By het voltooien van dit proefschrift maah ik gaarne van
de gelegenheid gebruik U, Hoogleeraren, Lectoren en Assistenten
der Medische en Philosophische faculteit mijn oprechten dank ie
betuigen voor het onderwijs, dat ik van U heb mogen ontvangen.

Aan JJ, Hooggeleerde Zwaarubmaker, Hooggeacht,e Promotor,
een woord van byzonderen dank voor de welwillendheid en belayig-
stelling, mij betoond lij hei samenstellen van dit proefschrift.

Verder betuig ik mijne erkentelijkheid aan allen, die mij bij
mijn proeven steeds bereid waren hun assistentie te verleenen,
vooral aan JJ, geachte Noyons, voor uw betoonde hulpvaardigheid.

Ten slotte een woord van afscheid aan mijne vrienden en
kennissen, die mij, de jaren aan de Utrechtsche Hoogeschool
doorgebracht, steeds in aangename herinnering zullen doen houden.

HOOFDSTUK I. Methoden van onderzoek (aërodromo-
graaf met PiTOT^sche buisjes, ademkap, ademvolumen-
schrijver, mediastinaalcanuie, arbeidsbepaiiug) ... 4

Het doel van mijn proefschrift was de werking te onder-
zoeken van enkele geneesmiddelen, die subcutaan kunnen worden
toegediend, op de elementaire eigenschappen der respiratie.

Ten slotte onderzocht ik den invloed van het medicament
na dubbelzijdige vagotomie.

Ofschoon op dit gebied al talrijke proeven genomen waren
en de medicamenten, die ik daarbij bezigde, al meermalen
waren toegepast, kwam ik er toe:
[. door meeningsverschil van de onderzoekers;

III. aangezien mij een nieuw instrument ten diénste stond,
waarmede men de respiratie uren lang kan registreeren,
zonder dat het proefdier ook maar in de geringste mate
dyspnoïsch wordt.
Tot een van de voornaamste en zeker ook wel nauwkeurigste
onderzoekers op dit gebied behoort Dreser. Hij vooral wees
er op hoe weinig waarde men er aan heeft om, hetzij alléén
de verandering in frequentie, hetzij alléén in ademgrootte na te
gaan onder invloed van een medicament. Juist deze twee moet
men in innigen samenhang met elkaar beschouwen, want ver-
waarloost men de eene, dan heeft de andere zoo goed als geen
beteekenis. Het is immers duidelijk, dat de ademgrootte, d. w. z.
de in 1 minunt geëxpireerde lucht, verschillende waarden heeft,
al naarmate ze door diepe en minder frequente of door kleine
en meer frequente ademhalingen is tot stand gekomen. Bij
niet al te groote afname van de ademfrequentie heeft ook
een kleiner minutenvolumen, door diepere ademhahngen te
voorschijn geroepen, meer effect voor de longventilatie, dan een
grooter minutenvolumen, teweeggebracht door meer frequente en
oppervlakkige respiraties.

Wat betreft de ademsnellieid, daarover zijn, voor zoover
ik weet, nog geen proeven bij dieren genomen en toch geeft
deze, al is het ook slechts in grove trekken, een denkbeeld
omtrent de ademgrootte. Is nl, bij een zelfde frequentie de
ademsnelheid 2 maal zoo groot, dan is zeer zeker ook het
minutenvolumen toegenomen. Over de verdere eigenschappen
van de snelheidscurve zal ik het stilzwijgen bewaren, tot ik het
instrument beschreven heb, waarmede men deze registreert.

Het meten van den intrathoracalen druk kwam mij eveneens
belangrijk voor, in verband met de ademgrootte.

name plaats toekwam. Wordt toch, gegeven een kunstmatige
weerstand, ua toediening van een of ander medicament de uitw.
arbeid per ademhaling grooter, dan wil dit zeggen dat het
individu in staat is een grooteren hinderpaal te overwinnen, en
hoeveel voordeel kan dit niet opleveren bij toestanden, waar
de lucht slecht in de longalveolen kan binnendringen, aangezien,
de bronchi door zwehing zijn vernauwd.

Telkens aan het einde van mijn proeven deed ik dubbel-
zijdige vagotomie om te zien of het praeparaat door middel van
de vagi op de ademhaling inwerkte, of wel door middel van
het ademhalingscentrum.

Eindelijk zij vermeld dat ik den invloed, die mijne vier
medicamenten op de andere organen uitoefeiien, slechts in zoover
uit de hteratuur heb opgegeven, als dit voor de ademhahng
van beteekenis is.

In de eerste plaats wil ik bespreken den aërodroinograaf,
het instrument waarmede men de ademsnelheid registreert. Een

verliandeliug van H. Zwaardkmakbr en C. D. Oüwbhand. \')
Ook J. A. M. Gevers Leüven. bespreekt, dit toestel bij zijn
proeven omtrent de ademsnelheid bij menschen, zoodat ik meen
met eene korte beschrijving en teekening te kunnen volstaan.

De aërodromograaf (fig. I en II) bestaat uit een reservoir
ede f, gevuld met ligroïne tot den overloop k en geplaatst
op een koperen voetstuk a. De lange zijwanden bestaan uit
glas en de korte voor- en achterwand uit koper.

De bodem van dit
reservoir is doorboord
door 2 buisjes g en h,
die in het voetstuk recht-
hoekig ombuigen en naar
buiten uitmonden. Over
deze beide buisjes heen
hangen 2 spirometertjes
van gelatine, die door
middel van 2 dunne
staafjes opgehangen zijn
aan een juk, dat aan
den eenen kant is voor-
zien van een aluminium-
schrijfstift s en aan den
anderen kant van een
klein tegengewichtje p.

H. Zwaabdemakbr en C. D. Ouwehand. Archiv für (Anat. und)
Physiologie. Utrecht 1904, pg. 241.

door elastieken slangetjes in verbinding gesteld meteen systeem
van 2 PxTOT\'sche buisjes A en B (zie fig. III). Gaat er nu
lucht door de doorstroomingsbuis P in de richting van het
pijltje, dan is het duidelijk dat door A lucht gestuwd zal wor-
den, terwijl in B de lucht zal worden verdund. Deze beide

spirometertjes versterken dus elkaar^s werking. Hoe sneller de
lucht stroomt door de doorstroomingsbuis des te grooter
zullen de uitslagen zijn van de spirometertjes.

Emfirisclie ijking. De ijking van den aërodromograaf
geschiedde met een spirometer. Deze wordt in verbinding gebracht
met de doorstroomingsbuis van het systeem van 2 PiTOT^sche
buisjes en kan, al naar mate de belasting, zuigen of persen. De
doorstroomingsbuis heeft een lengte van 11 cM. en een diameter
van 10.2 m.M., terwijl ieder PiTOT\'sch buisje een diameter heeft
van 4.4 m.M. en hun afstand van hart tot hart 15.2 mM. bedraagt.

Daar de spirometer geijkt was, kon men telkens een bekende
hoeveelheid lucht door de doorstroomingsbuis laten zuigen of
persen in een, op een chronometer tot op 1/5 seconde nauw-
keurig te bepalen tijd.

Met den aërodromograaf werd nu eerst een evenwichtslijn
geschreven en hij vervolgens in verbinding gesteld met de twee
PiTOï\'sche buisjes, waarna een reeks curven geschreven werd,
eerst zuigende en dan persende.

vinden, daar deze in verband staat met de snelheid van de
luchtverplaatsing. Deze hoogte werd berekend door op de
evenwichtslijn een bepaald stuk, bv. 10 cM. af te meten, in
deze punten loodlijnen op de evenwichtslijn op te richten en
nu telkens het oppervlak te meten, dat gevormd wordt door een
curve, de basis en de beide loodlijnen. Daar deze curven,
vooral bij het zuigen, eenigszins onregelmatige lijnen waren,
werd het oppervlak van zoo^n stukje in quaestie bepaald met de
„planimètre ä compensation".Dit oppervlak, gedeeld door de
basis, gaf dan de gemiddelde hoogte. Door nu op millimeter-
papier het aantal cM.® lucht per seconde als abscis en de
daarbij behoorend e hoogte als ordinaat af te zetten, kreeg
men een,ijkingscurve, die tot graphische interpolatie instaat stelde.

G. CoRADi: Théorie générale, description, emploi et fonctionnement
des planimètres et leurs résultats pratiques. Ztirich 1904.

De ademkap, die ik bij mijn proeven bezigde, was van
gebruikelijken vorm, zooals de figuur aangeeft, en om te zorgen
dat zij zooveel mogelijk aansloot, bevond zich om den rand nog
een met lucht gevulde caoutchouc ring E, Het deksel D was
bij mijn ademkap afneembaar, zoodat deze, als er eenigen tijd
met de proef gewacht werd, kou worden afgenomen. In het deksel
bevond zich een buisje .B met een diameter van 10.5 mM.,
waaromheen een caoutchouc buisje was geschoven, waarin de
doorstroomingsbuis kon worden gestoken.

Om de ademkap stevig aan te drukken wordt zij langs de
staaf S geschoven, die met 2 armen achter de ooren van het
proefdier haakt en daarna met schroef F gefixeerd. Het andere
einde van S wordt bevestigd aan een statief, dat op de opbind-
tafel is vastgeschroefd en in alle richtingen bewegingen toelaat.

den adetnvolumenschrijver van Gad. De eenige verandering,
die ik aanbracht was een overloop 88 mM. boven den bodem,
waardoor bij iedere proef de stand van het water in den bak
dezelfde was. Bij dezen waterstand was de gevoeligheid van het
instrument zoodanig, dat 45 mgr. in staat waren het deksel in
beweging te brengen. (Oppervlakte deksel — 123 cM.®).

De volumenschrijver kon naar verkiezing, door middel van
een elastieken slang met glazen canule en lang 3ü cM., in ver-
binding gesteld worden met de ademkap. Ik richtte dit aldus in:

Van tijd tot tijd stelde ik gedurende 5 respiraties de
ademkap in verbinding met den ademvolumenschrijver, verbrak
dan gedurende minstens 5 ademhahngen de verbinding en deed
dit zoo 8 maal achtereen. Daarna werd het deksel van mijn
volumenschrijver opengezet, zoodat alles uitstekend ventileerde
en vervolgens registreerde de aërodromograaf, na aansluiten van
het systeem van Pitot, verder de respiratie. Zag ik in die
curve iets bijzonders optreden, dan kon ik oogenblikkelijk den
volumenschrijver aansluiten en zoo ontsnapte mij geen enkel
gewichtig moment.

Het volumen van ademvolumenschrijver -f slang was min-
stens 600 cM.® terwijl het volumen van 3x5 respiraties meestal
onder de 400 cM« blijft.

Empirhohe yhing. De ijking van het instrument geschiedde
door een omgekeerde buret er mede in verbinding te stellen en
door verder onderdompelen in water telkens een op de buret
af te lezeii hoeveelheid lucht in den ademvolumenschrijver te
drijven. Vervolgens werd, om graphisch te kunnen interpoleeren,
de hoogte van deze curven gemeten en nu op millimeterpapier
met het volumen als abscis en de hoogte als ordinaat een
ijkings-curve geschreven. Daarbij vond ik de volgende waarden:

Uit deze waarden blijkt, dat iedere raM. uitslag van den
adeinvolumeiischrijver beantwoordt aan een even groot volumen
en dat 1 cM.^ lucht een uitslag veroorzaakt van 0.28 mM.

Om deze te meten werd gebruik gemaakt van de inedias-
tinaalcauule van Knoli,. \') Het is een matig gekromde, sterk

conische, aan het eene einde lancetvormig aaiigepunte canule,
welke aan de convexiteit met een relatief groote opening is

1) Knoll Sitzungsberichte der Wiener Acadetnie der Wissenschaften,
Band 81—82, 3" Abteilung, bl. 7, j. 1880.

voorzien. Deze steekt men vlak langs den rand van het sternum,
in de intercostaalruimte, zoo, dat de concaviteit naar het
sternum is gekeerd. Steekt men wat meer lateraal, dan is er
kans dat men de vasa mammaria beschadigt en eveneens de
pleurabladen, waarvoor men angstvallig moet oppassen. Is de
opening a van de canule verstopt, dan behoeft men slechts even
door b te blazen.

Aan b was een T canule verbonden, waarvan de eene
arm, die naar believen kon worden afgesloten, met de buiten-
lucht communiceerde, terwijl de andere arm in verbinding stond
met een watermanometer en deze weer met een MAREï\'sche
tambour. Zoo kon dus het drukverschil in cM. water worden
afgelezen en tevens op een kymographion geregistreerd worden.

De uitwendige arbeid, dien het konijn verrichtte bij zijn
ademhaling onder kunstmatigen weerstand, werd gemeten met
behulp van 2 MüLi.ER^sche waterventielen en den ademvolumen-
schrijver. De beide ventielen stonden met de ademkap in ver-
binding, terwijl de ademvolumenschrijver nu eens aan de expi-
ratie- dan weer aan de inspiratie-ventiel geschakeld was en dus
diende als expiratie- of inspiratie-reservoir. De beide fieschjes
waren zoo hoog met water gevuld, dat het konijn bij zijn respiratie
telkens een weerstand van 2.5 cM. water moest overwinnen.
Aangezien nu is:

Uitwendige ademarbeid = druk x volumen x 981
kunnen we het volumen door den volumenschrijver op een
kymographion laten opschrijven en daar de druk altijd dezelfde
is, zoo den arbeid per minuut en per ademhahng berekenen.

De doorsnede van de buizen der MüiJ.er\'sohe ventielen was
6.7 inM. en de buis, die zich onder water bevond was minstens
1 cM. van den bodem verwijderd, een afstand die zeer zeker
grooter was dan de doorsnede van een luchtbel.

Ware de aërodromograaf een instrument,, dat aan de strengste
eischen beantwoordt, dan ligt het voor de hand, dat er een
zeker verband moet bestaan tusschen de snelheid, waarmede de
curve, die de hoeveelheid der in een reservoir bewaarde lucht
als functie van den tijd aangeeft, stijgt, en de curve, geschre-
ven met den aërodromograaf.

Noemen we den hoek, dien de eerste maakt met een
horizontale lijn = ci, de hoogte van de snelheidscurve — h,
dan kunnen we dit verband aldus aangeven

De ademvolumenschrijver wordt nu verbonden met de door-
stroomingsbuis en de aërodromograaf met de beide PrroT^sche
buisjes. De volumenschrijver wordt met de hand bewogen en
de uitslagen van beide toestellen opgeschreven op een kymogra-
phion, nadat eerst een evenwichtslijn getrokken is.

Een uitslag van den aërodromograaf boven de evenwichtslijn
beantwoordt aan een stijgen van de volumencurve en omgekeerd
een uitslag onder de evenwichtslijn aan een dalen van de
volumencurve.

In de volumencurve en de snelheidscurve worden met
regelmatige tijdsverschillen synchronische punten opgespoord.

In elk van die punten van de volumencurve VFordt dan de
tangens bepaald van den hoek, dien zipi raaklijn maakt met de
horizontale. Deze tangenten worden in het quadraat verheven
en gedeeld door de hoogten van elk daarmee synchronisch punt
in de snelheidscurve. Dan ontstaan de volgende waarden.

2 iZ = 8 - 12.6 - 19.6 - 25 -27.9-28.4 - 32.3-33.6-34.1 -32.9- 30 -10.2-0.
h^0--2 - 2.8- 3.8- 5 -5.7- 6.8- 7.3- 7.4- 7.1-6.3- 4.5-2.9-0.

Hieruit blijkt dat het punt waar de tangens = nul, dat
wil zeggen waar de beweging van den adeinvolumejischrijver
van richting ging veranderen, niet samenvalt met het punt waar
h = nul, het punt dus waar de aërodromograaf door zijn
evenwichtsstand ging, aangezien de snelheid nul was.

Dit komt overeen met het feit, dat ook Zwaardemaker en
OuwEHAND (1. c. bl. 268) vonden, nl. dat de aërodromograaf
een retard vertoonde en wel van \'/s seconde in hun toestel.

Om in dit opzicht een correctie aan te brengen verschoof
ik alle getallen sub h zóóveel (in bovenstaande reeks l plaats)
naar links, dat het omkeerpunt van den ademvolumenschrijver
samenviel met een punt van de snelheidscurve waar de snelheid
nul was. Het tijdsverschil dat aan deze verschuiving beant-
woordde was seconde eu dus had mijn toestel een retard
van Va seconde.

Toch deed zich nog een beletsel op voor de quantitatieve
toepassing van het toestel.

De evenwichtslijn, die met den aërodromograaf getrokken
werd, behoort voor te stellen de grens tusschen in- en expiratie,
n.1. boven de evenwichtslijn inspiratie, beneden de evenwichtslijn

expiratie en nu zag meu in de curven dikwijls, dat een zeer
groot gedeelte boven de evenwichtslijn stond en een klein
gedeelte er onder, ja soms dat alles bf er boven stond bf er
onder, zoodat we zeer zeker konden aannemen, dat hier de
evenwichtslijn verplaatst was* Waardoor evenwel ?

PiTOT\'\'sche buisjes werken vooral als piëzometer, wanneer de af-
stand Dot de in- resp. uitstroomingsopening groot is en daarbij
krijgt men ook sterke schommeling van den ligroïnespiegel.

II. Deze druk werkt op de PiTOT\'sche buisjes wel in denzelfden zin,
maar in verschillende mate. lu het buisje stroomopwaarts is
de druk hooger dan in het buisje stroomafwaarts, waardoor een
uitslag ontstaat, die niet aan stroomsnelheid is toe te schrijven.

Om de 2\'\'® fout te vermijden werd één klokje losgeschroefd,
een tegengewichtje daarvoor in de plaats gehangen en nu met één
klokje geregistreerd. Tevens werd hierbij nu een nieuw PixoT^sch
buisje gebruikt, waarvan de. doorsnede van de doorstroomingsbuis
8.3 mM. is, terwijl het zijbuisje 3 mM. van de in- resp. uit-
stroomingsopening is verwijderd, waardoor de fout ook reeds
geringer wordt. Bij inspiratie werd gezogen, bij expiratie geperst.

Ik deel geen ijkingstabel van den aërodromograaf met één
klokje mee, om redenen, die aan het einde van deze paragraaf
vermeld worden. Om ook de P*^\' fout geheel weg te nemen
ging ik nog verder en maakte een PiTOT\'sch buisje, waarvan
de doorstroomingsbuis naderde tot nul. Dit werd zoo ingericht,
dat op de ademkap 2 deksels passend werden gemaakt. Het
een, gebruikt bij den aërodromograaf, was zoo ingericht, dat
gewoon in de ademopening, groot 10.6 mM., een PiTOT\'sch
buisje was geschoven. Het bleek evenwel dat de uitslagen
hiermede geregistreerd, dan te klein waren.

Nu werd beproefd in hoeverre de curven, geschreven door
den aërodromograaf met één klokje, beantwoordden aan onze
theoretische eischen en in welk opzicht afwijkingen bestonden.
Het grondidee van onze proef was de aërodromograaf door een
zoodanigen luchtstroom curven te laten schrijven, dat de getrans-
porteerde luchthoeveelheid per tijdseenheid varieerde als de
opeenvolgende sinussen eener periode. Men had dan geen hoe-
ken meer te meten, zooals zooeven bij de tangenten, wat uit
het volgende blijkt:

Wanneer de luchtvolumina in de reservoirs varieeren als
de opeenvolgende sinussen van O" tot 860", zullen de snel-
heden wisselen als de cosinussen. Derhalve:
^gh =

k = een andere constante x cosin.®
Deelen we dus de basis van een curve, bijv. boven de
evenwichtslijn, die beantwoordt aan een halve slingering, in 20
gelijke deelen en nemen we het gemiddelde van telkens 2 hoogte-
lijnen hnks en rechts op de basis opgericht, dan beantwoorden
deze waarden van li aan de quadraten van een reeks cosinussen
van 9", 18", 27" etc. x een constante.

De sinusbeweging werd aldus verkregen:
Een zware slinger van 2.5 M. lengte wordt met de hand
aan den gang gebracht; deze beweging brengt hij over op 2
volkomen gelijke, groote ademvolumenschrijvers, gebruikt voor
registratie der menschelijke ademhahng, die aan weerskanten
van den slinger zijn opgesteld en voor alle standen in even-
wicht zijn. Om nu de symmetrie zooveel mogelijk nabij te
komen werd aan den eenen ademvolumenschrijver verbonden
de doorstroomingsbuis van 8.3 m.M. doorsnede, waarvan het
pitot\'sche buisje in verbinding stond met den aërodromograaf

en aan den anderen ademvolumenschrijver het ademkapdeksel
met Piïot\'scK buisje in de ademopening. Werd de shnger in
beweging gebracht, dan trad ongeveer onder dezelfde omstan-
digheden de lucht in de ademvolumenschrijvers in en uit en
moest, de aërodromograaf curven schrijven, die aan onze theo-
retische eischen beantwoorden.

De oorzaak hiervan is te vinden in het feit, dat de
slinger met elke periode iets in amplitude afneemt.

If. Er is asymmetrie ter weerszijde van de loodlijn, opgericht
in het midden van een lijn, begrensd door twee punten waar
de stroomsnelheid nul is.

Deze loodlijn gaat niet door den top van de curve, maar
de curve bereikt zijn hoogste punt iets eerder. Dit is onmo-
gelijk te wijten aan het retard van het instrument, daar dan
het hoogste punt iets later moest bereikt worden. Men kan
die fout corrigeeren door telkens het gemiddelde te zoeken
tusschen 2 waarden, één rechts en één hnks van de loodlijn.\')
in. De formule h — constante x cosin.® of wat hetzelfde is
== X cosin. gaat alleen op voor de grootste uit-
slagen, maar hoe meer de curve de evenwichtslijn nadert,
des te grooter wordt de afwijking, zooals uit de hieronder
staande tabel blijken zal.

Noemen we de gemiddelde waarde van de ordinaat, links
en rechts van de loodlijn = h-^, de gemiddelde waarde van de

1) Ook de coi-rectie in de curven aangebracht volgens Marey (O. Lan-
GENDORPP. Physiol. Graphik; Leipzig und Wien, pag. Ill, 1891) bracht
hierin weinig verandering.

00 = 3.35
90 = 3.31

180 ^ Q ig

270 = 2.98
360 ^ 2.71
450 ^ 2.37
540 = 1.97
630 =. 1.50
720 = 1.03
810^ 0.536

De waarden van kolom 2 en 5 zouden moeten overeen-
stemmen, doch zijn in plaats daarvan uiteenloopend en ook
vonden we geen bevredigende resultaten, wanneer we de con-
stante c\' in arythmetische of geometrische reeks lieten toenemen.

!Nog kwam in de snelheidscurve (zie fig. I en II met
teekenprisma nageteekend) een eigenaardigheid voor, nl. bij x
en bij 0 een inknikking. Hoe die te verklaren?

Tot dit doel werd behalve de snelheid tevens de druk
van de lucht in den adem-volumenschrijver sterk vergroot met
een geaequilibreerd spirometertje geregistreerd en kwam ik tot
de volgende curven (tig. I en II).

Al dadelijk zien we in de drukcurve kleine plateaux a\' b\',
afhankelijk van den dooden gang in de scharniertjes, die niet-
tegenstaande de uiterste nauwkeurigheid altijd blijft bestaan en
de traagheid van het spirometertje, waarmede de drak is op-
geschreven. (Een schuingeplaatste watermanometer geeft haast
geen uitslag en biedt daarenboven nog veel grooter traagheid aan).

nul is; dus een lijn daardoor getrokken beantwoordt aan de
nullijn. Deze blijkt een weinig le schommelen. Daar c syn-
chronisch is met c\' is het duidelijk, dat de druk al een zekere
hoogte bereikt heeft voor de aërodromograaf door zijn evenwichts-

stand gaat. t)it hangt af èn van het retard van den aërodromo-
graaf èn van de lucht in den ademvolumenschrijver, die eerst
een weinig gecomprimeerd moet worden voor ze gaat uitstroomen.
Tevens komen de plateaux in de drukcurven ongeveer overeen
met de knikkingen (x, o) in de snelheidscurven.

Een snelheidscurve, die beantwoordde aan onze theoretische
voorwaarden, zou er uit moeten zien als fig. 111.

Al deze waarnemingen en ook het feit, dat ik bij mijn
proeven slechts kleine snelheidsuitslagen vond, terwijl de even-
wichtslijn niet constant was, deden mij besluiten geen absolute
waarden toe te kennen aan mijne aërodromograafcurven. Wel
kon ik de evenwichtslijn veel constanter maken door het zwaarte-
punt van het balansje lager te plaatsen, maar daardoor werd de
gevoeligheid van het instrument geringer en deze leek mij veel
belangrijker.

Moest ik dus ook dit punt laten vervallen, overigens is mij
uit mijn proeven gebleken, dat er voor de registratie van de
ademhaling geen enkel instrument kan opwegen tegen den aëro-
dromograaf met pito\'/sch buisje. Gebruikt men een kymographion
met zakkende trommel, dan kan men, afgezien van de enkele
minuten, die men noodig heeft om van trommel te verwisselen,
uren lang rustig registreeren, terwijl het proefdier onder de
meest normale condities verkeert. In die snelheidscurven kan
men bovendien niet minder dan drie kwaliteiten van de adem-
haling lezen n.1.:

Onder ademsnelheid versta ik in het vervolg de som der
ordinaten van maximale in- en exspiratiesnelheid.

Üe grootste nadeelen van dit instrument zijn volgens de
onderzoekers, die er mee geëxperimenteerd hebben: I. de weer-
stand, dien het konijn telkens heeft te overwinnen, al is die ook
gering, li. het retard en TIL het luchtbederf.

Daar ik slechts het volumen vóór en na toediening van
het medicament heb vergeleken en er geen absolute waarde aan
heb toegekend, vallen de eerste twee bezwaren voor mij geheel
en al weg. J3oor het konijn telkens maar 5 respiraties in den
volumenschrijver te laten doen, is er van dyspnoe nooit iets te
bemerken geweest en vervalt dus ook het derde bezwaar.

Een temperatuurscorrectie in casu was niet noodig, aangezien
ik bij verschillende proeven constateerde, dat de temperatuur van
de lucht in den ademvolumenschrijver na de 3 x 5 respiraties
dezelfde was als daarvoor.

Deze bleek onafhankelijk te zijn van het ademvolumen.
Die druk wordt c. p. geïnfluenceerd door neuslumen, glottis-
wijdte, resp. bronchiaalwijdte. Toch kreeg die curve groote
beteekenis, doordat er behalve het intrathoracaal drukverschil
tevens een curve van de hartsactie in te vinden was.

Den weerstand van 2.5 c.M. water, dien de MiiiXER\'sche
ventielen boden, schenen de konijnen gemakkelijk te overwinnen.
Zelfs al het ik ze eenige minuten er door ademen, gaven zij
nog geen teekenen van vermoeienis of benauwdheid. Alleen
werd door de ventielen de frequentie iets geringer.

Onder alle lobeliaceeën, zoo verhaalt Dkbser, \') heeft de
Lobelia intlata voor de medicijnen wel het grootste belang
verworven. In haar vaderland Noord-Amerika heeft deze plant
ook den naam van „Indian tabacco", door haar op tabak
gelijkenden brandenden smaak.

Reeds in 1785 vermeldt Cutler in zijn „Account of
indigenous Vegetables" de emetische werking van deze plant,
maar medisch algemeen bekend werd zij ee^-st door Samuel
Thomson, toen deze in 1807 de lobeliatinctuur sterk aanraadde
tegen asthma. Al spoedig daarop werd de Lobelia inflata een
hoofdmiddel van de Amerikaansche kwakzalvers tegen allerlei
ziekten, wat vele intoxicaties ten gevolge had. Gelukkig heeft
de braakverwekkende werking van dit middel nog velen het
leven gered. Waar het braken te laat optrad, klaagden de
patienten over sterke pijnen in het abdomen, in de borst en
in het hoofd; later werden ze bewusteloos, de pols was klein,
de pupillen sterk gecontraheerd (in andere berichten wordt ook
wel over pupilverwijding gesproken) en ongevoelig tegenover

licht, terwijl tegen het levenseinde convulsies optraden van de
gelaats- en extremiteitsspieren. Bij obductie vond men sterke
ontsteking van de maag- en darmslijmhuid en hyperaemie van
de hersenvaten. Het was nu van het hoogste belang het werk-
zame bestanddeel te isoleeren en nader te leeren kennen.

De eerste welgeslaagde proeven heeft Procter gedaan
in 1850, die als werkzaam bestanddeel uit het zaad een in
aether oplosbaar alcaloïd vond Nadat verschillende onder-
zoekers door allerlei methoden van bereiding getracht hadden
meer licht le verschaffen, vonden J. U. en C. G. Lloyd in
1887 in het lobeliazaad een alcaloïd genaamd lobeline, dat zeer
veranderlijk was, verontreinigd door stoffen, die er zeer vast
mee verbonden waren, terwijl de zouten niet in gekristalliseerd en
toestand bewaard konden blijven.

Het is de verdienste geweest van Dreser een praeparaat
te bereiden, waaraan deze fouten niet kleefden. Hij vond dat
lobeline, het eenise werkzame bestanddeel van de Lobelia
inflata, is een niet vluchtig, geen glycose bevattend alcaloïd,
dat bij voorzichtige chemische bereiding voor een deel in den
vorm van een mooi kristalliseerend platinazout, voor een grooter
deel als een amorph platinazout te verkrijgen was.

1. Ott®) in 1875 en Eönnberg in 1880 vonden bij den
kikvorsch na lobelinevergiftiging verlies van de willekeurige

J. U. en C. G. Lloyd. Pharmaceutical Journal and Transactions,
Vol XVII pag. 1037 and Vol. XVIII pag. 135.

■\') W. Rön.nbebg. Ueber die Wirkung des Lobelins auf den thieri-
schen Organismus. Diss. Rostock 1880.

bewegingen en van de coördinatie der bewegingen, terwijl de
ademhaling onregelmatig en slecht wordt. Het beginstadium
van de intoxicatie zou men narcotisch kunnen noemen, maar
later komt daarbij verhoogde reflexprikkelbaarheid, welke ook
weer verdwijnt om plaats te maken voor een op curare gelij-
kende verlamming van de motorische zenuwuiteinden.

Bij warmbloedige dieren vond Ott na toediening van
lobehne een voorbijgaande vermindering van de polsfrequentie
en den bloedsdruk, terwijl de ademfrequentie bij intacte nervi
vagi eerst verhoogd werd en daarna verminderd.

Waren evenwel de nervi vagi doorgesneden, dan werd de
frequentie na de injectie dadelijk geringer.

Bijv. Bij een konijn, in narcose door urethaan, wordt
beiderzijdsche vagotomie verricht:

Hij vond verder, dat bij warmbloedige dieren, na lobeline-
intoxicatie, de narcotische verschijnselen op den achtergrond
traden en de meest opvallende algemeene verschijnselen zich
afspeelden in het gebied van de respiratie, terwijl ook het braak-
centrum sterk geprikkeld werd. De pupillen waren steeds gedi-
lateerd, zonder reactie op licht, de reflexprikkelbaarheid was
verhoogd en de dieren stierven door verlamming van het adein-
centrum, terwijl het hart nog krachtig pulseerde.

Hij narcotiseerde de dieren met urethaan, daar dit de
geringste bijwerking heeft op de respiratie \'), deed beiderzijdsche
vagotomie en registreerde de ademhahng vóór en bij peri])here
vagusprikkehng. Hij vond dat bij periphere vagusprikkeh\'ng
(roiafstand 17—20 c.M.) het volumen van de geëxspireerde lucht
bij een gelijk aantal respiraties veel geringer was da)i daarvoor,
waarhij het volumen bepaald werd door de geëxspireerde lucht
op te vangen in een omgekeerden, met water gevulden cylinder,
terwijl de weerstand, dien daarbij de lucht moest overwinnen, nul
was. Hierbij moest men oppassen niet met te sterke stroomen te
prikkelen, daar dan door hartstilstand van uit het ademcentruin
dyspnoïsche ademhalingen worden o])gewekt. Na injectie evenwel
van 0.004 Gr. zoutzure lobeline in de vena jugularis, had
periphere vagusprikkehng geen invloed meer, waaruit bij conclu-
deerde, dat dit medicament in staat was de contractieverwekkende
werking van den vagus op de bronchiaalspieren onwerkzaam te
maken.

Het resultaat van centrale vagusprikkehng werd door lobeline
niet gewijzigd, want er ontstond vóór en na injectie grootere
frequentie en aanzienlijke vermindering van de ademgrootte.

ScHMiEDEBERG (Archiv für ejsper. Pathol, und Pharmacol. Band
20, pag. 203, ). 1885) zegt van urethaan het volgende: Het is een
carbaminezure aethylester en geeft afstomping van de functie der groote
hersenen. Hij gebruikte voor proeven op dieren een oplossing van 10—25
procent.

1 gram urethaan bij konijnen in de maag gebracht, geeft als het
ware een toestand van katalepsie. Na 1.5—2 gram kunnen ze niet meer
gewoon zitten, maar zinken in elkaar en liggen met uitgestrekte pooten
op den buik.

Na 8 gram bij konijnen diepe narcose, die ongeveer 2 dagen duurt.
De respiratiefrequentie wordt niet onaanzienlijk verhoogd en evenzoo de
ademdiepte, (waarschijnlijk door directe prikkeling van de centra door
de NHa groep) zoo zelfs, dat de langzame en oppervlakkige ademhaling
van gechloraliseerde konijnen verdiept en versneld wordt.

Stijging van de ademfrequentie, toename van het adem-
volumen van iedere ademhaling \') en eveneens van de kracht,
waarmede de ademmusculatuur van uit het centrum wordt
geïnnerveerd, waaruit resulteert een duidelijk meetbare vermeer-
dering van den door de respiratiespieren geleverden arbeid.

De kracht van de ademmusculatuur bepaalde hij door de
lucht in de long onder den druk van een zoo hooge waterzuil
te zetten, dat de respiraties den stand daarvan slechts zeer
weinig (hoogstens \'/a—1 ) veranderden.

Het meten van den arbeid verrichtte hij aldus: Als reser-
voir om de lucht op te vangen dient een omgekeerde, wijde,
aan het einde spits toeloopende buis, gevuld met water en
afgesloten met een kurk. In deze kurk bevinden zich 2 openin-
gen; door de eene gaat een buis met een gemakkelijk werkende
membraanventiel, door de andere een glazen buis waaraan een
caoutchouc slang om het verplaatste water te laten afvloeien.
Al naarmate hij nu de opening van deze afvoerbuis meer of
minder hoog boven de membraanventiel plaatst, is de te over-
winnen weerstand grooter of kleiner. De arbeid is nu het pro-
duct van de verdrongen watermassa p en de hoogte h, die de
opening van de afvoerbuis staat boven de membraanventiel. Op
die manier bepaalde hij vóór en na injectie van lobeline hoe
hroot h moest zijn, opdat het product p X ^ de grootste waarde
geeft en zoo vond hij:

\') Volgens mijn idee moest hier staan: „toename van het adem-
volumen van iedere ademhaling na voorafgaande beiderz^dsche vagotomie",
aangezien hij geen enkele proef beschrijft of er is vagotomie verricht.

Een gelijke werking als het door Drrskr bereide lobeline
heeft ook dat van de firma E. Mkrck uil Darmstadt.

Na een schrijven aan de firma Merck om zoutzure lobeline, kreeg
ik tot antwoord, dat dit zont niet meer vervaardigd werd, aangezien
het veel hygroscopischer en minder constant was dan het sulfaat van
lobeline, dat dezelfde werking had. Daarom heb ik mijne proeven met
dit laatste praeparaat gedaan.

PROEF I. Een konijn, wegende 2.66 kilo, werd opgebonden en de adem-
haling geregistreerd met den aëiodromograaf. Na eenigen tijd wordt
4 ra.Gr. lobeline siibcutaan geïnjicieerd. De ademsnelheid werd
matig of flink vergroot en de ademfretinentie werd geringer. Het
konijn was zeer schrikachtig. Na 1 uur werd weer 4 m.Gr. inge-
spoten. De ademsnelheid wordt nu 2 a 2.5 maal zoo groot, wat
evenwel maar kort duurt en ook de frequentie neemt toe, doch
biyft geringer dan vóór de I\' injectie.

PROEF II. Na registratie van de ademhaling wordt 8 m.Gr. iobelien
subcutaan geïnjicieerd.

6 minuten later is de snelheid dezelfde of kleiner dan aan het
begin van de proef, na 45 minuten is zij matig, soms flink vergroot,
na 65 minuten ongeveer weer normaal. De ademfrequentie is in
den loop van de proef zeer duidelijk afgenomen. Ook met den
ademvolumenschrijver werd dit gevonden bijv.:

Voor injectie duur van 10 respiraties 6^/5 seconde, volumen per
ademhaling = 18 c.M\'., ademgrootte = 1692 c.M^.

65 minuten na injectie duur van 10 respiraties 10 seconden, volu-
men per ademhaling = 21 c.IVP., ademgrootte = 1260 c.M®.

PROEF UI. Vervolgens werd een konijn .50 m.Gr. lobeline subcutaan
geïnjicieerd. fteen oogenblik wordt de snelheid grooter en na 55
minuten is zij gedaald, tot de helft. Otuniddellijk na de injectie is
de frequentie iets toegenomen, maar al viij spoedig is zij weer
normaal en wordt daarna voortdurend geringer. Voor injectie duren
4 respiraties "/s seconde, een poosje na de injectie seconde en
na 55 minuten seconde. Het volumen per ademhaling blijft
hetzelfde.

Het konijn was sterk onder den invloed van de lobeline en zat,
op den grond gezet, stil voor zich te kijken. Bij het springen was
het of de achterpooten veel harder op den grond kwamen en tilde
men het konijn een oogenblikje aan de ooren op, dan vertoonde
het dyspnoe.

PROEF IV. Aangezien deze waarnemingen niet alle overeenkwamen
met die van Dreser, besloot ik een intravenense injectie te beproeven.

Bij een konijn werd de vena jugularis opgezocht, vervolgens de
ademhaling geregistreerd met den aërodromograaf en daarna 4 m.Gr.
lobeline (opl. 1: 1000) intraveneus geïnjicieerd. De injectie geschiedde
uit een buret, die omgeven was met water van 37". Het konijn
reageerde er sterk op en rukte zich een paar keer heen en weer.
Onmiddellijk was de ademsnelheid 2 a 21/2 maal zoo groot, doch
de frequentie was geringer, bijv. vóór de injectie duren 10 respi-
raties 5\'Is seconde en na de injectie 7^/5 seconde. 15 minuten na
injectie is de ademsnelheid 2 maal grooter, na 30 minuten is ze
flink of aanzienlijk vergroot.

Vervolgens werd weer 4 m.Gr. geïnjicieerd, waarop onmiddellijk
volgde verhoogde frequentie en sterk vergroote snelheid.

51 minuten na 1« injectie weer 4 m.Gr. en 55 minuten na
injectie nog eens 7 m.Gr. lobeline.

Bij beiden vertoonde zich de eigenaardigheid, dat onmiddellijk
na de injectie de snelheid ongeveer nul was, daarna kwamen eenige
zeer langzame respiraties met groote snelheid en grootere frequentie,
maar nooit grouter dan vóór de injectie.

Eenige intraveneuse injecties van een physiol. NaCl solutie ble-
ven zonder reactie. Nog werd 2 keer 4 m.Gr. lobeline toegediend
met hetzelfde resultaat als zooeven.

Om nit deze feiten iets te concludeeren ging niet aan. Een
intraveneuse injectie brengt, naar het mij ten slotte toescheen, te

veel stoornissen mee om daaruit conclusies te trekken aangaande de
ademhaling en ik besloot in het vervolg mij aan subcutane injecties
te honden.

PROEF V. Er werd een versche oplossing van lobeline gemaakt, n.1.
100 m.Gr. op 2b Gr. water en dit bewaard in een donker, goed
afgesloten fleschje.

Een konijn, wegende 2,71 kilo, werd opgebonden en de curven
geschreven met den aërodromograaf gaven ons een zeer regelmatige
respiratie te zien. Het volumen per ademhaling was = 18— 20c.IP.,
duur eener respiratie = 0.6 seconde (4 respiraties == \'^/j seconde,)
ademgrootte = 1900 c.M\'.

laatst is ze nog al onregelmatig, want na een oogenblik normale
snelheid volgt soms plotseling een aanzienlijke toename. Frequentie-
toename is ook in de doorloopende snelheidscurve duidelijk en dit
heeft als controlemiddel veel beteekenis, aangezien we met den
ademvolumenschrijver slechts van tijd tot tijd een waarneming kun-
nen verrichten.

PROEF VI. Een konijn met een gewicht van 2.62 kilo wordt op den
rng gebonden. Vóór injecfie is het volumen per ademhaling = 20
c.M». en duur eener respiratie = 0.8 seconde (4 respiraties = \'«/j
seconde) ademgrootte 1500 c.M\'.

Met den aërodromograaf zien we ook duidelijk vermindering van
frequentie na de injectie. De ademsnelheid blijft de eerste 30 minu-
ten hetzelfde en is daarna matig, soms flink vergroot. Respiratie is
tamelijk regelmatig.

PROEF VII. Konijn, wegende 2.7 kilo, werd opgebonden en de adem-
haling geregistreerd. De snelheid varieerde nog al en het volumen
per ademhaling was = 21 c.M\'., duur eener respiratie = 0.8 seconde
(4 respiraties = 1^/5 seconde) ademgrootte = 1575 e.M^.

1) In de solutie van lobeline vinden we telkens na staan een licht bezinksel da
door roeren of schudden niet is op te lossen.

Over \'t algemeen genomen kunnen we niet zeggen, dat de snel-
heidsgrootte is toegenomen na de injectie, maar wel wordt het
konijn onrustig.

Telkens tracht het zich los te rukken en dit wordt na 47 minuten
zoo heftig, dat ik verder de proef moet staken. Op het geringste
geruisch reageert het konijn met een ■ frequentere respiratie van
groote snelheid, waarschijnlijk wel veroorzaakt door de verhoogde
reflexprikkelbaarheid.

PROEF Vin. Dit konijn met een gewicht van 2.61 kilo werd op den
rug gebonden. De snelheidsgrootte is nog al regelmatig. Volumen
per ademhaling = 21 c.M\'. duur eener respiratie = 0.75 seconde
(4 respiraties = "/j seconde) ademgrootte = 1680 c.M.\'

Nu werd geïnjicieerd 16 m.Gr. lobeline. Onmiddellijk na de
injectie vinden we aan de snelheidscurve niets bijzonders, noch
grooter snelheid, noch grooter frequentie, doch na 1 minuut is de
frequentie iets grooter.

Het volumen is in \'t algemeen iets toegenomen. Ademsnelheid
blijft \'20 minuten hetzelfde, wordt daarna geringer, is na 28 minnten
flink of aanzienlijlt verminderd en blijft dit tot aan het einde van
de proef (60 minuten), ja hier en daar is ze gedaald tot de helft
van de oorspronkelijke snelheid.

Het konijn is zeer onrustig, schokt telkens met de achterpooten
en reageert daarop met grootere, onregelmatige en meer frequente
respiraties van groote snelheid (verhoogde reflexprikkelbaarheid?).
Dit is ook de oorzaak, waarom we met den ademvolumenschrijver
5 en 10 minuten na injectie een verhoogde frequentie vinden.
In de aërodromograafcurve zien we, dat gedurende 19 minuten
na de injectie de frequentie zoo ongeveer hetzelfde blijft, uitge-
zonderd die enkele groote uitslagen; daarna een zeer duidelijke
frequentie vermindering. Na 30 minuten is de invloed van die
schokken op de respiratie veel geringer en korter van duur.

PROEF IX. De^e proef was uitsluitend bestemd om te zien, wat wel
de invloed was van lobeline na toediening van urethaan.

Een konyn, wegende 2.62 kilo, wordt op den rug gebonden. Adem-
snelheid is tamelijk regelmatig, volumen per ademhaling = 24 c.M.^
duur eener respiratie = 1.05 seconde (4 respiraties = seconde)
ademgrootte = 1368 c.M^.

Nu wordt met de maagsonde 2 Gram urethaan toegediend. Door
een vorige proef was reeds bepaald, dat na 30 minuten de werking
van het urethaan op de ademhaling zijn maximum had bereikt.

Na 35 minuten vinden we met den aërodromograaf de frequentie
veel geringer \') en de snelheidsgrootte ongeveer hetzelfde. Het
volumen per ademhaling is na 38 minuten = 32 c.M^. en duur
eener respiratie = 1.5 seconde (4 respiraties = seconde) adem-
grootte = 1280 c.M».

Vervolgens een subcutane injectie van 4 m.Gr. lobeline. Met
volumenschryver vinden we:

Het volumen blyft dus hetzelfde, doch de frequentie wordt na
lobeline wat grooter. Tevens zien we dat de ademsnelheid na de
injectie in \'t algemeen matig, soms flink vergroot is. Een poosje na
de toediening van urethaan laat het konyn de faeces en de urine
loopen.

Na de lobeline schijnt het dier weer verhoogde reflexprikkelbaar-
heid te hebben en vertoont over \'t geheele lichaam flbrillaire spier-
trekkingen. Dit is misschien wel de oorzaak van de verhoogde
ademfrequentie. Daarna werd het dier losgemaakt en op den grond
gezet. Het beproefde te loopen, maar dit ging zeer slecht, want
het achterlijf rolde bij die pogingen omver. De achterpooten waren
sterk ataktisch en spastisch, terwyl de voorpooten ook niet volkomen
normaal waren. Het konyn liet 3 keer z^n urine afvloeien. Op den
rug gelegd, bleef het liggen tot de lange achterpooten van zelf
omvielen. Het konyn kon zeer eigenaardige houdingen aannemen
bijv. met de achterpooten links en de voorpooten rechts van het
lijf Het dier maakte den indruk alsof het zelf zeer goed wist, dat
het niet kon loopen en daarom maar bleef liggen. Na 2 uur ging
het springen weer vrij goed en nam het konijn weer voedsel.

2.71 kilo, werd zittende opgebonden en de uitwendige arbeid be-
paald van in- en exspiratie vóór en na injectie van 4 m.Gr. lobeline,
volgens de in hoofdstuk 1 aangegeven methode.

Hieruit zien we dus, dat de uitwendige ademarbeid per adem-
haling en per minuut beide toenemen.

Vóór injectie was het volumen per ademhaling 15 c.M^., duur
eener respiratie = 0.55 seconde (4 respiraties = "/s seconde) adem-
grootte = 1635 c.M».

65 minuten na injectie was het volumen per ademhaling 20 c.AP.,
duur eener respiratie = 0.72 seconde (4 respiraties = \'^/g-\'^/j seconde)
ademgrootte = 1660 c.M».

PROEF XI. Konijn, wegende 2.23 kilo, werd op den rug gebonden
en eenige curven geschreven met aërodromograaf en ademvolumen-

schrijver. Ademsnelheid uiterst klein en onregelmatig, volumen per
ademhaling = 6.5 c.M"., ademfrequentie per minuut 240, adem-
grootte = 1560 c.M\'.

Een poosje na vagotomie vinden we volumen = 25 c.M\'. en fre-
quentie per minuut .30, ademgrootte == 750 c.M\'.

Aangezien lobeline, wat betreft de ademhaling, voor mij weinig
bijzonders had opgeleverd, besloot ik buiten mijn programma te
gaan en de proeven van Dreser omtrent periphere en centrale vagus-
prikkeling, vóór en na toediening van lobeline te herhalen, aangezien
ik deze gemakkelyk kon inschakelen in myn proeven over intratho-
racale drukschommeling en vagotomie.

Vagus wordt nu peripheer geprikkeld met inductietoestel en
chroomzunr element, by een rolafstand van 20 c.M. In de snelheids-
cnrve zien we dan snelheid en frequentie beide afnemen, behalve
een enkele keer, waar we niets opmerkelyks zien. Frequentie daalt
van 24 op 22.

Met ademvolumenschrijver vinden we:
Vóór periphere vagnsprikkeling volumen per ademhaling = 27 c.M\'.

frequentie per minuut 23, ademgrootte = 621 c.M\'.
Na periphere vagnsprikkeling volumen per ademhaling = 27-29 c.M\'.

frequentie per minuut 20, ademgrootte = 560 c.M\'.
Vóór periphere vagnsprikkeling volumen per ademhaling = 22.5 c.M\'.

frequentie per minuut 28, ademgrootte = 630 c.M\'.
Na periphere vagnsprikkeling volumen per ademhaling = 27 c.M\'.

frequentie per minuut 24, ademgrootte = 648 c.M\'.
Vervolgens een suhcutane injectie van 4 m.Gr. lobeline.

Bg periphere vagnsprikkeling zien we:
In de snelheidscurve nu eens (na 18 en 25 minuten) een vermin-
derde frequentie en ademsnelheid, dan weer niets.
Met ademvolumenschrijver:

6 minuten na injectie volumen per ademhaling = 28.5 c.M\'.
frequentie per minuut 21, ademgrootte =: 598 c.M\'.

20 minuten na injectie volumen per ademhaling = 34 c.M\'.
frequentie per minuut 19, ademgrootte = 646 c.Ms.

21 minuten na injectie volumen per ademhaling = 35 c.M».
frequentie per minuut 18, ademgrootte = 630 c.M\'.

Voor periphere vagnsprikkeling 30 minuten na injectie volumen
per ademhaling = 34 c,M\'.
frequentie per minuut 18, ademgrootte 612 c.Ma.
Na periphere vagnsprikkeling (20 c.M. rolafstand):

31 minuten na injectie volumen per ademhaling = 39 c.M\'.
frequentie per minuut 17, ademgrootte = 663 c.M\'.

Centrale vagusprikkeling gaf duidelijk verkleind volumen per
ademhaling en verhoogde frequentie. 45 minuten na injectie werd
de mediastinaalcanule ingevoerd en de intrathoracale druk geregi-
streerd. Vervolgens werd met 10 c.M. roiafstand geprikkeld en nu
zien we:

By periphere vagusprikkeling I. verminderde frequentie; II. ver-
groot intrathoracaal drukverschil; III. vergroot volumen per adem-
haling ( 7 C.M3.),

Bij centrale vagusprikkeling I. verhoogde frequentie; II. verkleind
intrathoracaal drukverschil; III.\' verkleind volumen per ademhaling
(— 7 C.M3.)

a uur na de P injectie v/erd nog eens 4 m.Gr. lobeline geïnjici-
eerd en nu werd ook bij 20 c.M. roiafstand hetzelfde gevonden.
Van hartstilstand geen sprake, daar we de curve van den hartslag
geregeld in onze intrathoracaal drukcurve terug vonden.

Aangezien ik hier juist het tegenovergestelde vond van Dreser,
heb ik nog 2 proeven genomen en de mediastinaalcanule vóór de
vagotomie ingebracht.

Bij de 2« proef, waar ik 8 m.Gr. lobeline subcutaan injicieerde
bij een konijn, wegende 2.8 kilo, vond ik dezelfde resultaten als
bij de eerste, uitgezonderd, dat ik onmiddellijk na de prikkeling een
kleiner intrathoracaal drukverschil vond, terwijl toch het volumen
vergroot was. Kort na de injectie werd het intrathoracaal druk-
verschil 1.5 a 2 maal zoo groot.

PROEF XII. Het doel van dit experiment was, als lobeline weer geen
vagus verlamming opleverde, een stof in te spuiten, waarvan zeker
vaststond, dat ze de periphere vagus verlamde en dan ook nog
eens te prikkelen.

Een konijn, wegende 2.25 kilo, werd op den rug gebonden, beide
vagi opgezocht en de mediastinaalcanule ingebracht.

Met ademvolumenschrijver vinden we volumen = 12 c.M^. duur
van 4 respiraties — ®/5 seconde.

Kort na beiderzijdsche vagotomie volumen = 16 c.M^. duur van
4 respiraties seconde met duidelijke in- en exspiratoire pauze.

Het intrathoracaal drukverschil wordt kleiner en de snelheid is
kort na vagotomie vergroot, maar wordt daarna weer als vroeger.
Bij een roiafstand van 12.5 c.M. gelukt het eerst den vagus duidelijk
te prikkelen. Onmiddellijk na periphere vagusprikkeling vinden we:
intrathoracaal drukverschil vergroot, frequentie verminderd door lan-
gere exspiratiepauze, respiratie onregelmatig, soms even stilstand;

over het volumen per ademhaling valt weinig te zeggen, adem-
snelheid geringer, absoluut geen hartstilstand.

Vervolgens werd 15 m.Gr. lobeline subcutaan geïnjicieerd. Het
konijn reageerde hierop vry sterk en scheen het benauwd te hebben.
Na 15 minuten is het evenwel al weer veel kalmer.

15 minuten en 30 minuten na injectie reageerde het konijn, bg
periphere vagusprikkeling, precies op dezelfde wijze als daarvoor,
eigenlijk nog sterker, doch steeds zonder hartstilstand.

Daarna werd subcutaan geïnjicieerd 1 m.Gr. atropine. Na 10
minuten vinden we bij periphere vagusprikkeling al een veel gerin-
gere reactie, zich uitend alléén door geringere ademfrequentie (groo-
tere exspiratiepauze) en absoluut niet dat heftig onregelmatige; na
17 minuten nog geiinger reactie en na 27 minuten zien we bij prik-
keling niets opmerkelijks, misschien een iets verlangzaamde frequentie.

1. De ademsnelheid wordt door 4 m.Gr. lobeline flink, matig
of aanzienlijk vergroot, blijft bij 8 m.Gr. als normaal en
wordt door 16 m.Gr. en meer verkleind, (per kilo konijn
worden deze cijfers resp. 1.5, 3 en 6.1 m.Gr.).

4. De intrathoracale drukschommeling wordt aanzienlijk ver-
groot door 8 tn.Gr. lobeline, (of 2.86 m.Gr. per kilo konijn).

5. De uitwendige ademarbeid wordt, gegeven een kunstmatige
weerstand, per ademhaling en per minuut aanzienlijk (over-
compenseerend) vergroot.

6. Na vagotomie is de werking van lobeline op adem-
snelheid, ademfrequentie en ademgrootte niet merkbaar
anders dan zonder vagotomie.

Eeeds in 1845 deelt A. L. Aeppe i) de ontdekking van
een omzettiugsproduct van morphine mede, hetwelk later door
Maïthiesskn en Wright op nieuw vervaardigd, apomorphine
genoemd werd. Zij zeggen van deze stof:„A very small dose
produces speedy vomiting and considerable depression, but this
soon passes oft\', leaving not after ill effects — facts of which
we have repeatedly had disagreeable proof, while working with it."

Uitvoerig bespreekt Vincent Siebert deze stof, welke hij
toediende aan honden en katten. Drie tot vier minuten na injectie
beginnen zij onrustig te worden, loopen met bruuske bewegingen
in hun hok in \'t rond en zijn zeer schrikachtig, zoodat ieder
geruisch ze doet opspringen. In een groote ruimte gebracht
zoeken ze een hoek op en loopen daar sprongsgewijze op en
neer, alles waarschijnlijk ten gevolge van nausea.

Bij groote doses vertoonen honden manege-bewegingen.
Bij menschen veroorzaakt een braakverwekkende dosis apomor-
phine als bijkomende verschijnselen onaangenaam gevoel in de

ä) ViffCEKT SiEBERT. Unters. über die phys. Wirkung des Apomorph.
Diss. inaug. Dorpat 1871.

praecordiaalstreek, zwaarte in het hoofd, uitgesproken neiging
tot gapen, aanzienhjk zwaktegevoel en psychische depressie.
siebert, die na dubbelzijdige vagotomie de dieren in vrijheid
stelde, vond na toediening van apomorphine optreden van braak-
bewegingen. Hij kent geen specifieke werking van apomorphine
toe op polsfrequentie, bloedsdruk en temperatuur en meent, dat
de veranderingen na toediening van dit middel afhankelijk zijn
van nausea en braken. Eveneens wijt hij hieraan de veran-
dering in respiratie, die onregelmatig en frequenter wordt, om
na het braken weer normaal te worden.

L. Qürhl \') vond, dat na al te groote doses (2 decigram)
het braken uitblijft en daarvoor in de plaats intoxicatiever-
schijnselen optreden, die in den loop van 12\'—24 uur verdwijnen.
Nausea duurt slechts korten tijd en er verschijnt een snel
optredende euphorie. Apomorphine is als apomorphinum purum
zoo onstandvastig, dat men beter het zoutzure apomorphine kan
gebruiken. Quehl gebruikte Engelsche zoutzure apomorphine in
oplossing van 1 : 50 voor subcutane injecties. Deze oplossing
vertoonde zeer snel eene kleurverandering (tot zwartgroen), die
echter aan de werking van het middel niets afdeed.

Honden braken dikwijls reeds na 0.5 m.Gr. subcutaan,
zeker na l—2 m.Gr. en wel na 4—6 minuten. Na 2 c.Gr.
sneller en heftiger braken. Per os ingeblazen werkt 1 c.Gr.
zeer onzeker, 3 a 4 c.Gr. zeker, met braken na 3 minuten en
heftige salivatie.

Chloroform is in staat de braakverwekkende werking van
apomorphine op te hefi^en en evenzoo dubbelzijdige vagotomie.
Door groote doses vond ook hij motiliteitsstoornissen in den
vorm van manege- en zwembewegingen en tevens een geringe

Aangezien de verschihende veranderingen in polsfrequentie,
ademhaling en bloedsdruk, door apomorphine veroorzaakt, wer-
den toegeschreven aan nausea en braken, onderzocht E. Harnack i)
de werking van deze stof deels op dieren, die niet braken
kunnen, deels op dieren, die wel braken kunnen, maar onder
zoodanige omstandigheden zijn gebracht dat braken niet mogelijk
is en ten slotte op kikvorschen, bij wie door apomorphine geen
hraken wordt opgewekt.

Na subcutane injectie van 0.5—10 m.Gr. apomorphine bij
een konijn, een dier dat niet kan braken, beschrijft hij den toe-
stand als volgt: „Drei Minuten nach der Injection werden die
Thiere sehr unruhig und versuchen, wenn sie mit der Hand
fixirt werden, zu entlaufen und machen zu dem Zweck die hef-
tigsten Muskelanstrengungen. Dieser Zustand hoher Unruhe
und Aufregung steigt nun immer mehr; wird das Thier freige-
lassen, so rennt es in heftigen Sprüngen in den verstecktesten
Winkel des Zimmers, den es jedoch bald wieder verlässt um
in fliegender Hast und ohne den ihm im Wege stehenden
Gegenständen auszuweichen, im Zimmer längs der Wand auf-
und ab zu laufen. Dabei macht das Thier unausgesetzt Kau-
bewegungen und nagt an allen ihm vorgehaltenen Gegenständen,
selbst solchen, die seinen Geschmack höchst unangenehm berühren
müssen. Gleichzeitig ist in den meisten Fällen Salivation vorhan-
den. Die Schreckhaftigkeit des Thieres ist dabei enorm gestei-
gert und ebenso die Respirationsfrequenz; die Pupille ist stark
dilatirt." Na 5—6 nur is het dier weer normaal.

Injicieert men 10—20 m.Gr., dan ziet men eerst het hier-
boven beschreven beeld optreden en vervolgens een onzekerheid

in de beweging der achterste extremiteiten. Plotsehng valt het
dier om en vertoont heftige convulsieve bewegingen; deze her-
halen zich, het dier voeh koud aan, de respiratie houdt op en
eindelijk treedt onder dyspnoe de dood op, die door kunstmatige
ademhaling niet meer te vermijden is.

Brengt men de dieren in eens 50 m.Gr. in het bloed,
dan treedt oogenblikkelijk de dood op. Harnack verrichtte bij
konijnen tracheotomie en voerde in de trachea een T canule
waarvan het eene been in verbinding slond met een Marky\'scIi
cardiographion, dat de fretjuenti« van de respiratie op een kymo-
graphion opschreef.

De apomorphine werd intraveneus of subcutaan toegediend.
Hij vond dat door dit middel de respiratie-frequentie en
intensiteit duidelijk verhoogd wordt. De werking is een directe,
want zij treedt te voorschijn, voor nog het optreden van convulsies
invloed heeft kunnen uitoefenen op de ademhaling. Door deze
laatste wordt het respiratietype zeer onregelmatig.

Na dubbelzijdige vagotomie vindt hij dezelfde uitwerking
van apomorphine, waaruit hij concludeert, dat het een directe
prikkel uitoefent op het respiratiecentrum.

Geeft men groote doses, dan ziet men eerst sterk verhoogde
frequentie, vervolgens wordt de respiratie langzamer om ten slotte
geheel stil te staan. De oorzaak daarvan zoekt hij in een
vermindering van de prikkelbaarheid van het ademhalingscentrum,
die langzamerhand in een verlamming overgaat.

De bij niet genarcotiseerde dieren optredende convulsies
schijnen den letalen afloop zeer zeker te verhaasten en zijn
volgens hem niet het gevolg van de respiratiestoornissen, maar
ontstaan door prikkeling van bepaalde centra. Tracht men een
konijn, dat zich in het prikkehngsstadium van apomorphine be-
vindt, te chloroformiseeren, zoo gelukt het niet of zeer moeilijk

een verlamming van rle centra van beweging en van bewustzijn
te voorschijn te roepen.

De vermeerdering van de polsfrequentie vlak voor het
braken wordt bij honden niet gevolgd door een stijgen van
den bloedsdruk en is een gevolg van prikkeling van de n. n.
accelerantes.

In chloralnarcose verwekken groote apomorphine-doses, bij
honden direct in een vene geïnjicieerd, geen braken, maar een
aanzienlijke stijging van de respiratie-frequentie, die soms 8 a 9
maal de oorspronkelijke te boven gaat en 0.6 Gram zijn dan
niet in staat het dier te dood en.

Rij een kikvorsch veroorzaken 10 mGr. apomorphine en
daarboven volkomen ademstilstand, doch het is niet zeker uit
te maken of deze berust op een verlamming van het respiratie-
centrum of van de respiratiespieren.

Er ontstaat door apomorphine een verhoogde respiratie- en
polsfrequentie, die onafhankelijk zijn van het braken. Na dubbel-
zijdige vagotomie vond hij bij honden en katten de ademfrequentie
niet verhoogd na toediening van apomorphine, maar bij konijnen wel.

L. Guinard vestigt in zijn uitgebreid proefschrift de
aandacht op het verschil in werking van gekristalliseerde en
amorphe zoutzure apomorphine bij intraveneuse injectie. De
eerste werkt dan als excitans, veroorzaakt braken en verhoogt
den bloedsdruk, terwijl de laatste narcotisch werkt, zelden braken
veroorzaakt en den bloedsdruk verlaagt.

\') E. T. Reichert. Philadelphia medic. Times 1879 pag. 109 en
■ 134; 1880 pag. 161.

Voor het braken vond hij een versnelling van den pols, die soms
filiformis werd, verlaagden bloedsdruk en onregelmatige snelle
respiratie, dadelijk na het braken een ruime en diepe adem-
haling. Was eenmaal de reactie van het braken voorbij, dan
constateerde hij een verlaagden bloedsdruk, een versnelden pols
en versnelde respiratie.

PROEF I. Voor mijn proeven gebruikte ik hydrochloras apomorphini
van Meück uit Darmstadt. 100 m.Gr. werden opgelost in \'20 c.M^.
water en bewaard in een klein bruin fleschje. Al gedurende het
bereiden zag men een licht groene kleur optreden, die nog vee!
intensiever werd, nadat het een poosje gestaan had en langzamer-
hand donker- tot zwartgroen werd. Aangezien volgens Quehl en
anderen de werking van het middel daardoor niet verandert, heb
ik mijn eerste 3 proeven hiermede gedaan.

Een konijn, wegende 2.68 kilo, werd zittende opgebonden. Het
dier was zeer rustig en met den aërodromograaf vond ik een respi-
ratie van regelmatige snelheid en frequentie.

Volumen per ademhaling = 18—21 c.M\'., duur eener respiratie
0.75 seconde (4 respiraties = a \'^/g seconde) adetngrootte =
1720 c.M\'.

Na 2 minuten is reeds een vermeerdering in frequentie en ver-
mindering van snelheid te zien. Na 3 miniUen zien we plotseling
de aërodromograaf eenige groote uitslagen maken, dan komen er 2
reeksen waarin de snelheidscurven \'t type Chey.ve-Stokes vertoonen
en na 4 minuten neemt de snelheid voortdurend in grootte toe.
Na 5 minuten is de snelheid aanzienlijk vergroot, na 6 minuten
3 maal zoo groot en meer, terwyl ook de frequentie flink verhoogd
is. Evenwel dient opgemerkt te worden, dat 3 minuten na de injectie
het dier zeer onrustig werd; het konijn scheen benauwd en verzette
zich heftig tegen de belemmering van zyn vrije bewegingen.

4 minuten na injectie volumen per ademhaling = 13 c.M\'., duur
van 4 respiraties ^/g seconde (onregelmatig) ademgrootte = 1729 c.M\'.

7 minuten na injectie volumen per ademhaling 27 c.M\'., duur
van 4 respiraties \'^/s seconde (onregelmatig) ademgrootte — 2700 c.M\'.

Het blijft nu de vraag of deze veranderingen te wijten waren aan
den invloed van het medicament op de ademhaling, dan wel hun

PROEF II. Een konijn, wegende 2.83 kilo, werd op den rug gebonden.
Na 20 minuten wachten is het zeer kalm en geeft met den aërodro-
mograaf mooie, gelijkmatige curven van tamelijk geringe frequentie.

Volumen per ademhaling — 24 c..M®, duur eener respiratie = 1.5
seconde (duur van 4 respiraties = seconde), ademgrootte =
960 C.M3.

Reeds na 2 minuten zien we een duidelijke toename van de
ademfrequentie en een onregelmatig worden van de respiratie. On-
middelijk na de injectie is de ademsnelheid dezelfde, maar al
spoedig zien we deze toenemen om na 10 minuten een waarde te
bezitten, die 3 maal zoo groot is en meer als vóór de injectie.

Ook dit dier begint zich na 3 minuten te verzetten, is zeer
onrustig en tracht zich* onder zwaar gesteun los te werken, zoodat
ik het na 14 min. los maak en op den grond zet. Eerst likt het
den planken vloer en begint daarna met een zekere woede de snij-
tanden van zyn onderkaak al voortkrnipend langs de planken te
schaven. Dit gaat met zoo\'n geweld, dat men het een verdieping
lager hooren kan. Losgeschaafde houtsplinters worden opgegeten,
brood wordt geweigerd, doch water op de planken uitgegooid wordt
met een zekere gretigheid opgedronken, waarna het dier weer met
woeste oogen begint te schaven. Dit duurt 35 a 40 minuten. Het
dier geeft daarbij soms een eigenaardig hinnekend geluid, slaat met
beide achterpooten op den grond, is zeer schuw en schynt het erg
benauwd te hebben.[|iNa H/g uur is alles weer voorby en gedraagt
het konijn zich normaal.

PROEF III. Een groot konijn, wegende 3.9 kilo, wordt op den rng
gebonden. Het dier is zeer kalm en de aërodromograaf-curven zyn
zeer regelmatig.

Volumen per ademhaling = 31 cM.s duur eener respiratie = 1.1
seconde (4 respiraties = seconde) ademgrootte = 1674 cM.®

De eerste 5 minuten na de injectie blijft de snelheidsgrootte dezelfde,
doch wordt daarna grooter en is na 12 minuten 2 maal zoo groot,
wat voortduurt tot aan het einde van de proef. Na 3.5 minuut
is ook de ademfrequentie al duidelijk verhoogd. De ademhaling is
onregelmatig, doch niet zoo sterk als in de vorige proef.

Het konijn is ook kort na de injectie onrustig, trekt met zijn
pooten en tracht zich los te werken, waarbij het soms een eigen-
aardig gesteun laat hooren. Na afbinden likt het konijn wel over
den grond, maar drinkt geen water. Het is schrikachtig en benauwd.

Apomorphini 0.020. Aquae 20. Acid. hydrochl. dilut. gtt. 2.
Deze oplossing bleef helder van kleur.

PROEF IV. Nadat een konijn, met een gewicht van 3.32 kilo, 20
minuten op den rng gebonden had stilgelegen, vonden we met den
aërodromograaf een zeer kalme ademhaling van geliikmalige snelheid.

Volumen per ademhaling = 22.5 c-M^,, duur eener respiratie =
1.25 seconde (4 respiraties = "^/g seconde), ademgrootte = 1080 c.M^.

Onmiddellijk na de injectie zien we een reactie, zich uitend in
een onregelmatige respiratie van grooter frequentie en kleiner
snelheid, waarna de respiratie weer normaal wordt. Dit herhaalt
zich een paar keer. Na 4 minuten treedt definitief een verhoogde
frequentie op. Na 8 minuten is de freiiuentie nog veel sterker
toegenomen en ziet men tevens iets eigenaardigs in de snelheids-
curven n.1.: de snelheid is op een bepaald oogenblik ongeveer = nul,
neemt dan toe tot een zekere hoogte (niet grooter dan vóór injec-
tie), blijft langer of korter tijd zoo en wordt dan weer ongeveer
— nul om daarna weer toe te nemen. Dit duurt zoo tot 20 minuten
na injectie. Daarna wordt de snelheid zoo klein (uitgezonderd een
enkele groote uitslag) en zoo onregelmatig, dat we er geen waarde
meer aan kunnen toekennen.

Eerst 17 minuten na de injectie trekt het konijn een paar keer
met zijn pooten, doch na 20 minuten trekt het geregeld en tracht
zich los te werken. Respiratie is wel onregelmatig, doch niet sterk.

Na 60 minuten op den grond gezet, vertoont het ook een freqiiente,
niet te tellen respiratie. Het is niet schrikachtig of benauwd en
eet dadelijk, nadat het in het hok is gezet.

PROEF V. Een koniin, wegende 2.68 kilo, wordt op den rug gebonden
en nu 25 minuten gewacht. Sneiheidscurven zijn zeer regelmatig.

Volumen per ademhaling = 2! cM.\'\'^ duur eener respiratie = 1.3
seconde (4 respiraties — \'^"/j seconde) ademgrootte = 966 cM.\'
i/a mGr. apomorphine wordt subcutaan ingespoten.
Na 6 minuten is de snelheidsgrootte aanzienlijk verminderd om
evenwel na 8 minuten al weer normaal te zyn; vervolgens neemt
de snelheid in grootte toe, is na 25 minuten aanzienljik vergroot
en blijft dit ongeveer zoo tot 46 minuten na injectie.

Duidelijke vermindering in frequentie is, behalve in het begin,
aan de snelheidscurve niet goed te zien.

Van af 4 minuten na de injectie tot aan het einde van de proef
trekt het konyn nu en dan eens met zijn pooten, maar er is geen
sprake van zich willen losrukken.

Op den grond gezet is het dier volkomen normaal. Deze proef
had op mij den indruk gemaakt, dat de dosis apomorphine hier
wel wat te klein was.

Typisch experiment.
PROEF VI. Een konijn, met een gewicht van 2.52 kilo, wordt op den

rug gebonden. Met den aërodromograaf vinden we een nog al
frequente, doch zeer regelmatige respiratie.

Volumen per ademhaling = 15.5 cM.^ duur eener respiratie —
0.5 seconde (4 respiraties \'"/j seconde.) ademgrootte = 1860 c.M®.

Na een paar minuten wordt de snelheid geringer en onregel-
matig, na 8" minuten zoo onregelmatig en zoo klein, dat we haar
wel = nul kunnen noemen. Dit blijft zoo tot 40 minuten na
injectie. Dan zien we hier én daar weer een reeks grootere uit-
slagen, na 43 minuten worden de uitslagen nog weer grooter en
regelmatiger en na 48 minuten zien we byna weer hetzelfde type
als vóór de injectie.

25 minuten na injectie had het konyn defaecatie. Uitgezonderd
een enkele keer, dat het dier even met zijn pooten trok, was het
buitengewoon rustig, nog veel kalmer dan hef vorige, zoodat deze
proef verreweg de betrouwbaarste is. Ademhaling in \'t algemeen
wat onregelmatig.

PROEF VII. Een konijn, wegende 3.32 kilo, werd op den rng gebon-
den en na 1/3 uur wachten de idtwendige arbeid bepaald van in-
en exspiratie, vóór en na injectie van 0.8 m.Gr. apomorphine op
de bekende wijze.

Bg de exspiratie zien we dus dat, na subcutane injectie van
0.8 m.Gr. apomorphine, de uitwendige ademarbeid per ademhaling
afneemt en per minuut toeneemt, terwijl bij inspiratie beide toe-
nemen.

Vóör injectie was het volumen per ademhaling 24 cM.\', duur van
4 respiraties = \'"\'/s seconde, ademgrootte = 1104 cM.®

43 minuten na injectie was het volumen per ademhaling 16.5 cM^.
duur van 4 respiraties = seconde, ademgrootte = 2475 cM.®

De ademsnelheid is onregelmatig, waarschijnlijk tengevolge van
de pogingen, die het dier doet om zich los te rukken en is 25
minuten na injectie in \'t algemeen flink of aanzienlyk vergroot.
Na afbinden was het konijn overigens normaal.

PROEF VIII. Om den intrathoracalen druk te meten werd een konijn,
met een gewicht van 2.62 kilo, op den rug gebonden, de mediasti-
naalcanule ingebracht en eenige curven geschreven met adem-
volumenschryver, aërodromograaf en de intrathoracale canule.

In de mediastinaalcurve vertoonen zich telkens na een reeks
gewone uitslagen 3 of hoogstens 4 grootere uitslagen — waar-
schijnlyk afhankelijk van tonusschommelingen van het diaphragma
(Mosso) — en daarna plotseling weer gewone uitslagen. Aan die
grootere uitslagen beantwoorden in de snelheidscurve, die er precies
onder geschreven werd, 3 of 4 uitslagen van geringere grootte,
niet steeds synchroon (soms iets later), wat dus wil zeggen een
kleiner volumen, aangezien de frequentie hetzelfde biyft. Dit kleiner
volumen kan alleen geweten worden aan een vernauwing van
neuslumen, van glottis of van bronchi.

Vóór injectie volumen per ademhaling = 21 cM.® duur eener re-
spiratie = 1 seconde (4 respiraties = seconde) ademgrootte =
1260 cM.3

We zien nu het intrathoracaal drukverschil toenemen en na 10
minuten is het matig vergroot, waarna wij nog reeksen krijgen
waar het flink vergroot is. Eigenaardig hierbij wai\'en wederom de
tonusschommelingen. Noch de frequentie, noch de regelmatigheid
ondergingen eenige merkbare verandering. 20 minuten na injectie
volumen per ademhaling = 22.5 cM.s duur van 4 respiraties =
seconde, ademgrootte = 1350 cM.s

Na 4 minuten begint het konijn met zgn pooten te trekkenen
blijft gedurende de verdere proef (25 minuten) zeer onrustig. Het
intrathoracaal drukverschil blyft hetzelfde, alleen de frequentie en
de snelheidsgrootte zijn beide toegenomen.

8 minuten na injectie volumen per ademhaling = 21.5 cM.s duur
van 4 respiraties = \'^/j seconde, ademgrootte = 1440 cM^.

30 minuten na injectie volumen per ademhaling = 20 cM^. duur
van 4 respiraties = "Is seconde, ademgrootte = 1840 cM®.

Afgebonden likt het dier weer over den vloer, drinkt water en
slaat geregeld met de achterpooten tegen den grond.

PROEF IX. Tot slot werd weer beproefd wat voor invloed apomor-
phine op de ademhaling had na dubbelzijdige vagotomie. Een

konijn, met een gewicht van 2.31 kilo, werd op den rng gebonden.
De aërodromograaf gaf een zeer regelmatige curve te zien met een
exspiratiepanze en scherpen overgang tusschen in- en exspiratie.
Dit is ook te zien in de ademvolumencurve.

Volumen per ademhaling = 21.5 cM.\' duur eener respiratie =
1.25 seconde (4 respiraties = seconde), ademgrootte = 1032 cM.\'

De invloed daarvan is duidelijk in de curven te zien. Exspiratie-
panze is ongeveer verdwenen, terwijl juist nu de inspiratie met een
klein plateau overgaat in de exspiratie.

Volumen per ademhaling = 26.5 c.Ms., duur eener respiratie =
1.45 seconde (4 respiraties = ^\'/g seconde), ademgrootte = 1086 c M\'.

Na 8 minuten zien we reeds een zwakke reactie, die na 13 minu-
ten duidelyker wordt en daarna zeer duidelijk blyft bestaan. De
snelheid is eerst flink, dikwijls aanzienlyk vergroot, na 25 minuten
matig of flink. De respiratie wordt ook onregelmatiger. Na 8
minuten trekt het konyn met de pooten en tracht zich gedurende
de verdere proef telkens los te rukken.

Op den grond gezet vertoont het konijn over het gansche lichaam
fibrillaire spiertrekkingen, alsof het zich koud voelt, doch is overi-
gens normaal.

3. De ademgrootte per minuut neemt toe, terwijl de diepte
der ademhaling toch meestal geringer is.

5. Op een ademweerstand wordt met een grooteren uitwendi-
gen ademarbeid, dan gewoonlijk en strikt noodig per
minuut, gereageerd.

6. Na vagotomie is de werking van apomorphine op adem-
snelheid, ademfrequentie en ademgrootte niet merkbaar
anders geworden.

Heroïne is de dubbelazijnzure ester van morphine. De
eerste onderzoekingen met dit medicament werden gedaan door
PiBRCK 1) op iionden en vervolgens door Doït en Stockman
ook op konijnen. Deze vonden dat de dieren slaperig werden,
de pupillen werden nauw, de respiratiefrequentie nam af en
bij hooge doses traden krampen op.

De eerste, die nauwkeurig den invloed op de ademhaling
onderzocht, was Deeser Hij vond na subcutane injectie
van O.ÜOl Gr. heroïne al een zeer duidelijke verandering van
de ademhaling bij konijnen van meer dan 2 kilo, zoodat het
in veel geringer quantiteit op de respiratie inwerkt dan morphine
of codeïne. Ook bij visschen en kikkers veroorzaakt het een
langzamer worden van de respiratie. De dosis letalis van heroïne
is grooter dan die van codeïne, waarschijnlijk wel omdat deze
laatste stof veel heftiger krampen te voorschijn roept.

Dreskb, loste de heroïne, afkomstig uit de fabriek van
Prikdrich Bater & Co. te Elberfeld, op in zeer verdund azijn-

3) Dreser. Archiv für die gesammte Physiol, des Menschen und
der Thiere. Band 72, pag 485, j. 1898.

zuur en toonde aan, dat door 0.001 Gr. heroïne, subcutaan
geïnjicieerd, de ademfrequentie bij een konijn van 800 Gram
na 4—7 minuten gedaald was van 110 tot 74 en na 43 minu-
ten tot 32.

Van meer gewicht dan de frequentie is nog de inwerkiiig
op in- en exspiratie afzonderlijk beschouwd. Hij het het dier
in een volkomen afgesloten flesch van meerdere liters in- en
uitademen, terwijl de drukveranderingen opgeschreven werden.
Hierbij bleek het zeer interessante feit, dat èn de duur van
de inspiratie èn de pauze na exspiratie verlengd wordt.

Hoewel dus door heroïne een duidelijke exspiratiepauze
optreedt, ontbreekt de inspiratiepauze, zoodat er geen sprake is
van het ademtype, dat men na vagotomie ontmoet, waar aan
het einde van de inspiratie een duidelijke pauze\'ontstaat (vol-
gens Breüer en Hering door uitvallen van de sensibele regu-
leering). Tevens onderzocht hij nauwkeurig de verandering van
de ademgrootte in verband met de frequentie.

Bij konijnen van 2—3 kilo werd tracheotomie verricht, de
ademhaling geschiedde door zeer hcht gaande MüLLER^sche water-
ventielen (waardoor de frequentie iets werd verminderd), terwijl
het meten van de exspiratielucht geschiedde door verplaatsing
van water. Een enkel voorbeeld wil ik noemen.

Vóór de injectie ademfrequentie 142, minutenvolumen
660 c.M®., volumen per ademhaling 4.64 c.M®.

14 minuten na injectie van 0.001 Gr. heroïne, ademfrequentie
29, minutenvolumen 410 c.M®., volumen per ademhahng
14.13 C.M3.

Grootere giften hebben de neiging eerder het volumen per
ademhaling te verminderen dan te vergrooten.

Tevens vond hij na injectie van 0.002 Gr. heroïne ver-
hoogiug van de kracht waarmede geïnspireerd wordt, wat, gevoegd

bij bet vermeerderd volumen van één ademhaling, tot resultaat
heeft een vermeerdering van den arbeid geleverd door de adem-
halingen.

Üe maximale kracht, waarmede iedere inspiratie kan geschie-
den, bepaalde hij door in glazen buizen van verschillende wijdte
water te laten aspireeren en de hoogte te meten van de geaspi-
reerde waterzuil. Daar de glazen buizen van te voren gecalibreerd
waren, liet zich het volumen van de geaspireerde watermassa
gemakkelijk berekenen en daaruit de arbeid.

Het bleek hem verder, dat het geringer minutenvolumen
niet te wijten is aan een verdooving van de nerveuse centra,
maar ontstaat, doordat de behoefte van het organisme aan zuur-
stof belangrijk is verminderd (van 100% op 80%), waarschijnlijk
door het uitblijven van alle mogelijke overbodige spierbewegingen.

Ook de COg afscheiding is verminderd. Niettegenstaande
de door heroïne verminderde ademfrequentie, is de gevoeligheid
van het ademcentrum tegenover de gewichtige chemische regu-
lateurs van de ademhaling, n.1. koolzuur en zuurstof, geheel
onveranderd gebleven.

Slechts de gevoeligheid tegenover den prikkel van de mecha-
nische uitzetting der long, gaat onder den invloed van heroïne
iets naar beneden.

Bij een konijn met pneumonie, waarop Dreser toevallig
experimenteerde, vond hij dezelfde werking van 0.001 Gr. heroïne.

Geeft men zooveel dat er intoxicatie optreedt, dan is adem-
verlamming de primaire doodsoorzaak.

Lewandowsky \') was het met deze feiten niet eens en
vond als grootste fout bij Dreser\'s proeven, dat de konijnen in
polypnoe verkeerden. Met ademvolumenschrijver en ingescha-

kelde luchtflesch van 6 L. constateerde hij, dat, na toediening
van heroïne, de inspiratie meestal niet of onbeduidend verlengd
wordt en zeer zeker niet verdiept bij niet in polypnoe ver-
keerende dieren. Wel zag ook hij uit zijn curven, dat de
ademfrequentie verminderde, maar de oorzaak daarvan was alleen
te vinden in een aanzienlijke verlenging van de exspiratiepauze.
Volgens zijn meening is de prikkelbaarheid van het ademcentrum
tegenover COg sterk gezonken en is er volstrekt geen verhoo-
ging van de respiratiefunctie, maar door afname van het minuten-
volumen zeker een vermindering. Een groot voordeel levert
evenwel, en hierin is hij het met Dreser eens, de groote afstand
tusschen werkzame en letale dosis.

Ook Santesson 1) valt Lewandowsky bij. Hij deed 4
proeven op niet geopereerde, niet opgebonden konijnen. De
geringste dosis, die |iij gebruikte, was 0.68 mGr. per kilo,
waarbij hij vond dat de ademfrequentie zeer sterk afnam, terwijl
de ademhaling niet dieper werd. De dieren vertoonden een
eigenaardige houding: „Oft lagen sie auf den Bauche, mit dem
Kopfe gegen den Boden gedrückt und mit den Hinterextremitäten
nach hinten gestreckt, in der Art, dasz die Zehen sich fest
gegen den Boden stemmten und bei einem Stosz von vorn,
federartig nach hinten ausrutschten. Sie verhielten sich dabei
ganz still, befanden sich aber nicht in ruhiger Narkose, sondern
eher in einem Zustande ängstlicher Hemmung" en hij verkreeg
den indruk, dat misschien ook de sterke vermindering in adem-
frequentie een „Hemmungserscheinung" kon zijn. Letale dosis
was boven 100 mGr., doch toxische dosis was zeer klein. Groote
doses (0.005 — 0.1 Gr) veroorzaakten krampaanvallen. Ook bij
opgebonden en getracheotomeerde dieren vond hij dat, na re-

\') Saktesson. Münch, med. Wochenschr. 1899 N°. 42 en Scandin.
Arch. f. Physiol, j. 1900 Bd. 10 pg. 181.

gistratie van de ademhaling met een LovÉN\'schen spirometer
met inschakeling van een luchtflesch, nooit een vergrooting van
het volumen per ademhaling optreedt, noch na kleine doses
(O.OÜl Gr.) heroïne, noch na groote (0.02 Gr.), maar meestal
met een vermindering van de frequentie een afname van het
volumen hand in hand gaat. Hij vond wel een toename van
den inspirafieduur, zelfs is deze iets grooter dan van den exspi-
ratieduur (althans als de exspiratiepauze buiten tel blijft), maar
toch is de toename niet- groot in vergelijking van de frequentie-
vermindering, zoodat hii concludeert, dat het physiologisch effect
van de ademhahng door heroïne slechter wordt.

Dreser \') is er van overtuigd dat de fout van deze beide
onderzoekers hierin schuilt, dat zij tusschen den ademvolumen-
schrijver en het proefdier een luchttlesch van 5 — 6 L. hebben
ingeschakeld, waardoor het langzaam nahinkende schrijfapparaat
met zijn beweging nog niet ten einde is gekomen, als reeds
de inspiratie begonnen is, zoodat de exspiratiephase een min pf
meer groot deel van de inspiratiephase doet verdwijnen. Hij
toont dit aan door curven te schrijven met den ademvolumen-
schrijver van Gad, waarbij hij ter vervanging van het proefdier
een ademphantoom neemt, met en zonder inschakeling van
een luchtreservoir van 5 L. Ook veroordeelt hij den GAo\'schen
ademvolumenschrijver en eveneens den LovÉN^schen spirometer
wegens hun traagheid en beschouwt zijn apparaat, bestaande
uit 2 Mür,i,p:r\'sche waterventielen, waarvan de exspiratieventiel
als flesch van Mariotte is gearrangeerd, als een veel subtieler
instrument.

Dreser registreerde, ua toediening van heroïne, ook zonder
behulp van apparaten de in- en exspiratie. Bij een konijntje

\') Dreser. Arch. f. die ges. Physiol. d. Menschen u. der Thiere.
Bd. 80 pg. 86 j. 1900.

werd een neusgat door cocaïne anaesthetisch gemaakt en dan
een week dun gummibuisje vast in het neusgat geschoven,
waarna de drukveranderingen geregistreerd werden door een
„Paraffineschwimmer" op water. Ook hierbij vond hij een
verlengde inspiratie en een korten heftigen exspiratiestoot met
opvolgende pauze. De meening van Lewandowsky bestrijdt hij
door proeven aan te halen, waarbij hij konijnen bezigde, die
volstrekt niet in een toestand van polypnoe verkeerden.

Fkaenkel 1) komt door proeven, die op dezelfde manier
waren ingericht, tot dezelfde resultaten als Dreser, maar zegt
daarbij: „Nicht bloss Heroin, auch Codeïn und Morphin in
den kleinsten, sonst noch unwirksamen Dosen, vermindern am
Thiere die Zahl der Athemzüge, steigern aber die Leistung des
einzelnen Athemzugs". Hij stelt codeïne boven heroïne wegens
zijn giftige en gevaarlijke nawerking en meent dat Sanïesson
andere resultaten gevonden heeft, omdat hij met te hooge doses
heeft gewerkt.

Naar aanleiding daarvan heeft Santesson eeaige nieuwe
proeven genomen. Na subcutane injectie van 0.5 en 0.3 m.Gr.
heroïne per kilo konijn, zag hij werkelijk in een paar gevallen
het volumen per ademhaling toenemen, maar lang niet constant,
vooral niet bij kleine konijnen. Hij is het met Fraenkel eens,
dat een zeer geringe toename van de dosis heroïne reeds vol-
doende is de ademgrootte sterk te verminderen. Flij bestrijdt
sterk de meening van Dreser, dat zijn instrumenten, n.1. een
kleine Spirometer met inschakeling van een luchtreservoir van
7 L., niet nauwkeurig de ademhaling zouden registreeren. Hij

Santesson. Münch, med. Wochenschr. 1899, No. 5\'2 en Archiv
für die ges. Physiol, d. Menschen und d. Thiere, Band 81, j. 1900,
pag. 349.

toonde door middel van een ademphantoom aan, dat bij een
frequentie van 6U—90 het luchtreservoir volstrekt geen schade-
lijken invloed op de curven uitoefent. Wel ziet men dien, wan-
neer men, zooals DaESES,, een frequentie nabootst van ongeveer
135 ademhalingen. Aangezien nu, na toediening van heroïne, de
ademfrequentie sterk daalt, is dus deze methode volstrekt niet
als foutief te verwerpen. Hij geeft evenwel toe, dat men liever
geen luchtreservoir moet inschakelen, wanneer men bij groote
trommelsnelheid de finesses van den vorm der adembewegingen
nader wil bestudeeren. Als groote nadeelen van heroïne be-
schouwt hij de vermindering van het minutenvolumen, dus van
de longventilatie, en het geringe verschil tusschen de kleinste
werkzame en de onaangename bijverschijnselen opwekkende dosis.

Ook Impens \') veroordeelt sterk de GAo\'sche aëroplethys-
mograaf, daar volgens zijn beweren volumenveranderingen van
2.3 cM.s niet te bemerken zijn, en beveelt de methode van
Dreser warm aan. Tevens raadt hij aan voor de proeven zeer
rustige dieren te nemen, 20 —30 minuten te wachten, nadat zij
opgebonden zijn, de eerste 4 of 5 ademhalingen niet mee te
tellen en in den zomer het waterventiel door een zwavelzuur-
ventiel te vervangen, om neerslag van vocht in het masker en
in de neusgaten van het dier te vermijden. In zijn uitgebreide
en uiterst nauwkeurige proeven over morphine en zijn derivaten
als codeïne, dionine, peronine en heroïne, komt hij tot de con-
clusie, dat heroïne verreweg het beste middel is voor de adem-
haling; hij vond dezelfde resultaten, ook bij menschen, als Dreser.

\') Imi\'ens. Archiv für d. ges. Phys d. Menschen und d Thiere,
Band 78, j. 1899, blz. 527.

-) Guinard. Journ. de Phys. et de Path, générale t. I. No. 5
Sept. 1899, pag. 974.

op heroïne reageerden. De invloed oj) de ademhaling is bij een
hond geheel anders dan bij een konijn. Daar hij evenwel, hij
zijn proeven op de ademhaling en het liart van konijnen, niet
opgeeft welke dosis hij gebruikte en ook niet welke instrumenten,
zal ik over zijn experimenten verder het stilzwijgen bewaren.

Harnack \') wijst sterk op het gevaar van heroïne en zegt
dat het veel gevaarlijker en giftiger werkt dan morphine. Zijn
proeven genomen op honden, een diersoort, die juist voor
experimenten met dit middel in \'t geheel niet deugt, met
doses, die zeer zeker veel te hoog zijn (30 mür. heroïne in-
traveneus bij een hond van 4600 Gr.), zijn dan ook uit een
oogpunt van therapeutische waarde voor de ademhaling van
zeer geringe beteekenis.

Ook in klinieken werd dit medicament menigvuldig toe-
gej)ast, maar om niet al te uitvoerig te worden zal ik slechts
een enkelen schrijver citeeren.

l^rof. Leo in Bonn vond met heroïne (2 a 3 x daags
5 mGr. en minder) zeer mooie resultaten in de verschillende
vormen van dyspnoe, van luchthonger, en vergelijkt het middel
met digitaliswerking op het hart. Hij beproefde het in 8
gevallen van uitgebreid emphyseem, 15 gevallen van chron.
bronchitis zonder emphyseem en 5 gevallen van asthma bronchiale.
Slechts in één geval van emphyseem en 2 gevallen van chron.
bronchitis geen succes, in de andere gevallen een mooi resultaat,
ja van sommige gevallen zegt hij: „Die Wirkung war geradezu
zauberhaft".

1) Harnack. Münch med. Wochenschr. 1899 N». 27.
Leo. Deutsch, med. Wochenschr. 1899 N". 12.

fabriek van Friedrich Bayer & Co. te Elberfeld, werd opgelost in
zeer verdund azynzuur. In 1 c.Ms. van de injectievloeistof bevond
zich 1 m.Gr. heroïne.

Met deze stof verrichtte ik een menigte proeven en aangezien ik,
met het oog op de belangrijkheid van het medicament, geen enkel
eenigszins gewichtig feit wil voorbijgaan, zal ik, om niet al te uit-
voerig te warden, eerst, na een voorloopige proef, één der proeven
nauwkeurig beschrijven en daarna een reeks van 12 typische proeven,
die allen ongeveer op dezelfde manier werden uitgevoerd, in één
tabel vereenigen.

PROEF I. Om de werking van heroïne op de ademhaling gedurende
eenige uren achter elkaar te kunnen nagaan, werd de volgende
proef gedaan.

Een konijn, wegende 2.7 kilo, werd zittende opgebonden, eerst
eenige curven met den aërodromograaf geschreven, vervolgens 1 m.Gr.
heroïne (= 0.37 m.Gr. per kilo) subcutaan geïnjicieerd en nu ach-
tereenvolgens 7 zakkende trommels met den aërodromograaf beschreven.
Na 5 minuten is de werking al duidelijk zichtbaar (verminderde
frequentie en exspiratiepauze), wordt voortdurend sterker en bereikt
na 41 minuten ongeveer zijn maximum en blyft daar geruimen tijd
op staan. Na 31/4 uur is de invloed nog duidelijk zichtbaar.

Daarom werd nog een langere proef genomen. Van een konijn,
wegende 2.85 kilo, werd gedurende 50 minuten de ademhaling met
den aërodromograaf geregistreerd. Het type veranderde ongeveer
niet. Vervolgens werd 1 m.Gr. heroïne (0.35 m.Gr. per kilo) sub-
cutaan ingespoten. Na 5 minuten ziet men zeer duidelijk den
invloed van de heroïne en deze is nog veel meer in het oog loopend
na 15 minuten. Daarop wordt het konyn afgebonden en in zijn
hok gezet. 21/2 uur na de injectie werd weer begonnen met regis-
treeren. De werking was toen nog heel duidelijk en eerst 41/2 uur
na injectie was de ademhaling weer normaal.

PROEF II. Een konijn, wegende 2.97 kilo, werd zittende opgebonden.
Het dier is zeer kalm en met den aërodromograaf worden vrij gelijk-
matige curven geschreven (fig. I). Met den ademvolumenschrijver
vinden we uit een reeks curven gemiddeld:

Exspiratieduur = 0.56 seconde; Inspiratieduur = 0.23 seconde;
ademfrequentie per minuut = 75; ademvolumen per ademhaling =:
21.3 c.M\'.; ademgrootte = 1597 c.Ms.

Vervolgens werd geïnjicieerd 0.9 m.Gr. heroïne = 0.3 m.Gr. per
kilo. Gedurende 20 minuten blijft de snelheid gelijk, wordt daarna
matig vergroot, is na 40 minuten flink vergroot en na 60 minuten
flink ot aanzienlijk (fig. III).

Fig. II. Ademvolumencurve vóór injectie.
Van beneden naar boven exspiratie, omge-
keerd inspiratie. Tijd 1/g seconde. ^\'ëT. JV. Ademvolumencurve 57. minuten na injectie van 0.3

m.Gr. heroïne per kilo. Van beneden naar boven exspiratie,
omgekeerd inspiratie. Tgd 1/5 seconde.

Met ademvolumenschryver vinden we:
37 minuten na injectie: Exspiratieduur = 1.17 seconde; inspiratie-
duur 0.57 seconde; Frequentie per minuut 34. Volumen per
ademhaling = 26 c.M».; ademgrootte = 884 c.M».
51 minuten na injectie: Exspiratieduur = 1.21 seconde; inspiratie-
duur = 0.51 seconde; Frequentie per minunt 35. Volumen per
ademhaling — 29 c-M».; ademgrootte = 1015 c.M.^

57 minuten na injectie: Exspiratieduur = 1.4 seconde; inspiratie-
duur = 0.5 seconde: Frequentie per minuut 32. Volumen per
ademhaling = 31 c.M.S; ademgrootte = 992 c.M». (fig. IV).
70 minuten na injectie: Exspiratieduur = 1.23 seconde; inspiratie-
duur = 0.57 seconde; Frequentie per minuut 33. Volumen per
ademhaling = 29 c.M.^; ademgrootte — 957 c.Ms.
We zien dus uit deze getallen en uit de bijgevoegde afbeeldingen,
dat na injectie van 0.3 m.Gr. heroïne per kilo de invloed op de
ademhaling is als volgt:

De duur van in- en exspiratie is verlengd; er treedt een exspiratie-
pauze\') op, terwijl inspiratie onmiddellijk in exspiratie overgaat. Het
volumen per ademhaling is toegenomen, doch de ademgrootte per
minuut is afgenomen, aangezien de ademfreiiuentie sterk is vermin
derd. Het dier maakt na de injectie een nog veel kalmer indruk
dan te voren. Na de proef eet het onmiddellijk en is normaal.

Nu volgt de tabel (opklimmende doseering). Mocht er bij de
volgende proeven eenige afwijking voorkomen, dan zal ik dat onder
„Varia" vermelden.

1) Er treedt als \'t ware g-een exspiratiepauze op, maar de exspiratie bereikt zeer
snel bijna het hoogste punt, om daarna zeer langzaam af te loopen.

<1>
	« >■	"S Ul
XI	tC
\'V	S.\'S	\'1
S OJ	sM	tu
O	O 0) W c	ß (U

Voor injectie.
12 min. na injectie.
21 „ „ .
32 „ „ „
42 „ „ „
52 , „

Konijn, gewicht 2.925
Idlo. O 17 mGr. heroïne
per kilo; ademdeksel
met Pitot, waarvan
opening naar binnen ge-
keerd is.

Voor injectie.
30 min. na injectie.
43 „ „
51 „ „ „
58 „ „ „
76 „ „

Konijn, gewicht 2.87
kilo. 0.177 mGr. heroïne
per kilo; ademdeksel
met Pitot. Respiratie
vóór injectie snel en
onregelmatig.

Terwgl het volumen
eerst niet grooter was
dan 12—14 cM.» en fre-
quentie 150, verandert
dit plotseling in een
volumen van 17 en
frequentie van 97.

Na injectie is de adem-
haling veel regelmatiger.
Eerst na 30 minuten,
invloed van heroïne te
bemerken.

1. H.si

•s a !> £

\'3 ïï

Konijn, gewicht 3.105
kilo. 0.193 mGr heroïne
per kilo. Exspiratie-
pauze soms onmerkbaar.
Ademdeksel met Pitot
gebruikt.

Konyn, gewicht 3.3
kilo. 0.3 mGr. heroïne
per kilo. Ademdeksel
met pitot. Ademt ook
vóór injectie zeer regel-
matig. Typische heroïne-
curven, zooals by proef
II, kwamen niet voor.

Konijn, gewicht 2.7
kilo. 0.37 mGr. heroïne
per kilo. Gebruikt 2
pitot\'sche buisjes met
een doorstroomingsbuis
van 8.3 mM. in diameter.

Bij hetzelfde konijn,
wegende 2.32 kilo, was
Ha proef IX nog vijf
dagen 1 mGr. heroïne
subcutaan geïnjicieerd,
om te bepi\'oeven of he
er ook aan zou wennen
Bij deze proef is ge
ïnjicieerd 0.39 mGr. he
roi\'ne per kilo. Adem
haling is na injectie nie
zoo regelmatig als ge
woonlgk.

Voor injectie.
18 min. na injectie.
32 „ „ „
46 „ „ „
58 „ „
69 „ „

Konijn, gewicht 2.21
Kilo. \' Snelheidscurve
vertoont het type van
Cheynes-Stoke\'s, zoodat
ik de grootste uitslagen
door 2 gedeeld heb. Het
dier ademde zeer onre-
gelmatig en daardoor
zijn de volumencurven
vóór injectie zeer on-
gunstig gekozen en ze-
ker veel te groot. Na
injectie van 0.45 mGr.
heroïne per kilo, werd
ademhaling zeer regel-
matig.

Dit laatste konijn reageerde dus minder sterk op 0.94 m.Gr. heroïne
per kilo, dan het voorgaande op 0.696 m.Gr. Wel was het nu al 4
keer voor een proef gebruikt, maar bij 2 andere konijnen, die ik 6
en 7 keer heroïne geïnjicieerd had, was de reactie den laatsten keer
even sterk als den eersten keer. Daarom nam ik nog een proef
met dit laatste konijn, nu wegende 3.35 kilo, waarbij ik 0.388 m.Gr.
heroïne per kilo injicieerde. De reactie was zeer gering.

Zes dagen daarna wierp het konijn vyf jongen. Is misschien de
graviditeit oorzaak geweest van de immuniteit tegenover heroïne?
Deze meening vindt wel steun in proef XII, waar de kat ook zwan-
ger was.

Proef XII, de eenige proef waar het volumen per ademhaling na
toediening van heroïne verminderd is, is dan aldus te verklaren:
De kat is in narcose gebracht door chloralose, waarvan Golden-
BEHG \') zegt: „het maakt de respiratie langzamer en oppervlakkiger".
Tevens is het dier zwanger, waardoor het immuun is tegen heroïne.
Vandaar het verminderde ademvolumen.

PROEF Xy. Een konijn, wegende 2.965 kilo, werd opgebonden, eerst
eenige curven geschreven met den ademvolumenschrijver en vervol-
gens de uitwendige arbeid bepaald van in- en exspiratie, vóór en
na injectie van 0.5 m.Gr. heroïne per kilo.

Hieruit zien we, dat de uitwendige arbeid per ademhaling toeneemt,
terwijl de ademarbeid per minuut afneemt. Voordeeliger kan het
al niet.

Door de MüLi-Eu\'sche ventielen daalde de ademfrequentie van 75
op 60 per minuut.

FKOEF XVI. Een konijn, met een gewicht van 2.185 kilo, werd op
den rug gebonden en vertoonde met den aërodromograaf een vrij
kalme ademhaling,

Exspiratieduur = 0.59 seconde. Inspiratieduur = 0.36 seconde. Fre-
quentie per minuut = 63. Volumen per ademhaling = 17 c.iVP.
Ademgrootte = 1071 c.M\'.

Vervolgens werd de mediastinaalcanule ingebracht en een reeks
curven geschreven. Daarna werd geïnjicieerd 2 m.Gr. heroïne =
0.915 m.Gr. per kilo.

Al spoedig was de invloed van de heroïne merkbaar aan de
snelheidscurve. De intrathoracale di uk nam gedurende het verloop
van de proef iets toe, doch aan het einde (68 minuten na injectie)
was ze zeker nog niet matig vergroot. Ook de ademsnelheid was
een spoor grooter geworden. Zeer duidelijk was de invloed van de
heroïne aan de volumencurve te bemerken.

47 minuten na injectie: Exspiratieduur = 5.1 seconde. Inspiratie-
duur = 0.72 seconde. Frequentie per minuut = 10. Volumen
per ademhaling = 29 c.M\'. Ademgrootte 290 c.M\'.

Aan het einde van de proef werd sectie verricht, waarbij bleek
dat niets gelaedeerd was. Elf dagen van te voren waren bij dit-
zelfde konijn met de mediastinaalcanule, na injectie van 2 m.Gr.
heroïne, dezelfde resultaten gevonden. In de mediastinaalcurven was
de hartsactie wederom zeer duidelijk weergegeven en vooral mooi
te zien tijdens de exspiratiepauze.

PROEF XVII. Ten laatste onderzocht ik weer den invloed van heroïne
op de ademhaling na dubbelzijdige vagotomie. Een konijn, wegende
2.15 kilo, werd opgebonden. Het verkeerde in een toestand van
polypnoe, zoodat de snelheidscurven niet te meten waren.
Exspiratieduur = 0.25 seconde. Inspiratieduur = 0.11 seconde. Fre-
quentie per minuut = 166. Volumen per ademhaling = 9 c.M\'.
Ademgrootte = 1494 c.M\'.

De beide vagi voorden opgezocht en doorgeknipt. Het konyn
reageert daarop met eenige dyspnoïsche ademhalingen, doch is een
paar minuten daarna vi\'eer kalm en schrijft met den aërodromograaf
een eigenaardige curve, n.1. een plateau op de plaats van maximale
snelheid, zoowel van in- als exspiratie. \'20 minuten na vagotomie
worden eenige curven geschreven met den ademvolumenschrijver.
Exspiratieduur = 0.99 seconde; Inspiratieduur = 0.81 seconde; Fre-
quentie per minuut = .33. Volumen per ademhaling = 27 c.Ms.
Ademgrootte = 891 c.lVP.
In- en exspiratie gaan zonder eenige merkbare pauze in elkaar over.
Vervolgens werd 2 m.Gr. heroïne subcutaan geïnjicieerd = 0.93 m.Gr.
per kilo. Na 10 minuten ziet men hier en daar in de snelheids-
curve wel aanduidingen van een heroïnetype, maar zeer duidelijk is
dit eerst na 50 minuten.

55 minuten na injectie: Exspiratieduur = 1.46 seconde; Inspiratie-
duur = 1.37 seconde; Frequentie per mintiut = 21. Volumen
per ademhaling 29 c.Ms. Ademgrootte = 609 c.Ms.
Er is een duidelijk uitgesproken exspiradepauze; de ademhalingen
zijn evenwel buitengewoon onregelmatig, wat de duur en het volu-
men betreft.

Nogmaals wordt 2 m.Gr. heroïne ingespoten. In de snelheids-
curven overal een duidelyk heroïnetype.

23 minuten na 2® injectie: Exspiratieduur = 2.45 seconde; Inspira-
tieduur = 1.5 seconde; Frequentie per minuut = 15. Volnmen
per ademhaling = 30 c.AF. Ademgrootte = 450 c.M\'.
De ademhalingen zijn nog zeer onregelmatig. Enkele hebben een
volumen van 37.5 c.M^. In alle curven is duidelijk de invloed van
de heroïne zichtbaar.

1. De ademsnelheid neemt door giften, grooter dan 0,3 m.Gr.
per kilo, aanzienlijk toe.

2. De ademfrequentie wordt altijd geringer (door verlengen
van den inspiratieduur en optreden van een exspiratiepauze),
terwijl de ademhahng na niet al te groote doses regel-
matiger wordt.

3. De ademgrootte per minuut neemt af, terwijl de diepte
der ademhahng toeneemt.

5. De uitwendige ademarbeid neemt, gegeven een kunstmatige
weerstand, per ademhaling toe, per minuut af.

ö. Na vagotomie is de werking van heroïne op ademsnelheid,
ademfrequentie en ademgrootte niet merkbaar anders ge-
worden.

Over de inwerking van dit medicament op de ademhaling,
bestaan slechts zeer weinig opgaven.

Binz \') verrichtte bij een hond van 2670 gr. tracheotomie,
voerde in de trachea een T canule, waarvan de eene arm in
verbinding stond met een MAREY^sche tambour en registreerde
aldus de respiratie. Na subcutane injectie van 0.160 gr. Coffeine,
zag hij na 50 seconden de ademhaling frequenter en dieper
worden.

Tevens vond hij, dat kleine giften geen invloed hadden op
de temperatuur en middelmatige giften (0.250 gr.)de temperatuur
tot 0.6" C verhoogden, terwijl polsfrequentie en bloedsdruk beide
toenamen, onafhankelijk van vaguswerking. Bij nog hoogere
giften, die spierrigiditeit te voorschijn riepen, ontstond een tem-
peratuursverhooging van 1—1.5\'\'C; zeer hooge doses veroor-
zaakten daarentegen geen temperatuursverandering.

Daarentegen vond E. Lkblond dat Coffeine in physiol.
doses de polsfrequentie vermindert en de periphere temperatuur
doet dalen, terwijl het de energie van den hartslag vermeerdert
en den bloedsdruk doet stijgen door vaatvernauwing. In kleine
doses vermindert het de ademfrequentie, doch in toxische doses

») Binz. Arch. f. exper. Path. u. Pharmacol. Bd. IX pg. 31 j. 1878.
E. Leblond. Etude physiol. et thérap. de la caféine. Thèse, Paris 1883.

heeft het een omgekeerde werking, waarbij tevens de ademhahng
ruimer wordt (bh 43).

E. Parisot \') onderzocht den invloed van cofFeïne op adem-
hahng, polsfrequentie en bloedsdruk bij menschen. Na gebruik
van 300 mGr. coffeïne na den maaltijd vertoonden zich 3 stadiën.
I® stadium : „Qu\'est un état de malaise. Le sujet se sent enva-
hir par un trouble cérébral léger, comme une pointe d^ivresse;
il éprouve bientôt un peu de vertige, de F hésitation de la
parole. 11 se sent souvent anxieux, quelquefois on observe des
nausées; 1\' effort est pénible, la fatigue vient vite avec tout son
cortège de troubles circulatoires et respiratoires." Na ongeveer
2 uur komt men in het II® stadium waarin: „Ie sujet se
sent gai et léger." Eindelijk treedt na verscheidene uren het
III® stadium op van „dépression sans troubles", waarna men
door rust weer in normale omstandigheden komt.

\' Zijn experimenten waren aldus ingericht: Hij registreerde
bij zijn proefpersonen pols, bloedsdruk en respiratie (ttiet pneu-
mograaf van Marby) in rust, het ze vervolgens een zekeren
afstand in een bepaalden tijd afleggen (première course), regis-
treerde weer en na een „deuxième course" nogmaals. Dit deed
hij eenige malen bij dezelftie personen, waardoor hij een vaste
waarde kreeg.

Hetzelfde herhaalde hij bij deze personen 2 uur na \'t
gebruik van coffeïne en vond nu aan het einde van de „deuxième
course" ademhaling en pols veel minder frequent, dan zonder
coffeïne. In de curven zag hij, dat het opstijgend en neerda-
lend gedeelte veel meer glooiend was en de overgang van in-
en exspiratie geleidelijk en niet een scherpe hoek (wijzend op
dyspnoe), zooals voor \'t gebruik van coffeïne.

\') E. Parisot. Etude physiol. de la caféine sur les fonctions motrices.
Thèse, Paris 1890.

Zijn conclusie luidde: „la caféine empêche Tessoufflement
et les palpitations consécutifs à un travail violent et met un
homme non entraîné dans les conditions d\'un homme entraîné."

Als voedsel toegediend werkt het niet als een spaarmiddel,
maar stelt als tonicum een uitgehongerd of vermoeid individu
in staat de reserven van het organisme te verbruiken.

W. Heixz ï) bespreekt den invloed van coffeïne op het
volumen van de ademhaling. Hij verrichtte bij zijn konijnen
tracheotomie en bond een T canule in de trachea. Daarna
werd een tijdje gewacht ora de dieren aan hun nieuwen toestand
te laten gewennen. De beide horizontale beenen van de canule
werdén daarna door gummislangen verbonden met zeer makkelijk
werkende ventielen, waarvan de eene als inspiratie-, de andere
als exspiratieventiel werkte. Deze laatste stond in verbinding
mei een „Experimentirgasmesser", die door middel van een
wijzer de geëxspireerde lucht aangaf en een nauwkeurigheid toe-
liet tot op 5 c.M®. Iedere 20 seconden werd het volumen
afgelezen en dit eenigen tijd voortgezet. Daarna telde hij alle
volumina bij elkaar en deelde deze som door het aantal waar-
nemingen, waarbij hij tot het volgende resultaat komt. Coffeine
is in staat de ademgrootte aanzienlijk te verhoogen; na injectie
van 20 m.Gr. wordt ze 1.4 maal vergroot. De bij kleine doses
optredende toename van de ademgrootte, blijft evenwel uit bij
grootere (30 m.Gr. bij een konijn van 1380 gram). Beide
feiten komen volgens hem met klinisch-therapeutische waarne-
mingen overeen.

\') Heinz. Die Grösze der Atmung unter dem Einflusz einiger wich-
tiger Arzneistoffe. Diss. inaug. Bonn 1890.

Hij vergeet evenwel de ademfrequentie op te geven, zoodat we
nu niet weten of het volumen per ademhaling is toegenomen. Tevens
vermeldt hij niet hoe lang hij na injectie wacht, voor hg met zijn waar-
nemingen begint.

Santesson \') constateerde langs pericard-plethysmographischen
weg en door meting van den bloedsdruk, dat onder den invloed
van Coffeine de polsfreqaentie stijgt, de bloedsdruk toeneemt en
het hart goed voldoet aan de hoogere eischen, welke de bloeds-
drukverhooging daaraan stelt.

PßOEF I. Geëxperimenteerd werd met Coffeinum purum. 100 m.Gr. van
deze stof werden opgelost in 100 c-äP. water.

Een konijn, wegende 2.665 kilo, werd op den rug gebonden en
45 minuten gewacht. Met aërodromograaf vinden we een niet al
te regelmatige respiratie, ook wisselend in snelheidsgrootte en van
geringe frequentie.

Volumen per ademhaling 29.5 c.M®., duur eener respiratie = 1.25
seconde (4 respiraties = seconde), ademgrootte = 1416 c.Ma.

Vervolgens wordt geïnjicieerd 5 m.Gr. Coffeine. De uitwerking
hiervan is gering. De respiratie wordt na 20 minuten misschien
iets onregelmatiger, de snelheidsgrootte blijft hetzelfde tot 33 minu-
ten na injectie. Dan wordt zij, tegelijk met een duidelijke frequentie-
vermindering, iets kleiner.

\') Santesson. Ueber die Wirkung des Coffeins auf das Herz des
Kaninchens. Scand. Archiv für Phys. j. 1902, pag. 259.

PROEF II. Een konijn, met een gewicht van 2.67 kilo, werd zittende
opgebonden en 20 minuten gewacht. Gedurende 2b minuten werden
met den aërodromograaf curven geschreven, om te zien of er ook
verandeiing optrad. Het konyn ademde zeer regelmatig en de
curven behielden hetzelfde type.

Volumen per ademhaling = 23.5 c.M\'., duur eener respiratie = 1.05
seconde {4 respiraties = ^\',\'5 seconde), ademgrootte = 1339 c.M\'.

De vermindering in respiratiefreqnentie is veel duidelijker te zien
in de snelheidscurve, dan in de volumencurve. Snelheidsgrootte
neemt na 10 minuten iets toe en blytt zoo tot aan het einde van
de proef. Respiratie wordt 20 minuten na injectie duidelijk onregel-
matiger.

PUOEF III. Een konijn, wegende 2.675 kilo, werd zittende opgebon-
den en 35 minuten gewacht. Ademhaling, geregistreerd met den
aërodromograaf, was zeer regelmatig.

Volumen per ademhaling 17 c.M\'., duur eener respiratie = 0.95
seconde (4 respiraties = "/j seconde), ademgrootte = 1071 c.Ms.

Reeds na 2 minuten zien we de ademfrequentie geringer worden
en na 3 minuten heeft de afname in frequentie ongeveer zyn maxi-
mum bereikt. De snelheid wordt iets geringer. Gedurende 20 minu-
ten blijft de ademhaling regelmatig en daarna wordt ze onregelmatig,
wat tot aan het einde van de proef voortduurt. Daarbij neemt de
snelheid weer toe en is even groot of iets grooter dan voor de injectie.

Het konijn is buitengewoon kalm, verzet zich geen enkele keer
en is na de proef volkomen normaal.

PROEF IV. Nogmaals werd een proef gedaan met 20 mGr. coffeïne.
Een konijn, wegende 2.5 kilo, werd op den rug gebonden en 30—40
minuten gewacht. In de snelheidscurve zien we een vrij onregel-
matige respiratie.

Volnmen per ademhaling = 17 cM.», duur eener respiratie = 0.92
sec. (4 respiraties = — seconde), ademgrootte = 1105 c.M®.

Het konijn blijft gedurende de proef niet rustig, maar trekt van
tijd tot tijd met 7A}t\\ pooten. De snelheid wordt in \'t algemeen matig,
hier en daar soms flink vergroot. Respiratie is onregelmatiger dan
voor injectie. De doorloopende snelheidscurve maakt ook den indruk,
dat de frequentie is afgenomen.

PROEF y. Konijntje, wegende 2.52 kilo, wordt op den rng gebonden
en 45 minuten gewacht. Ademhaling was vrij regelmatig en snel-
heidsgrootte constant.

Volumen per ademhaling = 16 cM.3, duur eener respiratie = 0.7
seconde (4 respiraties = seconde) ademgrootte = 1376 cM.\'\'
Nu wordt geïnjicieerd 30 mGr, coffeïne.

In de snelheidscurve is zeer duidelijk een vermindering in fre-
quentie te constateeren, terwyl de snelheid zoo hier en daar flink
vergroot en de respiratie onregelmatiger wordt. Het konijn
is zeer kalm en laat van tijd tot tijd een knorrend geluid hoo-
ren. Na 53 minuten wordt het dier zoo onrustig, dat ik de
proef staak.

PROEF VI. Het konijn, in proef V gebruikt, wordt 2 uur 5 minuten
na de injectie van 30 m.Gr. coffeïne weer opgebonden. Dit geschiedde
naar aanleiding van de proeven van Parisot, die na 2 uur de gun-
stigste werking vond bij menschen.

ten na de injectie, werd gedurende 30 minuten de ademiialing gere-
gistreerd. De snelheidscurven waren weer ongeveer van normale
grootte, de respiratie was vrij regelmatig en de frequentie wjis weer
tot de oude waarde teruggelteerd.

4 respiraties = \'^/j seconde, ademgrootte = 1548 c.M®.
Nu werd nogmaals 20 m.Gr. coffeïne geïnjicieerd.
De invloed daarvan was ongeveer = nul. Snelheid bleef hetzelfde;
ook aan de frequentie viel geen verandering te bespeuren.

De ademhaling was slechts hier en daar iets onregelmatiger.
Het konijn zelf was nog al eens onrustig en trok dan heftig met
de pooten.

PROEF VII. Een konijn, wegende 3.25 kilo, werd zittende opgebonden
en 25 minuten gewacht. Uit de snelheidscnrve bleek, dat de adem-
haling regelmatig was, zoowel wat snelheid als frequentie betreft.

Volumen per ademhaling = 13.5 c.M«., duur eener respiratie =
0.6 seconde (4 respiraties = seconde), ademgrootte = 1350 c.M^.

In de aërodromograafcurven zag men niet een langzamer worden
van de frequentie, maar integendeel reeksen, waar de respiratie
zeker frequenter was, terwijl na 6 minuten weer het type Cheynes-
Stoke\'s in die curven optrad en gedurende de verdere proef bleef
bestaan. De frequentie wisselde de geheele proef door (grooter of
gelijk) en met den ademvolumenschrijver vinden we een volumen,
dat schommelt tusschen 12—14 c.M\'. Deze dosis heeft dus een
ongunstiger effect dan de vorige.

PROEF VIII. In deze proef werd een konijn, wegende 2.7 kilo, zit-
tende opgebonden en een nnr gewacht, daar het dier zich in bet
begin nog al verzette. Vervolgens werd de uitwendige ademarbeid
bepaald van in- en exspiratie, vóór en na injectie van 20 m.Gr.
coffeïne.

Na injectie van coffeïne zien we dus, dat de uitwendige adem-
arbeid per ademhaling en per minuut, zoowel bij in- als exspiratie,
afneemt.

Vóór injectie volumen per ademhaling = 26 cM.®, duur eener
respiratie = 0.75 seconde, ademgrootte = 2080 cM.\'

58 minuten na injectie volumen per ademhaling = 27 cM.\', duur
eener respiratie = 0.85 seconde, ademgrootte = 1917 cM .3

Uit de snelheidscurve bleek, dat na de injectie de respiratie
weer onregelmatig werd.

Intrafhoracale dru1cschom,meling.
PROEF IX. Een konijn, wegende 2.665 kilo, werd op den rug gebonden,

daarna 15 minuten gewacht, vervolgens werd de mediastinaalcanule
ingebracht en nu nog 25 minuten gewacht. Aërodromograaf en
mediastinaalcanule gaven beide zeer regelmatige curven.

Volumen per ademhaling =: 11.5 cM.^, duur eener respiratie =
0.65 seconde (,4 respiraties = \'^/j seconde), ademgrootte = 1058 cM.^

Na 12 minuten is het intrathoracaal drukverschil flink verhoogd
en na 15 minuten aanzienlyk verhoogd. Ook de snelheid is een
spoor vergroot. Na 80 minuten evenwel zijn beide weer normaal
en blijven dit tot aan het einde van de proef. De respiratie wordt
een weinig onregelmatiger, doch van weinig beteekenis en hier en
daar iets minder frequent.

PROEF X, Een kongn, met een gewicht van 2.49 kilo, vertoonde met
den aërodromograaf een vrij onregelmatige respiratie.

Volumen per ademhaling = 21.5 c.Ms, duur eener respiratie =
0.75 seconde (4 respiraties = seconde), ademgrootte =: 1720 c.M\'.
Vervolgens wordt dubbelzijdige vagotomie verricht.
Het dier reageert daarop met sterk verminderde frequentie, ver-
grootte snelheid, inspiratoire pauze en scherpen overgang tusschen
in- en exspiratie.

Onmiddellijk na vagotomie: Volumen per ademhaling = 32 c.M\'.,
duur van 4 respiraties = ^\'/j seconde, ademgrootte = 1152 c.M\'.,
54 minuten na vagotomie: Volumen per ademhaling = 25 c.M\'.,
duur van 4 respiraties = ^o/^ seconde, ademgrootte = 1000 c M®.

Inspiratoire pauze is in dien tijd veel geringer geworden en de
snelheid kleiner, ja zelfs kleiner dan vóór vagotomie.

Op het insteken van de injectienaald reageert het konijn buiten-
gewoon sterk. De snelheid wordt 21/9 ä 3 maal zoo groot, de fre-
quentie neemt af en het volumen neemt toe.

Na insteken van de injectienaald: Volumen per ademhaling = 48
c.M\'., duur van 4 respiraties = ^"/j seconde, ademgrootte = 1440 c.M».

Eerst wordt nog 10 minuten gewacht, daarna 15 minuten geregis-
treerd, maar aangezien alles hetzelfde blijft, schgnt dit niet een
eenvoudige uiting van pijn te zijn en injicieer ik 20 m.Gr. coffeïne.

Op de injectie reageert het konijn met grootere uitslagen van
den aërodromograaf, maar deze worden weer normaal en blyven
dit in \'t algemeen tot aan het einde van de proef. Ook is de respi-
ratie niet duidelijk onregelmatiger of minder frequent geworden,
maar wel is het konijn na de injectie onrustiger.

Invloed van de coffeïne is dus vry gering. Na vagotomie gaat
de respiratie geregeld gepaard met een zekere stridor, waarschijnlijk
afhankelijk van glottisparalyse. De wond wordt gehecht en het
konijn in zijn hok gebracht. 24 uur daarna wordt het dier weer
opgebonden. Het ademt moeilijk, met een zeer duidelijke exspiratie-
pauze en is cyanotisch.

10 minuten blijft alles normaal, daarna vliegt het konijn plotseling
op, doet eenige krachtige pogingen om zich los te rukken, zakt
ineen en is dood.

3. üe ademgrootte per minuut wordt niet veranderd, maar de
diepte der ademhahng is steeds aanzienlijker.

5. Op een ademweerstand wordt met een geringeren uitwendigen
ademarbeid per ademhaling en per minuut gereageerd.

6. Na vagotomie blijven, de anders door coffeïne optredende
veranderingen van ademfrequentie en ademdiepte achterwege.

Aan het einde van mijn proefschrift gekomen, leek het
mij nuttig de gevonden resultaten eens onderling en met de
htteratuur te vergelijken. De 4 medicamenten, die ik voor
mijn proeven gebruikte, behooren tot de voornaamste niet
prikkelende, subcutaan toe te dienen geneesmiddelen, die invloed
uitoefenen op de ademhahng. In de htteratuur wordt van drie
vermeld, dat zij dit doen door rechtstreeksche inwerking op
het ademcentrum. Voor lobehne vindt men dit bij Dreser en
Ott, voor heroïne bij Dreser en voor apomorphine bij Harnack
en Rbichert.

Door telkens aan het einde van een reeks experimenten
één of meer vagotomieproeven in te schuiven, bevestigde zich
dit vroeger gevonden resultaat. Alleen coffeïne maakte hierop
een uitzondering; het behoort dus niet tot de centraal aan-
grijpende respiratorische middelen.

Welke nu zijn de veranderingen, die de ademhahng onder-
gaat onder invloed der medicamenten?

I. een wijziging van de periodiciteit der ademhaling, en wel
in de eerste plaats eenvoudige chronotropie.

11. een quantitatieve wijziging van de diepte der ademhaling.
III. een andere wijze van reageeren op een kunstmatigen
weerstand.

De factoren I en II beslissen omtrent ademsnelheid, want immers
is de snelheid een functie van den duur en de diepte eener respiratie.
In myn proeven heb ik alleen rekening gehouden met de maximale
snelheid, zooals ik in Hoofdstuk II aan het einde van § 1 heb vermeld.
Het komt my voor, dat, van uit een therapeutisch gezichtspunt, juist
deze maximale snelheid groote beteekenis heeft.

Merkwaardig genoeg echter is het in mijn proeven meermalen voor-
gekomen dat, niettegenstaaBde de frequentie dezelfde bleef en de adem-
diepte toenam, de snelheid geringer werd. Een verklaring daarvoor
heb ik niet kunnen geven, maar zij zal met stelligheid te geven zijn,
wanneer men door aërodromometrische registratie (chronophotographie)
het gewijzigde beloop der snelheidskromme zal hebben leeren kennen.
Het is te verwachten, dat dan wel de maximale snelheid is afgenomen,
doch dat de gemiddelde snelheid is toegenomen.

Tevens werd het respiratiecentruin nog aan een bijzondere
proef onderworpen. Terwijl vorige schrijvers een enkele maal hun

ij Ook betreflfende den long-vagus wijken mijn proeven voor dit geneesmiddel
af van die van Dreser; hij vond na toediening van lobeline een verlamming dier zenuw,
welke in mijn proeven totaal ontbrak. De ware grond van dit verschil en van de in
den tekst aangehaalde verschillen tusschen Dreser en mij is mij duister, te meer
daar onze uitkomsten betreffende heroïne zoo volmaakt overeenstemmen. Wanneer
het geoorloofd is een vermoeden te wagen, dan zou het dit zijn, dat alleen Dreser\'s
heroïneproeven met die voorzorgen zijn omringd, die hij in den jongsten tijd voor
noodig houdt en ook door mij zijn in acht genomen. Onder deze voorzorgen staat
het vermijden van weerstand bovenaan. De methode van den aërodromograaf is in
dit opzicht onberispelijk. Een sf fout kan schuilen in het feit, dat hij al zijn konijnen
met urethaan narcotiseerde.

toevlucht uaiaen tot Cüj, (Dresbr voor heroïne) om te onder-
zoeken wat voor invloed door het medicament op het centrum
werd uitgeoefend, beperkte ik mij zelf, bij intacte centripetale
banen, tot een mechanischen reflex en wel door den uitweüdigen
ademarbeid te be[)alen bij een kunstmatigen weerstand.

Door toedienen van lobeline, apomorphine en heroïne werd
het ademcentrum meer prikkelbaar, terwijl door coffeïne de
reactie van het centrum geringer werd. Tevens zag men bij
de drie eerstgenoemde, in het algemeen gunstig werkende middelen,
maar niet bij coffeïne een overcompensatie optreden, d. w. z. niet
alleen werd de weerstand overwonnen, maar er werd nog veel
meer arbeid verricht.

Om het mechanisme, waaronder bovenstaande reactie op-
treedt, nader te leeren kennen, bestudeerde ik den intratho-
racalen druk. Hierin bleken, onder invloed van het medicament,
veranderingen voor te kunnen komen.
Na toediening van:

Lobeline is de intrathoracale drukschommeling vergroot;
Apomorphine „ „ „ „ vergroot^

De oorzaak kan gezocht worden in een wijziging van de
ademdiepte, maar niet altijd werd dit aldus bevonden.

Alzoo moet men de oorzaak zoeken in inwendigen adem-
weerstand, afhankelijk van neuslumen, glottis- resp. bronchiaal-
wijdte. Het laatste moment liet zich uit de intrathoracale druk-
schommelingen enkele malen beoordeelen. Zelfs zou een nieuwe
methode kunnen uitgewerkt worden ter bestudeering van de
bronchiaalspiercontractie. Verrichten we n.1. tracheotomie, dan
zijn neus en glottis buitengesloten en kunnen we, bij registratie
van het ademvolumen en de bewegingen van het diaphrngma.

de werking van de bronchiaalspieren nauwkeurig uit de intra-
thoracale drukschomraelingen afleiden.

Doch de vraag naar de oorzaak der verhoogde intrathoracale
drukschommeling daargelaten, is het duidelijk, dat van onze 4
onderzochte geneesmiddelen alleen heroïne hare gunstige wij-
zigingen in de ademhaling kan teweegbrengen, zonder een
gelijktijdig ingrijpen in het intrathoracaal mechanisme. Het
heroïne is dus in waarheid een zuiver respiratorisch geneesmiddel.

In tegenstelling met hetgeen wel eens in de litterutnur
wordt vermeld, wordt de periphere longvagus door lobeline
niet verlamd.

Heroïne is, wanneer men een uitsluitend respiratorisch
geneesmiddel behoeft, bij pneumonie aan te bevelen.

[n tegenstelling met hetgeen vaak in de litteratuur ver-
meld wordt, doch conform met Einthoven, wordt de periphere
longvagus door atropine wel verlamd.

Het foramen ovale is een „Neubildung" en niet een rest
van de primaire communicatieopening tusschen de beide atria.

Het verdient aanbeveling de bij het reinigen van handen
en operatieterrein gebruikelijke desinfectantia te verhitten.

De parasitaire theorie van myelogene leukaemie heeft zeer
zeker recht van bestaan.

Geestesziekten kunnen nooit een indicatie geven tot kunst-
matige steriliteit (door vasectomie).

Wanneer bij een mammacarcinoom de supraclaviculaire
klieren gezwollen zijn, is radicale genezing door operatie onmo-
gelijk.

Bij chronische dacryocystitis is exstirpatie van den traanzak
te verkiezen boven sondenbehandeling, en wel met het oog op
septische infectie bij beroepslaesies van het oog.

h	_	11.2	mM.	Vh -	3.35	Cos 00 =	1
h	=	10.95	jj	VK --	3.31	Cos 90 =	0.99
h.		10.2		V\'h =	3.20	Cos 180 ^	0.95
h	=	9.05	»	Vh	3.01	Cos 270 =	0.89
K	=	7.55	>f	Vh, =	2.75	Cos 360 _	0.81
h	=	6		Vh =	\'2.45	Cos 450 =	0.71
K	=	4.65	!)	Vh =	2.16	Cos 540 =	0.59
hq		3.25		Vh -	1.80	Cos 630 _	0.45
h		2		Vh --	1.42	Cos 720 =	0.31
		0.7	f}	Vh -	0.84	Cos 8]o ==	0.16

Tijd na injectie.	Volumen per ademhaling.	Duur van 4 respi- raties.	Adem- grootte.	Tijd na injectie.	Volumen per ademhaling	Duin- van 4 respi- raties.	Adem- grootte.
12 sec.			10 5	sec.		33 min.	! 20 cM.3	11 sec 5	2180 cM.--i
48 „			12 5	ÏÎ		36	n	19 „	10 5		2280 „
8 min.	20 - 22 cM.3	\' 12 5	ÎÎ	2100 cM.3	41	rt	n «	9 5	n	2261 „
13 „	21	M	11 5	n	2289 „	43	))	18 „	9 5	n	2394 „
16 „	19	W	10 5	))	2280 „	47	n	19 „	10 5	V	2280 „
19 „	19	r	10 5	"	2280 „	51	»	16 „	10 5		1920 „
21 „	25	»	15 5	w	2000 „	55	»	18 „	10 5	n	2160 „
30 „	21	n	11 5	»	2289 „	59	»	18 „	9 5	n	2394 „

Tijd na injectie.	Volumen per ademhaling.	t>uur van 4 respi- raties.	Adem- grootte.	Tijd na injectie.	Volumen per ademhaling.	Duur van 4 respi- raties.	Adem- grootte.
10 min.	20	cM.3	16 ^ sec. 5	1500 cM.»	40 min.	28.5 cM.3	26 sec. 5	1311 cM^.
20 ,	24	n	23 5 "	1248 „	45 „	27 „	25 5 "	1296 „
25 „	27	«	25 5 "	1296 „	50 „	28.5 „	23 5 "	1482 ,
30 ,	26	n	25 5 "	1248 „

Tijd na injectie.	Volumen per ademhaling.	Duur van 4 respi- raties.	Adem- grootte	Tijd na injectie.	Volumen per ademhaling.	Duur van 4 respi- raties.	Adem- grootte.
5 min.	19 cM\'.	16 ^ sec. 5	1425 cM\'.	30 min.	18 cM3.	13 sec. 5	1656 W.
10 „	19 „	12 5 "	1900 „	35 „	24 ,	13 5 "	2208 „
18 „	19 „	13 5 "	1748 „	40 „	21 „	15 5- "	1680 „
23 „	17 »	15 5 "	1360 „	47 „	21 „	15 5 "	1680 „

Tijd na injectie.	Volumen per ademhaling.	Duur van 4 respi- raties.	Adem- grootte.	Tijd na injectie.	Volumen j per ademhaling.	Duur van 4 respi- raties.	Adem- grootte.
5 min.	20.5 cM3.	13 -—sec. 5	1886 cM\'.	20 min.	24 cM\'.	17 sec. 5	1704 cM\'.
10 „	23 „	14 T "	1978 „	28 „	21 .	16 5 "	15T5 „
15 „	26 „	16 5 "	1950 „	31 „	20 „	18 "	1340 „

i cM.3 !	h.	cM.s	h.
4	1.12 mM.	3Ü	8.40 mM.
B 1	2.24 „	34	9.52 „
10	2.80 „	38	10.64 „
14	3.92 „	40	11.20 „
16	4.48 „	44	12.32 „
20	5.60 „	48	13.44 „
24	6.72 „	50	14
28	7.84 „	—	—

T IJ D.	Volumen.	Fre- quentie.	Arbeid per ademhaling.	Arbeid per minuut.
Vóór injectie....	in	i/s min.	75 c.Ms.	17	10820 erg.	919687 erg.
20 min. na injectie	»	Vs »	86 „	15	14061 „	1054575 ,
45 „ „ „	n	\'/s »	116 „	14	20321 „	1422450 „
60 „ „	n	\'/s n	134 „	15	21909 „	1643175 „
		I N	S P I R	A T I :	h).
T I.J D.	Volumen.	Fre- quentie.	Arbeid per ademhaling.	Arbeid per minuut.
Vóór injectie....	in	\'/a min.	72 C.M3.	19	9294 erg.	882900 erg.
20 min. na injectie	«	\'/s »	111 „	17	16013 „	1361137 „
45 „ „	n	\'/s n	178 „	18	24252 „	2182725 „
60 „ „	n	\'/s !>	196 „	19	25299 „	2403450 „

Tijd na injectie.	Volumen per ademhaling.	Duur van 4 respi- raties	Adem- grootte.	Tijd na injectie.	Volumen per ademhaling.	Duur van 4 respi- raties.	Adem- grootte.
4 min.	21	c.M^.	12 5	sec.	2100 c.M^*.	30 min.	38.5 c.M\'\'.	17 sec. 5	2733 c.Ml
7 „	21	n	13 5	))	1932 „	35	n	40 „	17 5 "	2840 „
10 „	25.5	V	11 5	H	2779 „	39	»	36 „	17 5 "	2556 „
14 „	30	n	14 5	ïï	2580 „	44	n	37.5 „	16 5 "	2812 ,
18 „	83	n	14 5	»	2838 „	50	w	34 „	15 5 "	2720 „
22 „	84.5	V	16 5	»	2587	57	ÏT	35 ,	15 5 "	2800 „
26 „	35.5	n	16 5		2662 „

Tijd na	Volumen per ademhaling.	Duur van 4	Adem-	Tijd	na	Volumen per ademhaling.	Duur van 4	Adem-
injectie	respi- raties.	grootte.	injectie.	respi- raties.	grootte.
4 min.	27 cM.ä	18 sec. 5	1809 cM.3	28 min.	30	cM.»	22 ^ sec. 5	1650 cM.\'
8 .	21 „	19 5 "	1323 „	30	«	28	n	19 5" "	1764 „
12 „	21.5 „	18 T "	1440 „	35	11	28	»	20 5 "	1680 „
„	25 „	17 5 "	1775 „	40	11	29	11	26 5 "	1334 „
23 „	26 „	20 5 "	1560 „	46	11	28.5	11	26 5 "	1311 „

		E X	S P I ß A T 1	E.
T IJ D.	Volumen.	Fre- quentie.	Arbeid per ademhaling.	Arbeid per minuut.
Vóór injectie....	in	Ve min.	61 c.M®.	7	21372	erg.	897615 erg.
14 min. na-injectie	ï)		65 „	15	10627	n	956475 „
35 „ „ „			118 „	17	17023	»	1736370 „
50 „ „	»	\'U „	130 „	18	17712	I)	1912950 „
		I N	SPIE	A T I E.
T IJ D.	Volumen.	Fre- quentie.	Arbeid per ademhaling.	Arbeid per minuut.
Vóór injectie....	in	i/e min.	61 c.M®.	8	18700	erg.	897615 erg.
20 min. na injectie	»	\'/e )i	159 „	17	22938	n	2339685 „
34 „ „ „	j)	\'/e II	199 „	24	20335	H	2928285 „
52 „ „	n	\'/e n	186 „	23	19833	H	2736990 „

	TIJD.	,u à-è.i 3-9 .--s u X	Gemid- delde Duur v. Exspi- ratie.	Gemid- delde Duur v. Inspi- ratie.	Adem- fre- quentie	Gemid- deld volumen per adem- haling.	Gemid- deld adem- grootte.	VARIA.
		raM.	sec.	sec.	p. min.	cM.3	cM.3
	PEOEF III.
	Voor injectie.	7	0.17	0.17	176	10	1760	Konijn, gewicht 2.21 kilo, 0.1.35 mGr. heroïne
20	min. na injectie.	6						per kilo.
36 43	n n ij BW tj		0.47 0.3	0.3 0.25	78 109	16.7 13	1303 1417	Kongn verkeerde in polypnoe. Geen exspira- tiepauze te zien. Na
20	n n !>	6						injectie ademhaling veel regelmatiger.

Gemid-
deld	Gemid-
volumen	delde
per	adem-
adem-	grootte.
haling.
cM.3	cM.\'-»

	^ r-S-S .	Gemid-	Gemid-		Gemid-
	2-2 «j x >	delde	delde	Adem-	deld volumen per adem- haling.	Gemid- delde adem- grootte.
TIJD.	? ë- \'a " X g	Duur v. Exspi- ratie.	Duur v. inspi- ratie.	fre- quentie.	VARIA.
	mM.	sec.	sec.	p. min.	cM 3	cM.3
PROEF XÏI.
--							Zwangere kat, we-
Voor injectie.	4	1.35	0.85	27	5o	1431	gende 4 kilo. In narcose
10 min. na injectie.							door 200 mGr. chloralose
	1.75	1.0	22	53.5	1177	later chloroform pür.
13 ^h n ï) )ï		1.37	1.25	23	43	989	Tracheotomie.
15 ^ „ ,,		1.25	1.5	22	49	1078	Gebruikt 2 PiTOï\'sche
					buisjes met doorstroo-
ao „ „ „ „		1.75	1.25	20	49	980	mingsbuis van 10.2 mM.
10 „ „ 2e „		2	1.33	18	49	882	in diameter. Eerst 0.25
						mGr. heroïne per kilo, na 24 minuten nog eens.
20 „ „ „ „		8	2.1	12	34	408
„ „ „ „	1.75
70 „ „ „ „		3.37	2.9	10	22	220
PROEF XIII.							Konijn, gewicht 2.875 kilo. 0.696 mGr. heroïne
Voor injectie.	2.5	0.31	0.12	139	12	1668	per kilo. Ademdeksel
						met PiïOT. Na 41 mi-
28 min. na injectie.	3						nuten is grootste ex-
41 . „ „			0..Ó8		27	459	spiratiepauze 4.6 sec.
	3	17	na 51 minuten = 7.4
51 )7 j, „		4.37	0.57	12	30	360	sec. Het konyn, dat voor de injectie zeer
78 „ „	4						levendig was, bleef na
							injectie stil in een hoekje zitten en maakte den indruk suf te zijn. Adem- haling zeer wisselend in duur na injectie.
PROEF XIV.							Konijn, gewicht 3.18 kilo, 0.94 mGr. heroïne
Voor injectie.	3.25	0.44	0.25	87	21.7	1888	per kilo. Ademdeksel met PiTOT. Ook hier.
17 min. na injectie.	4.5						24 minuten na injectie.
						ademhaling zeer wisse- lend in duur. Konijn
37 „ „ „		2.8	0.44	19	34	646 j
			0.43			was ook weer suf.
47 „ „		2.42	21	34	714	37 minuten na injectie
54 „ „ „	7						grootste exspiratiepauze
						3.8 sec., 47 minuten na injectie = 3.2 sec.

Tijd na	Volumen per ademhaling.	Duur van 4	Adem-	Tijd	na	Volumen per ademhaling.	Duur van 4	Adem-
injectie.	respi- raties.	grootte.	injectie.	respi- raties	grootte.
5 min.	20 c.M\'.	18 sec. 5	1340 c.Ml	36 min.	21,5 c.M».	20 sec. 5	1290 c.M».
8 „	19.5 „	19 5 "	1228 „	42	!)	22 „	26 5 "	1012 „
14 .	21.5 „	21 5 "	1225 „	48	n	23 „	23 5 "	1196 „
21 „	20.5 „	20 5 "	1230 „	52	n	24 „	24 5 "	1200 „
28 „	respiratie	te onrej	^elmatig.	60		24.5 „	24 5\' "	1225 „

Tijd na injectie.	Volumen per ademhaljng.	Duur van 4 respi- raties.	Adem- grootte.	Tijd na injectie.	Volumen per ademhaling.	Duur van 4 respi- raties.	Adem- grootte.
		14				14
5 min.	18.5 cM.®	sec. 5	1591 cM.3	22 min.	15 cM.®	^ sec. 5	1290 cM.»
		12				13
10 „	16 „	5 "	1600 „	36 „	18 „	5 "	1656 „
		12				13
15 „	14 „	5 "	1400 „	43 „	16 „	5 "	1472 „

	V .. .
	If»-.

				E X S P 1 R	A T I E.
T IJ D.	Volumen.	Fre- quentie.	Arbeid per ademhaling.	Arbeid per minuut.
	Vóór injectie	in	■/5	min.	173 cM.3	13	32637	erg.	2121410 erg.
10	min. na injectie	I)	\'h	»	141 „	14	24700	n	1729010 „
27	» » n	n	\'Is	ff	130 „	14	22773	n	1594125 „
48	ïï ïï w	w	■/5	V	128.5 „	12	26262	r	1575730 „
				I N	S P I R	A T I E.
T IJ D.	Volumen.	Fre- quentie.	Arbeid per ademhaling.	Arbeid per minuut.
	Vóór injectie	in	\'Is	min.	294.5 cM.3	20	36143	erg.	3611306 erg.
12	min. na injectie	n	\'Is	n	232 „	20	28449	n	2844900 „
26	■n n !>	n		V	196.5 „.	19	25364	75	2409580 „
49	n n n	!»	\'Is	H	225 „	17	32459	n	2759060 „