PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DEN
GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE
AAN DE RIJKSUNIVERSITEIT TE UTRECHT
OP GEZAG VAN DEN RECTOR MAGNIFICUS
DR. J. C. NABER, HOOGLEERAAR IN DE FACUL-
TEIT DER RECHTSGELEERDHEID, VOLGENS
BESLUIT VAN DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT
TE VERDEDIGEN TEGEN DE BEDENKINGEN VAN
DEFACULTEITDERGENEESKUNDEOPDINSDAO
15 MEI 1923, DES NAMIDDAGS TE 5 URE. DOOR
Q. J. VAN DEN BOVENKAMP,
GEBOREN TE AMERSFOORT

Met voltooien van dit proefschrift biedt mij de gelegenheid
U, HOOOLEERAREN der medische en philosophische
faculteiten^ mijn dank te betuigen voor het van U genoten
onderwijs.

Het is mij een bijzonder genoegen Uy HOOGGELEERDE
ZWAARDEMAKER, HOOGGEACHTE PROMOTOR,
te kunnen dank zeggen voor de steeds zoo welwillende hulp,
die ik van U mocht ondervinden. Dat mij door U, reeds als
student, de gelegenheid werd geboden onder Uw leiding te
werken, zal ik mij steeds dankbaar herinneren.

De tijd, die ik als assistent bij U werkzaam was, zal, mede
door de prettige stemming, die steeds op Uw laboratorium
heerschte, bij mij in dankbare herinnering blijven; de col-
legiale omgang met U, J. B. ZWAARDEMAKER, heeft
hier in niet geringe mate toe bijgedragen.

U, Dr. H. ZEEHUISEN, mijn oprechten dank voor de
bereidwilligheid, waarmede U enkele Uwer onderzoekingen
ter mijner beschikking stelde.

Om normaal te functionneeren heeft een hart den invloed
noodig van corpusculaire straling\').

In het lichaam is het voortdurend onder dezen invloed,
daar de bron der straling, het kalium 2), èn in het bloed èn
in de hartcellen aanvi^ezig is.

De normale functie van een hart is het resultaat van een
harmonische samenwerking tusschen ongestoorde automatie,
geleidingsvermogen, prikkelbaarheid, samentrekking en auto-
tonus. Is, zooals werd medegedeeld, de normale hartfunctie
•gebonden aan de aanwezigheid van corpusculaire straling,
dan is het noodzakelijk, dat minstens een der genoemde
grondeigenschappen deze straling eveneens noodig heeft.
Dat de automatie slechts tot stand komt wanneer een zekere
niate van radio-activiteit aanwezig is, werd reeds door
Zwaardemakeren Feenstra in 19163)aangetoond.Over
de mate, waarin de andere eigenschappen van de aanwezig-
heid van kalium afhankelijk zijn, werden door J. B. Z w a a r d e-
maker\'*) gegevens vermeld.

=") Het kalium zendt, zooals door Campbell en Wood in 1906
ontdekt werd beta-stralen uit, hun vondst is door latere onderzoekers
bevestigd en ook Zwaardemaker en W. E. Ringer overtuigden
zich van dit feit.

biliseeringen ondergaan. Zoowel tegenover alpha- als tegen
over beta-stralen kan de gevoeligheid van het orgaan ver-
anderen. 3ij den normalen toestand is een bepaalde mate
van corpusculaire straling gewenscht. Een tekort zoowel
als een overmaat belemmeren de functie. Worden er middelen,
hetzij physische, hetzij chemische, gevonden, die de gevoelig-
heid voor corpusculaire stralen verhoogen, dan kan men
spreken van sensibiliseering; ontmoet men zulke, die de
gevoeligheid verlagen, dan van desensibiliseering.

Gelijk de titel aankondigt, handelt dit geschrift alleen over
desensibiliseering en daarbij werd zoo goed als uitsluitend
aan de desensibiliseering tegenover beta-stralers aandacht

geschonken. De evenzeer mogelijke desensibiliseering tegen-
over alpha-stralers werd voorloopig ter zijde gelaten.

Het is mogelijk een deel van het kalium, dat het orga-
nisme als constant bestanddeel bevat, tijdelijk weg te nemen.
Dit is het geval met het vrij diffundeerende kalium der
voedingsvloeistoffen en experimenteel vooral gemakkelijk te
bereiken in harten van koudbloedigen, die vanuit een open
lacunair systeem worden gevoed. Op die wijze komen na
eenigen tijd gemiddeld in een half uur de automatische
kloppingen tot rust. Om ze terug te krijgen moet opnieuw

Sydney Ringer nam op die wijze in 1880 proeven
met een kikvorschhart. Hij doorstroomde het met een kunst-
matige voedingsvloeistof van bekende samenstelling V)

Aanvankelijk nam hij daarvoor gedroogd runderbloed, dat
hij in water oploste en waaraan op elk deel bloed vijf
deelen 0.75% natriumchloride oplossing werd toegevoegd.
Daarna toonde hij aan, dat een NaCl-oplossing alleen niet
in staat is een hart blijvend te doen kloppen. Toevoeging
van kaliumchloride verbeterde den toestand aanvankelijk,
maar was nog niet voldoende. Eerst nadat bovendien nog
calciumbicarbonaat was toegevoegd verkreeg S. Ringer
een vloeistof, die „de ventrikel meer dan 4 uren uitstekend
doet kloppen". Gebruikte hij calciumchloride, dan voldeed
zijn vloeistof minder goed, welke minder goede werking
weer werd verbeterd door toevoeging van natriumcarbonaat.
De vloeistof kreeg hierdoor, evenals het bloed, een zwak
alkalische reactie. Ringer schreef): „The alkaline reaction
of the blood is no doubt necessary indirectly for contractility,
for muscular contractions develop acidity and this must
give an acide reaction to a neutral fluid, and the heart
cannot contract when supplied with an acid circulation
fluid".

De thans gebruikelijke en ook bij de hieronder te be-
schrijven proeven gebruikte Ringer\'sche vloeistof bevat:

vonden had bij de samenstelling van een kunstmatige
doorstroomingsvloeistof, ontmoette J. Loeb\') in 1900 toen
hij de eieren van Fundulus heteroclitus aan den invloed
van een NaCl-oplossing blootstelde. Een zuivere NaCl-
oplossing bleek giftig te werken. Voegde Loeb aan deze
NaCl-oplossing wat kalium- en calcium-chloride toe, dan
bleek de oplossing onschadelijk geworden. In dit verband
wees Loeb op de noodzakelijkheid van een bepaalde
verhouding tusschen een en tweewaardige kationen in
voedingsvloeistoffen. Er moest een balanceering zijn tusschen
de ionen, wat hij later uitdrukte door ^^ ^ constant.
Daarbij kende hij aan de valentie groote, zij het ook geen
uitsluitende waarde toe.

Feenstra^) kwam tot de conclusie, dat de waardigheid
van de kationen weliswaar een factor is voor het balan-
ceeringsverschijnsel, maar een factor van ondergeschikte
beteekenis. De anionen zijn voor de balanceering van betrek-
kelijk weinig belang.

Stond het derhalve door Loeb\'s onderzoek vast, dat
kalium voor het organisme onmisbaar is en eveneens, dat
kalium een radioactief element is, thans stelde Zwaarde-
maker zich als taak na te gaan, welke de beteekenis van
deze radio-activiteit voor het organisme is^). Er werd aan-
getoond, dat kalium in de Ringer\'sche vloeistof door
andere radio-actieve elementen vervangen kan worden. Het

2) T. P. F eens tra, Acad. Proefschrift, Utrecht 1921. Onderzoekingen
PhysioL Lab. (6) dl. 2 p. 1.

bleek dus, dat de onmisbaarheid van het kalium zoo niet
geheel dan toch voor een deel, tot zijn radio activiteit kon
worden teruggebracht.

S. Ringer had zelf reeds zonder bezwaar kalium kunnen
vervangen in de doorstroomingsvloeistof door rubidium.
Dit was, gezien vanuit Zwaardemaker\'s standpunt, zeer
bagrijpelijk, aangezien rubidium, evenals kalium, beta-stralen
uitzendt. Zwaardemaker en Feenstra herhaalden het
experiment met rubidium en konden het bevestigen. Daarna
werd ook uranium in staat gevonden het kalium te ver-
vangen\') en gaandeweg talrijke andere radio-actieve ele-
menten. Opmerkelijk was het al dadelijk, dat uranium,
hetwelk als U02(N03))2 in de vloeistof werd gebracht, voor-
namelijk alpha stralen uitzendt, in tegenstelling met kalium
dat beta stralen uitzendt. Werden alpha- en beta-stralers
gelijktijdig in de Ringersche vloeistof gebracht, dan kwam
er een wederkeerige opheffing van beider werkingen, met
als uiting daarvan : het ophouden der kloppingen, die te
voren, het zij op kalium of op rubidium plaats vonden.
Zwaardemaker beschreef het als radiophysiologisch
antagonisme.

Dit antagonisme openbaart zich ook nog op andere wijze.
Klopt bij doorstrooming een hart op kaliumhoudende vloei-
stof en wordt het dan plotseling doorstroomd met vloeistof,
waarin het kalium vervangen is door uranium, dan staat
het hart dadelijk stil, om na eenigen tijd weer te gaan kloppen.

Ook tusschen andere soortelijk lichte (beta-stralers) en soorte-
lijk zware (alpha-stralers) bleek het antagonisme tot genoemd
paradoxaal verschijnsel aanleiding te geven.

Deze verschijnselen brachten Zwaardemaker er toe
te veronderstellen, dat het antagonisme berust op de tegen-
gestelde lading, die de alpha- en beta-slralen voeren in de
cellen, waar de werking zich ontvouwt.

Terugkomende tot het paradoxen van Zwaardemaker
bij doorstrooming van het kikvorschhart, dient vermeld, dat
hel niet alleen gelukte het hart tijdelijk te doen stilstaan bij
afwisselende doorstrooming met een licht en een zwaar
radio-actief element, maar dat het ook mogelijk is het goed
kloppend hart langen tijd te doen stilstaan, wanneer te-
gelijkertijd een alpha- en een beta straler in de vloeistof
aanwezig blijven. De eenige voorwaarde, waaraan moet
worden voldaan, is deze. dat de elementen in een bepaalde
verhouding aanwezig moeten zijn. Staat een hart onder in-
vloed van een dergelijk mengsel stil, dan spreekt men van
een radio-actief evenwicht. Die bepaalde verhouding wordt
bereikt, wanneer de alpha- en beta-stralende stoffen in aequi-
radioactieve hoeveelheid aanwezig zijn. Hieruit volgt, dat er
verschillende hoeveelheden der beide soorten van elementen
gevonden kunnen worden, waarbij het doorstroomde hart
stilstaat, mits de verhouding maar de juiste is.

Willen de elementen der doorstroomingsvloeistof hun
werking op de spiercellen uitoefenen, dan is het noodig,
dat er een verbinding tot stand komt tusschen deze stoffen
en het protoplasma der cellen. Dat deze binding geen
chemische is, leidt Zwaardemaker daaruit af dat het

reeds beschreven paradoxale verschijnsel bij afwisselendedoor-
strooming van een hart met KCl- en U02(N03)2-houdende
vloeistof, verrassend snel worden teweeggebracht. Plausibel
lijkt het daarom van adsorptie-bindingen te spreken.

Was de groote invloed van radio-actieve stoffen door
bovengenoemde ontdekkingen bewezen, thans kwam aan
de orde dezen invloed nader te leeren kennen.

Om een juist begrip te geven hoe ik er toe kwam, mijn
proeven op de later te beschrijven wijze in te richten en het in
verband daarmee instellen van enkele vóóronderzoekingen,
dienen wij een oogenblik terug te gaan tot den tijd, waarin de
radio-activiteit van verschillende stoffen nog niet bekend was.

Dreser is de eerste geweest, die de physiologische
werking van zouten in verband bracht met de ionen-con-
centratie. Hij vond in 1893, dat de giftigheid van kwik-
verbindingen evenredig toenam met het aantal vrije Hg-
Jonen, In verband met deze ontdekking zij opgemerkt, dat
de zouten inde Ringersche vloeistof voorkomende, gezien
hun groote verdunning, wel in volkomen gedissocieerden
toestand aanwezig zullen zijn.

Over de vraag echter, hoe men zich den invloed dezer ionen
op de weefselcellen moet voorstellen, loopen de meeningen
sterk uiteen.

Uit het feit, dat cellen in \'t algemeen in hypertonische
oplossing schrompelen, heeft Overton \') de conclusie ge-
trokken, dat de zouten niet in de cel diffundeeren.

het feit in overeenstemming is te brengen, dat de eiwit-
synthese met behulp dezer ionen, in de cel zelf tot stand
komt. Hij geeft als verklaring, dat er een verschil in snelheid
bestaat, waarmee zouten en water in en uit de cel diffundeeren,
met dien verstande, dat het water veel vlugger diffundeert
dan de zouten. Een spier in hypertonische NaCI-oplossing
gebracht, verliest eerst aan gewicht, om korten tijd daarna
meer aan gewicht toe te nemen dan het verlies bedroeg.
Dit zou volgens O ver ton te verklaren zijn, doordat de
hypertonische oplossing de spiercel beschadigd heeft, waar-
door de doorlaatbaarheid grooter zou zijn geworden. Niet
verklaart hij echter, dat ook de spier in een isotonische
oplossing gebracht, aan gewicht toeneemt.

De voorstellingen van O verton, dat elke cel door een
lipoid-membraan omgeven is, hadden er toe geleid zich met
de veronderstelling der ondoordringbaarheid van cellen voor-
zouten te verzoenen. Kleurstoffen zouden dan ook slechts
de cel kleuren, omdat ze oplossen in vet en lecithine. Echter
kleurt zuiver melhyleen-groen de cellen wel degelijk zonder
oplosbaar te zijn in vet.

Nu was uit verschillende proeven in het Physiologisch
Laboratorium te Utrecht gebleken, dat kleurstoffen grooten
invloed hadden bij het onderzoek met radio-actieve stoffen.

In aansluiting daaraan was het voor mijn onderzoek
belangrijk, na te gaan hoe de voor radio-actieve stoffen
beïnvloede spiercellen zouden reageeren op stoffen, andere
dan kleurstoffen, die de celoppervlakte sterk aangrijpen.
Daartoe ging ik den invloed na van de groep der celoplossende
middelen, de cytolysinen, die in kleine doses in hooge mate

oppervlak-actief zijn. Gedurende het onderzoek bleek het
noodig deze groep van stoffen met nog enkele uit te breiden.
Eenigszins als leiddraad werden de proeven van Loeb
genomen, die de parthenogenetische bevruchting veroor-
zaakte door de onbevruchte eieren gedurende een zekeren tijd
in zeewater te brengen, waaraan een oplossing van een één-
basisch vetzuur (azijnzuur, propionzuur, boterzuur enz.) was
toegevoegd. Ook bereikte hij hetzelfde resultaat door bloed-
serum, o.a. van het konijn, zoowel versch als geïnactiveerd
aan het zeewater toe te voegen.

De in de volgende hoofdstukken te beschrijven proeven
werden verricht met behulp van het kikvorschhart.

Een kikvorsch wordt met den neksteek gedood, vervolgens
wordt het hart blootgelegd, Het pericardium wordt ingeknipt,
waarna een fixeerend ligament aan de achterzijde door-
geknipt kan worden. In den sinus venosus wordt thans een
knipje gegeven, waardoor een Kronecker\'sche canule tot
in den ventrikel wordt geschoven. Met een ligatuur ter
hoogte van het atrium wordt de canule bevestigd. Tenslotte
worden de vaten en weefsels, die het hart nog fixeeren,
doorgeknipt.

Een aldus geisoleerd hart staat aanvankelijk stil, maar
gaat na eenige minuten regelmatig pulseeren. Thans wordt
het hart door een aan de punt bevestigde serre-fine met

een draadje aan een aluminium hefboom gesuspendeerd
en het aanvoerend buisje der Kronecker\'sche canule in
verbinding gebracht met het doorstroomingstoestel. Dit
toestel bestaat uit een drietal flesschen van Mariotte, die
elk door middel van een buis met kraan uitmonden in een
gemeenschappelijke buis, aan welke laatste nu de canule met
het hart verbonden is. Het is door dit systeem mogelijk om het
hart afwisselend met vloeistof uit een der flesschen te door-
stroomen. De gedurende de doorstrooming steeds door de
vloeistof borrelende lucht laat, naar gebleken is, voldoende
zuurstof achter. Bovendien is het mogelijk de afwisseling
zonder onderbreking te doen geschieden. Daar de flesschen
ongeveer 9 cm. boven het hart geplaatst zijn, heerscht hier
ook een druk van ongeveer 9 cm. water.

Een der drie flesschen van Mariotte en wel steeds
dezelfde, werd gereserveerd voor Ringe r\'sche vloeistof zonder
kalium. Het begin van elk experiment had tot doel het hart
vrij te maken van diffusibel kalium. Daartoe werd het dan
doorstroomd met kaliumvrije R i n g e r-vloeistof. Het gevolg
daarvan was, dat het hart dan na korteren of längeren tijd
(van b.v. 5 min. tot een uur) ging stilstaan. Deze uiteen-
loopende tijden verdienen eenige opmerkzaamheid. Dat een
hart niet onmiddelijk stilstaat bij doorstrooming met kalium-
looze Ringer vloeistof heeft als oorzaak, dat in het hart
aanzienlijke hoeveelheden kalium achtergebleven zijn, die
eerst geleidelijk verwijderd worden. Een bijzonder lang door-
kloppen van een hart bij kaliumlooze doorstrooming is om-
gekeerd van twee geheel andere factoren afhankelijk.

Ten tweede zou de mogelijkheid kunnen bestaan, dat
een dergelijk hart slechts een zeer geringe hoeveelheid kalium
noodig heeft om te blijven pulseeren.

Deze laatste opvatting is inderdaad de juiste gebleken.
Heeft toch een lang doorkloppend hart tenslotte het kalium
verloren, is m.a.w. stil gaan staan, dan blijkt een zeer geringe
dosis KCl voldoende te zijn om de pulsaties weer gewoon
te doen optreden.

Naar aanleiding van het feit, dat men \'s zomers meest
kikvorschharten aantreft, die zeer geringe hoeveelheden kalium
noodig hebben, integenstelling met \'s winters, wanneer men
meestal grootere hoeveelheden noodig heeft, is men er toe
gekomen van zomer- en winterkikvorschen te gaan spreken.
Deze nomenclatuur is zeker niet geheel juist, zooals reeds
meermalen was gebleken; ten overvloede overtuigde ik mij
zelf er van, toen ik in den zomer van 1920 eensklaps ge-
durende een week (van 28 Juni t/m 5 Juli) gemiddeld 500
mgr. KCl p. L. noodig had, wilden de harten goed kloppen.
Vóór zoowel als na deze week was de KCl dosis gemiddeld
13 mgr. p. L. In den regel echter heeft men \'s zomers een
geringere KCI-dosis noodig dan \'s winters en het is dus
goed, zoolang er niets naders van bekend is, om maar
van zomer- en winterkikvorschen te blijven spreken.

Zwaardemaker\') heeft grond om aan zekere sensibili-
seerende hormonen te denken, aansluitend aan een vondst

in 1917, toen twee fluoresceerende stoffen, eosine en
fluoresceine, een dergelijke sensibilisatie tot stand brachten.
Eosine had de meest uitgesproken werking t.o.v. beta-stralen,
fluoresceine t.o.v. alpha-stralen. Ook steeds in het lichaam
voorkomende hormonen als choline en adrenaline bleken
sterk sensibiliseerend te werken. Niet onmogelijk is het, dat
\'s zomers de kikvorschen door onbekende stoffen in een
gesensibiliseerden toestand verkeeren. Tevens zij er op ge-
wezen, dat, volgens onderzoekingen van Wilson \'), het in
de spieren aanwezige vastgebonden kalium, hét z.g. depót-
kalium, bij zomerkikvorschen gemiddeld in grootere doses
aanwezig is dan bij winterkikvorschen.

A priori blijft men niettemin telkens in het onzekere om-
trent de vraag of een bepaald orgaan tot het gesensibiliseerde,
of tot het niet-gesensibiliseerde type behoort, al moge ook
in het algemeen het jaargetijde eenig houvast geven.

Het is dan ook noodig met een geringe kaliumdosis bij
het experimenteeren aan te vangen om het hart niet noodeloos
aan een toxische dosis bloot te stellen. In den regel werd
begonnen met 10 of 20 mgr. KCl per L., een dosis, die
nooit schadelijk is.

Blijft het hart nu bij deze kalium-hoeveelheid stilstaan, dan.
is de hoeveelheid óf te groot öf te klein. Dit is dadelijk na
te gaan door de doorstrooming met kalium af te wisselen
met een K-vrije doorstrooming. Was de K-dosis te groot,
dan zal het hart thans gaan kloppen, was zij te klein, dan

1) P. H. Mitchell and J. W. Wilson, Journ. of Oen. Physiol.
Vol^ IV p. 45, 1921.

blijft het hart stilstaan. Naar gelang der omstandigheden kan
nu gehandeld worden en meestal gelukt het spoedig om,
van een kleine KCI-dosis uitgaande, een gunstige doseering
te vinden. Hierna kan worden overgegaan tot het zoeken
van een evenwicht. Daarvoor wordt eerst het hart met de
gevonden KCl-dosis doorstroomd en dan wordt begonnen
Hiet het toevoegen van een kleine hoeveelheid uranylnitraat.
Zooals boven werd medegedeeld, zal men hiervoor noodig
hebben een aequiradio-actieve hoeveelheid van het uranium,
dit is ongeveer \'/lo van de kalium-hoeveelheid. Zomerharten
gedragen zich eenigszins anders, zij vragen een veel geringere
uraniumdosis om in evenwichtstoestand te geraken.

De ter verkrijging van een evenwicht benoodigde uranium-
dosis is dan vaak niet meer als V20 of V30 van het in zulk
^en proef gebezigde kalium, ja zelfs vaak nog minder.

Na het toedienen van het uranium werd eenigen tijd ge-
wacht om de uitwerking ervan op het hart te observeeren.

ßleef het hart rustig doorkloppen, dan was er blijkbaar
te weinig uranylnitraat aanwezig en kon dus meer toegevoegd
worden. Was de juiste verhouding bereikt, dan ging het hart
in diastole stilstaan. Was er teveel uranium toegevoegd, dan
ging het hart eerst stilstaan om na korten tijd weer met
•floppen aan te vangen.

Is een evenwicht gevonden, dan kan dit steeds verstoord
worden door met K-looze Ringe r-vloeistof te doorstroomen;
zet men deze kalium-looze doorstrooming na evenwicht
voort, dan zal het hart tenslotte weer stil gaan staan, ten
gevolge van gebrek aan radio-actief element. Laat men het
echter zoo ver niet komen, dan kan het hart direct weer

opnieuw tot stilstand gebracht worden door doorstrooming
met het evenwichtsmengsel.\')

Een andere methode om het evenwichtsmengsel te bereiden
is deze: men maakt eerst een goede KCUvloeistof, daarna
een goede uranium-vloeistof en tenslotte voegt men beide
vloeistoffen bij elkaar. Ook kan men beginnen met een
uraniumdosis te zoeken en daarna KCl bij te voegen.

De tijden, die noodig zijn om een evenwicht te vinden, loopen
sterk uiteen. Bij een krachtig werkend winterhart slaagden
wij soms binnen een uur na aanvang van het experiment.
Bij de voor kalium zoowel als voor de uranium zeer ge-
voelige zomerharten, duurde het vaak veel langer.

De Ringer\'sche vloeistof werd in voorraad gemaakt
volgens het op pagina 3 genoemd voorschrift; de KCl werd
uit de voorraad-oplossing weggelaten en er werd op gelet dat
de andere zouten niet met kalium verontreinigd waren, wat
vooral met het gewone NaCl uit den handel vaak het geval is.

Er werd geen gebruik gemaakt van het door Locke2)
aanbevolen dextrose, daar, wanneer de proeven niet van
langen duur zijn, dit onnoodig is gebleken.

werd, zou de invloed van een reeks stoffen, samen te vatten
onder den naam van cytolysinen, onderzocht worden op
hunne werking ten opzichte van het radiophysiologisch
evenwicht. Onze reeks bestond uit de volgende stoffen:

Al deze stoffen waren door Loeb gebruikt om zee-
egeleieren kunstmatig parthenogenetisch te bevruchten. Het
eigenaardige van deze stoffen was, dat zij in kleine dosis,
of gedurende korten tijd aangewend, aanleiding gaven tot
membraanvorming. In groote dosis of, gedurende langen
tijd in kleine dosis aangewend, ontvouwden ze hunne cyto-
lytische werking, veroorzaakten dus den dood der cel door
oplossing.

Deze cytolytische werking is het meest bestudeerd aan
roode bloedcellen. De cellen zijn gemakkelijk in elke hoeveel-
heid te verkrijgen, terwijl het z.g.n. lakkleurig worden van een
suspensie dezer cellen, een zichtbaar bewijs is voor een plaats
hebbende cytolyse, in dit speciale geval haemolyse genoemd.

In de eerste plaats kan door physische invloeden haemolyse
worden veroorzaakt o.a. door osmotische drukverlagingen.

In de tweede plaats door chemische middelen; tal van
chemische stoffen veroorzaken cytolyse, mits ze in voldoende
concentratie aanwezig zijn. Tot de stoffen die bi] zeer
geringe concentratie reeds werkzaam zijn behooren alkoholen,
één basische vetzuren, zeepen, enz.

Een derde groep cytolysinen moet nog afzonderlijk ge-
noemd worden en wel de haemolysinen, welke tot het
gebied der Serologie behooren. Deze stoffen onderscheiden
zich van die der vorige groep door hun thermolabiliteit,
voorts is hun chemische samenstelling onbekend,

Loeb had kunnen aantoonen, dat aanvankelijk de werking
der cytolysinen zich afspeelt aan de cel-oppervlakte. De
membraan vorming was daar het gevolg van. Bij deze
membraan vorming bleef het, mits de cellen tijdig aan de
werking der cytolysinen onttrokken werden, zoo niet, dan
volgde oplossing. De cytolytische werking zou aanvankelijk
berusten op een oplossing der lipoiden aan de periferie
der cel. Wat de graad der cytolytische werkzaamheid be-
treft van chemische stoffen als alkoholen, aether, vetzuren,
enz. schijnt deze verband te houden met hun mate van
oplosbaarheid in lipoiden.

Dat het bloedserum, onder de groep der cytolysinen
genoemd wordt geschiedt, omdat in het serum celoplossende
stoffen voorkomen. Loeb zag door bloedserum membraan-
vorming optreden bij de zee egeleieren, op geheel dezelfde
wijze als met cytolysinen van bekende chemische samen-
stelling.

De in het bloedserum voorkomende lecithine werd aan een af-
zonderlijk onderzoek onderworpen. Clark2) had de aandacht op
deze stof gevestigd. Het was hem gebleken, dat lecithine een gunstigen
invloed heeft op het hypodynamisch geworden kikvorschhart. Wordt
een hart gedurende langen tijd doorstroomd, dan wordt een in aether
oplosbare stof uitgespoeld. Het gevolg hiervan is, dat de grootte der

contracties afneemt en toevoeging van lecithine bracht het hart in
betere conditie,

In de in dit proefschrift beschreven proeven werd haast steeds met
harten gewerkt, die reeds eenige uren doorstroomd waren. Door de
Kronecke r-methode worden de eventueel uitgespoelde stoffen steeds
weggespoeld. Het groote voordeel hiervan is, dat men steeds op de
hoogte is van de stoffen onder v/elker invloed het hart zich bevindt,
terwijl de cellen niet de schade ondervinden van voortdurend in aan-
raking te zijn met de afgewerkte producten van eigen stofwisseling.
Ook gedurende onze proeven had een verlies plaats van lipoide stof en
het was dus noodig na te gaan of de door Clark beschreven gunstige
werking van lecithine ook invloed liet gelden op de ionen-werking
der doorstroomingsvloeistof.

Behalve de cytolytisch werkzame stoffen van J. Loeb
waren er tal van andere stoffen bekend geworden, welke
op het radio-physiologisch evenwicht een invloed uitoefenen.
Deze stoffen, allen tot de alkaloïden behoorende, werden
door Zeehuisen onderzocht. De resultaten van deze onder-
zoekingen zullen in § 7 medegedeeld worden.

Ten slotte werd een groote groep metaalzouten onder-
zocht met het gevolg, dat er een zestal gevonden werden,
welke een positief resultaat opleverden. Het waren Cu, Ag,
en Au, die in zeer kleine dosis werkzaam bleken en Mn,
Co en Ni waarvan een grootere hoeveelheid noodig bleek.

De één-basische vetzuren behooren tot de eerste stoffen,
waarmede het Lo e b gelukte zeeegeleieren parthenogenetisch
tot ontwikkeling te brengen.

Een paar jaar later deelde hij mede, dat hem gebleken
was, dat deze vetzuren de lecithine van het ei doen ver-
vloeien. Hierdoor behooren zij tot de groep van cytolysinen,
wier werking volgens Loeb alle op deze lipoid aantasting
schijnt te berusten.

Loeb begon de onderzoekingen dezer reeks met azijn-
zuur, doch in deze paragraaf zal volledigheidshalve met den
eersten term der reeks n.1. mierenzuur begonnen worden.

Gebruikt werden de Na-zouten der vetzuren, waarvan voor
elke proef een zeer verdunde oplossing gemaakt werd.

Drie geïsoleerde kikvorschharten kloppen regelmatig bij
doorstrooming met Ringer\'sche vloeistof, waarin respec-
tievelijk

De drie harten (I. II en 111) worden tot stilstand gebracht
door invloed van een evenwichtsvloeistof, bestaande uit:
I 1 mgr. U02(N03)2 en 45 mgr. KCl per Liter.
11. 0.5 mgr. U02(N03^2 e" 35 mgr. KCl per Liter.

UI. 0.5 mgr. U02(N03)2 en 20 mgr. KCl per Liter.
Aan I wordt toegevoegd 1.5 mgr. formias natricus p. L.
Aan II „ » 0.8 „ „ „ p. L.

Het gevolg hiervan is. dat alle drie harten een reeks con
tracties gaan uitvoeren, doch na eenigen lijd weer tot stil-

stand geraken. Een verandering in de dosis van het formias
natricus brengt hierin geen verbetering.

Uit bovenstaande experimenten blijkt, dat er een zekere
werking door het formiaat op het kalium-uranium evenwicht
wordt uitgeoefend, maar dat die werking slechts van korten
duur is.

De vraag doet zich nu voor naar welke zijde het even-
wicht verbroken wordt tengevolge van geringen doch on-
getwijfeld bestaande werking van het formiaat, m.a.w. is
het opnieuw functionneeren van het hart een gevolg van
een kalium- of van een uranium overwicht.

Om den invloed na te gaan van mierenzure natrium op
de kaliumwerking afzonderlijk, wordt de proef als volgt
ingericht ;

De kalium-dosis in de Ringer\'scHe vloeistof wordt ge-
leidelijk opgevoerd totdat het hart tengevolge aan een teveel
aan kalium juist gaat stilstaan. Dan wordt een zekere hoeveel-
heid van de te onderzoeken stof toegevoegd, waardoor de
de stilstand al of niet wordt verbroken.

Drie kikvorschharten (1,11 en III) worden juist tot stilstand
gebracht door een te hooge kaliumdosis. Hiervoor zijn noodig:

Thans wordt formias natricus toegevoegd met het gevolg,
dat kloppingen optreden, wanneer toegevoegd is:
aan 1 0.8 mgr. formias natricus p. L.
aan II 0.9 mgr. formias natricus p. L.
aan III 2 mgr. formias natricus p. L.

I en Hl kloppen hierdoor langzaam en regelmatig ge-
durende langeren tijd. H gaat eveneens gedurende langeren
tijd kloppen, doch onregelmatig Verandering in de dosis
van het formiaat brengt hierin geen verbetering.

Er blijkt uit dit drietal proeven, dat door het rnierenzuur
een desensibiliseerende werking op het hart voor kalium
uitgeoefend wordt, die niet het karakter draagt van een
krachtige werking. Hierdoor kon de evenwichtsverschuiving,
die al evenmin krachtig was, verklaard worden. Door het
mierenzuur wordt het effect van de kaliumwerking op het
hart verminderd, de uraniumwerking verkrijgt dus de over-
hand en veroorzaakt pulsaties.

Twee geïsoleerde kikvorschharten (I en II) kloppen bij
doorstrooming met Ringersche vloeistof, waarin respectievelijk
3 en 0.5 mgr. uranylnitraat. Voor beide harten worden even-
wichtsvloeistoffen gezocht, welke blijken te zijn:

Voor hart I blijkt 1.6 mgr. azijnzure natrium per L. noodig,
voor hart 11 2 mgr. om pulsaties op te wekken en het
evenwicht dus te breken. Beide harten gaan gedurende
meer dan een kwartier regelmatig kloppen.

Evenals bij het mierenzuur geven de harten, nadat de
evenwichtsverschuiving heeft plaats gehad, sterk den indruk
van te staan onder invloed van een alpha-straler, in dit
geval dus van het uranium: de tonus is verhoogd, de diastole

verlengd, de frequentie gering. Gezien de resultaten van
het mierenzuur was het ook hier waarschijnlijk, dat de
evenwichtsverschuiving zou berusten op desensibliseering
van het hart voor kalium en de automatie dus inderdaad
tot stand zou komen door het in overmaat aanwezig zijnde
uranium,

Ten bewijze hiervan werden een drietal geïsoleerde harten
O, II en 111) door middel van overmaat KCI tot stilstand
gebracht. HiervOor bleek noodig voor I 1500 mgr. KCI.,
voor II 1380 mgr. KCI en voor III 650 mgr. KCI. Aan de
doorstroomingsvloeistof van het stilstaand hart wordt ver-
volgens acetas natricus toegevoegd en wel

bij I 0.8 mgr. acetas natricus p. L.,
bij II 1.5 mgr. acetas natricus p. L.,
bij III 1.6 mgr. acetas natricus p. L.,

Hart I geeft slechts een reeks kloppingen evenals II.
Hart MI klopt langen tijd vrij regelmatig, doch met zeer
zwakke contracties.

De resultaten van het azijnzure natrium zijn over hel
algemeen wat duidelijker positief dan die van het formias
natricus, vooral wat de evenwichtsverschuiving betreft.

Evenals bij het mierenzuur blijkt de verschuiving verklaard
te kunnen worden door een desensibiliseering van het hart
ten opzichte van kalium.

Dat de resultaten van de proeven, welke genomen werden
om deze desensibiliseering aan te toonen, niet zoo sterk
sprekend zijn, is misschien terug te brengen tot het feit,

dat de dosis van het KCl, die stil stand moest teweeg
brengen, te hoog was genomen. Het is toch bij deze harten
met hooge kaliumdosis, deze z.g.n. winterharten, uit den
aard der zaak lastig om de dosis te vinden, waarbij het
hart juist stilstaat en toch niet al te zeer is vergiftigd.

Weer worden drie kikvorschharten doorstroomd met
Ringersche vloeistof, waaraan toegevoegd is 30 mgr.
U02(N03)2. Op deze vloeistof klopten alle harten regelmatig.

Er wordt nu een evenwichtsmengsel voor elk hart af-
zonderlijk gezocht. Deze mengsels bestaan uit:

II. 30 mgr. U02(N03)2 400 mgr. KCl p. L.
III 30 mgr. U02(N03)2 400 mgr. KCl p. L.

Na toevoeging van resp. 2, 2.2 en 1.8 mgr. proprionas
natricus blijkt het evenwicht verbroken te zijn. De drie
harten kloppen regelmatig. Aan het eerste hart wordt
100 mgr. KCl toegevoerd, waarop het dadelijk stil gaat
staan. Na kalilooze doorstrooming gaat het weer kloppen.
Er is na de laatste kalium-toevoeging dus een nieuw
evenwicht gevormd bestaande uit:

30 mgr. uranylnitraat 400 mgr. kaliumchloride 2 mgr.
proprionas natricus 100 mgr. kaliumchloride.
Het voorgaande evenwicht blijkt dus door het proprionaat
zeer naar den alpha-kant verschoven te zijn. Waarschijnlijk
berust dit weer op een desensibiliseering voor kalium. Ten
bewijze daarvan worden drie kikvorschharten wederom
door overmaat KCl juist tot stilstand gebracht. De hoeveel-

heden zijn 80 mgr., 16 mgr. en 60 mgr. KCl p. L. Nadat
proprionas natricus is toegevoegd gaan de harten weer
kloppen. De benoodigde hoeveelheden zijn 4 mgr,, 3.2 mgr.
en 2.8 mgr, per Liter.

Uit deze proeven blijkt, dat ook het proprionaat 1°. evenals
de lagere termen der reeks het evenwicht verschuift naar
den alpha kant; 2°. dat deze verschuiving berust op kalium-

Ook met deze stof wordt op geheel dezelfde wijze ge-
handeld als met de voorafgaande stoffen.

Twee harten kloppen op resp. 0.5 mgr. uranylnitraat en
40 mgr. kaliumchloride per Liter.

Voor beide harten wordt een evenwicht gezocht. Deze
evenwichtsvloeistoffen bevatten voor het eerste hart:

Thans worden de voor verschuiving benoodigde hoeveel-
heden butyras natricus gezocht. Deze blijken te zijn voor
het eerste hart 0.6 mgr. en voor het tweede 0.8 mgr. butyras
natricus per L.

Vervolgens worden drie harten gebezigd om de desensi-
, bilisatie voor kalium aan te toonen.

Deze harten kloppen achtereenvolgens op 40, 10 en 15
mgr. KCl per L. Nu wordt deze dosis verhoogd tot juist
stilstand optreedt. Dit geschiedt bij 60, 42 en 20 mgr. per Liter.
Elk hart wordt vervolgens levens onder invloed gebracht

van een hoeveelheid butyras natricus, die geschikt is om
de automatie te herstellen. Deze hoeveelheden zijn resp.
1 mgr., 1.8 mgr. en 2.5 mgr. per Liter. Hiermede is dus
aangetoond, dat het butyras natricus zich geheel gedraagt
als de hiervoor behandelde stoffen.

Twee geïsoleerde harten kloppen beiden op 0.5 mgr.
uranylnitraat in de Ringersche vloeistof. Voor beide harten
wordt een evenwichtsvloeistof bereid. Deze vloeistof bevat
voor het eerste hart 0.5 mgr. UO2 (N03)2 5 mgr. KCl per
liter. Voor het tweede hart 0.5 mgr. UO2 (N03)2 10 mgr-
KCl per L. Aan beide vloeistoffen wordt valerianas natricus
toegevoegd, zoodat de harten gaan kloppen.

Voor het eerste hart is hiervoor noodig 0.7 mgr. p. L.
en voor het tweede hart eveneens 0.7 mgr. valerianas
natricus p. L.

Daar het geheel voor de hand ligt, dat valeriaanzure
natrium zich gedraagt als de voorgaande stoffen wordt ook
direct nagegaan bij welke dosis van het valerianas natricus
het hart voor kalium gedesensibiliseerd wordt. Hiertoe
worden weer een drietal harten juist tot stilstand gebracht
door een teveel aan kalium. De hoeveelheden KCl, die
hiervoor noodig zijn, zijn resp. 15, 16 en 20 mgr. p. L.
De hoeveelheden valerianaat, die thans noodig zijn om de
harten zoo goed mogelijk aan het kloppen te krijgen zijn
1.7, 1.5 en 2.5 mgr. p. L. Zooals reeds te verwachten was,
wijkt de werking van valerianas natricus ook niet af van
die der voorafgaande termen.

Wederom worden drie geisoleerde harten, die te voren
goed klopten op Ringersche vloeistof met 0.5 mgr.
UO2 (N03)2 voor de eerste twee en 10 mgr. KCl per L.
voor het derde hart, tot stilstand gebracht door een even-
wichtsvloeistof

Deze vloeistoffen bevatten voor de beide eerste harten
0.5 mgr. UO2 (N03)2 57.5 mgr. KCl p. L., voor het
derde hart 0.5 mgr. UO2 15 mgr. KCl p. L.

Deze evenwichten worden thans door capronas natricus
verbroken. Voor het eerste hart is hiervoor noodig 3.2 mgr.
voor het tweede 3 4 mgr. en voor het derde 2.5 mgr.
capronas natricus p. L. Reeds bij geringe dosis traden
kloppingen op, doch voor regelmatig pulseeren zijn de
hiergenoemde hoeveelheden capronas natricus noodig.

Om de invloed van capronas natricus op het hart na
te gaan in verband met de kaliumwerking, wordt wederom
als bij de voorgaande stoffen gedaan werd, een \'drietal
harten met een te hooge dosis KCl doorstroomd, zoodat juist
stilstand optreedt. Dit geschiedt bij resp. 14, 13.5 en 13
mgr. KCl p. L. Toevoeging van capronas natricus moet
de automatie weer doen hedeven. Het eerste hart voert na
toevoeging van 4 mgr. capronaat een reeks contracties
uit en gaat bij 5 mgr. p.L. regelmatig kloppen. Voor het
tweede hart is eveneens 5 mgr. noodig en voor het derde
zelfs 7 mgr. capronas natricus p. Liter.

Capronas natricus gedraagt zich dus geheel zooals ver-
wacht werd. Echter zijn de hoeveelheden, waarbij deze
stof werkzaam is grooter dan bij de voorgaande stoffen.

Van dit vetzuur is niet, zooais van de voorgaande, de
natriumverbinding verltrijgbaar. Het zuur moest dus als
zoodanig aangewend worden. Hieraan is een bezwaar ver-
bonden en wel, dat de reactie van de Ringersche vloeistof
er door verandert. Dit bezwaar wordt verholpen door aan
de Ringersche vloeistof een kleine hoeveelheid natriiim-
carbonaat toe te voegen, terwijl met behulp van neutraal-
rood de reactie gecontroleerd wordt. Een tweede bezwaar
van het heptylzuur is, dat de oplosbaarheid zeer gering is.
Er wordt een mengsel klaar gemaakt van 100 cc. wateren
100 mgr. heptylzuur. Na flink schudden kan van dit mengsel
telkens eenige kubieke centimeters bij de R i n g e rsche vloei-
stof gevoegd worden.

Drie kikvorschharten kloppen op 3 mgr. U02(N03)2, 1
mgr. U02(N03)2 en 1.5 mgr. U02(N03)2. De drie harten
worden tot stilstand gebracht bij doorstrooming met een
evenwichtsmengsel. De samenstelling dezer evenwichts-
vloeistoffen, voor elk hart afzonderlijk gezocht is de volgende:
I. 3 mgr. U02(N03)2 120 mgr. KCI p. L.

De drie vloeistoffen worden resp. 3, 8 en 6 cm^ van
bovengenoemd heptylzuurmengsel toegevoegd, waarna de
harten gaan kloppen. Het heptylzuur blijkt dus wel te ver-
schuiven, maar bij welke hoeveelheid is niet bekend, er gaat
blijkbaar genoeg in oplossing om werkzaam te kunnen zijn.

Evenals bij de voorgaande stoffen wordt op de gewone
wijze de desensibiliseerende werking aangetoond.

Een hart, dat bij 100 mgr. KCl p. L. klopt staat bij 150
mgr. p. L. juist stil. 4 cm^ van het heptylzuurmengsel doen
weer kloppingen optreden.

Een ander hart wordt na op 3 mgr. U02(N03)2 goed
geklopt te hebben tot stilstand gebracht door een evenwichts-
mengsel bevattende 3 mgr. U02lN03)2 100 mgr. KCl p.
L. 4 cm^ van het heptylzuur-mengsel verbreekt het even-
wicht. Toevoeging van 70 mgr. KCl p. L. veroorzaakt weer
stilstand. Heptylzuur blijkt dus evenals alle onderzochte
termen der reeks naar den alpha kant te verschuiven.

Uit deze proeven blijkt in de eerste plaats, dat het radio-
actief evenwicht door vetzuren verbroken wordt.

In de tweede plaats blijkt, dat het zoodanig verbroken
wordt, dat de alpha-straling de overhand krijgt. Ten derde
blijkt een desensibiliseering van het hart voor kalium door
het vetzuur bewerkt te worden. Ten vierde blijkt vetzuur-
in zeer groote verdunning werkzaam te kunnen zijn. Propion-
zuur, boterzuur en valeriaanzuur werken het best.

In overeenstemming met dit laatste is, hetgeen Spiro\')
vond bij bepaling van de toxische werking van anorganische
en organische zuren in verband met de H ionenconcentratie.
Het bleek, dat de vetzuren veel giftiger zijn dan overeen-
komt met de H ionenconcentratie en verklaarde dit door er
op te wijzen, dat deze stoffen sterk oplosbaar zijn in de
cellipoiden in tegenstelling met anorganische zuren. Op
dezelfde wijze zou ook de incongruentie die er, oppervlakkig
beschouwd, bestaat tusschen hoeveelheid en werkzaamheid

De verschuiving van het evenwicht naar den alpha-kant
kan verklaard worden door de desensibiliseering t.o.z. het
kalium. De vetzuren belemmeren dus op een of andere wijze
de kaliumwerking. Ze heffen die werking niet volkomen op,
doch verminderen haar slechts. Door aan te nemén, dat een
vermindering in permeabiliteit der celwand optreedt kan
men niet tot een verklaring komen, daar de beta-deeltjes
van het kalium zich niet hieraan zullen storen.

Ter samenvatting is onderstaande tabel samengesteld,
waarin de getallen de gemiddelden zijn van de bij de
experimenten gevonden waarden in miligrammen per Liter.

De getallen bij desensibiliseering zijn minder nauwkeurig
dan die bij evenwichtsverschuiving verkregen. Toch blijkt
uit beide reeksen duidelijk, dat van de hoogere termen als
regel meer noodig is dan van de lagere termen om een
evenwicht te verschuiven of desensibiliseering te weeg te
brengen, welke processen in principe dezelfde zijn. De opper-
vlakte activiteit neemt echter in deze reeks der één basische
vetz\\iren naar bovengaande toe. Zou op deze eigenschap

de werkzaamheid berusten, dan zou men verwachten van
de hoogere termen juist minder noodig te hebben dan van
de lagere. Hier staat tegenover, dat de werkzaamheid op
rekening komt van de anionen en de dissociatie dus een
rol speelt. De dissociatiegraad neemt echter naar boven-
gaande in de reeks af. Om dus een zeker aantal ionen te
krijgen moet men van de hoogere vetzuren meer nemen
dan van de lagere. Hiermee zouden dus de getallen in
bovenstaande tabel in overeenstemming zijn.

Loeb en B a 1 d w i n\'sonderzoekingen over de partheno -
genetische bevruchting van zeeegeleieren met alcoholen,
waren voor ons aanleiding de radio-actieve evenwichten
ook te dezen opzichte te onderzoeken. Wegens de groote
oplosbaarheid van alcoholen in lipoiden ligt het voor de
hand aan te nemen, dat ook de cytolyse berust op een
lipoid-aantasting door den alcohol.

Eenige van de in dit hoofdstuk beschreven proeven werden
verricht in 1920 door artsM. A. de Jongh, die de bereid-
willigheid had zijn proefverslagen ter beschikking van het
laboratorium te stellen.

Drie kikvorschharten (I, II en III) kloppen respectievelijk
op V2, 1 en 1 V2 mgr. uranylnitraat.

Door toevoeging van KCI wordt voor elk een evenwichts-
vloeistof verkregen. Deze vloeistoffen bestaan uit:

Deze evenwichten worden door aethylalcohol verbroken.
Bij I wordt gevoegd 10 gtt aethylalcohol p. L.
» n „ „ 20 gtt „ p. L.

De kloppingen, die optreden hebben het karakter van
alpha-kloppingen: er is een tonus-verhooglng, er komen
onregelmatigheden, de diastole is vertraagd.

Om te bewijzen, dat er werkelijk een alpha-automatie
ontstaan is, wordt na de evenwichtsverbreking aan I en II
KCl toegevoegd. Aan I wordt 30 mgr. KCl toegevoegd,
waarop weer stilstand volgt, er is dus een nieuw even
wicht gevormd. Ditzelfde geschiedt bij II, wanneer 40 mgr.
KCl bijgevoegd is.

Drie harten kloppen op respectievelijk 1 mgr. uranyl-
nitraat, 1V2 mgr. uranylnitraat en 90 mgr, kaliumchloride p. L.

De harten staan stil tengevolge van een radioactieve
evenwichtstoestand op de volgende vloeistoffen:

II. 2 mgr. uranylnitraat 100 mgr. kaliumchloride p. L.
III. 8 mgr. „ 90 mgr. „ p. L.

treden weer kloppingen op. III klopt zeer langzaam, de
frequentie wordt grooter, wanneer nog 4 gtt p. L. toege
voegd worden.

Een hart, dat op 100 mgr. KCl klopt wordt tot stil-
stand gebracht door een vloeistof bevattend 100 mgr. KCl
9 mgr. U02(N03)2. Dit evenwicht wordt door isobutyl-
alcohol verbroken en wel door toevoeging van 50 gtt p. L.
Na toevoeging van 30 gtt extra klopt het"frequenter.

Ditzelfde hart wordt uitgewasschen gedurende een V2
uur en opnieuw in evenwicht gebracht; de samenstelling
van de evenwichtsvloeistof (100 KCl 9 UO2 (N03)2) be-
hoefde niet gewijzigd te worden. Thans zijn eveneens 50
gtt voldoende het evenwicht te verbreken.

Door toevoeging van 70 mgr. KCl wordt een nieuw
evenwicht gevormd, waarmee dus tevens bewezen is, dat
de verschuiving naar den alpha-kant plaats vindt.

Uit de proeven door M. A. dejongh verricht bleek,
dat de alkoholen desensibiliseerend werken ten opzichte
van kalium. Volledigheidshalve volgen hier nog een paar
experimenten, die dit aantoonen.

Twee harten kloppen regelmatig op respectievelijk 80 en
100 mgr. KCl p. L. De KCl dosis wordt opgevoerd tot

stilstand volgt. Dit geschiedt bij het eene hart bij 180 mgr.,
bij het andere bij 250 mgr. KCI p. L.

Bij het eerste hart wordt 20 gtt propylalkohol gevoegd,
bij het tweede 30 gtt isobutylalkohol. Beide harten gaan
hierop kloppen.

De in onderstaande tabel vermelde waarden zijn de
gemiddelden van de bij de proeven gevonden getallen. Ten
deele zijn deze getallen ontleend aan de proeven van de
Jongh.

Zoowel wat de evenwichtsverschuiving aangaat als wat
de desensibiliseering betreft is de werking der alkoholen
geheel identiek met die der vetzuren. Alleen bestaat er
een groot quantitatief verschil.

De vetzuren werkten reeds in verdunningen van 1:
1000.000, de alkoholen eerst bij een verdunning van om-
streeks 1: 1000. Evenals bij de vetzuren blijkt ook bij de
alkoholen juist de stof met de grootste oppervlakte-activiteit
het minst werkzaam te zijn. Bij beschouwing van boven-
staande tabel blijkt, dat de sterk actieve isobutylalkohol
ongeveer in driemaal zoo groote dosis als de veel minder
actieve aethylalkohol dezelfde werking op het radio-actief
evenwicht vertoont.

Zooals reeds werd medegedeeld slaagde Jac ques Loeb
er in ook zeeegeleieren kunstmatig te bevruchten met serum.
Het eerst werd door hem gebruikt het bloedserum van
bepaalde wormen (Sipunculiden). Ook met längeren tijd op
60° ä 70° verwarmd serum waren de resultaten positief.
Later slaagde Loeb ook met konijnen serum \').

Aan het serum werd NaCl toegevoegd om een osmotischen
dt uk te verkrijgen, even groot als die van zeewater. Hij
stelt zich de vraag of er een overeenkomst is tusschen een
kunstmatige bevruchting door cytolysinen en door vreemd
serum. Een overeenkomst is er in de werking van beide
groepen op roode bloedlichaampjes. Ook vreemd serum
geefi vaak haemolyse.

Bovendien heeft Loeb verschillende malen volledig cy-
tolyse der zeeegeleieren zien optreden bij behandeling met
konijnen-serum.

Afgezien van radio actieve vraagstukken beschreef C1 a r k 2}
het effect van serum op het versch geïsoleerde hart zoowel
als op het hypodynamische hart. Op beide harten oefent
het serum een gunstige, en versterkende werking uit. Het
meest komt deze werking tot uiting aan het, door langdurige
doorstrooming, hypodynamisch geworden kikvorschhart.
Hij ging na aan welke stoffen van het serum deze werking
in het bijzonder toekwam en het bleek hem, dat genoemde

gunstige werking geheel beperkt was tot de in alkohol op
losbare stoffen uit het serum. Voorts werd aangetoond, dat
lecithine en tevens de zeepen der hoogere vetzuren deze
werking kunnen uitoefenen.

Tevoren had Danilewski \') al gevonden, dat lecithine
op een uitgeput hart een gunstige werking uitoefent. Clark
vergeleek de invloeden op het doorstroomde kikvorschhart,
van serum, serumproteinen, alkoholisch extract van serum
en lecithine. Onderstaande, aan Clark ontleende tabel, doet
de werking dezer vier groepen op het hypodynamische
kikvorschhart duidelijk uitkomen.

Hoewel Clark niet bewees, dat het hypodynamisch worden
van een hart uitsluitend het gevolg is van verlies aan lipoiden.

loch waren er gegevens voldoende om aan dit lipoiden-
verlies een groote rol toe te kennen. Voorts vond Clark,
dat de ionen der Ringersche oplossing op een hypody
namisch hart grooter invloed hebben, dan op een versch
hart. Dit zou berusten op een, door verlies aan lipoiden,
meer permeabel geworden celwand. Is deze verklaring juist
dan moet ook het herstel van een hypodynamisch hart door
lipoiden toevoeging, samengaan met een minder permeabel
worden van den celwand.

De vraag doet zich voor: is er verband tusschen de
werking van serum op de zeeegel eicel en de werking van
serum op het kikvorschhart. Is Clark\'s opvatting de juiste
dan zou er reeds een punt van overeenkomst zijn, wanneer
tevens met Loeb aangenomen wordt, dat de cytolysinen-
werking, althans aanvankelijk, berust op een permeabiliteits-
verandering.

Om meer inzicht te krijgen in de serumwerking op de
cel, speciaal op de hartspiercel, werd de invloed ervan
nagegaan op het radio-actief evenwicht.

Drie geïsoleerde kikvorschharten {1, II en III) kloppen op
resp. 0.6, 5 en 0.1 mgr. uranylnitraat p. L.

Voor elk hart wordt een evenwichtsvloeistof gezocht.
Deze vloeistoffen hebben de volgende samenstelling:

III. 0.1 mgr. „ 15 mgr. „ p. L.
Aan I wordt toegevoegd 1 cc. versch konijnenserum. Het

hart gaat hierdoor kloppen, terwijl het op dezelfde vloeistof
zonder serum stil gaat staan.

Aan II wordt toegevoegd 4 cc. konijnenserum, waarop
het hart eveneens gaat kloppen. Ook wanneer 4 cc. serum
wordt toegevoegd, dat gedurende een half uur op 56° is
verwarmd, wordt het evenwicht verbroken.

Aan III wordt 2 cc. serum toegevoegd, waardoor het hart
gaat kloppen. Bijvoeging van 15 mgr. KCl p. L, doet het
weer stilstaan, nogmaals bijvoeging van KCl (25 mgr. p. L.)
veroorzaakt weer spontaan kloppen.

Het evenwicht wordt dus door konijnenserum naar den
alpha-kant verbroken; ook door geïnactiveerd serum.

Om den invloed van serum op het hart na te gaan, wanneer
het zich alleen onder kalium-invloed bevindt, worden drie
kikvorschharten (1, II en III) door overmaat kaliumchloride
juist tot stilstand gebracht. De benoodigde hoeveelheden
zijn:

Voor alle drie harten zijn 4 cc. versch konijnenserum
noodig om weer kloppingen op te wekken. Het serum, dat
aan III was toegevoegd, werd te voren op 60° gedurende
een half uur verwarmd en had hetzelfde effect als het actieve
serum.

Om de proefreeks compleet te maken werden nog twee
harten in evenwicht gebracht uitsluitend met geinactiveerd
serum; dit evenwicht werd verbroken.

Na toevoeging van 4 cc. geinactiveerd konijnenserum
gingen beide harten spontaan kloppen.

Uit de boven beschreven proeven blijkt in de eerste
plaats, dat konynenserum het radio-actief evenwicht verbreekt.

Naar aanleiding hiervan doet zich eerst de vraag voor
of het wellicht het in het serum aanwezige kalium zou
kunnen zijn, dat voor deze evenwichtsverstoring aansprakelijk
gesteld zou moeten worden. Afgezien van andere feiten is
dit niet waarschijnlijk, wanneer gelet wordt op de hoeveel-
heid kalium, die met het serum toegevoegd werd.

De gemiddelde hoeveelheid kalium in serum aanwezig
wordt berekend op ongeveer 0.25 mgr. per cm^. Gebruikt
werd hoogstens 4 cc.serum dus 1 mgr. kalium zou hier-
mede per Liter Ringer toegevoegd zijn. Bij de beschreven
experimenten zou zeer waarschijnlijk een hoeveelheid van
1 mgr. kalium p. L. geheel binnen de grenzen der variatie-
breedte voor het kalium gelegen zijn. Wel zou met het
kaliumgehalte van het serum rekening gehouden moeten
worden, wanneer gewerkt werd met sterk uitgesproken
zomerharten, die b.v. aan een kaliumdosis van 5 of 6 mgr.
p. L. voldoende hebben. Een dergelijk geval deed zich bij
onze proeven niet voor; de kleinste kaliumdosis, waarmede
een evenwicht werd samengesteld bedroeg 25 mgr. p. L.

Ook calcium is in staat het radio-actief evenwicht te
verbreken\'), maar nooit in een zoo geringe hoeveelheid als
hier met het serum werd toegevoegd.

De serumwerking gaat dus geheel parallel met de vet-
zuurwerking en het is nu de vraag of de serumvverking
geheel of ten deele berust op deze vetzuurwerking.

Lemeland \') onderzocht sera quantietatief op vetzuren.
Hij kwam met verschillende methoden tot hoeveelheden
van 6 tot 19 mgr. vetzuur op 30 cc.paardenserum.

Nemen we aan, dat het vetzuurgehalte van konijnen-
serum hiervan niet veel verschilt dan werden in deze experi-
menten telkens met het serum hoeveelheden van 1 ä 1.5
mgr. vetzuur toegevoegd. Uit de speciaal met vetzuur ge-
dane proeven bleek, dat dergelijke hoeveelheden meest
voldoende waren om het radio-actief evenwicht te verbreken.
Hiermede zou dus de serumwerking reeds geheel verklaard
kunnen worden Bovendien is het feit, dat inactief serum
zich gedraagt als onverwarmd serum, er geheel mee in
overeenstemming. Er komen echter nog meer stoffen in
het serum voor, die werkzaam kunnen zijn.

Door CI a r k\' s proeven viel in "de eerste plaats de aan-
dacht op de serumlipoiden. Van deze lipoiden was het
lecithine geschikt om onderzocht te worden. Cholesterine
was ongeschikt, omdat het in water absoluut onoplosbaar
is, en een alkoholische oplossing onbruikbaar is, aangezien
alkohol niet indifferent gebleken is. De tallooze andere, in

Drie geïsoleerde harten (I, II en III) kloppen op resp.
Ö.25 en 15 mgr. U02(N03)2 p. L.

Voor elk hart wordt een evenwichtsvloeistof gezocht. Deze
vloeistoffen bevatten:
I. 6.5 mgr. uranylnitraat 80 mgr. kaliumchloride p. L.

III. 15 mgr. „ 180 mgr. „ p. L.
Aan I wordt 12 cc. van een lecithine-oplossing toegevoegd

Aan II wordt 1.8 mgr. proprionas natricus toegevoegd,
waardoor het evenwicht wordt verbroken, de contracties
zijn echter zeer klein. Thans wordt 7.5 cc. van de lecithine-
oplossing er bij gevoegd. De contracties worden veel krachtiger
en grooter.

Aan III wordt eveneens lecithine toegevoegd, 10 cc. zijn
voldoende om het evenwicht te verbreken. Nu wordt kalium-
chloride toegevoegd. Als 40 mgr. p. L. toegevoegd zijn,
treedt een nieuwe stilstand op. Er is blijkbaar een nieuwe
evenwichtsverhouding gevormd.

Uit bovenstaande proeven blijkt, dat lecithine het even-
wicht verbreekt. Uit II en nog duidelijker uit III blijkt, dat
een verschuiving plaats heeft naar den alpha-kant. Daar het
lecithine blijkbaar in denzelfden zii^ werkt als proprion-
zure natrium, ligt het voor de hand om aan te nemen, dat
het ook desensibiliseerend werkt voor kalium

Ten bewijze hiervan worden nog een tweetal proeven
gedaan, waarbij de kaliumdosis zoo hoog wordt genomen,
dat de harten juist stilstaan. Deze hoeveelheden zijn voor

het eerste hart 680 mgr., voor het tweede 80 mgr. p. L.
Voor beide harten is 10 cc. van de lecithine-oplossing
voldoende om de giftige werking van het kalium op te
heffen, waardoor de harten dus weer gaan kloppen.

LoewiO kwam langs geheel anderen weg tot de conclusie,
dat lecithine en ook oliezure natrium de giftige werking van
een te hooge kaliumdosis remmen, m.a.w. het hart desensi-
biliseeren voor kalium. Voordat Loewi tot deze proeven
overging was hem gebleken, dat het lecithine een dergelijke
werking uitoefent op vergiften als choline, pilocarpine, enz.
Hij zag een minder schadelijke werking van deze vergiften,
wanneer het hart met lecithine behandeld was, dan wanneer
dit niet het geval geweest was. Zijn opvatting omtrent
Clark\'s hypodynomie bracht hem er toe ook den invloed
van lecithine tegenover kalium na te gaan. Loewi beschouwt
deze hypodynamie als een toestand, die het gevolg is van
een relatief te sterke kaliumwerking, tengevolge van een
ontoereikende calciumwerking. Deze laatste factor zou tot
stand komen door een verlies aan lipoiden.

1. Het gelukt om een hypodynamisch hart te doen her-
stellen door toevoeging van enkel calciumchloride.

2. Hetzelfde kan ook bereikt worden door weglating
van kalium; wordt een geringe hoeveelheid kalium
toegevoegd, dan worden de contracties weer kleiner.

Men zou dus de hypodynamie van een hart terug kunnen
brengen tot een kaliumvergiftiging. Hierdoor geleid ging
Loewi na, wat de lecithine invloed zou zijn bi] een met
opzet door kalium vergiftigd hart.

Hij deed dit op twee manieren, ten eerste bracht hij een
relatieve kaliumovcrmaat teweeg door vermindering van
het calciumgehalte. Nu werd lecithine toegevoegd en het
hart herstelde zich. Hij wachtte niet met toevoeging van
lecithine tot het hart geheel stilstond maar totdat de con-
tracties duidelijk kleiner werden, daarna zag hij dan door
lecithine een positief inotroop effect tot stand komen.

Daarna werd een hart vergiftigd door bij constant blijvende
calcium-dosis, de kaliumdosis te verhoogen. Ook nu trad
herstel op na toevoeging van lecithine. In beide gevallen
kon hetzelfde bereikt worden door in plaats van lecithine,
oliezure natrium te bezigen.

Loewi, kwam dus, een andere gedachtengang volgend,
tot hetzelfde resultaat als het hierboven vermelde n.l. dat
lecithine een hart voor kalium desensibiliseert.

De in het serum voorkomende lecithine zal de vetzuur-
werking ondersteund hebben. Ook ten opzichte van de
haemolyse vond Jarisch\'), dat lipoid , narcotica- en vetzuur-
werking elkaar ondersteunen kunnen. Voorts vond J a r i s c h,
dat lecithine roode bloedlichaamjes kan sensibiliseeren voor
verschillende haemolysinen.

Faust en Tallquist schrijven deze eigenschappen
van het lecithine aan het in het molekuul voorkomende

oliezuur toe. Ook de lecithine werking zou dus niet anders
zijn als een vetzuurwerking.

Uit de voorgaande proeven is gebleken, dat cytolysinen
het radio-actief evenwicht verbreken en dat dit berust op
een desensibiliseerende werking, die ten opzichte van kalium
wordt uitgeoefend. Deze laatste eigenschap hebben de cytoly-
sinen met tal van andere stoffen gemeen en wel onder
anderen met een groep metalen.

Alle, daartoe geschikte metalen werden achtereenvolgens
onderzocht, op hun desensibiliseerend vermogen. D et mar
had reeds aangetoond, dat het in de lyotrope reeks aan
Ca, Str, en Ba voorafgaande Mg onwerkzaam is. De werk-
zaamheid dezer metalen neemt met hunne atoomgewichten
toe. Het lag voor de hand, dat het zelfs aan het magnesium
nog voorafgaande beryllium dus ook onwerkzaam zou zijn.
Ten overvloede werd het nog speciaal onderzocht en bleek
ook inderdaad onwerkzaam.

Van het calcium is deze eigenschap wel het lang.st bekend.
Men kan deze werking van het calcium dadelijk afleiden
uit de balanceeringsformule ^^^^ ^ = constant.

Voor calcium in de plaats kan men in bovenstaande
formule ook Strontium\') zetten en onder zekere voorwaarden

ook barium waaruit dus volgt, dat calcium en ook stron-
tium en barium als desensibilisatoren voor K zijn te be-
schouwen. Voor kalium in de plaats kan men bovendien
U en Th zetten.

Höber^) heeft voorts een groep metalen onderzocht, die
eveneens genoemde desensibiliseerende werking ten opzichte
van kalium bezitten. Het zijn mangaan, cobalt en nikkel.

H ö b e r schreef deze werking toe aan een kolloidchemische
eigenschap der tweewaardige metaalionen. De zwellende
werking, die de eenwaardige ionen veroorzaken, in casu
kaliumionen, wordt teniet gedaan door verschillende twee

Nu reeds zij erop gewezen, dat de werking van het
calcium, strontium en barium eenerzijds en het mangaan,
cobalt en nikkel anderszijds niet op dezelfde wijze verklaard
kunnen worden, al voeren zij ook tot hetzelfde resultaat.
Ware dit wel zoo, dan zou ook in de balanceeringsformule
het Ca door Mn, Co of Ni vervangen kunnen worden en
dit is geenszins het geval.

Het calcium, Str, en Ba hebben dus nog een specifieke
eigenschap, die de andere tweewaardige metalen missen.

Buiten de reeks Be, Mg, Ca, St, Ba en die van Hober
werden nog een drietal geheel andere metalen gevonden,
die eveneens werkzaam bleken en wel het koper, zilver
en goud.

slaat bovendien allengs neer en de werkzaamheid moet dus
toegeschreven worden aan een zeer gering aantal koper-
ionen, dat niettemin in de oplossingen aanwezig blijft. Het
is dus niet doenlijk de concentratie te bepalen; een zeer
kleine, oligodynamische, hoeveelheid is blijkbaar voldoende.

Op dezelfde wijze werkt het zilver. Het als AgNOs in
de Ringersche vloeistof gebrachte zilver slaat dadelijk als
AgCl neer. Absoluut onoplosbaar, is zelfs het AgCl niet
en het geringe aantal Ag-ionen, dat in oplossing blijft, is
in staat desensibiliseering tot stand te brengen en ook om
het hart spoedig te beschadigen. Voor alle zekerheid voerde
ik het experiment ook nog met kolloidaal zilver uit. Gebruikt
werd het electrargol.

Dit electrargol werkt bij een hoeveelheid van 10 ccm.
p. L. Er ontstaat echter na korten tijd eveneens een wit
neerslag, zoodat de werking van electrargol wel, evenals
van het zilvernitraat, berusten zal op een gering aantal in
de oplossing zijnde zilverionen.

Het goud werd als goudchloride in de Ringersche oplossing
gebracht. Daar het goud niet neersloeg, kon\'hier met meer
nauwkeurigheid de hoeveelheid bepaald worden, waarbij
desensibilisatie voor kalium optrad. Aanwending van 10 ä
20 gtt van een Va 7o oplossing voerden tot het gewenschte
resultaat.

Omdat — zooals reeds boven werd medegedeeld —
CUSO4 en AgNOg steeds voor een deel neerslaan in de
doorstroomingsvloeistof, kan niet met zekerheid de hoeveel-
heid, die op het hart zijn werking kan uitoefenen worden
opgegeven. Of deze metalen ook wat hun verschuiving van

het evenwicht aangaat, zich houden aan het periodiek systeem
valt dus uit mijn proeven niet te besluiten.

Met goud, dat als goudchloride werd aangewend, kon
geen evenwichtsverbreking verkregen worden. Ook wanneer
volgens de gewone wijze te werk gegaan werd kon geen
desensibilisatie voor kalium aangetoond worden. Wel gelukte
dit op eenigszins andere wijze.

Werd een hart juist tot stilstand gebracht door een te
groote KCl dosis, dan kon toevoeging van goudchloride
geen pulsaties opwekken.

Werd echter een op kleiner kaliumdosis goed kloppend
hart doorstroomd met de te hooge dosis, waarbij tevoren
een voldoende hoeveelheid goudchloride gevoegd was, dan
klopte zulk een hart door, terwijl het op dezelfde vloeistof
zonder goudchloride dadelijk stilstond.

Drie harten (I, II, III) kloppen goed op 30,80 en 20 mgr.
KCl p. L. De dosis, waarbij juist stilstand volgt zijn:

De harten worden nu in kloppenden toestand plotseling
doorstroomd met bovenstaande vloeistoffen, waarbij goud-
chloride. De vloeistoffen hebben nu de volgende samenstelling:

Alle drie harten blijven thans doorkloppen. Zelfs kan nu
nog de KCl dosis met 16 ä 20 mgr. p. L. verhoogd worden
zonder dat stilstand optreedt. Hieruit mag dus zeer zeker

Een verklaring van het bovenbeschreven eigenaardige
verschijnsel, dat goudchloride het evenwicht niet verschuift
en toch blijkt desensibiliseerend te werken voor kalium, zou
theoretisch te vinden zijn in het feit, dat het goudchloride
zoowel voor uraan als voor kalium desensibiliseert en wel
in dezelfde mate. Daardoor zou het geen invloed op het
evenwicht kunnen uitoefenen.

Uitgaande van deze veronderstelling werd een hart juist
tot stilstand gebracht door doorstrooming met kaliumlooze
Ring er, waarbij per Liter 44 mgr. uraan was gevoegd.
Bij toevoeging van 1 mgr goudchloride per Liter werden
geen contracties waargenomen, bij 2 mgr. p. Liter verschenen
fraaie contracties, die bij 3 mgr. onmiddelijk staakten. Dit
laatste was waarschijnlijk het gevolg aan de beschadiging
van het hart door het zeer giftige goudchloride, althans het
hart was ook na langere doorstroomingen met K. looze
Ringer niet meer tot contractie te bewegen.

1 „ „ „ 44 mgr. uraan 1 mgr. AuCl2=stilstand
1 „ „ „ 44 mgr. uraan 2 mgr. AuCl2= kloppen
1 „ „ „ 44 mgr. uraan 3 mgr. AuClz—bescha-
diging en
blijvende
. stilstand.

Goudchloride desensibiliseert — zooals uit deze proeven
blijkt, — dus zoowel voor U als voor K, in beide gevallen

in ongeveer dezelfde mate (1 ä 2 mgr. per Liter) en kan
dusverschuiving van het evenwicht tengevolge hebben.

Een hart klopt op 3 mgr. uranylnitraat per L. Bijgevoegd
wordt KCl om een evenwichtstoestand te verkrijgen.

3 mgr. uraan 35 mgr. kalium per L. vormen een
evenwicht. Toegevoegd wordt tot 10 c.M.^ electrargol. Het
hart gaat kloppen. Bijvoeging van 30 mgr. KCl doet het
weer stilstaan. Het evenwicht is blijkbaar naar den alpha-
kant verbroken.

Een tweede hart op 100 mgr. kloppend, staat stil op de
volgende evenwichtsvloeistof:

Nu wordt toegevoegd 10 mgr. AgNOs- Het evenwicht
wordt verbroken, maar het hart is sterk beschadigd.

Twee harten worden door overmaat KCl juist tot stilstand
gebracht, resp. 600 en 350 mgr. p. L. Aan beide vloei-
stoffen moet 20 mgr. AgNOj toegevoegd worden om
pulsaties op te wekken. Beide harten zijn sterk beschadigd.

Twee harten kloppen op 100 en 200 mgr. KCl p. L.
Door bijvoeging van uranylnitraat worden twee evenwichts-
vloeistoffen gemaakt. Deze bestaan uit:

Aan beide vloeistoffen worden eenige druppels eener
CUSO4 oplossing toegevoegd. Beide harten voeren een reeks
kloppingen uit, waarna zij in tonus stil gaan staan en on-
prikkelbaar blijken geworden te zijn. Doorstrooming met
een geschikte kopervrije vloeistof doet de harten niet
herleven.

Twee nieuwe harten, beide op 200 mgr. KCl kloppend,
worden juist tot stilstand gebracht door verhooging van
de kaliumdosis.

Ze staan bij resp. 280 en 250 KCl mgr. p. L. stil. Nadat
een paar druppels CUSO4 toegevoegd zijn, volgt een reeks
contracties, daarna staan de harten in tonus stil en zijn
aanvankelijk onprikkelbaar. Na doorstrooming met koper-
vrije vloeistof gaan beide harten weer pulseeren met zeer
kleine contracties, terwijl er een blijvende tonusverhooging
ontstaan is.

Koper blijkt dus als desensibilisator werkzaam te zijn,
maar in hooge mate toxisch. Voor meer langdurige of uit-
gebreide experimenten is het dan ook ongeschikt.

Er zijn nog enkele sterk haemolyseerende stoffen, die om
verschillende redenen niet voor nadere bespreking in aan-
merking kwamen.

Behalve de reeds genoemde alkoholen werd ook aether
onderzocht aangaande het vermogen een radio-actief even-
wicht te verschuiven. Deze stof werd te voren reeds door
T. P. Feenstra beproefd, die er een verschuiving mee
kon bewerkstelligen. Uit de door mij verrichte proeven
bleek zulk een verschuivende werking niet. Omgekeerd was
het met het glycocholzure-natrium. Dit bleek wel werkzaam.

maar niet alvorens er hoeveelheden aangewend werden, die
veel grooter waren dan gewoonlijk gebezigd behoefden te
worden. De groote haemolytische kracht dezer stof maakte
het waarschijnlijk, dat, evenals van bijv. de vetzuren, mini-
male hoeveelheden voldoende zijn om een radio-actief even-
wicht te verbreken (fig. III).

Werkten vetzuren in verdunning van ongeveer 1:1.000.000,
glycocholzure-natrium ontvouwde pas een werkzaamheid in
verdunning van 1 :50000. Een verklaring hiervoor is voor-
alsnog niet te geven. Berust de verschuivende werking van
glycocholzuur en misschien ook van aether evenals de
werking der andere onderzochte stoffen op desensibiliseering,
dan is het mogelijk, dat er een desensibiliseering van het
hart voor bèta- zoowel als voor alpha-stralen plaats vindt.
Het is mogelijk, dat de werkingen op beide soorten stralen
uitgeoefend, even groot of althans ten naastebij even groot
zijn, waarvan het noodzakelijk gevolg, dat geen van beiden
de overhand krijgt en dus van een verbreking van het

Indien dit juist ware, dan zou bij het verrichten van een
desensibiliseeringsproef, waarbij slechts een der beide stralen-
soorten aanwezig is ook een positief resultaat moeten ver-
kregen worden met een geringe hoeveelheid glycochol-
zure-natrium.

Het is mogelijk, dat, wanneer een poging om het radio-
physiologisch evenwicht te verbreken een negatieven uitslag
geeft, dit niet het gevolg is van de onwerkzaamheid der
onderzochte stof, doch berust op een precies even groote
werking op den alpha-straler als op den bèta straler.

Door Dr. H. Zeehuisen\') werd een groot aantal sfoffen
onderzocht, alle behoorende tot de alcaloiden. Deze alcaloiden
werden in bepaalde doseering aan de Ringersche vloei
stof toegevoegd en bovendien vastgesteld welke hun invloed
is op het geïsoleerde kikvorschhart zonder meer.

Het bleek, dat een groot aantal dezer stoffen in staat
was het radio-actief evenwicht te verbreken, andere echter
waren zonder invloed,

Eenige resultaten van Zeehui se n\'s onderzoek worden
in onderstaande tabel weergeven.

Bij beschouwing van deze tabel valt in de eerste plaats
op, dat de alcaloiden, welke het evenwicht verbreken, ook
haemolytisch werken en wel in geringe concentratie.
De stoffen, welke geen invloed op het radio-actief even-

Ook hier blijkt dus weer van een samengaan van haemo-
lyse en evenwichtsverbreking.

Bovendien is door Zeehuisen voor sommige dezer
stoffen nagegaan, welke hun invloed is op kalium resp.
uranium afzonderlijk. Het bleek dat sparteine en eucaine,
desensibiliseerend werken ten opzichte van kalium zoowel
als van uranium. De evenwichtsverschuiving komt dus hier
tot stand door het verschil in desensibiliseerende kracht.

Het feit, dat alle haemolytisch werkzame alcalioden ook
het evenwicht verschuiven, leidt er toe om na te gaan of
zij ook andere oppervlakte-werkingen uitoefenen. Voor-
namelijk komt dan hun oppervlakte-spanning-verlagende
werking ter sprake.

Zeehuisen2) heeft de oppervlakte-activiteit van een
aantal alcaloiden, waaronder ook bovenstaande, nagegaan
en steeds verlaging der oppervlaktespanning van water door
toevoeging ervan gevonden.

Toch kan de oppervlakte-activiteit op zich zelf geen af
doende opheldering geven van hetgeen er voorvalt bij de
verschuivingen. De laatste zijn de gevolgen van de quanti-
tatieve verschillen in tegen elkaar opwegende werkingen.
Wil men zich bevredigd gevoelen door een verkregen inzicht,
dan zullen dus de bekend geworden waarden moeten kloppen
en dit doen zij niet. Uit onze proeven blijkt, dat één-basische
vetzuren een verschuiving teweeg brengen in een concen-

tratie 1 : 1.000.000, terwijl het tegenover water veel sterker
oppervlak-actieve glycocholzure-natrium het eerst in een con-
centratie 1 :5.000 doet. Wel is waar zijn de grenslagen
anders: in de druppelgetalproeven de grenslaag lucht—water,
in de hartproeven de grenslaag lipoid—zoutoplossing, en
behoeven ons de quantitatief uiteenloopende verhoudingen
dus allerminst te verwonderen, maar wij worden toch on-
machtig uit de cijfers geoorloofde gevolgtrekkingen te maken
en kunnen dus geen andere slotsom uit de tot dusverre
opgedane ervaringen opmaken, dan deze, dat de verschuivings-
processen vermoedelijk iets met de grenslagen te doen hebben,
o.a. ook die, welke met cytolyse en haemolyse iets uitstaande
hebben.

In § 2 werd reeds gesproken over het bestaan van seizoen-
verschillen bij kikvorschen. In verband hiermede werd toen
de sensibiliseerende werking voor kalium van fluoresceine
en eosine genoemd, ook de analoge werking van adrenaline
en choline kwam ter sprake. Is een dezer vier stoffen in
de voedingsvloeistof aanwezig dan heeft het hart minder
kalium noodig om te functionneeren, dan wanneer bedoelde
stof ontbreekt.

Door Streef is een modelproef verricht, die een nader
inzicht geeft, omtrent den aard der werking dezer stoffen.

zouden zich volgens Streef aan het endotheel der hartw^and
hechten; het eosinezouhet fluoresceine kunnen verdringen.
Dit laatste vond steun in de resultaten van proeven, waarbij
deze stoffen in aanraking werden gebracht met adsorbentia.

Behalve deze sensibiliseerende stoffen werden ook desen-
sibiliseerende agentia gevonden, stoffen dus, die de kalium-
adsorptie belemmeren, tengevolge waarvan aan een hart
voor de goede functie meer kalium moet toegevoerd worden.

Het waren calcium, Strontium en barium, waarvan deze
eigenschap het eerste bekend werd\').

Een goed middel om dergelijke stoffen op het spoor te
komen werd gevonden in het radio-physiologisch even-
wicht. Hierbij toch staat het hart stil door de gelijktijdige
aanwezigheid van de negatieve bêta-stralen van het kalium
en de positief geladen alpha-stralen van het uranium. Gaat
nu door toevoeging van de te onderzoeken stof het hart
weer kloppen, dan heeft een der beide, het evenwicht samen-
stellende, componenten, de overhand gekregen. Men is dan
aanvankelijk nog in het onzekere, welke van de beide radio-
actieve elementen het overwicht heeft herkregen. Dit kan
men echter spoedig te weten komen door na te gaan welk
van de beide elementen nog toegevoegd moet worden om
opnieuw een evenwicht te verkrijgen.

De stof, die het evenwicht verbreekt kan werkzaam
zijn door sensibiliseering of door desensibiliseering. Om dit

na te gaan waren de, in de voorgaande paragraphen be-
schreven experimenten noodig. Op deze wijze onderzocht
werd dan ook gevonden:

1". dat stoffen, behoorende tot de groep der cytolysinen,
het evenwicht zoodanig verbreken, dat een extra hoeveel-
heid kalium moet worden toegevoegd om het weer
te herstellen.

2°. dat hier niet een sensibiliseerende werking voor den
alpha-straler plaats vindt, doch een desensibiliseerende
werking voorden bêta-straler; m.a.w. het kalium wordt
door de cytolysinen een belemmering in den weg
gelegd (gezien de proeven is geen andere verklaring
mogelijk).

Deze processen gaan blijkbaar buiten den rol om, die het
calcium in de Ringer\'sche vloeistof speelt. De werking
der cytolysinen werd niet door die van het calcium be-
invloed. Dit kwam aan het licht door evenwichten samen
te stellen bij een hooge zoowel als bij een lage calcium-
dosis, de hoeveelheid voor de verbreking benoodigde cyto-
lytische stof bleek dan gelijk te blijven.

Een derde groep desensibilisatoren werd gevonden in de
oligo-dynamisch werkzame metalen koper, zilver en goud.
Zooals we in § 7 gezien hebben, zijn ook ter verschuiving
van een radio-physiologisch evenwicht onbeduidende hoeveel-
heden toereikend. Door eenzelfde kleine hoeveelheid wordt
de grens, waarbij een dosis kalium toxisch werkt, verhoogd.
Men heeft dus bij aanwending dezer metalen meer kalium
noodig om een hart te vergiftigen dan zonder genoemde
metalen. Omgekeerd kan men, wanneer men een hart door

teveel kalium heeft doen stilstaan, het weer aan het kloppen
krijgen door toevoeging van een der oHgo-dynamische
metalen.

Een vierde groep treft men aan in mangaan, kobalt en
nikkel. Voor deze stoffen toonde reeds Höber V aan, dat
zij evenals koper, goud en zilver de toxische grens voor
kalium verhoogen. Hóber wendde hoeveelheden aan van
ongeveer 200 mgr. per Liter en ook ik had voor het ver-
breken van het evenwicht een dergelijke hoeveelheid noodig.
Tot zoover is het verschil van deze metalen met die der
voorgaande groep dus slechts van quantitatieven aard.

Er zijn dus vier groepen van desensibilisatoren, die
chemisch ver van elkaar staan. Drie ervan zijn metaal-ionen,
een vierde kan saamgevat worden onder den naam van
cytolysinen. De drie groepen metalen behooren tot verschil-
lende reeksen van het periodiek systeem van Mendelejeff.

Elke groep voor zich bezit onderling chemische verwant-
schap. Beschouwen we eerst de reeks, waarin het calcium
voorkomt, dan blijkt deze reeks te bestaan uit de volgende,
onder elkaar gerangschikte elementen: Beryllium,Magnesium,
Calcium, Strontium en Barium.

Het beryllium werd door mij onderzocht wat betreft de
werkzaamheid op het kikvorschhart. Het bleek, dat het
radio-physiologisch evenwicht, zelfs door grootere hoeveel-
heden van dit metaal niet verbroken wordt. Aan het beryllium

>) Een verschilt valt dadelijk in het oog als men hun toxische werkingen
met elkaar vergelijkt. Zijn mangaan, kobalt en nikkel reeds werkzaam
bij volkomen onschadelijke hoeveelheden, anders is het met de oiigo-
dynamische metalen, waarbij de toxische dosis met de werkzame dosis
haast samenvalt.

kan dus geen desensibiliseerend vermogen worden toege-
schreven. Ook bleek, dat van een schadelijke werking van
dit element niet gesproken kan worden.

De tweede term van de reeks, het magnesium, mist even-
eens het vermogen een radio-physiologisch evenwicht te
beïnvloeden. Wel werd bij aanwending van grootere hoe-
veelheden een licht schadelijke werking aangetroffen.

Het op het magnesium volgende calcium heeft alle eigen-
schappen, die het als een desensibilisator voor kalium ken-
merkt, het verschuift het radio-physiologisch evenwicht en
verhoogt de grens, waarbij kalium toxisch wordt.

Er zij hier tevens op gewezen, dat de hier bedoelde
werking van calcium ten opzichte van kalium streng ge-
scheiden moet blijven van de antagonistische werking van
calcium tegenover kalium, zooals die ter sprake komt bij
het balanceeringsvraagstuk

Het strontium kan in een adem genoemd worden met
het calcium, Alles wat voor dit laatste element geldt, geldt,
ook voor strontium. Ook het barium kan, in principe met
de twee bovengeplaatste elementen op een lijn gesteld
worden. Echter krijgt men hierbij reeds te maken met een
lastige nevenwerking, n.l. de toxiciteit. Het experimenteeren
met dit element levert dus moeilijkheden op. De werkzame
en toxische dosis zijn hier vrijwel even hoog, zoodat proeven
van langen duur niet uitgevoerd kunnen worden. Onover-
komelijk wordt dit bezwaar als de toxische dosis kleiner
is dan de werkzame.

Wil men dus de elementen uit deze reeks van het
periodiek systeem naar hunne werkzaamheid rangschikken,
dan komt men tot de volgende groepeering:
Be < Mg < Ca(Sr) < Ba.

Koper, zilver en goud staan eveneens in eenzelfde ver-
ticale reeks. Alle drie zijn deze metalen desensibilisatoren.
in het periodiek systeem staat koper bovenaan, daaronder
zilver en ten slotte goud. Wat toxiciteit betreft staat koper
eveneens bovenaan, daarna zilver en goud. De verschillen
hierin zijn echter niet zeer groot, daar alle drie metalen
spoedig schadelijk werken. De hoeveelheden, waarbij deze
stoffen werken zijn om boven vermelde reden niet nauw-
keurig te bepalen, uitgezonderd het goud, dat in RiNGER
sehe vloeistof niet, zooals de beide voorgaande, neerslaat.
Toch blijkt uit den tijd, waarin deze metalen een hart
schadelijk beïnvloeden, dat koper het meest giftig is en
goud nog het minst.

Merkwaardig is het, dat wanneer men deze groep metalen
beschouwt en de hiervóór besproken groep Be, Mg, Ca, Sr, Ba,
bij de eerste groep, de in het periodiek systeem bovenaan ge-
plaatste stof n.l. het koper, het sterkste blijkt te werken,
terwijl de werkzaamheid bij elk lager geplaatst element
afneemt; bij de tweede besproken groep is het juist om-
gekeerd en neemt de werkzaamheid naar beneden gaande toe.

De volgende groep metalen, mangaan, kobalt en nikkel
zijn eveneens in een reeks van het periodiek systeem
gerangschikt, maar volgen elkaar in horizontalen zin op.

De hoeveelheden, waarbij deze stoffen werkzaam zijn
op het radio-physiologisch evenwicht, zijn vrijwel even

groot. Tusschen mangaan en kobalt is in het periodiek
systeem nog het ijzer gerangschikt. Het ligt voor de hand
aan te nemen, dat ijzer bij eenzelfde dosis werkzaam zijn
zou als de ernaast geplaatste metalen mangaan en kobalt.

Het ijzer slaat in de Ringer\'sche vloeistof gebracht
echter dadelijk neer. Nu lost er, evenals van koper en
zilver wel iels op, doch het spreekt van zelf, dat dit geen
hoeveelheden zijn van 200 k 300 mgr. p. L., terwijl toch
een dergelijke hoeveelheid verwacht wordt noodig te zijn.
Hierdoor werd het dus onmogelijk het ijzer te onderzoeken.

Thans doet zich de vraag voor: Hoe heeft men zich de
werking dezer metaalionen voor te stellen?

Wil men zich een voorstelling vormen van de werking
dezer ionen ten opzichte van de radio-actieve ionen, dan
is het noodig eerst een meening te hebben aangaande
de wijze, waarop de radio-actieve ionen de spiercel be-
ïnvloeden, Willen radio-actieve ionen een invloed op de
spiercel uitoefenen, dan is het noodzakelijk, dat zij met de
cel in contact geraken.

Men zou ten eerste kunnen denken aan een chemische
binding der ionen met het celprotoplasma. Ten tweede
zou een adsorptie-binding mogelijk zijn. Dit laatste is volgens
Zwaardemaker het meest waarschijnlijk. Immers wanneer
men een hart afwisselend onder invloed brengt van ver-
schillende radio-actieve stoffen, dan reageert het hart zoo
goed als dadelijk hierop, terwijl het proces bovendien ook
onmiddellijk omkeerbaar is. Met een adsorptiebinding is
dit geheel in overeenstemming te brengen, met een chemische
binding minder gemakkelijk.

Radioaclieve ionen zijn dus, zoo nemen wij aan, aan de
spiercel geadsorbeerd. Bij een radio-physiologisch evenwicht
zijn er tweeërlei radio-actieve ionen aan de cel geadsorbeerd.
Wordt nu door een der bovengenoemde metalen zulk een
evenwicht verbroken, dan kan men zich voorstellen, dat
door de metaalionen de radio-actieve ionen van de cel-
oppervlakte verdrongen worden. Deze ionen zullen niet
juist in aequiradio actieve hoeveelheid verdrongen worden
met het gevolg, dat een van beide radio-actieve elementen
aan de celoppervlakte de overhand krijgt en het evenwicht
verbroken wordt. Willen de toegevoegde metaalionen
zulk een verdringing veroorzaken, dan is het noodig, dat
ze in voldoende mate aanwezig zijn. De concentratie van
de toegevoegde hoeveelheid metaalzout moet in casu van
dezelfde orde zijn als de concentratie van de aanwezige
hoeveelheid kaliumchloride. Bij de calciumgroep is aan
deze voorwaarde voldaan en kan dus haar werking door
adsorptie verdringing verklaard worden. Hetzelfde is het
geval met de mangaan-kobalt-nikkelgroep.

Dat de concentratie in verband staat met de geadsor-
beerde hoeveelheid vindt steun bij hetgeen de physische
chemie hieromtrent leert. Dit komt in de volgende formule
tot uiting: \')

Hierin beteekent x de hoeveelheid geadsorbeerde stof,
m de hoeveelheid adsorbeerende stof, c de concentratie

van de niet geadsorbeerde slof en a en n zijn empirische
constanten. — kan als een uitdrukking voor de concentratie
van de geadsorbeerde stof aan de celoppervlakte gelden
daar de hoeveelheid van het adsorbens m met zijn opper-
vlakte recht evenredig is.

Het is bekend, dat metaalionen de oppervlakte spanning
voor de grenslaag water-lucht verhoogen. Zij zullen zich
dus niet in deze grenslaag ophoopen. Gold dit ook voor de
grenslaag protoplasma-water dan zou hierdoor de adsorptie
aan de celoppervlakte bemoeilijkt worden.

Er is echter geen reden om aan te nemen, dat hetgeen
geldt voor de grenslaag lucht-water ook zou gelden voor
de grenslaag protoplasma-water.

Volgens Lewis\') wordt de oppervlakte-spanning in de
grenslaag koolwaterslof-olie verlaagd door verschillende
anorganische zouten als AgNOg, CaCIj KCI, BaCIa- Deze
stoffen worden dus in de grenslaag opgehoopt.

Evenmin mag men, hetgeen van toepassing is op deze
door Lewis onderzochte grenslaag, toepassen op de
grenslaag protoplasma-water. Zoolang men niet precies
weet welke stoffen in de celoppervlakte voorkomen en in
welke verhouding ze er voorkomen, zoolang zal men nooit
tot een verklaring kunnen komen van de physiologische
processen, die zich bij de opname van stoffen door de
cellen, afspelen.

natrium in verschillende verhoudingen op lecithine. Elk
voor zich verhoogen deze metalen de oppervlakte-spanning.
Tezamen aangewend in verhouding van Na: K = 20:1 is
er van een verhooging der oppervlakte-spanning niets meer
te bemerken. Toevalligerwijs komen deze elementen juist in de
genoemde verhouding in de Ringersche vloeistof voor.

Ter verklaring van de adsorptie aan de cel heeft men
aan Neuschloss\' onderzoekingen wel iets meer, daar
volgens sommigen de celoppervlakte voor een groot deel
uit lecithine zou bestaan. De ophooping in een grenslaag
wordt dus voor de metaalionen ook bepaald door de ver-
houdingen, waarin deze ionen in oplossing zijn. Uit dien
hoofde zou het dus mogelijk zijn, dat de door mij aange-
wende metalen zich in de grenslaag protoplasma-water
ophoopen, daar zij juist in een verhouding voorkwamen,
waarbij de oppervlakte-spanning dezer grenslaag verminderd
werd.

Bij de verklaring van de werking der oligo-dynamische
metalen stuit men op een andere moeilijkheid. Deze ionen
werken reeds in minimale concentratie. Wordt een aantal
ionen, met deze concentratie in overeenstemming, aan de
spiercel geadsorbeerd, dan is het bezwaarlijk aan te nemen,
dat deze enkele ionen in staat zouden zijn een belangrijk
deel der in veel grooter aantal aanwezige andere ionen te
verdringen.

Een bekend verschijnsel is de toxische werking der koper-
ionen in zeer geringe concentratie, op algen.

ionen zich aan de opperv]ai<te der algen verzamelen en daar
dus in veel grootere concentratie aanwezig zijn dan in de
omringende vloeistof. Past men een dergelijke verklaring
op onze proeven toe, dan moet men aan de oppervlakte
der spiercellen een veel grootere concentratie oligo-dyna-
mische ionen aantreffen dan in doorstroomingsvloeistof.
Wanneer dit juist is zou er dus ook hierbij van adsorptie-
verdringing sprake kunnen zijn.

Een reden om dit aan te nemen, kan men verder vinden
in de resultaten van proeven, die, aanvankelijk met een
geheel ander doel begonnen waren Wordt n.1. een hart
doorstroomd met calciumlooze vloeistof, dan zal het in den
regel nog eenigen tijd voortkloppen. Voegt men bij een
dergelijke calciumlooze doorstrooming aan de vloeistof koper
sulfaat toe, dan ontstaat er geen tonusverhooging, wat
daarentegen wel geschiedt als calcium reeds aanwezig is.

Voegt men, nadat koper toegevoegd was, calciumchloride
toe, dan ontstaat hierdoor echter geen tonusverhooging.

Eerst wanneer men, na de kopertoevoeging, met een
andere vloeistof doorstroomt, die geen koper doch wel
calcium bevat, treedt er terstond een tonusverhooging op,
m.a.w. wil koper tonus veroorzaken, dan moet calcium vooraf
aanwezig zijn. Is echter het koper aan de calciumvrije, resp.
calcium-arme cel eenmaal geadsorbeerd, dan is het calcium
niet in staat het koper te verdringen en de opengekomen
plaatsen in te nemen. Het koper is er wel toe in staat
het kalium te verdringen, getuige de tonus, die optreedt, wan-
neer men aan een calciumhoudende vloeistof koper toevoegt.

werd, na de kopertoevoeging doorstroomd met kopervrije-,
calcium-houdende vloeistof, dan werd een deel van het
koper uitgespoeld en kon het calcium geadsorbeerd worden,
terwijl het niet uitgespoelde deel van het koper blijkbaar
de kalium-adsorptie verhindert.

Voorts dient bij de verklaring der oligo-dynamisch werk-
zame metalen in het oog gehouden te worden, dat bij kleine
concentraties de adsorptie betrekkelijk sterker is dan bij groote
concentraties. Beschouwt men n.l. de adsorptie van azijn-
zuur in waterige oplossing aan beenderkool. dan blijkt, dat
bij toename van de waarde c (zie bovenstaande formule)
van 0.02 tot 2, de waarde voor toeneemt van 0.4 tot
4. (Höber).

Kan men de desensibiliseerende werking der metaalatomen
door onderlinge adsorptie verdringing verklaren, niet zoo
eenvoudig kan men zich de werking der cytolysinen voor-
stellen. Hun desensibiliseerende werking hebben ze gemeen
met de bovengenoemde metalen, onderling hebben ze, be-
halve hun celoplossend vermogen, nog de eigenschap gemeen
membranen te vormen bi] zeeegeleieren.

Uit Loeb\'s kunstmatige bevruchtingsproeven bleek, dat
de aangewende cytolysinen eerst aanleiding geven tot een
verdichting der buitenste cellagen. Hij had gronden de
cytolysinenwerking te verklaren uit de daarmee gepaard
gaande oplossing \') van lipoiden.

braamvorming berust op een in oplossing gaan van de
lipoiden aan de peripherie van het ei, terwijl cytolyse
optreedt als bovendien nog de lipoiden binnen in het ei
opgelost worden."

Daar b.v. saponine relatief langzaam door het cytoplasma
diffundeert, kon hij ten bewijze van zijn opvatting, beide
processen, nl. membraanvorming, en cytolyse, scheiden.
Na de membraanvorming door saponine-oplossing werden
de eieren overgebracht in zeewater en ontwikkelden zich
verder normaal. Overton\'s opvatting, dat iedere cel een
oppervlakte-lamel van lipoiden bezit öti dat cytolyse op
een oplossing van deze lamel berust acht Loeb, zooals reeds
werd medegedeeld, onjuist. Hij beschouwt het protoplamsa
als een kolloidale oplossing, waarin zich een lipoide phase
bevindt. Volledige cytolyse zou nu tot stand komen, wanneer
deze lipoiden worden opgelost; een oplossing alleen aan
de peripherie zou een membraan doen ontstaan. Deze
membraan, dus niet uit lipoiden bestaande, lost dan ook
niet op in benzol en andere lipoid-oplossende middelen.

W. Straub \') houdt eveneens vast aan de celmembraan-
theorie. Hij brengt het tot stand komen van kunstmatige
bevruchting in verband met een permeabiliteitsverandering
der membraan door de cytolysinen. Straub grondt deze
hypothese op zijn inzichten aangaande de narcose, die hij
als een toestand beschouwt, waarbij de membranen der
zenuwcellen tijdelijk totaal impermeabel zijn geworden. Een
gedeeltelijke storing der permeabiliteit, hier een gedeeltelijke

permeabiliteitsvermindering, zou oorzaak zijn, dat de intra-
cellulaire processen in nieuwe banen gevoerd worden, zooals
het bij de kunstmatige bevruchtingsproeven tot uiting komt.

V. Knaffl-Lenz\') neemt ook het bestaan van een
celmembraan aan. Hij is echter van opvatting, dat deze
niet uit lipoiden bestaat, doch uit stoffen, die tot de eiwitten
gerekend moeten worden. Wordt door narcotica haemolyse
veroorzaakt, dan geschiedt dit, volgens dezen onderzoeker,
door de toestandsverandering, die de protoplasma-colloiden
ondergaan. Die opvatting is met die van Loeb in over-
eenstemming te brengen. Volgens Loeb zijn dan de
protoplasma-colloiden, die een verandering ondergaan, de
lipoiden, die in oplossing gaan.

Bechhold^) spreekt, althans bij roode bloedcellen, van
een lecithine-membraan. Deze membraan bevat echter niet
uitsluitend lecithine doch ook Cholesterine. De lecithine-
Cholesterine huid omsluit volgens Bechhold een geraamte
van proteïnen.

Volgens E. Sal en3) bestaat de celmenbraan niet uitslui-
tend uit eiwitachtige stoffen en ook niet uitsluitend uit
lipoiden, doch uit beide stoffen.

Jarisch^) bracht erythrocyten onder den invloed van
hypotonische zoutoplossingen. Het haemolyseerend vermogen
trachtte hij nu te beïnvloeden door verschillende chemische
stoffen.

Het bleek hem, dat narcotica, zeepen en alcoholische
weefselextracten den weerstand der cellen tegenover de
hypotonische oplossing verhoogen. Jarisch verklaarde dit
door aan te nemen, dat de permeabiliteit door deze stoffen
vermindert, waardoor ook het water verhinderd wordt
in de cel te dringen. Narcotica, zeepen en alcoholische
weefselextracten waren in dezen zin werkzaam, indien ze
in zeer kleine concentratie werden aangewend.

Yoshitomi\') had reeds een jaar voor Jarisch\' publi-
catie precies dezelfde experimenten gedaan en was tot het-
zelfde resultaat gekomen.

Tröndle^) onderzocht den invloed van narcotica op
plantencellen Hij wendde deze narcotica aan in kleine
concentratie, zoodat de cellen niet gedood werden, doch in
een reversibele toestand van narcose geraakten.

Het bleek hem, dat in dezen toestand de cel impermeabel
geworden was voor de zouten der alkalimetalen.

Osterhout^) behandelde eveneens plantencellen met
narcotica in geringe concentratie en kwam tot hetzelfde
resultaat als Tröndle. Voorts toonde hij aan, dat bij aan-
wending van narcotica in groote concentratie een irrever-
sibele permeabiliteits-vermeerdering optrad. Tevens behan-
delde Osterhout plantencellen met eenige alcaloiden^) en
sprak het vermoeden uit, dat deze alcaloiden een permea-
biliteitsvermindering veroorzaken. De door hem onderzochte

alcaloiden behooren tot de groep, die in Zeehuisen\'s
proeven het radio-physiologische evenwicht verbreken.

J. Loeb, Straub, Jarisch, Tröndle en Osterhout
voeren dus argumenten aan, die er toe leiden aan te nemen,
dat cytolytische stoffen in kleine concentratie de permea-
biliteit der buitenste cellaag verminderen, terwijl hun werking
reversibel is. Nu wordt algemeen aangenomen, dat kalium de
permeabiliteit verhoogt en is er eenmaal een verhoogde permea-
biliteit dan zal het kalium niet slechts aan de celoppervlakte
geadsorbeerd worden, maar het zal ook over een zekeren
afstand door kunnen dringen en in diepere lagen tot adsorptie
komen. De adsorptie-mogelijkheid voor kalium wordt hier-
door grooter. Het onbeperkt doordringen van de kaliumionen
wordt echter door een ander element, het calcium geremd,
daar dit laatste element de permeabiliteit juist vermindert.
Dit is misschien een van de redenen, waarom het calcium
in een doorstroomingsvloeistof onmisbaar is. Ontbreekt het
calcium in een doorstroomingsvloeistof, dan ziet men het
hart spoedig stilstaan en bij voortduring wordt het irreversibel
geschaadt. In de hier ontwikkelden gedachtengang zouden
dus in dit geval de spiercellen aan een intensieve kalium-
vergiftiging ten prooi vallen. Zijn beide elementen aanwezig,
dan zal er een evenwichtstoestand komen, waarbij noch
een maximale permeabiliteit door kalium optreedt, noch
een algeheele impermeabiliteit door het calcium ontstaan
kan, doch een zekere beperkte mate van permeabiliteit
overblijft.

Het kalium zal dus ook in beperkte mate in diepere lagen
der cel kunnen doordringen.

Wordt nu aan de Ringersche vloeistof een, de permea-
biliteit verminderende, cytolytische stof toegevoegd, dan zal
het calcium een nieuvi^e bondgenoot krijgen, het kalium
daarentegen een nieuvire antagonist. Het doordringen en
tot adsorptie komen in diepere lagen wordt nu voor de
kaliumionen nog meer belemmerd, waarvan het gevolg is,
dat er minder kalium geabsorbeerd kan worden. De desen-
sibiliseerende werking der cytolysinen is hiermede reeds
verklaard.

Stel men heeft een radio-physiologisch evenwicht. De
spiercellen zijn dan onder invloed van twee evenwichten:
ten eerste van het evenwicht tusschen alpha- en beta-stralen,
ten tweede van het evenwicht tusschen calcium-en kalium-
ionen ten opzichte van de permeabiliteit. Wordt een der
cytolysinen toegevoegd, dan wordt dit laatste evenwicht
eerst verbroken met als gevolg, dat minder kalium gead-
sorbeerd kan worden. Hierdoor komen de hartspiercellen
tevens onder invloed van minder beta-stralen als tevoren,
waarmee ook een evenwichtsverbreking tusschen alpha- en
beta-stralen gepaard gaat. Door het bovenstaande wordt
het duidelijk, dat ook de desensibiliseering door calcium
op deze wijze verklaard kan worden.

Er zijn talrijke onderzoekers, die aannemen, dat cyto-
lytische stoffen een permeabiliteitsverhooging te weeg
brengen, anderen voelen meer voor een permeabiliteitsver-
mindering. Allen zijn het er echter over eens, dat de cytol-
ysinen, althans in kleine concentratie aangrijpen aan de
celoppervlakte, terwijl hun werking reversibel is. Ook uit
mijn proeven bleek een snelle en totale omkeerbaarheid der

cylolysinen werking. Dit doet wel denken aan adsorptie-
processen, daar in het algemeen chemische processen van
organische stoffen niet zoo snel en zoo volkomen ver-
loopen.

Dat de cytolysinen reeds bij geringe concentratie werk-
zaam zijn, kan verklaard worden door hun vermogen de
oppervlakte-spanning te verlagen, waardoor ze zich dus in
de grenslaag ophoopen. Deze oppervlakte activiteit bezitten
de cytolysinen niet alleen voor de grenslaag lucht-water,
doch ook voor talrijke andere grenslagen als o.a. benzol-
water en olie-water. Er is dus wel reden om aan te nemen,
dat ze zich ook in de grenslaag protoplasma-water op-
hoopen. Indien dit zoo is, dan zal de concentratie in deze
grenslaag wellicht voldoende groot worden, waardoor
ook de cytolysinen adsorptie-verdringend zouden kunnen
werken.

De in dit proefschrift behandelde stoffen bleken alle
desensibilisatoren te zijn. Er is echter ook een groep van
sensibilisatoren, waarvan in deze paragraaf reeds genoemd
fluoresceine, eosine, adrenaline en choline. Er is, gezien de
resultaten van modelproeven, zooals reeds medegedeeld
werd, reden om aan te nemen, dat deze stoffen ook adsorptie-
bindingen aangaan: Aangezien zij sensibilisatoren zijn, gaat
deze adsorptie niet gepaard met een verdringen der radio-
actieve ionen, doch blijkbaar met een adsorptie-bevordering.

Men zou zich kunnen voorstellen, dat er hier iets der-
gelijks plaats zou vinden als bij de gelijktijdige adsorptie
van azijnzuur en alkalimetaal-zouten aan beenderkool. De
adsorptie konstante is hier voor azijnzuur alleen 2.93, voor

azijnzuur KCl 3.16 Het zou niet onmogelijk zijn, dat
een dergelijke adsorptie-bevordering ook plaats vond bij
fluoresceine, enz. Op deze wijze zou dan hun sensibiliseerend
vermogen verklaard zijn.

1. Verschillende cytolytische stoffen als één-basische vet-
zuren, alkoholen, bloedserum en sommige alkaloïden
verschuiven het radio-physiologisch evenwicht.

2. Uitgezonderd een paar alkaloïden verschuiven de sub
1 bedoelde stoffen het evenwicht naar den alpha-kant.

3. Voorzoover werd nagegaan berust de sub 1 en 2 be-
doelde verschuiving naar den alpha kant steeds op een
desensibiliseering van het hart voor beta-stralen.

4. Op 56° verwarmd konijnenserum gedraagt zich ten
opzichte van verschuiving en desensibiliseering geheel
als onverwarmd serum.

5. Een reeks metalen, koper, zilver en goud, verschuiven
het radio-physiologisch evenwicht naar den alpha-kant.

7. Genoemde oligo-dynamische metalengroep desensibili-
seert het hart voor beta-stralen.

FlO. I. De samenstelling van een 25-taI radio-
physiologisclie evenwichten in den zomer van 1921
door mij gevonden werd in een co-ordinaten stelsel
opgeteekend. Door zwaartepunt-berekening werd door
deze punten bovenstaande lijn gelegd.

Bij E wordt doorstroomd met een evenwichtsvloeistof bevattende U0j(N03)2 en
KCl in juiste verhouding. Het hart staat daardoor stil.

Hetzelfde wordt nog eens herhaald, nadat met kalium-looze vloeistof doorstroomd
is (O), treden weer kloppingen op die na doorstrooming met de evenwichtsvloeistof
(E) ophouden. Aan deze vloeistof wordt, terwijl het hart dus stilstaat, bij A aethyl-
alkohol toegevoegd met als gevolg, dat de evenwichtstoestand verbroken wordt en de
pulsaties dus weer beginnen. Deze pulsaties hebben het type van «-kloppingen: geringer
frequentie, onregelmatigheden, verlengde diastole en tonus verhooging.

Een op kaliunilooze vloeistof (O) kloppend liart wordt tot stilstand gebracht door
te doorstroonien niet een evenwichtsvloeistof (E) welke U02(N03)2 KCl bevat. Dit
wordt nog eens herhaald waarna aan de evenwichtsvloeistof galzure natrium (G) wordt
toegevoegd. Hierdoor wordt het evenwicht verbroken.

De kloppingen, die optreden, hebben het type van «-kloppingen: geringere frequenfie,
onregelmatigheden en iets verlengde diastole. Tonus-verhooging is hoewel aanwezig,\'
niet zoo duidelijk uitgesproken.

Onder bepaalde indicaties verdient radiumbehandeling van
slokdarmkanker aanbeveling.

Bij hartstilstand gedurende narcose, beproeve men een
intra-cardiale injectie van adrenaline.

Aan groenkleuring der ontlasting van zuigelingen, die
uitsluitend borstvoeding genieten, behoeft geen biezondere
\'beteekenis te worden toegekend.

Wanneer bij fixatie van een lichtgevend punt een peripheer
daarvan gelegen voorwerp afwisselend verdwijnt en zicht-
baar wordt, is dit niet steeds het gevolg van oogbewegingen,
maar de wisselende zichtbaarheid is essentieel.

Bij, gedurende korten tijd bestaand, boezemsidderen kan
Chinidine soms met goed gevolg aangewend worden.

De meening, dat, bij de willekeurige innervatie der
menschelijke skeletspieren de electrische verschijnselen in
die spieren een regelmatig rythme van 50 actie-stroomen
per seconde zouden vertoonen, is onjuist.

Bij de eiwit-digestie speelt het pancreas-erepsine altijd
een belangrijke rol, soms zelfs belangrijker dan de trypsine.


	iiW




	\'A\'ry,

	Evenwichts- verschuiving	Desensibih\'seering voor kalium
formias natricus......	0.9	0.8
acetas natricus ......	1.8	1.3
proprionas natricus ..	1.8	3.3
butyras natricus......	1.9	2.3
valerianas natricus.. ..	1.6	1.1
capronas natricus .. ..	3.6	6

	Evenwichtsverschuiving	Desensibiliseering voor
	in gtt p.L.	kalium in gtt p.L.
Aethylalcohol ..	15	15
Propylalcohol ..	13	20
Isobutylalcohol..	50	40

		Amplitudo van contracties	Frequentie
Serum.........	0.5	80	20
	2	100	15
	5	100	50
Serumproteinen.	0.2	nihil	nihil
	0.5	nihil	nihil
	1	nihil	nihil
Alkoholisch	0.001	20	nihil
extract.......	0.005	400	50
Lecithine.......	0.0001	50	30
	0.001	100	80


ÉlItS		IIIS










"•y.o\'}\'.-\'