De Afscheiding van Kreatinine
en Kreatine bij zieken

C. J. C. VAN HOOGENHUYZE

De Afscheiding van Kreatinine en
Kreatine bij zieken

mi

///..cc/z

DE AFSCHEIDING VAN KREATININE
EN KREATINE BIJ ZIEKEN

PEOEFSCHKIFT TER VERKRIJGING VAN DEN
GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE

AAN DE RIJKS-UNIVERSITEIT TE UTRECHT NA
MACHTIGING VAN DEN RECTOR MAGNIFICUS
Dr. W. H. JULIUS, HOOGLEERAAR IN DE FACUL-
TEIT DER WIS- EN NATUURKUNDE, VOLGENS
BESLUIT VAN DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT
TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DE FACULTEIT
DER GENEESKUNDE TE VERDEDIGEN OP
WOENSDAG 1 JULI 1908 DES NAMIDDAGS 4 UUR
DOOR CORNELIS JOHANNES CHRISTIAAN
VAN HOOGENHUYZE GEBOREN TE TJANDI

GBDBUKÏ BIJ J. VAN BOEKHOVEN TE UïllBOHT.

■ \'i\'
i-

;.. • K-\'j\'^ \'t. V-^^ \'

A^^vu^\'î\'V-^:):^ . .......... ... _ .

AAN
MIJNE OUDERS

W\':

0m

il\'iiiiliiiiili

Het is mij een behoefte, dit proefschrift te beginnen
met een woord van hartelijhen dank aan U, Hooggeleerde
Pekelhaeing, Hooggeachte Promotor, voor den steun, dien
ik steeds hij mijn werk van U mocht ondervinden.

üive belangstelling in deze proeven, Uive hereidivilligheid,
om, steeds mij met raad en daad hij te staan, hehben mij steeds
m,et het grootste genoegen onder Uwe leiding doen werken.

Gaarne m,aah ih van deze gelegenheid gebruik aan U,
Hoogleeraren en Lectoren der Medische en Philosofhische
Faculteiten, mijn oprechten dank te betuigen voor het onderwijs
dat ik van U mocht ontvangen.

Zeer erkentelijk hen ik ook ü. Hoogleeraren, Directeuren
en Geneesheeren van het Ziekenhuis, Krankzinnigengesticht
en Andreasgesticht, die mij in staat hebt gesteld, deze proeven
te doen niet alleen door het verschaffen van materiaal, maar
ook door de bereidwilligheid, alle mogelijke moeilijkheden,
die zich voordeden hij het verzamelen van het materiaal, uit
den weg te ruimen.

Ten slotte wil ik ook mijnen hartelijken dank betuigen
aan de Hoofdverpleegsters en Verpleegsters, die steeds met
zooveel hulpvaardigheid en nauwgezetheid voor mij zijn tverk-
zaam geweest.

li 1 ,

INLEIDING.

Terwijl Veeploeqh zich in zijn proefschrift bezig houdt
met de beschrijving van een onderzoek aangaande de af-
scheiding van kreatinine bij gezonde menschen onder ver-
schillende omstandigheden, zal ik eenige waarnemingen
mede deelen omtrent de afscheiding van die stof bij lijders
aan verschillende ziekten.

Indien Folin\'s hypothese juist is en de afscheiding van
kreatinine inderdaad stijgt en daalt met de levenswerk-
zaamheid der organen, mag ook verwacht worden, dat
daarin verschillen te vinden zullen zijn bij zieken; verhooging
in die gevallen, waarin de stofwisseling versterkt is, verlaging
in gevallen van tegenovergestelden aard.

Ter wille der volledigheid en ook, omdat het niet nutteloos
schijnt het aantal gegevens in dit opzicht te vermeerderen, is
ook hier, evenals bij de gezonde personen, telkens het gehalte
der urine bepaald aan ureum, acidum uricum en ammonia.
De bepalingen geschiedden geheel volgens de methoden, die
in het proefschrift van Verploegh beschreven zijn. Ik kan dus
volstaan met daarnaar te verwijzen.

Aan de vermelding van de uitkomsten van mijn onderzoek
laat ik een chronologisch overzicht van de litteratuur omtrent
de afscheiding van kreatinine en kreatine bij zieken en ook
bij onthouding van voedsel voorafgaan.

la

OVERZICHT DER LITTERATUUR.

De eerste, die onderzoekingen meedeelde omfcrent de af-
scheiding van kreatinine door de nieren bij zieken, was
Schottin

Voor de bepahng van het gehalte der urine aan kreatinine
bediende hij zich in de eerste plaats van een methode, waar-
bij reeds het beginsel werd toegepast van die, welke weldra
door Neubauer bekend gemaakt zou worden: uit een alko-
holisch extract van de urine, door middel van barytwater
of van loodacetaat van phosphaten bevrijd, werd de kreati-
nine als chloorzinkverbinding neergeslagen. De methode
liet echter, zooals Schottin zelf opmerkt, nog veel te wenschen
over. Dikwijls kon uit de geheele in 30 uur afgescheiden
hoeveelheid urine een slechts met het mikroskoop waarneem-
baar neerslag van kreatinine—chloorzink worden verkregen.

Daarom werd nog van een andere methode gebruik gemaakt.
Een alkoholisch extract van tot stroopdikte ingedampte
urine werd eerst met neutraal loodacetaat en dan, na fil-
tratie, met basisch loodacetaat behandeld. Het nu verkregen
filtraat werd langzaam verdampt. Daarbij scheidden zich
kristallen af van kreatine, die, door extractie met water-
houdenden aether, van het tegelijkertijd uitgekristalliseerde
ureum bevrijd werden. De kreatinine der urine was dus

Schottin. Archiv d. Heilkunde; Bd. I, 1860, pag. 417.

bij de langdurige behandeling (zonder twijfel slechts voor
een deel) in kreatine veranderd en werd als zoodanig gewogen.

Schottin meent, dat hij op deze wijze nog minder verlies
had, dan bij het afscheiden van de kreatinine-chloorzink-
verbinding.

Hoe onvolkomen de beide methoden ook waren, toch is
het wel de moeite waard van Schottin\'s uitkomsten kennis
te nemen.

Daar nog niet bekend was, hoe groot de dagelijksche af-
scheiding van kreatine en kreatinine bij gezonde menschen
was, moest deze eerst bepaald worden, om daarmede te
kunnen vergelijken de afscheiding bij patienten.

Daartoe onderzocht hij zijn eigen urine en kon merkwaar-
digerwijze bij gemengd voedsel slechts mikroskopische
hoeveelheden kreatinine vinden, bij plantaardig voedsel in
het geheel geen kreatinine, evenmin na heb innemen van 0.5
gram kreatine. Bij zuivere vleeschvoeding kreeg hij slechts
0.086 gram kreatinine.

Vond hij dus bij zijne patienten een flinke hoeveelheid
kreatine of kreatinine, dan kon hij zeker tot vermeerdering
van deze stoffen besluiten.

Niet altijd kon hij bij zijne patienten kreatinine vinden.
Zoo beschreef hij 10 gevallen van geheel verschillenden aard,
waarin geen spoor kreatinine. De gevallen waarbij hij kreati-
nine en kreatine verkreeg, verdeelde hij in twee groepen.
De eerste groep bevatte die pathologische veranderingen,
tengevolge waarvan de omzetting van kreatine en kreatinine
in lichamen van hoogeren oxydatietrap verhinderd was.
Hij stelde zich n.1. voor, dat bij normale menschen geen kre-
atinine in de urine voorkomt, omdat vóór de afscheiding
door de nieren, deze reeds in een hoogeren oxydatietrap
overgegaan is.

De tweede groep bevatte daarentegen die gevallen, waarbij

kreatine tengevolge van degeneratie der dwarsgestreepte
spiervezelen primair vermeerderd is.

Tot de eerste groep rekende hij die ziektetoestanden, waar-
bij uraemie komt.

Bij 23 patienten kwam een duidelijke vermeerdering van.
de kreatinine parallel loopend aan de heftigheid van de
uraemische aanvallen.

In 11 gevallen van morbus Brightii met hydrops universalis
kon hij daarentegen geen spoor van kreatinine vinden.

Hij kwam dus tot het volgende resultaat:

1°. Hoe grooter de stoornis in de secretie der nieren, des
te grooter is de ophooping van kreatine in het lichaam.

2°. Hoe heftiger de symptomen van uraemie zijn, des te
grooter is de ophooping van kreatine in het bloed.
De grootste afscheiding van kreatinine in de urine
komt direkt vóór en na eiken aanval.

3°. Hoe grooter de secretie van de sereuze vliezen is,,
en hoe sterker het oedeem, des te geringer is de op-
hooping van kreatine in het bloed en de afscheiding
als kreatinine door de urine.

In trans- of exsudaat kon hij slechts dan kreatine vinden,
als de vloeistof pas gevormd was.

Terwijl nu groep I als het ware een secundaire vermeer-
dering van kreatinine te zien geeft, kan de vermeerdering
in groep II als een primaire beschouwd worden, d. w. z.
uit spiersubstantie is werkelijk meer kreatine gevormd.

Groep II omvat nu 22 gevallen van typhus abdominahs.
Deze ziekte zocht hij uit, omdat volgens de onderzoekingen
van Zenker bij typhus abdominalis constant een zeer uit-
gebreide degeneratie van de dwarsgestreepte spieren gevonden
wordt, waarbij gedeeltelijk spierbundels te gronde gaan.

In alle gevallen vond hij vermeerdering van kreatinine.
Deze liep niet altijd parallel aan de heftigheid van de sym-

■tomen; terwijl n. 1. de algemeene toestand verbeterde, bleef
de kreatinine afscheiding toch nog hoog; wanneer bovendien
nog de nieren ziek waren, was de afscheiding van kreatinine
nog aanzienlijker.

Ook onderzocht hij de spieren van patienten, die aan
typhus overleden waren. Hij kreeg als resultaat, dat gedurende
het typheuze proces de vorming van kreatine en kreatinine in
de spieren enorm vermeerderd is; alleen spieren, die geheel
gedegenereerd waren, bevatten slechts geringe hoeveelheden
kreabine.

WiNOGRADOFF^), die in twee gevallen van diabetes mellitus
de hoeveelheid kreatinine volgens de methode van Neubauer
na gisting van de urine bepaalde, vond een sterke vermin-
dering. Van te voren had hij normale urine, waaraan glycose
was toegevoegd, op dezelfde wijze onderzocht. Daar nu hier
veel meer kreatinine gevonden werd dan in de urine dér
diabeteslijders, meende hij te mogen besluiten, dat bij
diabetes de kreatinine-afscheiding verminderd is.

Perls onderzocht bij menschencadavers, waarbij door
sectie de diagnose vastgesteld was, het gehalte aan kreatine
«n kreatinine van verschillende spiergroepen. Hij stelde de
volgende conclusies op:

De verschillen in hoeveelheid bij de spieren van gezonde
menschen zijn reeds zoo groot, dat vergelijking met patho-
logische gevallen eigenlijk moeilijk te maken is.

Bij 56 onderzoekingen van aan verschillende ziekten ge-
storven menschen, werden schommelingen van 0.135—0.489
gram kreatine op 100 gram vleesch gevonden. Wegens het
verschillend watergehalte van de spieren, vond hij zelf
deze cijfers niet zeer betrouwbaar.

Voor chronische en eenvoudige acute ziekten werden ta-

1) winogeadoff. Archiv f. path. Anat. und PhysioL; Bd. XXVII, 1863, pag. 562.

2) Peels. Archiv f. klin. Med.; Bd. VI, 1869, pag. 243.

melijk gelijke middel- en grensgetallen gevonden. Het
gemiddelde was echter kleiner dan het algemeen gemiddelde.

Bij potatoren was het kreatinegehalte der spieren niet
hoog, evenmin bij typhuslijders, in tegenstelling met hetgeen
Schottin vond.

Van de acute ziekten had de puerperale koorts een hoog
cijfer. Het hoogste cijfer werd gevonden bij Morbus Brightii.

Unruh heeft bij een groot aantal patienten de afschei-
ding van de stikstof houdende produkten in de urine tijdens-
koorts nagegaan. Hoewel hij vooral zijn aandacht vestigde op
ureum, heeft hij toch in de meeste gevallen ook kreatinine
bepaald. Zelf heeft hij geen conclusies getrokken uit zijne
cijfers, daar nog te weinig bekend was van kreatinine. Hoewel
afgezien van de methode, een groote fout schuilt in het feit,
dat de patienten geen kreatinine-vrij voedsel hadden, kan
toch vastgesteld worden, dat bij de hoogste tempetaturen,
de hoogste kreatinine-afscheidingen voorkomen, terwijl
bij daling van de temperatuur ook de hoeveelheid kreatinine
verminderde.

Senator onderzocht de urine in twee gevallen van
Tetanus. In het eerste geval, waarbij de temperatuur steeds
hoog was (39°—40°C), werd één keer de urine van 24 uur
onderzocht. De gevonden hoeveelheid kreatinine bedroeg
slechts 0.129 gram. De voeding, die zeer voldoende was,
bestond vnl. uit melk.

In het tweede geval, waarbij de temperatuur slechts schom-
melde tusschen 37° en 38.2° C., werd gedurende 8 dagen de
hoeveelheid kreatinine bepaald. De dagelijksche hoeveelheid
wisselde nog al en was over het algemeen zeer laag. Het
hoogste cijfer bedroeg 0.436 gram kreatinine.

1) Unruh. Archiv f. path. Anat. und Physiol.; Bd. XLVIII, 1869, pag. 227.

2) Senator. Archiv f. path. Anat. und Physiol; Bd. XLVIII, 1869, pag. 295.

Hofmann vergeleek de afscheiding van kreatinine bij
patienten met een gemiddeld cijfer, verkregen bij normale
urine op een wijze, beschreven in het proefschrift van Ver-
ploegh pag. 6. Jammer is het, dat de meeste patienten
niet op kreatinine-vrij dieet waren.

Ieder geval afzonderlijk zal ik niet behandelen, maar
volstaan met zijn resultaten te vermelden. Deze zijn:

Bij ziekten, die slechts lokaal zijn en zonder hooge koorts
verloopen, zooals b.v. lichte katarrh van de slijmvliezen, is
er geen verandering in de afscheiding van kreatinine.

Bij ziekten daarentegen, waarbij heftige koorts is, zooals
pneumonie en typhus, is er vermeerdering van de afscheiding
van kreatinine op kosten van het lichaam. Op het hoogte-
punt van de ziekte houdt deze vermeerdering op, ja, kan
zelfs het tegenovergestelde plaats hebben, wanneer de zieke
door zijn lijden anaemisch geworden is.

Bij ziekten n.1., welke gepaard gaan met zwakte van het
geheele organisme met een gebrekkige voeding, is de vorming
en afscheiding van kreatinine verminderd b.v. bij marasmus
na alkoholmisbruik, bij Chlorose, tuberculose in het laatste
stadium en dementia paralytica.

Circulatiestoornissen tengevolge van klepgebreken hebben
geen invloed op de afscheiding van kreatinine, zoolang er
nog compensatie is; eerst bij langer bestaan en verandering
der nieren komt vermindering van kreatinine. Evenzoo vindt
men vermindering van kreatinine bij lang bestaande Morbus
Brightii en hetzelfde bij diabetes mellitus.

Rosenthal vond in drie gevallen van progressieve
spieratrophie een duidelijke vermindering der afscheiding van
kreatinine in de urine.

1) Hofmann. Archiv f. path. Anat. und Physiol. Bd. XLVIII, 1869, pag. 384.

2) Rosenthal. Handbuch der Diagn. und Ther. der Nervenkrankh. 1870,
pag. 225.

Senator die in 19 gevallen van diabetes mellitus de
afscheiding van kreatinine onderzocht, kon geen zeker besluit
over vermeerdering of vermindering trekken, daar bij som-
migen van zijne patienten meer, bij anderen minder dan
normaal werd afgescheiden. Hij wees er wel op, dat, daar
de patienten niet op kreatinine-vrij dieet waren, bij de meer
gegoeden veel meer dan bij de ärmeren gevonden werd, daar
de eersten in de gelegenheid waren, meer vleesch te eten.

Ook in vijf gevallen van diabetes insipidus kon hij geen
verandering in de afscheiding van kreatinine vinden.

Hetzelfde als Rosenthal vond ook langer die in een
geval van progressieve spieratrophie met paralytische len-
de nlordose, de urine van 24 uur liet onderzoeken. De afschei-
ding bedroeg n.L slechts 0.122 gram. In een tweede geval,
waarbij de ziekte nog niet zoo ver gevorderd was, en de patient
vnl. zich met vleesch voedde, bedroeg de afscheiding toch
slechts 0.546 gram.

Weiss beschreef een geval van pseudophypertrophie der
spieren bij een meisje van 20 jaar. Het gemiddelde van twee
bepalingen bedroeg 0.633 gram kreatinine.

Bij een meisje, 20 jaar oud, lijdende aan Myositis ossificans
progressiva, waarbij de ziekte reeds ver gevorderd was,
liet Pinter 2 maal de urine van 24 uur onderzoeken. Den
eenen keer werd 0.278 gr., den anderen keer 0.076 gr. kreatinine
gevonden. Het gewicht bedroeg 41 K.G-. Patiente kreeg
vloeibaar voedsel, waaronder bouillon, dus geen dieet, vrij
van kreatinine.

Grocco ®) vond, dat bij krankzinnigen, die opgewonden

1) Senator. Arohiv f. path. Anat. und Physiol.; Bd. LXVIII. 1876, pag. 422.

Rosenthal 1. c. pag. 225.
3) Langee. Archiv f. klin. Med.; Bd. XXXII, 1883, pag. 400.

Weiss. V^ien. Med. Wochenschr. Jhrg. XXXIII, 1883, pag. 613.
s) pintee. Inaug. Diss. Würzburg 1883, pag. 50.
") Geocoo. Maly s Jahrosber.; Bd. XVI, 1886, pag. 200.

9

waren, de kreatinine-afscheiding hoog was, bij depressie-
toestanden echter laag. Bij koorts werd veel kreatinine ge-
vonden, weinig bij cachexie, nephritis, diabetes mellitus en
bij chronische amyotrophische toestanden. Icterus op zich zelf
had geen bepaalden invloed.

Door Baldi i) werd bij den hongerkunstenaar Succi
gedurende een hongerperiode van 30 dagen de kreatinine in de
urine bepaald. Door hem werd o. a. het volgende gevonden:
op den Vden hongerdag 0.801 gram kreatinine
op den 12den. hongerdag 0.716 gram kreatinine
op den 17<ien hongerdag 0.403 gram kreatinine

Daarna kon de hoeveelheid kreatinine niet meer quan-
titatief bepaald worden.

Door middel van de reactie van Weyl kon hij echter tot
het laatste toe de aanwezigheid van kreatinine in de urine
aantoonen.

Müller onderzocht de urine in een geval van progres-
sieve Spieratrophie, waarbij minstens |- van de geheele mus-
culatuur als verdwenen beschouwd kon worden. Hij vond
1 keer, toen de patient 150 gr. vleesch at, 0.846 gr. kreatinine
en 2 keer, toen het voedsel vrij van kreatinine was, 0.255 gr.
en 0.646 gr.

Bij 2 mannen en 1 vrouw, lijdende aan paralysis agitans
en oud 57—58 jaar, onderzochten Pfeiffer en Scholz
de stofwisseling. Het dieet was niet vrij van kreatinine, maar
bevatte 120—150 gr. ham. De volgende gemiddelden werden
gevonden: 0.661 gr., 0.712 gr. en 0.588 gr.kreatinine.
Na toediening van thyreoidine-tabletten werd bij alle drie
een kleine vermeerdering van de kreatinine aangetroffen;

Baldi. Luciani: Das Hungern. 1890, pag. 142.
2) Mülleb. Hab. Schrift. Würzburg 1896.

Pfeiffer und Scholz. Deutsches Archiv f. klin. Med.; Bd. LXIII,
1899, pag. 368.

10

het gemiddelde bedroeg toen resp. 0.677 gr., 0.797 gr., en
0.638 gr. kreatinine.

Door Leva was vroeger in 2 gevallen van paralysis
agitans O tot 0.549 gr. kreatinine gevonden, welke geringe
waarden hij toeschreef aan ouderdom en marasmus.

Mohr 2), die proeven deed over het afscheidingsvermogen
van zieke nieren, bepaalde tevens de hoeveelheid kreatinine
in de urine. Hij volgde nog de methode van Neubaubr-
Salkowski, evenals alle vorige onderzoekers.

Bij een meisje van 14 jaar met de diagnose nephritis acuta,
vond hij een dagelijksche afscheiding van 0-6 gram
bij melkdieet. Twee keer werd op een bepaalden dag 25
gram Liebig\'s vleeschextrakt gegeven. De afscheiding van
kreatinine werd op die dagen resp. 2.2 en 2.5 gram.

Een tweede geval was een patient met nephritis chronica
parenchymatosa. De patient, 52 jaar oud, kreeg gedurende
eenigen tijd alleen melk en room. De afscheiding van
kreatinine, die gemiddeld 0.8 gram bedroeg, vermeerderde
na het geven van 25 gram Liebig\'s vleeschextrakt in het
geheel niet. Op dien dag was de afscheiding slechts 0.7
gram en daalde den dag daarna tot 0.16 gram.

Dit trachtte Mohr aldus te verklaren, dat in de voorperiode
reeds de uiterste arbeid gevergd was van de nieren voor
de verwijdering van het stikstofhoudend materiaal en dat
nu de grootere toevoer van stikstofhoudende stofwisselings
produkten, waaronder kreatinine, de nieren nog meer
beschadigde, waardoor zij minder geschikt werden voor de
afscheiding van deze stoffen.

SCHOLZ onderzocht in drie gevallen van kretinismus bij
kreatine-houdend voedsel de stofwisseling en daaronder

1) Leva. Geciteerd uit Pfeiffer en Scholz. 1. c. pag. 403.

Mohk. Zeitsohr. f. khn. Med.; Bd. LI, 1904, pag. 331.
ä) Scholz. Zeitschr. f. exp. Path, en Ther.; Bd. II, 1903, pag. 273.

11

ook de afscheiding van kreatinine. Ook hij gebruikte nog
de methode van Neubauee-Salkowski.

Hij vond als gemiddelde resp. 0.301 gr., 0.402 gr. en 0.430 gr
kreatinine dagelijks. In het eerste geval werd slechts 60 gr.
vleesch gegeten, in de laatste 2 gevallen 100 gram. Hij
besloot, dat in ieder geval de kreatinine in de urine ver-
minderd is, evenals de overige N-houdende producten.
Na het toedienen van schildklierpraeparaten vermeerderde
in het eerste geval de afscheiding van kreatinine 32.5
in het derde geval 1.7 %, in het tweede geval daarentegen
verminderde de hoeveelheid 2.6 %. In de periode na het
toedienen van deze praeparaten verminderde echter in
alle drie gevallen de afscheiding van kreatinine aanmerkelijk.

Door de nu volgende onderzoekers werd voor hunne bepa-
ling van kreatine en kreatinine de methode van Folin gevolgd.

Folin zelf gaf een reeks cijfers op van kreatinine-
afscheiding bij dementia paralytica. Hierbij waren vrij
groote schommelingen in de afscheiding te zien. Op 1 dag
zelfs, toen de patiënt zeer onhandelbaar was (pag. 91)
vermeerderde de afscheiding in hooge mate. De cijfers
waren resp. 1.23, 1.34, 1.50, 1.29, 1,28, 1.62, 1.34, 1,48, 1,38
gram. Op genoemden dag was de afscheiding 1.62 gr.

Bij de hongerkunstenares Tosca werd door Verploegh
en mij 2) de dagelijksche afscheiding van kreatinine gedurende
een hongerperiode van 14 dagen nagegaan. Daar toen op
de afscheiding van kreatine in de urine nog niet de aandacht
gevestigd was, is bij dit onderzoek nagelaten, ook de kreatine
te bepalen. De hoeveelheid gepraeformeerde kreatinine
nu bleek te verminderen tot op den zevenden hongerdag.
van 0,904 gram tot 0.469 gram Door spierarbeid was de

1) Folin. Americ. Jotirn. of PhysioL; Bd. XIII, 1905, pag. 114.

v. Hoogenhuyze en Veeploegh. Zeitschr. f. PhysioL Chem.; Bd. XLVI»
1905, pag. 430.

12

drie volgende dagen weer vermeerdering te zien, (0.689 gr,
0.715 gr, 0.602 gr.), terwijl daarna de hoeveelheid weer
verminderde tot 0.426 gr.). Op den eersten dag van het
nemen van voedsel (kreatinine-vrij) was er weer een flinke
stijging van de kreatinine te zien (0.715 gram).

Door E. J. Spriggs i) werd bij een patient met pseudo-
spierhypertrophie weinig kreatinine in de urine gevonden:
9 a 12 mgr. per K.G. liciiaamsgewicht (50 K.G.) De af-
scheiding van kreatinine was ook gering in verhouding tot
de totale afscheiding van N.

Leathes ging de afscheiding van kreatinine in de urine
bij koorts na. Hij vergeleek het daarbij verkregen in
procenten van de totale hoeveelheid N uitgedrukt quotient
kreatinine N ^^^ ^^^ dergelijk quotient, van tevoren bij gezonde

menschen bepaald.

Bij 3 patienten (rheumatische koorts, pneumonie en
endocarditis ulcerativa) met hooge temperatuur was dit
quotient vrij laag, tenminste lager dan gewoonlijk bij
gezonde menschen. Maar, daar het cijfer in gezonden
toestand van deze patienten niet bekend was, zou dit niets
bewijzen. Om een zuiverder vergelijking te kunnen krijgen,
nam hij daarom proeven op zichzelf bij kreatinine-vrij
dieet.

Na eenige dagen bij normale temperatuur zijne afscheiding
onderzocht te hebben, waarbij het quotient 5.22 % bedroeg,
spoot hij zich in met 1.75 c.c.m. anti-typhoid serum. Het
gevolg was verhooging van temperatuur tofc 102.7° F.
De hoeveelheid kreatinine steeg 20 % ,maar de totale N
50 %, zoodat hij een laag quotient kreeg (4.17 %).

De urine werd dagelijks in verschillende porties onderzocht

Speiggs. Geciteerd uit Lancet, Vol. I, 1907, pag. 659.
Lïeathes. Journal of Physiol.; vol. XXXV, 1907, pag. 205.

13

en nu was opmerkelijk, dat de portie, die samenviel met de
hoogste temperatuur, ook de grootste hoeveelheid kreatinine
vertoonde.

Na eenigen tijd herhaalde hij deze proef, maar zonder dat
op het inspuiten van het serum, verhooging van temperatuur
volgde. De hoeveelheid kreatinine veranderde ook niet.

Ditzelfde herhaalde hij nog eens, maar nu bij onvoldoende
voeding, welke tevens arm aan eiwit was. Zijn gewicht
nam in 13 dagen 1 K.G. af.

De dosis, waarmede hij zich inspoot, was nu ook veel
grooter.

Het resultaat w^as nu weder verhooging van temperatuur.
Gedurende den nacht, toen de temperatuur het hoogste
was, steeg de afscheiding van de kreatinine 25% boven het ge-
middelde van den geheelen dag, van de totale N daarentegen
40% .

Deze uitkomsten kwamen dus overeen met die, gevonden
bij patienten, n.1. dat bij koorts de N-afscheiding in ver-
houdmg tot de kreatinine-afscheiding sterker vermeerdert.

Cathcart nam zeer nauwkeurige proeven over de
stofwisseling bij een hongerenden man. Dagelijks werd de
man gewogen, zoodat precies de afneming van het gewicht
bekend was. Een week vóór het hongeren was een purine-
vrij N-houdend dieet gevolgd; na afloop van de honger-
periode van twee weken, werd de proefpersoon op een dieet
gezet, dat bestond uit 300 gram room en 400 gram arrowroot.
Daar na 2 dagen de man weigerde dit dieet langer te gebruiken,
werd het eerste dieet, dat veel smakelijker was, weder gevolgd.

Van den eersten tot den laatsten hongerdag werd een
voortdurende vermindering (van 0.42 gram tot 0.24 gram
kreatinine N) van de kreatinine gevonden. Na het opnemen

Cathcaet. Biochem. Zeitschr.; Bd. VI, 1907, pag. 109.

14

van voedsel kwam er dadelijk een vermeerdering; n.1.
0.38 gr. kreatinine N.

Merkwaardig is, dat van den eersten hongerdag af de
kreatine in de urine vermeerderde. Hoewel deze afscheiding
onregelmatig was, is duidelijk te zien, dat tot den vijfden dag
de hoeveelheid van 0.02—0.17 gram kreatine-N steeg, om
daarna weder te dalen tot 0.1 gr. kreatine-N en zoo te blijven
tot den laatsten hongerdag. Bij den eersten dag van
het nemen van voedsel verminderde de hoeveelheid sterk
en bedroeg nog slechts 0.01—0.02 gr. kreatine-N, hetzelfde
bedrag als vóór het hongeren.

Cathcart sprak nu het vermoeden uit, dat het verschijnen
van kreatine in de urine niet alleen bij hongeren, maar ook
in alle andere gevallen, in verband zou staan met de afwezig-
heid of het onvoldoende aanwezig zijn van een of andere stof
in de voeding, die de verandering van kreatine in kreatinine
zou kunnen veroorzaken.

Pearce en Jackson die bij honden zoowel normaal
als haemotoxisch serum inspoten, bepaalden alle stikstof-
houdende produkten in de urine, waaronder ook kreatinine.
Na den dood werd de lever mikroskopisch onderzocht.
Hunne uitkomsten waren, dat bij inspuiting van normaal
serum geen invloed te zien was op de afscheiding van krea-
tinine; evenmin, wanneer er slechts degeneratie van de
levercellen was ontstaan. Bij nekrose van de lever daaren-
tegen, hetzij lokaal hetzij diffuus, werd na de injectie
absolute vermeerdering van de kreatinine gevonden, hoewel

het quotiënt ^^ lager werd door de grootere vermeer-

dering van de totale stikstof-afscheiding.

1) Pbakcb and Jackson. Journal of Exp. Med. New-York; Vol. IX, 1907,
pag. 552.

15

Samen met Shaffer en Hill, onderzocht hij de afschei-
ding bij zeven vrouwelijke patienten, lijdende aan psychosen.
De diagnose werd niet medegedeeld. Hij vond steeds
wisselende afscheidingen.

Benedict en Diefendorf waren in de gelegenheid,
de afscheiding van kreatinine en kreatine na te gaan bij een
vrouw, die in een hoogst eigenaardigen voedingstoestand
was. Ter verduidelijking zal ik uitvoerig dezen toestand,
zooals die door hen beschreven wordt, vermelden.

Eerst vastte de vrouw 3 weken lang en dronk slechts water.
Daarna nam zij in 24 maanden een weinig plantenvoedsel tot
zich. Haar gewicht, dat aan het begin van deze laatste
periode 76.2 K.G. bedroeg, schommelde zeer (het bereikte
o.a. 96.6 K.G.), terwijl het aan het einde van deze periode
88.5 K.G. was. Na dezen tijd gebraikte zij in 8i maand
niets dan IJ L. melk per dag. Water dronk zij niet. Haar
gewicht nam geleidelijk af tot 49.9 K.G. Nu nam zij geduren-
de 110 uren noch water noch voedsel op. Het gewicht nam
1.7 K.G. af. Daarna dronk zij gedurende 41 uur rijkelijk
water, terwijl haar gewicht nog weer 1.25 K.G. afnam.
Van nu af nam zij groote hoeveelheden melk. Zij leidde
voortdurend een zittend leven.

De hoeveelheid afgescheiden kreatinine en Icreatine werd nu
bepaald de laatste dagen vóór de hongerperiode van 151 uur,
gedurende deze periode en eenige dagen hierna. Het resultaat
was, dat in de voorperiode de hoeveelheid kreatinine, hoewel
laag, toch vrij constant was (gem. 0.6 gram totale kreatinine
en 0.5 gram gepraeformeerde kreatinine d.i. ± 11 mgr.
per K.G. lichaamsgewicht) Terwijl gedurende het hongeren

1) Geciteerd uit Benedict en Myees. Amer. Journ. of Physiol.; Vol. XVIII,
1907, pag. 377.

Benedict and Diependorf. Amer. Journ. of Physiol.; Vol. XVIII, 1907,
pag. 362.

16

de gepraeformeerde kreatinine daalde tot 0.34 gr., steeg de
kreatine tot 0.15 gr. De totale kreatinine was dus nog
iets lager dan tevoren.

Zoodra nu weer voedsel (melk) opgenomen werd, was de
afscheiding van kreatine en kreatinine weer even hoog
als vroeger.

B. en D. besloten hieruit, dat de afscheiding van kreatine
bij honger het gevolg is van te gronde gaan van spierweefsel
en dat de kreatine van die spieren als zoodanig in de urine
verschijnt en niet veranderd wordt in kreatinine. O.a.
op deze waarneming vestigen zij de hypothese, dat kreatine
en kreatinine van verschillenden oorsprong in het lichaam zijn.

Benedict en Myers kwamen in verband met het
vorige en op grond van onderzoekingen bij patienten, lijdende
aan psychosen en voor het meerendeel in slechten voedings-
toestand verkeerende, tot de volgende besluiten:

1°. Kreatine verschijnt in de urine onafhankelijk van
kreatinine;

2°. terwijl kreatinine een normaal bestanddeel van de
urine is, komt kreatine slechts voor bij honger en
in pathologische gevallen.

Van te voren was door hen bij 26 vrouwelijke patienten,
lijdende aan psychosen, een onderzoek gedaan over de
dagelijksche afscheiding van kreatinine en kreatine. In
sommige gevallen, waarbij niet dadelijk de urine in bewer-
king kon genomen worden, werd alleen de totale kreatinine
bepaald. De kreatinine-coëfficient (d.i. het aantal milli-
grammen kreatinine per K.G. lichaamsgewicht) berekenden
zij uit de gepraeformeerde kreatinine, daar immers af-
scheiding van kreatine naar hun opvatting onafhankelijk

Benedict and Myers. Amer. Journ. of PhysioL; VoL XVIII, 1907, pag. 406.
Benedict and Myers L c. pag. 377.

17

is van de kreatinine. Niet altijd was het mogelijk alle urine
van 24 uur te verzamelen.

Zij meenen, dat de besluiten, die zij uit hunne cijfers kun-
nen trekken, ook gelden voor gezonde menschen, daar
hersenstoornis op zichzelf geen iu vloed op de afscheiding van
kreatinine zou oefenen.

Over het algemeen werden de kreatinine-coëfEicienten
zeer laag gevonden, slechts 2 maal boven 20.

Zij volgden nu deze redeneering:

Er zijn 3 opvattingen, die deels de kreatinine-afscheiding
in verband brengen met het lichaamsgewicht, deels met de
actieve massa protoplasma, deels met den algemeenen spier-
tonus.

Aangenomen nu, dat de afscheiding van de gepraeformeerde
kreatinine bij deze patienten als een normale kan beschouwd
worden, zou men hier een ongewone gelegenheid hebben,
om genoemde opvattingen te toetsen.

Bij het vergelijken van de verschillende uitkomsten
komen zij echter niet tot een stellig resultaat.

Terwijl toch sommige gevallen er op wijzen, dat de afschei-
ding meer evenredig is aan de actieve massa protoplasma
dan aan het lichaamsgewicht, zijn er andere gevallen, die
als bewijs van juist het tegenovergestelde zouden kunnen
dienen.

Wanneer men bedenkt, dat ontwikkeling van spieren des
te grooter is naarmate ook het individu langer is en men
dus de lengte meer dan het gewicht wil laten gelden als een
index voor de massa spierweefsel, dan ziet men, dat ook
hierbij de cijfers zeer uiteen loopen. Ook zijn er cijfers
te vinden, die voor de meening van Shapfer zouden
pleiten, dat de spiertonus in verband met de afscheiding

Shaffee. Amer. Journ. of Physiol.; Vol. XVIII, 1907. pag. 20.

2a

18

van kreatinine zou staan. Vooral belangrijk achten zij de
uitkomsten van het onderzoek bij een zelfde persoon, waarbij
de afscheiding schommelde parallel aan het wisselende
lichaamsgewicht.

Deze laatste patiënt was de vrouw, beschreven in het
onderzoek van Benedict en Dieeendorf (zie pag. 15).

Hunne slotconclusies zijn reeds vermeld in het proefschrift
van Verploegh, pg. 18.

Benedict vermeldde onderzoekingen van de urine van
7 studenten, die gedurende 2 dagen hongerden en van een
krachtig gebouwden, jongen man, die reeds meermalen
uit vrijen wil had gehongerd en nu gedurende 7 dagen
hongerde. Er werd gevonden, dat, terwijl de totale hoeveel-
heid kreatinine dezelfde bleef, de gepraeformeerde kreatinine
tot den vijfden dag verminderde, om dan langzamerhand
weer te stijgen. De afscheiding van de kreatine, welke
dadelijk op den eersten hongerdag begon, vermeerderde
langzamerhand tot op den zesden dag.

Bij de tweedaagsche proevenreeks werd bij gelijke hoe-
veelheid totale kreatinine vermindering van gepraeformeerde
kreatinine en in plaats daarvan kreatine gevonden.

Terwijl aan den eenen kant het voorgaande verklaard kan
worden uit het feit, dat het lichaam het vermogen verliest,
om kreatine, afkomstig van de eiwitstofwisseling, in kreatinine
om te zetten, zoo redeneerde Benedict, kan ook de volgende
meening geopperd worden: Men kan zich denken, dat de
gepraeformeerde kreatinine afkomstig is van de eiwitstof-
wisseling, of ook van de kreatine der spieren. Daar echter
geen bewijzen te vinden zijn voor de omzetting in het lichaam
van kreatine in kreatinine, is er meer reden, om de afscheiding

Benedict. Carnegie Institution of Washington, Pubhcation No. 77, 1907,
pag. 386.

19

van de gepraeformeerde kreatinine als maat te bescliouwen
voor de endogene eiwitstofwisseling. Heel goed is dan te
verklaren, waarom bij honger dan de gepraeformeerde
kreatinine vermindert. Immers de geheele eiwitstofwisseling
is verminderd en dus vanzelf ook de kreatinine.

De kreatine, die in de urine komt, heefb een geheel
andere bron; ze ontstaat bij het te gronde gaan van spieren,
waarbij de hierin aanwezige kreatine vrij komt en als zoodanig
in de urine afgescheiden wordt.

Forschbach onderzocht de afscheiding van kreatinine
bij een 19jarig dienstmeisje, dat lijdende was aan progressieve
juvenile spieratrophie. Het gewicht bedroeg 51 K.G. Ge-
heel verdwenen waren de musculi pectorales, serrati anterio-
res, alle scapulaspieren, het bovenste deel der mm. trapezii,
en de buigspieren van den bovenarm. De mm. deltoidei
-waren atrophisch.

Er bestond geen koorts. Het dieet was vrij van kreatinine.

De gemiddelde afscheiding, berekend uit 6 cijfers, bedroeg
0.883 gram kreatinine d.i. 17.3 mgr. per K.G. lichaamsge-
wicht, een waarde, die als normaal kan beschouwd worden.

Hoewel door de proeven van Jafpe en Dorner (zie
proefschrift van Verploegh pg. 28) en zijn eigen proeven
wel waarschijnlijk gemaakt was, dat uit nucleineverbindingen,
die aan het lichaam toegevoerd worden, geen kreatine of
kreatinine gevormd wordt, is het toch volstrekt niet zeker,
dat ook niet de endogene splitsingsprodukten van de
bestanddeelen der celkernen, zooals de purinebases, geen
Icreatinine zouden vormen. Daarom scheen-het hem van
belang toe, om bij ziekten, die zeer zeker met een groote
kernvernieling en daardoor met een groote verandering in

Fobschbach. Archiv f. experimentelle Path. und Pharm. Bd. LVIII,
1907, pag. 113.

20

de nucleine-stofwisseling gepaard gaan, n.1. ieukaemie, de
afscheiding van kreatinine na te gaan.

In 2 gevallen van deze ziekte werd door hem een onderzoek
gedaan. In het eene geval, een 38jarige vrouw, was de
diagnose myelogene Ieukaemie gesteld. Tijdens het onder-
zoek bedroeg het gemiddelde lichaamsgewicht 52.— K.G.
Daar de patiente tegenzin had in vleesch, kon de urine
25 dagen achtereen bij een dieet vrij van kreatinine onder-
zocht worden.

De gemiddelde dagelijksche afscheiding van kreatinine
bedroeg 12.3 mgr. per K.G. lichaamsgewicht, dus laag.

De afscheiding van kreatinine liep in het geheel niet paral-
lel met de afscheiding van acidum uricum.

Gedurende de tweede helft van het onderzoek werd
patiente behandeld met Röntgen-stralen; het aantal leucocy-
ten verminderde van 136.000 tot 45.000, maar de hoeveelheid
kreatinine bleef dezelfde.

Het tweede geval betrof een 22-jarig meisje. Het dieet
bestond, behalve uit planten-voedsel, uit 100 gram uit-
gekookt vleesch (praktisch kreatine-vrij), dat met een
sausje smakelijk was gemaakt.

De gemiddelde afscheiding gedurende 14 dagen bedroeg
bij een lichaamsgewicht van 45.9 K.G. 13.8 mgr. per K.G.
dus ook laag.

Evenmin was hier een overeenkomst in de afscheiding
met acidum uricum te zien.

Bij een 25-jarig meisje met morbus Basedowii werd ook de
afscheiding van kreatinine nagegaan. Het dieet bestond weder,
behalve uit plantaardig eten, uit 100 gram uitgekookt vleesch.

Gedurende 32 dagen werd de hoeveelheid kreatinine
bepaald met het resultaat, dat bij een lichaamsgewicht
van 45.4 K.G. gemiddeld 12.1 mgr. kreatinine per K.G.
werd afgescheiden.

21

Nadat patiente geopereerd was, waarbij 130 gram van
de struma, die makroskopiscli en mikroskopisch een struma
parenchymatosa bleek te zijn, weggenomen werd, werd
nog eens gedurende 9 dagen de urine onderzocht. Nu
werd gevonden bij een lichaamsgewicht van 53.1 K.G.
11.2 mgr. per K.G.

In een daarop volgende periode van 7 dagen werd bij een
lichaamsgewicht van 49.2 K.G. 10.7 mgr. per K.G. afge-
scheiden.

Na een tweede operatie, waarbij 82 gram strama verwij-
derd werd, kreeg patiente gedurende 4 weken 30 thyreoidine-
tabletten. Hierna werd gedurende 3 dagen de urine onder-
zocht met het resultaat, dat bij een lichaamsgewicht van
56.5 K.G. 12.7 mgr. per K.G. werd afgescheiden. Uit deze
cijfers besloot hij, dat bij morbus Basedowii de afscheiding
van kreatinine verminderd is.

Aan voornoemde patienten gaf hij zoo nu en dan 25 gram
Liebig\'s vleeschextrakt, om den invloed hiervan op de
kreatininecijfers na te gaan. De gevonden cijfers werden
vergeleken met een cijfer, verkregen bij een gezonden man,
die bij eenzelfde dieet dezelfde hoeveelheid vleeschextrakt
nam. De resultaten zijn, dat in het geval van spieratrophie
ongeveer evenveel kreatinine terug kwam als bij den normalen
mensch; bij de twee gevallen van leukaemie werd iets meer
dan de helft teruggekregen; bij de morbus Basedowii slechts
zeer weinig en wel het minst in den tijd vóór de operatie en
het meest direkt na de tweede operatie, toen patiente in een
toestand van hypothyreosis verkeerde.

Aan de patiente met morbus Basedowii gaf hij ook nog op
2 verschillende dagen resp. 130 gr. en 375 gr. pancreas,
om den invloed van guanine na te gaan; de afscheiding
van de kreatinine vertoonde geen verandering. Evenmin was
er eenig verschil te zien, toen patiente 150 gramthymus kreeg.

22

Met kreatinine werd vermoedelijk bedoeld de gepraefor-
meerde kreatinine. Uit zijn mededeeling is dit echter niet
op te maken,

Underhill en Kleiner i) spoten bij 2 honden hydrazine-
sulfaat in, 0.1 gram per K.G. lichaamsgewicht. Een der-
gelijke injectie veroorzaakt alleen vettige degeneratie van de
lever, terwijl de andere organen in het lichaam niet aangetast
worden. Daar de dieren na injectie van hydrazinesulfaat
geen voedsel tot zich nemen en dus hongeren, werd van
tevoren bij de proefdieren de afscheiding van kreatinine
en kreatine bij honger bepaald. De dieren werden een paar
weken goed gevoed, alvorens met de proeven met hydrazine-
sulfaat te beginnen.

Er werd gevonden:

Ie dat de hoeveelheid kreatinine in de hongerperiode sterk
wisselde en er betrekkelijk veel kreatine afgescheiden werd;

2e dat na injectie van hydrazinesulfaat de hoeveelheid
gepraeformeerde kreatinine niet vermeerderde, echter de
afscheiding van kreatine zeer sterk toenam.

Kichards en Wallage hebben, teneinde den invloed
van cyaanwaterstof op de afscheiding der stikstofhoudende
produkten in de urine na te gaan, in twee gevallen aan
honden dit gif gegeven. In het eerste geval kreeg de hond
gemengd voedsel, waaronder ook vleesch; drie dagen achter-
een werd cyaanwaterstof in klimmende dosis gegeven.

Den tweeden hond lieten zij hongeren, terwijl slechts 1
dag het gif toegediend werd. In beide gevallen kregen
zij zoowel vermeerdering van de totale stikstof, als van
de totale kreatinine. De gepraeformeerde kreatinine ver-
meerderde gedurende de dagen van de toediening van een

1) Undebhill and Kleiner. Journal of Biolog. Chem. Vol. IV, 1908, pag.
0.

2) Riohaeds and Wallace. Journal of Biolog. Chem. Vol. IV, 1908, pag. 179.

165.

23

kleine dosis gif slechts weinig, terwijl in beide gevallen na
het geven van een sterke dosis de hoeveelheid gepraeformeerde
kreatinine verminderde. Daar de hoeveelheid kreatine
echter sterk vermeerderde, was zelfs nog 1 dag na de toe-
diening van cyaanwaterstof de totale kreatinine toch
toegenomen.

Mellanby 1) was door een veelzijdig onderzoek tot de
stelling gekomen, dat de lever bij de vorming van kreatinine
een groote rol speelt. Hij nam aan, dat door dit orgaan
uit eiwit bereide kreatinine naar de spieren wordt gevoerd
en daar, als kreatine, wordt vastgehouden, terwijl wat er dan
van kreatinine nog over was, door de nieren zou worden
verwijderd. Voor de meer gangbare meening, volgens
welken omgekeerd kreatine van de spieren in kreatinine
zou worden omgezet, vond hij geen goeden grond, ook
niet in de door Gottlieb en Stangassinger beschreven
waarnemingen omtrent zulk een omzetting bij autolyse
van verschillende organen, aangezien hij zelf bij herhaling
van de proeven van G. en S. negatieve uitkomsten had
verkregen, (zie proefschrift van Verploegh pg. 36).

Om de juistheid van zijn stelling te toetsen, onderzocht
Mellanby de afscheiding van kreatinine en kreatine bij 10
patienten, waarvan 8 aan verschillende leverziekten, met min
of meer gestoorde circulatie, en twee aan carcinoma hepatis
leden. Bij al deze patienten vond hij de afscheiding van
kreatinine kleiner dan bij gezonden, maar, terwijl bij al de
anderen de urine geen of slechts weinig kreatine bevatte,
bleek bij de lijders aan kanker de urine buitengewoon rijk
daaraan te zijn, zoo zelfs, dat de hoeveelheid der kreatine
die der kreatinine twee, driemalen overtrof.

De verminderde afscheiding van kreatinine schrijft

1) Mellanby. Journ. of PhysioL VoL XXXVI, 1908, pag. 479.

24

Mellanby, in overeenstemming met de opvatting, die hij
zich reeds gevormd had, aan den ziekelijken toestand van
het leverweefsel boe.

Voor de aanzienlijke afscheiding van kreatine bij de
twee lijders aan carcinoma hepatis moest echter een andere
verklaring gezocht worden.

Mellanby acht het niet onmogelijk, dat een deel van
de kreatine afkomstig is van het carcinoom, waarin deze
stof misschien, evenals in embryonaal weefsel, gevormd
wordt. Maar de hoofdzaak ligt, naar zijn meening, hierin,
dat het bloed met kreatine overladen wordt ten gevolge
van het te gronde gaan van spierweefsel. De onderstelling,
dat de oorzaak van het verschijnsel zou liggen in onvolledige
omzetting van kreatine in kreatinine schijnt hem onjuist
toe, vooral omdat het voorkomen van zulk een omzetting,
naar zijn meening, in het geheel niet aangetoond is.

Een bezwaar tegen zijn verklaring, dat er namelijk, indien
er zooveel spierweefsel vernield werd als met de hoeveelheid
der afgescheiden kreatine overeenkwam, meer dan dubbel
zooveel stikstof door de patienten zou moeten zijn afge-
scheiden als werkelijk gevonden werd, tracht hij uit den
weg te ruimen, door de onderstelling, \\rooreerst, dat er
uit de spieren niet zooveel stikstof behoefde vrij te worden,
als er bij een scheikundige analyse uit verkregen wordt,
omdat toch het bindweefsel en het sarcolemma blijft bestaan,
en ten tweede, dab de uit het vernielde spierweefsel vrij
geworden sbikstofhoudende verbindingen misschien elders
in het lichaam, in het bijzonder in den groeienden tumor,
nog gebruikb en vastgelegd konden worden.

Hij haalt verder waarnemingen van Doener aan, waarbij
bleek, dat bij uitgehongerde konijnen de spieren armer
gevonden waren aan kreatine en wijst er op, dat ook bij
den mensch, na onthouding van voedsel, kreatine in de

25

urine wordt aangetroffen. Wel is waar is dan de hoeveelheid
veel kleiner dan zij in de urine der oarcinoomlijders werd
gevonden, maar ten gevolge van honger gaan ook de spieren
niet zoo snel te gronde als onder den invloed van een boos-
aardig gezwel.

De door Mellanby voorgestelde verklaring schijnt mij, ook
op grond van mijn eigen waarnemingen, zooals straks zal
blijken, aan ernstige bedenkingen onderhevig te zijn. Zijn
zorgvuldige waarnemingen echter omtrent de vermindering
van de afscheiding van kreatinine bij leverziekten en de
aanzienlijke afscheiding van kreatine bij kanker van de
lever, zijn zeker van groote waarde.

EIGEN ONDEEZOEK.

Indien de hypothese van Eolin juist is en de afscheiding
van kreatinine beheerscht wordt door de stofwissehng,
door het verbruik van eiwit, in de weefsels van het organisme,
dan mag men verwachten, dat die afscheiding bij ziekten
wijziging zal ondergaan, en wel bij ziekten, die met aan-
wakkering der stofwisseling gepaard gaan, verhooging,
bij aandoeningen daarentegen, waarbij de stofwisseling
ter neer gedrukt wordt, verlaging.

In de eerste plaats was het onderzoek gewenscht van lijders-
aan acute, met koorts gepaard gaande ziekten. Indien
een tot dusver gezond, goedgevoed organisme door koorts
wordt aangetast, waarbij het verbruik van de stikstofhouden-
de bestanddeelen zonder twijfel verhoogd is, zou zeker een
verrneerdering van de kreatinine in de urine te verwachten zijn.

Gelijk uit het overzicht der litteratuur gebleken is, zijn
er reeds herhaaldelijk waarnemingen bekend gemaakt,
waarbij een hoog gehalte aan kreatinine van de urine bij
koortslijders is gevonden. Evenwel is aan die waarnemingen,
op één uitzondering na, geen volle bewijskracht toe te
kennen, vooreerst, omdat de hoeveelheid der kreatinine
volgens de onvoldoende methode van Nbubauer werd
bepaald en, ten tweede, omdat geen rekening werd gehouden
met het voedsel der zieken, terwijl toch het gebruik van

VAN HOOGENHUYZE.

8 uur : tarwebrood 100 gr. I21/2 uur: tarwebrood 150 gr. 6 uux: aardappelen 350 gr.

boter

boter

kaas

ei

suiker

vet koolhydraten
115.4 gr. 308.5 gr.

32.6 cal. per K.G. lich. gewicht.

Temperatuur in gr. Celsius, Oksel,
morgen middag middag

20 Jan. 12 u. 39° 8 u. 39.3°

21 Jan. 8V2 38.4° 1 u. 37.1° 6 u. 37.4°

22 Jan. 8 u. 36.7° 12 u. 36.9° 8 u. 36.4°

In 24 uur.

gr.

Gewicht 81 K.G.

*) L. bovenste cijfers: som der
lioeveelheid Krnn. der por-
ties; L. onderste cii\'fers: lioe-
veelheid in 34 uür: E. ge-
middelde der 2 cijfers.

2 gr. Kreatine.

27

vleesch of van bouillon een niet onbelangrijken invloed
kan hebben op de afscheiding van kreatinine.

De eenige uitzondering betreft het onderzoek van Leathes,
die van zichzelf en van eenige patienten, allen met verhoogde
temperatuur, bij kreatinine-vrij dieet, volgens de methode
van Folin de urine onderzocht en ook vermeerdering van
de hoeveelheid kreatinine vond en tevens een nog grootere
vermeerdering van de totale stikstof.

Ik was, door een omstandigheid, die eerst zeer onaangenaam
scheen, maar weldra zeer gunstig bleek te zijn, in de gelegen-
heid hieromtrent een waarneming te doen bij mij zeiven.
In den loop van de derde, met Veeploegh ondernomen
proefreeks, die in het proefschrift van Verploegh in bijzonder-
heden beschreven wordt, werd ik plotseling door een vrij
hevige koorts aangetast, die slechts twee dagen duurde
en terstond door volledig herstel gevolgd werd. De urine
werd op die dagen door Verploegh onderzocht.

Toen de koorts begon, was ik reeds 12 dagen op een vast
dieet, vrij van kreatine of kreatinine, terwijl de urine dagelijks
op de aangegeven wijze werd onderzocht. De omstan-
digheden waren dus uitermate gunstig om over veranderingen
in de samenstelling der urine te oordeelen (zie tabel I).
Het voedsel bestond uit 79.9 gram eiwit, 115.4 gr. vet en
368.5 gr. koolhydraten d.i. 32.6 calorien per K.Cr. lichaams-
gewicht, terwijl dagelijks 1300 cc. water gedronken werd.
10 Januari was het onderzoek begonnen, nadat van 7 Janu-
ari af het dieet reeds gevolgd werd. 17 Januari was 2 gram
kreatine ingenomen en 19 Januari begon de koorts.

19 Januari gevoelde ik mij \'s avonds bij het naar bed
gaan nog goed. \'s Nachts werd ik echter wakker door
koude rillingen in het warme bed. De geheele nacht werd
al woelende doorgebracht en \'s morgens 7 uur bleek de
temperatuur (oksel) 39.1° C. te zijn.

28

De temperatuur werd om 12 uur \'s middags 39° C.,
8 uur \'s avonds 39.3° C., 11 uur \'s avonds 39.6° C. Den
volgenden dag was de temperatuur weer dalende, om den
22sterL Januari weder normaal te zijn. Gedurende dezen
tijd werd het dieet toch streng gevolgd, behalve 21 Januari,
toen om 6 uur \'s middags de helft van de voorgeschreven
hoeveelheid voedsel genomen werd. Ook dezelfde hoeveel-
heid werd gedronken. Verder werd er niets extra genomen.
De ontlasting bleef normaal.

Wat de oorzaak van deze plotselinge temperatuursverhoo-
ging gedurende 2 dagen geweest is, is niet duidelijk geworden.
In die dagen kwamen in Utrecht veel gevallen van influenza
voor. De urine werd op dezelfde tijden verzameld, als in
de dagen vóór de koortsperiode, n.l. om 8 uur \'s morgens,
om 12 uur \'s middags, om 5 uur \'s middags en om 11 uur
\'s avonds. (Zie tabel I).

Zooals uit tabel I blijkt, was hier de afscheiding van
kreatinine zeer merkwaardig.

Reeds de tweede portie van 19 Januari vertoonde eenige
vermeerdering, ook de derde portie, terwijl de vierde portie,
gedurende de afscheiding waarvan ik mij ziek begon te
gevoelen, belangrijk hooger was, dan die van de vorige
dagen.

De geheele hoeveelheid bedroeg 2.086 gram,

tegen een gemiddelde van 1.851 gram (max. 1.957 min.
1.793 gr.) gedurende 41 normale dagen van de geheele
proefreeks (zie proefschrift van Verploegh tabel III)
waarvan tabel I een onderdeel is.

20 Januari, den dag, gedurende welken steeds hooge
temperatuur bestond, was de afscheiding 2.781 gram, den
dag daarop bij lager temperatuur 2.520 gram, terwijl den
daarop volgenden dag bij normale temperatuur plotseling
een zeer lage afscheiding te zien is, van slechts 1.725 gram.

29

De volgende dagen werd de afscheiding weer normaal.

Bij de andere N-hondende produkten was in het geheel
niet een dergelijke Icop te zien. De afscheiding van de
totale N" en daarmee parallel loopend, die van ureum, ver-
toonde gedurende de hooge temperatuur geen verandering
buiten de grenzen van de dagelij ksche schommelingen.
Alleen op den dag, waarop de tfmperatuur weer normaal
was geworden (22 Januari), werd ze, evenals bij de kreatinine,
bijzonder laag.

De afscheiding van acidum uricum veranderde wel, maar
niet parallel aan de verandering van temperatuur.

De afscheiding van ammoniak veranderde zeer weinig.
Slechts op den dag na de hoogste temperatuur (21 Januari)
was er een belangrijke vermeerdering.

Het merkwaardigste blijft dus wel de afscheiding van de
kreatinine gedurende deze korte periode, waarbij zoo plot-
seling verhooging van temperatuur gevonden werd met zoo
spoedig volgende daling.

Hier werd echter niet juist hetzelfde gevonden als in een
analoog geval bij Leathes, die gedurende een kreatinine-vrij
dieet bij zichzelf koorts veroorzaakte door inspuiting met
anti-typhoide serum. Hij vond 25 % vermeerdering van de
kreatinine tegen 40 % vermeerdering van de totale N, terwijl
bij mij de kreatinine 50 % vermeerderde zonder vermeer-
dering van de totale N.

In alle volgende proefreeksen werd het onderzoek bij
patienten verricht. Op ons verzoek werd, met goedvinden
van de patienten zelf, door de welwillendheid van de behan-
delende geneesheeren, aan die patienten, die niet reeds
een dergelijk dieet hadden, een kreatinine-vrij dieet voor-
geschreven. Natuurlijk kon niet iederen dag precies het-
zelfde en evenveel gegeven worden, daar voor de patienten
afwisseling wenschelijk was, maar over het algemeen liepen

30

toch de aard van het voedsel en de hoeveelheden, die
dagelijks genomen werden, weinig uiteen. In ieder geval
werd ons steeds nauwkeurig opgegeven, wat de patienten
gegeten hadden.

De urine werd altijd nauwkeurig van \'s morgens op een
hepaald uur tot den volgenden ochtend op datzelfde uur
verzameld, d.w.z. op dat bepaalde uur werd aan de patienten
verzocht te urineeren. Deze portie werd dan bij de hoe-
veelheid van den vorigen dag gerekend.

Met zeer groote nauwgezetheid werd dit verzamelen van
de urine door de pleegzusters gedaan. In het begin gaf dit
wel moeilijkheden, daar soms vergeten werd den patiënt,
vóórdat de nieuwe portie begon, te vragen nog eens te uri-
neeren; maar na korten tijd leverde dit geen moeilijkheden
meer op. Voor alle zekerheid hebben wij daarom bij geen
van de patienten, ook niet diegenen, die reeds een kreatinine-
vrij dieet hadden, de resultaten van de eerste 2 dagen van
het onderzoek meegerekend. Daardoor werd in de eerste
plaats een mogelijke invloed van het voedsel, dat kreatinine
bevatte, uitgeschakeld en in de tweede plaats onnauw-
keurigheden in het verzamelen, die in \'t begin bij eiken
nieuwen patiënt zouden kunnen voorkomen, ontgaan.

Het was niet altijd mogelijk, op de grensuren van 2 perioden
precies de urine op te zamelen, d. w. z. den eenen dag werd
5 minuten vóór dien tijd, den anderen dag 10 minuten vóór
dien tijd geurineerd, maar, zooals de zusters ons verzekerden,
was de maximum afwijking van dat bepaalde uur een kwartier
Dit geeft op de geheele hoeveelheid geen noemenswaard
verschil.

Eiken dag werd de urine door Verploegh en mijzelf van
de afdeeling gehaald, om er zeker van te zijn, dat geen vergis-
singen plaats konden hebben. Bovendien werd dan telkens aan
de zuster gevraagd, of er niets bij ongeluk weggedaan of met

31

de ontlasting verloren was. Wanneer er iets hoe weinig ook,
verloren was, werd de urine van dien dag niet onderzocht,
teneinde mogelijke gevolgtrekkingen uit de verkregen cijfers
zoo zuiver mogelijk te doen zijn.

Door aldus te handelen, meen ik dan ook er zeker van te
kunnen zijn, dat de volgende cijfers de afscheiding in 24 uur
aanwijzen.

In de eerste plaats zullen wij in verband met de resultaten,
bij mij zeiven verkregen, eenige patienten behandelen, die
een verhoogde tempertauur hadden.

Pat. 1 M. N. (zie tabel 2), oud 17, jaar, lag reeds eenigen
tijd in het ziekenhuis, lijdende aan hypertrophie en dilatatie
van het hart, terwijl hij ook een struma parenchymatona
had. De patiënt zou juist veel verbeterd ontslagen worden,
toen plotseling de temperatuur, die steeds normaal was
geweest, op 1 Januari verhoogd werd en het bleek, dat de
patiënt een angina katarrhalis gekregen had. 2 Januari was
de temperatuur 39.6° C. De behandelende geneesheer
waarschuwde ons en stelde ons in de gelegenheid de urine
gedurende 8 dagen te onderzoeken. 5 Januari werd aan den
patiënt met eigen goedvinden een kreatinine-vrij dieet voor-
geschreven. Op het gevaar af, dat de temperatuur spoedig
weder gedaald zou zijn, zijn wij toch om de boven aangegeven
redenen eerst op 7 Januari met het onderzoek begonnen.

De temperatuur bedroeg \'s morgens 38° C, \'s middags
38.4°. Dien dag was de afscheiding:

2.145 gram kreatinine, waaronder 800 mgr. kreatine.

Met het dalen van de temperatuur daalde ook de hoeveel-
heid kreatinine en kreatine.

11 Januari was helaas bij ongeluk een deel der urine wegge-
daan en werd de urine dien dag dus niet door ons onderzocht.

13 en 14 Januari bedroeg de afscheiding nog slechts:
1.024 gr. en 1.026 gr. kreatinine zonder kreatine.

32

Daar de patiënt zich de laatste dagen goed gevoelde en
de angina genezen was, werd hij 16 Januari uit het ziekenhuis
ontslagen.

15 Januari werd de urine niet door ons onderzocht, daar de
patiënt, die toen in den tuin mocht wandelen, geurineerd had,
zonder de urine te bewaren.

Wij hebben dus ook hier een geval met plotselinge tem-
peratuurs verhooging, die langzamerhand weer daalde.
Het andere ziekteproces, waaraan hij had geleden, en voor
een deel nog leed, zullen wij buiten beschouwing laten en
alleen de afscheiding gedurende de koorts beschouwen.
We zien nu in de dagen met de hooge temperatuur een hoog
totaal kreatinine-gehalte, ve^orzaakt zoowel door eene groote
hoeveelheid kreatinine als kreatine. Beide stoffen verminde-

T A B E L 2. M. N., Patiënt 1.

Leeftijd 17 jr. Gewicht 53.5 K.G.
Diagnose: Hypertrophia et Dilatatie Cordis.
Struma parenchymatosa.
Na 1 Jan.: Angina Katarrhalis.
Oksel-Temp. op 2 Jan. 39.6° C., 5 Jan. 39.2° C.

Dieet van 5—14 Jan.: brood, melk, puree, groenten, rijstenbrij,
karnemelk-pap.

T A B E L 3. G. H., Patiënt 2.

Leeftijd 11 jr. Gewicht niet opgenomen.

Diagnose: Typhus abdominalis.

31 Dec. is G. H. in het ziekenhuis opgenomen.

28 Maart hersteld ontslagen.

Dieet van 8 Jan.—22 Febr. alleen melk.

van 22 Febr.—1 Mit. melk en melkpap.

T A B E L 3. G. H., Patiënt 2.

Leeftijd 11 jr. Gewicht niet opgenomen.

Diagnose: Typhus abdominalis.

31 Dec. is G. H. in het ziekenhuis opgenomen.

28 Maart hersteld ontslagen.

Dieet van 8 Jan.—22 Febr. alleen melk.

van 22 Febr.—1 Mrt. melk en melkpap.

34

langzamerhand schommelend lager werd, zien we ook de
totale kreatinine schommelend lager worden, terwijl steeds
kreatine in de nrine aanwezig was.

De jongen begon er wat beter uit te zien en gevoelde zich
ook weer sterker, toen plotseling 24 Januari de temperatuur
weder de hoogte inging. Blijkbaar was er een recidief. 25 Jan.
bedroeg de avondtemperatuur 40.7° C. (temperatuur per
rectum opgenomen.) De kreatinine-afscheiding, reeds op 23
en 24 Januari hoog, steeg op 25 Januari met de temperatuurs-
verhooging plotseling 100 %, n. 1. van

0.759 gram tot 1.570 gram.

Helaas ging 26 Januari een gedeelte van de urine verloren,
zoodat toen geen onderzoek plaats had. De temperatuur
bleef nog eenige dagen zeer hoog en evenzoo de kreatinine-af-
scheiding, hoewel niet zoo hoog als 25 en 27 Januari.

Van 2 Februari ging de temperatuur weer langzaam dalen,
maar nu geschiedde de vermindering van de kreatinine
met een sprong.

Daarna waren er, niettegenstaande schommelingen in de
temperatuur, bijna geen schommelingen meer in de krea-
tinine - afscheiding.

Van 7 Februari daalde echter de hoeveelheid kreatinine
langzamerhand, terwijl nu ook de temperatuur lager en
normaal werd.

Na 11 Februari verminderde ook de hoeveelheid kreatine.

Den ISden Februari vonden wij het laagste cijfer, n.1.
0.370 gram totale kreatinine. Na dien tijd werd de afscheiding
hooger, om dan tot het laatste toe vrij constant te blijven
met geringe schommelingen.

De patiënt ging er voortdurend beter uitzien, en werd ook
dikker.

Na 22 Februari verdween de kreatine geheel uit de
urine.

35

Daar van 2 Maart af aan den patiënt bouillon gegeven werd,
kon het onderzoek niet verder voortgezet worden.

Wanneer wij voorloopig afzien van de kreatine, dan hebben
wij bij dezen patiënt ook gevonden, dat bij de hoogste tem-
peratuur de hoogste afscheiding van kreatinine voorkomt.
Bij daling van de temperatuur ook daling van de hoeveelheid
kreatinine. Maar wij vinden ook nog het volgende: 2 Februari,
terwijl de temperatuur nog hoog was, daalde de hoeveelheid
kreatinine aanmerkelijk en werd zelfs lager dan gedurende
de vorige ziektedagen bij een zelfde temperatuur. Hierbij
dient in aanmerking genomen te worden, dat de patiënt door
de ziekte uitgeput was. De voorraad van eiwit in de weefsels
was zeker aanzienlijk afgenomen en werd door het voedsel nog
geenszins voldoende aangevuld.

Men mag wel aannemen, dat hier, zooals bij inanitie in het
algemeen, door het organisme naar zuinigheid in het verbruik
van eiwit gestreefd werd. Dat de lichaamstemperatuur
even hoog was als eenige dagen te voren, bewijst ook niet,
dat er nu evenveel warmte als toen werd ontwikkeld, daar
het toch zeer wel mogelijk is, dat het lichaam, met zijn ver-
zwakten bloedsomloop, zich nu minder goed dan te voren
tegen verhooging van de temperatuur verweerde.

Toch bleef, zoolang de koorts aanhield, de afscheiding
van kreatinine nog altijd aanzienlijk. Zij daalde eerst tot een
met den toestand van inanitie overeenkomende hoogte,
toen de temperatuur weer normaal was geworden, om dan
gedurende de reconvalescentie, waarbij de stofwisseling tot
den normalen toestand ging terugkeeren, allengs weer te
stijgen.

Op de afscheiding van kreatine kom ik later terug.

Uit de cijfers, die de totale afscheiding van stikstof aan-
geven — die overigens hoog zijn — vaPt niet veel met zeker-
heid af te leiden, aangezien daarop ook invloed geoefend

36

werd door het gebruikte voedsel, waarvan de hoeveelheid
telkens wisselde en niet goed bepaald kon worden.

Wij waren in de gelegenheid de urine van een tweeden
patiënt van denzelfden leeftijd te onderzoeken gedurende
22 dagen.

A. T. (pat. 3, tabel 4) oud 11 jaar, was lijdende aan pneu-
monie en bronchitis. Tijdens het onderzoek was hij in het
reconvalescentie stadium. Het dieet bestond uit melk en
later melk en melkpap. De jongen zag er bleek en uitgeteerd
uit. De temperatuur schommelde zeer sterk. Alle N-houdende
produkten schommelden sterk, maar ook hier weer de totale
N, ureum en ammoniak niet parallel aan de kreatinine en
acidum uricum. Ook bij dezen patiënt was kreatine in de
urine aanwezig en wel, behalve 2 dagen, tot het laatste toe,
maar op het laatst veel minder dan in het begin.

Regelmaat in de schommelingen van de kreatinine-afschei-
ding, parallel gaande met de temperatuurschommelingen
was hier niet aanw^ezig.

Wel ziet men in den tijd, gedurende welken de hoogste
temperaturen bestonden, ook de hoogste kreatinine-cijfers,
maar gewoonlijk niet op den dag zelf van de hoogere tempe-
ratuur, maar den dag daarop.

Opmerkelijk is ook, dat hoe kleiner de temperatuursver-
schillen worden, des te kleiner de verschillen in de kreatinine-
afscheiding.

Tevens ziet men, dat deze afscheiding in de normale dagen
even hoog is als die bij den vorigen patiënt, echter met dit
verschil, dat hier kreatine aanwezig is.

Wanneer wij de 4 laatste dagen als normaal beschouwen,
is bij dezen jongen de kreatinine-coëfiicient 15.8.

Daar van 12 Februari af aan den jongen bouillon en vleesch
gegeven werd, hielden wij met het onderzoek op.

37

T A B E L 4. A. T., Patiënt 3.

Leeftijd 11 jr. Gewicht 32.3 K.G.
Diagnose: Pneumonie, Bronchitis.
Dieet: melk en melkpap.

De volgende patient, C. P. (pat, 4, tabel 5), ond 72 jaar,
lijdende aan tuberculosis chronica pulmonis dextrae (lob.
sup. et med.) kan ook gerekend worden tot de groep patienten
met verhoogde temperatuur. Wel waren hier slechts kleine
schommelingen in de temperatuur en kleine verschillen
in ochtend- en avondtemperatuur, maar ook de kreatinine

38

vertoonde slechts kleine schommelingen, en wel, schomme-
lingen parallel aan die van de temperatuur. Immers, de eerste
3 dagen had de temperatuur neiging schommelend lager te
worden; de hoeveelheid kreatinine werd regelmatig iets kleiner.
Dan werd^de avondtemperatuur weer hooger en bleef dit
eenigen tijd en evenzoo de hoeveelheid kreatinine.

13 Dcember was de avondtemperatuur lager en ook de

T A B E L 5. C. P., Patiënt 4.

Leeftijd 72 jr. Gewicht op 7 Dec. 56.2 K.G., 24 Dec. 56.3 K.G.
Diagnose: Tuberculosis cliron. puim. dext. {lobi sup. et med.)
Dieet: Melk, ei, melkpap, groenten.
Ingenomen vloeistof: water, koffie, thee.