^ gz.

H. K HESSELINK.

-<ss>-

KEUS

DER

LEUCOCYTOSE.

UTRECHT - 189/i.

Stoom- Boek- en Steendrukkerij „de Industrie",

J VAN DRUTEN.

U qu

192

I ■ )

, -t\' \'

"...............â\'ASi\'i

V ,

t\' ■ y,-

y. ;

/

■ y

-1________ ...

Mjdrage tot de kennis der Leueoejtose.

mÊ

KENNIS

DER

LEUCOCYTOSE.

roefschrift

TER VERKRIJGINO VAN DEN GRAAD VAN

DOCTOR IN DE GENEESKUNDE

AAN DE JlIJKS-pNIYEP^SITEIT TE PTRECHT.

NA MACHTIGING VAN DEN R EOTOR-MAGNIFICU S

Mr. M. S. pols,

Hoogleeraar in de Faculteit der Rechtsgeleerdheid,
VOLGENS BESLUIT VAN DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT

TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DE FACULTEIT DER GENEESKUNDE
TE VERDEDIGEN

op Donderdag 5 Juli 1894, des namiddags te 4 uren,

HENDRIKU8 EGBERTUS HESSELINK,

gebopen ie Siad^^imelo.

......

UTRECHT — 1894.

Stoom- Boek- en Steendrukkerij „de Industrie",

J. VAN DRUTEN.

r

Ouders.

i

-

. \\-./il«\'? r^iÄ

r--, --.r.».., . . - -------- " -

#

Bij het eindigen mijner Academische stvidiën grijp
ik gaarne deze gelegenheid aan om U, Profes-
soren en Lectoren der Philosophische en Medische
Faculteit mijn dank te betuigen voor het onderwijs,
dat ik mocht ontvangen e7i voor de welwillendheid,
mij steeds in zoo ruime mate betoond.

Vooral aan U, Hooggeleerde Spronck, Hoogge-
achte Promotor voel ik mij ten zeerste verplicht voor
de hulp en den steun, mij zoo rtdmschoots bij het
vervaardigen van dit proef schrift verleend. De moeite,
die gij U voor mij hebt gegeven, zal steeds in dank-
bare herinnering mij bijblijven.

Van U, Zeergeleerde Van der Hoeven, heb ik
in het Rotterdamsche ziekenhuis veel geleerd en veel
bereidwilligheid ondervonden. Ik zal U steeds erken-
telijk zijn.

De tijd in het Burger ziekenhuis doorgebi\'acht, zeer-
geleerde Stephan en schilfgaarde, was voor mij
in hooge mate leerzaam. Uw beider vriendelijken
omgang heb ik altijd op prijs gesteld.

Het is hier niet de plaats uit te weiden over het-
geen ik aan mijn Vader verschuldigd ben, van wien
ik ook het eerst aan het ziekbed les inocht ontvangen.
Hem zij hier een woord van kinderlijke dankbaar-
heid gebracht.

Aan mijne vrienden: tot tv eer ziens.

LITERATUUROVERZICHT.

De leucocyten wekken nog steeds toenemende
belangstelling. Ik behoef slechts te herinneren aan
den strijd, die nog steeds wordt gevoerd omtrent de
door Ehrlich in hun lichaam gevonden korrels en
aan de quaestieuse rol, die het witte bloedlichaampje
vervult bij den opbouw van weefsels. Verder zij
gewezen op de opvattingen over ontsteking, de leer
der Chemotaxis en de groote beteekenis, die in den
loop van de ontwikkeling der bacteriologie aan de
leucocyten als phagocyten is toegekend. Met al
deze vraagpunten staat de pathologische leucocytose
in meer of minder nauw verband.

Maar niet alleen op pathologisch gebied heeft het
witte bloedlichaampje naar veler overtuiging eene
belangrijke rol te spelen. Ook in de physiologie is
zijne functie van gewicht, en ook hier bestaat eene
leucocytose en dus eene physiologische. Deze ont-
staat na opname van voedsel, gedurende de menstruatie
(gedurende de zwangerschap.\'\') en in het kraambed.

2

Hiervan heeft de zoogenaamde digestieleucocytose
het meest aanleiding gegeven tot nauwkeuriger onder-
zoekingen, en het zijn die van Hofmeister i) in 1887
verricht, die er op wezen, welk eene belangrijke rol
de witte bloedcellen spelen bij de opname van pepton.
Hij vond namelijk, dat het adenoïde weefsel van den
darmwand veel rijker is aan lymphcellen bij dieren,
die in digestie verkeeren, dan bij die, welke eenigen
tijd honger hebben geleden. Wanneer hij nu kon
aantoonen, dat de waargenomen vermeerdering en
vermindering der lymphcellen in digestie- en honger-
toestand afhing van de meerdere of mindere vorming,
dan werd het wel waarschijnlijk, dat de assimilatie
van voedsel in grooten omvang door de lymphcellen
geschiedt. Dat talrijke mitosen voorkomen in de
Peyersche plaques en solitaire lymphfollikels, was
reeds door Flemming aangetoond, doch HofiMEISTER
kon bewijzen, dat de vorming van lymphcellen ook
extrafolliculair in grooten omvang kan plaats hebben.
De lymphocyten zijn dus, zegt hij, bij hun vermeer-
dering slechts afhankelijk van hun voortplantings-

Hofmeister. Ueber Resorption und Assimilation der
Nährstoffe. Archiv f. experim. Pathologie und Pharmacologie
Band 22, 1887.

3

vermogen en van de omstandigheid of de omgeving
hun de stoffen daartoe biedt. Verder plegen zij zich
volgens Hofmeister in bloed en lymphe niet te
deelen, omdat zij geen stofïen vinden, die hen daartoe
in staat stellen en dus, zoo concludeert hij, zijn het
in den darmwand de digestieproducten, die dit bewerken.
Deze, verder de mesenteriale lymphklieren passeerende,
zouden aldaar ook aanleiding geven tot mitose, waarbij
een deel dier producten dan verbruikt wordt. Zoo
zoude het lymphapparaat van darm en mesenterium
eene inrichting zijn voor intracellulair transport van
voedingsstofifen.

Meer dan een bezwaar kan evenwel volgens Hof-
meister zelf tegen zijn eigen opvatting aangevoerd
worden. Vooreerst, dat de vermenigvuldiging der
lymphocyten zich niet onmiddellijk aansluit aan de
digestie en dat bovendien vasten tot een veel
sterker verarming aan leucocyten zoude leiden
dan wordt waargenomen. Voor het eerstgenoemde
bezwaar vindt hij evenwel gemakkelijk eene verklaring
in het feit, dat het eenigen tijd duurt vóór cel- en
kernsubstantie door de assimilatie van voedsel zijn
toegenomen en bovendien eischt het proces der deeling
eenigen tijd. Tegen het tweede laat hij gelden, dat

het darmslijmvlies nog dagen lang, zooals hij het
voor pepton heeft aangetoond, na de laatste voeding
kleine hoeveelheden niet geassimileerde voedingsstofifen
bevat en dus ook zoolang geschikt is celdeeling te
bevorderen. Zelfs wanneer hij katten vele dagen
(tot 17) liet honger lijden waren er nog mitosen in
den darmwand aanwezig. Hieruit besluit hij, dat de
nieuwvorming van lymphcellen dus niet alleen afhangt
van de voedselopname. Nog een bezwaar is volgens
hem gelegen in de vraag, welke beteekenis hebben
de peripherische lymphklieren. Ook deze zullen
stoßen b.v. pepton ontvangen, door het bloed uit
den darm opgenomen en in de lymphbanen gekomen,
terwijl tevens de mogelijkheid bestaat, dat ook
de zoogenaamde intermediaire stofwisselingsproducten
hierbij eene rol spelen.

Naar mijne bescheiden meening zijn de opvattingen
van Hofmeister met elkaar in tegenspraak. Mij
schijnt het toe, dat er althans eene contradictie be-
staat, waar hij zegt, dat, wijl in bloed en lymphe
de witte bloedcellen zich niet plegen te deelen, deze
niet in voldoende mate die stoffen kunnen bevatten,
welke voor de mitose noodig zijn. Want later wil
hij de cellen der peripherische lymphklieren wel in

karyokinese laten treden door stoffen uit het bloed
haar toegevoerd. Trouwens, gelijk men weet, is later
gebleken, dat de leucocyten zich wel degelijk in
lymphe en bloed door mitose vermenigvuldigen.
(Flemming, Spronck, Prins, Peremeschko, Metch-
nikoff, Muskatblüth e, a.)

Aan deze onderzoekingen van HOFMEISTER sluiten
zich aan die van POHL i) in 1889 omtrent de digestie-
leucocytose. Hij vond, dat bij jonge honden na
voedselopname geregeld eene leucocytose in meerdere
of mindere mate zich ontwikkelt, en, zooals uit de
door hem gegeven tabellen blijkt, is dit reeds het
geval ongeveer 1 uur na de toediening en heeft zij
haar maximum na 3 uur bereikt. In een paar ge-
vallen is na 1 uur eene vermindering aanwezig, doch
later volgt desniettemin eene vermeerdering. Volgens
Pohl wordt deze leucocytose opgewekt door vleesch,
pepton en lijmpepton, en zijn de venen de baan,
waarlangs de leucocyten worden opgenomen, want
hij vond dat 1 uur na toediening van voedsel,
wanneer de resorptie flink aan den gang is, de venen

O Pohl. Die Vermehrung der farblosen Zellen im Blute
nach Nahrungsaufname. Archiv, f. exp. Pathologie und Phar-
macologie Band 25, 1889.

van den darm veel rijker zijn aan leucocyten dan
de arteriën.

Hij komt aldus tot de volgende conclusiën:

Bij vleeschetende dieren constateert men na opname
van voedsel, rijk aan eiwit, eene vermeerdering van
het aantal witte bloedlichaampjes in het circuleerende
bloed, die afhankelijk is van het gehalte aan eiwit
en eiwitachtige stoffen. Koolhydraten, vetten, zouten,
water en de niet eiwitachtige bestanddeelen van het
voedsel vertoonen daarentegen eene dergelijke werking
niet. Op hetzelfde tijdstip der digestie worden een
grooter aantal lymphcellen langs de venen uit het
darmslijmvlies en voorts uit de mesenteriale en periphe-
rische lymphklieren afgevoerd. pohl berekent ver-
volgens hoeveel eiwit op deze wijze in den vorm van
witte bloedlichaampjes in het bloed gebracht wordt,
en deze hoeveelheid is volgens die berekening niet
gering,

In aansluiting aan het genoemde onderzoek stelde
Pohl i) in hetzelfde jaar een tweede in naar het voor-
komen van leucocytose na toediening van verschillende
stoffen, waaronder ook geneesmiddelen. De proeven

(1) Pohl. Archiv f, exp. Pathologie u, Pharmacologie Band
25 1889.

werden genomen op honden, en wel door de stoffen 24 of
48 uur na de laatste voedselopname met de sonde in
de maag te brengen. Het resultaat daarvan vat hij
aldus te zamen:

Esters, terpenen, bitterstoffen uit vruchten en spece-
rijen, zekere alkaloïden verwekken vaak binnen weinig
uren eene duidelijke vermeerdering van het aantal witte
bloedcellen in het circuleerende bloed. Alcoholen,
alkalizouten oefenen in die richting geen invloed uit;
van de metaalverbindingen het salpeterzure bismuth
en het ijzeroxyde wel, doch niet regelmatig. Het
vermogen dezer stoffen om leucocytose op te wekken
is echter in het algemeen geringer dan dat van eiwit-
stoffen. Bovendien verdwijnt de leucocytose sneller.
Ook bleef de stijging wel eens uit. De herkomst
der leucocyten bleef duister, daar het onderzoek van
eene darmvena en arterie tot geen resultaat leidde.
Pohl meent derhalve, dat deze stoffen, hoewel op
zich zelf zonder eenige voedingswaarde, toch voor-
handen reservevoedsel in de circulatie kunnen brengen,
en hierin zoude dan de oorzaak moeten gezocht
worden van hun diaetetisch en therapeutisch nut.

Eene latere waarneming van USKOW meldt, dat in
den eersten tijd na de opname van voedsel bij den

8

mensch het aantal leucocyten vermindert om dan later
min of meer boven de norm te stijgen. Het oor-
spronkelijke, Russische stuk was niet in vertaling
aanwezig, zoodat ik niet in staat ben van deze inte-
ressante waarneming nader kennis te nemen.

Een voor ons onderwerp belangrijk stuk verscheen
in 1891 van HorbaczewSKI die aantoonde, dat het
nucleïne de moedersubstantie is van het urinezuur en
dat de leucocyten hiervan de hoofdbron vormen, om-
dat van onze weefselelementen alleen de witte bloed-
lichaampjes aan snelle wisseling onderhevig zijn. Ook
hij is de ineening toegedaan, dat bij de digestieleu-
cocytose de leucocyten als voedsel dienen voor de
weefsels, waarvan het gevolg is, dat bij de omzetting
in de weefsels uit het nucleïne urinezuur gevormd
wordt. Na de opname van vleesch stijgt het aantal
circuleerende leucocyten en spoedig neemt ook de
uitscheiding van urinezuur sterk toe, terwijl de ge-
heele stikstofuitscheiding nog niet belangrijk is ver-
hoogd. Bij vegetabiel voedsel vindt men sterke indi-

1) Horbaozewski. Zur Kenntniss der Bildung derHarnsaüre
und der Xanthinbasen sowie der Entstehung der Leucocy-
tosen im Saugethierorganismus. Sitzungsber. der K. K.
Akademie der "Wissenschaften in Wien C. Band, 1 bis IV
Heft, Abtheilung III 1891.

9

vidueele verschillen omtrent de vermeerderde uit-
scheiding van acidum uricum, doch zij blijft wel in
overeenstemming met de toename van het aantal
leucocyten. Bij personen, die na voedselopname geen
leucocytose vertoonden, ja eerder eene vermindering,
nam ook de hoeveelheid urinezuur af De menschen,
bij deze laatstste proef gebruikt, waren evenwel ziek,
waardoor het resultaat zeker wel wat van zijne waarde
verliest. Dat niet alleen bij toediening van vegetabiel
voedsel individueele verschillen voorkomen, doch dat
men daar steeds rekening mede moet houden, was
ook reeds door anderen opgemerkt. Voorts werden
door Horbaczewski ook proeven genomen om na te
gaan, hoe het aantal leucocyten en de hoeveelheid
urinezuur zich verhielden na toediening van verschillende
stoffen als pilocarpine, atropine, chinine enz,, waarbij
bleek, dat sommige het aantal leucocyten en de hoe-
veelheid urinezuur deden verminderen, andere haar
deden toenemen. Zijne methode om hierbij de ge-
wichten van de milt als maatstaf te nemen, komt
mij wel wat gewaagd voor. Interessanter is hetgeen
werd gevonden bij histologisch onderzoek, namelijk,
dat in de milt van een dier, waaraan pilocarpine
subcutaan was toegediend en dat 5 uur later werd

10

gedood „karyokinetische veranderingen" waren waar
te nemen. Het is evenwel zeer jammer, dat deze
veranderingen niet nader worden vermeld.

Wat betreft pathologische toestanden van het men-
schelijk organisme, zoo doet Horbaczewski opmerken,
dat o. a. bij leukaemie eene vermeerdering van
excretie van acidum uricum gevonden is, bij de
pseudoleukaemie daarentegen niet. Ook bij pneu-
monie, inanitie, cachexie, verbranding, processen dus,
waarbij leucocytose bestaat, of waar weefsel gedeeltelijk
wordt vernietigd, openbaart zich toename. Kunstmatig
kon hij verder bij konijnen door subcutane injectie
van kleine hoeveelheden nucleïne, verscheidene op
elkaar volgende dagen herhaald, leucocytose te voor-
schijn roepen en vond bij deze dieren eene vergroote
milt met opvallende „karyokinetische veranderingen."
Op eene dergelijke wijze zoude dan ook bij tal van
ziekten, die gepaard gaan met destructie van weefsel,
nucleïne vrij worden en leucocytose ontstaan.

Deze meer physiologische onderzoekingen van HOF-
meister, POHL, UsKOW en Horbaczewski doen zien,
welk eene belangrijke rol het wittebloed lichaampje in
het organisme speelt. Die van den eerst- en laatst-
genoemde zijn daarom voor ons van zooveel gewicht,

11

omdat hierbij ook op de herkomst der leucocyten de
aandacht is gevestigd. Immers hofmeister vond
toename der mitosen in den darmwand, Horbaczewski
veranderingen van de karyokinese in de milt, een be-
wijs, dat daar belangrijke processen werden afgespeeld.

Wij komen thans tot de pathologische leucocytose,
bestudeerd door het nemen van proeven op dieren
en aan het ziekbed. Wat de eerste betreft, wensch
ik allereerst eenige onderzoekingen te noemen van
Duitsche zijde, die een uitvloeisel zijn van de studie
der Chemotaxis. In 1890 schreef Buchner eene
verhandeling, waarin hij aanhaalt, hoe het eerst door
Pfeffer bij lagere planten eene positieve en negatieve
Chemotaxis is beschreven, en hoe deze eigenschap
daarna door anderen ook bij leucocyten is aangetoond.
Onder de verschillende stoffen, die eene positieve
chemotactische werking op leucocyten uitoefenen, noemt
Büchner het zoogenaamde bacteriënproteïne, eene
stof, die volgens hem aan het lichaam der bacterie is
gebonden. Als chemisch overeenkomstig met deze
stof beschouwt hij de plantencaseïnen en komt door

Buchner, Die chemische Reizbarkeit der Leucocyten
und deren Beziehung zur Entzündung und Eiterung. Berliner
khn. Wochenschrift n«. 47, 1890.

12

proeven tot het resultaat, dat ook deze de leucocyten
sterk aantrekken, terwijl hij door proeven met door
hem bereide „alcalialbuminaten" het vermoeden be-
waarheid vindt, dat ook in het dierlijk organisme
door sommige weefselbestanddeelen eene chemotaxis
wordt uitgeoefend.

Voorts zag BUCHNER, dat bij konijnen in het al-
gemeen alle leucocytenaantrekkende stoffen bij intra-
veneuse injectie aanmerkelijke toename van het aantal
witte bloedcellen ten gevolge hebben. Dit verschijnsel
vond eerst duidelijk plaats ongeveer 8 uur na de
injectie, hield aan tot den volgenden dag en kon door
herhaalde inspuiting verhoogd worden. Bij sterke toe-
name lagen de witte bloedlichaampjes in groepen bij-
een, welk verschijnsel volgens Buchner spreekt voor
eene vermeerdering, die in het bloed heeft plaats gehad.

Zwakkere, doch ook nog duidelijke leucocytose
gaf de subcutane injectie van glutencaseïne en de
intraveneuse van alcalialbuminaat uit kalfsvleesch, ter-
wijl bij twee personen, bij wie hij proteïne van bacillus
pyocyaneus en glutencaseïne onder de huid spoot, ont-
stekingsprocessen volgden, doch in het laatste geval
veel zwakker, Bloedtellingen heeft hij bij deze perso-
nen echter blijkbaar niet verricht.

13

De bovengenoemde proeven over leucocytose, door
Buchner medegedeeld, zijn gedaan door zijn leerling
Römer, die ze later nogmaals zelf meer uitvoerig
publiceert en daarna behalve de reeds door Buchner
genoemde argumenten, die vóór eene vermeerde-
ring in het bloed zouden pleiten, nog de volgende
aanvoert:

1". Wanneer na voorafgegane proteïne injectie een
konijn het oor wordt afgesnoerd en afgesneden,
en vervolgens in de stoof bij 37°--38° wordt
geplaatst, zoo is in het volkomen vloeibare
veneuse bloed van dit oor na 8 uur eene drie-
voudige vermeerdering van het oorspronkelijke
aantal leucocyten waar te nemen. Wordt het
afgesneden oor zonder voorafgegane proteïne
injectie even lang in de stoof gebracht, dan
vermeerderen zich de leucocyten in het bloed
niet.

2°. Het in groepjes bij elkaar liggen en de aan-
merkelijke vermeerdering worden alleen in het
veneuse gebied gevonden.

1) Römer, Ueber den forraativen Reiz der Proteïne
Buchners auf Leucocyten. Berliner klin. Wochenschrift No.
36 1891.

14

I
k

4

♦ t

«

3®. In gekleurde praeparaten van het veneuse
[ bloed hebben twee aan twee bijeenliggende

. \' leucocyten, niettegenstaande de grootste ver-

scheidenheid der kernvormen, opvallend op
elkaar gelijkende kernen.
I 4". In dergelijke praeparaten worden talrijke

deelings-processen van leucocyten in verschil-
lende stadia gevonden.
^ , Verder zegt hij, dat bij het deelings-proces de

amitose de overhand heeft. Mitosen vond hij slechts,
* t en wel in grooten getale, bij één zijner proeven,

waarop ik later nog terugkom. Het lot eindelijk van
\'"; de in zoo groot aantal in het bloed aanwezige leu-

, \' cocyten is, dat zij spoedig ten gronde gaan. Na eenigen

tijd toch vond hij in plaats van de in groepen bijeen
gelegen witte bloedlichaampjes slechts korrelige massa\'s.

In hetzelfde jaar publiceert Römer i) eene ver-
handeling, waarin hij proeven vermeldt met zijne
zoogenaamde bacteriën-extracten verricht. Zoowel
bij de bereiding van bacteriënproteïnen of alkalipro-
teïnen als van de bacteriën-extracten stelt men zich
ten doel de gedoode bacteriën zooveel mogelijk tot
oplossing te brengen, hetgeen in het eerste geval

1) Römer. Berliner klin. Wochenschrift no. 51, 1891.

15

geschiedt door behandeling met verdunde kaliloog, in
het laatste door de cultuur lang en herhaaldelijk te
koken en telkens geruiraen tijd te laten staan. Wat
nu deze proeven met bacteriën-extracten betreft, zoo
komt het resultaat in hoofdzaak overeen met dat door
proteïnen verkregen, alleen vond Römer hier het
eerst het feit, dat na de injectie in het bloed eene
vermindering voorafgaat aan de vermeerdering. Tevens
maakt hij er hier opmerkzaam op, dat deze stoffen
ook lymphagoga zijn en na intraveneuse injectie tem-
peratuursverheffing veroorzaken.

In 1892 gaf Römer i) nogmaals over dit onder-
werp een stuk in het licht omtrent proeven met
bacteriën-proteïnen en met — extracten, waarin hij
opnieuw zijne opvatting verdedigt, dat de leucocyten
zich door deeling in het bloed zelf vermeerderen en
door talrijke afbeeldingen tracht aan te toonen, dat
dit geschiedt langs den weg der amitose. Na 24—48
uur vallen de leucocyten uiteen en deze regressieve
metamorphose laat hij door eene zekere fragmen-
tatie van de kern plaats hebben, en wel volkomen

Römer. Die chemische Reizbarkeit thierischer Zellen
Virchows Archiv Band 128, Heft 1, 1892.

16

op dezelfde wijze, waarop volgens zijne opvatting de
vermeerdering plaats heeft. Hoe men bij eene dergelijke
opvatting vermeerdering en ten gronde gaan van cellen
onderscheiden kan, kon ik mij niet recht voorstellen.

Uit een en ander leiden BuCHNER en Römer af,
dat de door hen bestudeerde bacteriënproteïnen en
andere stoffen, in het bloed opgenomen, een forma-
tieven prikkel op de circuleerende leucocyten zouden
uitoefenen, zich openbarende door directe deeling dezer
elementen, welke leucocytose voortbrengt. Wat betreft
de door Römer gevonden tijdelijke vermindering van
het aantal leucocyten onmiddellijk na de injectie van
bacteriënextracten, een feit, dat niet werd waarge-
nomen na inspuiting van alkaliproteïnen, hiervan
wordt geen nadere toelichting gegeven.

Onder hen, die over de chemotaxis der leucocyten
onderzoekingen hebben gedaan, noem ik o. a. pekel-
haring 1) en Massart en Bordet. 2) De beide
laatsten komen tevens tot de conclusie, dat de

Pekelharing Chemotactische werking van miltvuur-
bacillen op leucocyten van den kikvors ch. Handelingen
van het 2« Nederl. natuur- en geneeskundig congres 1889
p. 125—128.

Massart et Bordet. Le chimiotaxisme des leucocytes
et l\'infection microbienne. Annal, de l\'Institut Pasteur no.7 1891,

17

leucocytose, die ook door hen na injectie van
bacteriënproteïnen bij dieren werd waargenomen, voor
een deel afhankelijk zoude zijn van eene vermeerdering
der circuleerende cellen. In zeer zwakke oplossing
zouden de genoemde producten deeling en vermenig-
vuldiging dezer elementen bevorderen. Voor een deel
schrijven zij echter de leucocytose hieraan toe, dat
de in het bloed circuleerende bacterieproducten een
positief chemotactischen invloed uitoefenen op de
leucocyten, die ze aantrekken en tevens verhinderen als
phagocyten buiten de vaten te treden. Zijn de bacterie-
producten uit het bloed verdwenen, dan kunnen de leuco-
cyten weder emigreeren en als phacocyten dienst doen.

Van Engelsche zijde vinden wij een onderzoek
van Kanthack waarvan ik het resultaat hier in het
kort wensch aan te stippen. Hij injiceerde intra-
veneus bij konijnen gesteriliseerde cultures van vibrio
MetchnikowII, gefiltreerde gist en bacillus pyocya-
neus en zag daarna leucocytose verschijnen, die haar
hoogtepunt had bereikt op het 9e uur na de injectie.
Bij dit onderzoek was het zijn doel na te gaan,
welke leucocyten aan deze toename voornamelijk deel

Kanthack. Acute leucocytosis produced by bacterial
products. The British medical Journal no. 1642. 1892.

18

hadden, daarbij vooral de aandacht vestigende op de
eosinophile cellen. En nu was zijne bevinding deze,
dat bij het konijn na de injectie van de genoemde
stoffen de eosinophile cellen sterk vermeerderd
waren. Waar deze laatste vandaan kwamen, heeft
hij niet verder nagegaan, doch nooit zag hij ze in
het bloed in deeling begrepen. Evenmin worden zij
volgens Kanthack gevormd in de milt, want na
wegname van dit orgaan vond hij, dat de leucocytose
zich op dezelfde wijze als bij niet aan die operatie
onderworpen - dieren ontwikkelde. Bovendien heeft
Kanthack bij zijne proeven de temperatuur gemeten en
gevonden, — in tegensteUing met de waarneming van
von Limbeck, die zag, dat bij ontstekingsprocessen
van den mensch de curven van temperatuur en
leucocytose paralel aan elkander op en neer gaan, —
dat temperatuur en graad van vermeerdering der leuco-
cyten in het bloed niet gelijktijdig stegen en daalden.
Wat betreft de vermeerdering van het aantal eosi-
nophile cellen door Kanthack gevonden, zoo moet
opgemerkt worden, dat Metchnikowii in zijne critiek
van Kanthacks onderzoek er terecht op gewezen
heeft, dat Ehrlich en Schwartze reeds in 1880 ge-
vonden hebben, dat het bloed van het konijn even-

19

als dat van de cavia zeer rijk is aan pseudo-
eosinophile of amphophile cellen, die niet verwisseld
mogen worden met echte eosinophile cellen, maar op
één lijn gesteld moeten worden met de neutrophile
van den mensch. Met uitzondering van Kanthack
zijn allen het er over eens, dat bij de leucocytose,
zoowel bij de acute als bij de chronische, de eosino-
phile leucocyten in den regel niet of althans niet
belangrijk in aantal toenemen.

WerIGO daarentegen heeft bij zijn onderzoek
meer speciaal de aandacht gevestigd op de lever,
milt en longen. Hij spoot bij konijnen verschillende
bacteriëncultures, hetzij levend, hetzij vooraf door
verhitting gedood, en ook een paar malen karmijn-
poeder in het bloed, telde dan nauwkeurig het aantal
circuleerende leucocyten en doodde zijne proefdieren
op verschillende tijdstippen na de inspuiting ten
einde de bovengenoemde organen aan een microsco-
pisch onderzoek te onderwerpen. Hij vestigde daarbij
de aandacht voornamelijk op de vermindering van
het aantal circuleerende leucocyten, die zich in al
zijne proeven zeer spoedig na de injectie openbaarde

Werigo, Les globules blancs protecteurs du sang
Annales de l\'Institut Pasteur VI, 1892 p. 478.

30

en komt tot de conclusie, dat de oorzaak van
dit verschijnsel hierin gelegen is, dat de leuco-
cyten , met name de polynucleaire, bacteriën en
andere partikeltjes (karmijn) onmiddellijk, nadat deze
in het bloed zijn gespoten, in hun lichaam opnemen.
Zij begeven zich hiermede voornamelijk naar de
lever, doch ook naar milt en longen, waar deze aan
het organisme vreemde bacteriën en partikeltjes door
de leucocyten aan macrophagen, de endotheliumcellen
der bloedvaten, worden afgegeven. Spoot Werigo
eene vooraf door het filter van ChambeRLAND gefil-
treerde cultuur in het bloed, dan volgde terstond
leucocytose zonder voorafgegane vermindering, wat
hij hieruit verklaart, dat in dit geval de leucocyten
voor het transport van deze producten naar de hier-
boven genoemde organen niet behoeven te zorgen.
Bovendien kwam ook nog aan het licht, dat na de
injectie van carmijn wel eene vermindering van het
aantal circuleerende leucocyten volgde, evenals na
inspuiting van bacteriëncultures, doch met dit ver-
schil , dat bij de laatste daarbij leucocytose volgde,
bij de eerste de vermeerdering daarentegen geheel
uitbleef

Volgens Werigo grijpt er bij de leucocytose eene

21

vermenigvuldiging der leucocyten plaats, terwijl boven-
dien de aanvankelijk voornamelijk in de lever opge-
hoopte leucocyten weder in de circulatie terugkeeren.
De vermenigvuldiging schrijft hij hieraan toe, dat
het organisme zich tegen de bacteriën tracht te
verdedigen. En hiervoor pleit, naar zijne meening,
het uitblijven der leucocytose bij inspuiting van on-
oplosbare partikeltjes als karmijn.

Wat betreft de bevinding van Werigo omtrent
het uitblijven van de vermindering der circuleerende
witte bloedcellen na intraveneuse injectie van gefil-
treerde cultures, deze komt niet overeen met de
resultaten van RöMER , die bij eenige proeven met
gefiltreerde bacteriënextracten, zoowel na subcutane
als na intraveneuse injectie, wel degelijk eene tijdelijke
vermindering aan de leucocytose vooraf zag gaan.

Ook Everard, Demoor en Massart zagen na
de injectie van bacteriëncultures, hetzij levende, hetzij
door verhitting gedoode of eindelijk gefiltreerde cul-
tures, eene vermindering van het aantal witte bloed-
lichaampjes volgen, voornamelijk van de leucocyten

Everard, Demoor et Massart. Sur les modifications des
leucocytes dans l\'infection et dans l\'immunisation. Annales
de l\'Institut Pasteur n". 2, 1893.

22

met polymorphe, compacte kern en korrelig proto-
plasma. Zij geven aan deze temporaire vermindering
den naam van „hypoleucocytose", naar het mij
voorkomt geen gelukkige keuze. Bovendien vonden
deze onderzoekers, dat in de gevallen, waar de
dieren genazen, de „hypoleucocytose" gevolgd werd
door leucocytose, die zij met den naam van „hyper-
leucocytose" bestempelen, waarbij zij hoofdzakelijk
eene vermeerdering van witte bloedlichaampjes met
polymorphe, compacte kern en korrelig protoplasma
constateerden. De typische phase der „hyperleu-
cocytose" viel geheel weg bij dieren, die bezweken:
nu eens bleef zij totaal uit, namelijk als de dood
snel intrad, dan weer werd zij vervangen door eene
reeks van schommelingen, namelijk als het dier niet
zoo spoedig bezweek. Bij gevaccineerde dieren vonden
Everard, Demoor en Massart, dat het bloed in
het algemeen rijker was aan leucocyten en vooral
aan die met polymorphe, compacte kern en korrelig
protoplasma. Hypo- en hyperleucocytose verklaren
zij aldus. Evenals andere giften zouden ook de
microbengiften in lever, beenmerg en milt gedepo-
neerd en daar vernietigd worden. Daar nu de micro-
bengiften een positief chemotactische werking op de

23

leucocyten uitoefenen, begeven zich de laatste naar
gene, maar zoodra zij daar vernietigd zijn, dan
keeren de leucocyten in het bloed terug en wel in
abnorm grooten getale, wijl de bacterieproducten
tevens eene vermeerdering dier elementen opwekken.
De hyperleucocytose bij gevaccineerde dieren schrijven
zij hieraan toe, dat de leucocyten de verschillende phasen
van hun ontwikkeling — lymphocyt, leucocyt met ééne
kern, polynucleaire leucocyt — sneller doorloopen.

In aansluiting aan de onderzoekingen van Everard,
Demoor en MaSSART zij gewezen op een onderzoek,
onlangs in het Institut für Infectionskrankheiten te
Berlijn genomen onder leiding van Pfeiffer door
Issaeff die bij cavia\'s op nauwkeurige wijze den
invloed der phagocytose op de intraperitoneale injectie
van cholerabacillen heeft bestudeerd. issaeff onder-
zocht de vloeistof, die volgens hem in de buikholte
van de normale cavia nooit ontbreekt en vond in
dat transsudaat, dat een weinig troebel was, eene
zekere hoeveelheid leucocyten. Vervolgens bestu-
deerde hij diezelfde vloeistof na intraabdominale of

1) issaeff. Untersuchungen über die künstliche Immunität
gegen Cholera. Zeitschr. f. Hygiene u, Infectionskr. Band.
XVI. H. 2. S. 287.

24

subcutane injectie van eene zekere hoeveelheid phy-
siologische NaCl-solutie, bouillon, serum van den
normalen mensch en van dieren, en eene nucleinezuur-
oplossing van 2®/o- Na de injectie van deze ver-
schillende stoffen constateerde hij eene „phagocytaire
reactie," die met minder of meer snelheid zich ont-
wikkelde, in het eene geval sterker geprononceerd
was dan in het andere, maar altijd hetzelfde typische
beloop nam. Eerst ontstond, zooals Lssaeff dat
noemt, eene periode van „negatieve chemotaxis",
waarbij het aantal leucocyten niet alleen van de
peritoneale vloeistof maar ook van het circuleerende
bloed in aantal afneemt. Dan volgt de periode van
„positieve chemotaxis". Nu wordt de vloeistof der
buikholte, aanvankelijk geheel doorschijnend gewor-
den, weder troebel en weldra bevat zij een veel
grooter aantal leucocyten dan die van het normale
dier. Tevens ontwikkelt zich een sterk uitgesproken
leucocytose. De injectie van de stoffen, waarmede
issaeff experimenteerde, dreef dus als het ware de
leucocyten niet alleen uit de buikholte maar ook uit
het circuleerende bloed, en op die vermindering volgt
dan eene vermeerdering zoowel in de buikholte als
in het bloed. Het wordt dus naar mijne meening

25

waarschijnlijk, dat de vermindering respectievelijk de
vermeerdering van het aantal leucocyten in het
circuleerende bloed gepaard gaat met eene verminde-
ring resp. vermeerdering van de elders in het lichaam
zwervende leucocyten.

Reeds in 1892 was voorts eene monographie over
leucocytose verschenen van Rieder i), waaruit ik
het voornaamste kort wil mededeelen. In de eerste
plaats kon ook hij bij den mensch eene digestie-
leucocytose constateeren met een maximum 3 — 4
uur na de voedselopname, doch hij kon zich niet over-
tuigen, dat het bloed der darmvena rijker was aan
leucocyten dan dat der darmarterie, zooals door
pohl beweerd was. Verder vond hij leucocytose bij
zwangere primiparae en bij honden na sterke bloed-
onttrekking. De bevinding bij cachectische toestanden,
in den loop van verschillende ziekten ontstaan, was
zeer wisselend, terwijl eene zoogenaamde, agonale
leucocytose in de meeste gevallen door hem werd
gezien. Bij zijne experimenten kwam hij tot het

\') Rieder. Beiträge zur Kenntniss der Leucocytose
und verwandten Zustände des Blutes. Leipzig. F. C. W.
Vogel. 1892.

26

resultaat, dat injectie van pyrodine, natrium chloricum
leucocytose te voorschijn roepen, eveneens inspuiting
van versche bacteriëncultures, hetzij dit geschiedde
in een kniegewricht, in de peritoneaalholte of in eene
oorvena, waarbij in de laatste gevallen eene vermin-
dering voorafging. Bij injectie van alcaliproteïnen
en proteïnehoudende bacteriënextracten volgde na
1 — 2 uur vermindering, later toename met een maxi-
mum na 7 — 8 uur. Ook bij het gebruik van
plantenproteïnen zag hij hetzelfde verschijnsel ont-
staan, hoewel geringer en met een maximum na
5 — 8 uur. Rieder zag dus wel, in tegenstelling
met Römer, na injectie van alcaliproteïnen eerst ver-
mindering. Verder zegt Rieder bij ontstekings-
leucocytosen en in het bloed na proteïneinjecties nooit
deelingsprocessen te hebben waargenomen. Eene
vermeerdering door indirecte deeling acht hij onwaar-
schijnlijk, omdat hij bij leucocytosen nooit mitosen
in groot aantal in het bloed kon aanwijzen. Deze
uitspraken van Rieder zijn, naar het mij voorkomt,
eenigszins met elkander in strijd. Terwijl hij op de
eene plaats zegt nooit deelingsprocessen te hebben
gezien, varieert hij dit later met de uitspraak, dat
zij nooit in grooten getale werden waargenomen.

27

Het schijnt dus wel, dat Rieder over deze quaestie
geen gevestigde opinie had verkregen. Bovendien
was hem blijkbaar het onderzoek van Prins in
het pathologisch laboratorium alhier reeds in 1890
verricht, onbekend gebleven.

Reeds in deze monographie oppert RiedeR het
denkbeeld, op grond van eenige proeven daaromtrent
genomen, of de leucocytose niet eenvoudig op eene
ongelijke verdeeling berust. Een nader onderzoek
hierover is kort geleden verschenen van SCHULZ
in samenwerking met RiedeR. Ik wil beginnen met
zijne eindconclusie te vermelden, die luidt, dat hij
het niet voor bewezen houdt, dat de zoogenaamde
leucocytose in eene absolute vermeerdering der witte
bloedlichaampjes bestaat, dat hij volgens eigen onder-
zoekingen, vooral die, welke betrekking hebben op
de telling uit verschillende vaatgebieden, veeleer
gelooft, dat de leucocyten in alle toestanden, die
men voor leucocytose houdt, niet zijn toegenomen,

Prins. Karyokinese in het bloed bij uitgebreide ette-
ringsprocessen. Proefschrift, Utrecht 1890.

Schulz. Ueber Vorkommen und diagnostische Bedeu-
tung der Leucocytose. Deutsches Archiv, f- klin. Medicin.
51 Band, 2 u, 3 Heft, 1893,

28

doch slechts eene andere verdeeling in de vaten
hebben. De ongelijke verdeeling te verklaren is hem
niet gelukt. Het woord leucocytose heeft voor hem
dus slechts eene locale beteekenis; heeft men de
geheele quantiteit bloed op het oog, dan is het onjuist
van leucocytose te spreken.

Schulz begint met het bespreken der digestieleuco-
cytose, waaromtrent hij meent, dat dit op een uit-
drijven berust, omdat de grootste toename meestal
reeds na 30 — 90 minuten, ja menigmaal zelfs reeds
na 15 minuten optrad. Dit uitdrijven zoude ge-
schieden uit de kleine venen van den buik, waar
de witte bloedlichaampjes wandstandig zouden zijn
en nu door den sterkeren bloedstroom bij de digestie
in de verdere circulatie zouden komen. Dat dit
laatste werkelijk kan plaats hebben, acht ik wel mo-
gelijk, doch Schulz vergeet daarbij melding te maken
van Hofmeisters bevinding van vermeerdering van
het aantal mitosen in den darmwand, wat toch een
meer positief bewijs is. Omtrent de kunstmatig bij
dieren opgewekte leucocytose kreeg Schulz hetzelfde
resultaat als reeds meermalen gemeld is. Verder
wil hij niet aannemen, dat het liggen in groepen,
zooals dat bij de toename steeds wordt waargenomen,

29

ook in de vaten het geval is en dat dit op eene
vermeerdering zoude wijzen. Op dit punt kom ik
naar aanleiding van mijne eigen praeparaten later
nog terug. Op verschillenden tijd na de injectie van
proteïnen heeft schulz vaten onderzocht van de
peripherie en van de buikholte en vond steeds groote
verschillen, wat hem het bovengenoemde besluit deed
trekken eene ongelijke verdeeling aan te nemen. Wat
verder de diagnostische beteekenis aangaat bij ver-
schillende ziekten, waar leucocytose wordt waarge-
nomen, zoo zoude zij volgens Schulz beteekenen
relatieve opeenhooping in de peripherie, terwijl een
door de infectie veroorzaakte formatieve prikkel, uitge-
oefend op de cellen der bloedbereidende organen, niet
zoude bestaan. Dit laatste wordt juist voorgestaan
door virchow, cohnheim en von Limbeck, die
meenen, dat milt en lymphklieren geprikkeld worden
en de oorzaak zijn der leucocytose bij ontstekings-
processen.

Een onderzoeker, die in sommige opzichten op een
eigenaardig standpunt staat is LöWlT In zijne verhan-

LÖWIT. lieber Neubildung und Zerfall weisser Blut-
körperchen. Ein Beitrag zur Lehre von der Leukaemie.

80

deling „Ueber Neubildung und Zerfall weisser Blut-
körperchen" neemt hij op grond van een onderzoek,
verricht bij salamanders aan, dat bij de leucocyten
eene bijzondere kern- en celdeeling bestaat, een
middenvorm tusschen hetgeen als directe deeling wordt
aangenomen en de karyokinese. Hij noemt het
door hem geziene proces divisio per granula, dat
van Flemming diviso per fila, en vat het eerste
op als een eenvoudiger vorm van het laatste. Tevens
houdt hij lymphklieren, milt en beenmerg voor plaat-
sen, waar roode bloedlichaampjes gevormd worden,
doch zegt nog nooit in eene lymphklier een kern-
houdende, roode bloedcel te hebben gezien, wel in
milt, beenmerg en lymphe, samengenomen een eigen-
aardige opvatting, waarmede hij op dit oogenblik,
naar ik meen, alleen staat. Ook ten opzichte der
leucocytose wijkt hij in zijne bevinding af, aangezien
door hem bij dit verschijnsel de verhouding van het
aantal één — tot dat der meerkernige leucocyten
ongeveer hetzelfde werd gevonden als in het normale
bloed, terwijl alle andere onderzoekers het aantal

Sitzungsberichte der K. K. Akademie der Wissenschaften
in Wien Bd. 92 Heft II 3e Abtheilung.

31

meerkernige steeds, met of zonder vermeerdering der
lymphocyten en mononucléaire leucocyten, sterker
vonden toegenomen. Als oorzaak van de leucocytose
neemt LöWlT eene vermeerderde vorming door ami-
tose, zonder ze evenwel direct waargenomen te heb-
ben, in de bloedbereidende organen aan

Wat de leucocytose bij den mensch betreft, zoo
heeft de klinische waarneming reeds een groot aantal
feiten bijeengebracht, die evenwel, alles samengenomen,
omtrent de pathogenese van dit proces niet meer
licht hebben verspreid dan het experiment bij dieren.

Zooals bekend is, onderscheiden de cHnici over
het algemeen twee vormen van leucocytose, namelijk
eene chronische of permanente en eene acute of
voorbijgaande.

Over de permanente leucocytose kan ik kort zijn.
Zij komt voornamelijk bij boosaardige gezwellen,
carcinomen en sarcomen, voor. Het aantal leucocyten
bedraagt daarbij vaak 10000—20000 per m.M^., maar
kan tot 50000 en 70000 per m.M^. stijgen (Hayem
e. a.), Op eenige uitzonderingen na was volgens

32

Reinbach bij maligne gezwellen het aantal poly-
nucleaire cellen vermeerderd, dat der lymphocyten
verminderd. Maar ook het omgekeerde kwam voor.
Bij sarcomen was de intensiteit van de leucocytose
volstrekt niet altijd in overeenstemming met de
uitgebreidheid en den graad van het lijden. Omtrent
den aard en het wezen van deze leucocytose is niets
bekend. De histologische bouw en de zetel der
tumoren oefenen, voor zoover bekend is, op deze
leucocytose geen invloed uit.

Zooals men weet, neemt Hayem aan, dat cijfers
hooger dan 70000 leucocyten per m.M®. bij leuco-
cytose niet voorkomen en tot het niet scherp afge-
bakende gebied der leukaemie moeten worden gerekend,
In Duitschland neemt men algemeen aan, dat leuk-
aemie in het spel is, als het aantal leucocyten 80000
per m.M®, te boven gaat. Maar stellig bestaat hier
zekere willekeur en zullen wel gevallen van leucocytose
met sterke vermeerdering der witte bloedlichaampjes
af en toe met den naam van leukaemie worden
bestempeld.

\') Reinbach, Ueber das Verhalten der Leucocyten bei
malignen Tumoren. Archiv, i. klin. Chirurgie XLVI 1893.

33

Ehrlich i) evenwel, de op dit gebied zoo ver-
dienstelijke onderzoeker, heeft in een zijner laatste
verhandelingen de meening uitgesproken, dat bij
de echte leucocytose alleen de mono- en polynu-
cleaire witte bloedlichaampjes vermeerderd zijn, de
eosinophile cellen daarentegen schijnbaar verminderd.
Het toegenomen zijn van het aantal eosinophile
cellen wil hij daarom als gewichtig differentiaal diagnos-
tisch kenmerk eener beginnende leukaemie laten
gelden.

De voorbijgaande of acute leucocytose volgt bij den
mensch regelmatig na bloedverlies, een feit, door een
reeks onderzoekers met Henle, Remak en Mole-
schott aan het hoofd, met zekerheid vastgesteld.

Voorts is deze leucocytose een gewoon verschijnsel
bij etterige ontstekingsprocessen en bij een aantal
infectieziekten. Volgens von limbeck gaat leuco-
cytose aan de locale exsudatie vooraf en doet zich
voornamelijk voor bij infectieuse ontstekingsprocessen
door bepaalde microben teweeggebracht, waaronder

Ehrlich. Farbenanalytische Untersuchungen zur
Histiologie und Kliniek des Blutes.

von Limbeck. Grundriss einer klinischen Pathologie
des Blutes. Jena 1892,

34

pyogene streptococcen en staphylococcen en vooral
ook pneumococcen de eerste plaats innemen.

Alle onderzoekers zijn het er over eens, dat bij de
croupeuse pneumonie een uitgesproken leucocytose
voorkomt en dat dit ook het geval is bij erysipelas.
Volgens Havem, Grancher, Böckmann, Tumas,
Laehr en anderen zou de curve der leucocytose bij\'
pneumonie aan die van de temperatuur parallel gaan.
Sommigen meenen er zich verder van overtuigd te
hebben, dat de leucocytose bij de crisis plotseling
met de koorts verdween. Volgens TuMAS i) zou de
leucocytose eerst 1 tot 3 dagen na de crisis gaande-
weg verdwijnen. v, jaksch en Laehr 2) beschouwen
het niet aanwezig zijn van leucocytose bij lijders aan
pneumonie als een ongunstig teeken, in overeenstem-
ming met de experimenten, die Tchistovitch
met den diplococcus pneumoniae van Fraenkel bij

Tumas. Ueber die Schwankungen der Blutkörperzahl und
des Haeraoglobingehalts des Blutes im Verlaufe einiger In-
fectionskrankheiten. Deutsches Archiv f. klin. Medicin 41
Band 6 Heft 1887.

Laehr. Ueber das Auftreten von Leucocytose bei der
croupösen Pneumonie. Berliner klin, Wochenschrift n". 38
1893.

\') Tchistovitch. Etude sur la pneumonie fibrineuse. An-
nales de l\'Institut Pasteur n°. 7 1891.

35

konijnen genomenheeft. Bij subcutane of intrapulmonale
injectie van verzwakte cultures, die den dood van het
dier niet ten gevolge hadden, volgde altijd leucocytose,
terwijl inspuiting van virulente cultures, die bij ko-
nijnen, gelijk men weet, eene acute septichaemie ver-
wekken, reeds na enkele uren vermindering van het
aantal circuleerende cellen ten gevolge had, welke
tot aan den dood van de proefdieren bleef voortbestaan.
Bieganski, 1) die nog in het begin van dit jaar onder-
zoekingen over leucocytose bij pneumonie heeft gedaan
en in hoofdzaak het bovenstaande bevestigd vond, is
van meening, dat de producten van den pneumococcus
de polynucleaire leucocyten verhinderen zouden regres-
sieve veranderingen te ondergaan, waardoor deze laatste
in het bloed talrijker zouden worden. In zware gevallen
daarentegen zouden door de groote hoeveelheid ver-
giften, in de circulatie opgenomen, de lymphocyten
in hun ontwikkehng gestuit en verhinderd worden over
te gaan in polynucleaire elementen. Vandaar het
uitblijven van de leucocytose in zulke gevallen volgens
dezen onderzoeker.

Bieöanski La leucocytose dans la pneumonie fibrineuse.
Przeglad lekarski 47—49 1893. Referaat in Semaine médi-
cale 31 Janvier 1894.

36

Merkwaardigerwijze kent men evenwel ook ziekte-
processen en infectieziekten, waarbij in den regel
leucocytose niet wordt waargenomen. Zoo ontbreekt
zij in de meeste gevallen van zware pernicieuse
anaemie en zijn de meeste onderzoekers het er over
eens, dat bij typhus abdominalis in het geheel geen
leucocytose, ja eer eene vermindering van het aantal
circuleerende leucocyten wordt gevonden, tenzij een
bijkomend ontstekingsproces (pneumonie enz.) in het
spel mocht zijn. Ook bij septicaemie, malaria en
morbilli zou eer vermindering dan vermeerdering der
witte bloedlichaampjes vrij regelmatig te constateeren
zijn. Als bewijs tegen de vroeger algemeen gangbare
meening, dat de leucocytose op een verhoogde pro-
ductie van leucocyten in de lymphfollikels zou berusten,
wijst Laehr op het ontbreken van leucocytose bij
typhus abdominalis, waarbij juist een zoo in het oog
springende zwelling der lymphoïde apparaten wordt
aangetroffen.

EIGEN ONDERZOEK.

Wanneer men zich afvraagt, wat wel de oorzaak
er van kan wezen, dat de meeningen omtrent de
Pathogenese der leucocytose zoozeer uiteenloopen,
dan komt men tot het vermoeden, dat óf de patho-
logische leucocytose niet altijd dezelfde genese heeft
óf dat de methoden van onderzoek onvoldoende
waren, om het gewenschte licht in deze quaestie te
ontsteken.

Mij scheen het toe, dat het voornamelijk aan de
gebrekkigheid der tot dusver gebezigde methoden te
wijten is, dat in het vraagstuk der leucocytose zelfs
over de meest elementaire punten bij verreweg het
grootste deel der onderzoekers geen gevestigde opinie
bestaat.

Daartoe behoort allereerst de vraag: heeft bij de
leucocytose werkelijk eene vermeerdering van leuco-
cyten plaats, en zoo ja, waar en op welke wijze
geschiedt zij.\'\' Zooals wij boven gezien hebben,
loopen de meeningen hierover nog zeer uiteen. Zoo

38

nemen R ieder i) en schulz 2) aan, dat er alleen
verplaatsing van leucocyten in het spel zoude zijn,
en wel op grond van het feit, dat zij in verschillende
vaatgebieden het aantal leucocyten zeer wisselend
vonden. Anderen daarentegen zijn van meening, dat
wel degelijk eene overproductie van leucocyten zoude
bestaan en wel in de lymphoïde organen (Löwit) of
in het bloed (Buchner 3), RöMER). Deze proliferatie
zou volgens LöWlT uitsluitend, volgens RöMER
hoofdzakelijk door directe celdeeling plaats hebben.
Dat in vele gevallen, waar leucocytose bestaat, de
productie van leucocyten toegenomen is, lijdt mijns
inziens geen twijfel. Waar men weet, dat de volwassene
binnen 24 uren eene hoeveelheid van een liter pus
produceeren kan, waarin stellig tweemaal meer leu-
cocyten zich bevinden dan in de geheele quantiteit
bloed van dat individu voorhanden zijn, daar kan
toch niemand er aan twijfelen, dat er in diens orga-
nisme eene uiterst levendige vermeerdering van
polynucleaire leucocyten plaats moet grijpen, en waar

1) Rieder 1 .c.
ï) Schulz I.e.

Büchner I.e.
4) Löwit I.e.

39

men onder deze omstandigheden wel verre van eene
vermindering van het aantal circuleerende leucocyten
vermeerdering constateert, daar wordt het zeer waar-
schijnlijk, dat deze geen schijnbare, zooals Rieder
en ScHULZ aannemen, maar eene werkelijke is.
Immers wij kennen in het normale organisme geen
orgaan, waar een voorraad van polynucleaire leuco-
cyten zou zijn opgestapeld. Bovendien heeft Prins
reeds in 1890 gevonden, dat in het bloed van konijnen,
waarbij door herhaalde subcutane injectie van terpentijn
uitgebreide etteringsprocessen waren opgewekt, de
indirecte celdeeling duidelijk vermeerderd was. Terwijl
in het normale bloed van het konijn (vena cava
inf.) gemiddeld een aantal van 0,2Vo leucocyten in
karyokinese worden aangetroffen, vond Prins gemid-
deld 1 mitose op 250 witte bloedlichaampjes, dus
0,4Yo. Merkwaardigerwijze kwam RöMER tot resul-
taten, welke met die van Prins, blijkbaar aan Römer
niet bekend, in strijd waren. Terwijl toch Prins
eene zoo belangrijke vermeerdering van in indirecte
celdeeling verkeerende leucocyten in het stroomende
bloed vond, dat deze op zich zelf, afgezien van de

1) Prins l.c.

40

productie van leucocyten in de lymphoïde organen,
die Prins niet onderzocht heeft, voldoende was om
eene verklaring te geven van het bestaan van leuco-
cytose oTidanks buitengewoon groot verlies van witte
bloedlichaampjes, kon Römer behoudens ééne uitzon-
dering geen mitosen in het leucocytenrijke bloed
zijner proefdieren ontdekken en heeft hij blijkbaar
op grond daarvan de meening uitgesproken, dat de
leucocyten zich in zijne proeven door directe celdee-
ling vermenigvuldigden. Wat de meening van LöWIT
betreft, namelijk, dat de leucocytose verwekt zou
worden door directe celdeeling in de lymphoïde organen,
zoo is dit slechts een los vermoeden, dat niet op
directe waarneming steunt. LöWIT vermeldt, dat in
het stroomende bloed het aantal mitosen niet was
toegenomen, doch de lymphoïde organen heeft hij
blijkbaar niet onderzocht. Of in deze organen het
aantal mitosen of amitosen veranderd was, zou toch
allereerst een punt van onderzoek hebben moeten
uitmaken.

Met het oog op het verschil van de resultaten van
Prins aan de eene en van Römer aan de andere
zijde, heb ik een onderzoek ingesteld naar het aantal
mitosen in het stroomende bloed van konijnen, waarbij

41

door injectie van door verhitting gedoode bacteriën-
cultures binnen weinig uren eene acute leucocytose
was opgewekt. Op het eerste gezicht zou men
kunnen meenen, dat deze proeven, waarbij ik weder
evenals Prins onmiddellijk na den dood van het
konijn de vena cava dubbel onderbond, en het
gefixeerde en verharde bloed aan gekleurde doorsneden
onderzocht, een herhaling en dus een contrôle van
het onderzoek van prins waren. Maar de leucocytose
door intraveneuse injectie van doode bacteriëncultures
kan men moeilijk op één lijn stellen met de leuco-
cytose, die zich ontwikkelt daar, waar groote hoe-
veelheden leucocyten, zooals in de proeven van
Prins buiten de vaten getreden, ten gronde gaan.
Hier duurde de leucocytose verscheidene weken; in
mijne proeven volgde onmiddellijk na de injectie eene
snel voorbijgaande vermindering van het aantal
circuleerende leucocyten, op den voet gevolgd door
eene vermeerdering evenals in de proeven van Römer
e.a. En nu was het mijn doel te onderzoeken, hoe
bij deze zich zoo peracüut ontwikkelende leucocytose
de indirecte deeling zich in het circuleerende bloed
en in de lymphoïde organen verhield.

Bij mijne proeven heb ik gebruik gemaakt van den

, I

42

vibrio Metchnikowii. Ik koos dezen vibrio, omdat
daarmede reeds door verschillende onderzoekers (Kant-
hack, 1) Everard, Demoor en Massart, 2) Zanarelli
e. a.) overeenkomstige onderzoekingen, in het alge-
meen met constante en gelijke resultaten, v^raren ver-
richt. Ik bezigde bouilloncultures, die gedurende 24
uur bij 37° C waren gekweekt en vervolgens gedu-
rende V2 kokend waterbad werden ge-
dompeld en spoot van deze cultures, zonder voorafge-
gane filtratie, eene zekere hoeveelheid bij volwassen
konijnen in de randvena van het oor. Vervolgens
telde ik het aantal leucocyten met behulp van het
telapparaat van Thoma-Zeiss en had het zoodoende
in mijne macht om op elk oogenblik van de ontwik-
keling der phasen van hypo- en hyperleucocytose het
dier door een nekslag te dooden en het bloed der
vena cava in de verschillende perioden na de injectie
te onderzoeken.

Bij de telling van het aantal in de randvena circu-
leerende leucocyten bezigde ik als verdunningsvloeistot
een gekleurd mengsel, bestaande uit: acid. acet glac. 1,
gentianaviolet 0,030, aq destillat 300,—. Na honderd-

J) Kanthack c.1.

Everard, Demoor et Massart l.c.

malige verdunning verrichtte ik telkens 3 tellingen,
waaruit ik het gemiddelde nam. In den beginne heb ik
ook een paar malen met de vloeistof van toison
verdund (neutrale glycerine 30,-, sulfas natricus 8,-
chloret. natric 1,-, methylviolet 0,025, aq. destillat
160,-); waarbij zoowel de roode als de witte bloed-
lichaampjes geconserveerd en de laatste blauw gekleurd
worden. Doch naar mijne ervaring geef ik aan de
eerste oplossing de voorkeur. Daarbij verdwijnen de
roode bloedlichaampjes en is het gemakkelijker de
gekleurde witte nauwkeurig te tellen.

Wat de methode van fixatie en harding betreft,
heb ik bijna geheel die van prins gevolgd. Onmid-
dellijk na den dood werden buik en borstholte geopend
en het gedeelte der vena cava inf,, dat boven het
diaphragma zich bevindt, dubbel onderbonden en
dadelijk in Flëmmingsche vloeistof gedompeld. Om
het indringen der vloeistof te bevorderen bezigde ik
evenals Prins een mengsel, waarvan het azijnzuur-
gehalte verhoogd was. Daar, waar ik milt en pancreas
Aselli wenschte te onderzoeken, werden deze organen
eveneens onmiddellijk na den dood in de gewone,
Flemmings sterkere fixatievloeistof gefixeerd. Na 24
uren werden de praeparaten uitgewasschen en vervol-

gens om de 24 uren in alcohol van 70%, 96Vo en
absolutus verhard. Eindelijk werden de praeparaten,
hetzij in celloïdine, hetzij in paraffine ingesmolten en
dunne coupes gemaakt met de microtomen van Thoma
resp. de Groot. Bij de paraffine-insmelting werden de
objecten, nadat zij 24 uur in absoluten alcohol hadden
gelegen, een dag in toluol, vervolgens even lang in
toluolparaffine bij 37° C. en eindelijk gedurende 1
uur in harde paraffine bij 55° C. geplaatst. Laat men
bloed längeren tijd, hetzij in toluolparaffine, hetzij in
harde paraffine bij 55° C. staan, dan wordt het zoo
hard, dat het onmogelijk is er linten van te snijden.
Als fixatievloeistof beproefde ik ook nog eene ver-
zadigde sublimaatoplossing en Rabl\'s vloeistof, doch
kreeg met geen van beiden voor het fixeeren van
bloed een goed resultaat.

De coupes van bloed en weefsels werden met
saffi-anine gekleurd. Ik bezigde de in water oplosbare
saffi\'anine O van Grübler te Leipzig en voegde aan
het water, waarmee ik de oplossing bereidde aniline-
olie tot 2 Vo of carbol tot 3 toe, liet de co upes gedurende
15 minuten bij 55° C of Vg uur bij 37° C in de kleurstof
staan, ontkleurde door enkele seconden het praeparaat te
dompelen in eene waterige oplossing van zoutzure

45

aniline (2Vo) en afspoelen in alcohol van 96Vo-
Eindelijk werden de praeparaten op de gewone wijze
in absoluten alcohol, vervolgens in xylol gebracht en
in canadabalsem ingesloten. De zoutzure aniline deed
bij de ontkleuring inderdaad voortreffelijke diensten
en mag voor het verkrijgen van fraaie en scherpe kern-
tinctie met aandrang worden aanbevolen.

In verreweg de meeste gevallen bleek de fixatie-
vloeistof niet snel genoeg in de met bloed gevulde
vena cava binnengedrongen te zijn om heel de
bloedmassa naar eisch te conserveeren. Aan de
praeparaten kon men ook duidelijk zien, dat de kern-
bouw der leucocyten, die in de randzone der praepa-
raten waren gelegen, veel fraaier en scherper te
voorschijn trad dan in het centrum der coupes. Ik
heb daarom bij het onderzoek naar mitosen in deze
coupes steeds en alleen de zonder twijfel goed ge-
fixeerde randzones der praeparaten gebezigd. Om
het aantal van de in indirecte deeling verkeerende
leucocyten te bepalen, schoof ik, uitgaande van één
bepaald punt der randzone, de praeparaten langzaam
onder de olieïmmersie voort, daarbij alle cellen, die
zich in het gezichtsveld vertoonden, scherp instellende
en tellende. Ik bracht dan zooveel mogelijk al de

46

zich vertoonende leucocyten onder de welbekende 4
groepen, namelijk: ie de lymphocyten, kleine leuco-
cyten met chromatine rijke, ronde kern; 2© de mono-
nucleaire leucocyten, witte bloedcellen met blaas-
vormige, in den regel chromatine arme kern; 3e de
polynucleaire leucocyten, betrekkelijk groote cellen,
met meerdere kleine kernen, nu eens lichter dan
donkerder gekleurd, vaak onderling door fijne draden
met elkaar verbonden; 4e de echte mitosen, geka-
rakteriseerd door de intensief gekleurde en op karak-
teristieke wijze gegroepeerde chromatine-draden.

Alvorens tot het onderzoek over te gaan, oefende
ik mij in het onderscheiden der mitosen in coupes
van het bloed van normale konijnen, in het labora-
torium aanwezig.

Gaan wij thans tot de bespreking van proeven en
resultaten over. In het geheel heb ik bij 11 konij-
nen het bloed der vena cava aan doorsneden bestu-
deerd en wel op verschillende tijden na de intra-
veneuse injectie van 1 — 2 cM® van een gedoode
bouilloncultuur van vibrio Metchnikowii, Zooals uit de
bijgevoegde tabellen (zie bijlage) blijkt, zag men het

47

aantal leucocyten van het bloed, genomen uit de
randvena van het oor, in al de proeven spoedig na
de injectie verminderen. Terwijl even vóór de injectie
in de genoemde vena het aantal leucocyten in de
verschillende gevallen schommelde tusschen 7000 en
13600 constateerde men IV2 tot 5 uren na de in-
jectie eene vermindering, wisselende tusschen 1000
en 3300 leucocyten per m M®, Op deze tijdelijke
vermindering volgde dan stijging. Binnen enkele
uren bereikte het aantal leucocyten weder de norm
en vervolgens ontwikkelde zich een leucocytose, waarbij
het aantal leucocyten 6^/4 tot 10 uur na de injectie
16600 tot 30300 bedroeg. In het stadium van de
vermindering doodde ik twee proefdieren (n®. I en
II). In de phase, waarin het aantal circuleerende
leucocyten weer tot de norm begon te stijgen, de
periode, die voor mijn doel het gewichtigst was,
werden 3 proefdieren (n®. III, IV en V) en eindelijk
enkele uren later, in het stadium van leucocytose, 4
konijnen (n®. VI, VII, VIII en IX) door nekslag
gedood.

Dat de genoemde vermindering en vermeerdering
van het aantal circuleerende witte bloedlichaampjes
inderdaad toegeschreven moet worden aan de geïn-

jiceerde doode bacteriën en hun producten lijdt geen
twijfel. Zooals bekend is, komt bij konijnen eene
digestieleucocytose niet voor. Men kan bij deze
dieren evenwel zekere vermeerdering van het aantal
leucocyten in het bloed na voedselopname waarnemen,
indien men ze vooraf geruimen tijd laat vasten. Bij
mijne proeven was daarvan geen sprake. De dieren
werden op de gewone wijze voortdurend goed gevoed.
Dat voorts de geïnjiceerde bouillon op zich zelf
zekere vermindering, opgevolgd door eene vermeer-
dering der leucocyten in het bloed ten gevolge heeft,
kan niet betwijfeld worden. Zulks bleek ook uit de
proeven van issaeff bij cavia\'s verricht en boven
besproken. Maar ik heb mij door contrôle er van
overtuigd, dat de intensiteit der schommelingen van
het aantal leucocyten in de randvena van het oor,
na intraveneuse injectie van eene kleine hoeveelheid
bouillon, uiterst gering was in vergelijking met die,
welke na inspuiting van mijn cultures optrad.
Eindelijk zij nog vermeld, dat ik bij mijne proeven
de dieren nooit heb vastgebonden. Een helper wik-
kelde ze in een doek tijdens de injectie en het
ontnemen van het bloed.

In de microscopische praeparaten van het bloed

49

der vena cava van al deze proefdieren constateerde
ik het opmerkelijke feit, dat de normale mitosen zoo
goed als geheel verdwenen waren, In geheele serieën
van praeparaten doorzocht ik de randzones zonder
de normaal daarin nooit ontbrekende mitosen waar
te nemen. Slechts na veel zoeken gelukte het een
enkele maal eene cel in indirecte deeling verkeerende
te ontdekken. Slechts één proefdier (n®, V) maakte
hierop eene uitzondering. Bij dit konijn, dat 6V2
uur na de injectie van 1 cM®, verhitte bouilloncultuur
werd gedood op het oogenbhk, dat het aantal cir-
culeerende leucocyten in de oorvena 11600 permM®.
bedroeg, vond men een aantal mitosen, dat nagenoeg
normaal genoemd kon worden. In cijfers uitgedrukt
luidde het resultaat bij de overige proefdieren als
volgt. Op 4975 leucocyten geteld in praeparaten
der vena cava van 6 verschillende dieren (n®. I, III,
VI, VII, VIII en IX), van 37^ — 9V2 uur na de
injectie gedood, kon ik slechts 1 in mitose verkee-
rende leucocyt vinden.

Met betrekking tot de vraag, welke leucocyten in
het stadium van vermindering het stroomende bloed
verlaten, kwam ik in het algemeen tot het resultaat,
dat het aantal polynucleaire leucocyten het meest

50

verminderde, wat met de bevinding van andere onder-
zoekers overeenkomt. In het stadium van vermeer-
dering daarentegen kregen nu eens de polynucleaire
leucocyten snel de overhand, dan weer waren deze
laatste in de minderheid tegenover lymphocyten en
mononucleaire. Ook dit feit is reeds door andere
onderzoekers bij dergelijke proeven geconstateerd
(Everard, Demoor, Massart i).

Uit een en ander blijkt dus, dat in de door mij
genomen proeven in de stadia van de veranderingen
van het aantal circuleerende leucocyten het aantal
mitosen in het stroomende bloed duidelijk was afge-
nomen. Dit resultaat komt tot zekere hoogte overeen
met de uitkomsten door LöwiT 2) en Römer ver-
kregen. Immers beide onderzoekers kwamen tot het
resultaat, dat de leucocytose niet toegeschreven mocht
worden aan karyokinese in het bloed. Maar terwijl
LöWIT zegt, dat bij de leucocytose het aantal mitosen
in het stroomende bloed niet is toegenomen en
Römer opmerkt, dat hij slechts bij één proefdier

1) Everard, Demoor, Massart 1. c.

Lowit 1. c.
3) Römer 1. c.

51

mitosen in het bloed heeft gevonden, meen ik op
grond van mijn onderzoek te mogen concludeeren,
dat de karyokinese in het stroomende bloed zonder
twijfel is verminderd.

Men zou kunnen meenen, dat dit resultaat geheel
in strijd was met de bevinding van prins, die immers
bij zijne proefdieren vermeerdering der mitosen in
het bloed constateerde. Toch is dit geenszins het
geval. Want wanneer men het bloed van de vena
cava inf 3 dagen na de intraveneuse injectie van een
gedoode bouilloncultuur van vibrio Metchnikowii aan
coupes onderzoekt, in eene periode dus, waarin nog
steeds zekere graad van leucocytose bestaat, doch in
vermindering begrepen is, dan constateert men juist
het omgekeerde, namelijk eene belangrijke vermeer-
dering der circuleerende mitosen. Zoo spoot ik 31
Maart ScM^, van eene bouilloncultuur in de linker
oorvena van een konijn, wiens bloed per mM®, 13600
leucocyten bevatte. Op die injectie volgde eene aan-
vankelijke daling, vervolgens stijgen. Twee dagen
na de injectie bestond nog eene vrij intensieve leu-
cocytose (32300 per mM^). Drie dagen na de in-
jectie daalde het aantal circuleerende leucocyten lang-
zaam en vond ik cijfers van 23300 resp. 18000 leu-

52

cocyten per mM®. Op dit oogenblik doodde ik het
dier en vond in alle bloedpraeparaten zonder eenige
moeite mitosen. Op 2362 leucocyten telde ik niet
minder dan 19 cellen in karyokinese dus 1:125 dat is
ongeveer 4 maal het aantal bij het normale dier. In
deze phase, welke men die van genezing kan noemen,
treed dus eene rijke celvermenigvuldiging in het bloed
te voorschijn, nog levendiger dan die, welke Prins
bij de chronische leucocytose van dieren met uitgebreide
subcutane etteringsprocessen geconstateerd heeft.

Zooals boven vermeld, vond RöMER bij zijne proeven
in één geval het aantal circuleerende mitosen opvallend
groot, zoo zelfs, dat hij in één praeparaat niet minder
dan 12 in indirecte deeling begrepen leucocyten aan-
trof. Deze proef nu betreft een konijn, waarbij 2
gram van eene waterige lOVo emulsie eener gedoode
cultuur van bacillus pyocyaneus, op aardappel ge-
kweekt, onder de huid was gespoten. Hij doodde dat
dier ongeveer 3 maal 24 uren na de injectie, dus
ongeveer in dezelfde phase, waarin ook door mij
vermeerdering van het aantal karyokinesen in het
bloed werd gezien.

Volledigheidshalve zij nog vermeld, dat van het
toenemen van het aantal mitosen daags na onze

53

injectie nog niets viel te bespeuren. Zoo werd een
konijn (n°. X) 37V4 uur na de inspuiting gedood,
terwijl eene duidelijke leucocytose nog bestond (25000
per mM®.). Bij dit dier telde ik in coupes van de
vena cava 1257 leucocyten zonder een enkele mitose
te ontdekken. Uit een en ander krijgt men onwil-
lekeurig den indruk, dat de aanvankelijke stijging na
intraveneuse injectie volstrekt niet op celvermenig-
vuldiging berust, maar aan andere oorzaken is te
wijten. Ja, veeleer pleit alles er voor, dat de normale
celdeeling in het bloed door de ingespoten bacterie-
giften belemmerd of gestoord wordt en dat na eene
aanvankelijke vermindering der celdeeling, tegen den
derden dag eene abnorm levendige productie van
leucocyten plaats heeft. Het is dus alsof eene laesie
resp. destructie van leucocyten gevolgd wordt door
regeneratie.

Gaan wij thans na, hoe in de verschillende phasen
van hypo- en hyperleucocytose de celvermenigvuldi-
ging in de milt en lymphklieren zich verhoudt. Ik
heb dit onderzoek verricht bij 6 konijnen XI,
XII, XIII, I, II en V) die 30 minuten resp. 1 uur,

54

SVi uur, 3V4 uur, SV^ uur en 6V2 uur na de injectie
waren gedood. In het algemeen vond ik bij deze
dieren van af 1 uur na de injectie in beide organen
opvallend weinig karyokinetische figuren. Wel waren
in alle praeparaten nog mitosen te vinden, zoowel in
de kiemcentra als daar buiten, maar nooit vond ik
de krachtige celproliferatie, zooals men die in de
normale lymphoïde organen van konijnen, die onder
dezelfde condities verkeeren, telkens weer aantreft.
Alleen het konijn (n\'\'. V.), hetzelfde dier, dat
ook met betrekking tot het bloed eene uitzondering
maakte, leverde ook, wat de lymphoïde organen be-
treft, eene afwijkende bevinding op. Hier kon men
nagenoeg geen verschil met normale dieren consta-
teeren. Verschil tusschen lymphklieren (pancreas
Asellij en milt kon ik in het algemeen niet waar-
nemen.

Bij het onderzoek van de milt der genoemde proef-
dieren constateerde ik bovendien, dat in de pulpa
het aantal polynucleaire leucocyten in den regel dui-
delijk, soms zelfs zeer belangrijk grooter was dan
bij normale dieren, zoodat het naar deze ervaring
voor mij geen twijfel lijdt, dat het verdwijnen van
de polynucleaire leucocyten in het stadium van de

55

vermindering voor een deel toegeschreven moet wor-
den aan ophooping dier elementen in dit orgaan.
Voorts kon ik in sommige praeparaten constateeren,
dat de polynucleaire leucocyten voor een deel in
groote, gezwollen miltcellen, endotheliumcellen of ma-
crophagen, waren opgenomen en kreeg ik den indruk,
dat deze leucocyten in het lichaam der genoemde
cellen te gronde gaan. Dit laatste meen ik althans
hieruit te mogen afleiden, dat in de genoemde ma-
crophagen, naast duidelijk herkenbare polynucleaire
leucocyten, nog een aantal grootere en kleinere kor-
rels werden aangetroffen, die zich sterk met saffranine
hadden getingeerd en geheel den indruk maakten van
kernfragmenten van polynucleaire leucocyten te zijn.

Het feit, dat bij de hpyoleucocytose polynucleaire
leucocyten in verschillende organen o. a. ook in de
milt worden gedeponeerd, is door Werigo i) nauw-
keurig beschreven en vindt in mijn proeven bevesti-
ging. Terwijl WeriGO evenwel van meening is, dat
bij de vermeerdering, volgende op het stadium der
vermindering, de in de lever, longen en milt gedepo-
neerde polynucleaire elementen weder in de circulatie

1) Werigo 1. c.

56

geraken, ben ik meer geneigd aan te nemen, dat zij
zoo niet geheel, dan toch voor een groot deel door
de macrophagen worden verslonden. Ik wil hiermede
evenwel geen critiek uitoefenen op de proeven van
Werigo, voor zoover hij die verrichtte met karmijn-
injecties. Inspuiting van karmijn verwekt trouwens,
zooals Werigo gevonden heeft, slechts eene tijdelijke
vermindering, die niet door leucocytose wordt ge-
volgd, en ook overigens niet op één lijn te stellen
is met injectie van bacteriëngiften, zooals in onze
proeven.

In lymphklieren en milt bleek de bevinding op
den 3en dag eene andere, dan in de eerste uren na
de injectie. Evenals in het circuleerende bloed,
zooals boven is vermeld, tegen den Ben dag eene
levendige, mitotische celdeeling werd aangetroffen,
zoo vond men in dit stadium van restitutie ook weder
een aantal cellen in karyokinese zoowel in het pan-
creas Aselli, als in de milt. In deze organen
schijnt dus evenals in het bloed in de periode van
genezing regeneratie van leucocyten plaats te hebben,
maar ik kon niet constateeren, dat de cellulatie zoo
als in het bloed, intensiever was dan bij het normale
dier. In dit stadium, waarin nog duidelijke, doch

57

in vermindering begrepen leucocytose bestond, was
het aantal polynucleaire leucocyten in de pulpa der
milt niet meer vermeerderd en miste men de met
polynucleaire leucocyten en hun fragmenten gevulde
macrophagen. In het algemeen bleken dus de ver-
anderingen betreffende de indirecte celdeeling in het
bloed en in de onderzochte lymphoïde apparaten
dezelfde te zijn.

Ten slotte wil ik nog met enkele woorden melding
maken van het feit, ook reeds door buchner, Römer
e. a. geconstateerd, dat in de periode van vermeerdering
van het aantal circuleerende leucocyten dikwijls
groepen van dicht bij elkander gelegen witte bloed-
lichaampjes werden gevonden, die hoofdzakelijk tot
de groep der polynucleaire bloedcellen behoorden.
Daar schulz van meening is, dat deze groepeering
eene kunstmatige is, die in de vaten van het levend
dier dus niet zou voorkomen, maar haar ontstaan te
danken zou hebben aan de bewerking, waaraan het
uit de vaten ontnomen bloed wordt onderworpen,
komt het mij niet overbodig voor er op te wijzen,
dat ik deze groepeering ook aan coupes van het

58

bloed mijner proefdieren vaak heb aangetroffen. En
bovendien constateerde ik herhaaldelijk, dat de witte
bloedhchaampjes met elkander samenhingen door een
groot aantal bloedplaatjes, die deze kleine celemboli
ook aan de peripherie omgaven en daar af en toe
een in het oog vallend regelmatige rangschikking
vertoonden. Het zoo bijzonder duidelijk te voorschijn
treden van de overigens aan de waarneming gemak-
kelijk ontsnappende bloedplaatjes is zonder twijfel
als een bewijs van uitstekende fixatie van mijn
bloedpraeparaten te beschouwen. Het lijdt derhalve
naar mijne meening geen twijfel, dat men hier met
echte emboli te doen heeft te meer, daar zij geheel
ontbreken in coupes van het normale bloed. Ik
vermeld dit met nadruk, omdat het mij toeschijnt,
dat deze bevinding geheel in strijd is met de meening
van Buchner en Römer, dat het bij elkander liggen
van de cellen in het circuleerende bloed voor celver-
menigvuldiging zou pleiten en wel voor eene directe.
Integendeel, waar men deze cellen zonder twijfel in
bloedplaatjesthrombi opgenomen vindt, daar kan
moeilijk twijfel bestaan, dat hier van een progressief
proces geen sprake kan zijn. Immers de mogelijk-
heid van eene oplossing van dergelijke embolieën in

59

hun elementen is zeer onwaarschijnlijk te achten.
Veeleer mag men verwachten, dat deze cellen defi-
nitief te gronde zullen gaan, wat dan ook in over-
eenstemming is met het feit, dat de contouren der
cellen langzamerhand minder duidelijk worden en
zooals ook Römer in de latere stadia vond, de kern-
substantie uit elkaar valt.

Eindelijk wensch ik met een enkel woord aan te
stippen, dat het in al de praeparaten van het bloed der
vena cava inf, die ik onderzocht heb, zeer duidelijk
uitkwam in welk stadium van de verschijnselen van
hypo- of hyperleucocytose het dier was gedood en
dat altijd bleek, dat bij de konijnen, waar de rand-
vena van het oor weinig leucocyten bevatte, ook
hetzelfde in de vena cava inf. was te constateeren,
terwijl evenzoo bij de dieren, waar in de oorvena
leucocytose bleek te bestaan, deze ook in bloedcoupes
der vena cava was aan te toonen. Van een verschil
tusschen de door mij onderzochte vaatgebieden, sub-
cutane vene van het oor en vena cava inf, heb ik dus
niets kunnen bespeuren. Daar ik slechts één melangeür
tot mijne beschikking had, kon ik het aantal leuco-
cyten in de genoemde vaten nooit op hetzelfde
oogenblik onderzoeken. Waar ik zoo spoedig moge-

60

lijk na den dood het aantal leucocyten van het bloed
der vena cava inf. telde, bleek bij vergelijking met
het cijfer ^/g—1 uur te voren in de oorvena gevonden,
wel verschil te bestaan, doch zóó, dat dit laatste nu
eens gering (zie proef III en VIII) was, dan weer
betrekkelijk groot en dat in sommige gevallen meer,
in andere gevallen minder leucocyten in de groote
holle ader werden gevonden dan in de oorvena.
Maar ik hecht hieraan weinig waarde, omdat derge-
lijke schommelingen ook geconstateerd worden, wanneer
men aan een en hetzelfde vat de tellingen met korte
intervallen herhaalt.

RÉSUMÉ.

Mijne bevindingen resumeerende kom ik derhalve
tot de navolgende conclusiën:

lo. Met betrekking tot de indirecte celdeeling in
het circuleerende bloed en in de lymphklieren
en lymphoïde organen der milt heeft men bij
de intraveneuse injectie van door verhitting ge-
doode bouilloncultures van den vibrio METCHNI-
KOWII 3 stadia van elkander te onderscheiden.
2°. In het eerste stadium, waarin het aantal cir-
culeerende leucocyten verminderd is (hypoleuco-
cytose), neemt ook het aantal mitosen voor-
namelijk in het circuleerende bloed, doch tevens
in de lymphoïde organen snel af.
3°. In het tweede stadium, waarin namelijk het aantal
circuleerende leucocyten weder begint te stijgen,
en vervolgens zich een duidelijke leucocytose
ontwikkelt, die meer dan 24 uren aanhoudt,
is het aantal mitosen in het bloed en in de

62

lymphklieren nog steeds veel kleiner dan bij
normale dieren.

4". In het derde stadium, namelijk dat van restitutie,
dat ongeveer op den derden dag na de injectie
een aanvang neemt en waarin het aantal cir- ^
culeerende leucocyten weder duidelijk afne-
mende is en met schommelingen tot de norm
terugkeert, verschijnen weder mitosen in bloed
en lymphkheren, en kan men in de vaten een
aantal in indirecte celdeeling verkeerende leuco-
cyten vinden, dat ongeveer vier maal grooter
is dan bij normale konijnen.

5«. De aanvankelijke vermindering van het aantal
circuleerende leucocyten, voornamelijk polynu-
cleaire elementen betreffende, is voor een deel
daaraan toe te schrijven, dat deze laatste zich
in de pulpa van de milt ophoopen en voor een
deel aldaar door macrophagen worden ver-
nietigd.

6o. Ook in het stadium van leucocytose gaan nog
steeds veel polynucleaire leucocyten in het
stroomende bloed te gronde, waarbij deze
cellen onderling met bloedplaatjes samenkle-
vend, microscopische emboli vormen.

63

Uit een en ander blijkt derhalve, dat de injectie
van de door mij gebezigde bacteriëncultuur volstrekt
geen formatieven prikkel op de leucocyten uitoefende.
Veeleer schijnt alles er voor te pleiten, dat de in-
gespoten suspensie van den vibrio Metchnikowii een
schadelijke werking op de leucocyten heeft. Hiervoor
pleit althans vooreerst de manifeste vermindering van
de cellulatie in bloed en lymphklieren en voorts ook
het om zoo te zeggen direct waargenomen ten gronde
gaan van polynucleaire leucocyten in milt en bloed.
Ook spreekt voor deze opvatting de geconstateerde
vermeerdering van mitosen in het stadium van resti-
tutie, die men alle reden heeft op te vatten als eene
echte regeneratie van leucocyten.

Ik meen derhalve te mogen concludeeren, dat de
aanvankelijke vermindering zoo niet geheel dan toch
voor een deel hieraan moet worden toegeschreven,
dat de polynucleaire cellen, die door de ingespoten
vergiften het sterkst getroffen werden, in milt en
andere organen te gronde gaan. En wat nu betreft
de aanvankelijke stijging van het aantal circuleerende
leucocyten, zoo kan ik dit noch aan directe en noch
veel minder aan indirecte celdeeling toeschrijven. In
de lymphoïde organen toch bleek van een directe

celdeeling niets. Deze weefsels kwamen in dit stadium
van het proces, behoudens de vermindering der mitosen,
geheel met normale overeen en de beelden, welke
Buchner en Römer in het circuleerende bloed aan-
troffen en die zij als een argument beschouwd hebben
voor de meening, dat de witte bloedcellen zich in
het bloed door directe deeling levendig zouden ver-
menigvuldigen, meen ik als de uitdrukking te moeten
beschouwen van regressieve veranderingen, en wel
hoofdzakelijk op grond van het zoo vaak door mij
waargenomen feit, dat aan zulke cellen en celgroepen
de bloedplaatjes zich vasthechten en er ten slotte
ware emboli mede vormen.

Vraagt men dan eindelijk, waaraan het verschijnsel
van leucocytose in mijne proeven toe te schrijven is,
dan moet ik daarop het antwoord schuldig blijven,
maar acht het waarschijnlijk, dat de in dit stadium
in zoo grooten getale circuleerende leucocyten
praeëxisteerende cellen zijn, in hoofdzaak uit de
lymphoïde organen afkomstig. Daar in deze laatste
het aantal polynucleaire cellen uiterst gering is, zoo
neem ik tevens aan, dat de lymphocyten de stadia
van ontwikkeling tot polynucleaire elementen sneller
dan gewoonlijk doorloopen. Zooals boven vermeld,

65

vonden anderen en ook ik zelf, dat bij de leucocytose het
aantal lymphocyten en mononucleaire elementen soms
grooter was dan dat der polynucleaire cellen. Of bij dit
sterkere toestroomen van lymphocyten uit de lymph-
klieren positieve chemotaxis eene rol speelt, daarover durf
ik geen meening uitspreken. De snellere overgang
eindelijk van lymphocyten in polynucleaire elementen
zou men in zekeren zin eene progressieve verandering
kunnen noemen, ofschoon het aan den anderen kant
duidelijk is, dat het sneller doorloopen van de ver-
schillende stadia van ontwikkeling noodzakelijk ook
weder een sneller te gronde gaan van den leucocyt
doet vermoeden. Eindelijk wil ik nog doen op-
merken, dat Metchnikowii en zijne leerlingen de
leucocytose, die men onder invloed van bacteriën of
hun producten ziet ontstaan, als de uiting van eene
stimulatie, eene verhoogde functie en bedrijvigheid
dezer cellen in hun phagocytaire verrichtingen be-
schouwen. Het zal terstond duidelijk zijn, dat ik
deze opvatting moeilijk kan deelen, want ik kan mij
niet voorstellen, dat de door mij geconstateerde feiten
het resultaat van een werkelijke stimulatie der leuco-
cyten zouden zijn. Ten slotte wil ik er nog op wij-
zen, dat al hetgeen door mij hierboven is medege-

66

deeld, uitsluitend betrekking heeft op de intraveneuse
injectie van den vibrio metchnikowii. Ik vermeld dit
uitdrukkelijk, omdat parallelproeven, genomen met
echte typhusbacillen, bij de obductie gekweekt uit
de milt van een lijder, aan typhus abdominalis over-
leden, afwijkende resultaten hebben opgeleverd. Ik
koos dezen bacil, omdat hij bij den mensch en ook
bij proefdieren in de lymphoïde organen ontstekings-
processen opwekt, die zich door hun productief ka-
rakter onderscheiden en voorts, omdat de typhus
abdominalis bij den mensch in den regel niet met
leucocytose gepaard gaat. Ik vermoedde daarom
een tegengestelde werking van die van den vibrio Met-
chnikowii. Op de door mij genomen proeven wensch
ik evenwel thans niet in te gaan, omdat zij niet
talrijk genoeg waren om op grond daarvan eene
besliste meening uit te spreken en mij de tijd ont-
brak om de aangevangen serie proeven te voleindigen.

B IJ L A G E.

Intraveneuse injectie van door verhitting gesteriliseerde, 24 uur
oude bouilloncultures van den vibrio Metchnikowii bij konijnen
wegende van 1700 tot 2600 gram.

PROEF I.

10-II-\'94. 10,30 u. v. m. linker oorvena 12000 leucocyten per m.M^
10,45 , , , injectie 1 c.M®. in rechter oorvena.
11,45 , „ , linker oorvena 5300
l,45,n.m. , , 2300
2,— » » « dier wordt gedood. Vena cava inf. en
milt worden onderzocht.

Resultaat van het onderzoek van coupes der vena cava inf.

Lymphocyten.....295

Monouucleaire leucocyten . 3
Polynucleaire leucocyten. . 379

Totaal . . 677. Mitosen. . . 0.

PROEF IL

2-VI-\'94. 8,— u. v. m. injectie 1 c.M^ in rechter oorvena.
8,30 , , , linker oorvena 4600
10,45 , , , , , 2300
11,45 , , , dier wordt gedood. Vena cava inf.,
milt en pancreas Aselli worden onderzocht.
Resultaat van het onderzoek van coupes der vena cava inf. was,
dat bij het doorzien van verscheidene coupes slechts éénmaal eene
mitose werd gezien. Eene telling is achterwege gebleven.

f;

68

PROEF III,

vat wordt onderzocht.

Resultaat van het onderzoek van coupes der vena cava inf,

Lymphocyten.....283

Mononucleaire leucocyten. . 72
Polynucleaire leucocyten . . 542

Totaal . . ^8977 Mitosen . . 0.

PROEF IV.

5-l-\'94. 9,45 u. v. m. linker oorvena 9300 leucocyten per m.M®.
9,46 , , , injectie 1 c.M®. in rechter oorvena.
10,30 , , , linker oorvena 4000
11,15 , , , , , 1600
12,15 , n. m. , , 5000
1 - « , , , , 2600
2 — , , , , , 5300
2,45 , , , vena cava inf. 5600 na den dood. Dit
vat is onderzocht.

Resultaat van het onderzoek van coupes der vena cava inf.
was, dat bij het bezien van verscheidene praeparaten geen enkele
kerndeelingsfiguur werd waargenomen. Eene telling is achter-
wege gebleven.

69

PROEF V.

2-VI-\'94. 8,— u.V. m. injectie 1 c.M\'. in rechter oorvena.

I,45 „ n. m. hnker oorvena 11600 leucocyten per m.M®.
2,30 , , , dier wordt gedood. Vena cava inf., milt
en pancreas Aselli worden onderzocht.

Resultaat van het onderzoek van coupes der vena cava int.
was, dat naar schatting een normaal aantal mitosen zich in de
onderzochte preaparaten bevond.

PROEF VI.

23-XI-93. 8,— u. v. m. Hnker oorvena 13000 leucocyten per m.M*.
8,1 , , , injectie 1 c.M^. in rechter oorvena.
10,— „ , „ linker oorvena 5600
12,- , , , 2300

2,15 , n.m. , „ 11800
3,15 , , „ , , 15000
. . r, , » 19300
5, , , , , 21000

5,30 , „ , dier wordt gedood. Vena cava inf, wordt
onderzocht.

Resultaat van het onderzoek van coupes der vena cava inf.

Lymphocyten.....572

Mononucleaire leucocyten . 26
Polynucleaire leucocyten. . 485

Totaal. . . 1083. Mitosen . . 1.

PROEF VIL

2-XII-\'93, 8,30 u. v. m. linker oorvena 7000 leucocyten per m.M^
8^31 „ , „ injectie 1 c.M^ in rechter oorvena.

II,— , , , linker oorvena 2300
1,30 u. n. m. , , 5000

70

2,30 u. n. m. linker oorvena 4600
3,30 , , , , , 7600
4,30 , , „ , , 16600
5,— » B » vena cava inf. 15600 na den dood. Dit
vat is onderzocht,
Resultaat van het onderzoek van coupes der vena cava inf.

Lynnphocyten.....90

Mononucleaire leucocyten . 11
Polynucleaire leucocyten. . 167

Totaal. . . 268. Mitosen . . 0.

PROEF vni.

12-XII-\'93. 9,15 u. v. m, linker oorvena 11600 leucocyten per m.M\'.
9,16 „ , , injectie 1 c.M^. in rechter oorvena.
12,15 „ n. m. linker oorvena 2000
2,15 , , , . , 10000

3.30 , „ „ vena cava inf.28000 na den dood.
Dit vat is onderzocht.

Resultaat van het onderzoek van coupes der vena cava inf.

Lymphocyten.....125

Mononucleaire leucocyten. 9
Polynucleaire leucocyten . 1346

Totaal. . . U^ Mitosen . . 0.

PROEF IX.

20-XII-\'93. 9,30 u. v. m. linker oorvena 7600 leucocyten per m-M®,

9.31 „ „ „ injectie 1 c.M^. in rechter oorvena.
10,30 , , „ linker oorvena 3300

11,30 , , , , , 1300
12,30 „ n. m. , , 1300
2,45 , , , , , 1000
4,15 , , , , , 3000

71

5,15 u. n. m. linker oorvena 24300
5,45 , , „ vena cava inf. 120Ü0 na den dood. Dit
vat is onderzocht.
Resultaat van het onderzoek van coupes der vena cava inf.
Lymphocyten . . . . . 118
Mononucleaire leucocyten . 11
Polynucleaire leucocyten . 441

Totaal. . . "5707" Mitosen . . 0.

PROEF X.

23-I-\'94. 3,— u. v. m. linker oorvena 10000 leucocyten per ra.M®.
10,— , , , injectie 1 c.M^. in rechter oorvena.

24-I-\'94. 9,45 , v. m, linker oorvena 20600
11,45 , , , , , 24300

3,- , n. m. , „ 16300

25-I-\'94. 10,15 , v.m. , , 25000

11,45 n , , Dier gedood. Vena cava inf. wordt
onderzocht.

Resultaat van het onderzoek van coupes der vena cava inf,

Lymphocyten.....455

Mononucleaire leucocyten , 13
Polynucleaire leucocyten . 789

Totaal . . 12^ Mitosen . . 0.

PROEF XI.

17-V-\'94. 11,— u. v. m, injectie 2 c.M®, in rechter oorvena.

11,30 , , , dier wordt gedood. Milt en pancreas
Aselli worden onderzocht.

PROEF XII.

17-V-\'94. 11,3 u. v. m, injectie 2 c.M^ in rechter oorvena.

II

72

12,3 u. vm. dier wordt gedood. Milt en pancreas
Aselli worden onderzocht.

PROEF XIII.

21-III-\'94 11,45 u. v. m.linker oorvena 116001eucocytenperm.M\'.
11,46 „ , , injectie 1 c.M». in rechter oorvena.
12,30 , n.m. hnker oorvena 5300
1,15 , , , , , 2600
2 - „ , , , , 3000
2,1 » » » dier wordt gedood. Milt en pancreas.
Aselli worden onderzocht.

stellingen,

\'4;

STELLINGEN.

I.

Keratohyaline is geen verbrokkelde kernsubstantie.

II.

De opvatting, volgens welke de ossa sesamoïdea
gedurende het extrauterine leven zouden ontstaan,
is onjuist.

III.

De normale contracties van den uterus gravidus
moeten toegeschreven worden aan directe of indirecte
prikkeling van het Frankenhaüsersche centrum.

IV.

In de expiratielucht komt geen ander vergift dan
kooldioxyde voor.

76

V.

Ten onrechte kent Krehl groote waarde toe aan
zijne methode ter bepah\'ng van den graad der vettige
degeneratie van het hart.

VI.

Tabes dorsalis is eene zelfstandige ziekte der
achterste ruggemergswortels in hun geheele verloop.

VII.

Bij Pylorusstenose diene men per os geconcen-
treerde voedingsstoffen, weinig water toe.

VIII.

Punctio vesicae bij urineretentie ten gevolge van
hypertrophic der prostata moet altijd vervangen
worden door cystotomie (Poncet.)

IX.

Bestrijken van de huid met tinctura jodii is af te
keuren.

X.

Waar doorsneden zenuwstukken door litteeken-
weefsel van elkaar gescheiden zijn, beproeve men
excisie voor men tot hechting overga.

77

XL

Bij empyeem is de radicaaloperatie te verkiezen
boven de aspiratiedrainage.

XIL

Operatief ingrijpen bij neurasthenie en hysterie is
af te keuren.

XIIL

Als therapeuticum bij cystitis en urethritis dient
ook aan jodoforinolie eene plaats toegekend te worden.

XIV.

Bij zwangerschap gedurende de eerste maanden,
gecompliceerd met verschijnselen van den kant der
nier, die volstrekt niet aan den toestand der gravi-
diteit maar aan andere oorzaken moeten toegeschreven
worden, wekke men abortus op.

XV.

Exstirpatio uteri per vaginam blijve beperkt tot
die gevallen, waar men met eene maligne verande-
ring van het weefsel te doen heeft.

78
XVI.

Bij mislukking eener electromagneetoperatie ga
men terstond tot enucleatio bulbi over

li XVII.

M

„ Bifocale convexe glazen naar Strubine met sterk

^ brandpunt leveren in het gebruik geen voordeel op

I boven den anderen vorm.

I XVIII.

Indien watervoorraad en ligging zulks toelaten is
een spoelstelsél te verkiezen.

XIX.

Watermeters zijn van hygienisch standpunt af te
keuren.

XX.

Of de in den darm van den mensch zich bevin-
dende cholerabacil het uitbreken van verschijnselen
van Aziatische cholera ten gevole zal hebben, hangt
hoofdzakelijk af van de voorwaarden, die hij in den
darm ontmoet.

-•Ot- ■\' \'V -1

mm

e* ^iï.

i

- Sal

> V

r: .

0

■ {■