MOLECULAIR-VERBINDINGEN VAN ANTIPYRINE
EN ANDERE PYRAZOLONDERIVATEN

MOLECULAIR-VERBINDINGEN
VAN ANTIPYRINE EN ANDERE
PYRAZOLONDERIVATEN

PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN
DOCTOR IN DE ARTSENIJBEREIDKUNDE AAN DE RIJKS-
UNIVERSITEIT TE UTRECHT OP GEZAG VAN DEN RECTOR
MAGNIFICUS Dr. P. VAN ROMBURGH, HOOGLEERAAR IN
DE FACULTEIT DER WIS- EN NATUURKUNDE VOLGENS
BESLUIT VAN DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT TEGEN DE
BEDENKINGEN VAN DE FACULTEIT DER WIS- EN NATUUR-
KUNDE TE VERDEGIGEN OP DONDERDAG 4 JULI 1918,
DES NAMIDDAGS TE 3 UUR DOOR

AALTJE REGENBOGEN
GEBOREN TE SNEEK

A. H. KRUYT — UITGEVER — AMSTERDAM

Bibliotheek der
Rijksuniversiteit
te Utrecht;

AAN MIJN GROOTVADER

De voltooiing van dit proefschrift biedt mij de welkome ge-
legenheid mijn oprechten dank te betuigen aan U, Hoogleeraren
in de Faculteit der Wis- en Natuurkunde, voor het van U genoten
onderwijs.

Een afzonderlijk woord van dank wensch ik tot U te richten,
Hooggeleerde Schoorl, Hooggeachte Promotor, voorden bijstand,
dien Gij mij bij mijn onderzoek en bij de samenstelling van dit
proefschrift verleend hebt.

Zoowel van U, Hooggeleerde van Romburgh, als van U, Hoog-
geleerde Kruyt, mocht ik vele nuttige wenken en voorlichtingen
ontvangen, waarvoor ik U hier mijne groote erkentelijkheid betuig.

TOELICHTING.

Bij de notatie der verbindingen worden de pyrazolonderivaten
steeds in de tweede plaats genoemd, b.v. 1 -f 2 bij pyrocatechine-
antipyrine beteekent eene verbinding van 1 mol\' pyrocatechine
met 2 mol antipyrine.

De curven zijn uitgedrukt in molecuulprocenten, terwijl de
getallen in den text op gewichtsprocenten betrekking hebben.

INLEIDING.

De Nederlandsche Pharmacopee Ed IV beschrijft onder den
naam „Antipyrinesalicylaat" eene stof, die zij laat bereiden door
samensmelten van aequimoleculajre hoeveelheden antipyrine en
salicylzuur.

Is hier sprake van eene verbinding en zoo ja, is dan de be-
naming „salicylaat" goed gekozen, d.w.z. in hoeverre is het de
aanwezigheid der carboxylgroep en niet die der hydroxylgroep
in het salicylzuurmolecuul, welke het tot stand komen dier ver-
binding veroorzaakt?

In verband met de eerste vraag valt op te merken, dat anti-
pyrinesalicylaat een scherp smeltpunt bezit, dit is echter niet
voldoende, om het als eene verbinding te beschouwen, want
dit zou ook het geval zijn, wanneer men met een eutectisch
mengsel te doen had.

Om het bestaan eener verbinding aan te toonen, kan men als
volgt te werk gaan. Bepaal van allerlei mengsels, die antipyrine
en salicylzuur in verschillende verhoudingen bevatten, de tempe-
ratuur, waarbij zij beginnen te stollen. Zet de concentratie aan
antipyrine uit op eene horizontale as, de bijbehoorende tempera-
tuur op eene vertikale as en verbindt de zoo verkregen punten tot
eene curve. Vertoont deze lijn een maximum bij aequimoleculaire
hoeveelheden der componenten, dan is het bewijs, dat er hier
eene verbinding aanwezig is, geleverd.

Om de tweede vraag te beantwoorden, ligt het voor de hand
om na te gaan, hoe zich stoffen gedragen, verkregen door eener-
zijds de carboxylgroep, anderzijds de hydroxylgroep van het
salicylzuur te bezetten.

Nu worden er nog vele verbindingen, zooals antipyrinesalicylaat
er eene is, in de literatuur opgegeven. Mijne bedoeling was, om
te trachten op te sporen, of bij eenige klassen van lichamen eene

R. 1

regelmaat valt waar te nemen, zoodat men van te voren het
wel of niet optreden eener verbinding kan voorspellen. Hiervoor
werden gekozen: koolwaterstoffen, alcoholen, phenolen, aldehyden,
ketonen, zuren en esters, bovendien nog eenige andere stoffen.

De zeer vele verbindingen van antipyrine met anorganische
componenten zijn geheel buiten beschouwinge gebleven.

Ook heb ik mij uitsluitend bepaald tot moleculairverbindingen,
terwijl b.v. condensatieproducten, die onder uittreden van water
ontstaan (zie pag. 40), niet in aanmerking genomen zijn.

HOOFDSTUK I.

Methoden van werken.

De lijnen der beginstolpunten.

In de meeste gevallen zijn de curven bepaald, door uit te gaan
van 1 a \\^]/₂ gram van eene der componenten, hierbij te voegen
afgewogen hoeveelheden van de andere component, totdat onge-
veer 50 ^ü/o ^{van e}lK aanwezig was en van deze mengsels de begin-
stolpunten vast te stellen. Zoo ook door met de tweede component
te beginnen. Het mengsel werd samengesmolten in een reageer-
buisje, 8 c.m. lang en met een inwendigen diameter van ongeveer
0.8 c.m., waarin een zeer dunne thermometer geplaatst was.
Na smelting kwam het buisje in eene wijdere buis, die als lucht-
mantel diende, terwijl de thermometer als roerder gebruikt werd.
Ik bepaalde nu, wanneer de eerste kristallen verschenen. Was
er veel van eene der componenten of van eene eventueele ver-
binding aanwezig, dan kon men gedurende korteren of langeren
tijd eenen stilstand van den kwikdraad waarnemen. Zooveel mo-
gelijk werd bij het verdere afkoelen op den gang van den
thermometer gelet. Bij het bereiken van een eutecticum toch,
bleef de temperatuur constant.

In den beginne werkte ik op grootere schaal en begon met
minstens 3 gram; om stof te sparen nam ik bovengenoemde
hoeveelheden, nadat ik me er van te voren van overtuigd had,
dat hiermede dezelfde uitkomst verkregen werd.

Slechts met genoemden luchtmantel vond beschutting tegen
uitstraling plaats, allicht niet voldoende, zoodat de afgelezen
temperatuur te laag zal zijn geweest. Bovendien werd niet ge-
corrigeerd voor den uitstekenden kwikdraad. Ik heb me om geen
van beide bekommerd, omdat zij op den vorm der curve, waar
het toch om te doen was, geen invloed hadden.

In hoofdzaak is dus de methode van Kremann gevolgd, deze
nam echter veel grootere hoeveelheden stof, voorts gebruikte
hij een Beckmann-apparaat met roerder.

Door Winzheimer ²) werd op eene andere wijze het bestaan
der verbinding van antipyrine met methylaethylglycolzuur aan-
getoond. Hij bepaalde de smeltpunten van samengesmolten
mengsels van wisselende hoeveelheden der componenten. In het
algemeen krijgt men hierbij smelttrajecten, doch bij de verbinding
treedt een scherp smeltpunt op.

De isolatie der verbindingen.

Bij de bereiding der verbindingen door omkristallisatie werden
meestal de componenten eerst samengesmolten; voorts nam ik
de hoeveelheden der beide stoffen in de verhouding, zooals zij
voorkwamen in de te verwachten verbinding. Ik overtuigde me
er steeds van, door het oorspronkelijk materiaal en de hoeveel-
heid kristallen, die hieruit werd verkregen, te wegen, dat de
opbrengst niet kwantitatief was. Dan zou de samenstelling dei-
kristallen noodzakelijk eene stöchiometrische moeten zijn, immers
gelijk aan die, waarvan ik uitging.

Dikwijls werd gebruik gemaakt, van wat ik kortheidshalve als
de „chloroform-aether-methode" heb aangeduid. Patein en Dufau ")
pasten deze toe bij het omkristalliseeren hunner pyrogallol-anti-
pyrineverbinding. Hiertoe werd deze stof opgelost in zoo weinig
mogelijk chloroform, bij deze oplossing voegden zij aether, zonder
dat de beide vloeistoffen met elkaar mengden. AI naarmate er
diffusie plaats vond, verschenen er kristallen.

Het analijseercn der verbindingen.

Voor zooverre de tweede component een zuur of chloralhydraat
of butylchloralhydraat was, werd deze getitreerd met loog.

In de verbindingen met phenolen bepaalde ik de antipyrine
öf door deze uit alkalische oplossing met chloroform uit te
schudden öf door haar neer te slaan met pikrinezuur, het ver-
kregen neerslag uit te centrifugeeren, één keer uit te wasschen,
op te lossen in y₁₀ N. loog en de overmaat loog terug te ti-
treeren met zuur.

In de combinaties van pyramidon met phenolen werd de
pyramidon eveneens bepaald, door deze uit alkalische oplossing
met chloroform uit te schudden.

Om de benoodigde hoeveelheid chloroform te leeren kennen,
werden ± 100 m.gr. antipyrine ¹/₂ c.c. 4 N. loog 2 c.c. water
2 X uitgeschud met 3 c.c. chloroform. De beide porties chloro-
form verdampte ik afzonderlijk, zij gaven 91.9 en 6.9 m.gr. tot
rest. Zoo ook werden van 101.3 m.gr. pyramidon, op dezelfde
manier behandeld, 97.4 5.0 m.gr. teruggevonden. Tetrachloor-
koolstof was bij antipyrine niet bruikbaar, want de oplosbaar-
heid van deze laatste stof bleek daarin slechts zeer gering te zijn.

HOOFDSTUK II.
Koolwaterstoffen.

a. Verzadigde koolwaterstoffen.

1. Naphtaline-Antipyrine, zie fig. 1.

De smelt van dibiphenyleenaethyleen was donker van kleur,
vandaar, dat de nauwkeurigheid der bepalingen te wenschen
overliet. Het smeltpunt van deze koolwaterstof bedroeg 189°.

Uit het verloop der curven blijkt, dat geen dezer koolwater-
stoffen eene verbinding heeft opgeleverd.

HOOFDSTUK III.

Alcoholen.

Slechts van eèn alcohol vond ik in de literatuur opgave
omtrent zijn gedrag ten opzichte van antipyrine, n.1. van sali-
genine; waar deze stof tevens eene hydroxylgroep bezit, heb
ik haar bij de phenolen behandeld. Bij geen der onderzochte
alcoholen kon ik eene verbinding aantoonen.

«. Aflphatische alcoholen.

Genomen werden een eenwaardige en een meerwaardige
alcohol.

1. Cetylalcohol-Antipyrine, zie fig. 4.

1. Menthol-Antipyrine, zie lig. 6.

Hierbij valt op te merken, dat de punten met 6.2\\ 10.4 en
14.3 gew. % antipyrine tot den tak behooren, waar menthol uit
kristalliseert. De kristalpap ziet er uit als een gelei, echter niet
meer bij 18.9 gew. % antipyrine, dit zal dus een punt zijn van
de lijn, waar antipyrine uitkristalliseert. Wordt hier het eutec-
ticum bereikt, dan treedt weer wel de geleiachtige troebeling
op. In dit geval kan men dus duidelijk zien, op welken tak der
curve men zich bevindt.

c. Aromatische alcoholen.

1. Benzylalcohol-Antipyrine, zie fig. 7.

HOOFDSTUK IV.

Phenolen.
Deze zijn wel het best onderzocht¹).
a. Eenwaardige phenolen.

1. Phenol-Antipyrine, zie fig. 8.

i) Roux, Journ. pharm, et chim. 23, 282-83 (1891).
Barbey, Ibid. 23, 371-72, 450-54 (1891).

Patein, Ibid. 23, 585-8G (1891).

Patein en Dufau, Compt. ronrf. 121, 552.

Patein en DUFAU, Bull. soc. chim. [3J 15, 172-73, 609—12, 846-50,
10-48-50, (1896).

Barbey (1891) leidde het bestaan eener verbinding af uit het
feit, dat bij samenwrijven van gelijke deelen phenol en antipy-
rine eene olieachtige vloeistof gevormd werd, waaruit zich na
48 uur staan bij 6 a 8 graden kristallen afscheidden. Hij noemde
ze phenopyrine. Ze bewogen zich op water zeer lang rond, een
verschijnsel, hetwelk ik bij verscheidene dezer verbindingen even-
eens waarnam. Omtrent de samenstelling geeft hij niets op.

Uit de stolpuntencurve blijkt, dat er zich eene aequimolecu-
laire verbinding vormt (1 1)^J). Deze laat zich uitstekend ver-
krijgen door omkristallisatie uit aether (groote, recht uitdoovende
naalden, smpt. 55—56° (gecorr.). De opbrengst is zeer over-
vloedig. Bij de chloroform-aether-methode verschijnt zij in de
grenslaag als lange, heldere kristalletjes, die zich onder den micros-
coop als recht afgesneden, recht uitdoovende platen voordoen.
Omkristallisatie uit alcohol of praecipitatie der alcoholische
oplossing met water kan ook worden toegepast.

De verbinding verweert bij liggen aan de lucht door verdam-
ping van phenol.

J) Bij deze manier van aanduiden der verbindingen wordt steeds de
antipyrine achteraan geplaatst.

Patein en Dufau (1896) smolten aequimoleculaire hoeveel-
heden antipyrine en o. kresol samen en kristalliseerden het be-
koelde product uit alcohol om, waarbij zij kleurlooze kristallen

verkregen, smpt. 60—62°, bijna onoplosbaar in water, zeer weinig
in aether, meer in chloroform. Door analyse bleek hun de samen-
stelling 1 1.

Deze verbinding volgt ook uit het verloop der stolpuntenlijn.
Zij wordt door omkristallisatie uit water als sterk lichtbrekende
recht uitdoovende prisma\'tjes verkregen, smpt. 58 72° (gecorr.).
Toepassing der chloroform-aether-methode geeft antipyrine.

3. m. Kresol-Antipyrine, zie fig. 10.

Patein en Dufau (1896) smolten ook aequimoleculaire hoe-
veelheden antipyrine en m. kresol samen en verkregen zoo een
mengsel, dat niet wilde uitkristalliseeren, ook niet na zeer langen
tijd. Bij samenbrengen van eene waterige antipyrine-oplossing
en eene alcoholische oplossing van m. kresol ontstond eene
olieachtige vloeistof, die nog geen 60% antipyrine bevatte,
(theoretisch is voor aequimoleculaire hoeveelheden noodig 63.51 %).
Werd deze vloeistof gedurende eenigen tijd onder eene klok met
zwavelzuur geplaatst, dan verschenen er kristallen, die uit zuivere
antipyrine bleken te bestaan. De resteerende vloeistof werd ge-
analyseerd en bevatte 63.3 en 63.10 % antipyrine, overeenkomend
met 1 mol antipyrine 1 mol m. kresol. Zij beschrijven de
verbinding als vloeibaar, bijna reukeloos, gedeeltelijk door water
ontleed wordend, oplosbaar in alcohol,, mengbaar met aether,
die er de antipyrine uit kan neerslaan, wanneer hij in voldoende
mate wordt toegevoegd. Voorts is zij weinig stabiel omdat,

wanneer zij naast zwavelzuur wordt gezet, er antipyrine uit-
kristalliseert, terwijl de kresol dampvormig ontwijkt, de samen-
stelling der verbinding blijft hierbij steeds constant.

De door Patein en Dufau veronderstelde vloeibare verbinding
1 1 is volstrekt niet bewezen. Uit de curve blijkt, dat toevallig
juist bij 20° vast antipyrine evenwicht maakt met eene smelt,
die de verhouding 1 1 heeft en die bij de proef van P. en D.
noodzakelijk achter moest blijven.

Ik heb bij het bepalen der curve nog juist aequimoleculaire
hoeveelheden gehad. Er vertoont zich geen maximum, wat echter
nog niet veel bewijst; immers, evenals bij antipyrine-o.kresol
(zie fig. 9) eerst het geval was, kan ik me hier op het onder-
koelde deel van den tak, waar antipyrine uitkristalliseert, be-
vonden hebben. Heeft bovendien de eventueele verbinding een
overgangspunt, dan zou dit zich als een knik in de curve voor-
doen bij minder antipyrine, dan overeenkomt met de aequimo-
leculaire hoeveelheden en deze samenstelling kan liggen buiten
het gebied, dat bepaald is.

Aan het aantoonen eener vloeibare verbinding, heb ik me niet
gewaagd.

4. p. Kresol-Antipyrine, zie fig. 11.

R.

Patein en Dufau (1896) geven op, dat ook p. kresol evenals
m. kresol een vloeibaar product opleverde, dat niet wilde kris-
talliseeren. Naast zwavelzuur traden ook hier kristallen van anti-
pyrine op; de resteerende vloeistof bleek bij analyse 63.80,
63.20 % antipyrine te bevatten (theoretisch 63.51 % ^vo°^r aequi-
moleculaire hoeveelheden). Eigenschappen als die van de ver-
binding van, m. kresol met antipyrine.

Ook hier blijkt uit de curve, evenals bij m. kresol, dat juist
bij 20° de resteerende oplossing de samenstelling 1 1 moet
hebben.

Omtrent het verloop der curve valt hetzelfde te zeggen, als
bij antipyrine-m.kresol is vermeld. Mocht er al eene verbinding
zijn, dan is het even goed mogelijk, dat zij eene vloeistof is,
als dat haar smeltpunt boven kamertemperatuur ligt. Eenige
pogingen om eene vaste verbinding in aequimoleculaire hoeveel-
heden te isoleeren, hebben tot geen resultaat geleid. Nadat een
dergelijk mengsel in kokend water is opgelost, verschijnt bij
afkoelen eene olie, die door enten met de aequimoleculaire
verbindingen van phenol of o. kresol niet tot kristallisatie te
brengen is. De chloroform-aether-methode levert niets op, laat
men de vloeistof verdampen, dan blijft er eene stroop achter.

Hier blijkt wel eene verbinding aanwezig te zijn en wel eene
in aequimoleculaire hoeveelheden.

Bij omkristallisatie uit aether verkrijgt men haar als lichtgele,
scheef afgesneden, recht uitdoovende naalden en zuilen. Smpt.
60° (gecorr.).

Ook hier blijkt eene verbinding 1 1 aanwezig te zijn. Om-
kristallisatie uit water geeft eene overvloedige opbrengst van zeer
lichtgroene kristallen der verbinding 1 1, die zich onder den
microscoop als zwak geelgroene, recht uitdoovende zuilen en
platen voordoen, smpt. 102° (gecorr.).

Terwijl dus bij m. en p. nitrophenol wel een verbinding optreedt,
is dit bij o.nitrophenol niet het geval. Dit verschijnsel komt
meer voor. Kremann vermeldt, dat o.nitrophenol met aniline,

1  Kremann und Rodinis, Monatsh. f. Chcm. 27, 125—180 (1906).

ureum, nitrosodimethylaniline geen additieverbindingen geeft, ter-
wijl m. en p.nitrophenol hiermede wel verbindingen opleveren.
Nu heeft echter juist o.nitrophenol het meest zure karakter, dan
volgt de para- en vervolgens de meta-verbinding. Kremann ver-
onderstelt nu, dat tengevolge van z.g. sterische belemmering door
de orthostandige nitrogroep de o.nitrophenol niet in staat is tot
het vormen van verbindingen.

8. Pikrinezuur-Antipyrine, zie fig. 15.

Het product van antipyrine en pikrinezuur is door Knorr\')
beschreven als antipyrinepikraat, het kristalliseert uit water in
lange, gele naalden met smpt. 188° (onscherp).

1  Knorr, Lieb. Ann. 238, 137-220 (1887).

Barbey (1891) noemt het picropyrine en laat het bereiden
door druppelsgewijze eene antipyrineoplossing in eene waterige,
koud verzadigde oplossing van pikrinezuur te gieten. Het is zeer
weinig oplosbaar in koud water, beter in kokend water.

De curve wijst eene verbinding 1 1 aan. Ik bereidde deze
verbinding langs den natten weg en verkreeg gele kristalnaalden
met smpt. 189° (gecorr.).

De smelt van antipyrine en pikrinezuur was donkerbruin, de
stolpunten, waarbij de temperatuur niet constant bleef, lieten
zich moeilijk bepalen.

Pikrinezuur, waarbij de hydroxylgroep vergezeld gaat van
twee orthostandige nltrogroepen geeft dus weer wel eene ver-
binding, doch bij symmetrisch trinitrobenzol, dat zich van pikrine-
zuur onderscheidt door het ontbreken der hydroxylgroep, kreeg
ik aanwijzing, dat ook hier verbindingen optreden, zie pag. 81,
dus onafhankelijk van eene hydroxylgroep.

9. Thymol-Antipyrine, zie fig. 16.

Barbey (1891) geeft op, dat thymol en antipyrine bij samen-
wrijven eene vloeistof gaven, waaruit zich geen kristallen lieten
verkrijgen, zoodat hij thymopyrine nief nader kon bestudeeren ^x).

Ik heb evenmin eene verbinding verkregen. De stolpunten-
curve vertoont er geen, doch deze is niet volledig. Bij samen-
wrijven van 40% antipyrine en 60% thymol ontstaat eene
dunne stroop, het is een goed voorbeeld van een zeer snel
vervloeiend mengsel.

10. Salicylalcohol<Antipyrine, zie fig. 17.

Patein en Dufau (1896) hebben hieromtrent onderzoekingen
verricht. Zij vermengden warme, waterige oplossingen van 3.5 gram
saligenine en 5.6 gram antipyrine (dit zijn ongeveer aequimole-
culaire hoeveelheden) en verkregen eene olieachtige vloeistof,
die ook na langen tijd staan naast zwavelzuur niet kristalli-
seerde. Zij bepaalden het antipyrinegehalte en vonden 60.80%,
(theoretisch bevatten 1 mol antipyrine 1 mol saligenine 60.25%,)
en trokken hieruit de conclusie, dat saligenine zich met 1 mol

^J) Dit kwam ik herhaaldelijk tegen, het is echter niet juist, het vervloeien
der vaste componenten heeft met de vorming eener verbinding niets te maken.

antipyrine combineert, wat onjuist of althans eene zeer ge-
waagde veronderstelling is.

Ook hier geeft de curve geen verbinding aan, doch zij is niet
volledig, het is zeer wel mogelijk, dat er eene verbinding bestaat.
Het aequimoleculaire mengsel vormt eene dunne vloeistof, deze
vertoont, opgelost in water of alcohol, na maanden nog geen
kristallisatie, evenmin, wanneer zij wordt geënt met een mengsel
van ± 40 der antipyrineverbindingen. Ook de chloroform-aether-
methode levert niets op.

11. Naphtol-Antipyrine, zie fig. 18.

Patein en Dufau (1896) geven op, dat werkende, zooals bij
0. naphtol is beschreven, zie pag. 27, zij geen kristallijn product
verkregen en vragen zich af, of het een verschijnsel van onder-
koeling is, of dat de verbinding (in aequimoleculaire hoeveel-
heden) hier inderdaad vloeibaar is.

Zooals de curve aanwijst, bestaan de verbindingen 1 1 en
1 2; entmateriaal voor 1 1 vormde zich pas, nadat de vloei-
stof die naphtol \'en antipyrine in deze verhouding met elkaar
geven, gedurende langen tijd had gestaan.

De verbinding 1 2 werd bij de chloroform-aether-methode
kristallijn verkregen, smpt. 76—77° (gecorr.). Zij ontstond ook,
toen getracht werd 1 1 door omkristallisatie uit aether te
• isoleeren, fraaie, zeszijdige kristalletjes, smpt. 76—77° (gecorr.).

De lijn is niet volledig, zoodat meerdere verbindingen moge-
lijk blijven.

♦

Barbey (1891) verkreeg door samenwrijven van antipyrine en
naphlol eene visceuse massa. Na verloop van 10 dagen begon
de naphtopyrine te kristalliseeren, doch hij verkreeg te weinig
materiaal, om ze te bestudeeren.

Gelukkiger was Patein (1891), die eene vaste verbinding 1 1
isoleerde, door 150 gram /?. naphtol op te lossen in\'alcohol van
90% en hierbij langzaam eene oplossing van 190 gram anti-

pyrine in zoo weinig mogelijk water te gieten, er vormde zich
eerst eene visceuse massa, doch na 5 a 10 minuten werd de
vloeistof helder en zetten zich kleine kristalletjes af, de opbrengst
was kwantitatief. Grootere kristallen werden verkregen door eene
oplossing van het product in warme alcohol van 60 % langzaam
te laten bekoelen. Mooie, kleurlooze kristallen, smpt. 82—83°,
oplosbaar in alcohol en aether, die met koud water ontleedden
onder afscheiding van naphtol, terwijl de afitipyrine oploste.
Om de formule te leeren kennen, werd het N. gehalte bepaald,
dit bedroeg 8.75 %, terwijl theoretisch 1 1 8.43 % N. bevat.

Quercigh en Wautrain Cavagnari zeggen, dat de eutec-
tische temperatuur van antipyrine en /?. naphtol ligt bij 17.5° en
de eutectische concentratie bij 61.5 % antipyrine, eene chemische
omzetting zou er niet plaats vinden.

Uit het verloop der curve durf ik geen conclusies te trekken.
Bij de punten met 68.8, 72.3 en 75.0% antipyrine bleef de
temperatuur constant bij 51.2°, totdat alles vast was geworden,
terwijl bij 64.4% antipyrine de massa bij 40° nog lang niet
geheel gestold was. Hiertusschen ligt bij 66.2% antipyrine de
verhouding 2 3. Pogingen, om eene aequimoleculaire verbin-
ding te isoleeren op de manier, zooals Patein dit aangeeft,
hebben tot geen resultaat geleid, er werd slechts eene olie ver-
kregen. Een mengsel 1 1 loste in aether sterk op, na ver-
damping van den aether resteerde er slechts eene olie. Een
mengsel 1 2 gaf na oplossen in kokend water bij bekoeling
eveneens eene olie, terwijl het volgens de chloroform-aether
methode behandeld, kristallen van antipyrine opleverde.

t) Quercigh en Wautrain Cavagnari. Boll. chim. farm. 51,705-6 naar
Chem. Centralbl. 1913. I. 560.

1. Pyrocatechine-Antipyrine, zie fig. 20.

Barbey (1891) verkreeg eene verbinding van pyrocatechine
en antipyrine door druppelsgewijze eene waterige oplossing van
antipyrine te brengen in eene waterige oplossing van pyro-
catechine. Er ontstond een overvloedig wit praecipitaat, oplos-
baar in kokend water. Na 24 uur verdween het, om plaats te
maken voor een olieachtig lichaam, zwaarder dan water, dat
onoplosbaar was in de kou. Na verloop van 5 a 6 dagen
begon dit lichaam te kristalliseeren. Catechinopyrine, oplosbaar
in alcohol en aether, werd ook verkregen door beide stoffen
samen te wrijven, dan vormde zich eerst eene dikke pasta, die
door zachte verwarming helder werd. De kristallisatie verliep
langzaam en moeilijk.

Patein en Dufau (1896) vermelden voorts, dat de verbinding
1 2 zich vormde bij mengen van twee waterige oplossingen
van antipyrine en pyrocatechine. Ze beschrijven haar als be-
staande uit kleurlooze kristallen, weinig oplosbaar in koud water,
ruimschoots in alcohol en chloroform, weinig in aether. Smpt.
78—79° na omkristallisatie uit kokenden aether.

De curve wijst de verbindingen 2 1, 1 1 en 1 2 aan.
De beide laatste waren bij het vaststellen der curve eerst achter-
wege gebleven. Entmateriaal verkreeg ik door de componenten
in genoemde verhouding in porceleinen schaaltjes samen te
wrijven, waarbij eene kleverige massa ontstond, tengevolge eener
gedeeltelijke vervloeiing. Vervolgens werd door verwarming op
het waterbad alles gesmolten. Men zag toen beide mengsels na
eenige bekoeling, terwijl voortdurend flink gekrast werd, in
korten tijd geheel vast worden.

De verbinding 2 1 kristalliseert uit water in sterk anisotrope,
recht uitdoovende naalden en platen, smpt. 73—75° (gecorr.)

De verbinding 1 1 werd op analoge wijze bereid; onder
den microscoop zag men zuilen met rechte en scheeve uitdooving,
smpt. 59° (gecorr.).

Tenslotte verscheen de verbinding 1 2.als recht uitdoovende
zuilen met smpt. 66V2—¹68° (gecorr.) bij de chloroform-aether-
methode. Omkristallisatie uit water gaf hier de verbinding 1 1,
smpt. 61° (gecorr.), terwijl omkristallisatie uit aether, zooals

Patein en Dufau opgeven, nagenoeg zuivere antipyrine op-
leverde.

2. Resorcine-Antipyrine, zie fig. 21.

Barbey (1891) geeft op, dat, wanneer waterige oplossingen
van antipyrine en resorcine bij elkaar werden gevoegd, er een
praecipitaat verscheen, dat langzaam kristalliseerde. Het was onop-
losbaar in koud water, oplosbaar in alcohol, in ruime mate oplos-
baar in aether. Snipt. 80°.

Roux (1891) bereidde resopyrine door aequimoleculaire hoe-
veelheden antipyrine en resorcine in waterige oplossing bijeen
te brengen, waardoor eene glasachtige massa ontstond, onop-
losbaar in water, weinig in aether, gemakkelijk in alcohol.

Patein en Dufau (1896) beschrijven resorcine-monoantipyrine
als kleurlooze naalden, oplosbaar in 50 deelen koud water, zeer
oplosbaar in kokend water, alcohol, chloroform, zeer weinig
oplosb. in aether, smpt. 103—104°. Het gelukte niet, om eene
combinatie 1 2 te verkrijgen.

Uit \'de curve blijkt de verbinding 1 1. Getracht is de mo-
gelijke verbindingen 2 1 en 1 2 op te sporen. Bij samen-
smelten in deze verhoudingen ontstonden slechts taaie massa\'s,
die ook na langen tijd niet kristalliseerden. Door deze smelten
gedurende eenige uren bij zoodanige temperatuur te plaatsen
(38, 48 en 66°) dat ze meer en meer dunvloeibaar waren en
daardoor grootere kans tot kristallisatie hadden, werd geen ver-
binding 2 1, wel de verbinding 1^ 2 geïsoleerd, die nu ook
als entmateriaal bleek te kunnen dienen, om bij gewone tem-
peratuur de taaie smelt van 1 2 geheel te doen stollen. Het
smeltpunt van de zoo verkregen vaste stof bedroeg 65° (gecorr,).
De curve kon er niet mee worden voltooid, daartoe vond de
kristallisatie te langzaam plaats.

De verbinding 1 1 kristalliseerde uit water in recht uitdoo-
vende, rhombische zuilen, smpt. 102.6° (gecorr.). Eveneens
ontstond zij bij omkristallisatie van een mengsel 1 2 of 2 1
uit verdunden alcohol of 2 1 uit aether, smpt. 103° (gecorr.).

De verbinding 1 2 verkreeg ik als zeer kleine zuiltjes door
omkristallisatie uit aether, smpt. 65° (gecorr.).

Barbey (1891) vermeldt, dat hydrochinon en antipyrine eene
verbinding gaven, wanneer hij druppelsgewijze de waterige op-
lossingen dezer lichamen bijeenvoegde. Hydrochinopyrine, zooals
hij haar noemde, was weinig oplosbaar in koud water, oplosbaar
in kokend water, waaruit bij bekoeling de verbinding in mooie
fijne naalden uitkristalliseerde, die oplosbaar waren in aether
en alcohol.

R • 3

Patein en Dufau (1896) beschrijven hydrochinon-diantipyrine
als kleurlooze kristalnaalden, smpt. 127—128°, oplosbaar in 50
deelen water, zeer oplosbaar in kokend water en alcohol, heel
weinig oplosbaar in aether, onder ontleding oplosbaar in
chloroform.

De curve toont de verbindingen 3 2 en 1 2 aan.

De verbinding 3 2 werd verkregen door omkristallisatie uit
benzol, smpt. 129° (gecorr.). Omkristallisatie uit water gaf een
product, waarvan het antipyrinegehalte enkele procenten te
hoog was. Het bestond uit recht uitdoovende naalden, die, zich
in de moederloog bevindend, spoedig omsloegen in prismatische
kristalklompen. Omkristallisatie uit alcohol leverde evenmin een
zuiver praeparaat op, de samenstelling lag dichter bij 1 2,
dan bij 3 2. Chloroform en aether waren niet geschikt om
te gebruiken, in beide loste het slechts weinig op.

De verbinding 1 2 kristalliseerde uit water in scheef afge-
sneden, sterk anisotrope, recht uitdoovende naalden, smpt. 127°
(gecorr.).

Barbey (1891) verkreeg pyrogallopyrine door gedurende langen
tijd pyrogallol met antipyrine samen te wrijven. Hierdoor ont-

stond eene visceuse massa, onoplosbaar in koud water, weinig
oplosbaar in kokend water, oplosbaar in alcohol en aether. Hij
verkreeg het product ook door geconcentreerde waterige oplos-
singen van pyrogallol en antipyrine bijeen te voegen als een
wit amorf praecipitaat, dat na eenige dagen kristalliseerde.

Patein en Dufau (1896) vermengden eveneens geconcentreerde
waterige oplossingen, die aequimoleculaire hoeveelheden pyro-
gallol en antipyrine bevatten, hierbij vormde zich eene olieachtige
vloeistof, die na verloop van eenigen tijd kristalliseerde. De
kristallen waren onzuiver en werden gezuiverd door oplossen
in zoo weinig mogelijk chloroform, bij deze oplossing werd
aether gebracht, zonder dat beide vloeistoffen met elkaar
mengden; na verloop van eenige dagen verschenen er mooie
kleurlooze kristallen, waarin de antipyrine bepaald werd, door
deze uit alkalische oplossing met chloroform uit te schudden.
Het antipyrinegehalte bleek 60.10, 60.15% ^zÜⁿ (theor. bij
1 mol. antipyrine 1 mol. pyrogallol 59.86 %) Pyrogallol-mono-
antipyrine, zeer oplosbaar in water en alcohol, ook in chloroform,
zeer weinig in aether. Smpt. 77—78°. Met grootere hoeveelheden
antipyrine werkend ontstond toch altijd de aequimoleculaire
verbinding.

De curve wijst de verbindingen 1 1 en 1 2 aan. Ent-
materiaal voor 1 2 werd verkregen door antipyrine en pyro-
gallol in een porceleinen schaaltje samen te smelten. Na eenig
bekoelen, onder voortdurend krassen met een glasstaafje, werd
het mengsel 1 2 geheel vast. Doch 2 1 bleef op deze
manier behandeld eene stroop.

Evenals bij resorcine was geschied, werd nu overgegaan tot
langdurig verwarmen. Na 4 uur verwarmen bij 38°, en daarna
bekoelen was de smelt van 1 2 geheel vast geworden, maar
ook hier liet de curve zich niet verder bepalen, omdat de kris-
tallisatie in de taaie smelt zeer langzaam plaats vond. Het smpt.
bedroeg 45—50°. Dus is er toch eene verbinding of de stol-
punten van 40° en 50° (zie curve) zijn vertraagd geweest, maar
me dunkt, dan hadden ook antipyrine of 1 1 kristallisatie
moeten veroorzaken, wat niet het geval was.

De verbinding 1 1 werd bij de chloroform-aether-methode
in den vorm van recht uitdoovende kristallen verkregen, smpt.

74V₂° (gecorr.).

Ook 1 2 ontstond, wanneer evenzoo te werk werd gegaan,
in overvloedige hoeveelheid als heldere recht uitdoovende kris-
tallen, smpt. 68V₂—70°.

Pogingen, om eene verbinding 2 1 te isoleeren, hebben tot
geen resultaat geleid. Omkristallisatie uit chloroform gaf pyro-
gallol, omkristallisatie uit aether de verbinding 1 1, zeer fraaie
kristalletjes in den vorm van rechtuitdoovende veelzijdige platen,
waarvan er dikwijls een aantal over elkaar heen waren gegroeid,,
smpt. 74° (gecorr.). Tenslotte leverde omkristallisatie uit de 3-
voudige hoeveelheid Water recht uitdoovende staafjes en plaatjes,
eveneens van de verbinding 1 1, op, smpt. 74° (gecorr.).

5. Phloroglucine-Antipyrine.

Patein en Dufau (1896) hebben eene aequimoleculaire ver-
binding geïsoleerd, smpt. 182—184°. Wanneer met overmaat
antipyrine gewerkt werd, ontstond toch altijd de verbinding 1 1.

Ook Barbey (1891) heeft phloroglucopyrine of phloropyrine,
zooals hij het noemde, in kristallijnen vorm verkregen.

6. Orcine-Antipyrine.

Barbey (1891) beschrijft orcinopyrine of orcopyrine als een
wit praecipitaat, dat bij de bereiding langzamerhand weer ver-
dween, om plaats te maken voor eene visceuse vloeistof, welke
hij niet kristallijn zag worden.

Patein en Dufau (1896) droogden de olie, welke zij verkregen,
naast zwavelzuur; ze vonden, dat zij 59.60, 59.85% antipyrine
bevatte, terwijl voor 1 1 theoretisch 60.25 % noodig is en
concludeerden hieruit, dat antipyrine zich met 1 mol orcine
verbindt.

7. Styphninezuur-Antipyrine.

Agostinelli ^]) beschrijft een additieproduct van antipyrine met

i) Agostinelu Ckizz. chim. ital. 43, 1. 124—28; naar Chcin. Centralbl.
1913. I 1596.

styphninezuur (= dioxytrinitrobenzol) als zijnde kanariegele
plaatjes uit alcohol. Formule C_n H₁₂ N₂ O. C₍₃ H_;i 0₈ N>, dus
aequimoleculaire hoeveelheden. Smpt. 204°.

C. Phenolen, waarvan een of meer hydroxylgroepen
veraetherd zijn.

1. Guajacol-Antipyrine, zie fig. 24.

Patein en Dufau (1896) geven op, dat guajacol zich met 1
mol antipyrine verbindt, nadat men ze 15 uur op 100° heeft
gehouden.

De curve vertoont geen verbinding, doch zij is niet volledig.

Bij eene herhaling der proef van Patein en Dufau werd eene
vloeistof verkregen, die ook na weken staan niet kristalliseerde.

2. Veratrol-Antipyrine.

Volgens Patein en Dufau (1896) verbindt deze dimethylaether
van pyrocatechine zich niet met antipyrine.

3. Eugenol-Antipyrine, zie fig. 25.

Ook hier geen verbinding.

HOOFDSTUK V.

Aldehyden en Ketonen.

Het is bekend, dat 1 mol aldehyde zich onder uittreding van
1 mol water met 2 mol antipyrine condenseert

Waar ik mij echter uitsluitend met moleculairverbindingen
heb beziggehouden, worden deze condensatieproducten hier niet
behandeld.

a. Aldehyden.

1. Benzaldehyde-Antipyrine, zie fig. 26.

i) o.a. Diss. W. Krey. Jena. 1892.

Geen dezer aldehyden geeft dus eene verbinding. Anders is
het gesteld met de volgende, welke gehalogeneerd zijn.

In de geneeskunde wordt reeds sinds langen tijd, „liypnal"
gebruikt, zijnde de moleculairverbinding van antipyrine met
chloralhydraat.

Volgens Béhal en Choay ¹) bestaan er twee verbindingen en
wel 2 1 en 1 1. Beide werden als olie verkregen, door

1  Béhal en Choay. Journ. pharm, et chim. 21. 539 (1890). Ibid.
Ann. chim. phys. [6| 27. 330 (1892).

geconcentreerde waterige oplossingen der componenten te ver-
mengen. De olie van 1 1 werd langzaam kristallijn, sneller
bij enten, kleurlooze kristallen, smpt. 67—68°, die in droge lucht
water verloren, vlugger bij verwarming even boven het smelt-
punt. Er vormde zich hierbij eene verbinding, die 1 mol water
minder bevatte, zij was uiterst weinig oplosbaar in water, smpt.
186—187°. Door opnemen van water liet zich de oorspronkelijke
verbinding niet terugkrijgen. De olie van 2 1 kristalliseerde
snel tot naaldvormige prisma\'s, meer oplosbaar in water dan
1 1, smpt. eveneens 67—68°; bij omkristallisatie uit water
trad eerst monochloralantipyrine op.

Krey \') betwijfelt het bestaan der verbinding 2 1 en meent,
dat het wel 1 1 zal zijn geweest.

Zoo ook Patein -), die echter naar mij dunkt van meening
was, dat Béhal en Choay eene verbinding 1 2 hadden ge-
ïsoleerd.

De stolpuntenlijn wijst hier wel degelijk de beide verbindingen
aan, die door Béhal en Choay worden opgegeven.

Beide combinaties, n.1. 1 1 en 1 2 werden ómgekristalli-
seerd uit water, de kristallen groeiden uiterst langzaam. Zij bleken
in beide gevallen uit de verbinding 1 1 te bestaan, groote
recht uitdoovende ruiten, die glashelder waren, zoolang ze zich
in de moederloog bevonden, doch bij staan aan de lucht dof
werden. Bij drogen in een exsiccator naast zwavelzuur, werden
ze kleverig. Smpt. 63° (gecorr.).

Terwijl 1 1 bij behandeling volgens de chloroform-aether
methode geen kristallen gaf, ontstonden uit een mengsel 1 2
op deze wijze fraaie kristallen (rechte uitdooving), die echter
ook weer de samenstelling 1 1 hadden. Smpt. 63° (gecorr.).

Ook de anhydrische verbinding werd gemaakt en wel door
.verhittingvan antipyrine en chloralhydraat op 100° in de verhou-
ding 1 1. Hierbij vervluchtigde ook chloralhydraat zelf, dit werd
aangevuld. Het verkregen product kristalliseerde uit alcohol, in
groote, recht uitdoovende lenzen, smpt. 180° (gecorr.). Het week

i) W. Krey. Diss. Jena 1892.

-) Patein. Buil. soc. chim. |3] 17. 1022. (1897).

in zooverre van de andere besproken verbindingen af, dat het
niet meer de gewone reacties gaf, zooals roodkleuring met ferri-
chloride. Omdat het anhydrische praeparaat zoo weinig oploste
in water, werd in alcoholische oplossing gewerkt. Voorts loste
het ook bij koken niet op in y₁₀ N. Na OH (geen reuk naar
chloroform), wel onder verwarming in verdund zoutzuur.

Ook werd nog getracht, op eene andere wijze anhydrische
verbindingen te verkrijgen en wel door antipyrine te laten inwerken
op chloraal, dat versch bereid was, door chloralhydraat met sterk
zwavelzuur te schudden. De verhoudingen 2 1 en 1 1 werden
genomen; onder warmte-ontwikkeling werd de chloraal gebonden,
er ontstond eene witte massa, die eerst eenigszins taai was,
doch zich spoedig tot een droog poeder uiteen liet wrijven. De
verkregen producten deden \'meer denken aan de waterhoudende,
dan aan anhydrische combinaties. Dat uit 1 1 loste wel op in
y₁₀ N. loog, waarbij de reuk naar chloroform te constateeren
viel; reductie van Fehling, roodkleuring met ferrichloride en
isonitrosoreactie waren positief. Omkristallisatie uit alcohol gaf
mooie, kleine, onregelmatige zeshoeken, die recht uitdoofden. Het
oorspronkelijk smeltpunt was laag, n.1. 55—68°, evénzoo dat van
2 1, dat 59—62° bedroeg.

\\

Calderato bereidde butyihypnal door aequimoleculaire hoe-
veelheden der componenten samen te wrijven, totdat zich eene
deegachtige massa had gevormd; hierbij werd eene gelijke hoe-
veelheid water gevoegd en eenige druppels geconcentreerd zout-
zuur en verwarmd, totdat alles was opgelost. Omkristallisatie
uit water gaf geelachtige kristallen, smpt. 70—71°, sublimeerbaar
tot eene witte massa, die hetzelfde smeltpunt had. Witte kristallen
van dezelfde samenstelling, smpt. 68—69° en eveneens triklin-
holoëdrisch (Billows) als de juist beschreven gele kristallen,
scheidden zich uit waterige oplossing, wanneer men deze liet
staan, af.