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rage tot de algemeene

ie van
werkende
stoffen.

A. /E. S. Sluyterman

!

Bijdrage tot de algemeene Pharmakologie [oc
* van Digitalisachtig werkende stoffen. *

Proefschrift ter verkrijging van den

graad van doctor in de geneeskunde
aan de rijks-universiteit te utrecht, na
machtiging van den rector magnificus
Dr. a. a. nijland, hoogleeraar in de facul-
teit der wis- en natuurkunde, volgens
besluit van den senaat der universiteit
tegen de bedenkingen van de facul-
teit der geneeskunde te verdedigen op
dinsdag 17 october 1911 des namiddags 3 uur

door

ALBERTUS MHOS SIJNO SLUYTERMAN

(êS&ti

Aan het begin van deze dissertatie betuig ik U, Hooggeleerde
Straub, mijn oprechten dank voor de steun, die ik bij het
samenstellen daarvan, van IJ mocht ondervinden. Het werken
in Uw laboratorium en mijn verblijf in Freiburg zullen mij
steeds een blijde herinnering zijn.

Hooggeleerde Magnus, Hooggeachte Promotor, wees overtuigd
van mijne groote erkentelijkheid voor al hetgeen Gij in deze
voor mij gedaan hebt.

Het verheugt mij bij de aanbieding van dit proefschrift de
gelegenheid te hebben U, Hoogleeraren en Lectoren der Medische
en Philosophische Faculteiten, mijn welgemeenden dank te doen
iveten voor het onderwijs dat ik van IJ mocht ontvangen.

U, Doctor Fühner, mijn dank voor de vriendschappelijke
belangstelling, mij bij mijn arbeid beloond.

Dat deze studie op Duitschen bodem werd gemaakt, iuas geen
reden haar ook in die taal het licht te doen zien; daartoe
hebben andere omstandigheden geleid.

Zur allgemeinen Pharmakologie digitalisartig wirkender

Substanzen.

Von

Albertus Sluyterman.

(Aus dem pharmakologischen Institut der Universität Freiburg i. Br.)

(Mit 19 Textfiguren.)

(Der Redaktion zugegangen am 14. Juli 1911.)

Als Digitaliskörper im weitesten Sinne kann man diejenigen
Substanzen bezeichnen, die den Ventrikel des Froschherzens zum
sog. systolischen Stillstande bringen.

Diese weitest gehende Definition umfafst Substanzen, die
chemisch ganz heterogen sind — neben den therapeutisch be-
währten Glykosiden auch die Saponinglykoside, den basischen
Farbstoff Methylviolett und das anorganische Salz Bariumchlorid.

Schon diese chemische Beziehungslosigkeit vieler systolisch
wirkender Körper verlangt weitere physiologische Gruppenmerk-
male um ein pharmakologisches System aller Digitaliskörper
weitesten Sinnes aufstellen zu können.

Der systolische Stillstand ist allen obigen Körpern ge-
meinsam nur wenn sie unmittelbar am physiologischen Element
— der Herzmuskelzelle — zur Wirkung gebracht werden, d. h.
am ausgeschnittenen Froschherzen geprüft werden.

Eine Teilung der ganzen Gruppe in zwei Untergruppen
resultiert schon, wenn man die Körper von dem mehr praktischen
Gesichtspunkte der Resorbierbarkeit ansieht, also das Eintreten
oder Ausbleiben des systolischen Stillstandes bei bestehender

Zirkulation und subkutaner Applikation des Giftes verfolgt;
denn dann scheiden alle Saponinglykoside inklus. des Digitonins
als praktisch unwirksam aus, während das Methylviolett zwischen
beiden, aber näher an der Gruppe der unwirksamen, steht.

Neuerdings hat sich nun herausgestellt, dafs der systolische
Stillstand ein Digitalismerkmal von bedingter Gültigkeit ist,
insofern er von der Konzentration der verwendeten Giftlösung¹)
oder von dem Orte der Applikation²) abhängt. Es ist des-
halb wünschenswert, auch noch andere pharmakologische Merk-
male zur Charakterisierung der Digitaliswirkung heranzu-
ziehen. Von solchen Merkmalen gibt es eine ganze Aus-
wahl, die Blutdrucksteigerung bei intravenöser Injektion sehr
grosser Dosen, die relative Widerstandsfähigkeit venöser Herzab-
schnitte, derzufolge erst der Ventrikel vergiftet wird u. a. m.
Besonderes Interesse scheint mir aber das allgemein chemische
und das allgemein physiologische Vorhalten der Wirkung zu
verdienen. Für das erstere ist charakteristisch die geringe Rever-
sibilität der Wirkung sowie deren Abhängigkeit von der Kon-
zentration der Giftlösung (Straub a. a. 0.), für das letztere die
Herabsetzung der Erregbarkeit des Ventrikelmuskels für künst-
lichen Reiz, in der die innere Ursache der Ilhythmushalbierung
liegt.³)

Auf Veranlassung von Professor Straub habe ich jene
allgemeinchemischen und allgemeinphysiologischen Charakte-
ristika der Digitaliswirluing herausgegriffen und die oben er-
wähnten Substanzen mit systolischer Wirkung in dieser Richtung
untersucht.

I. Abteilung. Allgemein-chemisches Verhalten.

Die Untersuchung von Straub¹) über den Chemismus der
StrophanthinWirkung führten zur Aulstellung eines physiologi-

1  N. Werschinin, Archiv f. exp. PatKol. u. Phaimakol. 1909, Bd. 60
S. 328. — W. Straub, liiochem. Zeitschr. 1910, Bd. 28 8. 400.

2  Jakobj, Archiv f. exp. Pathol. u. Parmakol. 1900, Bd. 44 S. 398.

3  Stranb, Archiv f. exp. Pathol. u. Pharmakol. Bd. 45 S. 356 —
Brandenburg, Zeitschr. f. klin. Med. Bd. 53.

sehen Mafsstabes der Wirkungsintensitäten. Ich habe deshalb unter-
sucht, ob und inwieweit sich ein solcher Mafsstab auch für die
Substanzen meines Themas aufstellen läfst.

Untersucht wurden das Antiarin, Helleborein und Oleandrin
als lösliche Glykoside. Letzteres ist allerdings sehr wenig lös-
lich. Digitoxin konnte leider nicht untersucht werden, da es
in Ringer unlöslich ist und verdünnt alkoholische Lösungen am
isolierten Herzen undiskutierbare Resultate geben¹). An Stelle
des Digitoxins verwandte ich den Infus der Folia Digitalis, wo-
bei ich noch die Sonderabsicht verfolgte, festzustellen, ob sich
die Methode, nach Straub am ausgeschnittenen mit nur wenig
Volum einer Füllflüssigkeit gespeisten Herzen zu arbeiten, auch
für den Infus, also ein Gemenge von zum Teil unbekannten
Substanzen, verwenden läfst²).

Schliefslich wurden noch das Chlorbarium und das Methyl-
violett untersucht.

A. Antiarin.

1. Mafsstab.

Über die Methodik, die ich befolgte, ist im Hinblick auf die
Publikation Straubs nichts Besonderes mehr zu erwähnen. Da
bei lange dauernden Versuchen, besonders solchen, die zu einem
diastolischen Stillstande führen, die Atrioventrikularklappe manch-
mal insui\'fizient wird, habe ich in sehr vielen Versuchen die
Hohlvenen ligiert. Versuchstiere waren stets ungarische Escu-
lenten. Zunächst wurde die Beziehung zwischen Konzentration
und Intensität der Wirkung ermittelt, d.h.ein Mafsstab festgestellt.

Ich bespreche die Resultate an der Hand der Kurven.

1  Trendelenburg, Archiv f. oxp. Pathol. u. Pharmak. 1909, Bd. 61,
auch Pohl, Therapeutische Monatshefte 1909, Bd. 23.

2  A priori kann man darüber gar keine Meinung haben, denn ein
ausgeschnittenes Froschherz, das von nur wenigen ccm Flüssigkeit gespeist
wird, ist ein aufserordentlich empfindliches Präparat, das auf die unschein-
barsten Milieuänderungen in der merkwürdigsten Weise antworten kann,
wie jeder weifs, der z. B. mit falschen Ringerlösungen an einem derartigen
Präparat gearbeitet hat.

Fig. 1. Wirkung von 0,1 mg in 1 ccm Ringerlösung. Rascher
maximaler systolischer Stillstand, durch Auswaschen nicht mehr
zu beheben. Froschgewicht 75 g.

Fig. 2. Wirkung von 0,05 mg. Nach baldiger Halbierung
Stillstand in Mittelstellung, gleichfalls irreversibel. Froschge-
wicht 79 g.

Fig. 3. Wirkung von 0,01 mg. Regelmäfsigo Halbierung,
geringe systolische Wirkung, abgeschwächte Tätigkeit in Gruppen
durch Waschen zu einem gegen die Norm stark verlangsamten
Rhythmus zu beleben. Froschgewicht 59 g.

Fig. 4. Wirkung von 0,005 mg. Kaum systolische Wirkung,
nur Arhythmus ohne Abschwächung der Hubhöhen, nach Waschen
vollständige Erholung zum alten Rhythmus.

2. Aufbrauchversuch.

Der Wirkungsgrad der Fig. 3 läfst sich mit der Füllung,
die ein erstes Herz zum möglichen Maximum vergiftet hat, an
einem zweiten frischen noch einmal erzielen, erst vom dritten
Herzen ab tritt merkliche Abschwächung ein, die etwa beim
vierten den Wirkungsgrad der Fig. 4 erreicht. Es gelten also
für Antiarin dieselbon allgemeinen Wirkungsbedingungen wie
für Strophanthin¹).

B. Helleborein.

Für Helleborein (Präparat Böhringer) läfst sich gleich-
falls eine Wirksamkeitsskala ermitteln, deren detaillierte Mit-
teilung mir aber ohne Interesse zu sein scheint. Aufbrauchver-
versuche habe ich mit diesem Glykosid nicht angestellt.

C. Der Digitalisinfus.

Die Mefsbarkeit des Infuses auf spezifische Wirksamkeit
bietet praktisches Interesse, ich gehe deshalb etwas ausführlicher
auf dieses Kapitel ein.

1,0 g Folia Digitalis titrata von Cäsar und Loretz mit
einem Valor 4 nach Focke werden mit 100 ccm Ringerlösung

1  Straub a. a. O.

5 Minuten lange bei Siedetemperatur erhalten, sodann vom Feuer
entfernt, 30 Minuten lange stehen gelassen und dann durch
Papier filtriert. Diese Behandlungsart ist eine intensive; ich
habe sie mit Absicht so gewählt, denn ich wollte feststellen, ob
überhaupt mit dem isolierten Herzen Infuse gemessen werden
können, nicht aber eine Mefsmethode selbst ausarbeiten. Für
meinen Zweck mufste ich die ungünstigen Momente des galeni-
schen Präparates maximal halten; diese sind die unbekannten
Beimengungen, wie Farbstoffe, Gerbstoffe, deren Art und Menge
aufserhalb jeder Diskussion stehen. Daher die intensive Er-
schöpfung der Droge. Diese unbekannten Beimengungen sind
denn auch der schwache Punkt der Messung mit dem isolierten
Herzen. Läfst sich trotz ihrer ein sicherer Mafsstab mit er-
erschöpfenden Infusen gewinnen, so ist a fortiori zu erwarten,
dafs die pharmakopoegerechte, mäfsigere Infundierung genügend
sicher zu titrieren sein wird. Bei der von Focke geübten
Methode der subkutanen Applikation des Infuses wird im strömen-
den Blute und damit im Herzen wohl kaum jene Konzentration
der unbekannten Beistoffe des Infuses herrschen, die man in
das isolierte Organ einbringen mufs. Nur eine Beimengung
des Infuses habe ich entfernt, nämlich die freie Säure, die die
Azidität aller Infuse bedingt. Die Infuse wurden durch Soda
lackmusneutral gemacht; die Azidität mufste vermieden werden,
denn diese ertragen isolierte Herzen am allerwenigsten. Ich
bin mir aber wohl bewufst, dafs durch die Neutralisicrung mit
Soda eine neue »Unnatürlichkeit« in meine Versuche hereinge-
bracht werden kann, nämlich eine Kalkverarmung der zur In-
fundierung benutzten Ringerlösung. Physiologisch kann das
eine Verminderung des Tonus des mit einer derartigen Ringer-
lösung gespeisten Ventrikels bedeuten. Diese unvermeidliche
Schädigung wirej um so mehr zurücktreten, je stärker der primäre
Infus zur Erzielung der physiologischen Maximalwirkung am

Herzen verdünnt werden mufs.

Versuche.

Fig. 5. 1,0 ccm des Infuses — entsprechend 0,010 g Folia
titrata mit 1,0 ccm normalen Ringers aufs doppelte Volum ge-

bracht (Kalkersatz) bewirken unter schwacher systolischer Wirkung,
die durch die Halbierung wieder gelöst wird, einen Stillstand,
der auch durch intensives Waschen nicht wieder behoben werden
kann — also maximale Wirkung. Frosch von 64 g Gewicht.

Fig. G. Die Hälfte dieser Dosis, d. h. 0,5 ccm Infus mit
mit 1,5 ccm Ringer auf 2 ccm Volum gebracht, also 0,005 g
Folia, machen starke Abschwäclmng der Hubhöhen und eino
unvollständige Halbierung, beim Wechsel des Inhalts gegen
normalen Ringer tritt sofort normaler Rhythmus und kontinuier-
liche Zunahme der Hubhöhen ein, die zur völligen Erreichung
des Normalzustandes tendiert. Froschgewicht 64 g.

Fig. 7. Die Hälfte der vorigen Dosis, d. h. 0,25 Infus, ent-
sprechend 0,0025 g Folia, mit 1,75 ccm Ringer auf 2,0 ccm
Volum gebracht. Keine Änderung der Frequenz, nur sehr all-
mähliche Abnahme der Hubhöhen, die eigentlich erst beim

Wechsel des Inhalts gegen normalen Ringer zur Geltung kommt.
Frosch von 62 g Gewicht.

Die Wirkung Fig. 5 ist ebenso sicher Maximum wie die
von Fig. 7. Minimum. Ein Mafsstab läfst sich also prinzipiell
mit Infus wohl aufstellen.

Das Auffallende dieser Kurven ist der Mangel ausgesprochener
systolischer Wirkung, selbst bei der maximal, weil tötlich wirk-
samen Infusmenge. Das ist eine Ausnahme gegenüber den Ver-
suchen mit reinen Glykosiden, die möglicherweise in der Jahres-
zeit, d. h. im Zustande der Versuchstiere ihre Erklärung findet.
Die Versuche der Fig. 5—7 sind in der schlechtesten Jahres-
zeit der Frösche, im März, angestellt. Sonst ergaben sich aber
alle Charakteristika der Wirkung reiner Substanzen bei der
gleichen Versuchsanordnung; gegenüber diesen scheint die ja
ohnehin nur an gröfsere Giftkonzentrationen geknüpfte systo-
lische Wirkung an Spezifität zurückzutreten, während dem Grade
der Reversibilität erhöhte Bedeutung zukommen dürfte.

Unter solchen Umständen sind dann miteinander vergleich-
bar die Grenzdosen der irreversiblen Stillstände, unbekümmert
um deren systolische oder diastolische Erscheinungsform. Man
wird also äquivalent setzen die Wirkung Fig. 5 meines Infuses
mit der Wirkung von ca. 0,05 mg Antiarin (s. o. Fig. 2 S. 115) oder
0,01 mg Strophanthin¹) in Übereinstimmung mit dem Vorschlag
Schmiedebergs²) der den Gehalt des Infuses an wirksamen
Bestandteilen auf eine reine Substanz eingestellt haben will.

Besonderheiten.

In den Fig. 8, 9 und 10 teile ich Versuche mit, die von
5. bis 7. Dezember mit der Infusdosis 0,005 g Folia = Fig. 6
angestellt wurden. Auf den ersten Eindruck hin erscheinen
diese Bilder grundverschieden gegen die Fig. 6, mit der sie sich
eigentlich decken sollten. Das ändert sich indessen, wenn man
von der systolischen Wirkung absieht, dann bleibt für alle vier
Fälle ein Vergiftungsgrad, der unter Halbierung, Abschwächung

1  Straub a. a. O.

2  Schmiedeberg, Archiv f. exp. Path. u. Pharmak. 1910, S. 62.

der Hubhöhen einhergeht und
durch Waschen behoben wer-
den kann. Als Unterschied bleibt
zugunsten der stärkeren Wirkung
in Fig. 8, 9, 10 nur der Umstand,
dafs hier erst mehrmaliges Waschen
das erreicht, was in Fig. 6 durch
einmaliges erzielt wird. Ingnoriert
man also die systolische Wirkung
und legt das Hauptgewicht auf die
Reversibilität, so sind tatsächlich
die Wirkungsintensitäten der Fig. 8
bis 10 einerseits und G anderseits
von gleicher Gröfsenordnung. Zur
geringeren Bewertung der systo-
lischen Wirkung und stärkeren des
Reversibilitätsgrades scheint mir
aber alle Veranlassung vorzuliegen;
denn die systolische Wirkung ist
eine mit dem eigentlichen Vergif-
tungsvorgange weit loser zusammen-
hängende physiologische Reaktion
als die Umkehrung des chemischen
Grundvorgangs durch den physi-
kalischen Eingriff des Waschens.

Es ist immerhin auffallend, dafs ein
und dieselbe Jnfuskonzentration im März
nicht mehr systolisch wirkt. Die Erklärung
mufs bei den Versuchstieren liegen, die
ja zu Ende ihrer Winterschlafsaison er-
schöpft sein müssen. Die (s. o.) kalkarme
Ringerlösung des Infuses wird im Verein
mit einem vielleicht gleichfalls kalkarmen
Herzmuskel der Entwicklung tonischer
Zustände sicher hinderlich sein.

Versuche mit altem Infus.

Bekanntlich sind die Digitaüsinfuse nicht haltbar, solange
sie ihre natürliche saure Reaktion haben. Jul. Löwy¹) fand im
Pohl sehen Laboratorium eine in kürzester Zeit verlaufende

Wirksamkeitseinbufse, wenn er am Herzen in situ bei subku-
taner Applikation prüfte. Ich habe den gleichen Vorgang
messend verfolgt und dabei zu ermitteln versucht, wie weit man
durch absichtliche chemische Mifshandlung die Zerstörung der
wirksamen Glykoside treiben kann.

Zu diesem Zwecke wurde der oben beschriebene Infus im
sauren Zustande einen Monat lang im Thermostaten bei 38°

1  J. Loowy, Wiener klinische Wochenschr. 1906, Bd. 19 Nr. 39.

aufbewahrt. Nach dieser Zeit war die Wirksamkeit, die im
normalen Zustande der Fig. 5 S. 118 entsprach, so herabgesetzt
wie sie Fig. 11 zeigt, also auf einen Wert, der etwa zwischen
der Hälfte und einem Viertel des Normalwertes liegt. Damit
ist aber auch das Maximum erreicht, denn als ich dasselbe
Infus, mit einigen Tropfen verdünnter Salzsäure deutlich ange-
säuert, 2 Stunden am Rückflut\'skühler kochte, erhielt ich am
messenden Herzen genau dieselbe Wirkung wie vorher.

Die maximal entwerteten Infuse habe ich noch zu anderem
benutzt. Das Digitoxin ist bekanntlich im Wasser nicht löslich;

es war zur Zeit, als ich meine Versuche anstellte, die Annahme
berechtigt, dafs es durch einen anderen Bestandteil des Infuses
in Lösung gehalten wird; wenn dieser hypothetische andere
Körper in saurer Lösung kochbeständig ist, so mufs ein alter
abgeschwächter Infus merklich, vielleicht sogar viel zugefügtes
reines Digitoxin lösen können. Das wollte ich durch Messung
ermitteln. Zu diesem Zwecke wurde der neutralisierte Infus,
der den Versuch Fig. 11 geliefert hatte, im Achatmörser mit
Digitoxin krist. purissimum von Merk — einem sehr reinen
Präparate — intensiv verrieben, filtriert und am Herzen geprüft.
Die Wirkung war tatsächlich intensiver geworden, wie Fig. 12
zeigt, die fast systolischen Stillstand und nur unvollständige Er-
holung nach Waschen zeigt. Indessen ist das im Verhältnis zum
grofsen Überschufs des verwandten Digitoxins — etwa 30 mg
— doch nur eine sehr geringe Reaktivierung. Aufserdem ist
sie aber auch nicht durch einen spezifischen lösenden Körper

Fig. 13.

Kingerlösung mit Digitoxin gesättigt.

bedingt, denn gewöhnliche Ringerlösung löst bei analoger Be-
handlung mit Digitoxin eine Menge von diesem, die etwa den
gleichen Wirkungsgrad hat, wie die durch den Infus hergestellte.
(Vergl. Fig. 12 mit 13 S. 123.)

Anm. Der Vergleich der beidenKurven zeigt auch, wie das Bild einer
typischen Digitaliewirkung mit reiner Substanz durch die nichtspezifischen
Infusbeimengungen entstellt wird und wie als sicheres Kriterium nur die
Abnahme der Hubhöhen und der Reversibilitätsgrad bleibt.

Die Frage nach dem Modus der Lösung des Digitoxins im
Infus ist inzwischen von Gottlieb¹) in ganz andere Richtung
geklärt worden, der angibt, dafs das Glykosid als lösliches Tan-
noid in der Pflanze enthalten ist.

Oleandrin.

Dieses von der Firma Bö hringer überlassene Glykosid ist
in Wasser so wenig löslich, dafs es an gröfseren Warmblütern
wirkungslos ist. Die Löslichkeit in alkalischem Ringer ist in-
dessen gut genug, um am isolierten Herzen maximal zu wirken.
Quantitativ habe ich die Löslichkeit nicht bestimmt.

Die Wirkungserscheinungen sind ganz wie bei Strophaüthin,
so dafs ich von der Mitteilung von Figuren absehe. Der Reversi-
bilitätsgrad ist dadurch bestimmt, dafs die tötliche Grenzkonzen-
tration bei vierfacher Verdünnung bis zur nahezu völligen Er-
holung durch Auswaschen reversibel wird.

Saponin-Digitonin.

Die Saponinglykoside sind inkonstant in ihrer Wirkung,
so dafs sich eine Skala nicht aufstellen läfst. Die Wirkungsart
steht der des Methylvioletts (S. u.) nahe, indem mit zunehmen-
der Vergiftung ein Mittelstillstand, unter Verkürzung der Einzel-
kurven von unten und oben stattfindet.

1  R. Gottlieb und Tambach, Münch, med. Wochenschr. 1911,
Bd. 58 S. 10.

Methylviolett.

Dieser Farbstoff ist nach F ü h n e r s Untersuchungen *)
insoferne von digitalisartiger Wirkung, als er auch bei subkutaner
Applikation den Ventrikel systolisch zum Stillstand bringt.

Dies zeigen auch meine messenden Versuche.

Die Vergiftung des ausgeschnittenen Herzens mit dem ge-
färbten Gifte hat einen besonderen Vorzug und Reiz darin, dafs
man das mögliche und jeweilige Maximum der Giftaufnahme
sieht, denn in dem Malse als die Wirkung fortschreitet, ver-
blafst die Giftlösung und färbt sich das Herz, und man kann
wirksame Giftlösungen während des Vergiftungsvorganges sich
zur wasserklaren Flüssigkeit entfärben sehen, während das Herz
sich dabei intensiv färbt. Eine maximale Vergiftung liegt mit
aller Sicherheit auch bez. der rein chemischen Begleiterscheinungen
dann vor, wenn die Lösung beim Herztode noch Farbstoff
enthält.

Eine solche Maximumwirkung ist durch Fig. 14 repräsen-
tiert bei der 0,001 g Methylviolett im System war. Sie ist nicht

intensiver als die von 0,0004 g Fig. 15 und lehrt, dafs es sich
dabei eigentlich doch nicht um einen reinen systolischen Still-
stand im Sinne echter Digitalisglykoside handelt, sondern um
einen Mittelstillstand, der im gleichen Grade und gleichzeitig
diastolisch ist, denn die Hubhöhen nehmen vom Momente der
Vergiftung an gleichmäfsig nach oben und unten ab. Bei sub-
maximalen Vergiftungsintensitäten, bei denen also der Herzinhalt

entfärbt ist, (Fig. 16) überwiegt der diastolische Anteil der
Schädigung.

Die Reversibilität des Vorganges ist eine sehr geringe, nur
bei ganz geringen Vergiftungsgraden konnte durch Waschen
eine merkliche Besserung erzielt werden. Das deckt sich wieder

Chlorbarium.

Das Maximum von Wirkung ist bei meiner Anordnung etwa
von 0,1 mg Bariumchlorid (Fig. 17) zu erreichen. Bei der engen
Verzeichnung der Kurve verschwinden die Einzelheiten; sie
bestehe» aber darin, dafs fast mit der Geschwindigkeit einer

Ionenreaktion der normale Rhythmus mit Mittelstellung des
Ventrikels in den Halbrhythmus übergeht; dadurch vergröfsern
sich nach bekannten Gesetzen die Hubhöhen wieder, wodurch
in der Fig. 17 das Bild der Einschnürung entsteht. Nach kurzer
Zeit führt aber auch dieser Halbrhythmus zu einem Stillstand

des Ventrikels, während dessen der Vorhof meist noch rhythmisch
schlägt. Die Wirkung ist prinzipiell reversibel. Eine Wirkung
geringeren Grades gibt (Fig. 18) 0,033 mg mit langsamerem,
zeitlichem Verlauf und völliger Reversibilität, während die
unterste Grenze etwa bei 0,01 mg liegt. (Fig. 19.)

Chlorbarium hat also alle Wirkungscharaktere der Digitalis
körper, Spezifität, Halbrhythmus, Reversibilität wie auch systo-
lische Wirkung; letztere allerdings ist vergleichsweise wenig
ausgeprägt.

Resultate des ersten Teiles der Untersuchung.

Eine Skala der Wirksamkeit verschiedener Verdünnungs-
grade läfst sich für Antiarin, Digitalisinfus und Chlorbarium
gut aufstellen, nicht aber für Saponinglykosidc (Digitonin),
Methylviolett, unsicher für Helleborein. An absoluter Wirksam-
keit stehen die echten Digitalisglykoside zusammen mit dem
Methylviolett an erster Stelle, an letzter das Chlorbarium.

Auch über den Reversibilitätsgrad bekommt man aus den
Versuchen Aufschlufs. Als Mafs der Reversibilität kann der
Konzentrationsunterschied gelten zwischen derjenigen Lösung,
die eben noch unrettbar tötlich wirkt, und jener (verdünnteren),
deren Folgen durch Waschen behoben werden können. So ge-
messen, hat die geringste Reversibilität das Methylviolett, die
gröfste das Chlorbarium, Antiarin (auch Strophanthin, Oleandrin
und die Glykoside des Infuses der Blätter) stehen dazwischen,
aber weit näher dem Methylviolett wie dem Chlorbarium; die
Reversibilität der Saponine ist jedenfalls eine geringere wie
die des Antiarins.

Der Reversibilitätsgrad ist ein Faktor von praktischer Be-
deutung. Eine grofse Reversibilität (Chlorbarium) wird thera-
peutisch keine Wirkung von langer Dauer erzielen lassen; als
Medikament wird das Chlorbarium vielleicht höchstens imstande
sein, den circulus vitiosus der Kompensationsstörung zu sprengen¹).
Zur nachhaltigeren Heilwirkung sind die Glykoside mit höherem,
nicht maximalem aber wahrscheinlich optimalem Reversibilitäts-
grade befähigt, die ja als die bewährten Medikamente bekannt
sind (Antiarin²), Oleandrin³), Digitalis).

1  Über Therapie mit Chlorbarium siehe bes. die Monographie von
H. Schedel. Stuttgart 1903, Enke.

2  Antiarin wird allerdings praktisch nicht verwendet, das hat aber
seinen Gründ nur darin, dafs die Substanz nicht im Handel ist.

3  Bei Oleandrin reicht die geringe Wasserlöslichkeit nicht aus zur
praktischen Verwendbarkeit, gegen die sonst pharmakologisch kaum etwas
einzuwenden wäre.

2. Abteilung. Verhalten der refraktären Phase des Ventrikels bei
den systolisch wirkenden Herzgiften.

Die echte Digitaliswirkung hat bekanntlich keinen unmittel-
baren Einflufs auf den Rhythmus des Herzschlags. Wie man
am Herzen in situ bei natürlichem Kreislauf beobachten kann,
pulsieren am Frosch noch lange nach dem systolischen Ventrikel-
tode Sinus und Hohlvenen im Rhythmus des "Normalzustandes;
da diese Pulsationen aber das Signal zustandegekommener Herz-
reize sind, ist deren Frequenz eben durch Digitalisvergiftung
nicht beeinfiufsbar. Digitalisempfindlich in physiologisch ein-
flufsreichem Grade sind besonders die dynamischen Erfolgsorgane,
in erster Linie der Ventrikelmuskel, und zwar u. a. darin, dafs
seine Reizbarkeit abnimmt. Daraus folgt mittelbar eine Frequenz-
Verminderung, die einem Sprung auf die Hälfte gleichkommen
mufs und bekanntlich auch gleichkommt¹). Da diese Gesetze
der Reizbarkeit des Ventrikelmuskels unter Digitaliswirkung m.
W. bisher nur für Antiarin und Digitalisblätterglykoside genauer
untersucht worden sind, habe ich sie auf alle jene Körper aus-
gedehnt, die systolischen Stillstand bewirken können.

Uber die spezielle Versuchsanordnung brauche ich nichts
Weiteres zu sagen, sie ist durch die bekannten Untersuchungen
Engolmanns und deren spezielle Verwendung durch Straub
gegeben. Soweit es sich um echte Digitaliskörper handelte,
hatte ich auch keine Schwierigkeiten; diese stellten sicherst bei
jenen Körpern ein, die den Rhythmus unmittelbar alterieren
u. z. verlangsamen. Diese Verlangsamung ist meist gering-
gradig, um Bruchteile eines natürlichen Intervalles. Solange sie
sich nur auf wenige Zehntel dieses beschränkte, konnte sie ver-
nachlässigt werden, wenn sie aber gröfser wird, ist eine ge-
fundene Verlängerung der Refraktärphase nicht mehr beweisend.
Um grofse Differenzen zu bekommen habe ich immer mit
solchen Extrareizen operiert, die bei möglichster Schwäche in
Gipfelferne der natürlichen Zuckung wirksam sind, d. h. mit

1  S. darüber Straub, a. a. 0.

Schwellenwerten. Die gefundenen Änderungen der refraktären
Periode haben natürlich nur Relativitätswert.

In der Darstellung der Resultate bedeutet F die Frequenz,
gemessen als Länge der Kurvenabszisse vom Beginn der einen
Ventrikelsystole bis zu dem der nächsten in Millimeter ausge-
drückt. Auf die ja sinngemäfsere Umrechnung in Sekunden,
habe ich verzichtet, da die ganze Untersuchung mit einer Trommel-
geschwindigkeit angestellt ist. R ist die Reizgröfse im cm-Rollen-
abstand des verwendeten Induktoriums. R. P. die — in meinem
Falle relative — refraktäre Phase, wiederum gemessen in Milli-
metern Abszissenlänge.

Bei Giften, die den systolischen Stillstand nach einem
Stadium des Halbrhythmus herbeiführen, habe ich getrachtet,
möglichst im Halbrhythmusstadium die Messung auszuführen.

I. Strophanthin-Böhringer.

Normal F = 16,5 mm R = 80 mm R. P. 10,8 mm

0,005 mg

Strophanthin .F= 33,0 > R = 80 » R. P. 21,2 »
(Halbiert)

Zum Vergleich wurde die Messung in einem Versuch mit
dem Herzen in situ nach subkutaner Giftapplikation ausgeführt:
\' Normal F = 18,0 mm R = ? R.P.= 8,0 mm
Strophanthin F= 35,0 » E.P.— 16,2 »

(Halbiert)

Resultat: Strophanthin verhält sich also genau so typisch
wie Antiarin in den Versuchen Straubs, oder das Digitalin in
denen Brandenburgs¹).

2. II eile bor ein (Böhringer).

Helleborein ist auch am isolierten Herzen ein schwach
wirksames Gift, 3,3 mg geben nach 6 Min. Halbierung, nach
13 Min. Stillstand in Mittelstellung. Reversibel.

1  Brandenburg, Zeitschr. f. Klin. Med. Bd. 53.

a) Normal JP = 16,5 mm B = 50 mm B.P. 11,0 mm
10,0 mg Helleborein 37,0 » i£ = 50 » B. P. 23,2 »

(Halbiert)

b) Normal F = 24,0 » B = 60 j B. P. 11,3 »
1,0 mg Helleborein F== 24,0 » £ = 60 » B. P. 18,0 »

Resultat: Auch das Helleborein verhält sich wie Antiarin
und Strophanthin. Die refraktäre Phase ist schon im Stadium
des noch nicht veränderten Rhythmus verlängert.

3. Oleandrin.

Es wurde ein von Böhringer zur Verfügung gestelltes
Präparat benutzt. Oleandrin ist in Wasser wenig löslich (s. o.).
Für die Arbeit am ausgeschnittenen Herzen genügt die Löslich-
keit in Ringerlösung, die weit besser als die in Wasser ist, so
dafs mit Oleandrin-Ringerlösungen sogar bei subkutaner Appli-
kation an kleinen Fröschen noch Halbierung erzielt wird.

a) Normal .F= 15,5 mm i2 = 50mm B.P. 11,6
Oleandrin .F=31,0 » B = b0 » B.P. 21,1

(Halbiert)

b) Normal F — 15,5 mm 12=50 mm B.P. 10,6
Oleandrin ^ = 16,0 » B — W » B.P. 14,0

(Norm. Rhythm.)

c) bei subkutaner Applikation:

Normal .F=14,5mm B.P. 10,0

Oleandrin .F=29,5 » B.P. 26,2

(Halbiert)

Resultat: Oleandrin wie die bisherigen Glykoside.

4. Saponin.

Saponin (purissimum, albissimum Merck) hat die Eigenheit,
dafs sich durch Dosierung eine bestimmte oder gewollte Intensi-
tät der Wirkung nicht regelmäfsig erreichen läfst. Weiterhin
tritt niemals Halbrhythmus ein; zur Erklärung letzterer Erschei-
nung nehme ich an, dafs die Substanz auf alle Herzabschnitte
gleichzeitig und in gleicher Intensität wirkt,

« a) Normal F — 15,5 mm R = 55 mm R.P. 9,2

8 Min. nach 0,01 Saponin F= 16,0 * R.P. 11,6
12 Min. nach abermals

0,02 mg Saponin F= 16,0 » R.P. 10,2

b) Normal P= 16,0 mm R. 50 mm R. P. 10,1

Nach 0,03 mg Saponin P=18,0 » R. P. 7,5

ebenso war in drei weiteren Versuchen die refraktäre Phase
nie verlängert. Warum sie im Falle b sogar verkürzt war, habe
ich nicht weiter untersucht. Wie Saponin verhält sich auch
das Digitonin aus dem Digitalissamen, das ja auch chemisch
ganz den Saponincharakter hat. Mitteilung der Messungen er-
übrigt sich. Das Präparat war von Prof. Kilian i freundlichst
überlassen.

Methylviolett.

Die systolische Wirkung auch beim möglichen Maximum

(3,0) ist im besten Falle ein Mittelstillstand, Halbierung tritt
nie ein.

a) Normal F = 16,0 mm P = 60 mm R. P. 8,2
5 Min nach 0,1 mg IC. V. F == 15,0 » R = 60 » R. P 11,2

b) Normal F= 18,5 mm R = 40 mm R. P. 11,5
wie bei a) P=20,0 » P = 40 » K.P. 11,8

gleichsinnig die weiteren Versuche. Methylviolett verhält sich
also auch hinsichtlich der refraktären Phase wie Saponin und
Digitonin, d. h. sie ist nicht verlängert.

Bariumchlorid.

Chlorbarium gibt am ausgeschnittenen Herzen die Halbie-
rung nach Digitalisart nicht mit der gleichen Sicherheit wie die
echten Digitalisglykoside, wohl weil dieses anorganische Salz
mit grofser Geschwindigkeit das ganze Herz vergiftet. Den
entscheidenden Versuch über das Verhalten der refraktären
Phase habe ich deshalb am Herzen in situ angestellt, wo be-
kanntlich (Sehedel a. a. O.) der Halbrhythmus eine gesetzmäßige
Erscheinung ist,

a) Normal F = 26,0 mm B. P. 11,0
0,05 g Chlorbarium F = 46,0 » B. P. 19,6

(Halbiert)

am ausgeschnittenen Herzen

b) Normal F= 25,0 mm £ = 70 mm B. P. 11,6
3 Min nach 0,3 mg

Chlorbarium F= 25,0 » B = 50 » B. P. 14,0

In diesem Versuch war der Halbrhythmus noch nicht eingetreten,
die refraktäre Phase ist aber deutlich verlängert, obwohl die
Reizgröfse des Normalzustandes unterschwellig geworden war,
und beträchtlich verstärkt werden mufste.

Die Bariumwirkung ist glatt reversibel, mit ihr auch die
Veränderung der Reizbarkeit:

c) Normal ^=19,0 mm B = 55 mm B. P. 11,8
das Herz wird mit 0,03 mg Chlorbarium vergiftet, nach 10 Min.
ist es auch für stärkste Reize (R — 0 mm) unerregbar, obwohl
es noch rhythmisch schlägt. Die Pulse sind so klein, dafs die
Messung der refraktären Phase nicht ausgeführt werden konnte.
Nach 45 Min. wird die Füllung des Herzens gegen Ringer
gewechselt, das Herz erholt sich dabei zu äufserlich normaler
Tätigkeit wieder:

wobei:

F = 20,5 mm B = 10 mm B. P. 15,5
wird, d. Ii. auch in der Erregbarkeit die Tendenz der völligen
Wiederherstellung unverkennbar ist.

Die Erscheinung, dafs die Reizschwelle unter der Barium-
wirkung so aufserordentlich sinkt, trat in allen Versuchen am
ausgeschnittenen Herzen auf, sie kann sich schon zeigen in
einem Stadium der Vergiftung, in dem dynamisch die Herz-
tätigkeit noch gar nicht alteriert erscheint. Ich habe noch keine
Erklärung für -das noch ganz merkwürdige Vorkommen, es
macht fast den Eindruck, als hätte das Präparat unter Barium-
wirkung einfach seine Leitfähigkeit für den reizenden Strom
verloren. Die Erscheinung braucht und verdient jedenfalls noch
genaueres Studium.

134 Zur allgemeinen Pharmakologie etc. Von Alb. Sluyterman.

Resultate der zweiten Abteilung.

Die Reizbarkeit des Ventrikelmuskels, gemessen an der
Dauer der refraktären Phase ist vermindert bei (Antiarin), Stro-
phanthin, Helleborein, Oleandrin und Chlorbarium, sie wird nicht
verändert durch Saponin-Digitonin und durch Methylviolett.
Die refraktäre Phase ist also verlängert bei denjenigen systolisch
wirkenden Giften, deren subkutane Applikation das Phänomen
des Halbrhythmus verursacht, eine Erscheinung, die ja gerade
durch die Reizbarkeiteinbufse ihre Erklärung findet.

Klassifizierung der Digitaliskörper.

Der systolische Stillstand ist kein fixes Merkmal einer Digi-
taliswirkung; um eine Substanz als Digitaliskörper zu charakte-
risieren, bedarf es noch anderer Qualitäten. Als ein zweites
Kriterium kann man die Verlängerung der refraktären Phase
des Ventrikelmuskels oder, was dasselbe ist, die Rhythmushalbie-
rung gelten lassen. Für sich allein ist diese aber nicht aus-
reichend, denn es gibt Substanzen, die wohl Halbierung, aber
keinen systolischen Stillstand machen, wie z. B. das Carpain¹)
und die Glyoxylsäure²). Demnach wird man als Substanzen
von Digitaliswirkung diejenigen bezeichnen müssen, die systoli-
schen Stillstand und Rhythmushalbierung verursachen, unter den
von mir untersuchten also die Glykoside mit Ausnahme der
Saponinglykoside sowie auch das Chlorbarium, also gerade die-
jenigen, die sich auch therapeutisch bewähren.

1  N. H. A 1 c o c k und Hans Meyer, Archiv f. (Anat.) u. Physiol.
1903, S. 225.

2  E. Starkenstein, Zeitschrift f. Exp. Patholog. u. Therapie 4, 1907.

STELLINGEN.

I.

l)e halfrhythmus veroorzaakt door digitalislichamen berust
hoogst waarschijnlijk op verlenging van de relatieve refractaire
periode.

II.

Met geïsoleerde Esculëntenhart is, bij de in deze dissertatie
gevolgde methode, geen geschikt praeparaat ter bepaling van
de werkingsterkte van verschillende soorten digitalisbladen.

Ml.

Behalve de longen zijn ook vele andere organen zeer vatbaar
voor pneumococcen infectie.

Apoplexie komt bij hersenbloeding weinig voor.

V.

Excisie van het ulcus durum verdient geen aanbeveling.

VI.

Een centraalskotoom na schedelbasisfractuur behoeft niet te
worden toegeschreven aan werkelijke verscheuring van vezels
van de papillo-maculaire bundel of aan bloeding uit de vena
posterior nervi optici, zooals Pichler meent.

VII.

Bij inwendige keering is de ligging van Trendelenburg af
te keuren.

VIII.

Onderbinding van de vena Portae veroorzaakt atropine van
het le ver weefsel.

IX.

Met is niet zeker dat glioma retinae altijd tot den dood voert.

X.

De pylofrus van de leege maag ligt in de mediaan lijn of
in de onm\'iddelijke nabijheid daarvan.

Het afzetten met militaire cordons van een door pest of
cholera besmet gebied is geen doeltreffende maatregel.

XII.

Om eene gehuwde vrouw een operatie te doen ondergaan, is
de toestemming noodig van haarzelf en niet die van haren man.