- « V-

m

Ii-"

m\'

V\'î»^\'

■pL.

ÄT

PROEVEN

OVHK DK

Werking van Convallamarine.

ik«-.- ■ ■/fwi.ïjt -, ^^ ■imm.

ty

PROEVEN

WERKING VAN GONVALLÄMARIN

PROEFSCHRIFT

TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD

n

tPTIPP
Uuiiuu

AAN DE RIJKS-UNiVERSITEIT TE UTRECHT,

NA MACHTIGING VAN DEN RECTOR MAGNIFICUS

DR. p, VAN pVERBEEK DE ^/IEIJER,

HOOGLEEKAAR IN DE FACULTEIT DKR GENEESKUNDE,

volgens besluit van den Senaat der Universiteit,

TEGKN DE BEDENKINGEN VAN

DE TAOULTEIT DEE GENEESKUNDE,

OTB "V E lï. ID E X> I O-E 3Sr
011 DONBEKl).!«, den 3t MAAKT 1887, des middags tcii Gi/j ure,

NICOLAAS PETRUS VAN SPANJE, Arts,

geboren te XJtreolit.

UTRECHT,
P. W. VAN DE WE IJ ER.
1887.

%

m.

m - -

if

/-

tes: • ti- ..

^än mijnen yader.

\'A

i-.\'i

l^t -

» ^ I

f -V-s;.-y^r-L^-é.-\' ■ ■

m

Bij het eindigen van dit proefschrift breng ik mijn
oprechten dank aan allen, die tot mijne opleiding hebben
bijgedragen.

In het bijzonder ben ik veel verplicht aan U,
Hoogleeraren en Docenten der Medische Faculteit, voor
het van U ontvangen onderwijs.

De gelegenheid tot verdere bekwaming mij door
U, Hooggeleerde Talma, Hooggeachte Promotor ge-
schonken, wordt door mij zeer gewaardeerd. Den tijd,
dien ik als Uw assistent eerst bij de cliniek later bij de
policliniek heb doorgebracht, zal mij door Uw leerrijken
en vriendschappelijken omgang, steeds in dankbare en
aangename herinnering blijven.

Ook betuig ik U mijne erkentelijkheid voor den
welwillenden steun, dien ik bij het vervaardigen van dit
proefschrift zoo ruimschoots van U heb mogen ontvangen.

Wil mij Uw raad en voorlichting, waar ik die in het
vervolg mocht noodig hebben niet onthouden.

I IST lï O XJ ID.

Bladz.

Inleiding..........1.

Hoofdstuk I. Historisch overzicht .... 2.
Hoofdstuk II. Beschrijving van proeven. . . IG.

A. De physiologische werking.
1". Algemeene werking.

a. Koudbloedige dieren; kikvorschen . . 17.

b. Warmbloedige dieren; konijnen . . .18.
2". Onderzoek der werking op het hart.

a. Koudbloedige dieren; kikvorschen . .19.

b. Warmbloedige dieren; konijnen . . . 35.
3". Onderzoek naar de werking op de vaten.

a. Koudbloedige dieren; kikvorschen . . 60.

b. Warmbloedige dieren; konijnen . . . 64.

B. Onderzoekingen naar de werking op het zieke

hart............68.

Verklaring van de plaat.......79.

Stellingen...........83.

IILEIDOG.

De heilzame werking, die men bij lijders aan hartziekten
zoo dikwijls van de folia digitalis kan waarnemen, doet
ons onophoudelijk zoeken naar andere middelen, die
nuttig kunnen werken, waar de beroemde bladen in den
steek laten. In de laatste jaren wordt, vooral van Fransche
zijde, de convallaria majalis hoog geroemd; men heeft zich
zelfs vcorgesteld, dat zij de digitalis geheel verdringen zou.
Later is gebleken, dat de verwachtingen te hoog gespannen
waren; wat men van de zaak te denken heeft is tot dusverre
niet met voldoende zekerheid aangetoond.

Ik heb mij voorgesteld in de volgende bladzijden een
kort overzicht te geven van de ontwikkeling onzer kennis
en daarna mede te deelen, wat ik meen dat niet onbelang-
rijk is voor de eindbeslissing en ten deele voortgevloeid is
uit mijn eigen onderzoekingen. Deze bepaalden zich tot
de werking op het hart en op de vaten, bij kikvorschen
en konijnen,

mm

r- r Y

X • V

HOOFDSTUK I.

HISTORISCH OVERZICHT.

Ik zal niet trachten uitvoerig op te sommen door wie,
wanneer en in welken vorm de convallaria majalis, dit
reeds voor eeuwen bekende en gebruikte vegetabiel,
is toegepast, maar mij slechts met de vernieuwde onder-
zoekingen der laatste jaren bezig houden.

Het zijn voornamelijk Botkin, en na hem Bogojaw-
lensky die de in Rusland lang als volksmiddel ge-
bruikte convallaria weder in de geneeskunde invoerden.
Het onderzoek van Bogojawlensky bevat:
1". Clinische proeven bij patienten met niet gecom-
penseerde hartgebreken. Hij gebruikte een infusum der
flores electae, 4—8: 200 m. m. d. 11, Het resultaat
was eene meer langzame, regelmatige en versterkte harts-
werking. De versnelde respiratie werd normaal; zonder

1) Stoeder, de waarde van het cliniscliexperiment met vegetabilien enz.
Tijdschrift Van Geneesk. 1883.

2) Dissertatie in \'t Russisch. Ref. in Deutsch. Med. W. 1881, pag. 5.99:;.
van Dr. Kobert.

uitzondering nam de diurese toe en verbeterde de alge-
meene toestand. Nooit zag hij eene cumulatieve werking.

2". Proeven op kikvorschen: hij vond na subcutane
injectie vóór alles eene duidelijke verlangzaming en ver-
sterking der hartswerking, die ten slotte in schijnbaren
tetanus overging.

3". Proeven op honden. Ook hier was eene nooit
ontbrekende verlangzaming der hartswerking, door centrale
vagusprikkeling, het hoofdverschijnsel. In latere stadia
nam, ten gevolge van vagusverlamming, de frequentie der
hartslagen toe, die door atropinisatie of doorsnijding der
nn. vagi kon worden opgeheven. De bloedsdrukking was
reeds verhoogd in de periode der polsverlangzaming, maar
nam nog toe tijdens de polsversnelling. De verhooging
der bloedsdrukking volgde ook nog na doorsnijding van
ruggemerg en van nn, vagi en zou haren grond hebben in
eene contractie der vaten, welke onafhankelijk van het
vasomotorisch centrum volgt.

Troitzky wiens resultaten in hoofdzaak met die
van Bogojawlensky overeenkomen, geeft aan conval-
laria de voorkeur boven digitalis.

Een der grootste lofredenaars der convallaria is
Germain See. ")

Hij gebruikte een extract „hydro-alcoolique" der con-
vallaria, dat, zooals wij later zullen zien, convallarine en
convallamarine bevat.

Bij honden vond hij na subcutane injectie dadelijk pols-
verlangzaming en stijging der bloedsdrukking.

Verder gaf hij het aan 20 patienten met verschillende

\') J. W. Troitzky, lieber d. Pharmakol. d. Blütlien d. Maiblümclien.
Ref. in Schmidt\'s Jahrb. 1883.
2) Semaine medic., 1882; n«. 27. Ref. in Schmidt\'s Jahrb. Bd, 197; 1883.

hartgebreken en vond bij onregelmatige hartswerking,
voornamelijk als deze niet van een klapvliesgebrek af-
hankelijk was, binnen 24 uur absolute regelmatigheid.
De polsvermindering bedroeg 12—15 slagen, terwijl de
arteriëele drukking, zooals uit sphygmographische curven
bleek, toenam. De hoeveelheid urine steeg zeer belangrijk,
soms van 500 tot 3500 Ccm,!

Door enkele Fransche onderzoekers werden deze
gunstige resultaten bevestigd, die door anderen niet of
slechts ten deele werden waargenomen.

De meest tegenstrijdige uitkomsten vindt men overal
medegedeeld. Stiller zag slechts in 2 zijner 21 ge-
vallen eene zeer goede werking, terwijl ïn \'t meerendeel
der gevallen digitalis uitstekend werkte, somtijds echter
ook geene verbetering bracht.

Hij gebruikte, evenals de Russische artsen, een infusum
5—10: 180.

Goede resultaten werden waargenomen door Hurdt^)
bij eene insuff. valv. aortae met aanvallen van angina
pectoris, en in een geval van insuff. valv. aortae et mi-
tralis met belangrijke uitzetting van \'t hart, oedemen enz.
Hij gebruikte extr." conv. 4 X d. 5—12 dr. De aanvallen
van angina pectoris namen in hevigheid af en in \'t
geval werd de pols regelmatiger en de hoeveelheid urine
verzevenvoudigd.

Hiller die in de cliniek van Leyden de werking
van convallaria onderzocht, gaf bij vele hartziekten met
compensatie-stoornissen een infusum convallariae zonder
eenig succes, terwijl een infusum digitalis goed werkte.

1) Wien. Med. Wochensclir. 1883. XXXII.

2) E. P. Hurdt. Ueber Convallaria maj. Ref. in Schmidt\'s Jahrb. 1883.

3) Protokolle des Vereins für innere Med. in Zeitschr. f. klin. Med. VI; 1883.

6

Ook van het door Germain See aanbevolen en hoog-
geroemde extract zag hij geene werking.

Hi 11 er, die de mogelijkheid onderstelde dat hij een
minder werkzame plantenspecies gebruikte dan de Russen,
zeide, dat hij later om ""t gewicht der zaak de proeven in
de cHniek zou herhalen met convallamarine en met
extracten der Russische en Fransche convallaria. Daar-
omtrent is evenwel nog niets gepubliceerd.

In den „Verein für innere Medicin", waar Hill er zijne
mededeelingen deed, heerschte bij de daarop volgende
discussie alles behalve eenstemmigheid. Lublin ski bijv.
deelde mede, dat hij in een geval van sten. et insufif.
mitralis met sterke oedemen en dyspnoe, waar een
infusum digitalis geen verbetering bi\'acht, na toediening
van extract, convallariae {Gehe), 1 : 4 spiritus dil., 4m. d.
20 dr., voorafgegaan door eene indifferente therapie, eene
uitstekende werking zag op pols en diurese; na gebruik
van 5 gram van het extract steeg de hoeveelheid urine
van Y4 tot 2Y2 liter, verdween de dyspnoe en verminderde
de polsfrequentie van 124 tot 80.

In andere gevallen liet de werking op zich wachten.
Behalve een lichten darmcatarrh zag hij echter nooit
slechte gevolgen van de toediening van zijn praeparaat,
en vond dus voortgezet onderzoek aanbevelenswaard.

Op dezelfde vergadering werd eene mededeeling gedaan
van J a c O b s O n, die bij hydrops na insufficientia mitralis
geen hulp zag van het uit Parijs ontboden extract.

Pel\') experimenteerde met het waterige extract, bereid
volgens de Brutiswijksche Pharmacopaea van 1777.

\') P. K.\'Pel. Over de aanwending van Convallaria majalis bij hart-
ziekten. Nederl.Tijdsch. voor Geneesk, 1883." N». 10.

Zijne conclusies zijn:

1", Het extr. convall, mäj. aquosum heeft, zelfs in
groote giften genomen, geen schadelijke werkingen; in
enkele gevallen schijnt het de darmontlasting te bevorderen.

2". Als tonicum voor de hartspier en als diureticum
schijnt het onwerkzaam bij zwaktetoestanden van den
linker ventrikel, zooals deze speciaal bij chronische nier-
ziekten voorkomen; daarentegen kan het als zoodanig
eene gunstige werking ontvouwen bij insuff. mitralis in de
periode der zoogenaamde compensatie-stoornissen.

3". Hoewel het geene schadelijke werking heeft, in
tegenstelling van de digitalis, is toch aan eene concurrentie
met dit laatste geneesmiddel niet te denken; zoodat zelfs
bij dringende indicaties eene proefneming met het extr.
convall. maj. (als ongeoorloofd) moet worden ontraden,

In tegenstelling met al de andere onderzoekers, die
geen nadeelige gevolgen zagen, publiceerde Herschel^),
dat eens telkens na 15 dr. van tinct, convall. maj. de
pols onvoelbaar werd en nausea, collapsus en vertigo zich
vertoonden, terwijl digitalis geen onaangenaam effect had.
Deze waarneming staat echter geheel op zich zelf
Volledigheidshalve mogen hier ook de vergelijkende
proeven van Coze en Simon met tinct. convall. maj.
en tinct. digitalis vermeld worden. Met beide middelen
verkregen zij verlangzaming van den pols en verhooging
der golf gedurende een gelijken tijd, maar na de toe-
diening der tinct. convallariae was de golf iets grooter;
nooit was de werking van convallaria eene gevaarlijke
zooals die van digitalis kan zijn.

1) Leyden. Deutsch. Med. W. 1881.

2)" Herschel in Centralbl. f. klin. Med. 1884, pag. 134.

s) Bulletin de Therapie Dec. 1883 Ref. in Centralbl. f. klin. Med. 1884, n". 26;.

Eene andere reeks van clinische waarnemingen is bekend
gemaakt door Falkenheim.

Deze waarnemer verklaart de zeer uiteenloopende resul-
taten der talrijke onderzoekers, terecht, deels uit de ver-
schillende praeparaten die gebruikt werden, als infusa,
waterige en alcoholische extracten, dan eens uit de geheele
plant, dan weer uit de bloemen alleen, deels uit de ver-
schillende doses. Ook de tijd wanneer, en de plaats waar
de bladen geplukt werden, zou, evenals bij de digitalis,
van groot belang kunnen zijn.

Zoo vond hij, dat de in -Rusland gebruikte bloemen,
door tusschenkomst van Botkin uit Petersburg ontvangen,
een infusum leverden, dat op kikvorschen veel sterker
werkte dan een infusum der Duitsche bloemen. De oor-
zaak lag hierin, dat het Duitsche praeparaat bestond uit
bloemen en stengels; de stengels hadden zelfs ongeveer
van \'t geheele gewicht. De flores electae gaven een
zelfde resultaat als de Russische,

Falkenheim gebruikte meestal een infusum 10 : 200,
a. 2. u. 1 1.; eene geringe bijvoeging van mucilago gummi
arabici was voldoende om de somtijds volgende diarrhoe
te bestrijden. Nooit zag hij cumulatieve werking of eenig
ander nadeel van beteekenis.

In de Charité te Berlijn werd volgens hem een infusum
gebruikt uit bloemen, waarbij ook stengels waren:
1—1.5: 200. Het was dus ongeveer \'/ao der dosis van
de flores electae, die hij gebruikte in zijne 8 gevallen
van klapvliesgebreken.

In 5 daarvan zag hij eene gunstige werking der con-

1) Falken li eim, Ueber Ersatzmittel der Digitalis; Deutsch Arcli. f.
klin. Med. Bd. 36; bl. 85. Zie ook verdere litteratuur opgaven aldaar.

9

vallaria op polsfrequentie en diurese; zoo steeg in een
geval van insufif. mitralis et sten. ostii venosi sin,
met secundaire degeneratie, anasarca en ascites, de hoe-
veelheid urine na toediening van het infusum van 1200
tot 3000 Ccm.

Falkenheim wil om zijn gering aantal waarnemingen
geen oordeel vellen over de therapeutische waarde der
convallaria; ook komt hem het voorschrijven van het
infusum ongeschikt voor wegens de onmogelijkheid om
juist te doseeren. Zijne resultaten bevestigen dus eenigs-
zins die der eerste Russische en Fransche onderzoekers,
daar het volgens hem zeker is, dat de convallaria majalis
naar gelang der in haar bevatte convallamarine eene regu-
latorische werking op hart en bloedsomloop kan uitoefenen,
zonder verder nadeel voor den patiënt.

Ten slotte vermeld ik twee waarnemingen van Pinkhof
Extractum convallariae had in een geval van insufif.
valv, aortae, evenals infusum digitalis, geen succes; terwijl
in een geval van insufficientia cordis met oedemen en
hydrothorax, waar digitalis geen verlichting bracht, het
extractum convallariae gunstig werkte op pols en diures e.

Zooals uit dit overzicht blijkt, mag het een onbegonnen
werk heeten nogmaals met de flores convallariae majales
onderzoekingen te doen; het lag voor de hand het
werkzame bestanddeel, de convallamarine, nader te onder-
zoeken.

Ofschoon ook reeds vroeger alcoholische extracten der
convallaria werden bereid, verrichte eerst Walz in
1858 daaromtrent de eerste goede chemische onder-

1) H. P i n k h O f. O ver de werking van eenige hartgiften. Diss. Leiden 18S6.

10

zoekingen; hij extraheerde 2 glycosiden de convallarine
(Cji Hö3 Oji) en de convallamarine (C,, H^, Ojj). Om
deze stoffen te bereiden kookt men de gedurende of na
den bloei met den wortel verzamelde, gedroogde en grof
gestampte plant met water en trekt ze daarna met alco-
hol uit.

Het waterige extract, dat de convallamarine bevat, wordt
met loodazijn gepraecipiteerd ter bevrijding van planten-
zuren enz., het filtraat door zwavelwaterstof van \'t lood
ontdaan en met looizuur behandeld; het zich nu vormende
praecipitaat wordt verzameld, uitgewasschen, met alcohol
van de daarin oplosbare bestanddeelen bevrijd en na nog
herhaalde zuivering ingedampt ter kristallisatie. Uit de
kristallijne massa wordt door aether de convallarine ge-
ïsoleerd. \')

Convallamarine splitst zich door koken met verdunde
zuren in suiker en convallamaretin, is oplosbaar in water
en alcohol, niet in aether. Convallarine kristalliseert in recht-
hoekige zuilen, die niet in water of aether, gemakkelijk
in alcohol oplosbaar zijn. Door inwerking van zuren splitst
het zich in glycose en het kristallijne convallaretin.

Mar mé deed de eerste onderzoekingen met deze
glycosiden in het physiologisch laboratorium te Göttingen;
hij kwam tot de volgende resultaten :

1". Convallarine, in water bijna onoplosbaar, werkt in
doses van 3—4 gram als purgans.

2°. Het in water oplosbare convallamarine wekt bra-
king op.

3", Convallamarine heeft voornamelijk invloed op de;
hartswerking.

1) Sclimidt. Pharm chemie. Bd 3 1882. pag. 1117.

2) Ref. van Winter in Schmidt\'s Jahrb. Bd. 134, 1867. S. 166.

11

In kleine giften vermindert het het aantal hartslagen, na
toediening van groote giften volgt op deze vermindering
eene belangrijke vermeerdering, waarop na eenige onregel-
matige, als het ware peristaltische bewegingen het hart
spoedig stilstaat.

De lethale doses bij injectie in het vaatsysteem zijn
volgens hem:

Voor honden van 7—14 Kgr. 15—30 milligram.
„ katten „ 2—3 „ 5 „

„ konijnen „ 1 —1.2 „ 5—8 „

Bij subcutane injectie voor kikvorschen 0.3—0.6 mgr.

4\'. De dood volgt meest eenige minuten na injectie
van bovengenoemde doses.

5". De werking op het hart geschiedt niet door tusschen •
komst der nn. vagi. De vermindering, de daarop volgende
vermeerdering der frequentie en de stilstand van het hart
volgen bij intacte en bij doorsneden nn. vagi; na doorsnijding
volgt de stilstand zelfs nog sneller.

6". De bloedsdrukking daalt niet tijdens de verlang-
zaming, stijgt belangrijk tijdens de versnelling.

7". De respiratie is gedurende de verlangzaming meest
versneld of onveranderd, gedurende de versnelling der
hartswerking zeer sterk verlangzaamd; ze duurt langer
dan de hartswerking.

8". Constante werking op de nieren is niet waar te
nemen.

9". Langen tijd na den stilstand van het hart reageeren
maag, darmen en blaas nog op electrische prikkels.

10", Convallamarine is zonder twijfel een krachtig
werkend hartgift, dat in zijne physiologische werking zoo-
wel quantitatief als qualitatief met digitaline, hellebo-
reïne enz , overeenkomstige werking bezit.

Geruimen tijd later, in 1884, zijn de onderzoekingen met

12

convallamarine herhaald door Leubuscher met een

praeparaat van Trommsdorf.

Dit onderzoek wordt in 3 deelen gesplitst:

1". KOUDBLOEDIGE DIEREN.

a. Algemeene werking.

De rana temporaria is zeer gevoelig. Werd bij dit
dier 0.0005 gram onder de huidgespoten, dan viel
er in de eerste 3 a 6 minuten niets bijzonders op te
merken; later werd het dier onrustiger, maar reageerde
normaal op prikkels. Na circa 10 minuten ontstonden
er verlammingsverschijnselen, afwisselend met clonische
trekkingen; de reflectorische prikkelbaarheid nam af en
verdween, tot dat in of V4 uur de dood volgde. Het
hart stond steeds stil in systole. De krampen zijn
volgens hem afhankelijk van den hartstilstand.

b. Werking op de afzonderlijke organen.

Hart. Bij een opgebonden kikvorsch werd het
hart vrijgelegd. In evenredigheid der doses 0.0002—
0,005, die subcutaan of in de buikvena werden gein-
jicieerd, ontstonden 5—6—10 minuten na de injectie,
zonder voorafgaande onregelmatigheid, peristaltische
contracties van de kamer; dit duurde 4 ä 5 minuten
en ten slotte stond het orgaan stil in systole. De
voorkamers klopten langer.

Meestal zag hij eene zeer geringe vermindering van
de frequentie der contracties, soms echter nam de
frequentie zelfs toe.

Vóór het ontstaan der peristaltische contracties
gaf prikkeling van den sinus stilstand in diastole;

1) Leubuscher. PhysioL u. therap. Wirkungen des Convallamarins,
Zeitsch. f. klin. Med, VII. 1884. p. 581.

13

tijdens de peristaltische contracties verdween dit ver-
schijnsel geheel. Het systolisch gecontraheerde hart
reageerde noch op prikkeling van den sinus, noch
op directe spierprikkeling.

Ook onderzocht hij de prikkelbaarheid van het rugge-
merg na injectie, van convallamarine, door verdunde
zuren en den faradischen stroom.

De resultaten waren negatief.

Bij gelijktijdige injectie van convallamarine en blauw-
zuur (dat diastolischen stilstand geeft), zag hij eerst
de werking van het blauwzuur en later den systolischen
stilstand, werking van convallamarine, Injicieerde hij
convallamarine na blauwzuur, dan kon hij stilstand in
systole zien; omgekeerd kon blauwzuur niet den
systolischen stilstand door convallamarine opheffen.

Hetzelfde zag hij, als hij atropine in plaats van
blauwzuur nam.

2®. warmbloedige dieren.

Bij katten was 0.008, bij konijnen 0.0075, bij
caviae 0.004 gram steeds voldoende om binnen
Va—lYa uur hartstilstand en den dood te veroorzaken.

a. Algemeene werking.

Na injectie van bovengenoemde doses was in
\'t eerste uur niets op te merken; dan werd het
dier onrustig, begonnen de achterste extremiteiten te
beven, werden algemeene trekkingen waargenomen,
viel het dier om en stierf.

b. Werking op afzonderlijke organen.

Hart. Bij zeer kleine giften, subcutaan geïnji-
cieerd, zag hij geen werking op het hart.

14

Op de injectie van grootere giften zag hij na V2—^ Vo
uur wel de frequentie afnemen, maar nooit, behoudens
zeer enkele uitzonderingen, weer stijgen.

De dieren stierven, terwijl de zeldzaam geworden
hartcontracties onregelmatig werden. Dezelfde ver-
schijnselen zag hij na de toediening van nog grootere
giften.

De bloedsdrukking vond hij in den eersten tijd na
de toediening der convallamarine onveranderd, dan
daalde de drukking tegelijk met de vermindering der
polsfrequentie en bleef eenigen tijd op dezelfde hoogte.
Als de hartswerking onregelmatig werd, daalde de
bloedsdrukking geleidelijk tot aan den dood.

De respiratie veranderde niet belangrijk, ook zag
hij haar niet voortbestaan na het eindigen der harts-
werking.

Invloed op de nn. vagi. Of de nn. vagi waren
doorgesneden of onaangeroerd gelaten — op gelijke
wijze volgden vermindering van de frequentie der
slagen en eindelijk de stilstand van het hart.

De prikkelbaarheid der vaguseinden in \'t hart was
eenigen tijd na de injectie van convallamarine in ge-
ringe mate verhoogd, maar verdween plotseling geheel
als \'thart onregelmatig ging werken.

Het tot stilstand gekomen hart was, in tegen-
stelling met dat der koudbloedige dieren, nooit saam-
getrokken, maar altijd slap.

3". THERAPEUTISCHE PROEVEN.

De doses, die hij gebruikte bij verschillende (7
gevallen) hartlijders, waren ten slotte 50 ä 60 fflil-
ligr., om de 2 uur toegediend; zoodat een patiënt
in 24 uur zelfs ] gram gebruikte, Zijne resultaten

15

waren steeds negatief; in enkele gevallen werd de
pols, die vóór de toediening nog tamelijk regelmatig
was, zeer onregelmatig.

Daarentegen had digitalis, als de convallamarine
niet meer werd toegediend, bijna steeds de verlangde
werking.

Maragliano, die in 1883 zijne uitsluitend
clinische proeven publiceerde, komt tot andere resul-
taten, nl. dat de praeparaten van convallaria, al hebben
zij niet die superioriteit en zekerheid van werking welke
hun door S e é wordt toegeschreven, toch werkzaam
zijn bij hartgebreken en tot de plaatsvervangers der
digitalis kunnen worden gerekend, waarvan zij de
voordeelen bezitten, terwijl ze de nadeelen en de
cumulatieve werking missen.

Maragliano, die de convallaria majalis en hare
verschillende praeparaten, alle uit de fabriek van
Merck, gebruikte, geeft de voorkeur aan de con-
vallamarine.

1) Maragliano. Therapeutische Mitteilungen. Centralbl. fur die Med.
Wis. 1883. p. 769.

HOOFDSTUK IL

BESCHRIJVING VAN PROEVEN.

De convallamarine, zooals zij door Gehe, Merck en
Trommsdorf in den handel wordt gebracht, is een
geel, amorph poeder van een zeer aangenamen reuk; —
het is gemakkelijk oplosbaar in NaCl. solutie van0.67o.
ofschoon het praeparaat van Merck een minder heldere
oplossing geeft, in tegenstelling met de convallamarine van
Gehe en Trommsdorf die zeer snel en volkomen op-
lossen.

De bereidingswijze is hiervoor in algemeene trekken
aangegeven.

Voor dit onderzoek is voornamelijk gebruikt de con-
vallamarine Merck, daar deze zich bij een voorloopig
onderzoek het meest werkzaam toonde.

Onderzoek naar:

a. de physiologische werkina.

1". ALGEMEENE WERKING.

a. Koudbloedige dieren.

17

PROEF I.

Gebruikt worden een vrij groote rana esculenta en eene
gefiltreerde oplossing van eonvallamarine ter sterkte van
1: 1000 NaCl solutie van 0.65Vo.

3 u. 28\'. 1 Ccm. van de oplossing onder de huid ge-

spoten ; er gaat iets van de injectie verloren.

„ 33\'. Geen verandering waar te nemen. De kik-
vorsch springt weg.

„ 35\'. 1 Ccm. onder de huid gespoten.

„ 37\'. Het dier, op den rug gelegd, keert zich niet om.

„ 38\'. Het dier ligt nog op den rug. Vernieling van
nagelleden heeft geen wegtrekken der extremi-
teiten ten gevolge.

„ 39\'. Het dier maakt eenige normale sprong-bewe-
gingen.

„ 43\'. Op den rug gelegd, keert het zich vrij goed
om.

„ 49\'. 1 Ccm. wor dt onder de huid gespoten en het
dier op den rug gelegd.

„ 50\'. Keert zich met eenige moeite om, blijft tot

„ 52\'. onbeweeglijk op den rug liggen met over
elkaar geslagen onder-extremiteiten.

„ 55\'. Geen reflectorisch optrekken der extremiteiten
na vernieling van nagelleden. Keelrespiratie
1 of 2 maal per minuut en enkele buikre-
spiraties, Later weer voor een paar minuten
geheele stilstand van de ademhaling.

4 u 1\'. Het dier, met spelden door de zwemvliezen op

een plankje vastgestoken, maakt geen beweging ;

„ 3\'. de buik opengeknipt en het stei-num weggenomen.

De kamer staat stil in systole, de voorkamers zijn
gevuld.

2

18

Hier blijkt dus, zooals trouwens reeds bekend was,
voornamelijk van eene werking op het hart. De gebruikte
dosis is groot geweest, zoodat spoedig een duidelijke wer-
king verkregen wordt; na kleinere doses zou de werking
later gevolgd zijn.

b. Warmbloedige dieren.

Wanneer men bij een konijn een kleine dosis conval-
lamarine, bijv. 2 of 3 mgrm., onder de huid spuit, is er
aan het dier na eenige uren niets abnormaals op te mer-
ken ; het eet misschien iets minder, maar is overigens wel.

Als men een grootere dosis heeft ingespoten, bijv, 6 ä 7
mgrm., valt er gewoonlijk in het eerste uur niets bijzonders
op te merken; later wordt het dier plotseling onrustig,
valt ter zijde en sterft onder clonische krampen.

PROEF 11.

Bij een klein grijs konijn van 900 grm., met 240 pols-
slagen en 115 respiraties in V, wordt te 4 u. 30\'\', 6 mgrm.
convallamarine in NaCl.solutie van 0.65Vo onder de huid
van den rug gespoten.

4 u. 43\'. 50 hartslagen in ^j/. Het konijn springt

lustig rond,

„ 47\'. Niets bijzonders; \'t konijn eet van een stuk
koolblad.

5 uur. 50 hartslagen in ^, 30 respiraties in\'//. Op
den grond gezet springt het dier weg. Sub-
cutane injectie van 2 mgrm. op dezelfde plaats.

5 u. 37\'. 69 sterke hartslagen in 7/- Het konijn springt

van de stoel af, waarop het geplaatst was.
33 ademhalingen in 7/; wanneer men het dier
aan de ooren opvat, spartelt het zeer sterk.

19

5 u. 49\'. Bij de ooren opgevat spartelt het konijn sterk.

„ 54^ Het konijn zit steeds zeer stil; de respiratiefre-
quentie is nog 32 in \'//, daarna wordt zij
zeldzamer. Het konijn springt op, valt ter zijde
en sterft onder heftige clonische krampen.

Bij de sectie vertoont het hart nog lichte trekkingen;
de linker kamer staat stil in een toestand, die tot systole
nadert; het rechter hart en de voorkamers zijn gevuld.

Bij sommige proeven evenwel bleek het hart stil te
staan in sterke diastole, zoodat bij warmbloedige die-
ren de systolische stilstand geen karakteristiek verschijn-
sel der vergiftiging met convallamarine is.

2". ONDERZOEK DER WERKING OP HET HART.

Om den overgang van de normale bartswerking tot
systolischen stilstand nauwkeuriger na te gaan, worden
de volgende proeven genomen.

a. Koudbloedige dieren.

PROEF III.

Convallamarine oplossing ter sterkte van 1: 2000 NaCl.
solutie van O-Gö"/)-

Een matig groote rana esculenta wordt met spelden
door de zwemvliezen op een plankje vastgestoken ; in den
voorsten borstwand wordt een venster geknipt, zoodat
het hart blootligt, zonder dat het pericardium beschadigd is.
4 u. 5\', De frequentie der hartslagen is gedurende
een paar minuten constant 8 in ^f^.

„ 6\'. Inspuiting van 1 Ccm. oplossing onder de huid
van den linker poot.

20

4 u. 7\'. 8 hartslagen in 7/.

« 51 /4 •

„8\'30". 17 „ „V/.

„ 9\'. 9 „ „ y/. De systole schijnt snel-
ler en meer volkomen.

„ 10\'. 9 hartslagen in i/^.

„14\'30-.9 „ „ V/.
„ 15\'. 8 „ ,,

„ 16\'. Onregelmatige hartswerking.

„ 18\'. 5 hartslagen in V/- De systole duurt lang,
houdt soms een oogenblik op, om oogen-
blikkelijk weer te beginnen; dikwijls komt de
diastole eerst op eene weinig uitgebreide plaats,
om van daar voort te schrijden; op de eerste
plaats volgt na de diastole onmiddellijk systole,
terwijl andere plaatsen nog in diastole verkee-
ren, om daarna ook weer in systole te komen

„ 20\'. 10 hartslagen in 7/. De diastole is zeer gering

„ 23\'. De diastole komt alléén aan de basis van de ka
mer, niet aan de punt; overigens volgt deze dia
stole regelmatig na iedere voorkamer-contractie

„ 24\'. 10 hartslagen in 7/- De diastole van de
kamer is nog geringer.

„ 30\'. Inspuiting van 1 Ccm. oplossing onder de huid.

Nog gedurende deze injectie is er bijna continu-
eele systole van de kamer met nauwlijks waar-
neembare diastole. 6 Voorkamer-contracties in

V/.

„ 34\'. De kikvorsch spartelt nog veel.

„ 35\'. 5 voorkamer-contracties in 7/- Nauwlijks
zichtbare diastole der kamer.

„ -41\'. 5 voorkamer-contracties in 7/- De voorkamers
blijven steeds gevuld.

21

5 u. De kikvorsch leeft nog.

De voorkamers staan stil in diastole, de kamer in
systole. De voorkamer is nog mechanisch prikkelbaar.
5 u. 23\'. Het hart reageert niet meer op mechanische
prikkels.

Bij vernietiging van hersenen en ruggenierg ontstaan
er nog krampen.

PROEF IV.

Bij een matig groote rana esculenta worden hersenen en
ruggemerg vernietigd en een venster geknipt in den voor-
sten borstwand, zonder beschadiging van het pericardium.
Convallamarine-oplossing ter sterkte van 1: 2000 NaCl.
solutie van 0.65

4 u. 10\'. 11 contracties in V/.

„ 13\'. 12 „ „ \'/a\'-

„ 14\'. 12 „ „ y/. Onder de huid van den
rechter poot 0.5Ccm. van de oplossing gespoten.

„ 17\'. 13 contracties in 7/.

,, 18\'. 12 ,, ,, Ys\'.

„19\'30". 12 „ „ V/, 0,5 Ccm. der oplossing
ingespoten.

„ 22\'. 13 contracties in De diastole van de

kamer is minder sterk.

„ 31\' 30". 13 contracties in 7/. 0.5 Ccm. der oplossing in-
gespoten.

„32\'30". 14 contracties in 7/.

„ 34\'. 0.5 Ccm. der oplossing

ingespoten.

„ 43\'. 14 contracties in ^f^. Na de systole verslapt
de kamer aan de basis en wordt daar een
weinig rood; na de contractie der voorkamers

22

wordt het hart geheel rood, hoewel de diastole
der kamer gering blijft.

4 u, 49\'. 11 contracties in

„ 53\'. 8 „ „ Y/. De diastole gaat slechts
over de linkerhelft der kamer Om de 2 of
3 contracties eene pauze van den duur eener
contractie.

„ 55\'. Een ongelijkmatige, zeer lang durende systole
der kamer, soms van 5"; de diastole is on
volkomen en ontstaat slechts over dat gedeelte
der kamer, dat aan de linker voorkamer grenst.

„ 59\'. 6 kamer- contracties in 7/; slechts aanduiding
van diastole.

5 u. 7\'. 5 contracties in V/.

„ 12\'. Stilstand der kamer in systole; de voorkamers
zijn overvuld.

Daar de convallamarinewerking zoo lang op zich laat
wachten, wordt herhaaldelijk ingespoten om het effect te
verhaasten. De reactie volgt namelijk zeer laat, hetgeen
waarschijnlijk is toe te schrijven aan de vernieling van
hersenen en ruggemerg en de daarvan afhankelijke ver-
andering in de circulatie van bloed en lymphe.

Daarom beloofden proeven op het uitgesneden hart
spoediger eene werking te zullen vertoonen.

PROEF V en VI.

Convallamarine-oplossing ter sterkte van 1: 2000 NaCl.
solutie van 0.657o.

Bij twee vrij groote ranae esculentae hersenen en rug-
gemerg vernietigd; pericardium geopend en het hart
blootgelegd.

23

De kamer met de voorkamers bij beide dieren uitge-
knipt en in een deel derzelfde solutie gelegd, die gebruikt
werd voor de oplossing der convallamarine.

Het eene hart, A, heeft een bleeke kleur, tei\'wijl het
andere, B, nog vrij rood ziet door daarin gebleven
bloed.

Beide harten met een serre-fine aan de kamerpunt
gevat en opgehangen met de voorlcamers naar omlaag.

A. 3u. 30\'. 9 contracties in
Vé\', terwijl het
hart in de lucht
hangt.

„ 31\'. Geheel in de con-
vallamarine-op-
lossing gedom-
peld,

„ 34\'. OcontractiesinV/.

„ 35\'. Om de 2 voorka-
mercontracties
één kamercon-
tractie.

„ 37\'. 5 voorkamercon- 10

tracties; de ka-
mer staat stil.

Beide harten uit de solutie genomen.

A. 3 u. 38\'. Kamers en voor-
kamer staan stil.

Beide harten in NaCl.solutie voorzichtig afgespoeld.

A. 3 u. 41\'.Mechanische prik-
keling der voorkamer
heeft geen contractie
tengevolge. De voor-
kamer op de atrioven-

B. 3 u. 44\'. 5 regelmatige
contracties in V4\'.

„ 45\'. Weer in de con-
vallamarine-solu-
tie.

24

3 u. 46\'. 6 in V4\'.

triculair grens afge-
knipt; er volgt geen
kamercontractie.
Hart B. 3 u. 47\'. 7 contracties in \'A\'.

„ 47\'45". Het hart geheel ingedompeld.
3 u. 49\'. 30\' 6 contracties in V/.
„ 51\'. 10 contracties in \'//.
„ 52\'. 10 in V/.

„ 55\', Uit de convallamarine-solutie genomen: 7 con-
tracties in Vs\'- On^ de 3 contracties eene
pauze van den duur eener contractie.
„ 56\'. \'t Hart weer geheel ingedompeld. 7 contrac-
ties in 1\'.

Lange pauzen, maar regelmatig verloop der contracties.

3 u. 60\' Uit de solutie genomen. 5 contracties in 1\';

meestal 2 na elkaar, dan ± 20" pauze.

4 u. 2\' Mechanische prikkeling van de voorkamer, 3 maal

herhaald, heeft 3 maal volkomen regelmatige
voorkamer- en kamer contractie tengevolge.
„ 5\'. Weer geheel ingedompeld; 10 contracties in 1\'.
„ 7\'. Uit de solutie genomen. 10 contracties in 1\'.

De kamer-contractie gaat aan die der voor-
kamer vooraf.

„ 10\'. In NaCl. solutie uitgespoeld. 4 contracties in 1\'.

De voorkamer-contracties gaan weer vooraf.
„ 15\'. Bij mechanische prikkeling der voorkamer,
volgt geen kamer-contractie; de kamer con-
tractie komt, zonder zich merkbaar aan deze
prikkeling te storen.
„ 21\'. \'t Hart in de convallamarine-oplossing terug-
gebracht.

„ 27\'. \'t Hart heeft opgehouden te kloppen.

25

PROEF VII.

Convallamarine oplossing ter sterkte van 1: 2000 NaCl.
solutie van 0.65

Bij een groote rana esculenta, hersenen en ruggemerg
vernietigd; het hart blootgelegd; pericardium geopend;
kamer met voorkamers uitgesneden en te:
3 uur. Het uitgesneden hart in NaCl. solutie van 0.65Vo
gebracht.

„ 5\'. De kamerpunt met de serre-fine gevat en het ge-
heele hart in de NaCl. solutie: 5 regelmatige
hartslagen in \'//•

„ 1\'. 5 hartslagen in

„ 8\', In de lucht opgehangen 5 in

„ 9\'. Het hart geheel in de convallamarine-solutie,

„ 10\'. 7 slagen in 7/.

„ 11\'. 8 „ „ \'7/. In de lucht 14 slagen in
7/; weer ingedompeld.

„ 13\'. 6 slagen in \'//. 3 u. 15\'. 6 slagen in 7/.
„16\'30". 5 „ „

„ 18\'. 6 voorkamer en 3 kamer-contracties in
De kamer-contractie is onvolkomen.

„ 21\'. De kamer-contracties zijn zonder bekende
reden weer veel beter; 6 voorkamer- en even-
veel kamer-contracties in ; daarna worden
ze weer minder.

„ 23\'. Het hart uit de solutie genomen; 5 voorkamer-
en 3 kamer-contracties in Y/. Weer ingedompeld.

„ 25\'. Het hart uit de solutie genomen.

„ 26\'. 3 voorkamer-contracties in 7/- De kamer
klopt niet.

„ 27\'. 3 voorkamer-contracties in 7/. De kamer
klopt niet.

26

Op mechanische pril^keling der voorkamer volgt geen
contractie.

3 u. 28\'. Het hart in de NaCl. solutie gebracht en zacht
afgespoeld.

„ 33\', Het hart in de lucht opgehangen vertoont nog
een spoor van kamer-contractie, waarbij de
atrioventriculairgrens zich nagenoeg niet ver-
plaatst.

„ 37\', \'t Hart tot aan de atrioventriculairgrens in de
convallamarie-oplossing.

„ 40\'. \'t Hart staat stil en is eenigzins uitgerekt.

Mechanische prikkeling van de kamer heeft
geen contractie tengevolge.

PROEF VIII.

Convallamarine oplossing ter sterkte van 1: 2000 NaCl.
solutie van 0.657o-

Bij een vrij groote rana esculenta hersenen en rugge-
merg vernietigd en het hart als in de vorige proef be-
behandeld.

In de NaCl. solutie 7 hartslagen in j\'.
3 u. 55\'- De kamerpunt met een serre-fine gevat.

„ 56\'. 7 hartslagen in ^f^.
„ 57\'. 7 in V/.

„ 57\'. Het hart in de convallamarine-solutie gedompeld
tot op ongeveer 3 m.m. afstand van de atrio-
ventriculairgrens.

„ 58\'. 10 hartslagen in V4\'. De systole is sneller en
meer volkomen.

„ 58\' 30". 10 hartslagen in

„ 59\'. 10 in \'//• Het hart uit de solutie genomen,
de voorkamer op de helft doorgeknipt.

27

4 uur 8 hartslagen in V4\'\'; de sneevlakte weer in de
oplossing gedompeld; het afgesneden gedeelte
zet zijne contracties voort.

„ V. 6 hartslagen in V/.

„ V 30\'\'. „ „ „ Om de 2 contracties eene

pauze van den duur eener contractie.

„ 2\'. 5 in V/. Om de 2 contracties eene langere
pauze. Het hart in NaCl, solutie gebracht en
afgespoeld.

„ 6\'. li contracties in 1\'.

„ 9\' 30". De rest der voorkamer weer in de convalla-
marine gedompeld tot iets over de atrioven-
triculairgrens.

„ 11\'. 10 contracties in V.

„ 12\' 30". 7 „ „ Regelmatige en krachtige
systole.

„ 13\'. 8 contracties in 1\'. Uit de oplossing genomen.

„ 14\'. 8 contracties in 1\'. Nog een gedeelte der
voorkamer weggeknipt.

„ 15\'. 8 contracties in 1\'.

„ 17\'. \'t Hart in NaCl.solutie afgespoeld en de rest
der voorkamer in de convallamarine gedompeld.

„ 19\'. 8 contractie in 7\'.

„ 20\'. 5 „ „ \'t Hart in NaCl solutie
afgespoeld, en ten

„ 22\'. daaruit genomen. 7 contractie in \'//•

„ 23\'. 3 contracties in \'//• \'t Hart in de convalla
marine-oplossing gedompeld.

„ 24\'. 8 contracties in \'t Hart uitgenomen en

de voorkamer nagenoeg geheel weggeknipt;
eene duidelijke kamer contractie is daarbij niet
waar te nemen.

„ 26\'. 11 contracties in V/. Weer ingedompeld na

28

afspoeling in NaCl. solutie waarin de contracties
ophouden.

4 u. 27\' 30". Enkele malen eene aanduiding van contractie
der kamer. Mechanische prikkeling geeft geen
contractie.

„ 33\'. Stilstand der kamer in systole.

PROEF IX.

Convallamarine-oplossing ter sterkte van 1 : 2000 NaCl.
van 0.657o; ^en matig groot rana esculenta gepraepa-
reerd als de vorige; het hart in NaCl.solutie gebracht.
4 u. 3. De frequentie der hartslagen is 11 in \'//.

„ 4\', \'t Hart geheel in de oplossing der convalla-
marine gelegd (zonder serre-fine).

„ 4\' en eenige secunden. 12 contracties in
„ 5\'. 12 in V/.
„ 5\'20". 11 in 7/.

„ 7\'. 10 voorkamer contracties in 7/. De kamer
contraheert zich niet.

„ 8\'. \'tHart in NaCl.solutie.

„ 9\'. 17. voorkamer-contracties in \'//. Een spoor
van contractie aan de kamerpunt.

„ ir. Mechanische prikkeling der voorkamer heeft
wel contractie van deze, maar geen kamer-
contractie ten gevolge. 8 voorkamer-contrac-
ties in 7/*

De kamer heeft nog een licht roode kleur; na mecha-
nische prikkeling met stomp pincet verbleekt door con-
tractie alléén de plaats die geprikkeld wordt en blijft
bleek, zich daardoor van het overige nog roode deel der
kamer onderscheidend.

29

4 u. 16\'. 5 voorkamer-contracties in Na mecha-

nische prikkeling van de kamer alleen de
gemelde plaatselijke contractie.

Wanneer we in \'t kort samenvatten hetgeen de proe-
ven op kikvorschen ons leeren, dan blijkt daaruit voor-
namelijk de werking der convallamarine op het hart. In
voldoende hoeveelheid toegediend, veroorzaakt dit glyco-
side steeds stilstand der kamer in systole. Bij de rana
temporaria, die sterker op giften reageert dan de hier
uitsluitend gebruikte rana esculenta, ontstaat die stilstand
veel sneller. Tonische of clonische krampen worden bij
rana esculenta niet waargenomen.

In Proef III vertoont de kikvorsch bij vernietiging van
hersenen en ruggemerg 15\' na stilstand van het hart nog
duidelijke reactie.

Den stilstand van \'t hart zien wij zich vertoonen bij
onbeschadigd zijn van hersenen en ruggemerg en ook als
beide zijn vernietigd, zooals in Proef III en IV blijkt.

Gaan we de verschillende phasen van de verandering in
de hartswerking na, dan vindt men hier, zooals in tal van
andere proeven, dat nagenoeg constant eene, zij het ook
geringe, vermeerdering der frequentie valt op te mer-
ken; dan volgt eene vermindering die bij de hier gebruikte
doses reeds een begin van onregelmatige hartswerking is.

Het effect op het hart is in hoofdzaak eerst eene ver-
snelling, daarna eene versterking en eene verlenging van
de systole; de systole duurt langer en langer met aan-
vankelijk onregelmatige, eindelijk slechts gedeeltelijke di-
astole, die steeds geringer wordt om nu eens aan de basis,
dan weer aan de kamerpunt slechts als aanduiding op te
treden. De voorkamers kunnen daardoor, als eindelijk de
kamer in systole stilstaat, hunnen inhoud niet meer ontlasten.

30

Bij de proeven op het uitgesneden hart (Proef V—IX)
vinden wij eveneens deze aanvankelijke versnelling en wel
reeds eenige secunden nadat het geheele hart of alleen de
voorkamers met de convallamarine-oplossing in aanraking is
gekomen. Men zou hier kunnen denken aan eene prik-
keling der excitomotorische (verlamming der stremmende)
centra, daar zenuwelementen spoediger schijnen geprikkeld
te worden dan spierelementen.

Het zou gewaagd zijn het verminderen der frequentie
in Proef VIII toe te schrijven aan het wegknippen dezer
mogelijk geprikkelde centra, daar het doorsnijden door
vagusprikkeling of op eenige andere wijze stremmend zou
kunnen werken.

Deze aanvankelijke versnelling der hartswerking, op
welke wijze dan ook ontstaan, is slechts van korten duur,
daar spoedig verlamming of vermindering van de prik-
kelbaarheid dezer centra volgt en ook door imbibitie de
werking op de kamerspier zich doet gelden, getuige de
onregelmatige, zoo men wil, peristaltische diastole en sy-
stole ; daarna ziet men op mechanische prikkeling der ka-
mer (Proef IX) nog slechts plaatselijke contratie volgen:
opheffing van de geleiding der irritatie door de spier. Ver-
volgens verdwijnt ook deze mechanische prikkelbaarheid
en de hartspier is dood.

Dat er bij deze indompeling van het uitgesneden hart
geen opzuigen in de kamerholte plaats heeft, maar deze
slechts door imbibitie dus langzamerhand met de opge-
loste stoffen in aanraking komt, blijkt uit proeven daar-
omtrent, met gekleurde vloeistoffen in het Physiologisch
laboratorium te Utrecht gedaan (\').

1) C. ten Bosch, de physiologische werking van Chinamine. Onder
zoekingen gedaan in \'t Physiol. laborat der Utrechtsche Hoogeschool. 3de
Reeks V. 3de Aflevering.

3]

Ten overvloede heb ik deze proeven ook nog in zoo-
verre veranderd, dat niet de kamerpunt met de serre fine
werd gevat, maar eene der aortae. Slechts de kamer-
werd met de convallamarine-solutie in aanraking gebracht;
na korteren of längeren tijd, gemiddeld 15\', stond de ka-
mer stil in systole, terwijl de voorkamers nog regelmatig
klopten.

Sommige niet of moeilijk te verklaren onregelmatighe-
den zien we in enkele proeven optreden. Zoo bijv. komen
hart B in proef V en VI en het hart in proef VIII, ter-
wijl zij beidein de convallamarine-solutie nog bevredigend
werken, in de NaCl.solutie bijna tot stilstand, om in de eerste
solutie teruggebracht hunne contracties weer te beginnen.

Het uitblijven van kamer-contractie na contractie der
voorkamer, zooals in bijna alle proeven voorkomt, nadat
de convallamarine reeds eenige minuten heeft kunnen in-
werken, zou men ook hier kunnen verklaren door aan te
nemen, dat de prikkelbaarheid der kamer zoodanig is
afgenomen, dat de aanstoot ter contractie die van de
voorkamers uitgaat, niet sterk genoeg is^ om de nog door
een voorafgaande systole uitgeputte kamer weer tot con-
tractie te brengen.

Proeven op uitgesneden harten verdienen echter niet
altijd onbegrensd vertrouwen, daar het bijna niet moge-
lijk is, deze steeds op dezelfde wijze te praepareeren;
kleine afwijkingen hierin zouden lichtdeelen kunnen kwet-
sen, die van groot gewicht zijn voor de hartswerking.
Wij zullen dus verder geene onderstellingen wagen.

Ook wordt het indompelen van eene spier in eene gif-
solutie door sommigen voor een zeer bedenkelijk experi-
ment gehouden (\'). daar de meeste oplossingsmiddelen

2) Hermann. Toxicologie 1874, pg. 13.

32

geen indifferente vloeistoffen zijn. Verder wordt er op ge-
wezen, dat, voor proeven en waarnemingen op het hart,
het uitsnijden van dit orgaan geen bekende voordeelen heeft.

Waar evenwel, zooals in deze proeven, de uitgesneden
harten steeds eerst in het oplossingsmiddel alléén, daarna in
het oplossingsmiddel waaraan het glycoside is toegevoegd
worden gebracht en zich daarbij nagenoeg altijd hetzelfde
effect vertoont, mag met groote mate van waarschijnlijkheid
de verandering -in de werking aan de bijgevoegde stof
worden toegeschreven.

Ook met kunstmatige circulatie werden op het kik-
vorschenhart proeven genomen; men heett dan het voor-
deel verschillende hoeveelheden van de te onderzoeken
stof vrij spoedig op het hart te laten inwerken.

PROEF X.

Bij een matig groote rana esculenta hersenen en rugge-
merg vernietigd, het sternum weggeknipt en het pericar-
dium geopend,

In de vena cava inf, wordt een buisje gebracht, dat in
verbinding staat met een reservoir waarin NaCl.solutie
van 0.657o.

De beide aortae opengeknipt,

Convallamarine-oplossing ter sterkte van 1:2000 NaCl.
solutie van 0.65 /o.

4 u. 57\'. Doorstroomen der NaCl. solutie; het niveau in

het reservoir op constante hoogte. 8 regelma-
tige hartslagen in V/.

„ 58\'. 8 regelmatige hartslagen in V^\'.

„ 59\'. 8 in V/.

5 u. en 5 u. r. 8 contracties in Injectie van 1 Ccm.

33

oplossing in de verbiadingsbuis van reservoir
en vena cava inf.

5 u. 2\'. 9 in V/.

„ 2\' 30". 5 in V/.

„ 3\'. 4 in Y/- De kamersystole duurt zóó lang,
dat de systole der voorkamer valt op het
einde der kamer-systole.

„ 3\' 30". 5 in Y/- De kamerpunt richt zich dikwijls op
tijdens de systole. Dit oprichten is het gevolg
van voorkamer-contractie tijdens de kamer-
contractie. Na de verslapping van de kamer
volgt dan weer op eene voorkamer-contractie
sterke vulling en daarna systole der kamer.

„ 6\'. 4 in Y4\'. Injectie van 1 Ccm. oplossing.

„ r. 3 in V/. 5 u. 8\'. 2 in V/.

„ 10\'. 2 in V/. De systole van de kamer duurt
langer en langer; de voorkamer-contractie als
boven tijdens de kamer-contractie.

„ 13\'. 3 kamer-contracties in Y/. 2 voorkamer-con-
tracties op 1 kamer-contractie.

„ 15\'. 3 kamer-contracties inY/; er verloopen eenige
voorkamer-contracties, eer een kamer-contractie
volgt.

„ 18\'. 3 kamer-contracties in Y2\'; overigens als voren.

Na de sterke systole is ook de diastole zeer
sterk; slechts na de kamer-contractie zakt de
vloeistof in het reservoir.

„ 25\'. Zeer zeldzame contracties van voorkamer en
kamer, met pauzen van minuten. Verhooging
van drukking geeft geen contractie, maar slechts
uitrekking van het geheele hart; mechanische
prikkeling der voorkamer wekt contractie der

3

34

voorkamer op, niet zeer snel door die van
de kamer gevolgd.
5 u. 27\'. Na knijpen in de voorkamer dezelfde loop der
contracties met zeer lange pauzen tusschen
voorkamer- en kamer-contracties: beider con-
tracties zijn echter onberispelijk.

Wordt het hart niet geprikkeld, dan staan voorkamer
en kamer stil in diastole. Proef onderbroken.

Ook in deze proef zien we eene aanvankelijke vermeer-
dering der frequentie en daarna eene groote versterking
en verlenging der systole optreden, zoodat de kamer-
contractie gedurende 2 voorkamer contracties blijft voort-
bestaan.

Hier is dus door de convallamarine de verslapping der
kamer onvolkomen geworden en wel waarschijnlijk door
werking op de hartspier zelve.

In deze proef bleef steeds de convallamarine slechts
kort in het hart aanwezig, daar ze telkens door de na-
volgende NaCl solutie werd voortgespoeld.

Er werden ook verscheidene proeven op zwak gecu
rariseerde kikvorschen genomen om na te gaan, welken
invloed de vagus heeft op het door convallamarine ver-
giftigde hart. Hiertoe werd nagegaan of het „Klopf-
versuch\'\' gelukte of niet. Duidelijke resultaten leverden
deze proeven niet op; wel scheen somtijds nog tijdens de
reeds langdurige systole door kloppen op den buik de
diastole sterker te worden.

Ook bij het nog niet door convallamarine vergiftigde
dier gelukte het „Klopfversuch" niet bijzonder; of dit
aan de kikvorschen of aan eenige bijkomende oorzaak lag,
bleek niet duidelijk. Daarom worden deze proeven hier
niet medegedeeld.

35

Uit de werking, in deze proev\'cn op het kikvorsschen
hart verkregen, blijkt dus, dat de convallamarine behoort
tot de digitalinegroep, daar het de 3 stadia vertoont, die
men als kenteekenen voor deze groep aanneemt.

b. Warmbloedige dier en \\ konijnen.

Bij subcutane injectie der convallamarine, verkrijgt
men, zooals reeds is medegedeeld, geen directe dui-
delijke werking. In de volgende proeven is daarom de
convallamarine steeds in de vena jugularis externa ge-
bracht, daar men het op deze wijze in zijne macht
heeft terstond zooveel van de te onderzoeken stof in het
bloed te brengen als wenschelijk schijnt.

Bij de volgende proeven werd de drukking bepaald
met den manometer en den tonometer: de uitslagen van
den laatste werden gemakshalve gereduceerd tot mm.
Hg., na vergelijking met den manometer.

PROEF XI.

Grijsbont konijn van 3650 gram gewicht, volgens de
gebruikelijke wijze op een plank gebonden.

Linker carotis in tonometer; de rechter vena jugularis
is door een buisje verbonden met een buret waarin eene
convallamarine-oplossing ter sterkte van 1: 2000 dln_
NaCl. solutie van 0,65%,. De oplossing is gefiltreerd. De
nn. vagi zijn ongeschonden.

36

lijd,
11 u. 7\'.

„ 7\'. 45".
„ 8\'. 3C".
„ 10\'.

„ 11\'. 30\'
„ 13\'.

„ 14\'. 50\'

„ 15\'.

„ 15\'. 30".

„ 16\'.

„ 18\'.

Pols frequentie.
28 in 5" vóór

injectie.
13 in 3" na
injectie.

76 in V/.

80 „

81 „
16 in 6V" tij-
dens injectie.
74 in 7/ na
injectie.

74 in V/.

74 „

70 in 7/ na

injectie.
17 in 7/ tij-
dens injectie.
69 in 7/ na
injectie.

71 in 7/.
65 in 74\' ^^
injectie.

63 in V4\'.

60 „

59 ..

Bloedsdrukking.
± 105 mm. Hg.

Als vóór de injectie.
105 mm. Hg.

100 mm. Hg.

110 mm. Hg.

100 mm. Hg.

Aanmerkingen.

Inspuiting van 1
Ccm. oplossing.

De dicrotische golf
ligt hooger zie fig. I.

1 Ccm. ingespoten.
De dicrotische golf
ligt hooger.

Inspuiting van 1
Ccm.; vermindering
der polsfrequentie en
stijging der drukking
als hiervoor.

Inspuiting van 1
Ccm. oplossing.

Vermindering van
frequentie, stijging
der drukking.

11 11. 15\' 30". 1
Ccm. oplossing.

11 u. 15\' 50". 1
Ccm. oplossing.

11 u. 18\' 30". 1
Ccm. oplossing.

Bij iedere injectie
vermindert de frequ-
entie en stijgtde druk-
king voorbijgaand.

37

Tijd.

26\'.

59 „
58 „

60 „

28\'.

60

29\'.
31\'.

31\'25"

34\'.

35\'.

35\' 15".
36\'.

37\'.

Bloedsirukking,
95 mm. Hg.

95 mm. Hg.

90 mm. Hg.

90

85

schommelt tusschen
100 en 80 mm. Hg.

80 mm. Hg.

85

tusschen 95 en 80
mm. Hg.

Aanmerkingen.
1 Ccm, oplossing.

1 Ccm. ing espoten
1 Ccm. ingespoten.

» » Bij

iedere injectie nog
eene vermindering
der hartsfrequentie
en eene voorbijgaan-
de stijging der
drukking, maar niet
zoo duidelijk als in
het begin der proef.

De curve vertoont
langzame stijgingen
en dalingen; de di-
crotische golf ligt
laag; de pols is klein.

1 Ccm, ingespoten.

De polsuitslagen
zijn onregelmatig;
maar vrij groot.

38

Tijd,
11 u. 40\'.

„ 41\'.
„ 42\'.

„ 43\'.

Pohfrequeniiey
61 in \'A\'.

61

57

58

Bloedsdrukking.

tusschen 80 en 50
mm. Hg.

sterke schommelincfen

AanmerMngen.

Bij de daling der
bloedsdrukking zijn
de polsen klein,

1 Ccm, geïnjicieerd.

Het konijn heeft
sterke spiertrekkin-
gen; (begin van kram-
pen?)

1 Ccm. geïnjicieerd.

± 60 mm. Hg.

11 uur 46\'. De pols is verdwenen, het hart slaat niet
meer.

Het konijn doet nog enkele diepe inspiraties en sterft
onder heftige clonische krampen.

Bij de sectie blijkt het linker hart in een toestand te
zijn die tot systole nadert; het rechter hart en de voor-
kamers zijn volkomen slap.

De dosis convallamarine, bij het dier ingespoten is
9 mgrm.

Het duidelijkst blijkt in deze proef eene vermindering
der polsfrequentie en wel van 82 in tot 55 in V/.

In het begin der proef is de bloedsdrukking ha inspui-
ting van ongeveer 2 mgrm. convallamarine in geringe
mate toegenomen, maar daalt later met de vermindering
der polsfrequentie voordurend tot O.

Ten 11 uur 26\' vertoont de polscurve eene geringe
onregelmatigheid der hartswerking, die echter slechts
voorbijgaande is. Na herhaalde injecties van het ver-
gift daalt de bloedsdrukking voortdurend, de polsuitslagen

39

worden zeer ongelijk van grootte en te 11 uur 46\' volgt
stilstand van het hart.

De ademhaling duurt in deze proef langer voort dan de
hartswerking.

De vermindering der polsfrequentie en het klimmen van
de drukking, dikwijls kort na eene injectie waargenomen,
moeten vaatvernauwing doen aannemen.

PROEF XII.

Grijs konijn van 2900 grm. gewicht. De proef is inge-
richt als de voorgaande; eene convallamarine oplossing
van dezelfde sterkte. De nn, vagi blootgelegd.

Tijd.

3 u. 28\'.
„ 29\'.
„ 30\'.

„ 35\'.

„ 40\'.

„ 42\'.

„ 46\'.

„ 46\'30".

„ 46\'40".

„ 47\',

Polsjrequentie.

56 in V;.
56 „
56 „

65

71

69

69 „

Aanmerkingen.

3 u 30\' rechter
vagiis, 3 u. 31\' linker
vagus doorgeknipt;
snorkende inspiratie.

Het konijn is zeer
onrustig.

Tracheotomie en
buisje in de trachea.

De polsuitslag is
zeer gering.

1 Ccm. der oplos-
sing ingespoten.

1 Ccm. der oplos-
sing ingespoten.

Tijdens de injecties
eene geringe vermin-
dering der polsfre-
quentie en stijging
der drukking.

40

Tijd.
3 u. 48\'.

48\' 45".

48\' 50".
49\' 30".

50\',

50\' 30".
51\'.

52\'.
55\'.

59\' 45".
60\' 30".

Polsjrequeviie.

66 in \'A\'.
64

Niet zeker te
tellen,

65 in y/.

69 in 7/niet,
zeker te tellen,
onregelmatig:
niet te tellen

Niet te tellen

Bloedsdrukking.

110 mm. Hg.

110

120 mm. Hg.

tusschen 135 en 110
mm. Hg.

± 140 mm. Hg.

Aanmerkingen.

1 Ccm, der oplos-
sing.

1 Ccm. der oplos-
sing,

1 Ccm, der oplos-
sing.

De polscurve is on-
regelmatig.

1 Ccm. der oplos-
sing.

1 Ccm. der oplos-
sing.

De polsuitslagen
zijn zeer klein.

Aan de curve is
bijna geen pols te
zien; bij de daling
schijnen de pols uit-
slagen het kleinst.

De curve is zeer
onregelmatig, on-
duidelijke polsver-
hefïingen.

1 Ccm. der op-
lossing ingespoten, de
drukking verandert
aanvankelijk niet.

De drukking d aalt
plotseling.

4 u. 2\', De pols is verdwenen; na nog enkele diepe
inspiraties sterft het dier onder clonische krampen.

Sectie: het linker hart is niet geheel in systole, maar
toch eenigzins vast op het aanvoelen; het rechter hart en
de voorkamers zijn gevuld.

41

De totale gift convallamarine in deze proef is 4 mgrm.

De vermindering der polsfrequentie is in deze proef (met
doorgesneden nn. vagi) niet meer op de convallamarine-
injectie gevolgd. De drukking stijgt belangrijk. Daar
echter ook na de tracheotomie, het konijn onrustig blijft,
zou deze stijging der bloedsdrukking nog van andere oor-
zaken, bijv. van de dyspnoe, afhankelijk kunnen zijn.

Evenals in Proef XI komt ook hier na de inspuiting der
convallamarine eene vermindering van de frequentie voor,
met een hoogere ligging van de dicrotische golf en geringe
stijging van de drukking,

PROEF XIII.

Konijn van 2000 grm. gewicht. De linker carotis met
den kwikmanometer verbonden en de bewegingen op het
kymographion geregistreerd. Tracheotomie, De nn. vagi
zijn intact gelaten.

De convallamarine-oplossing is 1 : 2000 NaCl. solutie
van 0.657„.

Polsfrequentie.

41 in 10".

42 „
41 „

38 in 10 .

Bloedsd rukking.
100 mm. Hg.

Geringe stijging; tus-
schen 105 en 110
mm. Hg,

Aanmerkingen,

Tracheal-canule ver-
plaatst,

1/5 Com, ingespo-
ten.

42

Pohfreqtimiie,
39 in 10"

na inj.
39 in 10".
37 in 10"

na inj.
36 in 10".
35 „
34 „
33 in 10"

na inj.
33 in 10".
30 „

na inj.
32 in 10".

32 „

33 „

33 in 10".

tijdens inj. 10

in 3\'\'.
na inj. 33 in
10".

32 in 10".

Bloedsdrukking.

105 mm. Hg.

Geringe stijging
110 mm. Hg.

110 mm. Hg.
110 en 105 mm. Hg.

105 mm. Hg.

105 mm. Hg.

± 100 mm. Hg.

Aanmerkingen,

Va Ccm, in 3" in-
gespoten.

ll/g Ccm, opl, in
4t" ingespoten.

1/2 Ccm. opl.

De pols is grooter.

Van 3 u. 19\' tot
3 u, 23\' bestaat er
pulsus bigeminus. Zie
fig. IV.

De pols is zeer re-
gelmatig ; enkele ma-
len weer is er pulsus
bigeminus maar min-
der sterk als te 3" 18\'.

Injectie van 1/3 Ccm-

10" na de injectie is er
pulsus begiminus >
langzamerhand komt
de pauze om de 3 of
4 dan weer om de 2
contracties, om ten
slotte te 3u 30\' weer
schijnbaar normaal te
zijn.

43

Tijd.
3 u. 26\'.
„ 27\'.
„ 27\'30".
„ 30\'.

„ 31\'.
„ 31\' 35".

32\'.

„ 33".
„ 33\'25".

Polsfreqnemie.

33 in 10".

32 „

34 „,

33 „

tijdens inj. 13

in 4".
na inj. 24 in
7".

33 in 10".
32 „

34 „

32.

tijdens inj. on-
regelmatig.

Na inj. 32 in
10".

Bloedsdriik king.

Daalt tot 85 mm. Hg.
stijgt dan tot ± 108
mm. Hg.

108 mm. Hg.

Aanmerkingen,

Het konijn is zeer
rustig.

1/2 Ccm. oplossing.

7\'\' na de injectie,
terwijlhetkonijn zeer
rustig is, vertoont de
curve eene daling der
drukking en eene ver-
mindering der pols-
frequentie : zie fig. 2.

150 Respiratiesin

1\'.

Het konijn heeft
lichte spiertrekkin-
gen.

Dehartswerking is
bevredigend; om de
2, 3 of 4 contracties
eene iets langere
pauze.

11/2 Ccm. oplossing.
Reeds tijdens de in-
jectie is er weer pul-
sus bigeminus.

Op \'t einde der in-
jectie daalt debloeds-
drukking plotseling
sterk en herstelt zich
weer. Zie fig. 2. 1\'na
de injectie is de adem-

44

Aanmerkingen.

haling diep en onre-
gelmatig.

3 u. 34\'.
„ 36\'.

„ 37\' 20".
„ 39\'.

„ 41\'.
„ 42\' 10".

32 in 10".
32 „

15 in 5" tij-
dens inj,
30 in 10" na
inj.

31, 32 in 10".

Niet zeker te
tellen, wisselt
tusschen 19 en
23 in 10".
Slechts nu en
dan een hart-
slag dan weer
10 in 5".

108 mm. Hg.
100 mm. Hg.

110 en 80 mm. Hg.

Schommelt tusschen
100 en 70 mm. Hg.

Daalt soms tot 30 mm^
om dan weer tot rt 120
mm. Hg. te stijgen.

Daalt tot 40 en 20
mm. Hg.

Stijgt tot 40 mm.

3u.37\'2Ccm.conv.
oplossing.

6" na de injectie ster-
ke schommelingen in
de bloedsdrukking;
de curve is zeer onre-
gelmatig.

Aan de curve ziet
men de uitslagen der
hartslagen in de op-
stijgende lijn.

3 u. 43\'. De manometer is gedaald tot 5 mm. Hg.
Nog enkele diepe inspiraties nadat de pols is verdwenen.

3 u. 44\'. Het konijn sterft onder heftige clonische
krampen.

Sectie. Het linker hart is sterk gecontraheerd. De
voorkamers en het rechterhart zijn gevuld.

De totale gift convallamarine is hier nagenoeg 4 mgrm.

Ook hier vinden wij, evenals bij de proef met den to-
nometer, eene vermindering der polsfrequentie tot op ze-
kere grens, waarna het hart na voorafgaande onregelma-
tige werking tot stilstand komt.

45

4 u.
4\'.
„ 6\'.

„ 6\' 30".
„ 10\'.

„ 11\'.
„ 15.\'
„ 15\' 30".

. 16\'.
18\'.
„ 18\'50".

,.19\' 20".
„ 20\'.
„ 20\' 20".

,, 21\' 30\'

Polsfrequentie,
50 in 7/.

30 ,, 10".

30 „ .
30 „

35 ,, „

39 „ „

40 ,

39 „

40 .,

39 in 10" na
injectie.

40 „ „
39 „ „

niet zeker
te tellen, 28 ?
in 10\'.

118 mm. Hg.

Stijgt tot 124 mm. Hg.

115 mm. Hg.
110 mm. Hg.

110 mm. Hg.

110 mm. Hg.
Stijgt gedurende
50" geleidelijk tot 136
mm. Hg.

126 mm. Hg.
Daalt tot 115 mm.
Hg. Matige schom-
melingen.

Linker vagus door
geknipt.

Rechter vagus door-
geknipt.

Snorkende inspiratie.

De curve is uiterst
regelmatig.

4 u 18\'50". 2 Ccm.
geïnjicieerd.

Regelmatige curve.

4 u 20 20". De pols
wordt onregelmatig;
de frequentie der
hartslagen schijnt
verminderd.

De curve is weer
vrij regelmatig.

46

Tijd.
4 u. 22\'.

„ 22\' 50\'

„ 23\'.
„ 23\' 30".
„ 24\'.
„ 24\' 50".

„ 25\' 30\'
„ 26\'.

„ 26\' 40".
„ 26\' 60".

Pühfrcquenüe.

39 in 10".

40 „

40

40

41

41 „
31 in 10", niet
zeker te tellen.

Niet te tellen.

Bloedsdrnkking.
120 mm. Hg.

Stijgt in 30" zeer ge-
leidelijk tot 130
mm, Hg.

130 mm Hg.
Daalt na injectie tot
110, stijgt dan tot
130 mm. Hg.

Schommelt tusschen
120 en 110 mm. Hg.

Sterke schommelingen
Daalt tot 0.

Aanmerkingen.

Injectie vanlCcm.
oplossing.

Pulsits bigeminus.
1 Ccm. geïnji-
cieerd.

De curve is zeer
onregelmatig; de
drukking daalt als de
pols verdwijnt, stijgt
als deze terugkomt.

Het konijn sterft onder clonische krampen.

Sectie: \'tgeheele hart is nagenoeg slap, ook de linker
kamer is nog met bloed gevuld.

De totale dosis convallamarine is nog niet l\'/a mgrm.

Ook in deze proef zien wij in overeenstemming met
proef XII, Avaar ook de nn. vagi waren doorgesneden,
geen noemenswaardige vermindering der polsfrequentie,
vóór de onregelmatige werking van het hart.

Wel vinden wij ook in overeenstemming met proel XII,
eene belangrijke stijging der bloedsdrukking, zonder ver-
meerdering der polsfrequentie; deze stijging, die slechts
van korten duur is, komt weer na eene nieuwe dosis
convallamarine.

De lethale gift is in deze proef eene uiterst geringe;

47

het konijn, hoewel niet groot, scheen volmaakt gezond
te zijn.

3 u. 30".

„ 30\'50".
„ 31\'.

35/.

„ 36..
„ 38\'.

39\'

Polsfrequenüe.
37 in 10".
39 „
37 „
37 „
na de injectie
36 in 10"
vóór de inject.

39 in 10"
na de injectie.
36 in 10".
34

vóór de inject.
34 in 10\'^
na de injectie.

35 in 10"\';

niet zeker te
tellen; daar
de curve on-
regelmatig is
32 in 10\'\'.

Stijgt tot 116 m. m
Hg.

110 m m. Hg.

115

115
110

122

Daalt een enkele maal
tot 100 m m. Hg.

\'/s Ccm. oplossing
geïnjicieerd.

3 Ccm. oplossing
geïnjicieerd.

3 Ccm. geïnjici-
eerd.

Ongeveer 40" na
de injectie ziet men
in de curve den pols
verdwijnen en de
drukking dien over-
eenkomstig sterk
dalen. Zie fig. 3.

Pulsus bigeminus.

48

Tijd,
3 u. 40\'.

41\'.
45\'.

45\'45".

Polsfrequentie.

32 „

33 „

33 „
36 „

43 „ na
doorsnijding
der nn. vagi.

Bloedsarukking.

Meest tusschen 110
en 118 mm. Hg.

110 mm. Hg.

Stijgt tot 180 mm.
Hg.

Aanmerkingen.

Deze langzame,
schommelingen in de
bloedsdrukking (Sin
10"j, waren reeds
ten 3 u. 39\' waar te

De curve is zeer
regelmatig.

3 u. 45\' 35". De
beide nn. vagi door-
geknipt; zeer zeld-
zame en diepe inspi-
raties. De frequentie
der pols is niet zeker
te tellen.

„ 46\'30".
„ 49\'.

„ 49\'30".
„ 50\'10".

„ 51\'.

51\'40".
52\'20".

45 in 10".
44 „

39
41

Niet te tellen;
schijnt ver-
meerderd.
10" na de inj.
38 in 10",

Niet te tellen.

180 mm. Hg.
160 mm. Hg. lang-
zame schomnDelingen
tusschen 160 en
140 mm. Hg.

145 mm. Hg,

140

De amplitude der
hartslagen is gering
en afwisselend van
grootte; de curve is
onregelmatig.

3 Ccm. der oplos-
sing geïnjicieerd.

De drukking blijft
hoog, aan de curve
zijn bijna geen pols-
uitslagen te zien.

Daalt langzaam tot 0.

49

Aan de curve is 40" na de laatste injectie geen polsuit-
slag meer te zien. Het dier sterft onder clonische krampen.

Sectie: De linker kamer is sterk gecontraheerd.

De totale dosis convallamarine is hier nagenoeg 3 mgrm.

Het opvallende in deze proef is de enorme stijging der
bloedsdrukking na doorsnijding der nn. vagi, terwijl het
hart waarschijnlijk reeds door de convallamarine is aan-
gedaan.

Deze drukverhooging houdt vrij lang stand, ook nog te
3 u. öl\', waar het hart reeds zoo slecht werkte. Bij het
einde der proef zijn aan de curve geen polslagen meer
waar te nemen en moeten dus zeker de kleine vaten sterk
vernauwd zijn geweest gelijk trouwens de hooge bloeds-
drukking na de doorsnijding der nn vagi, bij eene on-
regelmatige hartswerking de vaatkramp bewijst. Zooals
wij later zullen zien, werkt de convallamarine niet op de
vaatwanden zelve en zouden we dus eene prikkeling van
eene der vasomotorische centra moeten aannemen. Evenwel
kunnen we hier, ook eene CO^ intoxicatie niet geheel uit-
sluiten, die door de slechte werking van het hart kon zijn
opgetreden of bevorderd. Er was geen tracheotomie ver-
richt, zoodat het konijn moeilijk ademde gelijk het snor-
kend inspireeren bewees.

Ook zien we in deze proef vóór dat de nn. vagi zijn
doorgesneden, eene vermindering der polsfrequentie; na
doorsnijding is de curve niet duidelijk meer uit te tellen,
maar schijnt de polsfrequentie eerst te verminderen als het
hart onregelmatig gaat werken.

PROEF XVI.

Bont konijn van 1900 gram gewicht, de nn. vagi bloot-
gelegd; tracheotomie,

2

50

De convallamarine-oplossing is 1 : 2000 NaCl. solutie
van 0.657o.

Tijd.
12 u. 4\'.

6\' 20".

9\' 20\'

20\'.

„ 21\'50".

Polsjrequentie.

35 in 10".

35 in 10 \'.

35.

vóór inj. 35 in
10".

tijdens inj. 9

in 3".
na inj. 34 in
10".
vóór inj. 34

in 10".
tijdens inj. 9
in 3".

Bloedsdrukking.
100 mm. Hg.

100 mm. Hg.

Daalt tot 90, stijgt tot
120.

blijft ± 120 mm. Hg.
Schommelt om ±120
mm. Hg.

Stijgt 6 mm Hg,
schommelt dan tus-
schen
110 en 118 mm. Hg.

Daalt aanvankelijk,
stijgt tot 126 mm.
Hg. en schommelt dan
langzaam tusschen
110 en 120.

Aanmerkingen.

Het konijn is on-
rustig.

Herhaaldelijk met
liet registreeren ge-
wacht.

Zeer regelmatige
curve.

12 u 9\'10". L va-
gus afgebonden.

R vagus afgebon-
den.

oplossing ingespoten

l/g Ccm, conv. op-
lossing.

Aanmerkingen,

51

Tijd.
12 u. 24\'.

„ 25\'.

„ 25\' 40\'

„ 30\'.
„ 33\'.

„ 33\'50".
34\'.

Pols frequentie,
vóór inj. 35
in 10".

tijdens inj. 15
in 5".

na inj. 33 in
10".

vóór inj. 35

in 10".
na inj. 34 in
10".
34 in 10".

36 in 10", met
de hand ge-
teld.

38 met de
hand geteld.

Bloedsdrukking,
118 mm. Hg.,
stijgt iets , maar
blijft dan dezelfde.

120 mm. Hg.

Tusschen 124 en 120
mm. Hg.

Schommelt tusschen
120 en 110 mm. Hg.
Tusschen 140 en 110
mm. Hg.

Stijgt tot 150 mm.
Hg, en wisselt dan van
130 tot 120 mm. Hg.

13 u. 24\'. Va Ccm.
oplossing geïnjici-
eerd.

De curve is zeer
regelmatig, 12 u.

24\'50".

Zonder bekende
uitwendige oorzaak,
blijft de pols uit en
daalt de bloedsdruk-
king zie fig, 3.

Va Ccm. geïnjici-
eerd.

Sinds 12 u. 26\'
zeer sterke schom-
melingen in de
bloedsdrukking.

De curve is zeer
onregelmatig de fre-
quentie der hartsla\'
gen is niet te tellen.

12 u. 34\' stijgt de
bloedsdrukking soms
tot 146 en daalt dan
weer tot 118 mm.

Hg.

AanmerJcingen.

52

Tijd.
12 u. 38" 20\'

„ 40\'.

44\'.

46\'.

50\'.

51\'.
52\'.
55\'.

57\'.

58\' 20".

Polsfreqnentie.
Na inj. 31 in
10".

34 in 10", met
de hand ge-
teld
Niet te tellen

32 in 10".

31 in 10\'

30
30

26

25 „

26 vóór inj.
25 na inj.

Bloedsdrukking.
Daalt tijdens injectie
tot 100, stijgt tot 140
en schommelt tus
schen 110 en 120 m.
m. Hg.

Tusschen 94 en 90 m.
m. Hg.
± 85 mm. Hg.

Herhaaldelijk onregel-
matige verhefl&ngen
en dalingen.
95 mm. Hg.

± 120 mm. Hg.
125 mm. Hg.
schommelt tusschen
100 en 110 mm. Hg.

Daalt tot 85 en stijgt
weer tot 110 mm. Hg,

Y2 Ccm. oplossing.
De curve is uiterst
onregelmatig.

De curve is regel
matiger.

Het konijn is on-
rustig.

De curve is vrij
regelmatig.

Regelmatige curve.

De amplitude der
polsuitslagen is groot,

1/0 Ccm. oplossing.

12 u. 58\' 50". De bloedsdrukking daalt plotseling met
nog enkele verheffingen tot 0. Er volgen nog enkele
diepe inspiraties. Het dier sterft om luur, onder heftige
clonische krampen.

Sectie: Stilstand van het geheele hart in diastole.

53

De totale gift convallamarine is nog niet geheel 1.5 mgrm.

In deze proef ontbreekt de geleidelijke stijging der bloeds-
drukking, na toediening der convallamarine; wel is er
eene dadelijke stijging, maar deze gaat gepaard met
onregelmatige hartswerking en is ook slechts van korten
duur; ook hier is dus weer aan te nemen een vernauwing
der kleine slagaderen ten gevolge van prikkeling der vaso-
matorisch centra.

Om 12 u. 50\' schijnt het hart weer beter te gaan
werken, de polsfrequentie is weinig verminderd, de bloeds-
drukking is nagenoeg als in het begin der proef; ten
12 u. 57\' begint eene vermindering der polsfrequentie ge-
paard aan daling der bloedsdrukking, toen de laatste gift
convallamarine aan de hartswerking een einde maakte.

PROEF XVII.

Grijs konijn van 2500 gram. Eene canule zorgvuldig
in de trachea vastgebonden. De nn. vagi blootgelegd.
Voor zenuwprikkeling een inductie-exparaat met chroom-
zuur-element. Couvallamarine-oplossing 1 : 2000 Nacl.
solutie van 0,05 "/o-

Aanmerkingen,

54

Tijd.
12u. 17\'.

19\'20\'

20\'.

„ 21\' 50".
« 24\'.

„ 24\' 30".

26\'.

Folsfrequentie.
tijdens prik
kei. 10 in 4".
na prikkeling
40 in 10".
vóór injectie

42 in 10".
na injectie

43 in 10".
43 in 10".

tijdens inject
26 in 6".

44 in 10".

45 „
44 „

vóór injectie
44 in 10".
tijdens inject.
36 in 8".
na injectie

44 in 10".
vóór injectie

28 in 6".
tijdens inject.
35 in 8".
na injectie

45 in 10".

Bloedsdruliking,
Daalt tot 90 en blijft
daarna 120 mm. Hg.

118 mm Hg.
Onveranderd.

Stijgt direct na de
injectie met onregel-
matige schommelin-
gen tot 145 mm. Hg.
± 128 mm. Hg,

118 mm. Hg.
Onveranderd,

Zeer geringe daling ;
blijft op 118 mm. Hg.

L. vagus geprik-
keld, maar zwakker.

1/2 Ccm, conv. geïn-
jicieerd.

1 Ccm. oplossing
geïnjicieerd,

Het konijn is zeer
onrustig. De schom-
melingen in de druk-
king duren 20" lang.

De curve is weer
regelmatig.

1 Ccm.geïnjiceerd.

De curve is zeer
regelmatig.

1 Ccm. oplossing.

Aanmerkingen,

55

Tijd.
12 u. 26\' 50".

30\'.

„ 31\'.

31\' 12".

Folsfrequenlie,
44 in 10".

vóór injectie
45 in 10".
tijdens inject:

44 in 10".
na injectie

45 in 10".
tijdens inject:

44 in 10".
na injectie
44 in 10".
32 in 10".

Bloedsdrukking.
118 mm. Hg.

Geen verandering.

Onveranderd,

Schommelt tusschen
120 en 80 mm. Hg.

De curve vertoont
uiterst regelmatige
pols- en ademhalingS"
schommelingen.

8 ademh. schom-
melingen in 10". V

1 Ccm. oplossing.

1 Ccm, oplossing.

De curve is zeer
onregelmatig.

Ongeveer 15" na de laatste injectie, terwijl het hart
schijnbaar volkomen normaal werkt, ontstaat er plotse-
ling onregelmatige hartswerking met sterke wisselingen
in de bloedsdrukking. (Zie fig. 6). Eerst nadat de druk-
king tot O is gedaald, ontstaan er, alhoewel het dier
reeds tijdens de onregelmatige hartswerking onrustig werd,
sterke clonische krampen. 2\' na de krampen werd kunst-
matige ademhalingen verricht; er volgden spontaan nog
2 respiraties.

Sectie: de linker kamer is sterk gecontraheerd; het
rechterhart en de voorkamers zijn gevuld.

De totale giftconvallamarine is bijna 3 mgrm.

In deze proef blijkt de polsfrequentie na doorsnijding
van den linker vagus (de rechter was nog intact), niet
te verminderen door de convallamarine. De prikkelbaarheid

Ob

van den vagus was vooraf vastgesteld, maar daar de
curven zoo regelmatig bleven, werd nog niet tot prikke-
ling na de injecties overgegaan.

Deze plotselinge vergiftiging van het hart, vindt waar-
schijnlijk hare verklaring in het spoedig na elkaar inspuiten
der convallamarine.

PROEF XVIII.

Grijs konijn van 2050 gram. De proef is op dezelfde
wijze ingericht als de voorgaande, alleen de convallamarine-
oplossing wordt niet in de vena jugularis, maar onder de
huid gespoten.

Polsfrequentie.

29 in 10".

30 „

34 „ na

de doorsnij-
ding.

32 in 10".

39 in 10".
vóór prikke-
ling 16 in 4";
tijdens 13 in
4" en na 39
in 10".

Bloedsdrukking.
118 mm. Hg.

Daalt tot 110, stijgt

tot 120 en blijft 110
mm. Hg.

105 mm. Hg.
Daalt tot 90 en blijft
daarna 105 mm. Hg.

Aanmerkingen.

L. vagus afgebon-
den en doorgeknipt.

Vagusprikkeling
geeft niets.

Vagusprikkeling
bij 85 m.m. rolaf-
stand, gedurende 4".

31/3 mgrm. con-
vallamarine onder de
huid der achter-
extremiteiten gespo-
ten ; het konijn is
onrustig.

57

Aanmerkingen,

58

Tijd.
llu. 11,.

13/

„ 16\'.

« 20\'.

„ 21\'.

„ 24\'.

30\'.
31\'.

„ 34\'.
„ 37/.

« 40\'

Polsfrequentie.
vóór prikke-
ling 45 in 10\'\'.

tijdens prik-
keling 21 in
6".

na prikkeling
44 in 10".
45 in 10".

43

42
45

43

45

vóór prikke-
keling 44 in
10".

Bloedsdrukking.
Daalt tot 120,
stijgt en blijft op
120 mm. Hg.

120 mm. Hg.

dezelfde.
115 mm. Hg.

120 mm. Hg.
108.

tot 80 mm. Hg.
gedaald.

100 mm. Hg.
h 115 mm. Hg,

110 mm. Hg.

Vagusprikkeling
bij 80mm. rolafstand
gedurende 6".

lYs mgrm. conval-
lamarine.

De respiratie-fre-
quentie is 52 in 1\'.

1 mgrm, convalla-

Geen onregelma-
tige schommelingen.

Vagusprikkeling
heeft geen effect: de
vagus op de electro-
den verplaatst.

De curve is niet
duidelijk leesbaar;
herhaaldelijk met re-
gistreeren gewacht
en een coagulum uit
de canule der Carotis
verwijderd.

De curve is weer
uiterst regelmatig.

12 uur 40\' 10".

59

Pols frequentie.
tijdens prik-
keling 18 in
6".

na prikkeling
42 in 10".

Bloedsdrukking.
daalt tot 90.

Aanmerkingen,

Vagusprikkeling ge-
durende 6\', bij 70
m.m. rolafstand, daar
bij 80 geen effect
optrad.

Ten 12 uur 40\' is de curve uitstekend, maar 4\' later
is de canule weer verstopt en wordt het registreeren
gestaakt. — Ten 12 uur 50\' sterft het dier onder heftige
clonische krampen, na voorafgaande diepe inspiraties.

De totale gift convallamarine is 6,5 mgrm.

Sectie: het hart staat stil in diastole.

In deze proef ontbreekt ook de vermindering der pols-
frequentie, na inspuiting der convallamarine; de bloeds-
drukking blijft nagenoeg dezelfde.

De vagus-prikkeling heeft steeds effect; wel schijnt de
prikkelbaarheid iets verminderd, maar dan toch slechts
in zeer geringe mate ; de curven waren 10\' vóór den dood
nog zeer regelmatig.

Bij de proeven, waar de convallamarine direct in de
vena jugularis wordt gebracht, kan men, als het hart
onregelmatig gaat werken, moeilijk over het effect van
de vagus-prikkeling oordeelen.

Bij injectie der convallamarine in de vena jugularis, is
gemiddeld uit al de hier genomen proeven, de lethale
gift 1.63 mgrm. per 1 Kgr. konijn.

3". Onderzoek naar de werking op de vaten.
Aan de directe vernauwende werking der digitaline

60

op de kleinere arteries valt sinds de waarnemingen van
Ackermann ^ aan het mesenterium van konijnen en de
bewijzende proeven van Talma en v. d. Wey de")
niet meer te twijfelen.

Heeft de convallamarine, die men tot de digitalinegroep
kan brengen, ook dezen direct vernauwenden invloed op
de kleine arteries?

Om deze vraag te beantwoorden werden de volgende
proeven genomen.

a. Koicdbloedige dieren. Kikvorschen.

PROEF XIX.

Bij een matig groote rana esculenta worden hersenen
en ruggemerg vernietigd, de buik ruim opengeknipt,
het sternum weggenomen en het pericardium geopend.
Door de beide voorkamers wordt onder den bulbus
aortae een zijden draad gehaald, daarna de kamer
ingeknipt en een buisje in de bulbus aortae gebracht en
vastgebonden; dit buisje is door een elastieken buis
verbonden met een buret waarin eene NaCl. solutie van
0.9"/,, welker niveau ongeveer 2 d.M. boven den kikvorsch
ligt. — De buisgeleiding van buret tot bulbus aortae bevat
9 Ccm. vloeistof.

De convallamarine oplossing is l: 500 dln. der NaCl.
solutie. Alle vloeistoffen die gebruikt worden zijn ge-
filtreerd.

In de hiervolgende tabellen vindt men het aantal se-

Th. Ackermann, Ueber die physiologischen wirkimgen derDigi-
taliun auf den Kreislauf uns die Temperaur. Deutschs. Arch. f. klin. Med,
1873. VI. pag, 135.

Prof. S. Talma, und. Dr. A. J. van der Weijde. Beiträge
zur therapie des Kranken Herzens. Zeitsch. f. klin. Med. Bd. IX. Heft 3 u. 4.

61

cunden opgegeven die verloopen tijdens het niveau in de
buret daalt van de 30ste tot 35ste streep der verdeeling
in grammen; is het niveau tot 35 gedaald, dan wordt
de buret tot boven 30 gevuld en eerst als de vloeistof
aan 30 is gekomen met het tellen begonnen.

5 Ccm. stroomen succescievelijk door:

N". 7 „ 45 secunden,
„ 8 in 45 „
11 9 „ 44 ,,
0.5 Ccm. der oplossing
N". 10 in 47 secunden,
,1 11 11 50 „
11 12 „ 53 „
11 13 „53") „
„ 14 „ 48 „

Aanmerkingen: Terwijl over het algemeen het dalen
der vloeistof in de buret zeer gelijkmatig geschiedt,
komt bij en daar waar het uitvloeien langzamer gaat
een rhythmisch intermitteerend dalen van het vocht voor,
dat van rhythmische contracties der bulbus aortae afhan-
kelijk bleek, daar het verdween als het buisje iets dieper
werd ingebracht.

Bij \') enkele coagula verwijderd. In het begin der proef
waren ook de voorkamers ingeknipt.

Bij het einde der proef bestond er een matig algemeen
oedema; voorkamers en kamer klopten nog.

PROEF XX.

Inrichting der proef als hiervoor.
Oplossing van convallamarine 1: 2000 dln, der Nacl.
solutie van O.97o en eene even sterke oplossing van digilalina.

62

Alle vloeistoffen gefiltreerd.
De drukhoogte is 2 d. M.

De cijfers geven het aantal secunden aan die verloopen
tijdens het niveau in de buret daalt van de SO^te tot 32ste
deelstreep der verdeeling in CcM.

2 Ccm. stroomen successievelijk door.

1 mgrm. convallama-
rine in de buis inge-
spoten.
N®. 5 in 37 secunden.
1 mgrm. convallama
rine.

Aanmerkingen. In deze proef is het buisje tot tegen
de aortae gebracht, zoodat de invloed van den bulbus is
uitgesloten.

Bij \') iets aan het buisje veranderd.

Bij ziet men den enormen invloed der digitaline; het
niveau daalt in de buret aanvankelijk nog met de gewone
snelheid, maar blijft dan als het ware plotseling op dezelfde
hoogte staan; zelfs nadat de drukking in de buret bijna
3 maal verhoogd; is, gaat het uitvloeien nog uiterst
langzaam.

De beide aortae zijn sterk gespannen en gerekt.

PROEF XXI,

Eene groote rana esculenta met spelden door de zwem-
vliezen op een plankje vastgestoken. Hersenen en rugge-
merg zijn ongeschonden gelaten. Overigens dezelfde in-
richting van de proef als hiervoor.

Oplossingen van 10 mgr. Convallamarine in 10 gram
NaCl.solutie van 0.9Voen eene even sterke digitaline oplossing.

63

5 Ccm. stroomen successievelijk door :

3 mgrm, Convalla-
marine.
N». 7in 55secunden.
„8„65 7 „
„ 9 „ 63 „
„ 10 „65

Aanmerkingen. Bij i). De voorkamers ingeknipt; de
kikvorsch beweegt zich sterk

Bij 40" gewacht.

Bij intermitieerend uitvloeien der vloeistof hetgeen
samenvalt met contracties der bublus aorta;.

Bij de aanvankelijke daling na de injectie geschiedt
met de gewone snelheid; na 140 secunden is het niveau
4.8 ccm. gedaald en wordt de proef onderbroken.

Daar mogelijkerwijze het spartelen van den kikvorsch
van grooten invloed op dit uitstroomen kan zijn, wordt
nog genomen.

PROEF XXII.

64

b. Warmbloedige dieren. Konijnen.

PROEF XXIII.

Bij een matig groot konijn worden medulla oblongata
en hersenen met een naald vernietigd; en daarna de buik
geopend.

In de aorta abdominalis wordt onder den oorsprong
der arteria renalis een buisje gebracht dat door een elas-
tieken buis verbonden is met een buret, waarin NaCl.
solutie van 0.65 Yo- Deze buret is geplaatst in een groot
glazen vat, in welk vat door hevelwerking warm water
wordt gelaten en koud water afvloeit zóó dat het geheel
een temperatuur heeft van 37.5° C. Ook de NaCl.solutie
die tot aanvulling van de buret dient, is vooraf op 38° C.
verwarmd.

Alle luchtbellen zijn zorgvuldig uit de buisgeleiding ver-
wijderd.

Verder worden gebruikt eene oplossing van convallama-
rine 3 : 1000 dln. NaCl.solutie en eene even sterke digitaline-
solutie.

Al de te gebruiken oplossingen zijn zorgvuldig gefiltreerd.

De tabellen geven aan het aantal secunden, dat ver-
loopt tijdens het niveau in den buret, daalt van punt a,
dat 49 c. m. boven het konijn ligt tot het 7^4 c. m. lager
gelegen punt b-, de hoeveelheid vocht^ die daarbij uitvloeit
is 20 Ccm.

Bij het begin van doorstroomen wordt de vena cava
inf. ingeknipt.

Ook hier wordt de buret telkens tot boven a gevuld ^
en eerst als het niveau bij a is, met het tellen begonnen.

20 Ccm, stroomen successievelijk door :

De geheele proef heeft 40 minuten geduurd.

PROEF XXIV.

Alles ingericht als in de vorige proef; dezelfde stand
van den buret; dezelfde sterkte van de oplossingen.

De geheele proef heeft 56 minuten geduurd.

66

Een volgende proef werd genomen om ook de Con-
vallamarine van Trommsdorf en van Gehe, met die
van Merck te vergelijken.

PROEF XXV.

Inrichting der proef als hiervoor; de convallamarines-
en digitaline-oplossingen zijn van dezelfde sterkte als in
Proef XXIII.

2 Ccm. conv.
Trommsdorf,
N", li in 52 secunden.
„15 „48

1 Ccm, conv. Merck,
N®. 16 in 44 secunden.
„ 17 „ 40
„ 18 „ 42 „
)) 19 « 39 ,,
1 Ccm. conv. Merck.
N®. 20 in 38 secunden.

21 „ 38 „
N". 22 in 37 secunden.
,, 23 ,, 38 „

24

2 Ccm. digitaline

Be geheele proef heeft 55 minuten geduurd.

PROEF XXVI,

Deze proef wordt genomen ter controle van al de
vorigen. De algemeene inrichting is dezelfde, maar in
de elastieken verbindingsbuis tusschen buret en het buisje
dat in de aorta abdominalis is gebonden, wordt een

67

glazen J_ stuk gebracht, met het lange einde verticaal;
luchtbellen nu, die hetzij uit de buret met de NaCl. solutie
meegaan, of bij de injectie der convallamarine en digi-
taline-soluties in de buisgeleiding geraken, verzamelen
zich in dit rechtopstaande buisje, zooals vooraf werd
nagegaan.

De proef is ingericht als de voorgaande; de oplossin-
gen zijn van dezelfde sterkte.

verandering van eenig gewicht in het lumen der kleine
arteries veroorzaakt. Ook tegenover zeer groote hoeveel-
heden verhouden de kleine arteries zich nagenoeg indif-
ferent, terwijl een even groote hoeveelheid digitaline steeds
eene belangrijke vaatvernauwing tengevolge heeft. Deze
vaatvernauwing door digitaline, is bij kikvorschen zóó

Kobert, ueber die Beeinflussung der peripheren gefässe durch
pharniakoligischer Agentien. Arch. f. experim: Pathol, u. Ther. Bd. 22

pag 77.

Tegen het gebruik van NaCl solutie zooals in deze proeven is geschied
ter bepaling der hoeveelheid vloeistof die door de vaten stroomt over-
komstig hun lumen worden door Kobert bezwaren geopperd. Door

68

sterk, dat men bijna moet aannemen, dat de kleine arteries
geheel zijn gesloten^ getuige het gedurende eenigen tijd
uiterst langzaam doorstroomen der vloeistof.

B. ondebzoekingen naar db weeking op
het zieke hart.

In hunne proeven over digitaline, hebben Talma en
Van der Weyde (\') de werking van dit glycoside
onder andere nagegaan op het door chinine vergiftigde
kik vorschenhart,

Wanneer men met de Ludwig Coats\' inrichting door
een kikvorschenhart de kunstmatige circulatie van een
bloed- of melkmengsel door een systeem van buizen doet

i) Zeftsch. f. klin. Med. 1. c.
het doorstroomen van NaCl-oplossingen zegt hij -worden de vaatvs^anden
zeer snel pathologisch veranderd en geheel „lebensunfähig;" verder zou
hand aan hand met het optreden der niet te voorkomen oedemen de
snelheid van uitvloeiing, bij eene zelfde drukking in het aanvoerreservoir,
zooals van zelf zou spreken afnemen.

Kobert gebruikte in zijne proeven steeds bloed en organen van een
zelfde diersoort en hield alles op een constante temperatuur van 38° C.

In de hier beschreven proeven is echter het doorstroomen nooit zóó
lang voortgezet, dat de oedemen storend werkten, getuige het constant
blijven van den tijd waarin een zeker aantal Ccm. uitvloeiden. De ter
contrôle ingespoten digitaline gaf steeds dadelijk vaat vernauwing, waar-
mee tevens bewezen werd dat de vaten nog leefden, terwijl bij voortgezet
doorspoelen met het indifferente vocht weer verwijding volgde.

Het bezwaar van Kobert kan mijns inziens alleen daaraan zijn ont-
staan te danken hebben dat de genoemde schrijver deze methode óf niet
goed, óf in \'t geheel niet toepastte. Mijne tabellen bewijzen voor den
onbevangen lezer dat op den ingeslagen weg de werking van genees-
middelen op de wanden der vaten met zekerheid kan worden gekend.

Zie ook de tabellen van Talma en van der Weijde, 1. c.)

69

onderhouden en langzamerhand kleine chinine-doses bijv
van 7-2 mgrm in deze circulatie brengt, dan kan men ge-
makkelijk de systolae permanent onvolkomen en de dias-
tolae permanent sterk maken

Daar het kikvorschenhart, zeer gevoelig is voor zuren
werd in de bovengenoemde onderzoekingen neutrale murias
chinini gebruikt.

Digitaline bleek op het door chinine vergiftigde hart
uitstekend te werken; de systolae kwamen sneller en
sterker tot stand, terwijl de diastolae veel minder sterk
werden. Het scheen wenschelijk om ook met de con-
vallamarine dergelijke proeven te nemen, dewijl daaruit
een overeenkomst met de digitaline zou kunnen blijken.

PROEF XXVII.

Bij een groote rana esculenta worden hersenen en
ruggemerg vernietigd, wordt de buik wijd geopend en het
sternum weggeknipt. Door slokdarm en maag wordt een
glazen staafje gebracht om het hart meer „en relief" te
brengen, daarna het pericardium geopend.

In de V. cava inf, wordt de glazen afvoerbuis vastge-
maakt van een drukvat: de aorta dextr. (resp. sinistra)
wordt afgebonden een in de aorta sin. en glazen buisje
gebracht dat door een elastieken buis is verbonden met
een capillairbuisje hetwelk weer uitmondt in het aanvoer-
reservoir.

Als circuleervocht wordt gebruikt een mengsel van 9
dln. NaCl.solutie van 0.657o en 1 dl. versehe melk.

Eene oplossing van neutrale murias chinine, 1 dl. : 500 dln.

Zeitsch. f. klin. Med. 1. c.
Hermann. Toxicologie 1874.

70

van het melkmengsel, en eene oplossing van convalla-
marine van dezelfde sterkte worden gebruikt voor de
injecties. De vloeistoffen zijn gefiltreerd.
11 uur 30\'. Begin der proef: de buizen zijn aan elkaar
verbonden en alle luchtbellen daaruit ver-
wijderd; het aanvoerreservoir blijft op con-
stant niveau en wordt op zulk eene hoogte
gebracht, dat het hart regelmatig en rustig
werkt.

„ 34\'. 9 hartslagen in , regelmatig en volkomen.

7) 36\'. „ „ „

„ 3<\'. „ „ \'A\'-

„ 39\'. Injectie in de buis vóór\'t hart, van 2/5 mgrm.
chinine.

„ 40\'. 7 hartslagen in V4\'. De kamerdiastole is
sterker, de systole niet volkomen.

„ 40\' 45\'\'. 6 slagen in Yi\'. Systole van kamer en voor-
kamer zeer onvolkomen ; diastole zeer sterk.

„ 41\'. 25 hartslagen in 1\'.

„ 43\'. 28 in 1\'. De systole is beter, nog niet

volkomen; de diastole is minder sterk,
„ 45\'. 7 in y;.

„ 46\'. Vs mgrm. mur. chinine.

,, 47\', 6 in Diastole sterk, systole onvolkomen.

,1 47\' 15". Yä mgrm, chinine,

„ 48\'. 6 in Systole zeer onvolkomen, dia-

stole sterk.

„ 49\'. mgrm. convallamarine op dezelfde plaats
geïnjicieerd.

„ 50\'. 6 in 74\'- De systole schijnt iets verbeterd;
de diastole is niet minder sterk.
Y, mgrm. convallamarine. De systole is reeds
veel beter.

71

11 uur 51\'. 28 hartslagen in 1\'. De systole is nagenoeg

volkomen, de diastole nog sterk.

,, 52\'. De diastole is minder sterk.

,, 56/. Vs mgJ""^- chinine.

5 in 74\'- Peristaltische, onvolkomen systole;
zeer sterke diastole. De pauzen zijn ongelijk
lang; de peristaltisch voortgaande systole
begint aan de basis.

„ 58\'. Vb mgrm. chinine. Steike kamer-diastole;

wel is er systole der voorkamer, maar geen
kamer-systole. 6 voorkamer-systolae in

12 uur. De kamer staat nog steeds stil in diastole, de
voorkamer nagenoeg stil. Het aanvoerreser-
voir wordt verlaagd , waarop de voorkamers
samen vallen. Injectie van Y-j mgrm. con-
vallamarine. Het aanvoer-reservoir weer op
de vroegere hoogte gebracht, de voorkamers
vullen zich en oogenblikkelijk trekken ze
zich sterk samen, en ook de kamer reageert
na ongeveer 30" met een onvolkomen systole;

12 uur 2\' 30\'\'. De diastole der kamer is minder sterk,

de systole der voorkamer is vrij sterk; na
ongeveer 3 a 4 voorkamer-systolae volgt
een kamer-systole, die vrij volkomen en
niet peristaltisch is.

„ 5\'. Slechts nu en dan blijft na de voorkamer"
systole de kamer systole uit.

„ 5\' 10" De kamer-systole gaat een enkele maal der
voorkamer-systole vooraf

„ 6\'. De werking van \'t hart is traag, maar be-
vredigend.

„ 7\'. De kamer systole gaat aan die der voorka-
mer vooraf

72

12 uur 8\'. De kamer systole gaat aan die der voorka-
mèr vooraf.

„ 11\'. De voorkamersystole is onvolkomen, wanneer
ze samenvalt met de kamer-sy.stole: misschien
omdat ze haar inhoud niet in de kamer
kan loozen, want zij is volkomen, als zij
voorafgaat.

Kamer-contractie gaat vooraf.
De voorkamercontractie gaat weer aan de
kamer vooraf

Mengsel van 2 Ccm. der convallamarine-
en Vlo Ccm. der murias chinini oplossing.
5 hartslagen in \'/Z- Van het mengsel 1 Ccm.
ingespoten. Enorm sterke diastole, met nu
en dan volkomen systole van kamer en
voorkamer; de kamer contractie gaat weer
dikwijls aan de voorkamer-contractie vooraf.
Op een uiterst zwakke kamer-systole volgt
dikwijls eea volkomen systole der voorka-
mer, evenwel ook wel omgekeerd.

„ 22\'. Enkele malen volgt na eene volkomen voor-
kamer-contractie telkens eene meestal on-
volkomen contractie aan de basis der kamer;
om de 2 voorkamer systolae volgt echter
steeds een volkomen systole der kamer.

„ 24\'. De kamer-contractie gaat nu steeds vooraf;

met lange pauze volgt de voorkamer. De
contracties zelf zijn normaal.

„ 28\'. De voorkamer systole gaat weer aan die der
kamer vooraf: beide volkomen Proef onder-
broken.

Terwijl het hart stil stond door de toegediende hoe-

73

veelheid chinine werd zijne werking door de convallamarine
tot op zekere hoogte hersteld. Het effect is werkelijk
schitterend, vooral te 11 uur 60\', toen de kamer stilstond
in diastole: het hart stond op de grens van den dood,
maar het gevaar werd door de convallamarine afgewend.

Op welke wijze chinine ook verlammend moge wer-
ken, — convallamarine is hier een prikkel tot contractie
en wel vooral ook voor de kamerspier zelve. — De
coördinatie-stoornis, zooals men het zou kunnen noemen,
in de contracties, die te 12 u. 5\' en later herhaaldelijk
zich vertoont (en ook in andere dergelijke proeven tel-
kens voorkwam), is moeilijk anders te verklaren dan door
aan te nemen, dat de convallamarine hier sterker op den
dikkeren kamerwand werkt en dezen tot contractie brengt,
vóór de aanstoot ter contractie van de voorkamer is ont-
vangen. Van verscheidene hartgiften wordt aangenomen,
dat zij den kamerwand sterker aandoen, dan den dunnen
voorkamerwand, terwijl juist door de chinine ook de voor-
kamer zeer .sterk wordt aangedaan; dit zou ook een
reden kunnen zijn, waarom de kamer gevoeliger blijft
voor de convallamarine.

Om eene graphische voorstelling van deze gunstige
convallamarinewerking te geven werd de volgende proe-
genomen.

PROEF XXVIII.

De inrichting is dezelfde als in proef XXVII; slechts
is tusschen de afvoerbuis uit de aorta en het capillair-
stelsel een metalen buis gebracht, waarin eene opening
is , omgeven door een opstaanden rand. Over de opening
van 3 mm. middellijn is een vlies gespannen. Op

74

het vlies rust een kurkje dat door een metalen draad de
uitslagen van het vlies overbrengt op een ongelijk-
armigen hefboom, waarvan de lange arm met aluminium-
spits de bewegingen op den beroeten cylinder van het
I kymographion schrijft.

In fïg. 7 is het hart in dat stadium der chinine-vergif-
tiging, waarin de diastole zeer sterk, de systole traag
maar regelmatig is; bij wordt Yio Ccm. der convalla-
marine oplossing in de buis vóór het hart gebracht; bij
wordt de systole krachtiger en meer frequent, en
stijgt de drukking.

In fig. 8 is de diastole zeer sterk en de systole door
de chininewerking onvolkomen; bij 4- wordt \'/u mgrm.
convallamarine in de buis vóór het hart gebracht: de
diastole blijft sterk, de systole wordt veel beter, maar is
nog eenigzins onvolkomen.

In figi 9 eindelijk staat het hart onder invloed der
chinine nagenoeg stil in diastole; verhooging der drukking
jn de aanvoerbuis heeft wel uitzetting van het hart, maar
geen contractie ten gevolge. Bij wordt Vio Ccm. der
convallamarine-oplossing in de buis vóór het hart ge-
bracht: bij -Jr H- volgt_ na elke voorkamer-contractie eene
uitstekende contractie der kamer en laat de hartswerking
niets te wenschen over. Later staat het hart weer stil
in diastole en heeft convallamarine nog enkele malen
hetzelfde effect.

Ik heb getracht dezelfde proeven op warmbloedige
dieren te doen, evenwel zonder succes. Het is uiterst
moeilijk door vergiften, een konijnenhart bijv., zóó te ver-
anderen, dat de systolae permanent onvolkomen worden.
Wel kan men door chinine injecties de bloedsdrukking
doen dalen, maar deze herstelt zich weer; blijft de druk-

75

king laag, dan is ook de dood van het proefdier zeer
nabij en kan men slechts uiterst zelden eenig effect ver-
wachten van stoffen, die het hart tot systole aanzetten.

Convallamarine is voor het kikvorschenhart een prikkel
tot systole : bij het uitgesneden hart vermeerderden de
contracties der voorkamer. Voornamelijk evenwel is het
een prikkel voor de kamer tot systole, zooals uit alle
proeven blijkt. De systolae der kamer toch worden meer
frequent, komen sneller tot stand, worden meer volko-
men, duren langer.

Zoowel bij kikvorschen als konijnen is convallamarine
onwerkzaam op de vaatwanden.

Bij kikvorschen verandert het lumen der vaten zelfs
niet als het centrale zenuwstelsel intact is gelaten.

Bij de proeven op levende konijnen werden de vaten
nauwer, zoodat men veilig mag aannemen, dat deze ver-
nauwing tot stand komt door tusschenkomst van het
centrale zenuwstelsel, van welks prikkeling convulsies
nevenverschijnselen zijn.

Voor werking op het centrale zenuwstelsel bij konijnen
pleit de vermindering der polsfrequentie als de nn, vagi
intact zijn.

Zijn de nn. vagi doorgesneden, dan volgt op de conval-
lamarine-injectie geen vermindering der polsfrequentie.

Men mag dus veilig aannemen, dat in deze banen de
zenuwvezelen liggen door wier tusschenkomst prikkeling
van het centrale zenuwstelsel de frequentie der hartsla-
gen doet afnemen.

Zijn de nn vagi doorgesneden en is geen tracheotomie
verricht, dan volgt dikwijls enorme stijging der bloeds-

76

drukking, die waarschijnlijk het gevolg is van de CO3
overlading van het bloed, eensdeels afhankelijk van de
vernauwing der glottis, andersdeels van de zwakke harts-
werking.

Dat de vernauwing der glottis hierbij in \'t spel is, kan
blijken uit het eöect der tracheotomie; wordt toch de
trachea geopend en daarin eene canule gebracht, zoodat
de lucht ongestoord in de longen kan stroomen, dan stijgt
de drukking uiterst weinig en voorbijgaand. De, zij het
ook geringe, stijging der bloedsdrukking, na opening der
trachea, bewijst evenwel ook , dat er een directe prikkeling
. van het centrale zenuwstelsel is door convallamarine-
werking zonder COg intoxicatie, welke centrale prikkeling
zich openbaart door vernauwing der vaten en dikwijls door
daaraan voorafgaande of volgende spiercontracties.

De algemeene convulsies waaronder de konijnen sterven
zijn toe te schrijven aan den plotselingen stilstand van het
hart met de daarop volgende CO^ overlading van het bloed,
waardoor het ademhalingscentrum in de medulla oblongata
en ten slotte ook de centra voor de verschillende spier-
bewegingen worden gewikkeld.

Overigens blijkt uit de proeven op de konijnen niet,
dat convallamarine voor \'t hart van warmbloedige dieren
een prikkel is tot systole, terwijl er evenmin uit besloten
kan worden dat het geen prikkel is tot systole. Zooals
bekend is, is zulks bij normale warmbloedige dieren,
althans bij mijne wijze van onderzoek, niet waar te nemen:
mocht men al soms uifc het feit, dat het hart van door
convallamarine gedoode konijnen dikwijls stilstaat in systole
willen besluiten, dat convallamarine een prikkel is tot
systole — men zou de gewaagdheid van het besluit
moeten erkennen na de overweging van een ander feit,
nl. dat het hart na den dood dikwijls slap wordt gevonden.

77

Vervolgens moeten de versterking en de verlenging der
systole bij het normale dier zich in de pols uiten op
dezeltde wijze als de verzwakking van het hart dat doet, nl.
in verkleining der uitslagen; dikwijls gepaard aan onregel-
matigheid , waarvan het gevolg moet zijn eene vermindering
van het nuttig effect der hartswerking.

Dat voor het kikvorschenhart convallamarine ontwijfel-
baar zeker een prikkel is tot systole is evenwel een krachtig
argument voor de beweering, dat het op dezelfde wijze
werkt op het konijnenhart.

Voor den geneesheer is voornamelijk van gewicht, dat
convallamarine een hartdat bijna stilstaat in diastole.,
en dat niet meer in staat is eenig werk ie verrichten,
herstellen kan.

yERKLARING DER

Fig. 1. s. stemvorktrillingen 2 in 1". ^.-drukkingswisse-
ling in de carotis van een konijn (tonometer).
Bij V2 iiigrm. convallamarine in de vena
jugularis gespoten. Spoedig daarop, nog gedu-
rende de injectie, klimt de drukking, neemt de
polsfrequentie af en nemen de afzonderlijke pols-
slagen in grootte toe. (Zie Proef XI).
„ 2. j.-stemvorktrillingen 2 in 1", t.-drukkingswisse-
ling in de carotis van een konijn (manometer),
wiens nn. vagi niet zijn doorgesneden. Door
plotselinge vermindering der hartswerking daalt
de drukking bij -4-, om door verbeterde harts-
werking weer tot vroegere hoogte te klimmen.
(Zie Proef XIII).
„ 3. Als fig. 2, slechts zijn in deze proef (XV) de

nn. vagi doorgesneden.
„ j-.. stemvorktrillingen 2 in 1". c. drukkingswisse-

ling in de carotis van een konijn (manometer),
na injectie van ongeveer 1.5 mgrm. convalla-
marine in de vena jugularis. Pulsus bigeminus.
(Zie Proef XIII).

De curve is genomen uit dezelfde proef als fig. 5.

80

Fig. 5. s drukkingswisseling in de carotis van een door
convallamarine vergiftigd konijn (manometer) sub
finem, vitae. De drukking daalt als het hart
niet werkt en stijgt door herstel der hartswerking.
De curve is genomen 20\' na de curve van fig. /i.

In de fig. 3, 4 en 5 is de afstand der curven
van de abscis, om ruimte te winnen, wille-
keurig verkleind.

„ 6. J.-stemvorktrilIingen 2 in 1\'\'. (j.-drukkingswisse-
ling in de carotis van een konijn (manometer)
sub finem vitae. — Zonder voorafgaande on-
regelmatigheid sterft het hart bij - - vrij snel,
waarschijnlijk door de te spoedig op elkaar ge-
volgde injecties der convallamarine in de vena
jugularis De drukking daalt als het hart niet
werkt, stijgt door herstel der hartswerking,
(Proef XVII),

„ 7. c. drukkingswisseling in de carotis van een konijn
vergiftigd door convallamarine (tonometer). De
wijze van sterven van het hart wordt er uit gezien.

De pols is in het begin van den loop der
cylinders, (die zich dan langzaam beweegt) na-
genoeg normaal. Plotseling daalt de drukking
en blijft de pols weg (bij 1) ; een bewijs, dat
de drukking daalt tengevolge van het ophouden
der hartswerking. Gedurende de lage drukking
nog een paar polsslagen.

Bij 2 spartelt het konijn. Door herstel der
hartswerking klimt de drukking, om herhaaldelijk
(bijv, bij 3, 4 en 5) met en door kleine pols-
slagen te dalen. De drukking, die gedurende
dezen tijd bijzonder hoog is, is toe te schrijven
aan vaatkramp door COs intoxicatie.

81

Na 5 daalt de drukking geleidelijk, terwijl
de polsen klein zijn; gering nuttig effect der
hartswerking. De volgende schommelingen in
de drukking zijn volmaakt op dezelfde wijze te
verklaren.

Dat niet altijd verkleining van den pols en
daling van drukking of vergrooting van den pols
en klimmen van de drukking gepaard gaan, be-
wijst dat ook nog zelfstandige verandering der
vaten in het spel is; ofschoon ze een onderge-
schikte rol speelt. (Zie ook flg. 5 en 6).
Fig. 8. ^r.-drukkingswisseling in de kunstmatige aorta
van een rana esculenta bij kunstmatige circulatie.
(Zie Proef XXVIII). De diastole is enorm
sterk en de systole traag door de inwerking
van murias chinie. Bij -f- wordt de systole
krachtiger en meer frequent na injectie van 7io
mgrm. convallamarine.
„ 9. c. drukkingswisseling in de kunstmatige aorta in
dezelfde proef: door chinine is de diastole zeer
sterk, de systole onvolkomen.

Bij wordt Yij mgrm. convallamarine geïn-
jicieerd ; de diastole blijft sterk, de systole wordt
veel beter, maar nog eenigszins onvolkomen.
„ 10. ^r.-drukkingswisseling in dezelfde proef (als in
I fig. 8 en 9). Bij staat het hart onder invloed

der chinine stil in diastole en wordt Vio mgrm.
^ convallamarine geïnjicieerd: langzamerhand vol-

i gen contracties der kamer en bij -f- -f- volgt

eene prachtige hartswerking.
^ N.B. De curven hebben onder de reproductie

veel geleden.

O

STELLINGEN.

I.

Convallamarine in matige gift toegediend, ver-
mindert de frequentie der hartslagen door prikkeling
van het centrale einde van den n. vagus: in grootere
doses werkt het verlammend op het hart,

(Dissertatie.)

n.

Slechts de theorie van Bouchard kan de uraemie
verklaren.

III.

De sterke werking van het hart bij morbus Brightii
is geen oorzaak van de verzwakking van dit orgaan.

84

IV.

In het begin van typhus abdominalis levert de
toediening van calomel geen grootere voordeden
op dan die van andere laxantia.

V.

„Was man den genialen Blick und practischen

Takt (des arztes) genannt hat und auch heute nennt

ist etwas sehr Bedenkliches."

(Von Ziemssen. Die Aufgaben des
klinischen Unterrichtes und der klinischen
Institute).

VI.

De „seniele" veranderingen in het lichaam zijn
slechts voor een klein gedeelte afhankelijk van de
inwerking van uitwendige schadelijke invloeden.

VU

Uitzetting van de maag is onverschillig, slechts
de insufficientie heeft beteekenis.

VIII.

Pneumonie-coccos is in vele gevallen gevormd
in de mond van den lijder zelf.

85

IX.

Om de vorming van galsteenen te voorkomen
lette men niet op de samenstelling der gal; men
trachtte de steenen te verdrijven door wijziging der
galsecretie.

X.

De door von Ziemssen aangegeven algemeene
regel om bij het electriscli onderzoek van spieren
eerst de „Minimalzuckung" te bepalen en daarna
door het inlasschen van den galvanometer de gebruikte
stroomsterkte af te lezen, —■ is onjuist.

XI.

Er zijn zenuwen die de normale functioneeie stof-
wisseling onderdrukken.

XII.

Bij vele alcaloïden zijn de physiologische reacties
van meer gewicht dan de chemische.

86

Xlll.

11 faut nécessairement arriver à cette conclusion,
que chacun des moyens que nous avous d\'estimer
les changements dans la circulation, n\'est bon qu\'
à la condition d\'être contrôlé par un autre,

(Marey, La circulation du sang.)

XIV,

Pronatie en supinatie der hand gaan gepaard met
passieve extensie resp, flexie der ulna. (Extensie -}-
abductie resp. flexie 4- adductie).

XV.

Bij genu valgum verdient de Osteotomie volgens
Mac E wen, de voorkeur boven het breken met
den osteoclast van Collin.

XYL

Het bestaan van carcinoma verbiedt de resectie
van den pylorus.

XVI[.

87

Nieuwe infectie door syphilis is het eenige bewijs
van genezing van vroegere syphilis.

XVIIL

Diepe suturen zijn te verkiezen boven het aan-
leggen van den etage-naad.

XIX.

De naam retinitis albuminurica, mag niet meer
gebruikt worden.

XX.

De gunstige werking der iridectomie bij glau-
coma, berust waarschijnlijk op verbetering van
den bloedsomloop in het voorste gedeelte van
den tractus uvealis.

XXI.

Wanneer een abortus niettegenstaande rust en
aanvankelijke tamponade blijkt voort te gaan, ga
men over tot verwijden van het ostium uteri
met Hegar\'s stiften en mechanische extractie van
den inhoud.

XXII.

Steriliteit is meestal niet het gevolg van één,
maar van meerdere aetiologische momenten.

XXIII.

Het tonnenstelsel verdient slechts eenige aanbe-
veling, waar het uitstekend kan worden toegepast.

XXIV.

Ofschoon de crematie uit een theoretisch oog-
punt aanbeveling verdient, is ze om de practische
bezwaren te verwerpen.

XXV.

De deugdelijkheid van des infectieovens kan slechts
blijken uit hun invloed op bacillen en hunne sporen.

XXVI.

Wanneer water voor de bereiding van onder-
huidsche inspuitingen noodig is, moet het gesteri-
liseerd worden.

m