OVER PRIMAIRE EPITHELIALE BLOEDVORMENDE
GEZWELLEN IN DE LEVER VAN HET SCHAAP
(ADENOMA ET ADENOCARCINOMA HEPATOCELLULARE
HAEMATOPLASTICUM)

TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN
DOCTOR IN DE VEEARTSENIJKUNDE AAN
DE RIJKS-UNIVERSITEIT TE UTRECHT, OP
GEZAG VAN DEN RECTOR MAGNIFICUS
Dr. A. NOORDTZIJ, HOOGLEERAAR IN DE
FACULTEIT DER GODGELEERDHEID,VOLGENS
BESLUIT VAN DEN SENAAT DER UNIVERSI-
TEIT, TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DE
FACULTEIT DER VEEARTSENIJKUNDE TE
VERDEDIGEN OP DONDERDAG 7 JULI 1927,
DES NAMIDDAGS 5 UUR. DOOR

DIERENARTS, HOOFD DER VETERINAIRE AFDEELING VAN
HET CENTRAAL LABORATORIUM VOOR DE VOLKS-
GEZONDHEID. GEBOREN TE UTRECHT

Trouw aan de goede traditie, grijp ik deze gelegenheid gaarne aan, om allen
van wie ik onderwijs in de veeartsenijkundige wetenschappen mocht ontvangen
en die daardoor hebben bijgedragen tot mijn wetenschappelijke vorming, mijn
dank te betuigen.

In de eerste plaats gaat deze dank uit naar mijn helaas te vroeg overleden
leermeester, Dr. H. MARKUS, wiens assistent ik het voorrecht had gedurende
eenige jaren tc zijn. Zijn groote nauwgezetheid en critischc geest, gepaard gaande
aan een rijke ervaring en niet het minst zijn welverzorgde voordrachten, wekten
in mij reeds vroeg de liefde voor de pathologische anatomie. Hij behoort zeker
tot die figuren, die om hun ivetenschappelijke gaven, zoowel als om hun per-
soonlijke eigenschappen, mij in dankbare herinnering zullen blijven.

Hooggeleerde SCHORNAGEL, onafscheidelijk zijt Gij met dc herinnering
aan de onvergetelijke jaren van mijn assistentschap verbonden. De dagelijksche
vriendschappelijke omgang met LI ^ destijds prosector heeft mij deze periode
tot een der aangenaamste van mijn loopbaan gemaakt. Immers was ik, wanneer
er moeilijkheden van wetcnschappelijken aard waren tc overwinnen, in de eerste
plaats op U aangewezen en het was U nooit tc veel mij op de U eigen aange-
name en oorspronkelijke wijze, voorlichting tc geven, waarbij mij steeds bleek,
dat Uw uitgebreide kennis gegrondvest was op ervaring, verkregen door eigen
aanschciiu\'ing. Het aandeel dat Gij hebt gehad in mijn pathologisch-anatomische
ontwikkeling, is dan ook zeer belangrijk geweest en was stellig oorzaak, dat mijn
belangstelling voor de pathologische anatomie onverflauwd is gebleven. Een dubbel
groot genoegen is het mij daarom, dat Gij mijn promotor hebt willen zijn en dat
ik thans in dc gelegenheid ben U voor dit alles dank tc zeggen.

Een gevoel van groote piëteit dwingt mij Dr. C. W. BROERS hier tc her-
denken. Slechts korten tijd mocht ik onder dezen begaafden en beminnelijken man
werkzaam zijn. Maar deze tijd is voldoende geweest om mij dc overtuiging te
schenken, dat met hem een der bekwaamste en sympathiekste hygiënisten is heen-
gegaan en hem in mijn dankbare herinnering tc doen voortleven.

2cci\' geachte MEERBURG, als scholier van de H.B.S. mocht ik de eerste
beginselen op het gebied der scheikunde van U leeren: ik had toen niet kunnen

denken dat ik nog eens onder U werkzaam zou zijn. Laat ik U de verzekering
geven dat. met de opvattingen die Gij van het Directoraat hebt, hef mij een lust
is met U te mogen samenwerken.

Ook U, zeer geachte BERGER, wil ik gaarne op deze plaats van mijn groote
erkentelijkheid getuigen voor alles wat Gij tot heden voor mij gedaan hebt en
voor het groote vertrouwen dat Gij in mij hebt gesteld. Uw organisatorische
gaven en de vlotheid waarmede Gij schier onoverkomelijke moeilijkheden weet te
overwinnen, hebben steeds mijn bewondering afgedwongen. Het verband waarin
ik sedert het inwerking treden der vleeschkeuringswet tot U sta, is mij, niet het
mins: door Uw vriendschappelijke gezindheid jegens mij, hoogst aangenaam. Ik
hoop ook in de toekomst Uw vertrouwen te mogen behouden.

Zeer geachte HOEFNAGEL, U als chef te hebben gehad, wil zeggen het
leven van den optimistischen kant te hebben leeren zien, menschenkennis te heb-
ben opgedaan en vooral met menschen van allerlei slag te hebben leeren omgaan,
kortom alterlei invloeden te hebben ondergaan, die voor het verdere leven van
hei grootste nut kunnen zijn en vrij te zijn gebleven van überhygienische opvat-
tingen. Waar mij de groote waarde van dit alles duidelijk voor oogen staat, kunt
Gij er U van overtuigd houden, dat ik U steeds dankbaar zal blijven.

Waarde CLARENBURG, het zij mij vergund U nogmaals mijn hartelijken
dank tc betuigen voor de groote bereidwilligheid waarmede Gij het grootste ge-
deelte van het onderzoekingsmateriaal voor mij hebt verzameld. Ik behoef U
nauwelijks te zeggen, dat ik de samenwerking met U op hoogen prijs stel en
hoop dat deze nog lang voortgang zal mogen hebben.

Waarde HOOGLAND. Gaarne breng ik U mijn dank voor de bereidwillig-
heid waarmede Gij mij eenige series praeparaten ter inzage afstond, en voor de
hulp. mij bij het vervaardigen van eenige micro-fotograficn geboden. Uw veel
omvattend, voorbeeldig proefschrift is mij in meerdere opzichten zeer nuttig
geweest.

Hef is mij zeer aangenaam, mijn vrouw tc bedanken voor de groote belang-
Ung. die zij steeds in mijn werk getoond heeft en den steun, dien ik daarbij heb
mogen ontvangen.

Ten slofte geldt mijn dank allen, die mij op eenigerlei wijze bij de bewerking
van dit proefschrift behulpzaam zijn geweest.

In Juni 1924 bracht Dr. A. Clarenburg van het abattoir te
Amsterdam een door hem bij de keuring van een schaap gevonden
lever met tumor ter onderzoek mede naar de veterinaire afdeeling
van het Centraal laboratorium voor de Volksgezondheid.

Aanvankelijk liet het zich aanzien, dat wc hier niet met een zeer
belangrijk geval te doen hadden en sprak ik het vermoeden uit dat
de tumor een eenvoudig adenoom of adenocarcinoom zou zijn. Het
microscopisch onderzoek bevestigde in eerste instantie dit vermoeden.
Er waren echter eenige merkwaardigheden bij op te merken, die
in hooge mate mijn belangstelling wekten. Deze waren nl. het
veelvuldig voorkomen van kleine groepjes cellen, die door hun
donkere kernkleuring van de groote tumorepitheelcellen afweken.
Bovendien trof mij de aanwezigheid van reuzencellen, die deden
denken aan de megakaryocyten uit het beenmerg.

Aanvankelijk was ik geneigd, deze celgroepjes te houden voor
kleine ontstekingshaardjes van meer chronisch karakter en meende
dat het groepjes lymphocyten waren. Bij nadere beschouwing
echter bleken de cellen, waaruit deze groepjes bestonden, van een
zoo heterogene morphologie te zijn, dat ik de gedachte aan ont-
stekingshaardjes spoedig liet varen. Ik werd hierin gesterkt door
het feit, dat in het omringende volkomen normale leverweefsel geen
enkel der bovengenoemde haardjes werd gevonden. Het moest dus
een eigenaardigheid van de tumor zijn. Al spoedig dacht ik aan
een mogelijke bloedvorming in het gezwel en meende hiervoor een
aanknoopingspunt te hebben in de functie der embryonale lever,
in de haematopoëse.

13 December 1924 deed. en waarvan in het Nederlandsch Ti)d-
schrift voor Geneeskunde een verslag verscheen, zette ik mijn be-
vinding. die ik als een voorloopige beschouwde, uiteen.

Ik vatte het plan op het onderzoek zoo mogelijk over meerdere
gevallen uit te strekken, aangezien ik meende dat uit dit onderzoek
omtrent de genese (niet omtrent de oorzaak) van primaire epithe-
liale levergezwellen een ruimer inzicht zou zijn te verkrijgen en dat
mijn bevindingen getoetst zouden kunnen worden aan analoge ge-
vallen bij andere dieren en bij den mensch. Bovendien meende ik
in de localisatie der bloedvorming ten opzichte van de epitheliale
structuren een onderwerp van studie te zien. waaruit een bijdrage
omtrent de kennis der haematopoëse in het algemeen, zooals deze
in de embryonale lever der zoogdieren plaats vindt zou zijn te
verkrijgen. Hierdoor bestond uitzicht op de moge ijkheid om door
vergelUking met de bloedvorming in de embryonale zoogdierlever.
mijn standpunt te bepalen in de onlangs weer naar voren gebrachte
vraag of de bloedvormende cellen in de embryonale lever al of

Ten slotte zag ik in de haemopoëse van deze gezwellen een
sterk argument voor de embryonale oorsprong van dergelijke

Sinds het onderzoek van deze eerste levertumor van het schaap
kwamen door bemiddeling van Dr. Clarcnburg nog een vijftal dezer
gezwellen in mijn bezit, die alle voldoende verschilpunten vertoonden
om een afzonderlijke beschrijving dezer gevallen te rechtvaardigen.

In een periode van V/, jaar kwamen dus in het geheel 6 ge-
vallen ter onderzoek. Hoe groot het aantal der geslachte schapen
geweest is. waarop deze 6 gevallen gevonden zijn. is mi) met be-
kend maar men kan wel aannemen, dat primaire epitheliale lever-
gezwellen bij het schaap niet tot de zeldzaamheden behooren.

Wij leven thans in het tijdperk van het experimenteele kanker-
onderzoek en men zou zich kunnen afvragen of een zuiver mor-
phologische studie nog wel van voldoende belang kan worden
geacht. Ik meen deze vraag bevestigend te moeten beantwoorden
Lngezien elke nieuwe bijdrage tot onze kennis van den bouw der
gezwellen het inzicht in de biologie ervan kan vermeerderen.

Het bestudeeren der gezwellen bracht voldoende onderlinge ver-
schillen aan het licht om een afzonderlijke beschrijving, zoowel
macroscopisch als microscopisch, noodzakelijk te maken. Aangezien
verschillende bestanddeelen der tumoren in de te beschrijven ge-
vallen geheel met elkaar overeen komen, zullen zij meer speciaal
in die tumoren worden behandeld, die zich het best daartoe leenen.

De weefselstukjes, welke als regel van het versehe materiaal
konden worden genomen, werden meestal gefixeerd in Helly en
in 10 % formaline. Steeds werden bevriesmicrotoomcoupen gemaakt
en werd een groot aantal stukjes uit het omringende normale lever-
weefsel onderzocht.

De bevriesmicrotoomcoupen werden ter dikte van 10 micra-, de
paraffinecoupen ter dikte van 4.5 micra gesneden.

Schapenembryonen (ook eenige van rund en varken) van de
meest uiteenloopende afmetingen werden, hetzij in hun geheel, hetzij
alleen de lever ervan, in Helly gefixeerd en in paraffine ingesloten.
Meestal werden de kleinste schapenembryonen geheel in serie op-
gesneden.

Van de schapengezwellen werden ter bestudeering van ruimte-
lijke structuur en bloedvorming-localisatie steeds min of meer groote
seriën gesneden.

6. May Grünwald-Giemsa (methode Pappenheim) alle voor dc
kleuring van de haeniopoëtische reeks.

7. Kleuring volgens Mallory (1 "/o fosformolybdacnzuur-Säure-
fuchsin-Anilinblau-Goldorange) voor fijne bindweefselstructuren
en secreetcapillairen.

8. Oxydase reactie volgens de door W. Schultze aangegeven
methode met 1 % alcalische oplossing van alphanaphtol en
1 "/o waterige oplossing van dimethylparaphenyleendiamine,
op de bloedvormende cellen in de tumoren.

De fotografieën der tumoren en eenige microfoto\'s werden in het
pathologisch instituut der Veeartsenijkundige faculteit vervaardigd.

De overige microfotografieën zijn gemaakt met de „Phoku" van
Zeiss. De met dit apparaat verkregen fotografieën zijn weliswaar
klein, terwijl men er ook nog niet elke gewenschte vergrooting
mede bereiken kan, maar de gemakkelijke opstelling werkt het
maken van een grooter aantal opnamen in de hand.

Microscopische metingen werden verricht met de oculair-micro-
meter 3 van Zeiss bij V? hom. immersie en berekend volgens de
tabellen van Zeiss.

Onderzoek op dubbelbrekende bestanddeelen in de tumoren ge-
schiedde met het polarisatiemicroscoop van Zeiss.

Teekeningen werden hetzij uit de hand, hetzij met behulp van
het teekenprisma (Zeiss) vervaardigd.

Gaarne breng ik hier Prof. Schornagel mijn wclgemeendcn dank voor zijn
groote bereidwilligheid in deze.

MACROSCOPISCHE- EN MICROSCOPISCHE BESCHRIJ-
VINGVAN ZES BIJ HET SCHAAP WAARGENOMEN GE-
VALLEN VAN PRIMAIR EPITHELIAAL LEVERGEZWEL

Het gezwel werd gevonden in de lever van een 1 Vo-jarig schaap.
Het bevindt zich in de rechter leverkwab en heeft een zeer hob-
belige oppervlakte. De capsula Glissoni loopt erover heen, op
sommige plaatsen den indruk gevend alsof ze onder sterke spanning
staat. De tumor is van een vrij regelmatig ovalen vorm, met een
langste as van 10.5 cM. en een kortste as van 7 cM. De kleur
is bont; grauwwitte knobbelige gedeelten worden door grauwroode
afgewisseld, terwijl op sommige plaatsen de tumor zeer bloedrijk
schijnt te zijn.

Van de rechter leverkwab wordt in hoofdzaak het onderste ge-
deelte door het gezwel ingenomen. De vrije scherpe rand van dit
gedeelte is verdwenen en door tumorweefsel vervangen. Uitwendig
bezien lijkt het of de tumor geleidelijk in het omringende lever-
weefsel overgaat. Op doorsnede daarentegen wordt een scherpe
grens tegenover het normale leverweefsel gezien in den vorm van
een dunne bindweefselkapsel, die de geheele tumor omgeeft en
a-h.w. een voortzetting is van de capsula Glissoni.

De kleur der sneevlakte is bruinrood en grauwrood tot grauw-
en herinnert op enkele plaatsen eenigermate aan die van
embryonaal leverweefsel. Er is weinig teekening, alleen op enkele
plaatsen is de sneevlakte licht-gemarmerd, hetgeen door een varieerend
l^loedgehalte wordt teweeg gebracht. Het overigens gelijkmatige
aspect doet weinig bindweefsel verwachten. De knobbelige bouw,

die men uitwendig waarneemt, komt hier weinig tot uiting. Enkele
gedeelten bevatten kleine haematomen.

De consistentie van het gezwel is weeker dan van het normale
leverweefsel en is op sommige plaatsen eenigszins mergachtig.

Het leverweefsel vertoont geen afwijkingen. Levercirrhose ont-
breekt geheel; metastasen zijn noch in de lever noch elders in het
lichaam gevonden.

Voor een beter inzicht in het geheel zal eerst een beschrijving
van verschillende gezichtsvelden worden gegeven, om daarna zoo
mogelijk naar het verband te zoeken tusschen de uiteenloopende
beelden, die zijn waargenomen. Dit is vooral ook van belang met
het oog op andere tot deze groep behoorende gezwellen, die
krachtens hun groei of door de vorming van metastasen een
maligne karakter dragen en toch veel overeenkomst in bouw met
zuiver adenomateuze typen vertoonen. Een uitvoerige beschrijving
der verschillende beelden van dezen tumor maakt het mogelijk over-
eenkomstige beelden bij de volgende te beschrijven gevallen kort
aan te geven, onder verwijzing naar het voorafgegane.

Beeld 1. De tumor is opgebouwd uit een dicht netwerk van
stroma. De mazen van het netwerk worden opgevuld door smalle
epitheelstrengen. Deze epitheelstrengen varieeren niet zeer in grootte
en tinctie. De kernen der epitheelcellen zijn van gelijkmatige grootte,
meestal rond tot ovaal en blaasjesachtig. De strengen zijn veelal met
platte endotheelcellen bekleed, echter sluit niet overal het stroma
precies tegen het epitheel aan en blijven ruimten tusschen stroma
en epitheel. In de epitheelcellen bevinden zich vacuolen, die door
sterke vettige degeneratie dezer cellen worden veroorzaakt. De

epitheelstrengen zijn over het algemeen so-
liede en vormen een sterk vertakt anastomo-
seerend stelsel; de regelmatige rangschikking
der normale lever wordt niet bereikt (fig. 1).
Fig. 1. Enkelvoudige ver- Wel ziet men enkele capillairen, die door hun
takte tumorepitheel- wijdte aan een centraalvene doen denken,
trabekel. treffen we een beeld aan, dat vrijwel

volkomen in bouw met dien van de embryonale lever overeenkomt,
speciaal met die uit vroege stadia (embryo schaap 4^6 mM.).

Verder ziet men hier enkele reuzencellen met veel protoplasma
en een donker gekleurde kern, waarin een nog donkerder gekleurd
kernlichaampje is te zien. Deze cellen zijn vaak voorzien van groote
protoplasma uidoopers; de kernen zijn enkelvoudig, sterk gelobd of
meervoudig.

Beeld 2. Dit gezichtsveld grenst aan het onder 1 beschrevene.
Men ziet, hoewel beide gezichtsvelden onmiddellijk aan elkaar
grenzen, een anderen anatomischen bouw. Men zou het beeld
kunnen vergelijken met twee verschillend gekleurde vloeistoffen in
een vat, die zich niet met elkaar gemengd hebben. Was de kern-
kleuring in de bovenbeschreven smalle strengen sterker, hier treedt
de kleuring van het protoplasma meer op den voorgrond. De ruimten
tusschen de epitheelstrengen zijn breeder en opgevuld door een
fijnmazig draderig netwerk, waarin zich een fijnkorrelige massa
bevindt, die door eosine rood wordt gekleurd. Dicht tegen de
epitheelcellen bevinden zich cellen met langgerekte kern en proto-
plasma-uitloopers, die onderling anastomoseeren, aldus een syncytium
vormend. Vaak is een draderig omhulsel om de epitheelstreng ge-
legen, meestal op eenigen afstand ervan. Zeer zeker heeft dit
draderig omhulsel óm het balkje gezeten en is door de fixatie,
waarbij het tumorweefsel is geschrompeld, vrij komen te liggen.

Ook hier zijn de epitheelstrengen soliede. Ze bestaan echter
uit meer cellen dan de onder 1 beschreven strengen en zijn onge-
veer 3 tot 4 cellen breed, terwijl de eerste slechts 1 tot 2 cellen
breed zijn.

Een eigenaardig beeld, dat ook
in de embryonale lever voorkomt,
is een sinusachtige inbochting in
de trabekel, waarin zich het
stroma uitstulpt (fig. 2).

worden daar a.h.w. ingedrukt. De groepjes bloedcellen bevinden
zich in de bovenbeschreven sinueuze inbochtingen der trabekels.

Als mogelijke verklaring voor de sterkere woekering van den
tumor in dit gedeelte, zou men kunnen denken aan andere druk-
verhoudingen, te meer daar de capillairen en ook de tusschen-
gelegen extracapillaire ruimten hier breeder zijn. Er komen zeer
wijde capillairen in voor, welker wand slechts uit een enkele laag
endotheelcellen bestaat. De tusschen de epitheelstrengen gelegen
ruimten zijn soms zeer verbreed door een korrelige met eosine zich
rood kleurende massa, die blijkbaar uit detritus van roode bloed-
cellen bestaat. In deze gedeelten zijn vele epitheelcellen en ook
endotheelcellen met zwarte pigmentkorrels beladen.

Beeld 3. Opvallend is hier de uitgebreide bloedvorming, die
reeds bij kleine vergrooting kenbaar is aan talrijke door haemaluin
donkergekleurde kernen. Men zou geneigd zijn te denken aan
ontstekingsinfikraatjes; echter missen ze onderling verband, zijn
scherp omschreven, het omringende weefsel vertoont geen ver-
anderingen die op ontsteking wijzen en de groepjes bieden vaak
onderling een verschillend aspect zoodat men tot de overtuiging
komt met verschillende stadia van een ontwikkelingsproces te doen
te hebben. De overeenkomst met wat men bij de bloedvorming
in de embryonale lever waarneemt is zóó groot, dat men als zeker
kan aannemen dat in dezen tumor haemopoëse plaats heeft.

Nergens is eenig verband tusschen de haemopoetische cellen en
de gezwelepitheliën waar te nemen. Men ziet hier groepjes extra-
capillair gelegen cellen, die een vrij groote min of meer door-
zichtige kern hebben of celgroepjes met kleine donkergekleurde
kernen weinig of althans weinig duidelijk zichtbaar protoplasma.
Ook ziet men vaak in één groepje cellen van verschillend type
vertegenwoordigd n.1. groote protoplasmarijke cellen met duidelijke
blaasjesvormige kern (eosinophil protoplasma) én op lymphocyten
gelijkende vormen; ten slotte ook kernhoudende roode bloedcellen
en erythrocyten.

Beeld 4. Behalve de min of meer uitgesproken organoide groei
als bovenbeschreven ziet men vaak velden waar van een neiging
tot orgaanvorming geen sprake is. De epitheelcellen vormen een

gelijkmatig veld, waarin door capillairen eenige teekening wordt ge-
bracht. Op deze plaatsen ontbreekt bloedvorming. De aanwezigheid
van reuzencellen wijst er op, dat bloedvorming daar heeft plaats gehad.

De reuzencellen komen blijkbaar daar het meest voor, waar het
verval in den tumor het sterkst is. Hun functie is waarschijnlijk een
phagocytaire. In het plasma van een reuzencel met groote gelobde
kern werden meerdere pycnotische kerntjes gezien. Bij nauw-
keurig zoeken worden dergelijke cellen meer gevonden. Het is
echter vaak moeilijk uit te maken of celrestjes werkelijk in het
protoplasma gephagocyteerd zijn, dan wel óp het protoplasma
liggen. Het feit echter, dat men om de kernresten vaak vacuolen
waarneemt, pleit ervoor, dat ze gephagocyteerd zijn, ook het vinden
van een, door haemaluin slechts zwak blauw gekleurd vlekje in
het protoplasma. Er komen ook reuzencellen voor, die een groot
aantal roode bloedcellen in hun protoplasma hebben opgenomen.
De megakaryocyten hebben hier dus klaarblijkelijk de functie van
macrophagen, een functie die
ook wel wordt aangenomen
voor de megakaryocyten uit
het beenmerg.

Merkwaardig is nog, dat
in de pigmenthoudende ge-
deelten, waar ook veel reuzen-
cellen voorkomen, dezelaatste ^y
geheel vrij van pigment blij- K
ven. Op grond hiervan is men ^
geneigd voor de megakaryo-
cyten een electieve phago-
cytose te veronderstellen.

Beeld 5. Het epitheliale
element kan ook uitgesproken
perivasculairen groei te zien
geven. Het groeit dan om
wijde vaten, die iets dikker
van wand zijn dan capillairen (fig. 3). Hier wordt eenigermate de
normale radiaire rangschikking der leverceltrabekels om de vena cen-
tralis nagebootst. De trabekels zijn meestal 4 tot meer cellen breed.

Het type van dit gezwel is overwegend adenomateus; over
het algemeen worden organoide vormingen aangetroffen, opge-
bouwd uit epitheel en een capillair stroma. De breedte en celrijk-
dom der trabekels is varieerend. Het capillaire stroma vormt
een netwerk in welks mazen de anastomoseerende epitheeltrabekels
liggen. In de cellen hiervan worden zeer spaarzaam karyokinesen
gevonden. De epitheelstrengen zijn meestal bekleed met spoel-
vormige endotheelcellen. Er worden capillairen aangetroffen, die
veel gelijkenis vertoonen met de vena centralis der normale lever.
Ook vindt men hier en daar een aanduiding van radiairen bouw,
zooals in het normale levereilandje te zien is. Enkele gedeelten
van dezen tumor, vooral daar waar de epitheeltrabekels 1 tot 2
cellen breed zijn, gelijken nagenoeg volkomen op embryonaal
leverweefsel.

Tusschen de capillairen en het epitheliale weefsel komen groepjes
kleine cellen voor, welker kern zeer donker met haemaluin ge-
kleurd wordt en welke zeer weinig protoplasma bezitten. Daarnaast
komen groepjes cellen voor met meer doorschijnende kern en meer
protoplasma. Soms vindt men beide celvormen in een zelfde groepje.
Ook worden vaak kernhoudende roode bloedcellen waarge-
nomen en op plasmacellen gelijkende elementen. Eveneens cellen
met sterk eosinophil protoplasma en een doorschijnende, blaasjes-
achtige, ronde of ovale kern. (Bovendien vindt men allerlei over-
gangsvormen van dit celtype tot de polymorphkernige eosinophile
leucocyt, zie geval 2.)

Reuzencellen in allerlei grootten en ontwikkelingsstadia en ook
in verschillende stadia van degeneratie, worden veelvuldig aan-
getroffen. Ze gelijken het meest op de megakaryocyten uit het
beenmerg: zijn echter monstrueuzer. In de structuur der kern-
elementen bestaan verschillen; er zijn nl. reuzencellen met zeer
veel kleinere kernen, met groote grofgelobde of met een sterk
ingesnoerde kern, waardoor gelijkenis met het polynucleaire type
ontstaat. Deze cellen hebben klaarblijkelijk het vermogen om
celletjes in zich op te nemen. Men treft er nl. roode bloedcellen
en kernen in aan, die in vacuolen gelegen zijn, zoodat men de
overtuiging krijgt dat deze reuzencellen phagocytair werkzaam zijn
(fig. 4, a, b, c, d en e).

Waarschijnlijk verdwijnen de reuzencellen in loco, aangezien
men hen in alle stadia van necrobiose kan aantreffen, nl. van ver-
dichting der chromatine, pyknose, karyorrhexis en karyolysis.

Levergezwel, gevonden bij de keuring van een schaap, dat geen
klinische verschijnselen had vertoond.

Het gezwel bevindt zich in de rechter leverkwab en strekt zich
over het geheele distale gedeelte ervan uit. De oppervlakte is zeer
knobbelig en onregelmatig en is zoowel aan de facies visceralis, als
aan de facies diaphragmatica zichtbaar. De knobbels varieeren in
grootte van hennepzaad tot kastanje. In het centrum liggen de
grootste knobbels. De consistentie is iets harder dan van normaal
leverweefsel. De kapsel welke de tumor bekleedt, is van onge-
lijkmatige dikte, zoodat op sommige plaatsen de tumor wèl, op

andere plaatsen niet duidelijk doorschemert. Uitwendig is de kleur
van het gezwel over het geheel geelachtig grauwwit met zwak-
roode schemering. Aan de periferie waar de tumor met kleine
knobbels in het leverweefsel dringt, worden zij door smalle strookjes
leverweefsel gescheiden.

De viscerale vlakte strekt zich aan weerszijden van de vrij erover
verloopende galblaas uit. Het grootste gedeelte van het gezwel
bevindt zich rechts van de galblaas. De kapsel is op enkele plaatsen
sterk gevasculariseerd.

Op de sneevlakte ziet men groote bindweefselstrengen, die naar
het centrum van het gezwel verloopen. Het bindweefsel verdeelt
deze vlakte in meerdere velden en veldjes. In het centrale ge-
deelte is de tumor necrotisch. De kleur is over het geheel grauw-
geel tot zwak rood en herinnert aan die van pancreasweefsel.

De portale lymphklieren bevatten enkele metastasen, die scherp
omschreven zijn. Intrahepatische metastasen ontbreken, alsook
cirrhotische of parasitaire veranderingen.

Microscopisch onderzoek.
Beeld 1. Het stroma is flink ontwikkeld en bestaat uit een net

van capillairen. De
mazen van dit net-
werk zijn opgevuld
door tubuleuze epi-
theliale vormingen,
welkeonderling ana-
stomoseeren en die
als regel bekleed
zijn met eenlagig
epitheel. In de lu-
mina der onregelma-
tig gevormde tubuli
bevindtzicheen door
eosine gelijkmatig
rood gekleurde mas-
sa, waarin soms
enkele kernen of ge-

degenereerde cellen worden aangetroffen. Soms zijn de lumina dezer
klierachtige elementen zoo wijd, dat ze het karakter van cysten

aannemen (fig. 5 en 6). Het maakt de indruk dat deze buisvormige
elementen uit soliede epitheelstrengen ontstaan, doordat ze centraal
hol worden. De epitheel-
cellen zijn over het alge-
meen zeer vervet en rijk
aan vacuolen (fig. 7).

Het stroma schijnt soms
zeer breed en ijl, terwijl
in het midden ervan een
capillair verloopt als een
zeer fijn, bijna enkelvou-
dig gelijnd strengetje. Bij ^ Beginnende vorming van lumina in
Sterke vergrooting echter epitheelstrengen.
hlijkt de verbreeding van

het stroma te berusten op een degeneratie van de epitheelcellen.
Door deze degeneratie zijn de gedeelten der epitheelcellen, die aan

het stroma grenzen, sterk gevacuoliseerd en wekken aldus den
schijn van een netvormig verbreed stroma.

Macroscopisch viel de samengesteldheid van dezen tumor op.
Deze bleek te bestaan uit een groot aantal kleinere en grootere
kwabjes, door meer of minder breede bindweefselstrooken ge-
scheiden. Microscopisch komt deze verdeeling ook zeer duide-
lijk uit.

Bloedvorming is zeer fraai te zien. Eigenaardig is dat er kwabjes
zijn waarin de bloedvorming geheel ontbreekt, terwijl deze wel
voorkomt in kwabjes die er onmiddellijk aan grenzen en er vaak
slechts door een smalle bindweefselstrook van gescheiden zijn.

Beeld 2. In een ander gedeelte van het gezwel zijn de woekerings-
verschijnselen sterker. De tubuleuze (cysteuze) nieuwvorming is
hier van dien aard, dat op sommige plaatsen papillen zijn ont-
staan. De vacuolaire degeneratie is hier iets minder, zoodat het
stroma wat smaller schijnt (fig. 8). In de groote lumina bevindt

zich een eiwitachtige massa met gedegenereerde cellen. De ge-
lijkenis met mammaweefsel in functie is zeer groot. Van bloed-
vorming is in deze blijkbaar sterker woekerende gedeelten niets

Beeld 3. Geheele kwabjes bestaan uit gelijkmatig gewoekerd
epitheel en stroma, zonder organoide bouw en vertoonen het beeld
van een carcinoma medulläre. Men ziet hier een perivasculaire
groei, gelijkend op die van wat men wel perithelioom noemt (fig. 9).

Deze groeiwijze komt overeen met die, welke ook reeds bij het
eerste geval beschreven is, met dit verschil dat van een groei in
den vorm van perivasculaire trabekels niets tc zien is (zie fig. 3). Dit
wijst dus wel op een sterker woekering. Het weefsel heeft a.h.w.
minder gelegenheid gekregen het meer normale karakter te bereiken.
Men kan hier spreken van een belangrijk mindere rijpheid.

Verder wijst op een sterkere woekering en snellere groei, het
veel grootere aantal kerndeelingsfiguren, dat hier te vinden is.
De epitheelcellen groeien „en masse" om de capillair gebouwde
bloedvaten, zonder dat men capillairen tusschen dc cellen waar-
neemt. Deze groeiwijze werd in het eerste geval nergens aange-
troffen.

Soms retraheert dc celmantel ver van het centrale bloedvat. Dit
is echter zeker een kunstproduct, dat ten gevolge van de fixatie
optreedt.

In dit medullaire perivasculaire gedeelte is nergens bloedvorming
te zien, hetgeen m.i. te verklaren is uit het feit, dat het gezwel
hier te zeer anaplastisch is om de functie van embryonaal lever-
weefsel te benaderen. Het is niet onwaarschijnlijk dat alle groei-
energie voor de snelle uitbreiding van het epitheliale element van
het gezwel noodig is.

Fig. 10. Maligne groeiend gedeelte (gearceerd) verdringt het
organoid gebouwde deel.

deze langgerekter en spoelvormig is; ook zijn de afmetingen ge-
ringer dan in de organoid gebouwde gedeelten.

Aan de periferie van deze medullaire kwabjes, ziet men vaak
strooken met buisvormige structuur. Men vindt gedeelten waarbij
tubuleus weefsel a.h.w. wordt ingeklemd tusschen twee kwabben
medullair weefsel.

Het is van belang deze elkaar rakende vormen met elkaar te
vergelijken en te zien of hier de eene vorm in de andere over-
gaat, dan wel of de eene door de andere verdrongen wordt. Gaat

men daarbij uit van de opvatting dat benigne groei wel in maligne
groei kan overgaan en niet omgekeerd, dan kan men in een ge-
zwel waar deze twee groeikwaliteiten naast elkaar voorkomen, het
benigne gedeelte in den regel als het oudere beschouwen. (Meer
ontwikkelde rijpere bouw pleit voor grootere benigniteit; onrijpe
bouw en groot aantal kerndeelingen pleit voor maligniteit.) Wan-
neer men boyendien in de tubuleus gevormde gedeelten nog bloed-
vorming waarneemt, — hetgeen naar mijn meening wijst op een
evenwichtiger ontwikkeling ^ dan kan men aannemen dat deze
deelen meestal de oudste zijn. Ze worden door de medullaire gedeel-
ten verdrongen. Een overgang van tubuleus in medullair weefsel ziet
men niet. Bij kleine vergrooting ziet men een schijnbare overgang;
inderdaad bestaat er echter een scherpe scheiding tusschen medul-
lair- en tubuleus gedeelte. De expansieve groei van het medullaire
kwabje drukt het aangrenzende tubuleuze kwabje in, zoodat de lumina
in de lengterichting gestrekt worden (fig. 10). De as der tubuli komt
loodrecht op de groeirichting van het medullaire gedeelte. Meestal
worden de onmiddellijk aangrenzende lumina geheel dichtgedrukt.
De cellen der tubuli zijn belangrijk smaller dan die van verder
verwijderde buisjes. Dit is dus een bewijs dat de grootste groei-
druk van het medullaire kwabje uitgaat. Midden in de snel-
groeiende kwabjes worden nog wel enkele doorsneden van buisjes
aangetroffen in welker onmiddellijke nabijheid nog verschijnselen
van bloedvorming te zien zijn.

Onwillekeurig rijst hierbij de vraag hoe men deze naast elkaar
voorkomende groeikwaliteiten beschouwen moet. Komen zij van
den aanvang af naast elkaar voor, is dus de eene eigen aan een
l^iem met factor voor maligniteit, de andere aan een met factor
voor benigniteit, of is benigne karakter in maligne overgegaan?
Hoewel er niets te bewijzen valt, ligt het wel het meest voor de
hand aan te nemen dat de maligne- uit den benignen groei ontstaat.
Beschouwen we het gezwel als geheel, dan zien we daarin weefsel
optreden dat andere elementen met rijperen bouw verdringt; zelfs
zien we in dat snelgroeiende weefsel enkele tubuli die er op kunnen
wijzen, dat op de plaats waar thans de atypische groei bestaat, een
rijper weefsel geweest is. In deze meening worden we nog ver-
sterkt door verschijnselen van bloedvorming, kenbaar aan extra-
capillair gelegen donker gekleurde cellen. We krijgen den indruk.

dat het adenoom „ontaard" is. Deze ontaarding zou ik met Borst
zóó willen opvatten, dat op een gegeven oogenblik blastomateus
weefsel gevormd wordt, dat niet meer de kenmerken van even-
wichtigen groei heeft, maar sterke atypie gaat vertoonen en steeds
verder van de normale structuur gaat afwijken. Borst stelt zich
voor dat bij dergelijke gezwellen maligne groeiende gedeelten op-
treden, die de neiging hebben de oudere goedaardige gedeelten te
verdringen, zooals we ook hier hebben kunnen opmerken. Hij
meent dat bij dergelijke tumoren de potentie tot ontaarding latent
aanwezig is en slechts tijdelijk door locale of algemeene remming
bedwongen is. Ook Jaffé heeft een dergelijke opvatting. Naar mijn
meening echter is deze voorstellingswijze gewrongen. We zouden
dan moeten aannemen, dat er cellen met goedaardige groeipotentie
en zulke met zoowel goed- als kwaadaardige groeipotentie gevormd
v/erden. Vanwaar deze willekeur? We moeten immers voor andere
gezwellen, b.v. het lipcarcinoom, het experimenteele muizencarcinoom,
enz., ook aannemen dat ze ontstaan uit oorspronkelijk normale cellen,
die maligne groei-eigenschappen verkrijgen, welke niet latent aan-
wezig waren. Waarom zou men in oorspronkelijk goedaardige ge-
zwellen het bestaan van een dubbele potentie aannemen, om de
z.g. maligne ontaarding te verklaren? Naar mijn meening moet
men, voor het ontaarden van een benignen tumor en voor het
maligne worden van normaal weefsel, overeenkomstige oorzaken
aannemen. Misschien kunnen we het maligne worden van een
goedaardig gezwel eerder verwachten, omdat hier het blastomateuze
milieu reeds bestaat.

Beeld 4. Een eigenaardig verschijnsel
wijst erop, dat de groeirichtingen in
den tumor zich herhaaldelijk wijzigen.
Deze wijziging in groeirichting hangt
vermoedelijk samen met den druk, welke
door de kapsel, die de tumor omgeeft,
en het omringende leverweefsel wordt
uitgeoefend. Een uiting van dezen druk
kan men zeer duidelijk zien in het vol-
Fig. 11. Vertakking van het gende (fig. 11):

in smallere schotten vertakt om tenslotte in het gezwelstroma over te
gaan, buigt zich, vóórdat deze oplossing in het capillaire stroma plaats
vindt, om, zoodat de richting der fibrillen tegengesteld aan die van de
oorspronkelijke strook verloopt. Dit verschijnsel wordt m.i. teweeg-
gebracht door verschil in groeisnelheid van bepaalde tumorgedeelten.

Bindweefselvertakkingen, zooals in fig. 11 afgebeeld, komen in
minder uitgesproken mate ook in de normale lever voor. Hier
gaan ze uit van de capsula Glissoni en leveren ten slotte het stroma

voor de lever, evenals hier het stroma voor den tumor geleverd wordt.
Bij het gezwel blijft ook het innige verband tusschen kapsel en paren-
chym bestaan. In de normale lever bestaat echter een evenwich-
tigheid tusschen de groei van kapsel en parenchym, terwijl die in
den tumor blijkens de buigingen als bovenbeschreven, ontbreekt.

De leverkapsel zendt een capillair stroma tusschen de lever-
strengen. Dit mesenchymateuzc weefsel heeft in een bepaald stadium
van het embryonale leven haemopoetische eigenschappen. In het
gezwel is dit gebonden zijn van haemopoëse aan pericapillair weefsel
(mesenchym), zeer duidelijk (fig. 12). Telkens ziet men aan de

takjes van het stroma bloedvorming optreden, en wel volmaakt
onafhankelijk van het epitheliale element.

In een voorloopige mededeeling, in de „Verslagen en mede-
deelingen van de Volksgezondheid", schreef ik hierover: „Het
beeld dat de haemopoese vertoont, kan men vergelijken met den
groei van druiven aan een tros, waarbij het mesenchymweefsel de
rol van de takjes vervult."

Beeld 5. Aan den rand van het gezwel bestaat infiltratieve groei
in de kapsel en in het omringende leverweefsel.

Beeld 6. Uitgebreide coagulatienecrose der medullaire gedeelten
en verkalking in deze necrose. Bloedvorming heeft in deze necro-
tische velden, waarin men den perivasculairen groei nog herkennen
kan, ontbroken. De necrose, die hier waarschijnlijk op belangrijke
circulatiestoornissen berust, behoort tot de kenmerken van ma-
lignen groei.

Hoewel in den eerst beschreven tumor en ook in de nog te be-
schrijven tumoren bij het schaap, de bloedvorming steeds fraai te
zien was, biedt dit gezwel zoodanig overzichtelijke beelden, dat de
haemopoëse in dit geval waargenomen, uitvoerig zal worden be-
schreven. Deze zal bij de nog volgende gevallen slechts worden
aangeduid aangezien ze met de hier te geven beschrijving over-
eenkomt.

De haemopoëse is aan dit geval zoo goed te bestudeeren omdat
tubuleuze bouw, hier hoofdzakelijk aanwezig, zich a.h.w. afzijdig
ten opzichte der bloedvorming gedraagt. De scheiding tusschen
stroma en parenchym, die in de embryonale lever, waar deze beide
componenten innig met elkaar verweven zijn, zoo moeilijk te con-
stateeren is, blijkt hier scherp uit te komen. In het eerst beschreven
geval, waarin beelden te zien zijn. die vrijwel volkomen met die
van de embryonale lever overeenkomen en waarin ook de haemo-
poëse in de nissen der trabekels plaats vindt, staat men voor dezelfde
moeilijkheden als in de embryologie: de plaatsbepaling der haemo-
poëse is moeilijker, zóó zelfs, dat er strijd is omtrent de vraag, of

de bloedvorming uitgaat van het mesenchym, dan wel van het
epithelium der normale embryonale lever. Ook wat de bloedvorming
der gezwellen betreft, had ik bij de bestudeering van tumor I de
neiging om met Max Aron e.a. aan te nemen, dat deze haar oor-
sprong in de levercellen vindt, bij tumor II kwam ik geheel
daarvan terug.

Beschouwt men de capillairen uit het stroma, dan kan men bij
de endotheelcellen verschillende typen opmerken. Sommige hebben
nl. een langgerekte, bleeke en doorschijnende kern, terwijl andere
in het bezit zijn van een meer bolvormige, met haemaluin donker
gekleurde kern. In plaats echter van gekeerd te zijn naar het lumen
van het capillair, ziet men de kern vaak gericht naar de buiten-
zijde ervan (fig. 13). Ook
zijn er cellen, die a.h.w.
op weg zijn zich van
den buitenwand van het
capillair los te maken.
Ze zijn van langgerek-
ten of polygonalen

vorm en voorzien van een groote donkergekleurde kern. Ze vormen
blijkbaar met den capillairwand een organisch geheel, aangezien
ze bij de schrompeling, die tijdens de fixatie is opgetreden, met
den capillairwand zijn medegegaan en niet met de levercellen (fig.
en 15).

Van dit postmortale verschijnsel kan men gebruik maken als
argument voor de opvatting dat deze extracapillair gelegen cellen
met het stroma samenhangen.

Men krijgt hier op eenvoudige manier een ontleding langs
physico-chemischen weg, die men op andere wijze niet licht be-
reiken zou.

De grootste der pericapillaire cellen hebben veelhoekigen vorm
en een duidelijk waarneembaar protoplasma. De kern is groot, rond
tot ovaal en heeft een donker gekleurden rand, terwijl het centrale

gedeelte meer doorschijnend is en chromatine-korrels en -draden
bevat (haem. eos.) (fig. 16 en 17). Vaak vindt men deze cellen
in deeling en kan men allerlei stadia van karyokinese te zien krijgen.
De grootste vormen ervan, die overeenkomen met dc haemogoniën
van Mollier, hebben een lichtere kern die meer blaasjesachtig is.
Van deze cellen heb ik nooit met zekerheid een mitose kunnen vast-
stellen. Vrij zeker gaan ze over in de bovenbeschreven cellen met
donkerder kern en minder protoplasma, die zich door karyokinese

vermenigvuldigen. Vaak liggen ze pal tegen den vaatwand en
maken volkomen den indruk van getransformeerde endotheelcellen.

Meer naar de epitheelcellen toe, volgen de cellen met donker-
gekleurde kernen, zóódanig ten opzichte van de haemogoniën ge-
legen, dat de gedachte aan het ontstaan zijn uit deze voor de hand
ligt. Zooals te verwachten is, liggen
vaak beiderzijds van het capillair cel-
groepjes, die nu eens uitsluitend uit
haemogoniën bestaan, dan weer uit een
bonte mengeling van haemogoniën, hae-
nioblasten, kernhoudende roode bloed-
cellen en erythrocyten (fig. 18). Wanneer
men die vele celtypen vereenigd ziet is
het groepje meestal grooter. De kleinere
groepjes bestaan bij onderzoek in serie in
den regel uit haemogoniën (fig. 19) of uit
cellen met donkerder gekleurde kern en
minder protoplasma, die Mollier haemo-

blasten noemt (fig.20). (De haemoblasten worden door hem weer onder-
verdeeld in haemoblasten I en II, hetgeen met de grootte samenhangt.)

In de extracapillaire celgroepjes komen haemoglobine-houdende
cellen voor, met zeer donker gekleurde kern (pyknotisch). In enkele
dezer cellen is de kern nog slechts even zichtbaar, blijkbaar ver-
<^wijnend.

figuren waargenomen, die vaak zeer donker gekleurd zijn en ge-
makkelijk kunnen worden verward met karyorrhexis.

Fig. 18. Microfoto, vergr. 300 X (levergezwel schaap).
Overzichtsbeeld van bloedvormend stroma, waarin
men tot haemogoniën gedifferentieerde cndothcelcelIcn
ziet. (Giemsa kleuring.)

wikkeling en verdwijning voor. Ze houden verband met het bloed-
vormingsproces en schijnen eveneens uit de capillairendotheliën te
ontstaan, door herhaalde deeling van de celkern, waarschijnlijk
langs amitotischen weg. aangezien ik nimmer een karyokinese bij

deze megakaryocyten te zien kreeg en de insnoeringen der kern
op amitose wijzen. Zoo zouden zij dus dezelfde moedercel hebben
als de haemogonie en waarschijnlijk zelfs uit deze ontstaan. Voor
deze opvatting pleit de waarneming, dat er vele éenkernige reuzen-
cellen worden gezien, die eigenlijk niets anders lijken tc zijn dan
hypertrophische haemogoniën. In deze eerste stadia worden reeds
roode bloedcellen gephagocyteerd (fig. 21).

Voor een nauwkeuriger onderscheiding der verschillende cel-
soorten, die tot de bloedvormende elementen behooren, is kleuring
van praeparaten met een specifieke methode noodzakelijk. In hoofd-
zaak vond de methode van May Grünwald met Giemsa\'s kleurstof
toepassing, daar de andere reeds vroeger genoemde methoden
minder fraaie resultaten gaven en vaak omslachtiger waren.

De kleuring met Giemsa werd verricht op materiaal gefixeerd
in Helly\'s vloeistof; in materiaal gefixeerd in formaline gelukt
deze kleuring niet of zeer onvoldoende.

Bij deze kleuring blijkt in de eerste plaats zeer duidelijk de ne-
gatieve houding, die het epitheliale element tegenover de bloed-
vormende cellen inneemt. Terwijl n.1. de bloedvormende cellen
bijna steeds een duidelijk gekleurde kern en een meestal goed

gekleurd protoplasma vertoonen, worden alle epitheelcellen ge-
lijkmatig fletsrood (rose) gekleurd en neemt de kern slechts een
zwak blauwe kleur aan. Tusschen de epitheelcellen en de grootste
of kleinste bloedvormende cellen bestaat dan ook niet de minste
coloristische overeenkomst. Hiertegenover zou echter kunnen worden
aangevoerd, dat in een vroeger stadium dit verband wel bestaan
heeft en dat, wanneer men maar een voldoend jeugdig stadium
van het gezwel te onderzoeken kreeg, dit verband wel te vinden
zou zijn.

Het histologisch onderzoek van den tumor geeft echter ver-
schillende stadia der bloedvorming te zien. vanaf de haemogonie
tot de erythrocyt. In een en dezelfde coupe kan men de geheele
ontwikkelingsreeks vervolgen, waarbij men nooit een overgangs-
beeld van een epitheelcel in een bloedvormende cel te zien krijgt,
zooals door Max Aron voor de embryonale zoogdierlever wordt
aangegeven.

De tegenstelling tusschen epitheel en haemopoëtisch stroma komt
al heel duidelijk op den voorgrond waar de tumor een uitge-
sproken tubuleus karakter heeft aangenomen.

Er is naar mijn meening (en dit geldt voor al deze gezwellen),
geen enkele aanleiding, aan een genetisch verband tusschen bloed-
vormende cellen en epitheliaal element te denken. Althans bestaat
dit verband niet in directen zin.

Het blijkt dat niet alle cellen, die men in een met haemaluin-
eosine gekleurd praeparaat gelijkelijk voor haemogoniën houdt,
zich tegenover Giemsa\'s kleurstof hetzelfde gedragen. Er zijn n.1.
haemogoniën te zien met groote blaasjesvormige, zich blauw kleu-
rende kern, waarvan de chromatine vaak in korrels aan den rand
gelegen is en de grootere chromatinelichaampjes meer in het cen-
trale gedeelte der kern. Soms vertoont de kern een indeuking (zie
fig. 22), soms ziet men in een cel twee kernen, die beide een
donkerder blauwe kleur hebben dan die der cenkernige. In het proto-
plasma is een duidelijke eosinophile korreling aanwezig, waardoor
men op de gedachte komt. dat de eosinophile leucocyten ook uit
de haemogoniën ontstaan en hier een differentiatie van proto-
plasma en kern plaats heeft, daarna celdeeling, terwijl voor het
ontstaan van erythrocyten opeenvolgende ccldeelingen en differentia-
ties noodig zouden zijn.

De meeste haemogoniën missen echter de eosinophile korreling.
Ze hebben een zwak rood, soms ook een zwak blauw gekleurd
protoplasma, (dit wisselende kleuringsresultaat schijnt samen te
hangen met het tijdstip waarop het weefsel wordt gefixeerd).

De haemoblasten hebben meestal een blauwgrijs of zwak rood
gekleurd protoplasma en een donkerblauw gekleurde kern.

De erythroblasten hebben een zeer donker gekleurde kern en
een sterk eosinophil protoplasma. Ze zijn belangrijk grooter dan
de erythrocyten en worden vaak in mitose aangetroffen.

Bij de normoblasten kan men opmerken dat het zeer donkere
en geschrompelde kerntje zich hoe langer hoe slechter kleurt en er
op een gegeven moment niets meer dan een schim te zien is op
de plaats waar het kerntje geweest is. Soms ziet men ook wel dat
het kerntje in stukjes uiteen is gevallen (karyorrhexis) en opgelost
wordt (lysis). Van een uitstooten van het geheele kerntje zooals
door sommige onderzoekers wordt aangenomen, was hier niets te zien.

Ten einde zich een voorstelling te kunnen maken omtrent de
ligging van de bloedvormende celgroepjes ten opzichte van het
epitheliale element van het gezwel, is het noodig dat men deze
groepjes aan serie-coupen bestudeert.

De vorm der bloedgroepjes blijkt dan inderdaad veel overeen-
komst met een druiventros te bezitten; ook blijkt een groepje dat
bij beschouwing der enkele coupe slechts haemogoniën bevatte,
inderdaad grootendeels uit deze cellen te bestaan. Echter ziet men
ook wel verdere differentiatie-producten van deze. Eigenaardig is het
verder te zien hoe een groepje vaak met het stroma meebuigt,
zoowel in het vlak van de coupe als in de overige vlakken van
de ruimte. Het blijkt, dat men vaak contact vindt tusschen bloed-
celgroepjes, waar men dit in de enkele coupe niet verwachten zou.
Hieruit kan men afleiden dat het bloedvormende weefsel een met
het stroma samenhangend geheel vormt.

De voorstelling van het geheel wordt echter nog gemakkelijker
wanneer men het epitheliale element nader in serie bestudeert.
Men verkrijgt dan een beter inzicht in de verhouding tusschen
epitheel en stroma.

als afzonderlijke, geheel door stroma omgeven doorsneden zag, in
verder volgende coupen samenhangen (fig. 23).

Reproduceert men bepaalde gedeelten van eenzelfde gezichtsveld
in opeenvolgende coupen door middel van plasticine en maakt men
van de op elkaar passende lumina een afgietsel met gesmolten
paraffine, dan blijkt het dat men te doen heeft met een vertakt
buizensysteem, met een vertakte tubuleuze klier. Deze buizen zijn
door stroma omgeven. De bloedcel-groepjes
liggen om de buizen, deze soms spiraal-
vormig omvattend.

Zooals bij de macroscopische beschrijving
reeds was aangegeven, bevonden zich in de
portale lymphklieren eenige oogenschijnlijk
scherp omschreven metastasen. De metas-
tasen waren lichter van kleur (grauwwit)
dan het overigens normale lymphklier-
weefsel. Microscopisch onderzocht, blijken
deze metastasen gezeteld te zijn in de peri-
phere gedeelten der lymphklier, zooals te
verwachten was.

Bij kleine vergrooting ziet men een ge-
lijkmatigen bouw zonder dat men in staat
is eenige organoide structuur op te merken.
Bij een vergelijking met den primairen
tumor komt het beeld geheel overeen met
het medullair-perivasculaire gedeelte. Buis-
of strengvorming ontbreekt in alle metas-
tasen. Ze groeien infiltratief destrueerend. De lyniphfollikels worden
geheel verdrongen. Soms vindt men niet ver van de periferie nog
resten van de follikels geheel door tumorwcefsel omgeven. Aan
de randen der metastasen wordt nog wel aanduiding van een soliede
alveolaire bouw gezien.

Zeer sterk zijn de verschijnselen van degeneratie, waardoor
bijna alle cellen gevacuoliseerd zijn. Deze degeneratie blijkt bij onder-
zoek van met Sudan gekleurde preparaten, een vervetting te zijn.
De geringe overblijfselen, die men van het lymphklicrwcefsel met

name aan de randen der metastasen ziet, zouden doen vermoeden,
dat ook hier bloedvorming plaats heeft. Bij nauwkeurige be-
schouwing van deze deeltjes lymphklierweefsel, ziet men echter, dat
ze alle het type van lymphocyten bewaard hebben en nergens het
polymorphe celtype vertoonen zooals dat bij de bloedvorming in
den primairen tumor wordt aangetroffen.

Het is ook niet waarschijnlijk dat in de metastasen van een
bloedvormenden tumor haemopoëse zou optreden, omdat in den
primairen tumor, die zooals we aannemen een gemengd karakter
draagt, slechts de maligne groeiende bestanddeelen zullen meta-
staseeren en dat zijn in dit geval de medullair-perivasculaire ge-
deelten. Daaromtrent hadden we reeds opgemerkt dat in verband
met het maUgne karakter, haemopoëse ontbreekt.

De tumor bestaat uit epithelium met netvormig capillair stroma.
De epitheliale vormingen zijn tubuleus. De tubuli zijn vertakt en
anastomoseeren onderling, zooals uit de bestudeering van seriën
blijkt. Het epitheel der tubuli is eenlagig. In de lumina der buisjes
bevindt zich een door eosine gelijkmatig rood gekleurde massa,
waarin soms enkele kernen of gedegenereerde cellen worden aan-
getroffen. Soms zijn de lumina der buisjes zóó wijd, dat ze het
karakter van cysteuze verwijdingen aannemen, zelfs met papil-
vorming. De epitheelcellen zijn zeer vervet en daardoor sterk
gevacuoliseerd. Bloedvorming is aanwezig, echter minder regel-
matig verspreid dan in het eerste geval. Sommige gezwelkwabjes
vertoonen in het geheel geen bloedvorming, terwijl dit wèl het
geval is in onmiddellijk daarnaast gelegen kwabjes, die er slechts
door een smalle bindweefselstrook van gescheiden zijn.

Er komen gedeelten in den tumor voor, die het type van een medul-
lair perivasculair groeiend carcinoom hebben. De bloedvorming
ontbreekt hier geheel. Het epithelium is rijk aan mitosen en is
sterk anaplastisch.

Tubuleuze gedeelten worden door naburige medullaire gedeelten
verdrongen. Hierbij ontstaat atrophie der aangrenzende tubuli,
welker lumina zich loodrecht plaatsen op de groeirichting van het
medullaire gedeelte.

Eigenaardige ombuigingen van stroma en parenchym wijzen op
een bestaande disharmonie tusschen den groei van zekere gedeelten
van het gezwel onderling en die van tumor en kapsel.

Op verschillende plaatsen ziet men necrose met verkalking. De
necrotische gedeelten betreffen vrijwel uitsluitend de maligne groei-
ende kwabjes.

In preparaten gekleurd volgens May Griinwald laten de ver-
schillende cellen der bloedvormende reeks zich gemakkelijk onder-
scheiden; deze zijn:

1. Groote protoplasmarijke cellen met groote ronde of ovale
blaasjesvormige kern, waarvan de chromatine vaak in korrels aan
den rand gelegen is en de grootere chromatinelichaampjes meer
in het centrale gedeelte der blauw gekleurde kern liggen. In het proto-
plasma is soms een duidelijke eosinophile korreling aanwezig, in de
meeste cellen ontbreekt deze en kleurt het zich zwak rood tot zwak
blauw. De cellen met eosinophile korreling zijn waarschijnlijk voor-
stadia van eosinophile leucocyten. Deze beide celsoorten komen
overeen met de haemogoniën van Mollier.

2. Cellen met blauwgrijs of zwak rood gekleurd protoplasma
en een donkerblauw gekleurde kern. Ze zijn van kleinere afmetingen
dan de eerstgenoemde cellen en worden vaak in mitose aangetroffen.

Ze komen overeen met de haemoblasten van Mollier en worden
in twee verschillende grootten gevonden.

3. Cellen met sterk door eosine gekleurd protoplasma en zwart-
blauwe kern (haemoglobine-houdende cellen) die vaak in mitose
gezien wordt (Erythroblasten).

4. Cellen met zeer donker blauw kerntje dat pyknotisch of dat
verdwijnend is en dan steeds minder goede kleuring vertoont, of
waarvan nog slechts een schim is overgebleven. Niet zelden ziet
men ook dat het kerntje in stukjes uiteengevallen is.

De bloedvormende celgroepjes bevinden zich extracapillair tus-
schen het stroma en de tubuli. Ze bestaan óf uit één celsoort of
uit meerdere. De haemogoniën liggen meestal het dichtst bij het
capillair; de haemoblasten dichter bij het epitheel.

Een direct genetisch verband tusschen epitheel en bloedvormend
element wordt niet gezien.

De lympklier-metastase heeft medullaire-perivasculaire bouw.
De epitheelcellen zijn in hooge mate vervet, waardoor de structuur

Bloedvorming ontbreekt, hetgeen in overeeneenstemming is met
het ontbreken der bloedvorming in de medullaire gedeelten van
den primairen tumor. Het gezwelweefsel groeit infiltratief en des-
trueerend. zoodat van het lymphklierweefsel in de randgedeelten
der klier nog slechts resten zijn overgebleven. Deze resten kunnen
den schijn van bloedvorming wekken; ze blijken echter te bestaan
uit dezelfde celletjes, die ook in het normale lympklierweefsel
voorkomen, n.1. uit lymphocyten.

Levergezwel bij de keuring van een schaap gevonden, dat geen
klinische verschijnselen had vertoond. Het gezwel bevindt zich in
de rechter leverkwab en neemt vrijwel het geheele mediale ge-
deelte ervan in. Meer speciaal ligt het gezwel in het gedeelte
tusschen de galblaas en de incisura. welke het rechter van het
linker levergedeelte scheidt. Het blijft echter nog op eenigen
afstand van de galblaas en wordt ter linkerzijde begrensd door
een der hoofdtakken van de vena hepatica, die er onmiddellijk
langs verloopt. De tumor is zuiver ovaal van vorm en vertoont
aan de middenrifzijde een knobbeligen bouw. De knobbels varieeren
van hennepzaad- tot boongrootte. Het geheele gezwel is omgeven
door een kapsel, die pleksgewijs gevasculariseerd is. Op één plaats
aan de middenrifzijde is het gezwel ingedeukt, door bindweefsel-
retractie. Dit wijst op regressieve veranderingen in het gezwel.

Tusschen het tumorweefsel en het normale leverweefsel bestaat
een scherpe grens in den vorm van een dunne kapsel.

Op doorsnede is het gezwel in velden verdeeld, die in grootte
varieeren. Deze velden zijn alle min of meer duidelijk door bind-
weefsel van elkaar gescheiden.

Aan de lever zijn geen veranderingen te zien; met name ont-
breken cirrhotische, of parasitaire nieuwvormingen.

Metastasen in de lever, in de portale lymphklieren, of in andere
organen zijn niet gevonden.

Dit gezwel vertoont vrijwel overal het tubuleuze type, zoodat
de beschrijving ervan, mede in verband met de minder fra^iie
beelden (rotting en daarna fixatie in formaline) en de overeenkomst
met het eerste geval, kort kan zijn. Gedeelten met capillaire,
nauwe en wijde lumina, wisselen elkaar af.

In het centrale gedeelte is sterke bindweefselvorming, waardoor
het gezwelweefsel a.h.w. cirrhotisch is.

Bloedvorming is aanwezig, echter minder uitgebreid dan in de
vorige gevallen. Hier en daar vindt men enkele groepjes haemo-
goniën en haemoblasten, die extra-capillair gelegen zijn, terwijl
op sommige plaatsen ook enkele reuzencellen in regressie worden
aangetroffen.

Tubuleuze tumor met netvormig capillair stroma, centrale regressie
en bindweefselwoekering. Geringe uitbreiding van bloedvorming.

Levergezwel bij de keuring van een éénjarig schaap gevonden.
Het dier had bij oppervlakkig onderzoek vóór de slachting geen
opvallende ziekteverschijnselen vertoond en bood ook bij de sectie
geen pathologische veranderingen, behalve een kippenei-groot
knobbelig gezwel. Het is gezeteld aan de onderzijde van de
vena cava caudalis, in het bovenst gedeelte van de rechter lever-
kwab, juist daar waar zich het processus caudatus van de lobus
Spigheli bevindt en deze grootendeels zelf innemend. Ook deze
tumor wordt aan één zijde onmiddellijk begrensd door een tak van
de vcna hepatica, zonder dat deze echter wordt doorgroeid. De
Capsula Glissoni bedekt het gezwel geheel. Op enkele plaatsen

onder de Capsula is tusschen deze en het gezwelweefsel nog een
smalle strook atropisch leverweefsel overgebleven. Op doorsnede
blijkt de kapsel het geheele gezwel te omgeven, althans voor
zoover dit met het bloote oog is vast te stellen.

Het gezwelweefsel is op doornede iets vaster van consistentie
dan het normale leverweefsel en heeft een grauwwitte tint met

Het centrale gedeelte doet denken aan de hilus van een lymph-
klier, is vrijwel geheel tot bindweefsel geworden en ligt onder de
sneevlakte. Vanuit dit bindweefselcentrum gaan schotten door het
tumorparenchym, dat er bol omheen staat, als onder spanning.
In het bindweefselcentrum, nabij het bolstaande parenchym, liggen
nog enkele hennepzaad- tot gierstkorrelgroote tumoreilandjes. Buiten
de gezwelkapsel, in de nabijheid van het gezwel, lijkt tumorweefsel
in een bloedvat te liggen. Dit is echter twijfelachtig.

Opvallend is hier, zooals reeds bij de macroscopische beschrijving
van het gezwel werd opgemerkt, de groote hoeveelheid bindweefsel,

waardoor een verdeeling in kleine en zeer kleine veldjes heeft plaats
gevonden en enkele gedeelten zelfs aan een scirrhus herinneren.
Het normale leverweefsel is verdrongen, men ziet nog verdrukte
atrophische resten ervan te midden van het gezwelweefsel.

Over het geheel genomen komt de bouw van dit gezwel met
die van het eerste overeen; men ziet nl. soliede, meerdere cellen
breede epitheelstrengen, gelegen in een wijd vertakt capillair stroma.
Er komen ook gedeelten in voor. die uit epitheliale vormsels met
lumen bestaan. Deze lumina wijken echter in zooverre af van wat
we in geval II gezien hebben, dat ze vaak zeer nauw zijn, terwijl
de epitheelcellen cylindrischen vorm hebben, en hun kernen geheel
basaal gelegen zijn (fig. 24). Wanneer men in preparaten, gekleurd
met haemaluin-eosine. niet scherp toeziet, merkt men vaak het
uiterst fijne capillaire lumen niet eens op en meent men met een
soliede trabekel te doen te hebben. De overtuiging dringt zich
dan ook aan ons op, dat deze lumina in soliede epitheeltrabekels
ontstaan en dat de tubuli met wijdere lumina, zooals deze in voor-

gaande gevallen zijn beschreven, ontstaan zijn uit vormingen met
zeer nauw lumen, doordat zich een afscheidingsproduct vormde dat
niet kon worden afgevoerd (stuwing).

De beelden, die door verschillende onderzoekers in primaire
leveradenomen bij den mensch zijn waargenomen en als „rozetten"
zijn beschreven, zijn in dit gezwel zeer fraai te zien (fig. 25).

Bloedvorming is bijna overal in het gezwel overvloedig aanwezig,
ook reuzencellen in allerlei stadia van ontwikkeling en degeneratie.
Vaak worden ook roode bloedcellen in het protoplasma der reuzen-
cellen gevonden.

In de breede interstitia, die gevormd zijn ten koste van het
epitheel, zijn nog dikwijls bloedvormende cellen overgebleven, die
weinig verdere ontwikkeling in de haemopoetische reeks vertoonen.
Het zijn grootendeels cellen van het type der haemoblasten. Behalve
deze celtypen treft men er ook enkele haemoglobine-houdende cellen
aan. Blijkbaar hebben de bloedvormende cellen aan den druk van
het woekerende bindweefsel, beter weerstand kunnen bieden dan
het epitheel, hetgeen zou knnnen pleiten voor een eventueele be-
weeglijkheid van de bloedvormende cellen, waardoor ze zich naar
het groeiende bindweefsel kunnen voegen. De reuzencellen, welke
hier gevonden worden, laten bijzonderheden zien, die mij in de
meening versterken dat ze tot de macrophagen behooren en zich

uit de haemogoniën ontwikkelen of althans van dezelfde cel af-
stammen, nl. van de vaatwandcel.

In het protoplasma van deze cellen vindt men naast goed ge-
kleurde roode bloedcellen, schimmen ervan die als donkere vlekjes
(zwak rood gekleurd) vaak in groot aantal te zien zijn. De kern
der megakaryocyten is vaak buitengewoon groot, fantastisch van
vorm, doorschijnend, met fraai netwerk en knooppunten van chro-
matine (fig. 26). Het protoplasma van deze vitaal uitziende cellen,

is sterk ontwikkeld. Vaak gaat donker-
der kleur der kern met geringere hoe-
veelheid protoplasma gepaard. Soms
lijkt het of naast de groote kernmassa
nog enkele kleinere kernen afzonderlijk
in het protoplasma liggen. In coupen-
series echter blijken deze schijnbaar
afzonderlijke kernen in den regel door
een smalle uitlooper met het groote
convoluut verbonden te zijn.

Het stroma van dit gezwel werd
speciaal bestudeerd aan preparaten ge-
kleurd volgens Mallory en afkomstig
van weefselstukjes gefixeerd in de vloei-
stof van Helly.

In deze preparaten is buitengewoon fraai de verdeeling in regel-
matig en onregelmatig gevormde veldjes te zien. Tevens is ook
zeer duidelijk het vertakken van breede bindweefselstrooken in
steeds smaller wordende strookjes, die ten slotte een fraai anasto-
moseerend netwerk vormen, in welks mazen het epitheliale element
van den tumor ligt. Dit was echter ook reeds zichtbaar in prepa-
raten gekleurd met haemaluin-eosine, df met haemaluin van Gieson.
Wat in de volgens Mallory gekleurde preparaten treft, is het
beeld bij sterke vergrooting, waarbij men fijne draden te zien
krijgt, die tusschen capillairwand en epitheelcellen liggen. Naast
de capillairwand. waarvan men niet eens altijd zeker is of men wel
met een capillairwand te doen heeft, maar die dikwijls uit een
aantal fijne, vaak onderbroken draadjes blijkt te bestaan, ziet men
fijne, min of meer spiraalvormig verloopende draadjes, die parallel
met de capillairen gelegen zijn. Het is juist in het verloop van

deze draadjes dat men de bloedvormende cellen ziet liggen. Bij
Mallory kleuring laat zich dus weer duidelijker de extra-capillaire
ligging dezer cellen in mesenchymateus weefsel vaststellen.

Het zijn niet alleen de fibrillen van het stroma, die met Mallory
blauw gekleurd worden; ook de reeds vroeger beschreven lumina
worden begrensd door een scherp afgeteekend blauw lijntje. Deze
scherpe begrenzing is in preparaten gekleurd met haemaluineosine
als een donkerrood lijntje zichtbaar, echter belangrijk minder duide-
lijk. De fijnste lumina worden met de kleuring volgens Mallory
zóó fraai afgeteekend dat ze onmiddellijk in het oog vallen. Ook
de instulpingen van het stroma in de nissen der epitheelbuizen en
-strengen komen hiermede beter uit.

Het stroma dringt zeer ver in tusschen, de oogenschijnlijk aan-
eengesloten epitheelstrengen, soms midden in een dergelijke streng
een verwijding en daardoor a.h.w. een lumen vormend (fig. 27). Treft
men zoo\'n lis van het stroma juist in
dwarsrichting, dan ziet men het ver-
band met den oorsprong van hetstroma
niet en lijkt het of men met een op
zichzelfstaand lumen te doen heeft.
Hoewel ik hierover geen zekerheid
heb kunnen verkrijgen zou ik geneigd
zijn aan te nemen, dat de scherpe
begrenzing der lumina van het stroma
afstamt.

Vaak ziet men ook blauw gekleurde
draden over de epitheelcellen ver-
loopen. Dit herinnert aan de op-
vatting van Mollier betreffende de
embryonale lever n.1. dat daar ge-
durende een bepaald stadium een
reticulum bestaat, dat a.h.w. strak om
de epitheelstrengen getrokken is. Neemt men dat hier ook aan, dan
Wordt tevens verklaarbaar, dat men vank bloedvormende cellen ziet,
die met het tumorepitheel in één vlak gelegen zijn, zonder dat deze
nochtans in genetisch verband staan met de gezwelepitheliën, zooals
dit door Max Aron e.a. voor het embryonale leverepitheel wordt
aangenomen.

Deze misvatting is des te gemakkelijker mogelijk naarmate het
gezwel formaties te zien geeft, die den bouw van vroege stadia
der embryonale lever nabij komen (soliede trabekels) (Zie: geval 1).

In preparaten gekleurd met haemaluin-eosine of met Giemsa
ziet men deze over het epitheel verloopende draden niet; des-
niettegenstaande ziet men vaak haemopoëtische cellen temidden
der gezwelcellen, m.m. embryonale levercellen. Deze schijnbee den
deden mij bij het onderzoek van het eerste geval ertoe overhellen,
de haemopoëse van de epitheelcellen af te leiden.

Door de onvermijdelijke schrompeling worden bovendien meestal,
bij de gebruikelijke fixatiemiddelen, de fijne fibrillaire verbindingen
tusschen stroma en epithelium verbroken, zoodat ook daardoor de
schijn gewekt wordt van een ontbrekend contact tusschen het net-
vormige stroma en het epithelium.

In de lumina der epitheelbuizen ziet men vaak een cel. die zich
door haar kleuring van het epitheel onderscheidt en die tot het
stroma behoort. Aanvankelijk was ik geneigd bij het vinden van
deze cellen aan een artefact te denken, aan de mogelijkheid, dat
deze cellen daar bij het snijden toevallig terecht gekomen zijn. In
de volgens Mallory gekleurde preparaten ziet men echter dikwijls
het verband van deze cellen met het peritubulaire weefsel (fig. 28).

Samenvatting.
Tumor bestaande uit epithelium met
netvormig capillair stroma. De epithe-
liale vormingen zijn tubuleus en trabe-
culair. De trabekels zijn 4 tot 5 cellen
breed. Er zijn tubuli met wijde en nauwe
lumina (rozetten vorming). Soms ziet
men in eèn oogenschijnlijk soliede tra-
bekel een ter nauwernood zichtbaar
capillair, dat in preparaten gekleurd met
haemaluin-eosine door een scherpge-
teekend rood lijntje begrensd wordt en
zich in Mallory preparaten blauw kleurt.
In laatstbedoelde preparaten is het peri-
capillaire stroma als een fijndraderig netwerk te zien. In dit netwerk
hggen de bloedvormende cellen. Het fibrillaire weefsel dringt zeer

Adeno-carcinoma hepatocellulare haematoplasticum in de rechter leverkwab van het schaap (vijfde geval).

ver in de oogenschijnlijk aaneengesloten epitheelstrengen, daarin
a.h.w. een lumen vormend. Waarschijnlijk staat de scherpe begren-
zing in verband met het stroma.

De blauwe draden, die men over de epitheelcellen kan zien ver-
loopen, geven steun aan de meening, dat er om het epitheel der
embryonale lever in een bepaald stadium een a.h.w. strak aan-
gesloten reticulum bestaat. Hierdoor is verklaarbaar, dat bloedvor-
mende cellen wel eens in één vlak met tumorepitheliën kunnen
worden aangetroffen en aldus aanleiding tot verwarring omtrent
de afstamming der bloedcellen kan ontstaan.

In de lumina der tubuli worden vaak cellen aangetroffen, die tot
het haemopoëtisch weefsel behooren en die daarmede meestal door
fijne fibrillen verbonden zijn.

Bloedvorming is bijna overal in het gezwel te vinden, ook reuzen-
cellen in allerlei stadia van ontwikkeling en regressie. Het karakter
van macrophagen treedt hier sterk op den voorgrond. Men vindt
megakaryocyten met goed gekleurde roode bloedcellen en schimmen
ervan, die in vacuolen liggen en nog slechts even rood gekleurd
worden.

Lever afkomstig van een volwassen schaap, dat op het abattoir
te Rotterdam gekeurd werd. Het tumorvrije levergedeelte vertoont
geen enkele afwijking in kleur, noch in consistentie. De rechter
leverkwab wordt bijna geheel ingenomen door een kinderhoofd-
groote tumor, die zoowel aan de middenrifs- als aan de ingewands-
vlakte van de lever zichtbaar is.

De geheele lever met gezwel weegt 2240 gram. Het gezwel heeft
een hobbelige oppervlakte en is over het algemeen zachter van
consistentie dan het normale leverweefscl. Enkele gedeelten voelen
echter vaster aan. Op sommige plaatsen daarentegen is het gezwel
zóó week, dat men er zeer gemakkelijk met den vinger door zou
kunnen drukken. Waar het leverweefsel aan het gezwel grenst, is
het atrophisch.

deze primaire tumoren werd waargenomen en die met zekerheid
het primaire karakter van deze gezwellen laat vaststellen. Dit gezwel
bestaat nl. uit een groot aantal kleine gezwellen, die door bind-
weefsel van elkaar gescheiden zijn. Aan den rand van den tumor
is het bindweefsel soms zóó gering ontwikkeld, dat het den schijn
heeft alsof het epitheel onmiddellijk aan het leverweefsel grenst,
zonder daarvan door een kapsel gescheiden te zijn. Het centrale
gedeelte van het gezwel bestaat grootendeels uit bindweefsel,
waarin nog kleine epitheeleilandjes zijn overgebleven. Het bind-
weefselrijke centrum zendt onregelmatige uitloopers in de perifere
zónen van het gezwel, die rijker zijn aan epitheliaal weefsel. On-
middellijk om het bindweefselcentrum bevindt zich een zóne van
necrotisch weefsel, dat een gummi-achtige consistentie heeft. In dit
gedeelte treft men enkele haemorrhagische plekjes aan, terwijl het
overigens een groenachtige tint heeft. Om deze necrotische laag
volgt er een, die overwegend uit epitheliaal gezwelweefsel bestaat,
waaromheen zich deels de Capsula Glissoni, deels atrophisch lever-
weefsel als begrenzende laag bevindt.

In de onmiddellijke nabijheid van den tumor heeft zich blijkbaar
een metastase gevormd. Er is tenminste geen verband tusschen
deze hazelnootgroote tumor en het groote gezwel te zien. Meta-
stasen in de regionaire lymphklieren of in andere organen werden
niet gevonden.

Zeer waarschijnlijk is het centrale bindweefselrijke gedeelte van
het gezwel het oudste. Aannemende dat de voeding van dit ge-
deelte te wenschen heeft overgelaten, zal hier aanvankelijk necrose
zijn opgetreden. Van het omringende bindweefsel uit, heeft bind-
weefselregeneratie plaats gehad. De hieromheen gelegen necrotische
zóne moet ook weer plaats maken voor bindweefsel, dat uit het
centrum van het gezwel stamt; vandaar dat men breede stroken
bindweefsel ziet, die naar de periferie smaller worden. De centrale
bindweefselmassa is door een dikke bindweefselstreng met den

Op deze wijze wordt het gezwel, voortdurend verder necroti-
seerend, van uit het centrum door bindweefsel vervangen.

Dergelijke centrale bindweefselnieuwvormingen werden in meer
of minder sterke mate ook in de gevallen 11, III en IV waarge-

De uitgebreide necrose en de aanwezigheid van een metastase
in den lever, wijzen op het maligne karakter van het gezwel.

Ook deze tumor bevat weer epitheeltrabekels; ze zijn 4—5 cel-
len breed en gelijken op de trabekels, zooals ze reeds voor het
eerste geval beschreven zijn. In enkele dezer trabekels is een zeer
fijn lumen zichtbaar. Het stroma is smal en bestaat uit capillairen.
In het epithelium zijn talrijke mitosen te zien. Overgang van trabe-
culo-tubuleuze groeiwijze in een perivasculair-medullaire. Het grootste
gedeelte van het gezichtsveld bij kleine vergrooting wordt hier
ingenomen door gelijkmatig woekerend epitheel, met weinig stroma.
Zeer groote necrotische gedeelten (coagulatie-necrose) met ver-
kalking. Perivasculaire radiaire groei (capillair, soms zeer nauw,
soms wijd) zooals beschreven in tumor II, fig. 29.

In al deze gedeelten is geen spoor van haemopoëse tc zien,
ook worden hier geen megakaryocyten gevonden. Sterke vervet-
ting van de epitheelcellen, waardoor ze smaller schijnen dan ze
inderdaad zijn en het stroma daarentegen breeder schijnt.

Waar perivasculaire en medullaire groei bestaat, kan men vrij
zeker maligniteit aannemen. In dit verband pleit afwezigheid van
bloedvorming ook voor maligniteit.

De epitheelcellen zijn hier ook weer veel onrijper dan in de
zuiver adenomateuze gedeelten en hebben geringer afmetingen.
Midden in de medullaire gedeelten vindt men necrotische plekken
en bloedingen.

Het ligt voor de hand, dat in gezwellen met sterken groei,
waarbij het voedende stroma slechts tot geringe ontwikkeling is
gekomen, circulatiestoornissen optreden, die vettige degeneratie en
ten slotte necrose ten gevolge hebben. De cellen, die onmiddellijk
om het bloedvat liggen, vertoonen niet een zoo sterke degeneratie
als de meer verwijderde, die veel sterker gevacuoliseerd en minder
gaaf van aspect zijn dan de eerstgenoemde cellen. Blijkbaar zijn
de voedingsomstandigheden van de cellen om het bloedvat ge-
legen de beste. De gunstige invloed van de nabijheid van het bloed-
vat laat zich in een sfeer van ongeveer 3 a 4 cellen breedte ver-
volgen. Men kan dit beeld (zie fig. 30) vergelijken met wat men
bij de huid ziet: hier verkeeren n.1. ook de cellen, die het dichtst
bij het voedende milieu gelegen zijn, in de beste condities (stratum
germinativum).

Hieruit laat zich afleiden, dat de groei van de perivasculaire
epitheelcellen uitgaat en dat deze groei zich radiair uitbreidt. Het
eerst zal men dan ook de regressie-verschijnselen en ten slotte de
necrose zien op die plaatsen, welke het verst van het bloedvat
verwijderd zijn. Inderdaad treft men uitgebreide necrotische gedeelten
aan, waarbij zich alles in den toestand van coagulatie-necrose be-
vindt, behalve de bloedvaten met een smalle laag cellen erom,
die hun normale kleurbaarheid en vorm nog betrekkelijk goed
bewaard hebben.

Naast deze „maligne"gedeelten krijgt men beelden van rustigen
groei te zien. De epitheeltrabekels zijn smaller, het organoïde
karakter treedt meer op den voorgrond, waarbij smalle lumina in
de trabekels en wijde buizen met eenlagige epitheelbekleeding. Als
uiting van den meer evenwichtigen groei, treden de verschijnselen
van haemopoëse op in den vorm van enkele verspreide reuzen-
cellen in het stroma, dat hier weer duidelijk ontwikkeld is en meer
in harmonie met het epitheel blijkt te verkeeren. Terwijl hier
overigens van bloedvorming niets is te zien, vindt men in enkele
reuzencellen wel roode bloedlichaampjes, die waarschijnlijk ge-
phagocyteerd zijn. In hoeverre dit wijst op een afgeloopen bloed-

vorming is niet met zekerheid te zeggen, maar hoogstwaarschijnlijk
is dit wèl het geval, te meer waar ook deze reuzencellen vaak
zeer gedegenereerd zijn.

Slechts sporadisch wordt een enkel groepje haemoblasten ge-
vonden. dat op een lymphocytenhoopje gelijkt.

De epitheelstrengen kunnen eigenaardige beelden te zien geven,
waarbij meerdere dezer strengen als vertakkingen uit één enkele
ontstaan. Vaak zijn deze zich sterk vertakkende strengen zeer lang.

De oudste gedeelten van den tumor kunnen hoogstwaarschijnlijk
evenzeer minder bloedvorming gaan vertoonen als de lever van
het bijna voldragen foetus. Er is geen reden om ook niet hetzelfde
aan te nemen voor het haemopoëtische proces, dat zich in het gezwel
afspeelt. In de meest centraal gelegen gedeelten van het gezwel
vindt men dan ook geen bloedvorming. In de maligne groeiende
gedeelten ontbreekt deze — zooals reeds bij geval II werd op-
gemerkt ^ evenzeer. Alleen in sommige perifere gedeelten in af-
zonderlijke, door bindweefsel omgeven kwabjes, wordt haemopoëse
gevonden.

Men is geneigd aan te nemen, dat er voor het tot stand komen
der bloedvorming een zekere symbiose tusschen stroma en paren-
chym noodig is. Deze wijze van samenleven heeft alleen dan plaats,
wanneer het chemisme van de tuniorepitheliën aan bepaalde voor-
waarden beantwoordt. Dit is klaarblijkelijk niet het geval wanneer
de gezwelcellen oud worden en ook niet wanneer ze maligne
eigenschappen verkrijgen.

Zeer groote, waarschijnlijk oude, tumor, die de geheele rechter
leverkwab betreft. Uitgebreide bindweefselnieuwvorming in het
centrum en eveneens uitgebreide necrose; slechts aan de periferie
een zone van vitaal epitheliaal gezwelweefsel. In de onmiddellijke
nabijheid van het groote gezwel bevindt zich een metastase.

Microscopisch zijn gedeelten te zien met perivasculairen en
medullairen groei naast tubuleuze- en trabeculaire gedeelten. Bloed-
vorming alleen te vinden in geheel door bindweefsel omgeven aan
den rand van het gezwel gelegen kwabjes.

In de necrotische gedeelten blijven de cellen, welke direct om
de capillair gebouwde vaten gelegen zijn, het langst voor necrose

gespaard; hoe verder van het voedende bloedvat gelegen, des te
meer de regressieve veranderingen der cellen gevorderd zijn.

Gezwel gevonden in de lever van een één-jarig vrouwelijk schaap,
dat bij oppervlakkig onderzoek gedurende het leven geen opvallende
klinische verschijnselen had vertoond.

Bij de sectie werd een vervetting van de nieren en een parasi-
taire aandoening van de longen gevonden. De lever is in het
tumorvrije gedeelte vervet, waardoor de teekening der levereilandjes
duidelijker zichtbaar is. Ze is gelijkmatig gezwollen. De portale
lymphklieren, die nog in de normale samenhang met de lever ver-
keeren. zijn gezwollen en eenigermate verhard, echter is met het
bloote oog van metastasenvorming in deze klieren niets te bespeuren.
Wel vertoont een der klieren bloedingen in het randgedeelte.

In het midden der lever, zich uitstrekkend in de rechter, maar
het meest in de linker leverkwab, bevindt zich een zeer groote
tumor, waarvan de grootste afmeting 20 cM. bedraagt, gemeten
langs de horizontale as van de lever, de hoogte bedraagt 18 cM. en
de dikte ongeveer 10 cM. Bij nauwkeuriger onderzoek blijkt echter
ook deze tumor tot de rechter leverhelft te behooren en is de over-
wegend linksche ligging slechts schijnbaar. De localisatie van dit
gezwel komt n.1. geheel overeen met die van het derde geval en
is ook links van de galblaas, daarvan op enkele centimeters
afstand verwijderd, terwijl het links begrensd wordt door de onmid-
dellijk erlangs loopende vena hepatica-tak en wel door dezelfde als
in het derde geval, n.1. van links gerekend door den derden hoofdstam.

De leverkapsel is, waar deze over het gezwel verloopt, verdikt
en heeft op enkele plaatsen een blauwachtig witte kleur. Het
gezwel is hobbelig, bestaat uit een groot aantal grootere en kleinere
knobbels, varieerend van erwt- tot appelgrootte. Aan de periferie
bevinden zich de kleinste knobbels, terwijl de grootere en grootste
centraal gelegen zijn; op enkele plaatsen zijn kleine bloedingen
zichtbaar. Een gedeelte van het gezwel voelt hard en kraakbeenig
aan, terwijl de tumor verder over het algemeen zachter van con-
sistentie is dan het omringende leverweefsel. Bij insnijden blijkt

Over het geheel genomen is het gezwel scherp omschreven en
heeft voor een gedeelte de vena porta als begrenzing, zonder deze
echter ergens te perforeeren. Aan de ventrale zijde van den tumor\'
is het leverweefsel tot een smalle atrophische strook samengedrukt.

De sneevlakte is voor het grootste gedeelte gelijkmatig: groote
gladde velden met eigenaardig gebogen, smalle bindweefselbe-
grenzingen, waaromheen kleinere kwabjes en kwabben, die in hun
groeirichting met deze boogvormige begrenzing medegaan. Hier
kan men met het bloote oog zien, wat in een der vorige gevallen
reeds microscopisch beschreven is, n.1. het ombuigen van centraal
groeiend weefsel wanneer er een disharmonie tusschen de groei
van gezwel en kapsel of tusschen verschillende gedeelten van het
gezwel onderling optreedt.

Op sneevlakte ziet men ondanks de groote afmetingen van het
gezwel (het grootste der onderzochte gevallen bij het schaap) geen
uitgebreide necrotische processen.

De kleur der boven het omringende leverweefsel uitstekende
sneevlakte is grauwrood, evenals die van den eerstbeschreven
tumor, waarop deze veel gelijkt. De sneevlakte is eenigszins pasteus
evenals van een zeer vervette lever. Strijkt men met den vinger-
top erover dan blijft een doffe plek achter. Reeds bij beschouwing
met het bloote oog moet een hooge graad van vervetting worden
aangenomen. Enkele groene gedeelten doen aan de mogelijkheid
van de aanwezigheid van galkleurstoffen denken.

Door de sterke ontwikkeling van het gezwel, is de rechter
leverkwab geheel gedifformeerd. Deze is nl. veel smaller geworden,
wat vooral aan de viscerale vlakte duidelijk te zien is. De ductus
cysticus is in een boog naar rechts gedrongen; ook het boven-
gedeelte van de galblaas vertoont deze richtingsverandering. Gal-
blaas zoowel als ductus cysticus zijn vrij van veranderingen.

De beelden in bevriesmicrotoomcoupen komen in hoofdzaak met
die van het vijfde geval overeen. Ook hier is uitgebreide vervetting
en coagulatie-necrose en komen beelden voor, die op snellen groei

wijzen. Bloedvorming en reuzencellen worden veel gezien in de
organoïd gebouwde gedeelten. Waar geen haemopoëse meer te
zien is, worden nog wel reuzencellen gevonden. Deze reuzencellen
zijn vaak pyknotisch; hun protoplasma is vaak kleiner dan in
vroeger beschreven gezwellen. In het protoplasma bevinden zich
resten van roode bloedcellen.

Vele tumorkwabjes zijn opgebouwd uit zuiver adenomateus weefsel,
waarbij het epitheel grillig gevormde tubuli met wijde lumina laat
zien, die soms cysteuze verwijdingen vertoonen.

Groote bloedingen en perivasculaire groei. In deze gedeelten
ontbreekt bloedvorming.

Vele gezwelkwabjes met bloedvorming gelijken zeer veel op
embryonaal leverweefsel.

De vervetting is in zóó sterke mate aanwezig, dat men uitgestrekte
velden te zien krijgt, die een netstructuur vertoonen, waarvan de
mazen door de resten van de epitheelcellen gevormd worden.
Preparaten, gekleurd met Sudan III of Nijlblauwsulfaat, geven
een grootdruppelige vervetting te zien. In de met Nijlblauwsulfaat
gekleurde preparaten, wordt niet al het vet gelijkmatig rood ge-
kleurd, soms zelfs kan men in één vetdruppel een donkere en een

lichte tinctie waarnemen, het-
geen doet denken aan de
mogelijkheid dat hier zoowel
isotrope als anisotrope ver-
vetting bestaat.

In coupen gekleurd vol-
gens Mallory, krijgt men zeer
gedetailleerde structuren te
zien. Het lumen der tubuli
wordt begrensd door een
blauw gekleurd min of meer
gerafeld lijntje. Het lumen
is echter niet steeds eenvou-
dig rond of ovaal, zooals men
gewoonlijk in coupen, met
haemaluin-eosine gekleurd, te
zien krijgt, maar het vertakt zich tusschen de cellen van het buisje
(fig. 31). Deze vertakkingen zijn het wijdst in de nabijheid van het

lumen en worden naar de basaalzijde van den tubulus steeds nauwer,
zoodat de begrenzing ten slotte één enkel draadje schijnt. Dit draadje
gaat weer over in het peritubulaire fibrillaire weefsel, dat te ver-
gelijken is met „Gitterfasern". Zooals reeds eerder beschreven is,
bestaat er vaak door min of meer breede mesenchymstrooken een
verband tusschen lumen en inter-
stitium (fig. 33).

Dikwijls is ook een staafjes-
zoom te zien. In hoeverre deze
staafjeszoom gedurende het leven
bestaat, dan wel een kunstproduct
is, waag ik hier niet met zeker-
heid uit te spreken (fig. 32). In
den regel ziet men ze aan epitheel-
cellen, die gevulde lumina omge-
ven, welker inhoud zich van den
wand geretraheerd heeft. De mo-
gelijkheid bestaat, dat bij deze
retractie een structuur aan de epi-
theelcellen ontstaat, die veel overeenkomst vertoont met staafjes.

Bij eenige gevallen, en speciaal in dit geval, werd de oxydase-
reactie op bevriesmicrotoomcoupen verricht, van materiaal, gefixeerd
in 10% formaline. Deze reactie werd toegepast om na te gaan of
er onder de bloedvormende elementen cellen voorkomen, die op
grond van een positieve reactie en mede in verband met hun
morphologische eigenschappen, tot de myeloïde cellen gerekend
kunnen worden.

De reactie werd verricht volgens de door W. Schultze aange-
geven methode, die echter wel eens het bezwaar heeft, dat de
blauwe kleur, bij positieven uitslag, in de omgeving uitloopt.

Het bleek, dat de grootere cellen der bloedvormende reeks
(haemogoniën, haemoblasten I en II?), een positieve reactie te zien
gaven en blauwe granula in het protoplasma herbergden, soms in
zóó groote hoeveelheid, dat de kern erdoor bedekt werd. Van de
fijnere histologische structuur is meestal niet veel meer te zien,
zoodat men vaak gissen moet of men met haemogoniën of met
haemoblasten te doen heeft. Ook worden vaatwandcellen met
blauwe granula in hun protaplasma aangetroffen. De gezwel-epi-

Soms ziet men in het lumen der
tubuli ook een cel met positieve oxydase-
reactie, waaruit, in verband met hetgeen
reeds vroeger is gezegd omtrent de
cellen in de lumina der tubuli, de waar-
schijnlijkheid is af te leiden, dat ze van
mesenchymateuzen oorsprong zijn en
^ ^ verband houden met de bloedvormende

cellen, en het ontbreken ervan in de
tumor-epitheliën kan ook nog als argument gelden tegen de op-
vatting, dat de levercellen zelf de moedercellen der haemopoëtische
reeks zijn.

Hierbij blijkt, dat in de epitheelcellen dubbelbrekende kristallen
voorkomen, die na verwarming en volgende afkoeling de karak-
teristieke kruisfiguren te zien geven. Dit was reeds te verwachten
bij de kleuring met Nijlblauw-sulfaat, waar zooals gezegd, niet
alle vetdruppels zich homogeen rood kleurden. De dubbelbrekende
kristallen bevinden zich in de vacuolen der epitheelcellen naast
isotroop vet. Het anisotrope element is in belangrijk mindere hoe-
veelheid aanwezig dan het isotrope.

Het onderzoek van den inhoud der tubuli op eventueel aanwezige
galbestanddeelen (Cholesterine) door middel van gepolariseerd licht,
gaf een negatieven uitslag.

De reactie van Gmelin op galkleurstoffen werd eveneens met
negatief resultaat verricht. Wel meende ik soms een zwak groene
kleur in den inhoud der tubuli te zien optreden, maar dit was zóó
onzeker, dat ik daaraan geen waarde wil hechten.

Zeer groote tumor, welke zich zoowel in de linker als in de rechter
leverhelft bevindt. Microscopisch treft men er alle beelden in aan,
die reeds bij de voorgaande gevallen beschreven zijn, n.1. solide
strengen, tubuli, perivasculaire- en medullaire groei, necrose, bloeding
en bloedvorming. Oxydase reactie van de haemogoniën en haemo-
blastcn(?) positief, daarentegen negatief van de gezwelepitheliën.

De begrenzing der lumina wordt zichtbaar in preparaten, ge-
kleurd volgens Mallory. als een blauw lijntje, dat met het peri-
epitheliale (ibrillaire weefsel verband houdt. Soms is aan de epitheel-
cellen een naar het lumen gerichte staafjeszoom op te merken. De
mogelijkheid, dat deze staafjes kunstproducten zijn, is niet uitgesloten.

Met het polarisatie-microscoop onderzocht, blijkt er naast isotroop-,
ook anisotroop vet in de vacuolen der epitheelcellen voor te komen,
echter slechts in een betrekkelijk geringe hoeveelheid.

De inhoud der tubuli bevat geen dubbelbrekende bestanddeelen,
hetgeen pleit tegen de galachtige natuur ervan. Ook verloopt de
reactie van Gmelin, op dezen inhoud, negatief.

De vraag doet zich voor of ook bij andere dieren, in soort-
gelijke gezwellen als van het schaap, bloedvorming is te vinden.
Daardoor zou de beteekenis van deze bevinding in waarde stijgen;
dan zou blijken dat bloedvorming in deze gezwellen niet slechts
een eigenaardigheid van het schaap is, maar misschien een eigen-
schap van overeenkomstige gezwellen bij meerdere zoogdieren.
Hierdoor zou weer de mogelijkheid ontstaan, den oorsprong van al
deze gezwellen van uit één standpunt te bezien.

Hoogland, die in zijn belangrijk proefschrift over het primaire
levercarcinoom bij de dieren, een beschrijving geeft van een twintigtal
bij de verschillende huisdieren (hond, kat, rund, paard, enz.) voor-
komende levergezwellen, diagnostiseert ze als adeno-carcinoom of
als adenoom. Van vele dezer gezwellen worden fraaie microphoto-
graphische afbeeldingen gegeven. Bij deze afbeeldingen zijn in
verband met mijn onderzoekingen vooral opvallend, die, welke van
de gevallen D 1736 en D 1638 gegeven worden (geval III en IV),
wegens de treffende overeenkomst met de beelden der door mij
beschreven gevallen bij het schaap. Men ziet hier nl. ook een
uitgesproken capillair stroma, dat een netwerk vormt, welks mazen
worden opgevuld door massieve epitheliale vormsels, waarin echter
vaak na toepassing van een speciale kleurmethode (galcapillairen-
kleuring volgens Schultze) fijncapillaire lumina te zien zijn.

Uit de uitvoerige beschrijving waarvoor naar het bovengenoemde
proefschrift verwezen zij, ontleen ik het volgende:

„De lever is afkomstig van een geslacht rund (D. 1736) in vrij
goeden voedingstoestand en is sterk vergroot; doorzaaid met tumoren
van verschillende grootte. In de rechter^) leverhelft vindt men een
Cursiveering van mij (Fr.).

dubbelvuistgrooten, sterk gekwabden tumor, bovendien enkele tumo-
ren van aardappelgrootte en zeer veel kleinere, tot juist zichtbare
toe, verdeeld in de lever. De allergrootste vertoonen een geringe
bindweefselkapsel, terwijl vrijwel alle scherp begrensd zijn ten op-
zichte van het leverweefsel en als regel een compressie van het
omringende leverweefsel te zien geven."

„De groote galgangen zijn matig verdikt en verwijd en bevatten
distomen en detritus."

Microscopisch bestaat de tumor uit epitheelstrengen door een
capillair stroma omgeven. In de strengen vindt men hier en daar,
doch betrekkelijk zeldzaam, kleine ronde of iets gerekte holten, die
op het eerste gezicht aan vacuolen doen denken, doch waaromheen
als het ware een bepaalde groepeering der tumorcellen bestaat, nl.
met de kernen van de holten afgekeerd.

Zooals uit de beschrijving blijkt, komt de bouw van deze primaire
levertumor overeen met dien, welke bij de meeste van de boven-
beschreven gezwellen van het schaap wordt aangetroffen.

Het lag voor de hand, om ook hier aan de mogelijkheid van
het voorkomen van bloedvorming te denken.

Dr. Hoogland was zoo welwillend mij, met toestemming van
professor Schornagel, de reeksen van microscopische preparaten van
twee zijner gevallen van levercarcinoom bij het rund ter inzage af
te staan. (D. 1736 en D. 1638.)

Het bleek mij nu, dat bloedvorming in deze beide gezwellen
aanwezig was. De beelden, welke ik te zien kreeg, kwamen geheel
overeen met die, welke ik voor het schaap beschreef. De uitge-
breidheid der bloedvorming was echter geringer dan meestal bij
het schaap werd gevonden. Zoo zag ik, behalve de cellen der
bloedvormende reeks, ook, echter sporadisch, megakaryocyten.

De reden, waarom met name in het gezwel D. 1736 weinig uit-
gebreide bloedvorming werd waargenomen, moet gezocht worden
in den vermoedelijk grooteren ouderdom er van en in het, over het
algemeen, maligne karakter.

Deze redenen zijn door mij ook reeds ter verklaring aangevoerd
voor het pleksgewijs ontbreken van bloedvorming bij eenige der
schapengezwellen.

rechter leverhelft^), een ongeveer dubbelvuistgroote tumor massa, van
grijswitte kleur en vrij weeke consistentie. Hoogland heeft in dezen
tumor, tusschen de gezweltrabekels, eilandjes waargenomen, die hem
op het eerste gezicht doen denken aan infiltraathaardjes en die ook
eenigszins op het infiltraat in de cirrhotische levergedeelten gelijken.
„Bij nader onderzoek echter blijkt het, dat deze haarden meestal
niet uit ontstekingscellen bestaan, althans men kan de cellen niet
bij de bekende typen onderbrengen. Men vindt hier kleine celletjes
(3—6 mikra) met een donkere ronde kern en een plasma, dat vaak
eosinophil lijkt, soms meer oranjerood gekleurd is."

Hoogland is geneigd, hier op grond van de door mij beschreven
bloedvorming in soortgelijke tumoren bij het schaap en de onder-
zoekingen van Peyron bij den mensch, te denken aan bloedvorming.

De reeds gegeven beschrijving van de bloedvorming in de
primaire levergezwellen bij het schaap, ontslaat mij van het geven
eener geheel analoge beschrijving der bloedvorming in de runder-
gezwellen. Ik meen ermede te mogen volstaan met erop te wijzen,
dat bij het rund primaire hepatocellulaire tumoren voorkomen, die
in hun bouw volkomen op die van het schaap gelijken en waarin
eveneens bloedvorming gevonden wordt.

LITERATUUR BETREFFENDE HET PRIMAIRE LEVER-
CELLEN ADENOOM EN -ADENOCARCINOOM
BIJ HET SCHAAP

Omtrent de primaire epitheliale levergezwellen bij het schaap,
is in de literatuur nog slechts weinig te vinden. Het meerendeel
der oudere beschreven gevallen is hoogst onvolledig en onvoldoende
uitgewerkt, terwijl vaak een beschrijving van den histologischen
bouw geheel ontbreekt.

Gilruth vermeldt een geval, dat bij keuring werd gevonden.
Het schaap verkeerde in goeden voedingstoestand en alle organen,
met uitzondering van de lever, waren normaal. In de middelste
kwab van de lever, onder de kapsel en ongeveer in het midden,
was een groote circumscripte tumor aanwezig, die blijkbaar geheel
was ingekapseld. Op doorsnede bleek het gezwel uit een zeer zacht,
roodachtig grijs weefsel te bestaan, dat uit kwabjes was opgebouwd,
die gemakkelijk konden worden verwijderd.

Bij microscopisch onderzoek werden smalle epitheelbuizen gezien,
bestaande uit groote cellen. Deze cellen waren sterk gevacuoliseerd
en geleken niets op normale levercellen. In de omgeving was het
leverweefsel atrophisch, blijkbaar door druk van de nieuwvorming.

Uit deze beschrijving valt op te maken, dat men hier zeker met
een primaire epitheliale levertumor te doen heeft. De kleur, de
consistentie, de gekwabde bouw, de kapsel, die het gezwel omgeeft,
wijzen erop, dat deze tumor overeenkomt met de verschillende door
mij beschreven gezwellen. Ook de microscopische structuur, nl.
tubuli, opgebouwd uit sterk gevacuoliseerde groote epitheelcellen,
wijst in deze richting.

wordt niet gesproken over eventueele benigniteit of maligniteit.
Een vergelijking met een metastatisch niercarcinoom doet aannemen,
dat Gilruth het gezwel voor kwaadaardig houdt. De ligging van
het gezwel komt overeen met die van de gevallen 3 en 6 door
mij beschreven.

Hodgson beschrijft een geval van een cysteus carcinoom in de
lever van een schaap. De lever wordt bijna geheel door gezwel-
weefsel ingenomen, terwijl het leverweefsel overigens geheel cir-
rhotisch is. Op sneevlakte ziet men in den tumor cysten en solide
weefsel van grijsachtiggele kleur. De compacte gedeelten van het
gezwel zijn over het algemeen bolvormig. Wanneer deze compacte
knobbels de grootte van een kers bereiken, verweeken ze centraal
en worden tot cysten, die bloed en detritus bevatten. De galblaas
en de galgangen zijn intact, maar de portale lymphklieren ver-
toonen metastasen. Het geheele dier is slechts weinig vermagerd
en vertoont geen icterische verschijnselen.

Een microscopisch preparaat van een klein knobbeltje vertoont
typische celnesten van epitheliaal karakter, ingesloten door een
duidelijk uitkomend netwerk van capillair stroma.

Wegens het ontbreken der overige ingewanden, kon niets omtrent
een eventueel voorkomen van metastasen in andere organen worden
vermeld. De schrijver is van meening hier hoogstwaarschijnlijk met
een secundair carcinoom te doen te hebben. Uit deze beschrijving
valt niet met zekerheid op te maken of hier een primair dan wel
een secundair gezwel aanwezig is. De groote uitgebreidheid van
den tumor en de ^ zij het ook zeer onvolledige — microscopische
beschrijving, pleiten wel voor het primaire karakter. Voor de be-
studeering van de primaire epitheliale levergezwellen bij het schaap
heeft deze mededeeling slechts weinig waarde.

Het door Koch beschreven geval, betreft zonder twijfel geen
primair levergezwel, zoodat een uitvoerige vermelding ervan hier
achterwege kan blijven.

Kitt vermeldt in zijn handboek het voorkomen van adenomen
in de lever van het schaap en beschrijft ze als noot- tot ei- tot
vuistgroote gezwelhaarden, die enkelvoudig of multipel midden in
het leverweefsel liggen, scherp begrensd zijn en vaak de Glissonsche
kapsel onregelmatig omhoog duwen. Het gezwelweefsel is grauw-
wit tot geelachtigrood, zeer week en promineert boven de snee-

vlakte. Soms echter is het sterk met bindweefsel doorwoekerd.
De macroscopische beschrijving wordt vergezeld door een fraaie
afbeelding van een carcinoom in de lever van het schaap, echter
ontbreekt een microscopische beschrijving. Opmerkelijk is het feit,
dat de afgebeelde tumor zich in de rechter leverhelft bevindt.

Joest vermeldt in zijn handboek een geval van leverceladenoom
ter grootte van een kinderhoofd. Primair levercarcinoom werd
ook door hem bij het schaap waargenomen. Over deze gezwelsoort
der huisdieren zegt Joest in het algemeen, dat het meestal omvang-
rijke nieuwvormingen zijn, die gewoonlijk scherp tegenover de om-
geving zijn afgegrensd, vaak een geheele kwab beslaan, soms zelfs
bijna de geheele lever. Meestal is het gezwel door kleine dochter-
knobbels omgeven (rund), die langs de intrahepatische bloed- en
lymphbanen tot stand komen. De serosa bekleeding is vaak verdikt
en vaatrijk. De oppervlakte is hobbelig, de kleur grauwwit, grauw-
geel, of grauwrood, soms geelbruin of geelgroen. De consistentie is
vrij stevig of week; in het laatste geval bestaat soms pseudofluctuatie.

De sneevlakte vertoont meestal een scherp tegen de omgeving
begrensd tumorweefsel, dat eenigszins promineert. Het gezwel kan
haemorrhagiëen, vervetting en necrose in de centrale gedeelten
vertoonen.

De levercelcarcinomen komen bij de zoogdieren en de vogels
voor en bestaan uit epitheelcellen, die op levercellen gelijken;
echter zijn de tumorcellen meestal iets grooter dan de normale
levercellen; hun cytoplasma wordt anders gekleurd, terwijl de kern
en het kernlichaampje(s) duidelijker uitkomen.

De epitheelcellen voegen zich aaneen tot solide alveool- of
strengachtige nesten, omgeven door weinig bindweefsel of capil-
lairen (carcinoma solidum).

In andere gevallen vormen de kankercellen onregelmatige buizen
met min of meer sterk ontwikkelde lumina, die galbestanddeelen
kunnen bevatten. De carcinomen met balken- en buizentype worden
door velen adenocarcinomen genoemd. De carcinomen met buistype
vormen de overgang tot de galgangcarcinomen. Deze door Joest voor
de primaire epitheliale levergezwellen bij de huisdieren in het alge-
meen gegeven beschrijving, past ook zeer goed voor die van het
schaap in het bijzonder. Getoetst aan de beschrijving, welke door
Hoogland wordt gegeven van de bedoelde gezwellen bij het rund,

blijkt ze ook hier zeer wel van toepassing te zijn. De opmerking
echter, dat carcinomen met buistype den overgang vormen tot de
galgangcarcinomen, lijkt mij vooralsnog eenigszins gewaagd, aan-
gezien het nog de vraag is of men geheel gerechtigd is van een
overgang te spreken tusschen eerstbedoelde typische gezwellen en
het eveneens typische galgangcarcinoom. In de door mij beschreven
gevallen bij het schaap werden nooit beelden gezien, die het be-
staan van zulke overgangen kunnen demonstreeren.

Joest heeft een geval van levercarcinoom bij het schaap be-
schreven, waarbij het rechter 7s deel van de lever door een gezwel
wordt ingenomen, dat zich nagenoeg van den dorsalen tot den
ventralen rand uitstrekt. De nieuwvorming blijkt de lever in haar
volle dikte te hebben doorgroeid. De oppervlakte van het gezwel
is onregelmatig gekwabd; de kleur grauwrood en de consistentie
iets zachter dan die van normaal leverweefsel. In tegenstelling met
hetgeen Joest omtrent de begrenzing der levercarcinomen in zijn
handboek zegt, vertoont deze nieuwvorming geen scherpe begrenzing.
De sneevlakte is grauwrood, verdeeld in knobbels van verschillende
grootte, door bindweefsel van elkaar gescheiden. Geen metastasen,
ook niet in de lever zelf; geen distomatose. Microscopisch be-
staat het gezwel uit polygonale levercellen met vrij groote, chro-
matine-arme, blaasjesvormige kern. Mitosen worden in matig
aantal gevonden. Structuur van acini ontbreekt. Hier en daar
treden in het gezwelweefsel lymphocytenhaardjes op, die scherp
begrensd zijn.

De microscopische afbeelding, door Joest gegeven, komt geheel
met die van door mij beschreven gevallen overeen. Het is echter geen
zuiver carcinoma solidum, hetgeen men bij nauwkeurig bezien van
deze afbeelding gemakkelijk kan opmerken, aangezien men meerdere
trabekels aantreft, waarin zich een nauw lumen bevindt. Dit door
Joest beschreven gezwel behoort dus ook tot den trabeculo-tubulairen
vorm van de primaire levergezwellen.

De lymphocytenhaardjes, die Joest vermeldt, en waarvan hij geen
nadere beschrijving geeft, zijn naar alle waarschijnlijkheid centra van
haemopoëse.

Volgens Joest zijn de primaire levergezwellen voor het meeren-
deel van ontwikkelingsstoornissen af te leiden (hamartiën), hetgeen

door hem ook voor de adenomen wordt aangenomen. Hij geeft
daarvoor echter geen nadere motiveering.

Johne vermeldt in een jaarrapport een door hem waargenomen
geval van carcinoom in de lever van een schaap. Deze vermelding heeft
echter slechts statistische waarde, omdat een beschrijving ontbreekt.

Trotter vond ook enkele gevallen van primair adenocarcinoom
bij het schaap. De meeste schapen, bij welke hij gezwellen zag,
verkeerden in goeden voedingstoestand, enkele waren vermagerd.
Volgens hem is in den regel slechts één gezwel aanwezig, dat in
een willekeurig deel van de lever gezeteld kan zijn. Een min of
meer duidelijke bindweefselkapsel bevindt zich meestal tusschen
tumor en lever.

Of inderdaad de meening van Trotter, dat de gezwellen in ieder
willekeurig gedeelte van de lever kunnen zetelen, juist is, of wel
dat bepaalde factoren van invloed kunnen zijn op de localisatie,
zal later worden besproken.

Parascandolo vond bij een schaap, dat sedert vier maanden ziek
was, klinisch een levertumor, dien hij operatief verwijderde. Het
gezwel bevond zich in de rechter leverkwab en was kippenei-groot.
Een maand na de operatie was het schaap weer volkomen hersteld.

Hoewel men, zonder een uitvoerige microscopische beschrijving
van het geval, geen zeker oordeel kan hebben, lijkt het, in aan-
merking genomen de kleine afmetingen van het gezwel, aanneme-
lijker dat we hier te doen hebben met een adenoom, zooals ook
Hoogland reeds heeft vermoed.

Brieg beschrijft een levergezwel bij het schaap, dat gevonden
werd in de rechter leverkwab. De nauwkeurige beschrijving heeft
vrijwel uitsluitend betrekking op het macroscopische beeld. Dit gezwel
was 14 cM. lang, 13.5 cM. breed en 7 cM. dik en had een knobbelige
oppervlakte. Het tumorweefsel promineerde boven de sneevlakte en
had een consistentie, welke ongeveer met die van normaal leverweefsel
overeenkwam. De over het algemeen bleekgele kleur gaf den indruk,
dat het tumorweefsel sterk vethoudend was. Dc leverlymphklieren
bevatten geen metastasen.

Microscopisch bleek het gezwel een leveradenoom te zijn. Verdere
mededeelingen omtrent het microscopische beeld ontbreken.

BESCHOUWINGEN OVER EN NAAR AANLEIDING VAN
HET ADENOMA EN ADENOCARCINOMA HEPATO-
CELLULARE HAEMATOPLASTICUM BIJ HET SCHAAP

Zooals uit het voorafgaande literatuuroverzicht blijkt, is aan het
primaire leveradenoom en adenocarcinoom van het schaap tot heden
slechts weinig aandacht geschonken, niettegenstaande, zooals thans
gebleken is, juist deze gezwellen bij het schaap een belangrijk
studiemateriaal vormen, waaraan vele belangrijke vraagstukken
kunnen worden vastgeknoopt. Immers, wanneer we onze kennis
van deze gezwellen bij het schaap, vergelijken met die. welke men
over soortgelijke tumoren bij den mensch in den loop der jaren
verkregen heeft en met de beschrijvingen door Hoogland van
overeenkomstige tumoren van het rund gegeven, ziet men al
spoedig, dat een nadere bestudeering. vooral uit een oogpunt van
vergelijkende pathologie, noodzakelijk is.

Thans volgt een samenvattende beschrijving van het macros-
copisch aspect der tumoren en van het microscopisch aspect van
elk der opbouwende elementen, in verband met de voornaamste
gegevens uit de literatuur der dierlijke en menschelijke pathologie. ■

Voor de beschrijving van het macroscopische beeld der gezwellen
is het vrijwel onverschillig, of men met een adenoom of met een adeno-
carcinoom te doen heeft. De beelden, welke men in beide gevallen
te zien krijgt, komen zóózeer met elkaar overeen, dat men zonder
meer meestal niet in staat is te zeggen, of een bepaald gezwel
goed- dan wel kwaadaardig is. De meeste dezer tumoren zijn nl.
vrij scherp omschreven, hetgeen in verband staat met de meestal
aanwezige bindweefselkapsel, die het geheel omgeeft. Deze kapsel

kan eenigermate in dikte varieeren, is echter in den regel niet meer
dan enkele mM. dik en is te beschouwen als gedeelte van de
Glisson\'sche kapsel. Meer dan eens kan men opmerken, dat zich
tusschen tumorweefsel en kapsel op sommige plaatsen een smalle
strook atrophisch leverweefsel bevindt, te kennen aan de donker-
bruine kleur.

Soms is de kapsel, ter plaatse waar de tumor aan de opper-
vlakte van de lever raakt, of zelfs er boven uitsteekt, zóó dun,
dat de kleur van het tumorweefsel er door schemert; soms echter
is de dikte zoodanig, dat men slechts een blauwachtige of melk-
witte kleur ziet. De kapsel kan aan de oppervlakte in mindere of
meerdere mate gevasculariseerd zijn.

Steeds vertoonen de gezwellen een onregelmatig hobbelig aspect,
en herinneren aan hersenen, omhuld door het harde hersenvlies.
De consistentie is meestal weeker dan van normaal leverweefsel,
behalve wanneer zich veel bindweefsel in den tumor heeft ont-
wikkeld.

Op doorsnede ziet men, hetzij een vrijwel homogene vlakte, die
boven de sneevlakte van de lever promineert en waarin door
bindweefselstrooken een verdeeling is aangebracht, óf men ziet
talrijke, in grootte sterk varieerende velden en veldjes, als uiting
van even zoovele knobbels en knobbeltjes, waaruit het gezwel is
opgebouwd. Deze verdeeling wordt tot stand gebracht door een
gecompliceerd bindweefselnet, dat verband houdt met de tumor-
kapsel. De mazen van dit onregelmatige netwerk van bindweefsel
worden door tumorweefsel opgevuld. Wanneer het gezwel geen
regressie vertoont, liggen de grootste knobbels in het centrale ge-
deelte en de kleinste perifeer. Bestaat er echter centrale regressie,
waarna bindweefselvermeerdering is opgetreden, dan kunnen ook
centraal zeer kleine haarden worden aangetroffen (cirrhosis van
het gezwel).

Is er weinig verdeeling door bindweefsel op de sneevlakte te
zien, dan is de consistentie van het gezwel zeer week en komt over-
een met die van hersenweefsel.

De kleur varieert nogal sterk; deze kan n.1. zijn: grauwrood en
eenigermate gemarmerd, grauwwit, grauwgeel, geelwit, soms pleks-
gewijs groenachtig, of met die van pancreasweefsel overeenkomend.
Alle beschreven gezwellen vertoonen in meer of minder sterke

mate vervetting van het parenchym. waardoor de sneevlakte meestal
een matglanzend aspect heeft, er opaque uitziet. In enkele gevallen
ziet men in het centrum uitgebreide necrose en bindweefselnieuw-
vorming. Soms is deze bindweefselnieuwvorming zóó uitgebreid,
dat het gezwel een indeuking vertoont, zooals vaak bij gezwellen
en specifieke ontstekingen gevonden wordt. Ook worden wel uit-
gebreide bloedingen waargenomen. Sommige dezer bloedingen
kunnen zelfs een groot gedeelte van den tumor beslaan en tot
ware haematomen worden. Wanneer men macroscopisch necrotische
gedeelten ziet, kan men vrijwel zeker maligniteit aannemen, terwijl
ook bloedingen erop kunnen wijzen. Ook kan men aannemen, dat
de aanwezigheid van kleine knobbeltjes in de tumorkapsel een
uiting van maligniteit is.

Zoo zijn er dus wel enkele macroscopische kenmerken te vinden,
die maligniteit doen vermoeden. Het ontbreken dezer kenmerken
sluit echter een kwaadaardig karakter niet uit.

Intra-hepatische metastasen ontbreken meestal. In één geval werd
metastaseering in de portale lymphklieren gevonden, zonder intra-
hepatische metastase; in een ander geval werd één intrahepatische
metastase gevonden (althans voor zoover het onderzoek van het
preparaat een beoordeeling toeliet). Ook wordt een uitbreiding in
de continuiteit waargenomen, te kennen aan kleine, knobbelige
gezwelspruitsels, welke in het omringende leverweefsel dringen en
van elkaar gescheiden zijn door smalle strookjes atrophisch lever-
weefsel. Soms ziet men onmiddellijk om deze uitspruitsels een laagje
bindweefsel. Ook deze groeiwijze wijst op maligniteit van het gezwel.

De grootte der tumoren kan varieeren, tusschen die van een
aardappel (of kleiner, afhankelijk van het stadium waarin men ze
aantreft) en die van een manshoofd. Omtrent de maten, welke
deze gezwellen kunnen bereiken, laat zich echter weinig met zeker-
heid zeggen, aangezien de onderzochte gevallen steeds afkomstig
waren van schijnbaar gezond geslachte dieren. Om dezelfde reden
is ook geen zekerheid te verkrijgen omtrent het al of niet constant
voorkomen van metastasen. Met nadruk zij erop gewezen, dat het
tumorvrije leverweefsel geen cirrhosis, noch andere veranderingen
vertoont.

Over hét algemeen komen de macroscopische kenmerken van
deze hepatocellulaire gezwellen bij het schaap overeen met de ken-

merken, welke door Siegen beek van Heukelom, Goldzieher en v. Bokäy,
Ribbert. Yamagiwa (Kika) e.a. voor overeenkomstige gezwellen bij
den mensch worden opgegeven. Yamagiwa geeft als kenmerk voor
het parenchym-carcinoom tegenover het galgang-carcinoom, het
voorkomen van intrahepatische metastasen naast een grooteren
primairen tumor. Dit werd in één geval ook bij het schaap gevonden.

In de adenomen en adeno-carcinomen der schapenlever komen
dezelfde microscopische beelden voor. In den regel vinden we
parenchymcellen, die groote overeenkomst vertoonen met levercellen.
Ze zijn echter meestal grooter, hun plasma, in preparaten gekleurd
met haemaluin eosine, is meestal licht van kleur. Ze kunnen ge-
rangschikt zijn in strengen ter dikte van 1 a 2 cellen en vormen
dan trabekels die, ook wat hun lengte betreft, veel gelijken op
normale levertrabekels; de normale radiaire rangschikking ontbreekt
echter vrijwel steeds. Soms komen echter ook zeer lange, zich
dichotoom vertakkende en weer anastomoseerende epitheelstrengen
voor. Men krijgt een veel onregelmatiger beeld te zien dan in een
normale lever. De smalle trabekels gelijken, ook al door het ont-
breken van radiaire rangschikking, veel op de balkjes in vroege
ontwikkelingsstadia van de embryonale zoogdierlever.

De trabekels kunnen echter ook meerdere (b.v. 4 a 5) cellen breed
zijn. Vaak ziet men dan een ander kenmerk van de embryonale
lever tijdens de bloedvorming optreden, n.1. eigenaardige uithollingen
in de zijvlakten der trabekels. Deze uithollingen zijn het best te
vergelijken met nissen in een muur, zijn soms zelf weer voorzien
van een zijnis, waardoor 2 loodrecht op elkaar staande uithollingen
in de trabekel te zien zijn.

Deze tumoren met typisch embryonale leverbouw, bezitten een
capillair stroma, dat een fraai netwerk vormt, in welks mazen de
strengen en trabekels gelegen zijn. Dit stroma vormt zijtakken,
uitspruitingen in de nissen der trabekels en voltooit aldus de groote
overeenkomst met de embryonale lever: want ook hier houden
deze nissen verband met de haemopoëse. Ze ontstaan waarschijnlijk
door een druk, die een uitspruiting van het stroma op de tumor-
cellen uitoefent. De lumina der capillairen zijn soms zeer nauw;

ook wijde bloedsinussen komen voor, als in de embryonale lever.
Ze liggen óf vrijwel onmiddellijk tegen de epitheelstrengen aan,
óf er van gescheiden door een zeer fijn fibrillair laagje. Dit laagje
wordt duidelijker bij meerrijïge trabekels. die soms radiair gerang-
schikt kunnen liggen om een capillair gebouwd wijd bloedvat, aldus
veel overeenkomst vertoonend met de om de centraal vene radiair
gelegen trabekels in bet normale levereilandje.

Vaak ziet men in de tumortrabekels een zeer fijn, opvallend scherp
omgrensd kanaaltje. Dergelijke kanaaltjes zijn in formaline-preparaten,
gekleurd met haemaluin-eosine, reeds vrij duidelijk te zien. Ze worden
tot de meest voorkomende epitheliale vormsels in deze tumoren, nl.
tot de tubuli. Deze buizen vormen een vertakt stelsel met onderlinge
anastomosen. De wijdte der lumina kan zeer sterk varieeren, soms
kan men zelfs spreken van cysteuse verwijdingen. De wanden dezer
tubuli zijn vrijwel steeds met een éénlagig epitheel bekleed, dat
soms met het omringende stroma als een papil in het lumen uit-
steekt. Ook hier draagt het stroma overal een capillair karakter,
hetgeen door Yamagiiva als een bewijs voor de afstamming dezer
gezwellen van levercellen wordt aangegeven.

De tubuleuze vormingen worden door de meeste onderzoekers
vergeleken met overeenkomstige vormingen in de embryonale lever.
Echter vindt men ze daar nooit in zóó uitgesproken zin, als hier
soms het geval is. Daar blijven de lumina der buisjes meestal
zeer nauw en ziet men slechts 3 a 4 cellen om een capillair
lumen, waarbij die cellen kubisch tot zelfs min of meer cylindrisch
kunnen zijn. In de tumoren daarentegen kan men buizen te zien
krijgen, gevormd door een grooter aantal cellen.

Siegenbeek van Heukelorn beschrijft deze tubuli en geeft er fraaie
afbeeldingen van. Hij houdt hen voor atypische nabootsingen van
galgangen en heeft er ook cysteuse verwijdingen aan opgemerkt. Toch
legt hij geen verband tusschen deze buisjes en galgangen en is m.i.
terecht van meening, dat ze op veranderde levercellen terug te
voeren zijn.

Men kan gemakkelijk allerlei overgangsvormen vaststellen tusschen
de trabekels met zeer fijne lumina en deze wijdere buizen. Zelfs

ziet men niet zelden bij onderzoek van coupenseries hoe een zeer
fijn capillair lumen in een trabekel zich geleidelijk verwijdt, waar-
door de trabekel tot tubulus wordt. Men kan hieruit de voor-
stelling afleiden, dat de epitheelvormingen van solide, tot capillair,
tot tubuleus kunnen worden.

Zooals werd aangegeven, vindt men deze fijne capillaire vor-
mingen ook in de embryonale levertrabekels, wanneer er van
capillaire galgangen nog niets te zien is. Men twijfelt er dan niet
aan, de cellen, die deze capillairen begrenzen, voor levercellen te
houden.

Herxheimer en Fischer laten de tubuleuze vormingen en de z.g.
„rozetten" der tumoren, uit galgangepitheel ontstaan. Hiervoor
bestaan echter naar mijn meening geen voldoende gronden, wan-
neer men de tumorbeeiden vergelijkt met die uit de normale
Organogenese van de lever en vooral ook met die van de lever
der vogels (fig. 35).

Bij bestudeering van de
embryonale lever ziet men
als eerste vorming solide
epitheelstrengen ontstaan van
het karakter der trabekels,
aanvankelijk uit een enkele
celry opgebouwd. In latere
perioden treden trabekels op
van meerdere cellen dikte.
Hierin neemt men zeer nauwe
lumina waar, beelden, die in
de onkologie met den naam „rozetten" worden aangeduid en die men
ook post embryonaal in de lever der vogels aantreft.

De leverstructuur der vogels is nl. goed te vergelijken met die
der zoogdieren gedurende bepaalde embryonale stadia, is echter
overzichtelijker. Men ziet beelden, die volkomen met de tubuli en
vooral met de capillaire epitheliale vormingen der tumoren over-
eenkomen. Dat de bekleedende cellen leverepitheliën zijn, lijdt
geen twijfel.

Ook bij levercelhyperplasie ziet men zeer fijne capillairen tusschen
de levercellen optreden, beelden, die evenzeer veel overeenkomst
met de rozetten vertoonen.

Herxheimer zegt, dat de levercellen ontogenetisch uit de gal-
gangen ontstaan, hetgeen op grond van de embryologie zeker als
onjuist te beschouwen is. Wat den bouw der tumoren betreft,
zouden volgens Herxheimer algemeen pathologische gronden ervoor
pleiten, dat de tubuli de uitgangsvormen zijn. Deze zouden dan
tot solide celmassa\'s worden. In de metastasen wordt nl. vaak
een trabeculaire of geheel medullaire rangschikking der epithelia
gevonden. Daar nu in de metastasen vormen zouden worden aan-
getroffen, die het meest van het weefseltype van den moederbodem
afwijken, zooals Fischer opmerkt, maakt Herxheimer de m.i. onjuiste
gevolgtrekking, dat de solide celmassa\'s de eindschakel en de tubuli
het vroegere stadium vertegenwoordigen en dat het carcinoma niet
van de levercellen, maar van de galgangen afstamt. Hij vond dan
ook bij de doorgroeiïngen der vaten steeds soliden en nooit tubu-
leuzen bouw.

Het argument door Fischer naar voren gebracht, lijkt mij ook
niet geheel juist. Metastasen uit een malignen tumor behoeven
niet steeds verder van het weefseltype van den moederbodem af
te wijken dan de primaire tumor. Het wordt n.1. vaak gezien, dat
juist metastasen een duidelijker organoiden bouw vertoonen dan de
primaire tumor. Menig primair huidcarcinoom, dat in structuur sterk
afwijkend is van den normalen bouw van de huid, vormt in een
lymphklier een metastase met veel rijper beeld. Hetzelfde wordt in
de groep der maligne mamma-gezwellen waargenomen. Evenzoo
kunnen uit het primaire schildkliercarninoom van den hond. dat
vaak een zeer anaplastisch beeld te zien geeft, waaraan schildklier-
weefsel niet of zeer moeilijk te herkennen is, metastasen in de
longen ontstaan, die een duidelijke alveolaire structuur bezitten
en waarin we zelfs de aanwezigheid van colloïd kunnen opmerken.

Zoo ook vond ik in de lymphkliermetastase, in het tweede geval
aanwezig, een structuur geheel overeenkomende met die van den
primairen tumor. Waar we nu in den tumor beelden aantreffen,
waarvan we maligniteit kunnen aannemen (in casu de medullaire,
perivasculaire gedeelten), is een ontstaan der metastase uit tubu-
leuze gedeelten onwaarschijnlijk te achten.

Op deze onwaarschijnlijkheid is o.a. door Yamagiiva gewezen;
ook Hoogland acht de afleiding door Herxheimer en Fischer zeer
onwaarschijnlijk. Hoogland grondt zijn meening op het feit, dat hij,

door middel van de galcapillairenkleuring volgens Schultze, de
overeenkomst met de galcapillairen der normale lever kon aan-
toonen, hetgeen ik volkomen heb kunnen bevestigen.

De kleuring volgens .Mallory geeft nadere bijzonderheden om-
trent structuur van trabekels, rozetten en tubuU. Het zijn niet alleen
de bindweefselfibrillen van het stroma, die door deze kleuring een
blauwe tint aannemen, ook de lumina (zoowel die der trabekels
als die der wijdere buizen) worden scherp begrensd door blauw
gekleurde lyntjes. Hierdoor worden de lumina vaak fraai afge-
teekend. De begrenzing van het lumen is echter geen regelmatig
gebogen lijn, gelijk men bij kleuring met haemaluin-eosine zou
meenen, maar heeft spitse zijtakken (zie fig. 31). Het lumen zet
zich voort tusschen de epitheelcellen, zich vernauwende, om bij
de basale gedeelten der tumorcellen een enkel draadje te zijn, dat
in het peritubulaire stroma overgaat. Dergelijke vormingen worden
ook door Ribbert in zijn Geschwulstlehre beschreven en afgebeeld.
Ze kunnen volgens hem tot in de fijnste zijtakjes met gal gevuld
zijn en komen blijkbaar overeen met de normale galcapillairen.

Het stroma vertoont bij deze kleuring ook eigenaardigheden, die
bij kleuring met haemaluin-eosine niet voor den dag komen, althans
niet duidelijk. Vooreerst kan men opmerken, dat tusschen het
bloedcapillair en het tumorepitheel een zeer fijn reticulum voor-
komt, dat uit fijne, geslingerde draadjes bestaat. Rondom het
epitheliale weefsel, hetzij dit een streng of een tubulus is, ziet men
nog een smalle, blauw gekleurde zoom.

Vanuit deze zoom kan men vaak een blauw gekleurd draadje
zien verloopen, dat, hetzij in een capillair lumen van een z.g. rozet
uitkomt, of wel het lumen van een vrijwel solide, meercellige
trabekel begrenst, terwijl ook meermalen dergelijke draadjes continu
vanaf het peri-epitheliale fibrillaire weefsel tot aan de blauw ge-
kleurde binnenbekleeding van een tubulus te vervolgen zijn, daarin
a.h.w. overgaande. De vraag doet zich voor, welke waarde aan
deze bevinding moet worden toegekend. Men zal niet licht geneigd
zijn verband te leggen tusschen het peri-epitheliale, fibrillaire stroma
en de vorming der lumina via de fibrillen, die tusschen de epitheel-
cellen zouden dringen. Velen zullen aannemen, dat het „Kittleisten"
zijn, die zich hier met Mallory blauw kleuren, dat het ectoplasma
der levercellen een andere samenstelling heeft dan het overige

plasma en het vermogen heeft zich blauw te kleuren met Mallory.
Men gaat echter twijfelen aan een dergelijke verklaring, als men
ziet, dat niet tusschen alle tumorcellen dit blauwe streepje ver-
loopt.

De meeste onderzoekers nemen zonder meer aan, dat op een
gegeven oogenblik in de soliede epitheelstreng een capillair kanaaltje
ontstaat, waaruit men zich verder het ontstaan van tubuleuze vor-
mingen denken kan, aangezien men van epitheel-capillair tot tubulus
allerlei overgangen kan vinden. Bij geen der onderzoekers van het
primaire hepatocellulaire levergezwel heb ik echter de vraag gesteld
gezien, hoe het ontstaan van het capillairtje, dat aan het lumen van
de „rozet" beantwoordt, verklaard moet worden.

We komen hier vanzelf tot de vraag, of de galcapillairen al of
niet in het bezit zijn van een eigen wand. Een groot aantal onder-
zoekers ontkennen het voorkomen van een wand bij galcapillairen,
ze veronderstellen eenvoudig, dat iedere levercel een gootvormige
uitholling heeft, die tegen een soortgelijke van een aangrenzende
cel komt te liggen, om aldus een gemeenschappelijk kanaaltje te
vormen.

Volgens Hering bezitten de galcapillairen geen eigen wand, maar
begrenzen de levercellen een cylindrisch lumen.

Ook Oppel zegt, dat geen eigen wand aanwezig is, maar dat
de oppervlakte van de levercel, waar deze het capillair begrenst,
mede in verband met de functie van galsecretie in het lumen van
de eindgang, een gecompliceerden bouw gaat vertoonen.

De meesten, die een eigen wand aannemen, beschouwen dezen
als een differentiatieproduct van het ectoplasma der levercellen.
Reinke neemt echter een uitzonderingspositie in, het galcapillair
afleidende van het bindweefsel. Volgens hem is elke levercel om-
geven door een fijne kapsel, die in verbinding met bindweefsel
staat en zich als bindweefsel kleurt. Deze bindweefselmembranen
omhullen de geheele levercel, evenals elders de membrana propria
de geheele klier omgeeft; ze vormen tevens den wand der gal-
capillairen. De bindweefselcellen, die deze formatie tot stand brengen,
zijn volgens Reinke identiek met de cellen, die de lymphscheede
vormen (lymphendotheelcellen).

In hoeverre deze opvatting geheel juist is wil ik daarlaten, maar
toch meen ik, dat de beelden, die ik waarnam, pleiten voor de

opvatting van Reinke, die verband gelegd heeft tusschen het
trabeculaire bindweefsel (de Gitterfasern) en de galcapillairen.

Merkwaardig is verder ook nog een beeld, dat ik in sommige
der tubuleuze vormingen meende te zien en dat weer duidelijker
is in preparaten, gekleurd volgens Mallory, nl. zeer kortje staafjes
aan de zijde der epitheelcellen. die aan het lumen grenst. Zooals
boven gezegd, is het lumen begrensd door een smal, blauw ge-
kleurd laagje en nu ziet men de korte staafjes vanuit dit laagje
in het lumen uitsteken. Een positief antwoord op de vraag, of we
hier te doen hebben met een tot de cel behoorende vorming, dan
wel met een tengevolge der fixatie opgetreden kunstproduct, kan
ik niet geven, te meer daar de staafjes slechts dan te zien zijn,
wanneer de tubuli een inhoud hebben. Deze inhoud nl. vult nooit
het geheele lumen, maar is steeds eenigszins van den wand ge-
retraheerd. De mogelijkheid lijkt mij dan ook niet uitgesloten, dat
bij die retractie een gedeelte van den inhoud aan den wand is
blijven kleven en in korte draadjes is uitgetrokken. Ik vermeld
deze bevinding mede in verband met het feit, dat Sokoloff
een leveradeno-carcinoom met trilhaarepitheel beschreven heeft.
Het betreft een tumor in de rechter leverkwab van een man,
gepaard gaande met intrahepatische metastasen, metastasen in de
portale lymphklieren en uitzaaiing in het peritoneum. De tumor
vertoont tubuleuzen bouw; de tubuli zijn opgebouwd uit ongelijk-
matige epitheelcellen, die met trilhaar bekleed zijn. 5oA-o/o/f neemt
aan, dat het een primair gezwel is, op grond van het feit, dat in
de lever cysten kunnen voorkomen, met trilhaarepitheel. Hij denkt
zich drie ontstaans-mogelijkheden, n.1. hetzij uit „versprengte Keime"
of misschien organen, hetzij uit levercellen, hetzij uit galgangepitheel.
Voor de afleiding van het gezwel laat Sokoloffdns genoeg mogelijk-
heden. Voor mij is het echter de vraag of niet elders dan in de
lever een primaire tumor te vinden ware geweest, te meer waar
Kaufmann dit geval beschrijft als een unicum en de afbeeldingen,
die Sokolof geeft, in het geheel geen gelijkenis vertoonen met de
tot nu toe bekende vormen van primair levercarcinoom.

Wanneer deze gezwellen maligne eigenschappen krijgen, kunnen
ze hun rijpen, organoiden bouw verliezen. Het duidelijkst ziet men
dat in de soliede epitheelstrengen, die soms kunnen worden tot

uitgebreide velden van epithelialen groei, waarin men veel kern-
deelingsfiguren kan opmerken; het typische beeld van carcinoma
medulläre ontstaat. Hierin ontbreekt de harmonische samenvoeging
van epitheel en stroma, gelijk deze in het adenoom wordt gevonden.
Het evenwicht tusschen epitheel en stroma is geheel ten gunste van
het epithelium verbroken. Niettemin ziet men in den bouw dezer
medullaire vormingen nog vaak de trabekel als grondvorm. Terwijl
men in enkele der goedaardige gedeelten, gelijk reeds werd mede-
gedeeld, meerdere cellen breede trabekels ziet, evenals in het nor-
male levereilandje radiair om een bloedvat gerangschikt, kan men
in maligne veranderde gedeelten die radiaire formatie om een
bloedvat eveneens te zien krijgen, met dit verschil echter, dat de
epitheelcellenrijen, zonder door capillairen gescheiden te zijn, bijna
geheel tegen elkaar aan liggen. Hier ziet men het verbroken zijn
van het evenwicht tusschen stroma en epitheel ten gunste van
het laatste. Dat de voeding van de radiair geordende epitheel-
massa\'s geschiedt vanuit het enkele bloedvat is te concludeeren
uit het feit, dat de cellagen, het dichtst bij het bloedvat gelegen,
in de beste conditie verkeeren en de meer perifere cellagen een
steeds sterker mate van regressie vertoonen (in den vorm van
sterke vervetting), om tenslotte in necrose over te gaan.

Over bloedvorming in levergezwellen zijn in den loop der
jaren verscheidene mededeelingen in de literatuur gedaan. Deze
mededeehngen betroffen echter vrijwel uitsluitend angioomachtige
nieuwvormingen, waarbij de haemopoëse steeds een min of meer
atypisch karakter droeg.

Behalve dat de bestudeering van het eigenaardige verschijnsel
van bloedvorming in tumoren tot een eenigermate dieper inzicht
in de biologie van deze kan leiden, biedt het onder bepaalde omstan-
digheden de gelegenheid een studie van de haemopoëse te maken.
Men heeft daarbij het voordeel, dat men meestal in één en het-
zelfde gezwel alle stadia der haemopoëse kan bestudeeren, terwijl
men daarentegen voor de bestudeering der bloedvorming, zooals
deze in de embryonale lever der zoogdieren plaats vindt, stellig
een geheele reeks embryonen van verschillenden leeftijd zou hebben
te bewerken.

Dit was voor mij aanleiding om de levergezwellen van het schaap
ook uit een haematologisch oogpunt te onderzoeken.

Zooals reeds vroeger is gezegd, zijn de structuren in de gezwellen
overzichtelijker vergeleken met die van embryonale levers, waardoor
men minder te kampen heeft met moeilijkheden in de interpretatie
van verschillende beelden, moeilijkheden, die oorzaak zijn geweest
van lijnrecht tegenover elkaar staande opvattingen.

De vraag doet zich hier echter al dadelijk voor, of men de
conclusies, welke men bij bestudeering der bloedvorming in de
gezwellen verkrijgt, mag laten gelden voor de haematopoëse der
embryonale lever. Vergelijkingen met levers van schapenembryo\'s
op verschillende ontwikkelingsstadia en bestudeering der desbe-
treffende literatuur hebben mij de overtuiging geschonken, dat er
tusschen deze beide bloedvormingsprocessen een vérgaande over-
eenkomst bestaat.

Een vraag, die hier ten nauwste mede samenhangt, is die van
de verhouding der haemopoëse tot het geheel van het gezwel.
Moet men de bloedvorming beschouwen als een tumorbestanddeel
in den zin van één der samenstellende componenten van een meng-
gezwel, of kunnen we haar vergelijken met een secretieproduct
van een klier, dat alleen dan gevormd wordt, wanneer aan be-
paalde voorwaarden wordt voldaan?

We hebben gezien dat de haemopoëse het fraaist optreedt in
de adenomen en in de adenomateuze gedeelten van de adeno-
carcinomen van de lever. In de carcinomateuze gedeelten of daar
waar een beginnende carcinoom-vorming te vermoeden is, ontbreekt
de bloedvorming geheel, evenals in de metastasen. Hieruit valt op
te maken dat ze plaats vindt, wanneer er a.h.w. een biologische
evenwichtstoestand bestaat tusschen het epitheel en het stroma;
dan slechts kan de haemopoëtische potentie van het stroma tot uiting
komen. De bloedvorming in deze gezwellen is dan ook geen
neoplastische vorming sui generis, maar, evenals in de embryonale
lever, te beschouwen als een uiting van symbiose tusschen epitheel en
stroma. Deze symbiose verdwijnt, wanneer door maligniteit van één
der componenten, i.c. het epitheel, het evenwicht verstoord wordt.

Ik Iaat hier thans in het kort mijn bevindingen betreffende de
bloedvorming volgen.

De bestudeering van de verschillende gevallen bracht mij ertoe
aan te nemen, dat de moedercel der roode bloedcellen ontstaat uit
de endotheelcel en wel doordat deze zich metamorphoseert en zich
van den vaatwand vrij maakt. Men zou kunnen spreken van een
endotheelcel. die haar kern niet gekeerd heeft naar de zijde van
het vaatlumen, maar naar de buitenzijde ervan. Deze cellen worden
polygonaal, hun protoplasma vertoont, in Giemsa-preparaten, baso-
phile kleuring en hun kern bestaat uit een doorschijnend karyo-
plasma, waarin de chromatine in draden en klompjes gerangschikt
ligt. De cellen hebben een grootste afmeting van 8 a 9 /i, terwijl
de langste as van de meestal ovale tot ronde kern, 6 /< bedraagt.
Vaak ziet men groepjes in een trabeculaire nis, geheel bestaande
uit deze moedercellen. Door mitose ontstaat uit de moedercel,
cellen van kleinere afmetingen met eveneens nog basophil proto-
plasma en polygonalen vorm. De grootste hebben een afmeting
van ongeveer 6 tot 7 [i. terwijl de kern, die meestal rond tot
ovaal is, 5.25 /t meet. Deze vertoont een kenmerkend verschil met
die der eerst beschreven cel, ze bezit n.1. een belangrijk minder
doorschijnend karyoplasma. We zien haar vaak in mitose, waarbij
de grove donker gekleurde chromosomen opvallend zijn. Men treft
onder deze cellen exemplaren aan, die een eenigszins eosinophil
protoplasma krijgen en waarvan de kern steeds donkerder gekleurd
wordt. Hier naderen we meer het type van de erythroblast, die
ook nog vaak fraaie kerndeelingen vertoont. Ten slotte ontstaat
hieruit de roode bloedcel, waarin nog een pyknotisch kerntje te
zien is, dat vaak in de cel wordt opgelost in zijn geheel, of wel,
eerst in rhexis en daarna in lysis overgaat.

Behalve roode bloedcellen ontstaat uit de moedercellen ook nog
een andere celsoort. Het protoplasma der haemogonie gaat n.1.
eosinophile korreling vertoonen, terwijl de vorm aanvankelijk de-
zelfde blijft. De chromatine is bij deze acidophile cellen vaak in
korrels aan den rand, en in grootere klompjes meer in het centrum
der kern gelegen. Soms ziet men in een cel twee kernen van
donkerder kleur. Vaak ook vertoont de kern een indeuking. Het
hgt zeer voor de hand hier een ontstaan van eosinophile leuco-
cyten aan te nemen. Voor de genese der leucocyten zouden dan
minder opeenvolgende metamorphosen noodig zijn, dan voor die
der roode bloedcellen. De vaatwandcel differentieert zich, deelt

zich en wordt tot leucocyt, terwijl voor het ontstaan der roode
bloedcel eenige kerndeelingen noodig zijn.

Belangrijk is het feit, dat ook in de gezwellen, evenals door
vele onderzoekers bij de bloedvorming in de embryonale lever
wordt aangenomen, de roode bloedcellen en de eosinophile leuco-
cyten, dezelfde moedercel hebben, n.1. de haemogonie.

Behalve de genoemde cellen kómen ook nog reuzencellen in de
gezwellen voor, die evenals de haemopoetische elementen extra-
capillair gelegen zijn. Ze stammen eveneens van de endotheelcellen
af. In tumorpreparaten kan men zeer goed de verschillende stadia
hunner wording observeeren en daaruit hun genese afleiden. De
kern der endotheelcel, welke naar het epitheel gekeerd is, gaat
sterk hypertrophieeren en wordt tot reuzenkern. Door metamor-
phose en amitotische kerndeeling worden deze cellen soms meer-
kernig, vaak echter wekt een sterke insnoering op verschillende
plaatsen den schijn van veelkernigheid.

In de lumina der capillairen werden nooit kernhoudende roode
bloedcellen gevonden. Het periphere bloed, dat in één geval kon
worden onderzocht, vertoonde geen afwijkingen van den norm.

Het lijkt mij niet zonder belang deze hier kort weergegeven
bevindingen te toetsen aan de voornaamste publicaties, die over
de bloedvorming in de embryonale lever der zoogdieren ver-
schenen zijn.

We kunnen daarbij de overzichtelijke indeeling van Max Aron
als leiddraad nemen.

a. De bloedcellen ontstaan in de area vasculosa en worden
via den bloedstroom naar de lever gebracht, {v. d. Stricht
V. Kostanecki, Jolly. Parat, e.a.).

b. De moedercel der bloedcellen is een zwerfcel, die, hetzij in
de circulatie, hetzij in het bindweefsel der leveraanleg ge-
komen is, (Saxer, Askanazy).

c. De bloedcellen worden afgeleid van zwerfcellen voortkomende
uit het mesenchym van het septum transversum (Maximow).

a. hetzij direct uit de endotheelcellen (M. B. Schmidt, Jost.
Schridde. Lohenhoffer),

b. hetzij door voorafgaande vervorming der endotheelcellen
in reuzencellen, waaruit de roode bloedcellen ontstaan
(Neumann (1874); Kuborn).

B. De bloedcellen worden afgeleid van de mesenchymcellen der
leveraanleg (Mollier, Neumann 1914/

I. a. De roode bloedcellen worden afgeleid van in de lever ge-
ïmmigreerde of getransporteerde cellen, die van de vesicula
umbilicalis stammen.

Voorop dient te worden gesteld, dat de tumoren zich onder
andere omstandigheden bevinden dan de embryonale lever, die
gedurende een zekere periode van de ontogenese de invloed van
bloed uit de area vasculosa ondergaat. Waar we bij de gezwellen
met in zich zelf afgesloten vormingen te maken hebben, kunnen
we wat betreft de haemopoëse, die erin plaats vindt, een import
van primordiale bloedcellen van buitenaf, die zich daar op typische
plaatsen verder zouden ontwikkelen, uitsluiten. Immers zou men
dan ook elders in de lever en misschien in andere organen deze
cellen kunnen verwachten. Het eenige, wat men zich nog zou
kunnen denken, is, dat gedurende het embryonale leven een ge-
deelte van de lever met mesenchym en bloedvaten, voorzien met
bloedcellen uit de area vasculosa afkomstig (volgens allochtone
opvatttingen), zou zijn geisoleerd en dat daaruit een gezwel zou
zijn ontstaan.

Deze veronderstelling lijkt mij onwaarschijnlijk, waar ik in de
capillairen nooit primitieve bloedcellen aantrof. We moeten voor
de bloedvorming in de tumoren een locale genese aannemen, gelijk
bij de beschrijving der afzonderlijke gevallen gebleken is. Maar
daarmede wordt dan tevens de opvatting veroordeeld, dat de roode

bloedcellen houden ontstaan door import van primitieve cellen in
de embryonale lever. We hebben in de tumoren als het ware een
experimenteele bloedvorming voor ons, waarbij ieder mogelijke
import van primordiale bloedcellen uitgesloten is. Deze bloed-
vorming wijst erop, dat ook in de embryonale lever aan import
niet behoeft te worden gedacht. Ik geloof dan ook niet te ver te
gaan, wanneer ik, op grond van hetgeen ik in de tumoren waar-
nam, alle theoriën onjuist acht, volgens welke de bloedvorming in
de embryonale zoogdierlever uit geïmporteerde primitieve bloed-
cellen ontstaat.

Van der Stricht, von Kostanecki, Parat en Jollij leiden de
bloedvorming in de embryonale lever van geïmporteerde primitieve
roode bloedcellen (erythroblasten) af. Hun opvattingen zijn, op
grond van de boven besproken argumenten, m.i. onjuist.

Van der Stricht neemt in het bloedvormingsproces twee stadia
aan. Gedurende het eerste zou bloedvorming slechts in inter-trabe-
culaire capillairen plaats vinden, door sterke deeling der van de
dooierblaas stammende erythroblasten. In het tweede stadium
zouden door de reeds bestaande capillairen uitspruitsels gevormd
worden, die in het leverparenchym dringen en blind eindigen, de z.g.
intra-trabeculaire capillairen. In deze „capillaires hématopoétiques",
zou het bloedvormingsproces zich voortzetten. De endotheliale be-
kleeding zou discontinu worden, zoodat de cellen buiten het
capillair in onmiddellijk contact met het leverparenchym zouden
kunnen komen. In hoofdzaak echter zouden ze van het lever-
parenchym door een endotheelwand gescheiden blijven.

Deze indeeling in inter- en intra-trabeculaire capillairen is echter
kunstmatig. Wel vormen de capillairen zijwaartsche uitspruitsels,
doch deze geven slechts aanleiding tot de vorming van nissen in
de trabekels. terwijl de eigenlijke bloedvorming buiten het lumen
plaats vindt. Ongetwijfeld zijn het de groote ophoopingen van
kernhoudende. vaak zich deelende, primitieve roode bloedcellen
geweest in de uitgebochte levercapillairen, die van der Stricht
ertoe brachten, verband aan te nemen tusschen deze geïmporteerde,
geprolifereerde bloedcellen en de eigenlijke bloedvorming.

V. Kostanecki\'s conceptie omtrent de bloedvorming komt vrijwel
met die van van der Stricht overeen, met dit verschil, dat hij
zich den endotheelwand der „bloedvormende capillairen" geheel

continu voorstelt. Er bestaat volgens hem in de lever geen eigen-
lijke bloedvorming, maar slechts een voortgezette ontwikkeling,
binnen de capillairen. De axiale stroom voert daarbij voortdurend
de voltooide cellen af, die telkens uit meer wandstandige cellen
zijn voortgekomen. Van een dergelijk proces krijgt men, ook
in de embryonale lever, echter nooit iets te zien. Het eenige
nieuwe gezichtspunt, door Kostanecki gegeven, is de afleiding van
erythrocyten en polynuclaire leucocyten van één gemeenschappelijke
stamcel.

Bij Parat treffen we een combinatie aan van een oudere en een
nieuwere opvatting. De oudere opvatting is die van van der Stricht.
Parat laat echter zijn primitieve bloedcellen uittreden buiten het
bloedvat en ontkent terecht het voorkomen van speciale bloed-
vormende capillairen. Overigens ontstaat volgens Paraf de grootere
haemogonie uit de kleinere, indifferente lymphocytachtige cel, die
weer uit de primitieve roode bloedcel is ontstaan. Hij geeft voor
de genese der haemogonie (moedercel der roode bloedcel volgens
Mollier) uit de kleinere cel echter geen enkel argument. Bij zijn
onderzoekingen komt hij voor een dilemma, nl. dat op een be-
paald oogenblik de voorraad primitieve roode bloedcellen verbruikt
is, terwijl toch steeds nieuwe haemogoniën verschijnen. Maar dan
is\' de ontwikkeling der lever en van het mesenchym zóóver ge-
vorderd, dat een andere ontstaanswijze mogelijk is geworden, nl.
die door Mollier aangegeven. Zooals we later zullen bespreken,
leidt deze de haemogoniën van mesenchymateuse, interhepatische
elementen af.

Parat kent aan de levercellen een voedende rol toe met be-
trekking tot de bloedvorming. De afbeeldingen door hem gegeven
zouden wel daarvoor kunnen pleiten en inderdaad ziet men vaak
een zóó innig verband tusschen lever- en bloedcellen, dat een
dergelijke voorstelling aannemelijk schijnt.

Toch zou ik zonder meer, niet voor de tumorepitheliën althans,
een dergelijke voedende functie durven aannemen, omdat er in de
gezwellen beelden voorkomen, waarin tusschen de bloedvormende-
en de epitheelcellen geen direct contact bestaat, b.v. bij de tubu-
leuze vormingen. Ook zijn bij den mensch meerdere angiomen met.
weliswaar jntracapillaire, bloedvorming beschreven, zonder dat de
bloedcellen in eenig verband met de levercellen stonden. De pa-

I. b. De bloedcellen ontstaan uit zwerfcellen, aanwezig in de cir-
culatie of in het bindweefsel der leveraanleg.

De opvatting, dat de bloedvorming zou uitgaan van kleine zwerf-
cellen (primäre Wanderzellen), zooals Saxer aanneemt, die voort-
gekomen zouden zijn uit een gemeenschappelijken aanleg van bloed
en vaten, lijkt mij onaannemelijk, als zijnde in strijd met de, ook
naar mijn meening, locale genese van het bloed in de embryonale
lever. Saxer neemt ook een gemeenschappelijke stamcel voor roode
en witte bloedcellen en een extra-capillaire bloedvorming aan.
Voor zoover Saxer meent, dat de bloedcellen ontstaan uit primäre
Wanderzellen, die zich in het mesenchym van de leveraanleg be-
vinden, nadert hij de moderne opvattingen omtrent de bloedvorming.
De moedercel der roode bloedcel heeft echter een vrij groot for-
maat en een bij Giemsa-kleuring heldere, ronde tot ovale kern, in
tegenstelling met de zwerfcellen van Saxer.

Askanazy beschouwt zoowel de bloedvorming in de embryonale
lever, als die welke ontstaat in de lever tengevolge van anaemie
of cachexie, als afleidbaar van geïmporteerde cellen. Wat betreft
de embryonale bloedvorming gelden weer dezelfde opmerkingen
als voor de andere aanhangers der allochtone theorie. Op de vraag
of de opvatting van Askanazy juist is, wat het geimporteerd
zijn van bloedvormende cellen in de lever bij anaemische toe-
standen betreft, kan ik geen antwoord geven, omdat ik dit niet
onderzocht. Het lijkt mij echter niet waarschijnlijk.

I. c. De bloedcellen worden afgeleid van zwerfcellen voortkomende
uit het mesenchym van het septum transversum.

Maximow vormt de schakel tusschen de aanhangers der alloch-
tone en die der autochtone theorie. In het mesenchym van het
septum transversum, waarin de levertrabekels zich ontwikkelen,
ziet hij „zwerflymphocyten" met vertakt protoplasma en amoeboïd
karakter, overeenkomende met de primäre Wanderzellen van Saxer.

Deze ontstaan echter volgens hem door transformatie uit mesen-
chymcellen. In de lever bevinden ze zich tusschen endotheelwand
en levercellen. Uit deze zwerfcellen ontstaan nu „echte Lympho-
cyten", die met de haemogoniën van Mollier overeenkomen.
Maximow neemt echter ook beelden waar, die zouden doen ge-
looven, dat de endotheelcellen zèlf in lymphocyten overgaan. Hij
ontkent deze mogelijkheid, m.i. terecht, niet, waar volgens hem
beide celsoorten eenzelfde origine hebben. Uit het feit, dat Maximow
zegt, beelden gezien te hebben, die aan een ontstaan uit endotheel-
cellen doen denken, maak ik op, dat zijn preparaten hem geen
volkomen zekerheid gaven. Ik acht mij echter ter andere zijde niet
gerechtigd om, op grond van mijn ervaringen bij de gezwellen op-
gedaan, mesenchymcellen als mogelijke stamcellen van roode bloed-
cellen en van de cellen der myeloïde reeks uit te sluiten, te meer
daar de mesenchymcellen vaker als stamcellen van alle bloed-
elementen zijn beschouwd (Dantschakoff). Maximow acht ook een
intracapillaire bloedvorming mogelijk, uit lymphocyten, die zich tot
megaloblasten en roode bloedcellen zouden transformeeren. Behalve
roode bloedcellen ontstaan uit de „groote lymphocyten" myelocyten
met amphophile of acidophile granulaties, en zelfs de megakaryo-
cyten. Wanneer men de intravasculaire bloedvorming en tevens het
ontstaan der groote lymphocyten uit mesenchymcellen buiten be-
schouwing laat, stemmen mijn waarnemingen in de gezwellen
geheel met die van Maximow in de embryonale lever overeen.

A. De bloedcellen ontstaan uit het vasculaire endothelium.
b. Neumann en ook Kuborn zijn van meening, dat de endo-
theelcellen de eigenlijke moedercellen van de roode bloedcellen zijn.
Zij denken zich het proces als volgt: De endotheelcellen der
capillairen nemen zeer in volume toe en worden tot reuzencellen;
nu worden in het plasma, door condensatie ervan, roode bloed-
cellen gevormd, die later vrij en in de circulatie komen. Buiten
alle twijfel hebben zij haemopoëse met phagocytose verward. Toch
treft hier de afleiding van zoowel roode bloedcellen als reuzen-
cellen van endotheelcellen.
<

capillairen zoowel naar het lumen toe, als naar de buitenzijde,
bloedcellen kunnen vormen en wel roode en witte. De eerste diffe-
rentiatie zou tot witte bloedcellen leiden, waaruit dan de roode
zouden ontstaan. Het lijkt me niet uitgesloten dat de z.g. intra-
capillaire bloedvorming inderdaad, evenals bij van der Stricht,
Kostanecki e.a., een proliferatie is.

De opvatting van Jost, die de haemopoëse in de embryonale
lever van rund en schaap bestudeerde en deze geheel intracapillair
zag verloopen, door transformatie van endotheelcellen, lijkt me op
grond van mijn waarnemingen onjuist. Daarentegen is er veel te
zeggen voor de meening van Schridde en van Lohenhoffer, die
de bloedvorming, extracapillair, afleiden van de endotheelcellen.
De roode bloedcellen en de cellen der myeloïde reeks hebben
volgens Schridde en Lohenhoffer echter een andere moedercel, die
zich uit de endotheelcel ontwikkelt. Volgens Schmidt en Lohen-
hoffer vormt zich om de extracapillaire bloedgroepjes een endotheliaal
wandje, een vorming, die ik in de tumoren nooit waarnam en die
lang niet door alle onderzoekers wordt genoemd.

Een der vooraanstaande onderzoekers van de bloedvorming
der embryonale zoogdierlever is Mollier, wiens nomenclatuur der
verschillende cellen in de bloedvormingsreeks door velen, wegens
de groote overzichtelijkheid, aanvaard wordt. Ook ik leerde er, bij
bestudeering der bloedvorming in de gezwellen, de groote bruik-
baarheid van kennen, hoewel men toch bij dergelijke indeelingen,
de bezwaren van kunstmatigheid ondervindt.

Mollier staat eigenlijk zeer dicht bij Maximow. Hij laat n.l. zijn
haemogoniën ook door differentieering uit mesenchymcellen ontstaan.
Ze kunnen zich deelen en zich tot groote groepen vereenigen.
De cellen, uit de haemogoniën ontstaan, hebben steeds kleiner af-
metingen; het zijn de haemoblast I en 11, die beide, evenals de
haemogonie nog basophil protoplasma hebben, echter donkerder
kern dan deze. In het protoplasma der haemoblast II ziet men
een lichte eosinophilie ontstaan, de overgang tot de erythroblast,
waaruit dan de erythrocyt gevormd wordt. Het vermogen zich
langs mitotischen weg te vermeerderen is ook aan de erythroblasten

eigen. Neumann, die in 1874 de roode bloedcellen van de reuzen-
cellen afleidde, sloot zich later bij de opvattingen van Mollier aan.

Een zeer afwijkende opvatting van het ontstaan der roode
bloedcellen in de embryonale lever heeft Janosik (1902) verkondigd,
die de continuïteit der levertrabekels met de bloedcellen voldoende
argument achtte, om den entodermalen oorsprong van de laatste aan
te nemen, die dus vanzelf dan extracapillair moet zijn. Deze op-
vatting heeft tot 1922 geen aanhangers gevonden, toen Aron haar,
op grond van zijn onderzoekingen verricht bij embryo\'s van mensch,
schaap en varken, weer nieuw leven gaf.

Terwijl de meeste onderzoekers de bloedvorming afleiden van
mesodermale elementen, maakt Aron hierop een uitzondering door
haar ontstaan uit entodermale elementen, n.1. uit de levercellen
aan te nemen. Hij hecht in dit verband bijzondere beteekenis aan de
donkere en de lichte levercellen (cellules foncées et cellules claires)
en kent aan de „cellules claires" een speciale rol toe bij de vorming
van de moedercel, waaruit de roode bloedcel ontstaat.

Maar, behalve de roode bloedcellen, zouden ook de cellen der
myeloïde reeks uit deze moedercel ontstaan. De wording van de
moedercel, uit de heldere levercel, geschiedt door differentiatie van
het protoplasma, waarvan Aron een uitvoerige beschrijving geeft,
die ik hier achterwege zal laten.

De zoo gevormde haemogoniën om de benaming van Mollier
te volgen — treden soms afzonderlijk op, soms als „amas héma-
topoétique", waarin een groot deel der levertrabekels a.h.w. om-
gezet wordt. Aldus zou de lever te vergelijken zijn met een holo-
crine klier.

De afbeeldingen door Aron gegeven, en niet minder diens uiteen-
zettingen, hebben iets overtuigends. Inderdaad was ik, na het lezen
van Aron\'s beschouwingen en na een vergelijking met enkele
microscopische preparaten van het eerste geval, dan ook geneigd
aan de juistheid van Aron\'s opvatting te gelooven, omdat het
contact tusschen bloedvormende cellen en epitheelcellen zoo innig
is. Vooral had ik die neiging sterk bij die gedeelten der tumoren,
waarin zich trabekels met nissen bevinden, die bloedvormende
cellen herbergen. Deze cellen kunnen n.1. zóó ver in de tumor-

trabekel gedrongen zijn, dat op de plaatsen van aanraking dezer
beide celsoorten de tumorepitheliën, evenals in de embryonale
lever de levercellen, atrophisch worden. Men kan, zooals begrij-
pelijk is, door het innige contact van de bloedvormende cellen
met die der trabekel bij verschillende doorsneden beelden te zien
krijgen, die verwarring teweeg brengen, waarbij b.v. een ingedrukte
levercel aan de randen, een bloedcel echter vol getroffen wordt.
Zóó ontstaat dan het schijnbeeld van een bloedcel, die in een
epitheelcel zou Hggen.

Een verder onderzoek van de bloedvorming in de gezwellen en
later ook van een reeks schapenembryo\'s, gaf mij de overtuiging
van de onjuistheid van Aron\'s zienswijze.

Het heeft ook van andere zijde niet aan kritiek op Aron\'s
publicatie ontbroken, follij verklaart de afleiding door Aron ge-
geven eenvoudig voor onaannemelijk, zonder deze kritiek nader te
motiveeren.

Peyron, die zich aanvankelijk door Aron liet overtuigen, her-
neemt spoedig het classieke standpunt; ......mais en ce qui con-
cerne la doctrine de 1\' évolution hématopoétique des éléments de
la travée, après nous être ralliés d\' abord aux démonstrations
d\'Aron, nous avons été plutôt ramenés à la notion classique de
r origine mésenchymateuse par 1\' étude des ébauches hépatiques
trouvées dans un cas d\'embryome du coccyx----"

De conclusies, waartoe ik bij de bestudeering der bloedvorming
in de levergezwellen bij het schaap (en het rund) gekomen ben, zijn:

I. dat men de haemopoëse in de levergezwellen te beschouwen
heeft als een plaatselijke vorming, geen verband houdende met
van buiten ingevoerde stamcellen;

II. dat de haemopoëse in de embryonale lever der zoogdieren, op
grond van de groote overeenkomst met die in de gezwellen,
eveneens een plaatselijke is ;

III. dat de haemopoëse uitgaat van mesenchymale elementen (hier
van de endotheelcellen) en niet van de epitheelcellen;

IV. dat de haemopoëse in de primaire, hepatocellulaire adenomen
en adenocarcinomen beschouwd moet worden als uiting van
een zekere symbiose tusschen epitheel en stroma, en niet als
een neoplasmatische vorming sui generis.

Volledigheidshalve wil ik hier de belangrijkste gevallen ver-
melden, waarbij men bloedvorming in gezwellen vond en wel
voornamelijk die, welke in de lever zijn waargenomen.

Hommerich was de eerste, die in een, bij een 1 Va-jarig kind in
de lever gevonden angioomachtig gezwelletje, dat hij hamartoma
haematoplasticum noemde, bloedvorming meende te hebben gevonden.
Hij zag n.1. celophoopingen in uitgezette capillairen, die bleken te
bestaan uit alle elementen der foetale bloedvorming, ook reuzen-
cellen en zegt dat de analogie met de haemopoëse in de foetale
lever volkomen is. Deze intravasculaire bloedvorming, als we hier
van bloedvorming mogen spreken, komt echter in het geheel niet
overeen met de embryonale, gelijkt eerder een plaatselijke prolife-
ratie. Over de vraag, of de vaatendotheliën hierbij een rol spelen,
wordt niets vermeld.

B. Fischer beschrijft een geval van primair angio-endothelioom
in de lever van een volwassen man. De lever is doorzaaid met
zwartachtig-roode knobbels, die onscherp tegenover het leverweefsel
begrensd zijn. De gezwellen hebben het aspect van een in bloed-
gedrenkte spons. Histologisch worden ontelbare bloedlacunen, be-
kleed met woekerend endotheel, gevonden, waarvan de kernen
allerlei vormen vertoonen. Overal vindt men bloedvorming door
de neoplastische cellen (roode en witte reeks). De witte bloedcellen
bevinden zich in direct anatomisch verband met het geprolifereerde
endothelium, hetgeen wijst op hun plaatselijk ontstaan.

Kahle beschrijft een geval van een angiosarcoom, dat haemogoniën
en leucocyten vormt. De beschrijving komt met die van Fischer
overeen. Ook Kahle neemt een locaal ontstaan der myeloïde ele-
menten aan en wel uit het capillair-endothelium. De oxydase-
reactie was bij vele elementen positief.

Schönberg vermeldt twee overeenkomstige tumoren met vorming
van roode en witte bloedcellen, waarbij positieve oxydase-reactie
werd waargenomen. Falkowskij deelt een geval mede van angiomen
in de huid, de lever en de milt bij een kind van 4 weken en vindt
histologisch syncytiale vormingen, ontstaan uit de endotheliën, met
multipele bloedvormende haarden.

Peyron en Corsy hebben, in samenwerking met Surmont. het
eerst in Frankrijk een geval van haemangioëndothelioom beschreven.

Zij vonden in de lever van een 65-jarig man, die tengevolge van
chronischen icterus overleed, een uitzaaiing van haemorrhagische
haarden, die in continuïteit met het leverparenchym waren. Tus-
schen het vaatendotheel en het epitheel bestond een soort reticulum,
van de vaatwand uitgaande. De endotheelcellen waren zeer on-
gelijkmatig ontwikkeld. Tusschen vaatwand en epitheel vonden zij
stamcellen van de erythro- en leucoblastische reeks. De schrijvers
vatten deze cellen op als een endotheliale proliferatie.

Ook het gezwel door Peijron, Corsy, Surmont, Robert en Gleize-
Ramhal beschreven, dat operatief uit de lever van een 41-jarige vrouw
werd verwijderd, lijkt, voor zoover uit de eenigszins onduidelijke
beschrijving is op te maken, meer op een angioom-achtigen tumor
dan op een epitheliaal gezwel, zooals de schrijvers dat meenen te
moeten aannemen. Het voorkomen van bloedruimten binnen de
epitheliale strengen van den tumor, is anders moeilijk te verklaren.
Zelf zeggen zij dan ook : „souvent la confluence de ces formations
glandulaires à parois amincies, qui s\' adossent et se rompent, donne
lieu à de curieuses figures, rappellant celles d\'un angiome."

Dergelijke beelden werden tot heden niet in de primaire hepato-
cellulaire adenomen en adenocarcinomen gezien en pleiten sterk
tegen de juistheid der opvatting van bovengenoemde schrijvers.

Heijiro Nakaijama beschrijft in een artikel over congenitale
sacraaltumoren bloedvorming in embryonaal leverweefsel, dat in een
dezer gezwellen gevonden werd. Een overeenkomstig, meer uit-
gewerkt geval, beschrijven Ménétrier, Peijron en M"" Bertrand-
Fontaine bij een foetus van 6 maanden.

Bij deze endotheliale gezwellen is dus haemopoëse reeds lang
bekend, maar zij is anders te beschouwen dan de bloedvorming in
de primaire leveradenomen en -adenocarcinomen. Bij de bloed-
vormende angiosarcomen is de matrix der bloedvorming zelf het
essentieele bestanddeel van het gezwel en kan men de bloed-
vorming beschouwen als een woekeringsproces dezer matrix. Het
leverepitheci speelt bij de bloedvorming in deze tumoren geen rol.
Interessant zou het in dit verband zijn te weten, of in eventueele
extrahepatische metastasen ook bloedvorming optreedt. (De vraag
doet zich voor of de bloedvorming, die optreedt bij tumoren,
waarvan het neoplastische weefsel in engeren zin zelf matrix voor
de bloedvorming is, ook als neoplasma is te beschouwen, en, of, in

geval van maligniteit. gelijk die voor bijna al deze gezwellen wordt
aangenomen, elk der differentiatie producten maligne eigenschappen
kan bezitten. Zoo ware een genese van leucaemie denkbaar, ook
zonder eigenlijke tumorvorming.)

Bij de haematoplastische epitheliale levergezwellen zijn de ver-
houdingen juist omgekeerd; hier is het epitheliale element te be-
schouwen als het eigenlijke tumorweefsel en is de bloedvorming
vergelijkbaar met de physiologische bloedvorming der embryonale
lever.

In de veterinaire pathologie kennen we beengezwellen in de
mamma van den hond, waarin beenmergvorming is gevonden.
Hetzelfde kunnen we aantreffen bij de pachymeningitis ossificans
bij den hond, die volgens Joest niet als een ontstekingsproces,
maar als een choristoom op te vatten is.

D. Het ontstaan der primaire haematoplastische levercel-
adenomen en -adenocarcinomen.

Wanneer men over het ontstaan der primaire bloedvormende
levergezwellen een oordeel wil geven, kan men daarbij niet voor-
zichtig genoeg zijn. Waarnemingen, die aanvankelijk sterk voor
de embryonale genese dezer tumoren lijken te pleiten, blijken later
slechts wankele argumenten te geven. Ook vindt men in een verge-
lijkende studie van overeenkomstige gezwellen bij den mensch geen
steun van beteekenis voor deze opvatting. Bij den mensch immers
hebben de primaire parenchymateuze levercarcinomen en ook de
adenomen vermoedelijk geen gemeenschappelijken oorsprong. Hier
blijkt de meerderheid dezer gezwellen met levercirrhose gepaard te
gaan en meestal niet onder een bepaalden, vrij hoogen leeftijd op
te treden. (Siegenbeek van Heukelom, Polak Daniels, Yamagiwa.
Snijders en Straub, e.a.) Yamagiwa neemt aan dat deze tumoren
ontstaan uit levercirrhose. De ontwikkelingsgang is dan: lever-
cirrhose, knobbelige hyperplasie, adenoom, adenocarinoom, enz.
De knobbelige hyperplasie zou hier bijna steeds de matrix vor-
men voor het ontstaan der parenchymateuze leverkanker. Snijders
en Straub gaan iets verder, door aan te nemen, dat de kankerver-
wekkende prikkel ook de levercirrhose tengevolge kan hebben en
dat daaruit het carcinoom ontstaat. Zoo verklaren zij het ontstaan

van carcinoom zonder cirrhose, waarbij de prikkel zoodanig zou
inwerken, dat voor het optreden van cirrhose a.h.w. geen tijd meer
bleef en het carcinoom direct ontstond. Zij houden vast aan het
samengaan van carcinoom met cirrhose, vooral ook, omdat zij in
een oogenschijnlijk normale lever met carcinoom microscopisch
cirrhotische veranderingen vonden.

Bhimberg neemt voor het ontstaan van carcinoom zonder cirrhose
een locale laesie aan, die tot reparatorische woekering van lever-
cellen aanleiding gaf, (Primaire luetische laesie.) Yamagiwa en Kika
daarentegen nemen in een geval van adenocarcinoom bij een
20-jarigen man de ontwikkeling uit embryonalen aanleg aan. Ook
voor de gevallen bij kinderen wordt door hen een embryonaal ont-
staan aangenomen. De groote meerderheid der gevallen echter berust
volgens hen op hyperplastische vormingen, zijn dus hyperplaseogene
gezwellen in den zin van Schwalbe. Voor deze opvatting van de
genese der meeste gevallen bij den mensch is veel te zeggen, vooral
wanneer men de statistische gegevens omtrent het gelijktijdig voor-
komen van primair levercarcinoom en cirrhose nagaat.

Toch zijn er wel onderzoekers, die, ondanks het samengaan van
cirrhose en carcinoom, een embryonalen aanleg op eiken leeftijd
aannemen. Zoo heeft nog onlangs Hans Roscnbtisch, steunende
op de theorie van Schaper en Cohen, de meening verdedigd, dat
deze gezwellen zouden ontstaan uit ongedifferentieerende embryo-
nale cellen, (Indiffcrenzzonen van Schaper en Cohen), waardoor
tevens het multicentrisch ontstaan een ongedwongen verklaring
zou vinden.

Rihbert neemt aan, dat deze gezwellen uit ontstekingen en cir-
rhose ontstaan, minder vaak uit embryonale storingen.

Ten slotte moet men m.i. ook rekening houden met de mogelijk-
heid, dat de cirrhose het gevolg van het carcinoom is.

Wanneer echter verschijnselen van cirrhose en ontsteking, of
zelfs elke pathologische verandering, in het tumorvrije leverweefsel
ontbreken, moeten we naar een andere formeele genese zoeken.
De meeste onderzoekers nemen dan zonder meer een embryonale
genese aan, die, hoewel aantrekkelijk voor onze voorstelling, toch
meestal slechts theoretische waarde bezit. Heeft men eenmaal een
met het bloote oog zichtbaren tumor voor zich, dan kan men
immers weinig met zekerheid omtrent zijn eersten aanleg zeggen

en is alles, wat er uit het morphologische waarnemen omtrent de
genese wordt medegedeeld, slechts hypothese.

De schapen, waarbij de levergezwellen gevonden werden, waren
alle van jeugdigen leeftijd, volgens mededeeüng van 1 tot IV2 jaar
oud. De gedachte aan een embryonalen oorsprong der tumoren
ligt, in verband met dezen jeugdigen leeftijd, wel zeer voor de
hand, niettegenstaande juist bij jeugdige individuen het verloop
van het carcinomateuze proces buitengewoon snel kan zijn (Philipp,
Mieremet, Snijders en Straub). Philipp geeft aan, dat het ziekte-
proces 5 weken tot 8 jaar duren kan. Hij meent, dat voor het
ontstaan dezer gezwellen bij kinderen de prikkelings-theorie de
meeste beteekenis heeft en grondt deze meening op het feit, dat
men in de ziektegeschiedenissen meermalen trauma met het ontstaan
der gezwellen in verband brengt. Het wil mij voorkomen, dat
het plaatsen van een vraagteeken achter deze meening niet over-
bodig is.

Het ontbreken van cirrhose en ook de afwezigheid van para-
sieten, als de zoo frequent in de schapenlever voorkomende Distomum
hepaticum, doet mij de mogelijkheid van een hyperplaseogeen ont-
staan uitsluiten.

Wanneer ik er toe kom een embryonalen oorsprong voor het
meest waarschijnlijk te houden, meen ik daarvoor enkele argumenten,
in verband met elkaar, te kunnen aanvoeren, n.1.:

De histologische bouw op zichzelf behoeft, zooals we reeds
eerder zagen, nog geen argument te zijn. Trabekels met nissen
maken hierop echter een uitzondering; zij werden voor zoover
mij bekend, bij overeenkomstige gezwellen van den mensch, niet
nadrukkelijk beschreven. Zij wijzen op embryonalen bouw en staan
in embryonale levers in verband met de haemopoëse.

Extramedullaire bloedvorming ziet men bij verschillende processen
in het volwassen lichaam. Onder de ziekten, waarbij deze extra-
medullaire bloedvorming wordt aangetroffen, noemen we verschil-
lende anaemieën, cachectische toestanden (b.v. in verband met

carcinoom), vergiftigingen (experimenteel). Deze bloedvorming kan
dan behalve in de lever, ook in de nier of in de bijnier optreden.
In de lever vindt men de haemopoëtische haarden dan meestal in
den vorm van periportale inflltraten (M. B. Schmidt), in de nieren
om de bloedvaten op de grens van merg en bastsubstantie {Goor-
maghtigh, Schridde, Kratzeisen en Ballhorn), in de bijnier in het
lumen van de capillairen {Ssyssojew), in de Peyersche plaques {Latta).
Verder vindt men bloedvorming in de bovengenoemde angiomen
van de lever (mensch).

Opvallend bij de meeste dezer ziekten is, dat de haemopoëse
zich afspeelt in de lumina der bloedvaten.

Het zeer typische bij de primaire levergezwellen van het schaap
daarentegen is de extracapillaire bloedvorming, welke geheel over-
eenkomt met die in de embryonale lever.

Wat betreft de localisatie der gezwellen is het opvallend, dat ze,
in de door mij waargenomen zes gevallen, steeds in de rechter
leverhelft voorkwamen. Hierbij moet dan onder rechter leverhelft
het rechter gedeelte van de vroeg-embryonale lever worden ver-
staan. Blijkens afbeeldingen van dergelijke gezwellen, door Kitt en
Jocst beschreven, waren ook deze in de rechter leverkwab geloca-
liseerd. Een overeenkomstig gezwel in de lever van een ree, door
Dietrich beschreven, bevond zich eveneens in de rechter kwab.
Terloops zij hier vermeld, dat Dietrich in het interstitieele weefsel van
dezen tumor rijkelijk kleine ophoopingen van meestal mononucleaire
leucocyten gezien heeft. Deze celophoopingen doen het mij waar-
schijnlijk voorkomen, mede in verband met hetgeen in de lever-
gezwellen van het schaap gevonden is, dat we ook hier met
haemopoëse te doen hebben.

Trotter vond, dat de levergezwellen bij het schaap, zoowel als
bij het rund, in een willekeurig gedeelte van de lever kunnen
voorkomen. Het is echter de vraag, aangezien Trotter het geheel
zeer oppervlakkig beschrijft, of deze onderzoeker wel met voldoende
nauwkeurigheid de plaats der gezwellen in de lever bepaald heeft.

Snijders cn Straub geven bij den mensch, voor het voorkomen van
tumoren in rechter en linker leverhelft, een verhouding op van 3:1.
We mogen hieruit zeker wel een praedispositie van de rechter
leverhelft voor de ontwikkeling van het adenoom en dus ook van
het adenocarcinoom aannemen.

De localisatie van de schapengezwellen was, bezieh van de
viscerale vlakte van de lever, als volgt:

2e geval: in rechter leverkwab, ventrale gedeelte om de gal-
blaas heengrijpend.

3e geval: in rechter leverkwab, links van de galblaas, tusschen
deze en de incisura umbilicalis.

4e geval: in rechter leverkwab, basale gedeelte van processus
caudatus en lobus caudatus.

Er lijkt eenig verband te bestaan tusschen de ligging der ge-
zwellen en het verloop der hoofdstammen van de venae hepaticae.
Men vindt constant zes van dergelijke stammen, door middel
waarvan men nu de localisatie van de gezwellen nauwkeurig kan
bepalen. Men vindt dan voor geval 3 en 6 inderdaad een vol-
komen gelijke ligging, n.1. worden beide tumoren ter rechter zijde
onmiddellijk begrensd door de 3de stam van de linker vena hepatica.
Zoo wordt in het vierde geval het gezwel onmiddellijk door de
zesde stam, die het bloed van de processus caudatus naar de vena
cava posterior voert, begrensd. De gezwellen 1, 2 en 5 behooren
alle min of meer duidelijk tot de gebieden van de vierde en vijfde
stam van de venae hepaticae.

Zonder hiermede een verband tusschen de gezwelgenese en de
ontwikkeling der bloedvaten in de lever te willen suggereeren, is
hier toch aan de mogelijkheid van een ontwikkelingsstoornis te
denken, aan een dysontogenie, waardoor een bepaalde localisatie
van het gezwel tot stand komt. Hoe we ons die stoornis moeten
denken, is voorloopig nog duister. De Cohnheimsche theorie der
„abgesprengte Keime", de theorie der hamartieën van Eugen
Albrecht, de theorie der progonoblastomen van Mathias, die de
tumoren op atavistischen bodem laat ontstaan, voor welke opvatting
in verband met de localisatie wel wat te zeggen zou zijn, het zijn
alle met min of meer overtuigende argumenten omkleede hypothesen,
die onze voorstelling te hulp moeten komen.

Men zou zich het embryonale ontstaan der gezwellen in de
lever ook nog als volgt kunnen denken:

Aangezien de gezwellen met zuiver adenomateus karakter geheel
met een kapsel omgeven zijn, die te beschouwen is als een capsula
Glissoni, is bij mij de vraag gerezen of het ontstaan dezer adenomen
geen verband zou kunnen houden met ontwikkelingsanomalieën dezer
capsula. Ik kan mij n.1. de mogelijkheid denken, dat in een zeer
vroeg stadium van ontwikkeling der lever, wanneer de leveraanleg
uitgroeit in het mesenchym van het septum transversum, hierin
een dubbele plooi zou kunnen optreden, waardoor een zeker ge-
deelte van den leveraanleg zou kunnen worden afgezonderd. Hieruit
zou dan een hamartoom, later hamartoblastoom, kunnen groeien,
een gezwel, dat eenigszins vergelijkbaar is met een dermoïdcyste.

Ik geloof echter, dat men voorloopig nog het verstandigst doet,
alleen van dysontogenetische gezwellen te spreken.

Schwalbe wil bij de dysontogenetische tumoren de z.g. „onko-
genetische Terminationspedode" vaststellen, het tijdstip in de onto-
genese van het orgaan, waarop de ontwikkelingsstoornis plaats
vond. Het is echter allereerst de vraag, of de bepaling van deze
periode wel mogelijk is. Wanneer we het voor de schapengezwellen
zouden willen doen, moeten we zeer ver in de ontogenese terug
gaan. We vinden immers gedeelten, bestaande uit trabekels met
stroma van het vroege embryonale type, naast gedeelten met
structuur van een later embryonaal type, zonder dat we met eenige
zekerheid kunnen zeggen, welke der formaties in het gezwel de
oudste is. Daarvoor zouden wc immers eerst moeten weten, of
uit verder ontwikkelde, minder ver ontwikkelde vormen kunnen
ontstaan, m.a.w. of ook binnen het kader der embryonale genese
anaplastische veranderingen mogelijk zijn, hetgeen ik wel veronder-
stel. Ook de haemopoëse helpt ons bij de bepaling der terminatie-
periode weinig en wel, omdat we haar gelijktijdig te zien krijgen
in de meest uiteenloopende phasen.

Hieruit blijkt wel, dat bij gecompliceerd gebouwde gezwellen
als deze levertumoren, de bepaling onmogelijk is. Hoe jonger
echter het gezwel is en hoe gelijkmatiger van bouw, des te beter
kunnen we het met bepaalde embryonale ontwikkelingsstadia ver-
gelijken en daaruit het ontstaansmonient gissen.

Albrccht Eugen. Grundproblemen der Geschwulstlehre. Frankf. Ztsch.Bd.1. 1907.
Aron, M. L\'Origine du sang dans le foie embryonnaire chez les mammifères.

Arch, de morphologie générale et expérimentale no. 10, 1922.
Askanazg. Beiträge zu den Beziehungen zwisschen Missbildung und Geschwulst-
bildung, etc. Arb. aus dem Path. Inst. Tübingen. Bd. 6 1908.

Bersch. Ueber primäre epitheliale Lebergeschwülste, mit besonderer Berücksichtigung

nal of anatomy and physiology, vol XLIII, 1908.
Dietrich. Ein Leberadenom beim Reh. Arb. a. d. Path. Inst. Tübingen, Bd. 5,

DanfscLfcS. ^Ueter die Entwicklung des Knochenmarks bei den Vögeln und
dessen Veränderungen bei Blutentziehungen und Ernährungsstörungen. Archiv

Eagel. Ueber das primäre Karzinom der Leber. Zieglers Beitr. Bd. 30, 1901.
Falkowski,v. Mesenchymale Hamartome in der Leber und Milz. Zieglers Beitr. Bd.
57 1914

Fischer, B. Ueber ein primäres angioendothcliom der Leber. Frankf. Zeitschr. f. Path.
Bd. 12. 1913. , , , .

Frcnkel H.S. Een hamartoblastoma in de lever van het schaap (voorloopige mede-
deeling). Jaarverslag van het Centraal Laboratorium voor de volksgezond-

Géraudel. Le parenchyme hépatique et les voies biliaires sont deux formations
génétiquement indépendants. Journal danatomie et de physiologie, 43mc année,

Gilvath. J. A. Epithelial tumour in the liver of a Ewe. The Veterinarian, Bd. 75,
biz. 543, 1902.

Goldzieher u. v. Bokay. Der primäre Leberkrebs. Virchows Archiv, Bd. 203, biz.
75, 1911.

Goormaghtigh. L\'oedème congénital généralisé du nouveau-né. Annales d\'anatomie

pathologique, t. 2. blz. 413, 1925.
Herxheimer. Lieber das primäre Leberkarzinom. Centralblatt. f. allgem. Path. u.

path. Anatomie. Bd. 17, blz. 724, 1906.
Hodgson, J. F. A case of cystie cancer in the liver of a sheep. Journal of com-
parative path. Bd. 16, blz. 269, 1903.
Hommerich. Hamartoma haematoplasticum. Frankf. Zeitschr. Bd. 1, 1907.
Hoogland. H. J. M. Het primaire levercarcinoom bij de dieren. Proefschrift,
Utrecht. 1926.

Jaffé, R. Beitrag zur Frage der maligne Entartung gutartiger epithelialer Geschwülste.

Frankf. Zeitsch. Bd. 21, 1918.
Janosik. Le développement des globules sanguins chez les Amniotes (geciteerd naar
Aron, I.e.), 1902.

Joest, E. Leberkrebs beim Schaf. Bericht ü. d. kön. Tierärtztl. Hochschule z. Dresden,
blz. 184, 1917.

__Spezielle path. Anat. der Haustiere, Bd. 2, blz. 202, 1920 en Bd. 2. blz. 481.

Johne. Ein Fall von Karzinom der Leber beim Schaf. Berichte ü. d. Veterinürwesen

im Königr. Sachsen. Bd. 40, blz. 52, 1895.
Jolly, J. Traité technique d\'hématologie. Paris A. Maloine, 1923.
Jost, Beitrag zur Lehre von der Blutentwicklung des embryonalen Rindes und

Schafes. Archiv f. mikroskop. Anat. LXI, 1903.
Kahle. Uebcr ein Haemogoniën und Leukozyten erzeugendes Angiosarkom in zirr-

hotischen Leber. Virchows Archiv, Bd. 226, blz. 44, 1919.
Kaufmann. E. Lehrbuch der spezielle path. Anatomie, 1922. Bd. 2. blz. 751.
Kitt.Th. Pathol. Anat. der Haustiere, Bd. 1, blz. 675, 1905.
Koch, M. Multiple Krebsknoten der Leber eines Schafes. Verh. d. Deutsch, pathol.

Gesellsch. Bd. 15, blz. 544, 1904.
Köllikcr. Zeitschr. f. rat. Medizin. IV, 1846 (gecit. naar Jolly I.e.).
Kostanecki, v. Die embryonale Leber und ihre Beziehung zur Blutbildung. Anato-
mische Hefte. Bd. III, 1892.
Kratzeisen u. Ballhorn. Ueber angeborene Erythroblastose der Leber. Zeitschrift f.

Kinderheilkunde. Bd. 39, blz. 314, 1925.
Kuborn. Du développement du sang et des vaisseaux dans le foie embryonnaire.

Anat. Anzeiger. Bd. V, no. 10, 1890.
Latta. J. S. The histogenesis of dense lymphatic tissue of the intestine (Icpus):
a contribution to the knowledge of the development of lymphatic tissue and
blood-cell formation. The Amercin journal of Anatomy. Vol.29, No. 2, 1921.
Lobenhoffer. Ueber extravaskuläre Erythropoëse in der Leber unter path. u. nor-
male Verhältnissen. Zieglcrs Beiträge. Bd. XLIII. 1908.
Löhlein. Drei Fälle von primärem Leberkarzinom. Zieglcrs Beiträge, Bd. 42, blz.

Maximow. Die frühesten Entwicklungsstadien der Blut- und Bindegewebszellen
beim Säugetierembryo, bis zum Anfang der Blutbildung in der Leber. Archiv
f. mikrosk. Anat. Bd. LXXlll, 1909.

Ménétrier. Peyron et Mme Bertrand-Fontaine, Embryome de la région sacro-coccy-
gienne chez un foetus de six mois. Bulletin de l\'association française pour
l\'étude du cancer, 17 ième année, T. XIII, 1924.

Meyer, E. Ueber Blutbildung in Milz u. Leber bei schweren Anaemien. Verh. d.
D. Path. Gesellsch. 1905.

Meyer. Terminologie und Morphologie der Säugetierleber nebst Bemerkungen über
die Homologie ihrer Lappen. Inaug. Diss. Hannover 1911.

Mieremet. Das primäre Leberkarzinom beim Säuglinge. Zeitschr. f. Krebsforschung,
Bd. 17, 1920.

Möllendorf. W. u. M. v. Das Fibrozytennetz im lockeren Bindegewebe; seine Wand-
lungsfähigkeit und Anteilnahme am Stoffwechsel. Zeitschrift f. Zellforschung
u. mikrosk, Anat. Bd. 3, H. 4, 1926.

Mollier. Die Blutbildung in der embryonalen Leber des Menschen und der Säuge-
tiere. Archiv f. mikrosk. Anatomie, Bd. LXXIV, 1909.

Nakayama, H. Ueber kongenitale Sakraltumoren. Archiv, f. Entwicklungsmechanik
der Organismen. Bd. 19, 1905.

Natfan-Larrier. Le tissu myeloide du foie foetal. Arch. d. Med. exp. et d\'anat.
path. t. XVI, 1904.

Neumann. Neue Beiträge zur Kenntniss der Blutbildung. Archiv, f. Heilkunde.
Bd. XV (gecit. naar Mollier 1. c.)

Parascandolo, C. La cura chirurgica dei neoplasmi del fegato a proposito di un
carcinoma epatico m un pecora. (Ref. Frick: Jahresberichte Ellenbergcr und
Schütz. Bd. 21, blz. 130, 1901.)

Parat, Contribution à l\'étude des rapports des cellules sanguines avec les cellules
hépatiques dans le foie embryonnaire du cobaye. Thèse de Paris. 1923,

Peyron, Corsy, Surmont Robert. Gleize-Rambal. Sur l\'origine et l\'histogénèse
des tumeurs du foie. Néoplasic à éléments argentafiînes issue de la travée
hépatique. Bulletin du cancer. Bd. 13, blz. 695, 1924.

Peyron, Corsy et Surmont. Sur l\'origine et l\'évolution cellulaire des tumeurs du
foie. L\'endothéliome sanguin et les rapports de son histogénèse avec quelques
problèmes d\'embryologie générale et expérimentale. Bulletin du cancer, 1926.

Polak-Daniels. L. Bijdrage tot de kennis der hlstogencse van primaire leverkankers.
Nederlandsch Tijdschr. voor Geneeskunde II, 1904.

Rénon, Geraudel et Monier-Vinard. L\'Hépatome, tumeur primitive du foie. Presse
médicale. Bd. 18, 1910. .

Saxer. Lieber die Entwicklung und den Bau der normalen Lymphdrüsen. Anat.
Hefte. Bd. VI, 1895.

Schaper u. Cohen, lieber zellproliferatorische Wachstumszentren und deren Bezie-
hungen zur Regeneration und Geschwulstbildung. Arch. f. Entwicklüngsmech.
der Organismen. Bd. 19, 1905.

Schönberg. Das Haemangioendotheliom der Leber. Frankf. Zeitschr. f. Path. Bd. 20 \'23.

Schmidt, M. B. lieber Blutzellenbildung in Leber und Milz. Zieglers Beitr. Bd. XI, 1892.

Schridde. lieber extravasculäre Blutbildung bei angeborener Lymphozytaemie und
kongenitaler Syphylis. Verh. d. D. Path. Gesellsch. 1905.

Schridde. Die Entstehung der ersten embryonalen Blutzellen des Menschen. Verh.
d. D. Path. Ges. Dresden, 1907.

Schwalbe. E. Die Morphologie der Missbildungen des Menschen und der Tiere.
1 Teil Allgemeine Missbildungslehre.

— ^ lieber die Genese der Geschwülste, beurteilt nach den Erfahrungen der
Missbildungslehre. Vichows Archiv. Bd. 196, 1909.

Siegenbeek van Heukelom. Das Adcno-Karzinom der Leber mit Cirrhose. Zieglcrs
Beiträge. Bd. 16, blz. 341, 1894.

Snijders en Straub. Over het primair levercarcinoom in de tropen. Genceskundig
Tijdschr. v. Ncd. Indie, deel LXll, 1922.

Sokoloff. Ein Adenokarzinom mit Flimmerepithelzellen in der Leber. Virchows
Archiv. Bd. 162, 1900.

Stricht, y. d. Nouvelles recherches sur la genèse des globules rouges et des glo-
bules blancs du sang. Archives de Biologie 1892, blz. 199.

Trotter. Primary adenocarcinoma of the liver. Journal of comparative path, and
thcrap. vol. XVll. 1904.

Yamagiwa. Zur Kenntniss des primären parenchymatösen Leberkarzinoms ..He-
patoma". Virchows Archiv. Bd. 206, 1911.

De invasie van de lever van varken, schaap en rund door Disto-
mum hepaticum geschiedt in hoofdzaak langs haematogenen weg.

De bac. Paratyphi B. (Aertnjcke) is van de bac. Paratyphi B.
(Schottmüller) in den regel zoowel langs cultureelen en serologischen
weg, als door het voedingsexperiment te onderscheiden.

De pyelonephritis bacteritica van het rund ontstaat in hoofd-
zaak langs haematogenen weg.

De haemopoëse in de embryonale lever der zoogdieren is een
plaatselijk proces („local origin").

De xanthoomcellen, welke in sommige gezwellen om de bloed-
vaten worden aangetroffen, ontstaan uit perivasculaire elementen.

Alvorens een beslissing te nemen omtrent het al of niet kiem-
houdend zijn van vleesch, dient men, bij afwezigheid van macros-

copisch zichtbare koloniën, een bacterioscopisch onderzoek van het
op de voedingsbodem gebrachte materiaal te verrichten.

Waar in het keuringsregulatief van houtvuur wordt gesproken,
dient dit in pathologisch-anatomischen zin te worden opgevat.

Zoowel uit een hygiënisch als uit een economisch oogpunt is
een internationale regeling der vleeschkeuring gewenscht.

De mastitis, veroorzaakt door Streptococcen, is in den regel door
het microscopisch onderzoek van het melksediment te diagnostiseeren.

Macroscopische en microscopische beschrijving van zes bij het
schaap waargenomen gevallen van primair epitheliaal lever-
gezwel ........................

Onderschrift fig. 12, pag. 27. Lees: {hypertrophische endotheel-
cellen, haemogoniën, haemoblasten, enz.)

Onderschrift fig. 21, pag. 34. Lees: Verschillende ontwikke-
lingsstadia van megakaryocyten.

	■. ■■ ■ ■

	\'.i;-

	- \' •■ \' ■ ,i \'

• . - \'	i \' ■■ \' \' \' \'1
» • . , ^


\\ ■■ ■


\'m ^ r


V ^\'»t^lf