SENSIBILISATIE VAN HET
HART VOOR UITWENDIGE
•Sjl RADIOACTIEVE RT
BESTRALING ""

AAN DE RIJKS-UNIVERSITEIT TE UTRECHT
OP GEZAG VAN DEN RECTOR-MAGNIFICUS
Dr. B. J. H. O VI N K HOOGLEERAAR IN DE
FACULTEIT DER LETTEREN EN WIJSBEGEERTE
VOLGENS BESLUIT VAN DEN SENAAT DER
UNIVERSITEIT IN HET OPENBAAR TE VERDE-
DIGEN OP DINSDAG 25 OCTOBER 1927 DES
NAMIDDAGS TE 4 UUR DOOR

Het voltooien van dit proefschrift biedt mij een welkome ge-
legenheid U, Hoogleeraren, Oud-Hoogleeraren en Lectoren der
medische en philosophische faculteiten mijne erkentelijkheid te
betuigen voor het van U genoten onderwijs.

U Hooggeleerde van den Broek, betuig ik mijn oprechten dank
voor Uw bereidwilligheid als mijn promotor te willen optreden.

Bijzonderen dank ben ik verschuldigd aan U, Hooggeachte
Professor Zwaardemaker voor de gelegenheid, die gij mij ge-
boden hebt dit proefschrift onder Uwe leiding te bewerken. Het
was voor mij een hooge eer van nabij getuige te mogen zijn van
Uw groote gaven van geest en hart en van Uw onverstoorbare
werkkracht, waaraan de wetenschap zooveel geniale vondsten /e
danken heeft.

Uw enthousiaste leiding en steun bij mijn proefnemingen,
maakten het werken in Uw laboratorium tot een voortdurend
genoegen. Ook zal ik mij Uw hartelijke belangstelling in andere
moeilijkheden, die ik ondervond, steeds dankbaar herinneren.

Hooggeachte Professor Bouman! Bijzonder waardeer ik het,
dat gij mij in Uw kliniek de gelegenheid verschaft, mij eenigszins
voor mijne toekomstige taak voor te bereiden. Ik beschouw het
als een bijzonder voorrecht mij thans ook onder Uwe leerlingen
te mogen scharen. Mijn welgemeenden dank voor Uw bezielend
onderwijs.

U, waarde collegae Arons en van Lelyveld, blijf ik erken-
telijk voor Uw gewaardeerde hulp en aangenomen omgang in het
physiologisch laboratorium.

Ook U, geachte collegae assistenten der Psychiatrisch-Neuro-
logische Kliniek bedank ik van harte voor Uw collegiale hulp-
vaardigheid en kameraadschappelijke samenwerking.

Ten slotte betuig ik mijn dank aan allen, die mij bij mijn
proeven behulpzaam zijn geweest, in het bijzonder het technisch
personeel van het laboratorium.

Het onderzoek, waarvan in dit proefschrift verslag wordt ge-
daan, is een kleine bijdrage tot de kennis van een reeks van
merkwaardige verschijnselen, welke aan het licht zijn gekomen
door de studie der dierlijke radioactiviteit, die sinds 1916 door
H. Zwaardemaker en z\'n medewerkers in het Physiologisch labo-
ratorium te Utrecht tot het onderwerp van onafgebroken nasporing
is gemaakt. Vooral het onderzoek naar de nog steeds onopgehel-
derde oorzaak der automatie van het hart kreeg een geheel
nieuwe richting door deze vondsten. Zij hebben n,l, aangetoond,
dat de radioactiviteit beschouwd moet worden als een onmisbare
voorwaarde voor het automatisch kloppen van het hart, en aan
deze voorwaarde bleek te worden voldaan door de aanwezigheid
van het kalium, het eenige der in het dierlijk lichaam voorko-
mende elementen, dat radioactief is.

De radioactiviteit van het kalium werd in 1906 ontdekt door
N, R, Campbell en A. Wood, \') Het zendt (behalve misschien
nog zeer zwakke gamma-stralen) in hoofdzaak beta-stralen uil
met een vrij groot doordringings-vermogen (beginsnelheid is 2/3
van de lichtsnelheid). Op de pholographische plaat ontvouwt hel
z\'n werking in 56 dagen. In het bloedserum is het kalium aan-
wezig in een hoeveelheid van 0,2 pro mille. Wanneer men dus in
de Physiologie de functie van overlevende organen wil bestu-
deeren, moet men als surrogaat voor het bloed gebruik maken
van een voedingsvloeistof, welke o.a. 0,2 pro mille kalium of wal
minder bevat. Voor de studie van de hartsfunctie wordt in de
meeste gevallen gebruik gemaakt van het uitgesneden hart van
een koudbloedig dier. Zulk een geïsoleerd hart behoudt het langst
het vermogen om automatisch voort te kloppen, wanneer het door
middel van een canule van Kronecker, die in de voorkamer ge-
bonden, en in de kamerruimte uitkomende, doorstroomd wordt
met geschikte kunstmatige voedingsvloeistoffen. De meest ge-
bruikelijke hiervan is de z.g. vloeistof van S. Ringer, welke per
liter water 6,5 gram Na Cl, 0,1 gr. K Cl, 0,2 gr. Ca CL (zonder
kristalwater) en 0,2 gr. Na HCO,, bevat. Met zulk een doorstroo-^
mingsvloeistof kan het kikvorschhart uren lang ongestoord
door blijven kloppen.

\') N. Campbell and A, Wood — Proc, of the Cambridge Philosoph
Society 1906. vol. XIV p. 15.

Het ontbreken van één der genoemde zouten is onvereenigbaar
met een öoede functioneering. Wanneer men het kaliumzout uit
de vloeistof weglaat, dan komt gemiddeld na een 1/2 uur de ven-
trikel door cJcmis aan automatie tot rust, om weer opnieuw te
gaan kloppen, als men het onontbeerlijke K-zout er weer opnieuw

Tot 1916 toe werd het vermogen van de vloeistof om de auto-
matie van het hart langen tijd ongerept te bewaren, uitsluitend
rtezocht in een chemische resp. colloid-chemische invloed der
ionen, waarin genoemde zouten zijn gedissocieerd, be ontdek-
king van Campbell en Wood van de radioactiviteit van het kalium
maakte op Zwaardemaker echter een dusdanigen indruk, dat hij
weten wilde of misschien ook behalve de chemische-, ook de
radioactieve werking van het kalium in de functie van het hart
een rol zou kunnen spelen. Hij nam daartoe in den loop van 191Ö
met T. P, Feenstra een reeks van experimenten met op een
canule van Kronecker gebonden kikvorschharten en ging daarbij
na of het kalium te vervangen zou zijn door andere radio-actieve
elementen. Dit bleek het geval te zijn met rubidium, uranium,
thorium, ionium, radium en radon en wel wanneer deze stoften
werden gebruikt in aequi-radio-actieve doseering.

Reeds S, Ringer had het kalium door Rubidium kunnen ver-
vangen, doch in aequi-moleculaire doses. Zwaardemaker had
evenwel bij zijn onderzoek als leidende gedachte het kalium niet
in zijn chemisme, maar in zijn radioactiviteit te vervangen. Hij
liet dus de aequi-moleculaire verhoudingen los en stelde daar-
voor in de plaats doseering naar radioactieve maatstaf. Bij de
berekening dezer aequi-radioactieve doses hebben Zwaardemaker
en Feenstra als richtsnoer gebruikt een vergelijking van de kine-
tische energie van de beta-stralen van het kalium, de kinetische
energie van de beta-stralen van zuiver radium en de kinetische
energie van de beta-stralen van het uranium.

Aldus berekenden zij in den winter 1916—\'17 voor elk der
radio-actieve elementen een bepaalde dosis, waarvan uitgaande,
omhoog en omlaag zoekend, de doseering opgespoord kon wor-
den, die experimenteel misschien de contracties zou kunnen terug-
roepen, nadat zij eerst door onttrekking van kalium hadden
opgehouden.

Wanneer de genoemde onderzoekers het hart door onttrekken
van kalium aan de Ringersche vloeistof tot stilstand hadden ge-
bracht, kregen zij, wanneer daarna werd doorstroomd met Rin-
gersche vloeistof, waarin het kalium door een der bovengenoemde
stoffen in de gevonden optimale doseering vervangen was, na

gemiddeld I/2 uur een herstel der automatie. Hierbij zij opge-
merkt, dat het kalium en rubidium beta-stralen uitzendt en de
andere elementen in hoofdzaak alpha-stralen. Merkwaardiger-
wijze hadden dus zoowel alpha- als beta-stralen hetzelfde effect.
Door deze experimenten werd in hooge mate waarschijnlijk ge-
maakt, dat de radioactieve eigenschap het wezen van de werking
dezer stoffen zou zijn. De waarschijnlijkheid werd tot zekerheid,
toen het bleek, dat herstel der automatie óók kon worden ver-
kregen wanneer de radio-actieve stof uit de doorstroomings-
vloeistof werd weggelaten en het hart uitwendig met Radium (of
mesothorium) bestraald werd, Ook dan hervatte het hart zijn
kloppingen. Hierbij kon van geen chemische invloed meer sprake
zijn: de automatie bleek behalve van andere factoren ook nog
afhankelijk te zijn van een physische voorwaarde, bestaande in
de straling van een radio-actief element.

Verdere experimenten hebben aan het licht gebracht, dat er
bij doorstrooming van het hart met radioactieve stoffen een
frappante tegenstelling bestaat tusschen de lichte radioactieve
elementen, die in hoofdzaak betastralen uitzenden en de zware
radioactieve elementen, welke in hoofdzaak alpha-stralen uit-
zenden, Zoowel de lichte als de zware elementen kunnen de
hartautomatie in stand houden. Wanneer ze evenwel direct na
elkaar gebezigd worden, geven zij aanleiding tot voorbijgaande
stilstanden. Deze tegenstelling trad nog meer aan het licht toen
mengsels van aequirad, deelen zwaar- en licht metaal als door-
stroomings vloeistoffen werden gebruikt. Zij bleken dan in ge-
schikte doseering genomen eikaars werking geheel te niet te
doen, zoodat niets meer te bespeuren viel en de automatie van
het hart volledig was opgeheven.

Het antagonisme der alpha- en beta-stralen in doorstroomings
vloeistoffen kan men als volgt schematisch voorstellen.

Later bleek, dat ook vrije uitwendige bestraling uit radium
Cresp. mesothorium) cn polonium in dit antagonisme moest wor-

M Dr. H. Zwaardemaker, Dr. C. E. Benjamins cn T. P. Fecnslra, Ned.
Tijdschrift voor Geneeskunde 1916, 2c helft No. 22.

Ie, De wet der aequi-radioactieve vervanging,
2e, De wet van het radio-physiologisch antagonisme.
Reeds in een van hun eerste reeksen van experimenten merkten
Zwaardemaker en z\'n medewerker Benjamins op, dat het fluo-
resceïne een bevorderenden invloed had, zoowel bij doorstroo-
mings- als bestralingsproeven. ^ Zij namen daarvoor per liter
doorstroomings-vloeistof: 1\'CO mgr. ongiftig kaliumvrij fluores-
ceïnas-natricus. Dit was een dosis die een duidelijk gunstig effect
had en vèr bleef beneden de toxische dosis. Later ging Zwaarde-
maker na welken invloed het fluoresceïne had op evenwichts-
mengsels, verkregen door samenvoeging van kalium-chloride en
uranium-nitraat, ") 100 mgr, Fluoresceïne bracht een hart, dat
bij doorstrooming met een dgrgelijke evenwichtsvloeistof was
daan stilstaan, weer opnieuw aan het kloppen. Het evenwicht
werd dus verschoven, doordat het fluoresceïne op de stralen van
tegengesteld teeken niet in gelijke mate werkte. Dat de invloed
op het uraan grooter moest zijn, leidde men daaruit af, dat kalium
moest worden toegevoegd om het hart opnieuw tot stilstand te
brengen.

Door A, M, Streef werd een nader onderzoek ingesteld naar
de werking van het fluoresceïne op een evenwicht verkregen met
kalium-chloride en colloidaal-thoriumhydroxyde,

Hij zag, dat ook hierbij het evenwicht verschoven werd naar
den kant van het zware metaal, wijl KCl moest worden toege-
voegd om het evenwicht te herstellen. Hij vond verder, dat fluo-
resceïne het hart gevoeliger maakte zoowel voor KCl als voor
coli, Thor, hydroxyd, maar het meest voor het laatste. Het ver-
laagde n,l, de minimum dosis kalium, waarop de harten nog
regelmatig klopten met 33 % en van thorium met 50 %. Het
fluoresceïne sensibiliseert dus meer de alpha-stralen dan de
beta-stralen.

Dezelfde proeven werden door Streef herhaald met eosine. Dit
bleek juist de omgekeerde werking te hebben: het evenwicht werd
verschoven naar den kalium-kant. Het verlaagde de minimum
kalium dosis met 40 de minimum thorium-dosis slechts met
15 %. Het eosine sensibiliseert dus voor de beta-stralen meer dan
voor de alpha-stralen,

Van het eosine moest Streef per liter doorstroomings-vloeistof
900 mgr, nemen om een duidelijke werking te zien. Deze dosis
ligt dicht bij de toxische dosis (lOÜO mgr,]. Streef stelde zich
verder de vraag: heffen fluoresceïne en eosine eikaars werking
op?

Toegevoegd aan een evenwichtsmengsel, dat met fluoresceïne
verbroken was naar de thorium-kant, deed latere bijvoeging van
eosine het evenwicht omslaan naar de kalium-kant, als ware het
fluoresceïne niet aanwezig. Het eosine verdrong dus het fluores-
ceïne. Het omgekeerde bleek echter niet het geval te zijn: een
door eosine verbroken evenwicht werd niet beïnvloed door latere
toevoeging van fluoresceïne. Het fluoresceïne verdreef dus de
eosine-werking niet.

De verklaring, die Streef van deze sensibilisatie-verschijnselen
gaf, was in overeenstemming met de voorstelling, die Zwaarde-
maker zich maakte van de wijze van aanhechting der radioactieve
ionen in het weefsel, In doorstroomings-proeven zijn er n,l, vele
verschijnselen, die er op wijzen, dat de radioactieve stoffen zich
aan de oppervlakte der cel ophoopen en van daaruit hun stra-
lende werking uitoefenen. Het lag dus voor de hand bij de ver-
sterking van hun invloed, die sensibiliseerende stoffen veroorza-
ken, ook aan een oppervlakte werking te denken. De proeven
van A, M, Streef pleiten nu zeer sterk voor deze beschouwings-
wijze.

Het eosine noch het fluoresceïne dringt in de cellen binnen.
De kleurstof zal zich dus hechten aan het endotheel van den
hartwand en daarop zoodanig werken, dat er tevens meer van de
radioactieve stof wordt afgezet en minder met de vloeistof wc(5-
spoelt. Daardoor kan men dus met een geringer hoeveelheid
radioactieve stof volstaan dan zonder die kleurstof. Bij door-
strooming met evenwichtsmengsels zal van één der componenten
meer worden vastgelegd dan van de andere, waardoor dus één
soort stralen in overmaat in het protoplasma aankomt. De ver-
dringing van het fluoresceïne door eosine werd oDi^ehelderd,
doordat Streef erin slaagde dit proces aanschouwelijk voor te
stellen met verschillende adsorbentia. Het fluoresceïne aan één
dezer stoffen geadsorbeerd zijnde, kon gemakkelijk worden ver-
dreven door eosine, \'Omgékcerd gelukte het niet om het eenmaal
geadsorbeerde eosine te doen verdrijven door fluoresceïne.

Naar analogie hiervan veronderstelde Streef dus ook in de
levende cel de mogelijkheid van een adsorptie-verdringing.

Er is een opmerkelijke overeenkomst tusschen de fluoresceïne-
sensibilisatie en de verandering, die de overgang van winter tot
zomer in de gevoeligheid van het kikvorschhart voor de radio-
actieve elementen teweeg brengt. Het is namelijk een reeds lang

bekend feit, dat bij zomerkikvorschen de dosis der radioactieve
stoffen kleiner moet genomen worden dan bi] de wmterkikvor-

eigenaardig verschijnsel vindt misschien deels zijn verkla-
rin<5 in e\'en verandering van de kalkstofwisseling tusschen winter
en zomertoestand, doch in hoofdzaak zal dit verschijnsel wel te
danken zijn aan \'s zomers in de organen van den kikvorsch voor-
komende stoffen (waarschijnlijk hormonen), die ze gevoeliger
maken voor de radioactieve elementen („seizoens-sensibilisatie ),
Het bestaan van deze hypothetische sensibilisatoren moet men
wel aannemen, want in den overgangstijd tusschen zonier en
winter kan men door langdurig doorstroomen een gesensibihseerd
hart in een ongesensibiliseerd veranderen; dat wil dus zeggen,
dat de zomertoestand voor een wintertoestand kan plaats maken.
Daarbij wordt dus de sensibiliseerende stof uitgewasschen.

Ik heb reeds vermeld, dat sensibilisatoren kunnen worden
opgespoord door evenwichtsverschuiving. Ui_t het verbreken van
een evenwicht mag men echter nog niet dadelijk afleiden, dat een
stof een sensibilisator is. Om dit uit te maken moeten de mimmum-
en maximum-doses der radioactieve ionen, waartusschen de
automatic behouden blijft, worden opgespoord. Blijkt, dat de
minimum-dosis bij gebruik van een bepaalde stof lager ligt, dan
heeft men met een sensibiliseerende stof te doen. Vindt men,
dat bij gebruik van die stof de maximum-dosis hooger ligt, dan is
het een z,g, désensibilisatir. (Zie blz. 7.)

Door de eigenschap van een radioactief evenwicht te kunnen
verbreken, kwam Zwaardemaker in 1920 nog op \'t spoor van twee
belangrijke sensibiliseerende stoffen, n.1. het adrenaline en het
choline. Bij aanwezigheid van elk dezer beide hormonen, die
normaliter ook in het menschelijk lichaam voorkomen, kon de
kalium-dosis tot de helft van de normale dosis, soms nog minder,
verlaagd worden. Van choline was 1 mgr. per liter doorstroo-
mings-vloeistof voldoende, van adrenaline rèeds 0,001 m{?r. Er is
echter een verschil tusschen beide: Choline verschuift een kalium-
uraan evenwicht naar de kaliumkant, zoodat het kalium de over-
hand krijgt en adrenaline naar de uraankant, zoodat het uranium
den meesten invloed t^aat uitoefenen.

Door de onderzoekingen van H. Zeehuizen en G. M. Streef is
dit onderscheid later tot klaarheid {Jekomen. Zij benaalden het
gehalte aan kalium en andere radioactieve stoffen van harten, die
eenigen tijd onder verschillende omstandi(?heden geklopt hadden,

1) S. de Boer. Archives Neerland, de Physiolog. de l\'homme et des animaux,
tome n, 3e Hvraison, p. 352 (1918).

en stelden daarbij vast, dat de sensibiliseerende vk^erking van het
adrenaline niet in de eerste plaats bestaat in het in sterker mate
vasthouden van het kalium. Dit wordt in even sterke mate uitge-
spoeld als bij doorstrooming zonder adrenaline. Uraan daaren-
tegen wordt wèl in sterker mate vastgehouden door de hartspier
als adrenaline aanwezig is. Dit maakt dus begrijpelijk waarom
adrenaline een evenwicht naar de uraankant verschuift. Bij cho-
Hne vonden zij, dat het kalium wèl door de hartspier beter wordt
vastgehouden, terwijl het voor zoover zij konden nagaan, op uraan
geen invloed had. Dit maakt de verschuiving van het evenwicht
naar de beta-kant begrijpelijk.

Streef onderzocht ook nog het histamine, dat voorkomt in het
waterig extract van secale cornutum en vond, dat dit op dezelfde
wijze sensibiliseerend werkt als het adrenaline.

Bij het onderzoek van evenwichten kwamen, zooals ik reeds
even aanduidde, ook désensibiliseerende stoffen aan het licht.
Reeds in 1916 was door Zwaardemaker en Feenstra \') vastge-
steld, dat bij verhooging van de calciumdosis ook de hoeveelheid
kalium, uraan of thorium in de Ringersche vloeistof moest ver-
hoogd worden. !

Detmar -) vond verder, dat een K-U evenwicht door verhooging
van de calcium-dosis naar de kaliumkant wordt verschoven, zoo-
dat kalium de overhand krijrft, Het calcium désenslbil\'seert dus
de uraanwerking het meest. Door G. J. van den Bovcnkamp ")
is in 1923 een nader onderzoek van désensibiliseerende stoffen
verricht. Hij vond, dat een groep van z.g. cytolysinen, die in kleine
doses in hooge mate oppervlak-actief zijn, zooals éénbasische
vetzuren, bloedserum en alcoholen, een evenwicht verschuiven
naar de alpha-kant en dit bleek te berusten op désensibiliseerin«\'
van het hart voor kalium en rubidiumwcrking. Dit zelfde vond
hii verder met een reeks metalen in oligodynamische doseering
n.l koper, zilver en goud. Door v. d. Bovcnkamp werd verder
melding j/eniaakt van een onderzoek, door Dr. Zeehuizen verricht,
naar de werkinit van een reeks alcaloïden. Een groot aantnl dezer
stoffen bleek in staat een radioactief evenv/icht te verbreken;
chinine, eucaine, nilocarnine, coniine en sparteine verschoven
het naar de aloha-kant, nicotine cn cinchonine naar de beta-kant,
Het v\'el daarbij oo, dat de alcaloiden, welke con evenwicht ver-
breken, ook in f^erinrfe concentratie haemolytisch werken, terwijl
die alcaloiden, die geen evenwicht verbreken, zelfs in hooge con-
centratie niet haemolytisch werken.

Een merkwaardiä feit werd nog in 1926 vastgesteld door H
Zwaardemaker betreffende het synthetisch rechts draaiend
adrenaline. Dit bleek n.1. een radiophysiologisch everiwicht
naar de betazijde te verschuiven, terwijl het natuurlijk 1 adrena-
line het overwicht naar de alphazijde verschuift. Op dit interes-
sant verschijnsel zal in dit proefschrift nog nader worden inge-
daan. In den allerlaatsten tijd heeft H. J. Nijhu.s -] een syste-
matisch onderzoek ingesteld naar den sensibihseerenden invloed
van de hormonen adrenaline, choline en histamine.

fmgr 1 adrenaline-oplossing 1 op 1000 (Parke-Davis) toege-
voegd aan een liter doorstroomings-vloeistof, sensibiliseert he
hart" zoowel voor de inwerking van kalium- als uraanstralmg. Uit
sensibiliseerend vermogen werd door hoogere doses adrenaline
niet versterkt. \'Het adrenaline verschuift een K-U evenwicht naar

mg^Sine per liter doorstroomings-vloeistof sensibiliseert
het hart zoowel voor kalium- als voor uraanstraHng, doch de
eerst genoemde invloed is sterker dan de tweede. Een K-U even-
wicht wordt erdoor verschoven naar de kaliumkant.

Histamine fl tablet \'Ergamine van Burroughs Welcome en Lo.
per liter doorstroomings-vloeistof] sensibiliseert het hart zoowel
voor de inwerking van kalium als van uraan, terwijl het
een K-U evenwicht verschuift naar de uraankant.

Nijhuis onderzocht ten slotte nog den invloed van trypaflavme
en vond, dat het in een dosis van 50 mgr. per liter doorstroomings-
vloeistof een hart sensibiliseerde zoowel voor kalium als uranium.
Het verschuift een K-U evenwicht naar de uraankant. Tevens
merkte hij op, dat bij het experimenteeren met trypaflavine de

Hetgeen ik in deze inleiding over de sensibilisatie heb meege-
deeld, is in hoofdzaak datgene, wat vanaf 1916 over dit verschijn-
sel bij doorstroomings-proeven bekend is geworden.

De proefnemingen, waartoe professor Zwaardemaker mii in
het physiologisch laboratorium de gelegenheid gaf, hadden
tot doel een nader onderzoek in te stellen naar de wijze waarop
ten opzichte van uitwendige radioactieve bestralinfl het hart werd
beïnvloed door sommige stoffen, die in doorstroomings-proeven
met radioactieve Ringeroplossinrten een sensibiliseerende invloed
hadden gevormd,

Om tot mijn doel te komen werd door mij in hoofdzaak gebruik
gemaakt van uitgesneden kikvorsch-harten waarin volgens de
bekende methode een Kronecker-canile tot in den ventrikel werd
geschoven, nadat eerst met een pincet het septum atriorum ver-
nield was. Met een ligatuur werd ter hoogte van het atrium het
hart aan de canule bevestigd. Het aldus geïsoleerde hart werd
eerst een tijd lang doorstroomd met gewone Ringersche vloeistof,
welke 100 mgr, KCl bevatte. Hierdoor ging het hart gewoonlijk
regelmatig kloppen. Was dit niet het geval, dan werd de hoe-
veelheid kalium zóóveel vermeerderd of verminderd, dat regel-
maat verkregen werd. Wanneer het Vj uur lang goed geklopt had,
werd het doorstroomd met kaliumlooze R. V. Om de vloeistoffen
zonder onderbreking en snel te kunnen wisselen, werd de vol-
gende proefopstelling gebruikt,

Od een houten bankje worden naast elkaar 3 flesschen van
Mariotte geplaatst. In de linker flesch bevindt zich de gewone
kaliumhcudende R. V. De rechtsche flesch bevat kalilooze
R. V. en de middelste kaliumlooze R. V., waaraan de te on-
derzoeken sensibiliseerende stof in de gewenschte hoeveelheid is
toegevoegd. De drie flesschen zijn bevestigd aan een driearmige,
gemeenschappeliike glazen buis, waarin drie kranen zijn, door
welke men steeds de gewenschte vloeistof uit één der flesschen
tot het hart kan toelaten. De buis heeft één uitmonding, waaraan
door middel van een gummislangetje de Kronecker-canule wordt
bevestigd, welke op haar beurt weer aan een statief geklemd
wordt, waardoor men een onbeweeglijke stand van de canule
bereikt.

Door hooger of lager stellen van de canule aan dit statief, kan
men den druk van de vloeistof regelen, welke 9 c.M. water moet
bedragen. Het hart wordt met een serrefine gesuspendeerd aan
een hefboom, die de contracties registreert op het beroete papier
van een kymorfraohion. Wanneer nu het hart eenitfen tijd met
kaliumlooze R. V. doorstroomd was, kwam het in de
meeste gevallen critisch tot stilstand door kalium verarming.
Soms echter bleef het zeer lane\' doorkloppen, vaak met groepvor-
minfï en tonusverhootfini?. Kwam in zoo\'n geval het hart dan ein-
delijk tot rust Clvtische stilstand), dan was het in vele gevallen
door uitdrogini^ in zoo\'n slechten toestand gekomen, dat geen

Slechts voor de proeven in hoofdstuk IX beschreven, werden om bij-
zondere, daar Ic vermelden redenen, aalharten gebruikt.

bestralingseffect meer verwacht kon worden. Ik kreeg den indruk,
dat ik bij längeren duur van de voorafgaande doorstrooming met
kaliumhoudende R, V„ daarna met kalilóóze R,V, eerder en
vaker critischen stilstand kreeg, dan bij een korten duur daar-
van, De verklaring van dit feit zoekt Zwaardemaker hierin, dat
de permeabiliteit der cellen beter behouden blijft en ten gevolge
daarvan het uitwasschen en wegdiffundeeren van het kalium

Nadat stilstand van het hart verkregen was, werd eenigen tijd
afgewacht, om zeker te zijn, dat de stilstand definitief was en met
meer öevolgd werd door een groep of langere reeks van spontane
contracties. Vervolgens werd het gewenschte mesothorium- of
poloniumpreparaat zoo dicht mogelijk bij het hart geplaatst en
\' tegelijk de kalilooze R, V. met de sensibiliseerend stof door
openen van de middelste kraan tot het hart toegelaten.

Om het sensibiliseerend vermogen van een stof bij bestralings-
proeven te kunnen aantoonen, is het gewenscht om zwakke
radium-, resp, mesothoriumpreparaten te gebruiken, welke op
zichzelf geen of slechts geringe herleving van de hartsactie ver-
oorzaken. Wanneer men bij zulke proeven een duidelijk herstel
der automatie bereikt, dan bewijst dit wel het best, dat de onder-
zochte stof het hart voor de stralen gevoelig maakt. Ik kreeg
daarom voor mijn proeven de beschikking over 3 zwakke niesotho-
rium-preparaten, waarin de stralende substantie achter mica was
uitgesoreid over een oppervlakte van plm. 1 cM". (Zie Hoofd-
stuk III].

Vóór ik tot een beschriiving van mijn onderzoek overga, moet
ik eerst met enkele woorden meedcelen, welke resultaten tot nu
toe de bestralings-proeven hebben opgeleverd. De eerste mede-
deeling dienaangaande deden Zwaardemaker, Benjamins en
Feenstra in 1916 (zie bl. 3], Zij namen 34 proeven op kikvorsch-
harten, die na stilstand t.g.v, doorstrooming met kaliumloore
R.V. op een afstand wisselend fusschen V, en 2 c.M. bestraald
werden met een mesothoriumpreparaat (in werkimj overeen-
komend met 6 mgr, Radiumbromide], of wel met een preparaat
dat 3 miligram Radium-bromide bevatte. Ze waren ingesloten in
glas, resp, achter mica, zoodot de werking der alpha-stralen werd
buitengesloten en ook emanatie-ontsnapping onmogelük was. Bij
deze proeven kwamen reeds belant^rijke feiten aan het licht, In
de eerste plaats werd opgemerkt, dat vanaf het be(^in der be-

straling tot aan de hervatting van de hartsbewegingen een zekere
tijd verliep, de z.g, ,,latente periode". Deze bedroeg bij het
rnesothorium-preparaat van 1—^60 minuten (gemiddeld 24 min,)
bij het radium van 1—82 min, (gemiddeld 27 min,). Werd het
radioactieve preparaat verwijderd, dan ging het kloppen door,
echter niet voor onbepaalden tijd. Na gemiddeld 25 minuten
kwam aan de beweging een eind. Liet men het preparaat ter
plaatse, dan eindigde ook na eenigen tijd de beweging om weer
terug te keeren na verwijdering van het preparaat (z,g, nawer-
king), Van de 34 proeven mislukte er geen enkele. Slechts bij
eenige had de herleving in groepen plaats. (Dit betrof harten in
overdreven tonus). In alle overige gevallen had het kloppen een
uitgesproken regelmatig en volledig karakter. Voorts bleek het,
dat het herstel der automatie langer op zich liet wachten, naar-
mate de afstand van het radioactief-preparaat tot het hart grooter
werd genomen.

Deze afstandsbetrekking is door Zwaardemaker in 1917 nader
bestudeerd door 5 mgr. mesothorium te plaatsen op verschil-
lende afstanden van harten, welke hij doorstroomde met een
evenwichts-vloeistof, die 40 mgr. KCl en 10 mgr. uranyl-nitraat
bevatte. Telkens werd bepaald de hoeveelheid uranvl-nitraat, die
moest worden bijgevoegd als \'t preparaat 1 m.M. dichter bij het
hart kwam. Door deze proeven werd tevens aangegeven het be-
ginsel voor een biologische waardebepaling van een radioactief
preparaat.

Later publiceerde Zwaardemaker nog enkele voorbeelden van
herleving van het (geïsoleerde aal- en kikvorschhart door Radium-
bestraling. "1 Langen tijd is er toen geen systematisch onderzoek
naar de werkin(5 van uitwendige beta-stralint? meer (Gedaan, deels
wegens gebrek aan geschikte radium-preparaten, deels omdat de
oorzaak van de inwendige stralingen eerst moest worden opge-
helderd. In de 2e helft van 1926 echter heeft Zwaardemaker de
bestralintfsnroeven wederom tot onderwern van studie «Jemaakt
in een reeks van 50 proeven. •\'\') Hierbij had hij de beschikking
over de volgende radioactieve preparaten;

2c. 1,6 m{?r. Radiumelement in email opgenomen cn bedekt
met een dun kaoetsjoek vliesje.

Bii een voorloopitfc nroefreeks met 15 kikvorschharten werd
het eerste prenaraaf f^ebrnikt en zeer nabii het hart dczet (\'hoog-
<?tens OP 2 m.M. afstand). De afwachttiid, d i. de tijd tusschen

de definitieve stilstand en de aanvang der bestraling, bedroeg in
deze proefreeks gemiddeld 7 min. De latente periode gemiddeld
91/2 minuut. Bij al deze harten werd herstel der verloren gegane
automatie verkregen,

In een volgende reeks van 35 proeven werd het zelfde Radium-
preparaat op 7 m.M, afstand geplaatst, óf wèl het 1,6 mgr,
Radiumemail zoo dicht mogelijk bij \'t hart gezet. Dit was dus een
zwakker bestraling, waarbij Zwaardemaker de volgende uit-
komsten verkreeg:

a. Bij 10 aalharten: 1 volledig negatief; 3 onbeduidend herstel;
6 flink positief. Bij de positieve gevallen was de gemiddeld
latente periode uur en de gemiddelde duur der auto-
matie Syo uur, In 3 gevallen nawerking.

b. Bij 7 paddeharten: alk 7 positief; gemiddelde latentie
% uur; gemiddelde duur der automatie 3Vi uur, In 4 ge-
vallen flinke nawerking van gemiddeld 9 uur.

c. Bij 18 kikvorschharten: 17 maal duidelijk herstel; gemid-
delde latente oeriode 2Vi uur; gemiddelde duur der auto-
matie 2 uur. Niet sterk uitgesproken nawerking in 9 ge-
vallen.

Evenals in 1916 nam Zwaardemaker in beide proefreeksen
waar, dat wanneer het ontwaakte hart eenige uren geklopt had
onder invloed der bestraling, het nlotselini? of onder groepenvor-
mint? opnieuw tot stilstand kwam. Of dit aan óverbestraling moest
worden toegeschreven stond niet vast, Wèl was het opvallend,
dat de tijd, gedurende welken de systolen regelmatig op elkaar
volgden, in de eerste proefreek«; met de sterkere bestraling ge-
middeld korter was dan in de tweede proefreeks met de zwakkere
bestraling. Blijkbaar wordt dus bij eenii^szins verzwakte bestra-
ling zoowel de latente periode als de duur der verwekte auto-
matie verlpn<5d. Daarom werd wegens de moi^elijkheid van over-
bestralinrf bij een 2en stilstand van het hart het Radium
nnmen. Er vol?Jde dan dïkwüls nawerkin«?. Van alle 50 proeven
waren er 45 positief, d.i. 90 % en in V:\\ der gevallen werd nawer-
king tfezien.

Welke dremoelwaarde van bestraling is nu voor een
horstel der automatie nnodi«?? Deze dremnelwaarde kan men
afmeten naar de sterkte v^n het nrenaraat, dat men nemen mnet.
De dne aan het eind van het vorii^e hoofdstuk t^cnoemde zwakke
me«:othorium-r5renaraten, waarmee ik mijn proeven verrichtte,
komen, voliJens de door Profc\'cor Rin(?er oo deze nreparaten
toeéeraste methode der gammastralen-bepaling, in werking over-
een met de volgende hoeveelheden Radiumelement:

Door Zwaardemaker is in een reeks van proeven vastgesteld,
dat door bestraling met het zwakste preparaat (BI) slechts in
één van de 10 gevallen herstel der automatie verkregen werd. Bij
het sterkste preparaat (W) in 5 van de 10 gevallen, Bij deze
proeven bleek het herstel der automatie zich nooit door geheel
continuë kloppingen te openbaren, doch steeds met afwisselend
groepen en pauzen. De verwachting was nu, dat men met de drie
zwakke preparaten, tegelijk gebruikt, in een hooger percentage
herstel zou vinden. Daarbij zou misschien de drempelwaarde
gevonden worden. De juiste drempelwaarde leert men kennen
door de sterkte van het preparaat te vermenigvuldigen met den
duur der latente periode. Deze is gebleken afhankelijk te zijn van:

Ie. de afwachttijd (verlengt men deze, dan wordt ook de
latente periode langer);

3e. eeniger mate van de sterkte van het preparaat. Met dien
verstande evenwel, dat boven den drempel verdere ver-
sterking van het preparaat geen noemenswaardige bekor-
ting geeft, althans niet zooveel als de versterking zou mee-
brengen.

Zwaardemaker kwam voor 4 groepen van 10 harten tot \'\'^ni
Vi, 1% en l\'\'/2 milligramuur. Er blijkt dus de ,,alles of niets wet"
te gelden.

In een 10-tal proeven ging ik nu uit de drie zwakke Radium-
preparaten een kikvorschhart bestralen, teneinde allereerst de
drempelwaarde te vinden, om daarna te onderzoeken, of door
sensibiliseerende stoffen deze drempelwaarde verlaagd werd.

De resultaten, die ik met deze 10 eerste proeven verkreeg,
wordt weergegeven in tabel I (zie pagina 14).

We zagen, dat in 90 % der gevallen een herstel der auto-
matie verkregen werd. In geen enkel geval echter was dit een
geheel continu kloppen; steeds waren het kleinere of grootere
groepen. Om een voorstelling te geven van de qualiteit van het
herstel, heb ik het beste verkregen resultaat in fig. 1 weerge-
geven. In de andere proeven was het resultaat geringer. De be-
trekkelijke zwakte der preparaten was hiervan natuurlijk de oor-
zaak. De latente periode was gemiddeld 20 minuten. Zij bleek
in de meeste gevallen ongeveer gelijk aan de afwachttijd te zijn.
Deze had ik willekeurig gekozen en bedroeg gemiddeld ook 20
minuten. Deze merkwaardige «ymmetric in de graphiek viel ook
in mijn volgende proeven op.

De boven besproken drempelwaarde moet nu volgens m\'n
eerste proefreeks ongeveer 0,8 X Mj = 0,27 mgr, uur bedragen.
Berekend naar 1 uur afwachttijd is ze dus 0,8 miligramuur,

Om na te gaan of l adrenaline, dat in doorstroomingsproeven
zoon duidelijk sensibiliseerenden invloed had, het hart ook voor
uitwendige bestraling gevoeliger maakt, heb ik de 10 proeven, in
het vorige hoofdstuk beschreven, herhaald en daarbij tegelijk met
de bestraling een zeer kleine dosis 1. adrenaline aan de kalium-
looze vloeistof toegevoegd.

Zooals ik reeds vermeld heb, vestigde H. Zwaardemaker in
1920 de aandacht op de sensibiliseerende werking van 1, adre-
naline, Een evenwicht werd er door verschoven naar de alpha-
kant, hoewel de minimum doses kalium en uranium beide even
sterk er door werden verlaagd (met ± 50 %), Reeds 0,001 mgr,
per liter doorstroomingsvloeistof had deze werking, H, Zeehuizen
en G, M, Streef vermelden in het verslag van hun onderzoek,
waarvan ik in Hoofdstuk I gewag maakte, dat zij bij hun proeven
gebruik maakten van 1, adrenaline 1 op 2.000,000, Indien zij het
in deze dosis aan de Ringersche vloeistof toevoegden, konden zij
de bovengenoemde bevindingen van Zwaardemaker volkomen
bevestigen. Tevens konden zij door aschbepalingen van de har-
ten vaststellen, dat de sensibiliseerende werking van het 1, adre-
naline niet bestaat in een in sterker mate vasthouden van het
kalium. Het uraan daarentegen wordt er wèl in meerdere mate
door vastgehouden. Dit laatste moet volgens de vroegere onder-
zoekingen van A, M, Streef waarschijnlijk worden toegeschreven
aan een sterker adsorptie van uranium aan de hartspier, Hoe dit
zij, de uitkomsten van de onderzoekingen van G, M, Streef maken
het begrijpelijk, waarom 1, adrenaline een evenwicht naar den
uraankant verschuift, niettegenstaande het feit, dat het voor
kalium ongeveer even sterk sensibiliseert als voor uraan,

H, Nijhuis (zie inleiding) gebruikte bij zijn onderzoek naar het
sensibiliseerend vermogen van 1, adrenaline per liter doorstroo-
mings-vloeistof 5 mgr, van een 1, adrenalineoplossing 1 op 1000
CParke Davis), Dit is per liter doorstroomings-vloeistof 0,005
mgr, adrenaline. Ik begon daarom in aansluiting hieraan met per
liter doorstroomings-vloeistof toe te voegen 0,001 mgr, I. adre-
naline. Dit is dus in een concentratie van 1 op 10\', Bij elke vol-
gende proef verhoogde ik de dosis met 0,001 Mgr. Gebruikt werd
het natuurlijk 1, adrenaline (Parke Davis), dat uit de bijnieren

■bereid wordt. Bij de eerste 4 proeven zag ik geen verbetering van
de automatie optreden. Vanaf 0.005 mgr. per liter echter kreeg ik
een längeren duur van het bestralingseffect. O.COS Mgr. gaf een
prachtig regelmatig en continu herstel der automatie, hetwelk
hieronder wordt afgebeeld, (fig. 2.)

Kikkcrharl, besiiaalcl uit 0.1 n- 0.3 0.4 nijjr. Radium
onder toevoeging van 0.008 mgr. 1. adrenaline p. L.

Figuur 3 geeft een voorbeeld van het herstel, dat met 0.007 mgr.
verkregen werd. Tabel II geeft een overzicht der 10 proeven.

Vergelijkt men deze tabel met tabel I, dan springt het sensibili-
seerend vermogen van 1. adrenaline zeer duidelijk in \'t oog.

De gemiddelde latente periode was hier iets grooter dan de
afwachttijd. In 7 gevallen was ze kleiner, in 3 gevallen grooter
dan de afwachttijd. Het sensibiliseerend vermogen van 1. adrena-

Kikkerhart bestraald uit 0.1 0.3 0.4 mgr. Radium onder toevoeging van 0.007 mgr. 1. adrenaline p. L.

Hne uitte zich dus niet in een verkorting van de latente periode
Uit is heel vreemd, want van een stof, die het hart gevoeliger
maakt voor de stralen, zou men toch -verwachten, dat zij het
bestralmgseffect eerder zou doen optreden. Op dit voorloopig
onbegrijpelijk verschijnsel kom ik nog nader terug. Om nu zeker
te zijn, dat de door mij gebruikte doseering 1. adrenaline op zich
zelf ook met reeds in staat was herstel der automatie te deven
heb ik een reeks controleproeven genomen, waarbij geen bestra-
hng werd toegepast, doch na stilstand van het hart alleen 1 adre-
naline m de boven aangegeven doseering aan de kaliumlooze
doorstroomings-vloeistof werd toegevoegd. Bij de 3 eerste proe-
ven, waarbij ik 0.003 mgr. 1. adrenaline gebruikte, kreeg ik in 2
gevallen een paar korte groepjes. Ik nam daarom in m\'n volgende
proeven e^n dosis van 0.007 mgr. per liter. Bij de 9 harten, die
ik hiermede behandelde, was er één, waarbij 3 zeer kleine groep-
jes optraden. Bij alle andere bleef het resultaat negatief.

Wc kregen dus de overtuiging, dat 0,007 mgr. 1, adrenaline op
zich zelf geen noemenswaard herstel der automatie vermochf t
geven.

0.001 mgr.
0.002 mgr.
0.003 mgr.
0.004 mgr.
0.005 mgr.
0.006 mi;r.
0.007 mgr.
0 007 mgr.
0 008 ingr
0.008 mgr.

Aangezien geconstateerd was, dat in doorstroomings-proeven
bij gebruik van adrenaline de minimum dosis kalium tot op de
helft verminderd kon worden, zonder de automatie van het hart
te schaden, was het interessant om na te gaan of we bij gebruik
van l adrenaline ook de hoeveelheid uitwendige straling tot op
de helft kon verminderen om een even gunstig effect te bereiken.
Ik begon dus een reeks proeven met het sterkste van mijn drie
preparaten, n,l, 0,4 mgr. Radium-element, Dit had vroeger zonder
sensibilisator in 50 % herstel der automatie gegeven. Dit laatste
heb ik vooraf nog eens in een 10-tal controle-proeven nagegaan.
Hiervan vielen er 4 geheel negatief uit; bij 2 proeven was het
effect twijfelachtig en slechts in 4 gevallen zag ik een herstel der
automatie. Dit herstel was echter in alle 4 proeven slechts van
korten duur en openbaarde zich in kleine groepjes en geïso-
leerde contracties.

Deze uitkomst stemt dus vrijwel overeen met het resultaat, dat
Zwaardemaker met dit Radium-preparaat heeft kunnen bereiken.
Ook hier zag ik de latente periode weer nagenoeg gelijk aan den
afwachttijd. Ik heb vervolgens met hetzelfde radium-preparaat
een proefreeks genomen, waarbij een kikvorschhart (na stilstand
tengevolge van doorstrooming met kaliumlooze Ringersche-vloei-
stof) werd bestraald onder gelijktijdige toevoeging van 1, adrena-
line 0.007 mgr, per liter doorstroomings-vloeistof. Het effect was
zóó gunstig, dat ik in alle 10 proeven een uitgesproken herstel der
automatie verkreeg. Een overzicht hiervan geeft tabel IV.

10 Kikvorschharten bestraald uit 0.4 mgr. Radium bij
aanwezigheid van 0.007 Mgr. I. adrenaline per Liter.

We zagen dus, dat onder invloed van het 1. adrenaline, hel
herstel der automatie werd opgevoerd tot 100 % en dat de
qualiteit van het kloppen veel beter was dan bij de overeenkom-
stige proeven zonder adrenaline. In 7 van de 10 gevallen kwam
zelfs een tijdlang continu kloppen voor. Tevens werd onze ver-
onderstelling bevestigd, dat, evenals in doorstroomings-proeven.

de hoeveelheid radioactieve straling met de helft verminderd kon
worden (van 0,8 mgr, tot 0,4 mgr. Radium), zonder dat het her-
stel der automatie er onder lijdt.

Ook in deze proefreeks zagen we dus weer, dat de latente
periode door de aanwezigheid van 1, adrenaline niet verkort werd.
Ze was zelfs gemiddeld langer dan de afwachttijd,

Na de ontdekking van het natuurlijk adrenaline, dat in de bij-
nieren voorkomt, werd bij de pogingen om het synthetisch te be-
reiden bevonden, dat adrenaline evenals vele andere organische
verbindingen in twee optische modificaties voorkomt, die in phy-
siologisch opzicht verschillen. Het synthetisch bereide 1. adrena-
line bleek een even sterke werking te hebben als het natuurlijk
product. Het rechtsdraaiend adrenaline daarentegen werkt 12 a
15 X zwakker. Voor de werking op den bloeddruk is dit feit
vastgesteld door Cushny M, door Abderhalden en z\'n medewer-
kers -) en door Tiffeneau Ook op de iris en het hart van den
kikvorsch en op de suikerafscheiding in de urine van het konijn
(Abderhalden, Cushny e, a,) bleek het r, adrenaline een veel
zwakker werking te hebben dan het 1. adrenaline, Qualitatief is
echter door de pharmacologen geen verschil in werking der beide
isomeren vastgesteld. Een interessante bijzonderheid van de wer-
king van het r.adrenaline is vastgesteld door Fröhlich, ■*) Hij vond,
dat het bloedvaatsysteem door behandeling met r.adrenaline in
een toestand gebracht wordt, waarbij zeer hooge doses 1, adrena-
line den bloeddruk niet veranderen,

In den loop van 1926 vergeleek Zwaardemaker de werking
van 1. adrenaline met die van r, adrenaline op evenwichtsmeng-
.sels van kalium en uraan. Daarbij bleek, dat het rechts-adrena-
line, in tegenstelling met het links-adrenaline, het evenwicht naar
de kaliumkant verschoof. Er meest uraan worden toegevoegd om
het hart opnieuw te doen stilstaan. Dit verschijnsel is daarom zoo
merkwaardig, omdat hierdoor voor \'t eerst een qualitatief verschil
in functioneel opzicht tusschen links- en rechts-adrenaline bekend
is geworden.

Hierin werd aanleiding gevonden om ook het rechts-adrenaline
bij bestralingen te beproeven. Daarom nam ik een nieuwe reeks

2) Zeitschrift für physiol. Chem. 53 p. 185 (1908—1909).
Compt. rend, de l\'acad. des sciences 161 p, 36 1915.

van proeven met het preparaat van 0.4 mgr. Radium, thans onder
toevoeging van r. adrenaline. Ik gebruikte hiervoor een preparaat
van de Farbstofffabrike v.h. Meister, Lucius und Brüning, Hoechst
am Main, dat onder den naam van synthetisch d, Suprarenin in
den handel wordt gebracht in den vorm van een geel poeder en
maakte hiervan een oplossing in water.

Om een vergelijking met de werking van 1, adrenaline te krij-
gen, begon ik met dezelfde dosis, waarin ik ook het links-adrena-
line had toegepast aan de doorstroomings-vloeistof toe te voegen
d,w,z, 0,007 mgr, p, liter. Bij de eerste proef zag ik geen herstel
der automatie optreden. Ook niet, toen ik later tijdens de proef
de dosis r, adrenaline tot 0,014 mgr, verhoogde. Ik verdubbelde
daarom in de volgende proef deze dosis opnieuw (0,028 mgr,) en
kreeg slechts een zeer zwak positief effect, In de volgende proef
nam ik 0,056 mgr,, waarmee het resultaat wel iets beter was, maar
ik verkreeg toch slechts een zwak herstel der automatie. Het bleek
dus al dadelijk, dat het sensibiliseerend vermogen van r, adrena-
line ver ten achter stond bij het I, adrenaline. Om de resultaten
van mijn proefreeks eenigszins met de overeenkomstige proeven
met 1, adrenaline te kunnen vergelijken, bleef ik bij de lagere do-
seering. Ik nam nog één proef met 0.020 mgr,, drie met 0.017 mgr,
en ten slotte nog 4 proeven met 0.007 mgr, In \'t geheel dus 11
proeven met verschillende doses r. adrenaline, welke in controle-
proeven zonder bestralinrf niet in staat bleken om eenig herstel
der automatie tc geven. Een overzicht geeft tabel V,

Van de 11 proeven werd dus in 9 gevallen een herstel der
automatic vcrkrcj^en, waarvan 4 flink en 5 zwak. Twee proeven
waren negatief. Slechts in 2 gevallen trad eenigen tijd continu
kloppen op. Hoewel in deze proeven de gemiddeld latente periode
kleiner dan dc afwachttijd werd gevonden, was het resultaat, ver-
geleken met het effect van I, adrenalin veel geringer. Uit een ver-
gelijking mei de controleproeven (zonder sensibilisator) kunnen
we het besluit trekken, dat het r. adrenaline het hart wel sensi-
biliseert voor uitwendige Radium-bestraling, doch in mindere
mate dan het I. adrenaline.

Om nu het verschillend i^edrai« tegenover radiumbestraling van
links- en rechtsdraaiend adrenaline nog nader te bevestigen, heb
ik het resultaat van dc twee volgende proefreekscn met elkaar
vergeleken,,

Bii dc ecnc prorfrceks werden 10 kikvorschharten bestraald
uit het zwakste Radiumpreparaat (0,1 mgr, Radiumelement)
onder toevoeging van 1, adrenaline.

\') Hiervoor werd in dit geval gebruik gemaakt van het synthetisdi be-
reide 1. suprarcnin (Hoechst).

8
9

10
11

27 Jan.

28 Jan.

29 Jan.
29 Jan.
31 Jan.

2 Febr.

22 Febr.

23 Febr.
25 Febr.
28 Febr.

9 u,
12 u,
7 u
3-/2 u,

> 2 u

> 1\'/2U.
6V2 u,
5V2 u,

12 u.

zeer zwak

zwak

flink

-r

Bij de 2e proefreeks werden 10 kikvorschharten bestraald uit
het Radium-preparaat van 0,3 mgr, onder toevoeging van r. Sup-
rarenin, De uitkomsten ziet men in tabel VI onder elkaar.

Daar het zwakkere Radium-preparaat bij de proeven met 1.
Suprarenin en het sterkere bij die met r, Suprarenin was gebruikt,
toont deze uitslag dus andermaal aan, dat het linksdraaiend Sup-
rarenin bij Radium-bestraling beter sensibiliseerend werkt dan
het rechtsdraaiend Suprarenin.

Evenmin als in de voorafgaande proefreeksen werd de latente
periode door het Suprarenin beïnvloed.

Zooals ik reeds vermeld heb, werken de meeste sensibiliseeren-
de stoffen in doorstroomingsproeven ten opzichte van alpha- en
betastralen niet in gelijke mate. Na de werking van het 1, en r.
adrenaline op uitwendige betastraling te hebben nagegaan, wilde
ik ock een onderzoek instellen naar het gedrag van beide isome-
ren ten opzichte van uitwendige alpha-straling, In het polonium
beschikken we nu ever een radioactief element, dat uitsluitend
alpha-stialen uitzendt. Men kan hiermee een hart uitwendig be-
stralen door stukjes koperblik, die galvanoplastisch met e\'en dun
laagje polonium bedekt zijn, dicht bij het hart op te stellen.

Zulke polonlum-preparaten worden geleverd door de Chinin-
fabriek Buchler in Brunswijk. De radioactiviteit van polonium is
slechts aanvankelijk sterk. Van den dag der bereiding af gerekend
is het na 140 dagen tot op de helft in kracht verminderd. Om dus
een duidelijk herstel der automatie te kunnen zien, doet men het

(best een versah preparaat te gebruiken, In den eersten tijd zijn
dan de resultaten het best, om langzamerhand met het ouder
worden van het preparaat te verminderen. Deze afname van de
radioactieve kracht wordt, zooals van zelf spreekt, nog versneld
door bespatten van het preparaat, hetgeen bij dit soort proef-
nemingen zoo gemakkelijk geschieden kan en haast niet te ver-
mijden is. Als men bedenkt, dat het doordringingsvermogen van
alpha-stralen toch al niet te groot is (100 X kleiner dan van de
beta-stralen), zoodat een aluminium plaatje van 1/10 m,M, dikte
en een luchtlaag van 4 c,M, ze geheel absorbeeren, spreekt het
van zelf, dat rein houden van het grootste belang is voor de
bestendigheid van het preparaat, In 1917 verkreeg Zwaarde-
maker in een tweetal gevallen een fraai herstel van de hart-
automatie door bestraling met een poloniumpreparaat, dat als
een hoefijzer om het hart heen gebogen werd en dit dus van alle
zijden bestraalde,

In het zelfde jaar deed Zwaardemaker in samenwerking met
G, Grijns \') een zorgvuldig systematisch onderzoek op dezelfde
wijze. Zij kregen daarbij 4 duidelijk positieve resultaten, in 10
gevallen was \'t effect twijfelachtig en 19 proeven bleven nega-
tief. Zij vroegen zichzelf af, waaraan het te wijten was, dat zoo
weinig harten een gunstig bestralingseffect opleverden en veron-
derstellend, dat de dikte van het pericard misschien de oorzaak
kon zijn van het tegenhouden der stralen, hebben ze die dikte
gemeten. Zij bleek kleiner tc zijn dan de dikte van het mesen-
terium van de kikvorsch, waarvan zij geconstateerd hadden met
de scintillatie-methode, dat het de alphastralen van het polonium
doorliet. Het kon dus niet enkel de dikte van het pericard zijn, dat
voor de geringheid van de uitwerking aansprakelijk was. Daarom
zochten zij de verklaring hiervan meer in het feit, dat dc hoeveel-
heid alpha-stralen, die tot in de diepte van de weefsels doordringt,
gering is, zoodat ze slechts in dc zeer gunstige gevallen, waarbij de
oorsprongsplaats der automatie oppervlakkig liöt, effect hebben,
In 1923 deed Voorstad -) een nieuw onderzoek en verkreeg
een meer bevredigend resultaat. Hij gebruikte 3 polonium-ore-
paraten, als boven beschreven, elk van 1 c,M-. oppervlakte en
zette deze op een koperen ring, in welks centrum het hart ge-
plaatst werd, zoodat dit gemakkelijk van drie kanten bestraald
kon worden. Van de 13 harten, hervatten er 12 hun kloppingen,
wanneer zij, stilstaand t,g.v, doorstrooming met kaliumlooze R,V.,
op de beschreven wijze met polonium werden bestraald,

H. Zwaardemaker cn G. Grijns, Arch. Néerland. de physiol. de l\'homme
et des anim. 2. 500.

In Maart 1926 deed Zwaardemaker andermaal een aantal be-
stralingsproeven met nieuw polonium Van de 18 kikvorsch-
harten, die met K-looze R-V, doorstroomd werden, herkregen er
17 op onbetwistbare wijze hare automatie en Zwaardemaker kon
daarbij de volgende bijzonderheden vaststellen.

De automatie, die onder invloed van het polonium herleeft, is
van zeer verschillenden duur. Bij een versch preparaat houden
de pulsaties na een zekeren tijd op, om weer opnieuw te begin-
nen, wanneer men het preparaat wegneemt („nawerking"). Voorts
zag hij, dat de latente periode zeer verschillend was; dat ze ech-
ter, behalve van den afwachttijd, ook afhankelijk was van den
ouderdom van het preparaat, In den eersten tijd na de bereiding
van het preparaat, was de latente periode het kortst, om bij het
verouderen steeds langer te worden. Ook zag hij, dat het her-
leven van het hart dan niet meer zoo plotseling geschiedde, maar
dat het zeer langzaam aan begon met zwakke geïsoleerde con-
tracties, waarop enkele korte groepen volgden en ten slotte over-
ging tot regelmatig pulseeren, dat echter dan langer aanhield,
dan toen de preparaten nog versch waren. Frappant was ook het
effect van het bespatten der preparaten, dat na een maand plaats
had en waarna plotseling veel langere latente perioden werden
waargenomen, doch ook zeer lang en regelmatig aanhouden der
automatie, Eén hart klopte SVi uur regelmatig en onafgebroken
door. Men moet wel aannemen, dat in de eerste proeven een
óverbestraling was tot stand gekomen, die door \'t verzwakken
van het preparaat later minder werd. Als het polonium-preparaat
na verloop van tijd te veel verzwakt is, wordt geen herstel der
automatie meer verkregen.

Zulke door ouderdom en bespatten verzwakte preparaten waren
voor mij geschikt om sensibilisatie-proeven te verrichten. Wan-
neer ik kon aantoonen, dat zulke preparaten met adrenaline een
meer uitgesproken herstel der automatie gaven dan zonder
adrenaline, dan was de sensibiliseerende werking ook hier be-
wezen, De preparaten, waarover ik kon beschikken, waren van
19 Nov, \'26 en ik begon hiermee mijn vergelijkende proefreeks
op 4 Februari, Door voorafgaand gebruik bij andere experimen-
ten, was het sterk bespat en op vele plaatsen bedekt met een
laagje oxyd. Veel kon dus van deze preparaten niet meer ver-
wacht worden. Om ze van elkander te kunnen onderscheiden,
merkte ik ze met de nummers I, II, III.

Bij eenige proeven, die ik vóór de nummering der preparaten
genomen had, had ik reeds bemerkt, dat het preparaat I het
minst geleden had en nog enkele malen een duidelijk positief
effect gaf. Het lag dus voor de hand om dit preparaat zooveel
mog.elijk voor de ccntroleharten te gebruiken. De preparaten II
en Ifl gebruikte ik afwisselend voor de proeven met 1, en r, adre-
naline.

10 kikvorschharten werden bestraald met polonium, waar-
bij 1, adrenaline (0,007 mgr, p. L,) werd toegevoegd,
10 kikvorschharten werden bestraald met polonium, waar-
bij r. adrenaline 0,007 mgr, p, L,) werd toegevoegd.
10 kikvorschharten werden bestraald met polonium zonder
meer (controleproeven).

We zien dus, dat voor bestraling met polonium beide adrena-
line-isomercn sensibiliseerend werken (de latente periode wordl
weer door geen van beide verkort). «Het kikvorschhart wordt
echter door het r. adrenaline duidelijk méér gesensibiliseerd dan
door het 1. adrenaline. Voor Radium bestraling hebben we dit
juist andersom gevonden. \'Daar had het 1. adrenaline meer effect.

Bij uitwendige Po. resp. Ra. bestraling heeft dus het 1, adre-
naline het meeste effect op de werking der beta-stralen, het r,
adrenaline op de werking der alphastralen. Van deze merkwaar-
dige tegenstelling kunnen we geen afdoende verklaring\' geven
zoolang we niet in staat zijn de chemische omzettingen, die bij
de radioactieve bestraling in de hart-spier-cellen plaats\'vinden
te doorgronden. \'

Een groote stap voorwaarts is op dit gebied echter gedaan door
de recente onderzoekingen van Zwaardemaker en Arons be-
treffende de bij de bestraling ontstaande stoffen: de z.g, bestra-
lingsstoffen of automatinen. Daarop kom ik in hoofdstuk IX uit-
voeriger terug.

Kikkerhart bestraald uit Poloniumpreparaat III, onder toevoeging
van d. adrenaline 0.007 mgr. p. L.

	Februari !
zwak	4
flink	4
zwak	7 !
matig	7 i
matig	8 \'
flink	11
flink	12
flink	14 1
zwak	15
	16

Februari

8
8

12
14
17
19
21

192 min.

16 min.

39 min.
27 min.
44 min.
42 min.

6 min,
24 min.

40 min.

-1-

20 min.
18 min.

32 min.
30 min.

26 min.

33 min.
39 min

27 min.
48 min.

In mijn inleiding vermelde ik, dat fluoresceïne bij doorstroo-
ming met radioactieve vloeistoffen een sensibidiseerend vermo-
gen heeft en dat het zoowel voor alpha- als voor betastralers het
hart sensibiliseert; het meest voor alphastralers.

Ik wilde daarom weten of het fluoresceïne nu ook in staat was
bij uitwendige Radiumbestraling een sensibiliseerende invloed op
het hart uit te oefenen. In een vijftal gevallen werd daartoe het,
tengevolge van doorstrooming met kaliumlooze R.V. stilstaande
kikvorschhart, bestraald met 0,4 mgr. Radium en tegelijk 100
mgr, giftvrij fluoresceïnas-natricus per liter doorstroomings-
vloeistof toegevoegd. Hierbij verkreeg ik de volgende uitkomsten:

5e hart flink herstel der automatie.
Reken ik, dat de proef met het twijfelachtig herstel negatief
was, dan heb ik dus in 80 % der gevallen een herstel verkregen.
De controleproeven, die ik vroeger zonder sensibilisator met dit
preparaat genomen heb (zie tabel III blz. 21) hebben in 6 van
de 10 gevallen een positief effect gegeven.

Ik vulde deze lijst van controle s nog aan met 8 proeven, waar-
van er slechts 3 positief uitvielen, In \'t geheel heb ik dus bij de
18 controleproeven met 0,4 mgr. Radium zonder sensibilisator 9
maal herstel der automatie waargenomen. Dit is 50 juist het-
geen Zwaardemaker vroeger ook reeds met dit prep\'araat ver-
kregen had. Met de uitkomst der fluoresceïne-proeven vergele-
ken, vonden we derhalve een vermeerdering van 30 dus een
duidelijk sensibilisatie-vermogen van fluoresceïne bij uitwendige
Radiumbestraling,

Om deze uitkomsten nog nader te kunnen toetsen, heb ik een
viertal fluoresceïne-proeven op kikvorschharten gedaan met het
preparaat van 0,3 mgr. Radium.
Ik vond hierbij op: 28 Maart flink herstel,

In een reeks van 10 controleproeven met dit preparaat zonder
sensibilisator vond ik in 4 gevallen een herstel. Dit is dus in 40 %

Dit bevestigde het bovengenoemde feit, dat het fluoresceïne het
Wt duidelijk sensibiliseert voor de inwerkmg van uitwendige

^^Wez^ln A. M. Streef in zijn meer genoemd proefschri^ft op
zijn doorstroomings-proeven met fluoresceïne een overeenkom-
stig onderzoek met eosine had laten volgen en daarbi) vond dat
dit laatste de betastralen meer sensibihseerde dan de alpha-
stralen (zie blz. 4], wilde ik eveneens het eosine bi) Radium-
bestraling beproeven. Ik begon met de dosis eosine, waarmee
Streef een duidelijk sensibiliseerend vermogen had vastgesteld,
n 1 900 mgr. eosine per liter doorstroommgsvloeistof, welke
do;is onder de toxische dosis ligt (1000 nigr. per liter werkt ver-
giftigend op \'t hart). Ik voegde deze hoeveelheid toe aan de
kaliumlooze Ringersche vloeistof bij een ^^^^al kikvorschharten
die ik achtereenvolgens bestraalde met 0,1; 0,3 of 0,4 my.
Radium. Alle proeven bleven negatief. Eveneens nadat ik de
dosis tot 800 mgr. verlaagd had. Het scheen mij toe, dat bi) deze
proeven het eosine te veel vergiftigend werkte op t hart, dat
immers ook reeds ernstig te lijden heeft van de doorstroommg

Bij de proeven van Streef werd het eosine toegepast op niini-
male doses kalium, resp. thorium en verder op evenwichts-vloei-
stoffen, waarbij het hart dus minder vergiftigd werd dan m mijn

Ik heb geen doseering onder 800 mgr. eosine beproefd, wijl
Streef van deze en lagere doseering geen sensibihseerende in-
vloed heeft kunnen bemerken. Het kwam mij dus onmogelijk voor
om een al of niet bestaan van sensibiliseerend vermogen van
eosine bij bestralingsproeven na te gaan.

Trypaflavine is een chemisch product, dat als een bruin poeder
in den handel komt. Het werd het eerst door Benda gemaakt ten
dienste van chemo-therapeutische onderzoekingen op trypano-
somen-ziekten. Later bleek het trypaflavine een goed wond-
antisepticum te zijn. Het is goed in water oplosbaar en geeft
daarbij in sterke verdunning een duidelijke fluorescentie te zien.
Daar het deze eigenschap gemeen heeft met het fluoresceïne en
het eosine, kwam de huidarts Nijhuis op de gedachte om na te
gaan of ook het trypaflavine een sensibiliseerende invloed had
in doorstroomings-proeven. \')

Bij het werken met trypaflavine zag hij, dat het in zekere con-
centratie giftig op het hart werkte. Reeds 150 mgr, trypaflavine
per liter werkte verlammend op de hartspier. De tonus werd
snel grooter en er kwam stilstand in sterk gecontraheerde toe-
stand. Met een dosis van 50 mgr, per liter heeft Nijhuis nu het
sensibiliseerend vermogen van trypaflavine duidelijk kunnen
aantoonen.

Hij vond, dat het de benedengrens van het kalium in de door-
stroomingsvloeistof met 25 % verlaagt en tevens, dat het een
K-U evenwicht naar de uraankant verschuift. Het heeft dus voor
uraan een sterker sensibilisatie-vermogen dan voor kalium. De
bevindingen van Nijhuis waren voor mij aanleiding om ook de
werking van trypaflavine bij Radiumbestraling na te gaan en ik
gebruikte daarvoor de door hem aangegeven dosis van 50 mgr,
per liter,

In een vijftal proeven zag ik bij 4 kikvorschharten een flink
herstel der automatie n,l, 2 maal met 0,4 mgr. Ra,, 1 maal met
0,3 mgr. Radium en 1 maal met 0,1 mgr. Ra, Slechts in één geval
bleef de automatie uit. Een voorbeeld van fraai herstel door be-
straling uit 0,4 mgr. Radium onder toevoeging van 50 mgr, trypa-
flavine per liter vindt men in figuur 7, Dit hart bleef gedurende
6 uur continu kloppen.

In verband met den uitslag der controleproeven met genoemde
.Radium-preparaten mag ik dus als aangetoond beschouwen, dat
het trypaflavine ook bij uitwendige beta-straling een krachtig
sensibiliseerend vermogen heeft.

Zooals ik reeds in m\'n inleiding naar voren bracht, is tot nu
toe de sensibilisatie uitsluitend bestudeerd bij doorstrooming
met radio-actieve vloeistoffen. Het spreekt van zelf, dat daarbij
de werking van sensibiliseerende stoffen verklaard werd op een
wijze, die in overeenstemming was met de voorstelling, die men
zich maakte van de inwerking der radioactieve bestanddeelen
der doorstroomings-vloeistoffen op de hartspiercellen. Di kwam
dus neer op een oppervlaktewerking. Sensibilisatoren als fluores-
ceïne eosine, adrenaline en choline danken daarbij hun werking
aan een wijziging van de adsorptie der radioactieve atomen aan

Andere sensibilisatoren hebben het karakter van cytolysmen.
Daar de cytolyse een verdunning van de grenslaag van het
protoplasma is, moet men ook hier een oppervlaktewerkmg aan-
nemen. Bij uitwendige bestraling is echter voor een dergelijke
verklaringswijze geen plaats. Daarbij dringen de radioactieve
deeltjes een eindweegs in de diepte van het weefsel door. Hoe
men hier de sensibilisatie verklaren moet, hangt af van de wijze,
waarop men zich denkt, dat de indringende deeltjes de verloren
gegane automatie herstellen. Voor dit laatste zijn in den loop
der laatste 10 jaren verschillende hypothesen naar voren ge-
bracht. Die, welke het meest in overeenstemming is met de ge-
vonden feiten, legt den nadruk op de vrije energie, die door de
absorptie der straling aan het hart wordt toegevoegd. Het door-
vliegend deeltje met hare positieve of negatieve electrische la-
ding geeft in het voorbijschieten aan de protoplasma-moleculen
een hoeveelheid energie af. Hierdoor vormen zich „ionen\'paren
in het water of in de micellen. De verandering, die hierdoor m
gevoelige organische moleculen plaats grijpt, zou op een of andere
wijze tot functieherstel leiden. Den laatsten tijd stelt Zwaarde-
maker zich dit voor als een chemisch proces, dat door de vrije
„ionen" wordt geactiveerd. "¹)

De studie der uitwendige bestraling heeft n.1. een aantal feiten
doen kennen, die het noodzakelijk maken tusschen de toegevoer-
de radioactieve deeltjes en de herleving der automatie een
chemisch proces als tusschenschakel aan te nemen: een z.g.

radiochemisch proces, Vooreerst de latente periode, die bij
zwakke preparaten, zooals we gezien hebben, zeer lang kan
duren. Zulk een lange latentie wekt op zich zelf reeds het ver-
moeden, dat de stoot van het deeltje tegen de cellen niet recht-
streeks de oorzaak kan zijn voor het ontwaken. Voorts is het
bestaan van de nawerkingen, die zich gedurende uren kunnen
voordoen, met een dergelijke voorstelling ook niet vereenigbaar.
Zulk een aanhoudende, geheimzinnige invloed is zonder chemisch
substraat niet te begrijpen. Zwaardemaker veronderstelde daar-
om, dat door de straling in het hart zich prikkelende stoffen vor-
men, die de automatie herstellen. In een groot aantal experi-
menten, welke hij verrichtte tezamen met Ph. Arons, werd niet
alleen het bestaan van zulke bestralings-stoffen aangetoond,
maar kwamen langs een weg, dien wij hier kort willen aanduiden,
ook een aantal eigenschappen ervan aan het licht.

Uit proeven van J. Demoor te Brussel en L. Haberlandt te
Innsbruck was het verder waarschijnlijk geworden, dat uit het
hart ,,substances actives\'" of een hormoon kunnen geëxtraheerd
worden, die het hart tot verhoogde en meer regelmatige werking
aanzetten. \'Deze stoffen moesten van eenvoudige structuur ziin
en gemakkelijk door dierlijke weefsels kunnen diffundeeren. Ze
moesten dus uit het hart in de doorstroomings-vloeistof kunnen
overgaan. Om nu deze hynothetische, bij bestraling in het hart
ontstane stoffen niet te veel te verdunnen, namen Zwaardemaker
en Arons hunne proeven zóó, dat de Ringersche VI. st., na door
\'t hart gepasseerd te zijn. niet wegliep, maar weer kon worden
opgevangen, om met behulp van een luchtstraalpompje van
Brodie (gewijzigd door Novons) opnieuw door \'t hart te worden
gevoerd. Tot grooter vastheid der uitkomsten werd aldus een
kringloop van 30 of 40 ccm. KI. R.V. gekozen.

Hierin werd een kikvorsch- of aalhart gebracht, dat te voren
door vriic doorstrooming met K.looze R.V. tot stilstand was ge-
komen. Een afbeelding der proefopstelling vindt men in figuur 8.

Door een paar maal de vloeistof te ververschen verzekerden
zii zich vooraf, dat het hart tengevolge van de kalium onttrekking
blijvend stilstaat. Daarna gingen zij over tot bestraling van het
hart. Dit begon dan in 90 % van alle proeven opnieuw te pulsee-

ren na een latentie van gemiddeld een uur. De controleproeven,
waarbij het hart niet bestraald werd, bleven" constant negatief.
Uit deze bestralingsproeven in kringloop bleek, dat zoowel bij
kikvorschharten als bij aalharten het herstel der automatie niet
bij alle harter gelijk was. Het wisselde tusschen enkele kleine
groepen en 5 resp. 3 uur continu kloppen.

Vergeleken met de graphieken, verkregen door bestraling met
dezelfde Radiumpreparaten bij aïstrooming der vloeistof, viel de
vergelijking in het voordeel van de afstrooming uit. Zij vonden
hierin een aanduiding, dat de bestraling zelve een aantal cellen
beschadigt, en bovendien stoffen vrijmaakt, die in de vloeistof
overgaan en een remmende werking op het hart hebben.

Uit de verdere proefnemingen van Zwaardemaker en Arons
bleek, dat men met de kringloopvloeistof van een aldus ontwaakt
hart een tweede hart op dezelfde wijze zonder bestraling kon
doen ontwaken. Dit lukte zoowel bij kikkerharten als bij aalhar-
ten in alle genomen proeven. Het herstel was weer in alle ge-
vallen zeer verschillend. Het varieerde tusschen urenlange kleine
groepen en 8 tot 16 uur regelmatig kloppen. De latente periode
was hierbij korter dan bij de bestraling n,l, gemiddeld Mi uur.

Ook konden zij de proef zóó inrichten, dat zij het tweede hart
in denzelfden kringloop opnamen als het eerste hart, zóódanig,
dat de vloeistof eerst door het bestraalde hart stroomt cn daarna
direct door het onbestraalde hart (z.g, „twechartige circulatie-
proeven\'"). Zij zagen dan, dat eerst het bestraalde hart begon te
kloppen en daarna eveneens het niet bestraalde. Op den duur
werden de kloppingen van het tweede hart veel fraaier dan van
het eerste.

Deze proeven toonden dus duidelijk aan, dat zich in de bestra-
lingsvloeistof een of meer stoffen moeten bevinden, die in staat
zijn een op K.looze R.V. stilstaand hart weer aan \'t kloppen te
brengen.

Voorts bleek, dat door bestraling ook in het stilstaande hart
dergelijke stoffen gevormd worden.

Dat zich bij heftiger en harder bestraling echter in de hartspier
ook stoffen vormen, die remmend werken, bleek wel hieruit, dat
het bestraalde hart meestal minder goed klopte, dan het hart,
dat werd doorstroomd met de radiumvloeistof.

Zwaardemaker en Arons onderzochten nu de kringloop-vloei-
stoffen allereerst op de aanwezigheid van kalium. Zij vonden
hierin een zóó gering kaliumgehalte, dat het herleven niet alleen
hiervan afkomstig kon zijn, maar moest samenhangen met de aan-

wezigheid van andere stoffen, hetgeen zij door middel van adsorp-
tie aan talk nog nader bevestigden.

Vervolgens werden door hen eenige eigenschappen der radium-
bestralingsvloeistof en hare werkzame bestanddeelen nader on-
derzocht, Het bleek hierbij, dat, als de verkregen vloeistof 24
uur bewaard was, zij hare werkzaamheid onverminderd behouden
had. Echter na 3 X 24 uur vonden zij een duidelijke verzwakking.
Voorts bleken de werkzame bestanddeelen dialysabel, thermo-
stabiel, ultrafiltreerbaar, oplosbaar in alcohol en onoplosbaar in
aether, adsorbeerbaar aan talk. Zij verlagen de oppervlaktespan-
ning niet merkbaar, ziin niet ultramicros\'copisch aantoonbaar en
niet optisch actief. Zij fluoresceeren niet, vertoonen geen banden
in het ultraviolet spectrum en veranderen het electrisch gelei-
dinösvermogen niet.

Dit alles bleek het geval zoowel met de bestralingsvloeistof, die
onder invloed ^ van poTonium-bestraling als die, welke onder
invloed van radiumbestraling ontstaat.

^ In een reeks van controleproeven in kringloop zonder bestra-
ling, waarbij voor het kikvorschhart 30 ccm en voor het aalhart
40 ccm kringlooDvloeistof de meest geschikte hoeveelheid bleek,
werd gezien, dat de harten geen of geen noemenswaard herstel
vertoonden. Indien er iets werd waargenomen, waren het solitaire
kloppm^en (door dreunen of luchtborreling veroorzaakt] of b.v,
na een half etmaal eenige zwakke, vluchtige samentrekkingen in
een slecht doorstroomd, tonisch samengetrokken hart.

Verder waren de overeenkomstige contrólevloeistoffen welis-
waar zoodra zij tot 30 ccm geconcentreerd werden, in staat om
een nieuw aalhart {niet een kikvorschhart), tot geïsoleerde con-
tracties of enkele korte groepen te brengen, maar zelfs
de slechtste graphiek der bestralingsvloeistof was veel beter
dan de meest bewogen graphiek der contrölevloeistof

Zwaardemaker en Arons zagen nu verder, dat als de contróle-
vlo^eistof in dunne laag vooraf in een bekerglas buiten het hart
gedurende 12 uur bestraald werd, deze dan den volgenden da(ï
m werHng gelijkwaardirf was aan een vloeistof van een bestraald
hart. Het was dan n.l. in staat een hart na een korte latente
Denode van 6 minuten gedurende 12 uur te laten doorkloppen
Uit het onbestraalde hart komen m.a.w. stoffen vrij, die op zich
zelf onwerkzaam, door bestraling in een werkzame stof worden
omgezet. Aan deze geactiveerde stof werd de oorspronkelijk door
\'Beniamins bedachte naam van automatine gegeven. Zij wordt
m het hart door radium of poloniumbestraling gevormd uit een
mactieve moederstof, waaraan Zwaardemaker en Arons den
overeenkomstigen naam van automaiinogeen gaven.

Zij namen vervolgens tweehartige circulatieproeven, waarbij
het eene hart uit Radium, het andere uit Polonium werd bestraald
en zagen daarbij, dat beide harten wel herleefden, maar dat hun
herstel veel slechter was dan bij de enkelvoudige bestralingen.
In geen geval verhoogden beide bestralingen via de vloeistof
eikaars werking. Integendeel, alles pleitte ervoor, dat ze elkaar?,
werking verzwakten. Tenslotte werden proeven genomen, waar-
bij een mengvloeistof van geliike deelen radium-bestralings-
vloeistof en polonium-bestralingsvloeistof in kringloop door een
hart circuleerde. Hierbij trad steeds hetzelfde herstel op: Eerst
komt na een korte latentie een korte tijd kloppen, dit houdt op,
de contracties worden geleidelijk slechter "" ten slotte komt
stilstand. Daarna volgt weer langzaam herstel om te eindigen
met urenlang regelmatig kloppen. Hieruit kan men afleiden, dat
er een antagonisme bestaat tusschen radium- en polonium be-
stralingsvloeistof, Het eerste hart klopt blijkbaar op één van de
twee werkzame stoffen; daarna heffen beide stoffen eikaars wer-
king op en ten slotte gaat één van beide overheerschen.

Dit alles, gevoegd bij de voor alpha- en beta-bestralingsvloei-
stof verschillende latente periode en het verschil in hersteltype,
deden Zwaardemaker en Arons besluiten tot het aannemen van
twee soorten automatinen: alpha-automatine en beta-automatine,
die beide waarschijnlijk uit één enkele moederstof (automatino-
geen] gevormd worden. Schematisch wordt dit als volgt voorge-
steld: , !

De betastraling van het kalium geeft volgens deze voorstelling
in ons lichaam aanleiding tot het ontstaan van beta-automatine,
dat als een chemische stof inwerkt op het hart en dit aan \'t klop-
pen houdt. Uit proeven op de geïsoleerde hartpunt is nu verder
gebleken, dat dit natuurlijk automatine niet anders werkt, dan op
of via het nodale weefsel als oorsprongs-plaats der automatie.

Deze belangrijke feiten, door het onderzoek van Zwaarde-
maker en Arons vastgesteld, waren voor mij aanleiding om na te
gaan of de werking der sensibilisatoren op het herstel der hart-
automalie misschien via de automatinen plaats vindt. Om dit te
kunnen nagaan, heb ik een reeks van proeven genomen op kik-
vorschharten, die na door vrijen doorloop van K.looze R.V, tot
stilstand gekomen te zijn, in een kringloop werden gebracht en

aldus bestraald werden met mijn zwakke radiumpreparaten,
afwisselend met en zonder sensibiliseerende stof. De kringloop-
proeven zijn voor een beginner niet gemakkelijk en eischen een
zekere routine. Door Ph, Arons is de techniek en de opstelling
dezer proeven nauwkeurig beschreven in zijn proefschrift, waar-
naar ik, om niet te uitvoerig te worden, voor bijzonderheden
verder verwijs, In \'t kort hierover het volgende. De proefopstel-
ling bestaat uit 3 deelen (fig, 8);

Ie. Twee flesschen waaruit men resp, kaliumhoudende en
K, looze R,V, door \'t hart kan laten stroomen, waarbij de
gepasseerde vloeistof kan wegstroomen,

2e. Een glazen toestel om steeds een zelfde kleine hoeveel-
heid vloeistof door het hart te laten circuleeren.

3e. Een inrichting om de voor het rondstroomen yereischle
lucht toe te voeren, bestaande uit een z.g. luchtcompres-
sor, die door een 50 volt motor gedreven wordt.

Allereerst wordt nu een hart doorstroomd met K-houdende
R.V, Als het eenigen tijd goed geklopt heeft, wordt K-looze R.V.
toegevoegd, waardoor het na korter of langer tijd gaat stilstaan.
Heelt deze stilstand 1/2 uur geduurd, dan wordt opgehouden met
de vrije afstrooming, 30 ccm. (voor \'t aalhart 40 ccm.] K-looze
R.V. in het reservoir van het kringloop toestel gebracht en de
motor in gang gezet, waardoor de circulatie begint. Vaak ver-
toont het hart dan na korten tijd opnieuw eenige contracties,
waarschijnlijk, doordat nog niet al het uitwaschbare kaHum en
de extractiefstoffen verwijderd zijn. Door echter de vloeistof alle
10 minuten te ververschen, komt er definitief stilstand. Er wordt
dan niet meer ververscht. zoodat gedurende het verder verloop
van de proef steeds dezelfde vloeistof voortdurend door \'t hart
blijft circuleeren. Na den tweeden stilstand van het hart wordt Mj
uur afgewacht, vervolgens het gewenschte Radiumpreparaat bij
het hart geplaatst en het effect daarvan tot den volgenden och-
tend afgewacht. De hartbewegingen worden op de gewone wijze
geregistreerd.

Mijn eerste kringloopproeven, waarbij ik dadelijk al de techni-
sche moeilijkheden van dit soort proeven ondervond, deed ik met
kikvorschharten, die ik bestraalde uit resp. 0,4; 0,3 en 0,1 mgr.
Radium onder toevoeging van 100 mgr. fluoresceinas natricus
per liter. AI deze proeven {9 in getall bleven negatief, welke
uitkomst ik toeschreef aan de giftige werking van het fluoresceïne,
welke in kringloopproeven, door ophooping in de circulatievloei-
stof van giftige stofwisselingsproducten, sterker is dan in afstroom-
proeven. Ik nam daarom een volgende reeks proeven op kik-
vorschharten met 1. adrenaline als sensibilisator in een dosis van
0,007 mgr. per liter, omdat ik vermoedde, dat dit in deze sterke

verdunning, waarin het in mijn vroegere proeven zoo\'n duide-
lijke sensibilisatie vertoond had, hier veel minder toxisch zou
werken dan het fluoresceïne. Van de 12 proeven, die ik hiermee
nam, gaven slechts de eerste drie een positief effect. De 9 vol-
gende bleven alle negatief,

In aanmerking genomen, dat deze proeven vielen in een warme
periode en dat kringloopproeven lang duren, behoeft het niet te
verwonderen, dat de harten reeds te veel waren uitgedroogd,
vóór een herstel der automatie verwacht kon worden. Het was
trouwens ook reeds aan Arons gebleken, dat kikvorschharten
voor de kringloopproeven minder geschikt zijn.

Ik ging dus over tot \'t gebruik van aalharten. Het prepareeren
van aalharten is moeilijker dan van een kikvorschhart, maar zij
hebben het groote voordeel lang frisch te blijven.

De aal wordt door vernietiging van hersenen en ruggemerg
gedood en ongeveer 5 cm, achter de kieuwopeningen dwars
doorgeknipt. Het hart wordt blootgelegd, de levervena ingeknipt
en daarin een glazen canule gebracht, welke door een ligatuur
wordt bevestigd, waarna de lever op een klein stukje na wordt
weggeknipt. Men opent dan het hartezakje en knipt de aorta
door. Hierin wordt een kleiner glazen buisje gebracht, dat even-
eens met een ligatuur wordt bevestigd. Dit alles moet zeer
voorzichtig geschieden, omdat men de dunwandige voorkamer
zeer gemakkelijk lek maakt, hetgeen in het verloop der bestra-
lingsproeven groote moeilijkheden geeft. Daarom wordt om het
mediastinumposterius nog een ligatuur gelegd, het hart langs de
wervelkolom losgeknipt en vanuit de levervena doorstroomd.

Ik begon nu met een reeks kringlcooproeven, waarbij de har-
ten uit de preparaten 0,3 of 0,4 mgr. Ra, werden bestraald. Ter
vergelijking werd er dagelijks één zonder en één met toevoeging
van adrenaline naast elkaar genomen. Tabel VIII A geeft\' de
proeven zonder-, tabel VHI B de proeven mèt adrenaline. Daarbij
is de qualiteit van het herstel der kloppingen opgegeven achter-
eenvolgens in drie tijdsruimten elk van 2yj uur. Twee proeven,
waarbij de harten na een tijdsverloop van resp. 504 en 544 minu-
ten begonnen te kloppen zijn negatief gerekend, omdat ook con-
tróleharten (in kringloop zonder bestralen) soms ook min of meer
duidelijk herstel vertoonen gedurende de latere uren der proef
(zie dissertatie van Arons blz. 40). Wat dus na een latentie van
8 uren nog geschiedt, dorst ik niet als bestralingseffcct te aan-
vaarden. De feitelijke uitkomst laat zich als volgt samenvatten:
Ie. Bij de 6 proeven zonder adrenaline is bij 4 een herstel der
automatie opgetreden. Dit is in 66 Bij de 7 proeven mèt
adrenaline in 5 gevallen of 70,\'^^. Het adrenaline heeft dus hier zoo

goed als geen verbetering gegeven. Wat betreft de quahteit van
het herstel vindt men mèt en zonder adrenaline ongeveer even-
veel gevallen van fraai en gebrekkig herleven der automatie.
Ook in dit opzicht gaf dus het adrenaline geen verbetermg,

2e De latente periode was in beide proefreeksen grooter dan
de afwachttijd. De afwachttijd wordt in de proeven met kringloop
noodzakelijkerwijze langer dan in die met afstrooming der vloei-
stof omdat men eerst de juiste snelheid van circuleeren moet
regelen en daarna de vloeistof nog een paar maal moet verver-
scLn vóór men met bestralen kan beginnen. Daardoor wordt in
krinöloop-proeven ook de latente periode grooter. Ze was in de
proeven zonder adrenaline gemiddeld ongeveer 3 maal pooter
dan de afwachttijd. Bij de adrenaline-proeven echter slechts IV2
maal grooter dan de afwachttijd. Hierbij zouden we dus aan een
invloed van het adrenaline kunnen denken.

3e Vergelijken we het numeriek resultaat der kringloop-proe-
ven met de vroeger gevonden resultaten der afloop-proeven met
dezelfde radiumpreparaten, dan valt er slechts een zeer gering
voordeel van de kringloop boven den afloop te constateeren; bij
de kringloop-proeven 66 %, bij de overeenkomstige afloop-proe-
ven 40 a 50 % herstel.

Maken wij ter bestraling gebruik van een hoeveelheid straling,
die slechts weinig onder den drempel ligt, zoo blijkt m.a.w.
1. adrenaline geen merkbare verbetering in de uitwerking te
geven.

Het was nu interessant om na te gaan hoe dit alles zou zi)n
bij gebruik van het zwakste Radiumpreparaat (0,1 mgr. Ra), welke
werking ver onder de drempelwaarde ligt. Hiermee deed ik 5
bestralings-proeven in kringloop zonder adrenaline en 5 dito
proeven mèt adrenaline. De uitkomst vindt men in tabel IX,

Ie. Dat ook bij deze proeven het adrenaline geen verbetering
van het bestralings-effect gaf.

2e. In beide proefreeksen was de laetnte periode grooter dan
de afwachttijd, terwijl het adrenaline geen verkorting gaf.

3e. De uitslag van deze laatste kringloop-proeven was verre
in het voordeel boven de overeenkomstige afloopproeven,
waarbij door Zwaardemaker vroeger 10 % herstel gevon-
den was. Thans 80 % positieve uitkomsten.

A. Bij radiumbestraling ónder den drempel is het herstel der
automatie bij de kringloopproeven beter dan bij de afloopproe-
ven, Bij sterker radiumbestraling, die Arons bij kringloopproeven
heeft toegepast , was het omgekeerde gevonden; daar was het

resultaat der kringloopproeven slechter dan dat der afloopproe-
ven. Het ligt dus voor de hand om hierin een bevestigmg te zien
van\' de veronderstelling, die Zwaardemaker en Arons dienaan-
gaande maakten (zie dissertatie Arons blz, 14) n,l„ dat bij hef-
tiger en harder bestraling de hartspiercellen worden beschadigd
en daarin stoffen gevormd, die remmend werken. Bij zwakke be-
straling zal haar invloed geringer zijn, terwijl ze in afloopproeven

B In de genomen kringloopproeven werd geen waarneembare
invloed gezien van adrenaline-toevoeging. Zij geven dus geen
opheldering van de vraag of de sensibilisatie direct op de straling
werkt, dan wel via het automatine. Immers het kan niet geheel
worden uitgesloten, dat ook op dit proces de bovengenoemde
remmende invloed zich in versterkte mate heeft doen gelden ten
gevolge van het adrenaline en daardoor de einduitkomst heeft
vertroebeld.

Het was dus zaak om na te gaan of het adrenaline z\'n sensibi-
liseerende werking wèl zou vertoonen, wanneer het samen met
een bestralings-vloeistof door een versch, niet bestraald, hart

^ Op l^n^van het feit, dat in kringloopproeven de bestralings-
vloeistoffen een beter herstel gaven, dan de bestraling zelve, nam
Arons aan, dat de remmende stoffen na 24 uur onwerkzaam
werden. Ook Demoor had gezien, dat remmende stoffen, die
door autolytische processen in zijn extracten optraden, na 24
uur zeer duidelijk verzwakt waren. Ik ging daarom in mijn ver-
dere proeven als volgt te werk.

Een aalhart werd in kringloop bestraald met 2 sterke radium-
preparaten (tezamen overeenkomend met 7 mgr, radiumele-
ment) om er zeker van te zijn een voldoende hoeveelheid auto-
matine in de circulatievloeistof te krijgen. Den volgenden dag
wordt de vloeistof uit het circulatietoestel genomen, indien noo-
dig gecentrifugeerd en in tweeën verdeeld.

De eene helft wordt in gelijke deelen verdund met gewone
K, looze R.V„ de andere helft met K, looze R,V„ waaraan zóó-
veel 1, adrenaline per liter is toegevoegd, dat de verdunde vloei-
stof juist 0,007 mgr. 1, adrenaline per Liter bevatte. De beide 7oo

verkregen vloeistoffen worden eik afzonderlijk in kringloop door
een versch, op de gewone wijze tot stilstand gebracht, hart ge-
voerd en het resultaat der beide proeven met elkaar vergeleken
De uitslag der 12 genomen proeven vindt men in tabel X.

Dit resultaat is heel sterk in \'t voordeel der proeven met
adrenalinetoevoeging. Bij alle 6 was het herstel veel beter, dan bij
de overeenkomstige proeven zonder adrenaline. In fig. 9 en 10
vindt men een afbeelding van de beide op 29 Juni verkregen
graphieken.

Evenals in de vorige proefreeks werd een herstel, dat na meer
dan 8 uren optrad met mede gerekend. Voorts zien we, dat ook
hier weer de gemiddelde latente periode door het adrenaline niet

verkort wordt. Het was nu verder ons streven om door sterker
verdunning der kringloopvloeistof dichter bij de ..automatine-
drempel" te komen, d.w.z. bij de hoeveelheid automatine, die
juist niet meer in staat is om een hart te doen herleven. Immers,
wanneer wij dan door toevoeging van adrenaline wèl .een herstel
der automatie zouden krijgen, zou een meer doorslaand bewijs
verkregen zijn voor de stelling, dat het adrenaline hare werking
op de automatine uitoefent. Ik heb dus enkele proeven genomen
met sterker verdunning der bestralings-vloeistof, nl„ verdunning
1 op 3, In onze verwachtingen werden we echter teleurgesteld.
De uitkomst dezer dubbelproeven viel te grillig uit en sprak
noch in \'t voordeel noch in \'t nadeel der adrenalinetoevoeging.
Nu eens bleef het resultaat zoowel mèt als zónder adrenaline
negatief, dan weer gaf zoowel de proef met als die zonder
adrenaline langdurig continu kloppen, zoodat moeilijk een verge-
lijking gemaakt kon worden. Zoolang ,jiet nog niet mogelijk is om
de automatine-hoeveelheid nauwkeurig te doseeren, kan men ä
priori bij dit soort proeven niet anders dan een grillige uitkomst
verwachten. De individualiteit van het hart, de duur der bestra-
ling en zoo vele andere factoren maken, dat we de eene keer
meer automatine in de circulatie-vloeistof zullen hebben dan de
andere keer, ook al maken we zooveel mogelijk een aantal dezer
factoren in de proeven onderling gelijk. Met onze verdunning der
circulatievloeistof bereiken we dus voorloopig geen bekende
doseering van het automatine en kunnen we bovengenoemde
drempel of grenswaarde niet nauwkeurig genoeg benaderen.
Bovendien leek ons de mogelijkheid niet uitgesloten, dat het
adrenaline zoowel voor remmende stoffen als voor automatine
sensibiliseert. \'In dit geval zou het er dus op aan komen beider
werking te scheiden, We hebben een poging in die richting gedaan
door onze radium-bestralingsvlocistof te verwarmen, Demoor
heeft n.I. waargenomen, dat de werking van zijn „substances
actives" (zie blz, 37) door verwarming gedurende 20 minuten
op 53° C. wordt verbeterd.Hij schrijft dit toe aan een destructie
van de remmende stoffen, die hij in zijn extracten heeft aange-
toond, Door hooger verhitten werden zijn extracten echter on-
werkzaam, Zwaardemaker en Arons hebben nu aangetoond dat
de werkzame bestanddeelen in de met kikker- en aalharten\'ver-
kregen bestralingsvloeistoffen tegen temperatuursverhooging be-
stand zijn, -)

We kunnen dus bij ons streven, de remmende stoffen kwijt tc
raken, gerust hooger verhitten dan 53°, zonder de werkzaamheid

der automatine te schaden, We zijn dus begonnen met een aantal
dubbelproeven, waarbij de bestalings-vloeistof vóór het gebruik
gedurende 20 minuten tusschen 70 en 80° verwarmd werd.

Bij mijn eerste aldus genomen dubbelproef kwam een prachtige
herleving met de circulatievloeistof, die adrenaline bevatte, ter-
wijl de proef zonder adrenaline negatief bleef. Toen ik echter een
week daarna nog eens \'n dergelijke proef verrichtte, kreeg ik
zoowel met als zonder adrenaline een flink positief resultaat.
Daar deze dubbelproeven 2 X 24 uur tijd nemen, had ik geen
gelegenheid meer het aantal nog verder uit te breiden om het
resultaat statistisch vast te stellen. Liever wilde ik nog even
nagaan of misschien het verschil in herstel mèt adrenaline en
zonder adrenaline ook te vinden zou zijn in de frequentie.

Zwaardemaker en Zeehuizen hebben n,l, gevonden, dat wan-
neer de automatinehoeveelheid toeneemt, de frequentie binnen
psysiologische grenzen aangroeit.

Ik maakte daarom een radiumbestralingsvloeistof door bestra-
ling van een hart in kringloop. De vloeistof werd na 24 uur op
de boven vermelde wijze verwarmd en in tweeën verdeeld. De
eene helft met adrenalinhoudende KI. R.V.

Beide zoo verkregen vloeistoffen werden ieder weer in een
circulatietoestel gebracht en door een op de gewone wijze tot
stilstand gebracht hart gevoerd.

Terwijl het eerste hart een oorspronkelijke frequentie had
van 60 contracties per minuut, kreeg het na doorvoeren der
Radium-bestralingsvloeistof in kringloop zonder adrenaline een
gemiddelde frequentie van 24 contracties per minuut.

Het tweede hart daarentegen, dat oorspronkelijk een frequen-
tie had van 16 contracties per minuut, kreeg na doorvoeren der
adrenalinehoudende radium-bestralingsvloeistof in de kringloop
een gemiddelde frequentie van 36 per minuut.

In een tweede dubbelproef werd een overeenkomstig resul-
taat verkregen. Hierbij kreeg het hart, waardoor de adrenaline-
vrije radium-bestralingsvloeistof circuleerde, een frequentie van
11 contracties per minuut, terwijl het hart in de proef met adre-
naline een frequentie kreeg van gemiddeld 23 per minuut.

in den aanvang van het herstel de adrenalinhoudende bestralings-
vloeistof aan het hart een frequentie meedeelde van 18 slagen
per minuut, terwijl de adrenalinelóóze bestralingsvloeistof slechts
8 slagen per minuut veroorzaakte.

De tijd. ontbrak me helaas om nog meer van dergelijke frequen-
tieproeven te nemen.

Het is echter waarschijnlijk, dat men in deze richting zoekende
verder op weg komt om voor dit interessante vraagstuk een
oplossing te vinden.

Het uitgesneden kikvorschhart, tengevolge van doorstrooming
met kaliumlooze Ringersche-vloeistof stilstaande, herkreeg in
90 % der gevallen zijn automatie door driezijdige bestraling met
0,1 0,3 0,4 mgr. Radium (resp. Mesothorium).

Den latente periode was hierbij gemiddeld gelijk aan den
afwachttijd (beide 20 minuten). Berekend naar 1 uur afwachttijd
tijd bedroeg dus de prempelwaarde van bestraling 0,8 miligram-
uur.

Het natuurlijk, linksdraaiend adrenaline, toegevoegd aan de
doorstroomings-vloeistof in een dosis van 0.005 mgr. per liter en
hooger, bleek het aantal gevallen van herstel der hartautomatie
tot 100 % te kunnen opvoeren. Tevens maakte het de regelmaat
der contracties en den duur der herleving grooter.

Het 1. adrenaline in een dosis van 0.007 mgr. per liter door-
stroomingsvloeistof was op zich zelf niet in staat herstel der
automatie te geven. Bij hooger doseering deed het nu en dan ge-
ïsoleerde contraties of groepjes ontstaan,

Bestraling van een stilstaand hart met 0,4 mgr. Radium resp.
Mesothorium gaf in 50 % der gevallen herstel der hartautomatie.
De latente periode was ook hierbij nagenoeg gelijk aan den
afwachttijd.

Het 1. adrenaline in een dosis van 0.007 mgr. per liter bleek in
staat dat aantal op te voeren tot 100 %. Ook hierbij was de regel-
maat en de duur van het herstel veel grooter dan bij de over-
eenkomstige proeven zonder adrenaline. Ook hier geen invloed
op de latente periode.

Met het synthetisch bereide, rechtsdraaiend adrenaline, toege-
voegd aan de circulatie-vloeistof in een dosis varieerend tusschen
0,007 en 0,056 mgr, per liter, kon het aantal gevallen van herstel,
bij bestraling met 0,4 mgr. Radium tot 80 % worden opgevoerd.

De qualiteit van dit herstel was zeer veel geringer dan bij ge-
bruik van 1. adrenaline,

Bestraling van een kikvorschhart uit een opzettelijk zwak
voeging van synthetisch i. adrenaline, gaf een beter effect dan
bestraling uit 0.3 mgr. Radium onder toevoeging van synthetisch
rechts adrenaline.

Bestraling van een kikvorschhart uit een opzettelijk zwak
polonium-preparaat gaf slechts in één van de tien gevallen een
duidelijk herstel der hartautomatie,

Toevoeging van 1. adrenaline (0.007 mgr. per liter) gaf slechts
een geringe verbetering van dit herstel,

Het r, adrenaline daarentegen bleek in dezelfde doseering een
aanmerkelijke verbetering van het herstel der hartautomatie bij
bestraling uit polonium te kunnen geven,

Bestraling van een hart uit 0,4 mgr. Radium, dat in 50 % der
gevallen herstel der hartautomatie gaf, bleek door toevoeging
van 100 mgr, fluoresceïnas-natricus in 80 % der gevallen herstel
te geven.

Het herstel, dat uit 0,3 mgr. Radium in 40 % der gevallen ver-
kregen werd, kon met fluoresceïnas-natricus zelfs tot 100 % ver-
beterd worden.

Van het eosine bleek het niet mogelijk een al of niet bestaan
van sensibiliseerend vermogen bij bestraling uit radium vast te

Trypaflavine in een dosis van 50 mgr. per liter doorstroomings-
vloeistof had een duidelijk sensibiliseerend vermogen bij uitwen-
dige Radium-bestraling. Bestraling uit 0.3 0.4 0.1 mgr. Radium
gaf bij toevoeging van trypaflavine in 80 % der genomen proeven
een fraai herstel der automatie,

Bij kikvorschharten in kringloop bleek het onmogelijk een
herstel der automatie door bestraling met zwakke Radiumpre-
paraten te verkrijgen, indien aan de kringloop-vloeistof fluores-
ceïnas-natricus werd toegevoegd in een dosis van 100 mgr. per
liter. Met 1. adrenaline (0.007 mgr. per liter) kon slechts in 3
van de 12 gevallen een herstel der automatie verkregen worden.
Kikvorschharten bleken in den zomertijd dus voor kringloop-
proeven minder geschikt.

Bij bestraling van Aalharten in kringloop uit 0,3 of 0.4 mgr.
Radium (drempelpreparaten) gaf het 1. adrenaline geen duidelijke
verbetering van het herstel der automatie.

Evenmin was dit het geval bij bestraling uit 0,1 mgr. Radium
(preparaat beneden den drempel). Van een invloed van het
adrenaline op de latente periode kon ook in deze proeven niets
met zekerheid worden aangetoond.

Bij radiumbestraling onder den drempel bleek het herstel der
automatie bij „kringloop-proeven" beter dan bij „afloop-proeven".
Bij radium-bestraling boven den drempel was het resultaat der
kringloopproeven slechter dan dat der afloop-proeven,

Als een radium bestralings-vloeistof in verschillende verdun-
ningen in \'n kringlooptoestel door een versch niet bestraald
aalhart circuleert, dan ziet men bij toevoeging van 1. adrenaline
(0.007 mgr. per liter) in de meeste gevallen een beter herstel der
automatie dan zonder adrenaline-toevoeging.

Het bleek echter niet goed mogelijk de Radium-bestralings-
vloeistof juist zóó te verdunnen, dat men de z,g, „automatine-
drempel" met zekerheid bereikt, waarbij n.l, de vloeistof mèt
adrenaline nog wèl een herstel der automatie geeft en die zonder
adrenaline niet. Slechts in één geval werd bij toeval deze auto-
matinedrempel gestroffen. Misschien zullen dergelijke proeven
eerst gelukken, wanneer men de automatinen leert afzonderen of
althans nauwkeuriger leert doseeren,

Ook door verwarming der radium-bestralings-vloeistof gedu-
rende 20 minuten op 70—80^ C, (verdunning 1 op 3), waardoor
misschien de remmende stoffen worden vernietigd, was ik niet
in staat de juiste drempel te treffen,

De verwarmde en verdunde radium-bestralings-vloeistof, die
in kringloop door een aalhart wordt gevoerd, gaf met adrenaline
een herstel der automatie met grooter frequentie dan zonder
adrenalinetoevoeging.

Hoe moeten wij ons de werking van sensibiliseerende stoffen
op het herstel der hartautomatie door uitwendige bestraling
voorstellen? De door mij verrichte proeven hebben aangetoond,
dat stoffen, die het hart van koudbloedige dieren gevoeliger
maken voor de inwerking van radioactieve stoffen, die in de
doorstroomings-vloeistof aanwezig zijn, deze werking eveneens
uitoefenen wanneer het hart uitwendig vanuit\' Radium of Polo-
nium wordt bestraald. Terwijl vroeger in doorstroomingsproeven
de sensibiliseerende werking kon worden toegeschreven aan een
wijziging van de adsorptie der radioactieve atomen aan de cel-
oppervlakte, valt deze mogelijkheid hier weg en moeten we, nu
deze sensibilisatie ook geldt voor uitwendige bestraling, een an-
dere verklaring zoeken.

Door de proeven van Zwaardemaker en Arons is duidelijk ge-
bleken, dat bij zulke uitwendige bestralingen het herstel der auto-
matie tot stand komt door middel van een chemische tusschen-
schakel; de automatinen. Het liöt dus voor de hand om aan te
nemen, dat bij de sensibilisatie iets dergelijks in het spel is.
Bovendien werden wij in onze proeven gefrappeerd door een
telkens teruggevonden onbegrijpelijk verschijnsel, n,l, dat zoo-
wel in de proeven met vrij afstroomen der Ringersche vloeistof
als in onze kringloop-proeven de latentie niet door het adrenaline
wordt gewijzigd. Noch absoluut, noch in vergelijking met den
afwachttijd.

De latente periode moet volgens de automatine-theorie wor-
den opgevat als de tijd, die verloopt vanaf het begin der bestra-
ling tot aan het moment waarop de ontbrekende hoeveelheid
automatine gevormd is, zich door diffusie naar het nodale weefsel
verplaatst heeft en zich daaraan voldoende geadsorbeerd heeft
om de eerste contractie te kunnen verwekken. De sensibilisee-
rende stof heeft dus, blijkens de onafhankelijkheid der latentie,
geen invloed op de vorming van automatine uit automatinogeen,
noch op de diffusie naar het nodale weefsel.

Evenmin kan men in dezen gedachtengang aannemen, dat een
sensibilisator het nodale weefsel gevoeliger maakt voor de auto-
matinen of de adsorptie van automatine aan het nodale weefsel
bevordert. Ware dit wel het geval, dan zou men steeds een ver-
korting van de latente periode moeten verwachten.^

Daar tegenover staat, dat wij een onmiskenbare invloed op de
oorsprongsprikkel in onze proeven meenen te hebben aangetoond

en de onmogelijkheid om de latente periode door sensibilisatoren
te beïnfluenceeren is voor ons dus steeds een onopgelost raadsel
gebleven. En toch, dat het adrenaline op een of andere manier
de automatinen chemisch beïnvloed, wordt waarschijnlijker door
het eigenaardig verschillend gedrag van 1, adrenaline en r, adrena-
line bij uitwendige bestraling uit Radium of Polonium.

Het 1. adrenaline heeft daarbij het meeste effect op de werking
der beta-stralen, het r, adrenaline op die der alphastralen.

Zwaardemaker en Arons hebben waarschijnlijk gemaakt, dat
de alpha en betastralen werken, doordat zij in het hart resp, een
alpha- en een beta-automatine doen ontstaan.

Het ligt dus voor de hand om aan te nemen, dat bij het sensi-
bilisatieproces het gemakkelijkst een chemische binding zal ont-
staan:

Hoe men zich deze binding moet voorstellen, kan eerst duide-
lijk worden als de chemische samenstelling der automatinen be-
kend zal zijn. Misschien zal dan blijken, dat het beta-automatine
rechtsdraaiend is, omdat het aan 1. adrenaline gebonden wordt en
dat het alpha-automatine linksdraaiend is, wijl het aan het
r, adrenaline gebonden wordt. Een nadere chemische analyse der
bestralings-vloeistoffen zal in de naaste toekomst het eerst aan
de orde zijn.

Sensibilisatie van een hart voor de inwerking der radioactivi-
teit komt óók tot stand bij vrije uitwendige bestraling.

Dit geldt zoowel voor de alphastraling uit Polonium a\'s voor
de betastraling uit Radium,

Sensibiliseerend vermogen bij vrije uitwendige bestraling heb-
ben: 1. suprarenine, d, suprarenine, Iluoresceïne en trypaflavine.

Het I, suprarenine heeft in dit opzicht het meeste effect bij
uitwendige beta-straling, het d. suprarenine bij uitwendige alpha-
straling.

Sensibiliseerende stoffen hebben invloed op Zwaardemakers
„Radiochemisch proces".

Om voor de verschillende door het ruggemerg geïnnerveerde
spieren in een algemeene regel aan te geven, waar de hen in-
nerveerende zenuwcellen in de voorhoorn gelegen zijn, kieze men

tangentieel en radiair [ten opzichte van de voorhoorn] en niet de
gebruikelijke assen dorsaal-ventraal en mediaal-Iateraal.

Noch de operatie volgens Trendelenburg, noch die volgens
Babcock is voldoende te achten ter behandeling der varices; in
beide gevallen behoort tevens extirpatie der veneuse zwellingen
te geschieden.

Als operatieve behandeling van de Chronische dacryo-cystitis
vervange men de extirpatio sacci lacrimalis door de dacryo-cysto-
rhinostomie volgens Dupuy-Dutemps.

Het dikwijls samengaan van glycosuria innocens met ulcus ven-
triculi of ulcus duodeni. wijst op een gemeenschappelijke oorzaak
voor beide\' stoornissen, bestaande in een labiliteit van het vege-
tatieve zenuwstelsel.

De op Schizophrenie gelijkende psychosen, die op den bodem
van Oligophrenie optreden hebben een gunstige prognose.

De oorzaak van de zeeziekte moet niet uitsluitend gezocht wor-
den in een prikkeling van het vestibulairapparaat, maar tevens in
stoornissen van het Centrale zenuwstelsel.

-ji) nari 9t> iKßw .nyyjjj al. nsB b^si ynsyrnsglK ui^ ni n^Viiqe
nam 9sai>! .nifs fw^alog mooiiiooy 3b fii n\'jll^wunas ebnsiasiviâii .
ftSÄgß^ERnibiöou ntjsawagnßß jinib)l)ltwîf!<>y!Bna\'<iricrf:^ ab löoij ab . \'
3bl3!n Hü ffnooriio»v öb nr.y rwî} lißibßi na bäiJna^nßj

^n^gîov - fbon „utWfinobbnsVr ^însjj\'fov yUKWqo yb rtooH
, isb ^nil jbnßdycf i^jt rpiri\'jß ybut/pblqv jfoo\'idßB

-\'.iyy? bif nnv ïivJifidci nr) ni ■)i>nr,ßt>/jTl .fuj^irnu«^)« »bi\'j^j loov

f!i ^-.frti/\'jl i!;r(ii .îftF,ip.qfjf.î{r,li!(!)?i;\')V bi! nm iq nyy nitt\'jb

No.	Datum	Afwachttijd	Latende periode	Herle Aard	1 :ving Duur	Opmerkingen
1	21 Dec.	12	min.	60	min.	Groepen	10 min. ■	lat. per. > afw. tijd.
2	22 Dec.		min.	6	min.	Groepen	245 min.	lat. per. < afw, tijd.
3	23 Dec.	25V2	min.	—	—	— —	i — —	geen herleving.
4	28 Dec.	42	min.	6	min.	Groepen	1 315 min	lat. per. < afw. tijd.
5	29 Dec		min.	9	min.	i Groepen	180 min.	lat. per. < afw. tijd.
6	7 Jan.	21	min.	24	min.	Groepen	niet	lat. per. > afw. tijd.
							i voortgezet i
7	7 Jan.	21	min.		min.	Groepen	niet	lat. per. < afw. tijd.
							voortgezet
8	8 Jan.	15	min.	28	min.	Groepen	45 min. ,	lat. per. > afw. tijd.
						daarna
						continu
9	8 Jan. 1	12	min.		min.	Groepen	i niet	lat. per. < afw. tijd.
						voortgezet
10	10 Jan.	42	min.	27	min.	Groepen	400 min.	lat. per. < afw. tijd.
	Gemiddeld	20 minnten.	20 minuten.		i 182 min. i 1 1 1	3 X lat. per > afw tijd 6 X lat. per < afw. tijd

3 Kikvorschharten doorstroomd met kaliumlooze R. V. 0.008 mgr. 1. adrenaline p. L.	17 Jan. 17 Jan. 18 Jan.	negatief twee kleine groepjes, één groepje met zeer geringe hefhoogte.
	19 Jan.	negatief
9 Kikvorschharten	19 Jan.	negatief
doorstroomd met	20 Jan.	negatief
kaliumlooze R. V.	21 Jan.	negatief
-1- 0.007 mgr.	21 Jan.	negatief
1. adrenaline p.L.	22 Jan.	negatief
22 Jan.	3 kleine groepjes.
	24 Jan.	negatief

	Datum Dosis adrenaline	Afwacht-	Latende	Herleving.	Vergelijking lat. per.
No.	tijd.	periode	Duur	Aard	met afw, tijd.

1.	11 Jan.
2.	11 Jan.
3.	12 Jan.
4.	12 Jan.
5.	12 Jan.
6.	13 Jan.
7.	14 Jan.
8.	14 Jan.
9.	15 Jan.
10.	17 Jan.

No.	Datum	Afwachttijd	Lat. per.	Uitslag	Herleving
1	1 26 Feb.	44 min.	48 min.	?	twijfelachtig
2	2 Mrt.	10 min.	11 min.		zwak
3	5 Mrt.	20 min.	3 min.		zwak
4	8 Mrt.	28 min.	12 min.		zwak
5	9 Mrt.	(16 min.)		—
6	12 Mrt.	16 min.	9 min.		zwak
7	15 Mrt.	(21 min.)		—
8	16 Mrt.	16 min.	24 min.	?	twijfelachtig
9	19 Mrt.	(26 min.)	!	—
10	21 Mrt.	( 9 min.)		1
Gemiddeld	21.7 min.	18 min. i	l407o positief i20<\'/„ twijfelachtig \|407o negatief

---		Afw. tijd	Lat.		Herleving
No.	Datum	per.	Aard	Duur
1	19 Jan.	36 min.	11	min.	groepen	5\'/o uur.
2	20 Jan.	18 min.	30	min.	continu	e\'/i uur.
3	21 Jan.	27 min.	30	min.	continu	8\'/* uur.
4	22 Jan.	45 min.	66	min.	continu	12 uur.
5	24 Jan.	33 min.	29	min.	continu	4\'/.t uur.
6	24 Jan.	51 min.	51	min.	continu	3 uur.
7	25 Jan.	21 min.	6	min.	groepen	8 uur.
8	26 Jan.	24 min.	48	min.	continu	19 uur.
9	26 Jan.	12 min.	2\'A	, min.	groepen	18 uur.
10	27 Jan.	24 min.	118	min.	continu	\'/o uur.
Gemiddeld	29 min.	39 min.	7X continu 3x groepen	8V2 uur.

No.	Datum	Af wachttijd	Lat.	per.	Herleving
1	5 Mrt.	40 min.	48	min.			flink
2	8 Mrt.	36 min.	20	min.			flink
3	9 Mrt.	42 min.	40	min.			flink
4	10 Mrt.	36 min.	22	min.			flink
5	11 Mrt.	18 min.	30	min.			zwak
6	12 Mrt.	20 min	112	min.			zwak
7	14 Mrt.	27 min.	18	min.			flink
8	15 Mrt.	(30 min)
9	17 Mrt.	48 min.	2	min	-4-	flink
10	19 Mrt.	(24 min.)		•
Gemiddeld	33 min.	36\'/2	min.	807o

Datum	: Pol.	Afw. tijd.	Lat.	per.	Uitslag	1 Aard
Februari			1
4	11	24 min.	6	min.	4-	1 zwak
4	111	j 30 min. j	16	min.		matig
5	III	27 min. ^	42	min.		zwak
11	II	36 min.	30	min		matig
12	11
14	III			1	_
16	11	34 min.	27	1 mm. i		zwak
17	111	30 min.	108	min.		zwak
19	11				_
23	III j i	36 min. i	18	min.		matig

Datum	Ra.	Afw. tijd	Latentie	Uitslag	j Eerste 2\'/2 uur- 1	Tweede 2^2 uur	Derde 2\'/2 uur
31 Mei	0.4 1	12	i \' 132		; Kleine groepen		1
31 Mei	0.3			—
2 juni	0.3	104	■ 194		Kleine groepen	1 Kleine groepen	KI. groepjes
4 Juni	0.3	60	\' 204	-f	Continu	1 g\'^oepjes	groepjes
7 Juni	0.3	(120)	^ (504)	?
9 Juni	0.4 t	32	72		Continu i 1	Continu	Continu
Gemidd.	1 » 1 !	[ 52 1	150	667o -f	i - - - ^	!	•

Datum	Ra.	j 1 Awf. tijd.	Latentie	Uitslag i	Eerste Z\'/a	: Tweede Z\'/o uur	i derde Z\'/s uur
				i	1 ; Enkele groote	1 ! 1 Continu	Groepjes
1 Juni	0.3	66	216		i groepen
1 Juni	0.4			\' —	i	i
3 Juni	0.3	120	216	-p	1 Nagenoeg	! \' Continu	Continu
		1		1	continu
3 Juni ,	0.4 j	i 64	32		continu	Kleine groepjes	Continu
4 Juni	0.4 1	20	56		Kleine groepjes ;	Kleine groepjes	Kleine
7 Juni	1	(122)					groepjes
0.4 ;	(544)	?
9 Juni	0.3 1	72	60	i ^ . 1	Groote groepen j	Continu	Continu
Gemiddeld.		68	104	70% 4- i

Zonder adrenaline.	Met adrenaline (0.007 Mgr. pei	■ liter.
Datum	Afw. tijd. !	Lat. per.	Uitsl._	Herstel	Datum	Afw. tijd. !	Lat per.	Uitsl.	Herstel
1 Juni	60	i i 78		groepen	2 Juni	24	390		1 groepen i
4 Juni	20	228		i groepen	3 Juni	—	—	—	! 1
11 Juni	72	36		continu	7 Juni	120	276	-	groepen
14 Juni	84	72 ^ i		groepen	9 Juni	66	108		continu
15 Juni i i	(84; 1 i	(516) 1	?	eerat groepen \' d«aina continu	12 Juni	48 i	(456)	? 1 j	groepen
Gemiddeld 60	104 \'	8OO/0		Gemiddeld 64	258	607o