Jnbsp;: f

J
«p-

SENSlBiySATlE EN
H ARTAUTOMATIE

H. J. NIJHUIS

B!BLIOTNEEK DER\'
RIJKSUNIVERSITEIT
UTRECHT.

vmmgaämAsm

SENSIBILISATIE EN
HARTAUTOMATIE

UNIVERSITEITSBIBLIOTHEEK UTRECHT

3969 3746

SENSIBILIS ATIE EN
H ARTAUTOMATIE

PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DEN
GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE
AAN DE RIJKS-UNIVERSITEIT TE UTRECHT,
OP GEZAG VAN DEN RECTOR MAGNIFICUS
Dr. A. NOORDTZIJ, HOOGLEERAAR IN DE
FACULTEIT DER GODGELEERDHEID. VOLGENS
BESLUIT VAN DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT
TE VERDEDIGEN TEGEN DE BEDENKINGEN
VAN DE FACULTEIT DER GENEESKUNDE OP
DINSDAG 7 JUNI 1 927. DES NAMIDDAGS
TE VIER UUR. DOOR HERMAN JOHAN
N IJ H U I S, OFFICIER VAN GEZONDHEID
2e KLASSE DER LANDMACHT. GEBOREN TE
AMSTERDAM.

Druk van de Electrische Drukkerij S. A. DE MUINCK, Arnhem.

bibliotheek\' der

RIJKSUNIVERSITEIT
UTRECHT.

p

AAN MIJNE OUDERS

• r

Sensibilisatie en Hartautomatie

Het verschijnen van dit proefschrift biedt mij de gelegen
heid U, Hoogleeraren der medische en philosophische facul-
teiten der Amsterdamsche universiteit, mijn dank te betuigen
voor het van U genoten onderwijs.

Het is mij een groot voorrecht U, Hooggeleerde Zwaarde-
maker, Hooggeachte Promotor, te kunnen dank zeggen voor
de welwillende hulp, die ik steeds van U mocht ondervinden.

De tijd, die ik tijdens den aanvang mijner proeven op Uw
laboratorium doorbracht, zal mede door den aangenamen
omgang met U, ibij mij steeds in dankbare herinnering blijven.

Dat Gij mij, na een langdurige onderbreking mijner onder-
zoekingen, weer in de gelegenheid steldet verder te arbeiden,
zal ik ten zeerste weten te waardeeren.

J

§ I. INLEIDING.

Sedert geruimen tijd weten wij dat het geïsoleerde hart
der koudibloedige dieren bij doorstrooming met radio-actieve
Ringer\'sche vloeistof, des winters een grootere dosis radio-
actieve stof noodig heeft ter verkrijging en tot het behouden
van een ongestoorde automatie, dan des izomers het geval is.
In het algemeen kan men aannemen dat de benedengrens
voor kalium chloride des winters tot 50 mgr. KCl p. L.
Ringer\'sche vloeistof kan gaan, terwijl de bovengrens bij 600
mgr. KCl p. L. ligt. Des zomers vindt men een gemiddelde
van 15 mgr. KCl p. L,.-Ringer\'sche vloeistof. Het verschil in
de ibenoodigde hoeveelheid radio-actief element is dus zeer
opvallend naar gelang van het jaargetijde, waarin men expe-
rimenteert. Sinds de uitvoerige bestudeering der bioradio-
activiteit in de laatste jaren, heeft dit verschijnsel steeds de
aandacht van de onderzoekers getrokken.

Naar aanleiding van dit ervaringsfeit is men gaan spreken
— en voorloopig terecht — van zomer- en wintcrkikvorschen.

Alvorens hierop nader in te gaan zij nog opgemerkt, dat
wij onder „benedengrens voor kaliumchloridequot; verstaan de
kleinste hoeveelheid kaliumchloride per Liter Ringer\'sche
vloeistof, uitgedrukt in \'mgr. kaliumchloride, waarbij het hart
weer krachtig en regelmatig gaat pulseeren, nadat het door
voorafgegane doorstrooming met inactieve Ringer\'sche vloei-
stof tot stilstand is gebracht.

De „bovengrens voor kaliumchloridequot; geeft aan de grootste
hoeveelheid kaliumchloride per Liter Ringer\'sche vloeistof,
uitgedrukt in mgr. kaliumchloride, waarbij het hart nog
krachtig en regelmatig gedurende langen tijd pulseert.

Intusschen blijkt dit opvallend verschil in gevoeligheid
tusschen de geïsoleerde harten der winter- en zomer-kikvor-
schen niet zonder uitzondering te zijn. Van den Boven-
kamp 1) haalt een geval aan waaAij in den zomer van 1920

1) van den Bovcnkampt Desensibilisatie van het hart voor Bêta-
stralen, Proefschrift, Utrecht 1923.

(28 Juni tot 5 Juli) gemiddeld 500 mgr. KCl p. L. noodig
was om de harten goed te doen kloppen. Dit neemt echter
niet weg dat imen als regel \'s .zomers een geringere dosis
kaliumchloride noodig heeft dan \'s winters en de, hoewel niet
geheel juiste, verdeeling in zomer- en winterkikvorschen
voorloopig nog bestendigd kan worden.

Bij het experimenteeren zal men echter uit den aard der
zaak hierdoor belangrijk in zijn bepalingen bemoeilijkt wor-
den, met name zal men herhaaldelijk voor de onzekerheid
staan of een bepaald orgaan zich volgens het gesensibili-
seerde of het niet-gesensibiliseerde type gedraagt, al geeft
het jaargetijde hier weliswaar eenig richtsnoer.

Soortgelijke verhoudingen als bij het onderzoek met
kaliumchloride gelden voor de overige radio-actieve elemen-
ten. Op groote schaal is dit nagegaan voor uranium,
thorium,!) radium,^) en ionium.3)

Onderstaande tabellen geven een indruk van de beneden-
grens en ibovengrens voor kaliumchloride en uranylnitraat
op ongeveer gelijke data.

TABEL I.

Beneden- en bovengrens voor kaliumchloride op eenige data.
(dosis in mgr. kaliumchloride)

1)nbsp;H. Zwaardemakcr en T. P. Fcenstra, Verslag Kon. Akad. v. Wet.
A\'dam, 27^5-1916.

2)nbsp;H. Zwaardcmakcrr, Pflüger\'s Archiv, Bnd. 173, S. 35.

3)nbsp;W. H. Levend, Dissertatie Utrecht 1921.

TABEL la.

Beneden- en bovengrens voor kaliumchloride op eenige data
in 1926 en 1927.
(dosis in mgr. kaliumchloride)

Uit de talbellen blijkt, welke ontzaglijke verschillen er tus-
schen de proefdieren kunnen voorkomen. Zonder meer
spreekt dit reeds uit tabel i voor het kalium, maar nog meer
treft de groote invloed der individualiteit, wanneer men de
uraan-tabellen 2 en 2a onderling vergelijkt. Intusschen moet
men rekening houden met de uiterste geleidelijkheid, waar-
mee vooral in de proeven van begin October 1920 de toe-
voeging van de zeer verdunde uraanoplossing aan de in-
actieve Ringer\'sche doorstroomingsvloeistof geschiedde. Dan
is er zooals veel later uit G. M. Streef\'s aschbepalingen i)
bleek gelegenheid tot steeds aangroeiende adsorptie van het
uraan. De allerlaagste cijfers komt daarom slechts een schijn-
waarde toe. Wij hebben ze niettemin mee opgenomen, om-
dat wij geen :-n,zer bevindingen wilden weglaten uit het ver-
band en opdat latere proefnemers op de genoemde verwik-
keling opmerkzaam zullen zijn. Het individueel sterk uiteen-
gaan der doseeringen levert een der grootste moeilijkheden
voor het experimenteeren op radium-physiologisch gebied op.

TABEL 2.

Beneden- en bovengrens voor uranylnitraaf op eenige data.
(dosis in mgr. uranylnitraat)

Samenstelling der
Ringecsche
vloeistof voor alle data

5-10-\'20
7-10-\'20
13-10-20
18-10-\'20

18-10-\'20

27-10-\'20

28-10-20

2-11-20
3-11-20

Bicarb, natr. 200 mgr.
Chlor, natric. 6.5 gr.
Chlor, calcic. 250 mgr.
Aqua commun. 1000 gr.

(Hierbij is rekening ge-
houden met het cakium-
gehalte van het leiding-
water.

1) G. M. Streef, Diss. Utrecht 1926, p. 25.

TABEL 2a.

Beneden\' en bovengrens voor uranylnitraat op eenige data in 1926 en 1927.

(dosis in mgr. uranylnitraat)

Kalium is het eenige radio-actieve element dat norma-
liter in het dierlijk organisme voorkomt, o.a. in het bloed-
plasma, in de roode bloedlichaampjes en ook in de hartspier,
evenals in alle andere spieren.

Men moet wel veronderstellen dat de toestand, waarin
zich het organisme van de koudbloedige dieren des zomers
en des winters ibevindt, grooten invloed uitoefent op de
chemische binding of op de colloidale adsorptie van de ionen,
daar de physische eigenschappen van het radio-actieve atoom
in den winter en in den zomer geheel dezelfde zijn.3)

Wat de chemische samenstelling van het toloedplasma

2)nbsp;N. Campbell and A. Wood: Proceedings of the Cambridge Philo-
soph. Society, 1906. Vol. XIV,p. 5.

3)nbsp;H. Zwaardemakcr, Pflüger\'s Archiv. Bnd. 173, S. 40.

4)nbsp;S. de Boer, Arch, néerland de physiol. T. 2, p. 325.
S-) E. Smits, Onderz. Phys. Lab. 1925, biz. 147.

betreft, vond Prof. H. J. Hamburger, dat het calciümgehalte
in den winter de helft bedraagt van dat in den zomer.4) 5)
Dit feit verklaart waarom wij des zomers .meer calcium aan
de vloeistof moeten toevoegen. Blijkbaar wordt hierdoor het
adsorptie-evenwicht weer hersteld, zoowel tusschen de uni-
en bivalente ionen als tusschen lichte en zware metalen, zoo-
dat men een andere dosis in de vloeistof moet gebruiken om
een bepaald aantal ionen gebonden te krijgen.

Evenwel beheerschen nog andere factoren den ^omer- en
wintertoestand der dieren. Men weet, dat tijdens den winter-
slaap van het dier alle functies in veel geringere intensiteit
verloopen, zoo ook die der klieren met incretorische functie,
wier belangrijken invloed op allerlei levensverrichtingen
thans algemeen bekend is.

De mogelijkheid is niet uitgesloten dat \'s winters een of
eenige stoffen, die sensibiliseerend werken, in veel geringere
mate aanwezig, of geheel afwezig zijn in het bloedplasma,
in tegenstelling met de samenstelling hiervan in den zomer.
Waarschijnlijk oefenen deze hypothetische stoffen dus bij de
lacunaire doorstrooming van het kikvorschenhart een belang-
rijken invloed uit op de functie van dit orgaan. Op een andere
wijze is het trouwens ook mogelijk het sterk uiteengaan der
dosis te verstaan.

Bij de kunstmatige doorstrooming met Ringer\'sche vlofei-
stof worden de bedoelde stoffen geleidelijk uit de hartspier
gespoeld. De snelheid waarmede zij worden verwijderd zal
dan verder afhankelijk zijn van den tonus, waarin de hart-
spier .zich bevindt.

Zwaardemaker i) veronderstelt dan ook, dat aan sensibili-
seerende hormonen gedacht moet worden; op grond van de
ervaring, dat adrenaline, choline, eosine en fluoresceine
sensibiliseerend werken. Daar choline en adrenaline beiden
in het dierlijk organisme normaliter voorkomen, ligt de ver-
onderstelling voor de hand, dat des zomers de kikvorschen

1)nbsp;H. Zwaar4cmakcr, Zittingsversl, Kon, Ak. v. Wetens. 1917, p. 768.

2)nbsp;H. van Tappcmcr, Ergebnisse der Physiol., 1909, Bnd. VIII, S. .698.

door deze, of andere, nog onbekende stoffen, in een gesensi-
biliseerde toestand leven. Ook op de hoeveelheid depót-
kalium moet acht geslagen vi\'orden.

Wilson 1) heeft er reeds op gewezen, dat het depót-kalium
der spieren in de zomermaanden bij kikvorschen gemiddeld
grooter is dan in de wintermaanden.

Het is ibekend dat een ongestoorde automatie van het hart
alléén tot stand komt waneer een zekere dosis aan radio-
activiteit naast een juiste ionenbalanceering 3) aanwezig
zijn. Normaliter is dus een zekere maat aan corpusculaire be-
straling noodig, terwijl zoowel de alpha- als de bêta-stralers
tot verandering van de hartautomatie aanleiding kunnen
geven. De factoren, die de gevoeligheid van het orgaan kun-
nen verhoogen, noemt men sensibiliseerende, in tegenstelling
van zulke, welke de gevoeligheid verminderen: de desensibi-
liseerende.4) In hoeverre eenige, voor ons bekende stoffen in
het organisme als adrenaline, choline en histaimine door
hunne aanwezigheid invloed kunnen uitoefenen op de benoo-
digde hoeveelheid radio-actieve stof, die in staat is, gedurende
langen tijd een goede automatie aan het hart te geven, m.a.w
of deze producten sensibiliseerend of desensibiliseerend kun-
nen werken voor de radio-actieve elementen is het doel van
dit geschrift.

1)nbsp;Wilson, Journ.^of Gen. Physiol. 1921, p. 45.

2)nbsp;H. Zwaardemaker en T. P. Fcensfra, Ned. Tijd. v. Gen. 1911, 2,
blz. 1923.

3)nbsp;T. P. Fecnstra, lonenbalanceering, Proefschrift Utrecht 1921.

4)nbsp;Van den Bovenkamp, Desensibilisatie van het hart voor Bêta-stralen.
Proefschrift Utrecht 1923.

H. C. A. Detmar. De invloed der aardalcali-metalen op de radio-actieven
evenwichtstoestand onderzocht aan de K|U lijn, Proefschrift Utrecht 1919.

§ 2. TECHNIEK VAN HET DOORSTROOMEN.

Alle proeven werden genomen op het geïsoleerde kik-
vorschhart: Rana esculenta \'of Rana temporaria.

Het dier werd met den neksteek .gedood en het hart bloot^
gelegd. Nadat het pericardium ingeknipt was werd de sinus
venosus door een knipje geopend, het septum atriorum met
een fijne schaar verwoest en een Kronecker\'sche canule
tot in den ventrikel geschoven door de opening, i ) De
Kronecker\'sche canule heeft een wijdere uitvloei- dan
in vloei weg. Door een fijne draad werd, tusschen de smus en
de atrioventrikulairgrens, een ligatuur aangelegd en aldus
de canule bevestigd. De vaten en weefsels die het hart verder
fixeerden werden doorgeknipt. De aanvoerende buis van de
canule van Kronecker werd bevestigd aan een nauw dik-
wandig slangetje van caoutchouc van ongeveer 4 c.M. lengte,
dat door een stelsel van glazen buizen met een driewegkraan
in verbinding stond met 3 flesschen van Mariotte. Op deze
wijze heeft men het in de hand het hart achtereenvolgens
te doen doorstroomen met vloeistof uit één der drie flesschen.
Tijdens de doorstrooming levert de door de vloeistof borre-
lende lucht voldoende zuurstof. De druk bedroeg ongeveer
O c.M. wutcr. TTet hart zelf werd door middel van een serre-
line aan de punt, opgehangen en met een draadje aan den

korten arm van een hefboom verbonden, terwijl dc lange arm
gevormd werd door een lange, aan het einde wat omgebogen
hefboom. Deze laatste registreerde op een beroet kymogra-
phion met een^trommel van 60 c.M. omtrek, waarvan de om-
draaiïngssnelhêid bekend was, de hartbewegingen.

Op deze wijze verkreeg ik curven tengevolge van de
ventrikelcontracties. Het atrium werd niet-doorstroomd en
vormde eenvoudig een blind aanhangsel door een draad-
ligatuur gescheiden van den ventrikel.

1)nbsp;R. Tigcrstcdt, Die Physiologie des Kreislaufes. Aufl. 1893, S. 154.

2)nbsp;Kronecker, Beitrage zur Anat. u. Physiol. Festausgabe für Ludwig.
Leipzig 1875, S. 174.

Het geïsoleerde hart ging na een vooribijgaanden stilstand
van eenige iminuten weer regelmatig pulseeren. Elke proef
werd aangevangen met een voorloopige oriënteerende KCl-
doorstrooming, om daarna doorstrooming met Kalium-vrije
en dientengevolge inactieve Ringer\'sche vloeistof te laten
volgen, met de bedoeling het hart te ontdoen van diffusibel
kalium, i) Hiertoe is in de verschillende gevallen een uit-
eenloopende tijd noodig om met niet radio-actieve
Ringer\'sche vloeistof (zonder kaliumchloride) het hart ten
slotte te doen stilstaan. Indien een hart, aldus behandeld,
zeer lang blijft pulseeren, moeten wij hier niet zoozeer ver-
onderstellen, dat het kalium zoo langzaam verwijderd wordt,
maar voornamelijk het feit in acht nemen, dat een hart, het-
welk men kaliumvrij tracht te maken, bij het achterblijven
van een zeer geringe hoeveelheid kaliumchloride blijft door-
kloppen.

De inactieve Ringer\'sche vloeistof, die gebruikt werd, was
van de volgende samenstelling: per Liter leidingwater was
opgelost 6.5 gram Keukenzout, 200 ingr. Bicarb. natricus en
in de meeste proeven 250 mgr. Calciumchloride zonder
kristalwater, waarbij rekening igehouden werd met de samen-
stelling van het leidingwater dat te Utrecht ongeveer 60 mgr.
Calciumchloride per Liter bevatte. In onderscheiding met

lt;Ic Jiormulc Ringer\'sche vloeistof bevatte onze inactieve vloei-
stof dus geen Kaliumchloride.

Eenige malen werd tevens gebruik gemaakt van lecithine,
waarvan ik 100 mgr. per Liter inactieve Ringer\'sche vloeistof
oploste. Hiertoe verwijs ik naar een verhandeling over
lecithine van Clark.^) Op het volkomen versche en krachtige
hart oefent lecithine weinig invloed uit, doch op het hypo-

1) A. J. Clark, Journal of Pharmacol, and Exp. Therap. 1922, Vól.
XVIII, p. 423.

H. Zcchiüsen, Verslag Physiologendag, 12-XII-1925. Ned. Tijd. v. Ge-
neesk. 1926, I, blz. 2123.

Clark, Journal of Physiology, Volume 47, p. 66.
tocwi, Pfiügcr\'s Archiv, End. 187. S. 123.
van den Bovenkamp; Proefschrift Utrecht 1923, p. 40 e.v.

dynamische hart (d.w.z. een zwak pulseerend hart) werkt
het positief inotroop.

Met harten, die groepvormige contracties vertoonden en
dit onregelmatige rythme behielden, werden geen proeven
gedaan.

Na de harten gemiddeld 40 minuten doorstroomd te heb-
ben met K-looze Ringer\'sche vloeistof, kwamen zij tot stil-
stand in diastole.

Daarna werd de benedengrens voor kaliumchloride bepaald
door eerst per liter inactieve Ringer\'sche vloeistof een kleine
gift kaliumchloride toe te voegen, b.v. 2 mgr.; dan werd
ongeveer 5 minuten gewacht. Hervatte het hart zijn pulsaties
niet, dan werd de dosis kaliumchloride verhoogd, en na elke
verhooging werd 5 minuten afgewacht om te kunnen nagaan
of de benedengrens voor kaliumchloride reeds fcereikt was.
Was deze bereikt, dan werd overgegaan tot toetsing van de,
op dit oogemblik in onderzoek .zijnde, radio-actieve stoffen in
de proefvloéistof.

Na elke vermeerdering werd weer 5 minuten gewacht om
te kunnen nagaan of het hart nog regelmatig en krachtig als
te voren bleef pulseeren.

Op deze manier werd nu ook de bovengrens voor kalium-
chloride gevonden. Direct hierop volgde de doorstrooming
met kaliumlooze Ringer\'sche vloeistof om het hart uit te
spoelen, waardoor weer stilstand intreedt. De gemiddelde
duur van deze laatste doorstrooming was 20 minuten.

Wijze van bepalen der evenwichten
Kaliumnbsp;Uranium.

Er werd begonnen met de harten te doorstroomen met een
geringe dosis kaliumchloride b.v. 10 ä 20 mgr. KCl per L.
Bij stilstand van het hart kan deze dosis te groot of te klein
zijn. In het eerste geval zal het hart, na doorstrooming met
kalium-looze Ringer\'sche vloeistof, weer gaan kloppen, in
het tweede geval blijft het hart in stilstand. Zoo tracht men
van een kleine doseering uitgaande een gunstige grens te
vinden. Nu tracht men het evenwicht op te sporen. Daartoe
wordt het hart weer met de gevonden hoeveelheid kalium-

chloride doorspoeld en uranylnitraat in geringe hoeveelheid
toegevoegd. Hiertoe is een radio-aequivalente hoeveelheid
noodig. De uraan-dosis is meestal slechts i|io tot i|20 van
de gevonden kalium-dosis. Na de toevoeging van het
uranylnitraat wordt 5 minuten gewacht om de uitwerking
te kunnen observeeren. Indien de automatie doorgaat ver-
hoogt men de dosis uranylnitraat tot het hart in diastole
stilstaat. Bij een te groote dosis zou het hart na voorbij-
gaanden stilstand weer gaan kloppen.

Van dit laatste feit werd gebruik gemaakt, als door mij
een hoog evenwicht verlangd werd en de bovengrenzen voor
K en U laag waren. Dan werd, door trapsgewijze, de kalium-
en de uraan-concentraties om ibeurten te verhoogen, ver-
schillende lage evenwichten gepasseerd en op die manier
een hoog evenwicht bereikt.

Zooals bekend is behoort het kalium tot de Bcta-stralers,
terwijl het uranium een Alpha-straler is.

Vervolgens werd overgegaan tot de uitwerking van de,
in de volgende hoofdstukken beschreven proeven.

Literatuur over evenwichten.

H. Zwaardemaker, C. E. Benjamins en T. P. Fcensfra, Radiumbe-
straling en Hartswerking, Ned. Tijd. v. Gen. 1916, 2, No. 22.

H. Zwaardemaker, A Contribution Regarding the Shifting of Radio-
active Equilbria under the influence of Fluorescein. Acad.Amst. 29. Ix. 1917.

H. Zwaardemaker, Een hart-paradoxon. Ned. Nat. en Geneesk Congres,
April 1917, den Haag.

Idem, Die Bedeutung des Kaliums im Organismus. Pflüger\'s Archiv,
1918, Bnd. 173, S. 28.

Idem, De radio-actieve evenwichten. Ned. Tijd. v. Geneesk. 1918,
1. p. 602.

Idem, Arch. f. d. ges. Physiol. 1917, Bnd. 169, S. 122.

Idem, On Polonium Radiation and Recovery of Function. Kon. Akad.
Amsterdam, October 25, 1919.

Idem, Aequiradio-actlvity. The American Journal of Physiology, Vol.
45. No. 2, 1918, blz. 147.

H. Q A. Detmar, Over den invloed der Aardalcali-metalen op den
Radio-actieven evenwichtstoestand onderzocht aan de K|U lijn. Proef-
schrift, Utrecht, 1919.

H. Zwaardemaker, Dierlijke electriciteit en dierlijke radioactiviteit. Ned.
Tijd. v. Gen. 1920, 1, No. 4.

H. Zwaardemaker, Ergebnisse der Physiol. 1921, Bnd. 19, S. 326.

H. Zwaardemaker, La corpusculo-equivalence des dosages radiobiolo-
giques une loi empirique. C. R. de la Soc. de Biol. T. 88, p. 720, 1923.

H. Zwaardemaker, Die Ka-Ca Aequilibrierung in tierischen Systemen.
Bioch. Zeit. Bnd. 132, p. 95, 1922.

A. J. Wieringa, Emanatie en hart. Proefschrift Utrecht 1925.

§ 3- SENSIBILISATIE VAN HET GEISOLEERDE

KIKVORSCHHART DOOR ADRENALINE VOOR
HET RADIO-ACTIEVE ELEMENT: KALIUM.

De samenstelling van de gebruikte inactieve Ringer\'sche
vloeistof was als volgt:

Bicarib. natricus ...... 200 mgr.

Chloret, calcir........ 250 mgr.

Chloret, natric....... 6.5 gr.

Aq. communis .... 1000 gr., waarbij rekening
•s gehouden met het calc. chloride gehalte van het leiding-
water te Utrecht (60 mgr. per Liter).

Wat de techniek aangaat wordt verwezen naar de vorige
paragraaf. ■nbsp;\'

Adrenaline i) werd toegepast op de volgende, wijze: Ik
gebruikte de bekende oplossing van i : 1000, kortweg ge-
noemd: adrenaline. De aan de inactieve
Ringer\'sche vloeistof toegevoegde adrenaline, blijkt niet in
staat te zijn om het stilstaande hart tot contractie te brengen.
In alle concentraties bleek het adrenaline inactief.

Werd een, na doorstrooming met inactieve Ringer-oplos-
sing stilstaand hart, vervolgens doorstroomd met Ringer-
vloeistof, die ook inactief was, maar per liter 5 mgr adre-
nalinenbsp;bevatte, dan ging het hart op zich zelf niet
kloppen, doch wel als een kleine hoeveelheid kalium-
chloride werd toegevoegd. De benedengrens werd bepaald
door steeds o.i mgr. kaliumchloride toe te voegen en dan
telkens 5 minuten te wachten. Uit de proeven bleek
dat de gesensibiliseerde benedengrens voor kaliumchloride
veel lager lag dan de benedengrens voor kaliumchloride bij
afwezigheid van adrenaline, zooals uit onderstaande tabel
blijkt.

«-

1) Als adrenallnepraeparaat werd gebruikt dat van Parke Davis and Co.

TABEL 3-

Invloed van adrenaline op de beneden- en bovengrens voor
kaliumchloride.

(dosis in miligrammen kaliumchloride)

Ook werd nagegaan wat de bovengrens was bij aanwezig-
heid van adrenaline. Daartoe gingen wij door met de ver-
meerdering van het kaliumchloridegehalte met o.i mgr. op-
klimmende, later met grootere trappen. Ook de bovengrens
bleek sterk verlaagd te zijn.

Hierbij merken wij op dat aan den stilstand, bij het berei-
ken en het overschrijden der bovengrens, bij aanwezigheid
van adrenaline, een langzamer, doch regelmatiger pulseeren
voorafgaat met kleiner worden van de contracties.

Nadat het hart eenige oogenblikken in stilstand heeft ver-
keerd, werd het doorstroomd met inactieve Ringer\'sche vloei-
stof, dus zonder adrenaline en zonder radio-actief element.
Eerst langzaam en klein, daarna geleidelijk krachtiger, snelleiquot;
en grooter, keeren de contracties weer terug als bewijs dat
de hartspier niet gestorven is. Het duurde nu meestal veel
langer voor het hart weer tot stilstand kwam. Gemiddeld
duurde dit 6o minuten.

Wat kan de oorzaak zijn van dit laatste?

Misschien is het radio-actieve element Icalium dat zich in
het hart bevindt moeilijker uit te spoelen door den invloed
van de adrenaline, misschien ook blijft het hart lang onder
den invloed der sensibilisatie door adrenaline verkeeren

Wanneer het hart nu wederom tot stilstand was gekomen,
werd door mij in een enkele proef nagegaan welken invloed
adrenalinevermeerdering zou hebben, n.1. of deze vermeer-
dering in staat zou zijn nog sterker de beneden- en boven-
grens voor kaliumchloride te verlagen. Daartoe werd het hart
weer doorstroomd met inactieve Ringer\'sche vloeistof, waar-
in, inplaats van 5 mgr. adrenaline, 10 mgr. werd
toegevoegd per liter vloeistof. Hierbij werd echter dezelfde
waarde voor de beneden- en bovengrens gevonden. Nog
grootere adrenalineconcentraties brachten evenmin wijzigin-
gen in de minimale en maximale kaliumchloride doseeringen.

Ter nadere toelichting moge nog dienen dat steeds eerst
nagegaan werd wat ongeveer de minimale hoeveelheden
adrenaline waren weermee ik regelmatige resultaten zou
kunnen bereiken. Daartoe zocht ik eerst de benedengrens
voor kaliumchloride op bij toevoeging van 5 mgr. adrenaline
per liter Ringer\'sche vloeistof. Dan verdubbelde
ik de hoeveelheid in de proefflesch, door toevoeging van een
evengroote hoeveelheid inactieve Ringer\'sche vloeistof en
bracht daardoor de concentratie van adrenaline en kalium-
chloride op de helft der vorige waarden. Het hart begon nu
geleidelijk langzamer te kloppen met steeds kleiner wordende
contracties om tenslotte in diastole stil te staan. De adrena-
line-concentraties gelijk latende vermeerderde ik weer gelei-
delijk het kaliumgehalte en wel met O.l mgr. kaliumchloride
per liter.

Het bleek dat het hart eerst weer goed begon te pulseeren,
als het kaliumgehalte was gestegen tot de voorheen gevon-
den benedengrens voor kaliumchloride bij aanwezigheid van
adrenaline.

Hieruit kan dus volgen, dat ik in de meeste proeven met
minder adrenaline kon toekomen. Bij voldoende hoeveelheid
adrenaline bleven de waarden van de beneden- en boven-
grenzen voor kaliumchloride onder invloed van adrenaline
toch gelijk.

Door verdunningen bij instandhouding van de minimum
hoeveelheid kaHumchloride voor de benedengrens, vond ik
de minimum hoeveelheden adrenaline, die noodig is voor de

beïnvloeding van de beneden- en de bovengrens voor kalium
chloride. (Zie tabel 3).

Uit het bovenstaande blijkt dus dat het mogelijk is door
toevoeging van een hormoon, in dit geval adrenaline, dc
heneden- en de bovengrens voor kaliumchloride te verschui-
ven, te verlagen, of met andere woorden: adrenaline sensi-
biliseert het orgaan voor het radio-actieve element kalium,
want met geringere hoeveelheid kaliumchloride in vereeni-
ging met adrenaline, kan hetzelfde bereikt worden, als met
een grootere concentratie aan kaliumchloride zonder adre-
naline.

Tijdens de proeven had ik vaak met moeilijkheden te
kampen. Er werden hart-en aangetroffen die groepvormige
contracties vertoonden, terwijl andere weer niet tot stilstand
wilden komen bij doorstrooming met inactieve Ringer\'sche
vloeistof. Eigenaardig was dat deze harten tenslotte in tame-
lijk sterk gecontraheerden toestand pulseerden. In die geval-
len was er vermoedelijk geen doorstrooming, in ieder geval
geen goede doorstrooming. Met deze harten werd niet verder
geëxperimenteerd.

TABEL 3a.

Invloed van adrenaline op de beneden- en bovengrens voor
kaliumchloride.

(dosis in mgr. kaliumchloride)
Data der proeven in 1926 en 1927.

Samenstelling der
Ringer\'sche Vloei-
stof voor alle data

§ 4. SENSIBILISATIE VAN HET GEISOLEERDE
KIKVORSCHHART DOOR ADRENALINE VOOR
HET RADIO-ACTIEVE ELEMENT URANIUM.

De samenstelling van de inactieve Ringer\'sche vloeistof
ivas de volgende:

Bicanbon. natric............ 200 mgr.

Chloret, calcic............. 250 mgr.

Chloret, natric............. 6.5 gr.

Aqua communis ........... 1000 gr., waarbij reke-
ning werd gehouden met het calcium gehalte van het leiding-
water te Utrecht.

Voor technische bizonderheden, wat betreft de doorstroo-
niing van het gesuspendeerde kikvorschhart wordt verwezen
naar het hoofdstuk Techniek (paragraaf 2).

Evenals bij de proeven met kaliumchloride in paragraaf 3
vermeld, werd ook hier de doorstrooming van het hart be-
gonnen met inactieve Ringer\'sche oplossing. Na stilstand
van het hart door uitspoeling met bovengenoemde vloeistof
werd begonnen met dc uraniuni-proeven.i) Als uraanzout
werd gebruikt het uranyjnitraat: U02(N03)2.

Er werd begonnen met een zeer kleine gift, meestal 2|ioo
mgr., toe te voegen. Wanneer na 5 minuten wachten, de
pulsaties niet begonnen, werd de concentratie van het
uranylnitraat verhoogd totdat de benedengrens voor dit zout
bereikt was, waanbij steeds weer na een verhooging van de
concentratie 5 minuten gewacht werd, om zoo nauwkeurig
mogelijk de minimum hoeveelheid benoodigd uranium te
bepalen.

Deze zeer voorzichtige, trapsgewijze verhooging van de
concentratie van het uraan was juist daarom zoo gebiedend,
omdat mij bij ervaring göbleken was dat bij de .zending kik-
vorschen, waarmede in dien tijd geëxperimenteerd werd, de

1) Zie voor deze noot pag. 28.

1) H. Zwaardemaker, Kon. Akad. v. Wet., A\'dam, 27 Mei 1916.

Idem, Kon. Akad. v. Wet. Amsterdam, 30 Sept. 1916.

Idem, Kon. Akad. v. Wet. Amsterdam, 29 Sept. 1917.

Idem, Joum. of Physiol. 53, p. 273, 1920.

Clark, Joum. of Physiol. 54, Proc. Physiol Soc., 15, 1920.

H. Zwaardemaker, Ned. Tijd. v. Geneesk., 2, p. 1174. 1917.

T. P. Fcenstra, Kon. Akad. Amsterdam, 28 April 1916.

H. Zwaardemaker, C. R. Soc. de Biolog., 7 Juni, 1919.

Idem. Journ. of Physiol. Vol. 55, p. 33, 1921.

G.nbsp;M. Streef, Quantitatieve bepalingen betreffende kalium en zijne
radioactieve vervangers in het hart. Proefschrift, Utrecht 1926.

H.nbsp;Zwaardemaker en T. P. Fecnstra, On cathode Rays as Substitutes
of Potassium. Kon. Àkad. v. Wetens. Amsterdam, 27 Juni 1925 en in
Onderzoek. Physiolog. Lab. Utrecht, 1926, 6e Reeks, deel 6.

H. Zwaardemaker, The Biological Action of Potassium and its Radio-
activity, Journal of Pharmac. and exp. Therap. Vol. 21, p. 151, 1923.

H. Zwaardemaker, La corpusculo-equivalence des dosages Radio^biolo-
giques une loi empirique. Onderzoek. Physiol. Lab. Utrecht 1925, 6e reeks,
deel 5.

H. Zwaardemaker et T. P. Feenstra, Pulsations du coeur de la grenouille
sous r influence de 1\' émanation après enlèvement du potassium diffusible.
C R. de la Soc. de biologie T. 90, p. 1145, 1924.
H. Zwaardemaker, American Journal of Physiol. Vol. 44, p. 149, 1917.
E. H. Jannink en T. P. Fecnstra. De vervangbaarheid van kaliumionen
door uranylionen bij de doorstrooming van het geisol. konijnenhart. Ned-
Tijd. V. Gen. 1920, 2, No. 15.

H. Zwaardemaker et T. P. Feenstra, Substitution de potassium par
r émanation de radium dans le liquide de Sidney-Ringer. C. R. de Soc.
de Biolog., T. 84, p. 377, 1921.

H. Zwaardemaker et J. W. Lely, Les sels et le rayonnement radioactifs
modifient la sensibilité du coeur à 1\' influence du nerf vague. Arch. Neerl.
de Physiol. t. 1, p. 745, 1917.
S. Ringer, Journal of Physiol. Vol. 4, p. 370.
H. Zwaardemaker, Ned. Tijd. v. Gen. 1918, 1,. S. 601.
Idem, Die Bedeutung des Kaliums im Organismus. Pflüger\'s Archiv,
1918, Bnd. 173, S. 28.
T. P. Feenstra, Proefschrift Utrecht 1921.

uraan en ook de kaliumgrenzen zoo buitengewoon laag
waren.

Na op deze wijze de benedengrens voor uraan bepaald te
hebben, werd door dezelfde, voorzichtige, trapsgewijze ver-
hooging van de concentratie, de bovengrens voor uraan vast-
gesteld, waarna direct volgde de doorstrooming van het hart
met inactieve Ringer-oplossing. Wanneer de pulsaties door
deze laatste doorstrooming weer te voorschijn geroepen
waren en daarna wederom opgehouden waren en het hart
behoorlijk uitgespoeld was, werd begonnen met het nagaan
van den invloed van adrenaline op de uraan-doseering, juist
op dezelfde wijze als voor kaliumchloride uitvoerig beschre-
ven in paragraaf 3.

Ook hier werd begonnen met toevoeging van 5 mgr.
adrenaline.

Na deze toevoeging werd eerst 5 minuten gewacht, alvo-
rens tot uraan-toevoeging over te gaan.

Kr werd begonnen met een zeer geringe gift i|200 mgr.
uranylnitraat, waarna 5 minuten gewacht werd om den
invloed te kunnen nagaan van deze begingift. Daarna werd
wederom trapsgewijze de concentratie van het uraan ver-
hoogd steeds met i|400 mgr. met inachtneming van de con-
trólepauzen van 5 minuten. Op deze wij,ze werd de beneden-
grens van het uraan onder invloed van het adrenaline
bepaald.

Uit de bepalingen van de benedengrens bij een reeks kik-
kerharten, bleek dat er een zeer sterke sensibilisatie was van
het adrenaline op het uraan. De benedengrens is zeer sterk
verlaagd en werd al bereikt met een concentratie van uraan
die 40 pet., ja in meerdere gevallen slechts 20 pet. was van
het quantum dat noodig is om de benedengrens te bereiken
zonder aanwezigheid van adrenaline.

Hierbij dient nog opgemerkt te worden dat in den tijd
dat deze experimenten genomen werden, de minimale en
maximale dosts uraan voor het kikkerhart abnormaal gering
waren, waarbij het geen unicum was, dat de benedengrens
en de bovengrens werden gevonden voor waarden resp. van
0.05 mgr. en 0.25 mgr. Analoge lage waarden, hoewel minder

uitgesproken werden ook gevonden voor kaliumchloride.

Evenals voor kaliumchloride werd ook na het opsporen
van de benedengrens de waarde van de maximale dosis
uranylnitraat onder invloed van adrenaline bepaald. Zooals
bij de proeven met kaliumchloride, bleek ook hier de boven-
grens voor uranylnitraat sterk verlaagd door het adrenaline.
(Zie tabel 4).

TABEL 4.

Invloed van adrenaline op de beneden- en bovengrens voor

uranylnitraat.

(dosis in mgr. uran3dnitraat)

De pulsaties van de harten waren regelmatiger en krach-
tiger, hetgeen ik toeschrijf aan de toevoe:ging van adrenaline.
Na de bepalingen van de gesensibiliseerde beneden- en
bovengrenzen, viel het mij bij doorspoeling met inactieve
Ringer\'sche oplossing, waarin ook adrenaline ontbrak, steeds
op dat het aanmerkelijk langer duurt alvorens weer stilstand
optrad, dan met harten het geval is, die niet te voren met
adrenaline-houdende vloeistof doorspoeld waren. Wellicht
ligt de oorzaak hiervan in de beïnvloeding van het spier-
weefsel door adrenaline, waardoor het hart beter in staat

gesteld kan zijn om het radio-actieve element langer vast tc
houden.

Speciaal met de proeven met uranylnitraat had ik vaak
harten, die in sterken tonustoestand geraakten, of groep-
vormige contracties maakten en dan in tonustoestand ge-
raakten waarmede niet te experimenteeren viel.

Bij alle proefnemingen, waarvan de waarden vermeld zijn
in tabel 4, werd de minimum hoeveelheid adrenaline per L,.
Ringer\'sche vloeistof bepaald op dezelfde wijze als dit door
mij beschreven is bij de onderzoekingen over den invloed
van adrenaline op de kalium-doseeringen bij het kikkerhart.

Bij enkele harten, waarbij onder de proefnemingen de pul-
saties zeer zwak werden en tonustoestanden vertoonden,
waarbij een doorspoeling ter verbetering geen resultaten
opleverde, gelukte het soms door toevoeging van 100 mgr.
lecithine per liter vloeistof den toestand van deze harten
te verbeteren, waardoor verder experimenteeren weer moge-
lijk was. Dit gelukte echter lang niet bij alle verzwakte
harten.

TABEL 4a.

Invloed van adrenaline op de beneden- en bovengrens voor

uranylnitraat.

(dosis in mgr. uranylnitraat)
Data der proeven in 1926 en 1927.

Data
der
proeven

U

8

- .2, C

M -M C

ö ra _

W ® ^ (O
-O gt;gt; M ^

S c
gt; Ï

ï 5 ë e

g ^nC

gt;nbsp;lt;U

COnbsp;lt;0nbsp;T3 Ö

Oi (3nbsp;Ö

lt;Unbsp;(0nbsp;2 ^

t3nbsp;I3nbsp;O

lt;u 3nbsp;10

CQnbsp;™

Samenstelling der
Ringer\'sche
Vloeistof
voor alle data

27-nbsp;9-\'25
2-10-\'26

14-10-\'26
22-10-\'26

28-10-\'26
29-10-\'26

8-11-\'26
10-ll-\'26
ll-lI-\'26
21-ll-\'26
27-11-\'26
29-11-\'26
4-12-\'26
7-12-\'26
9- l-\'27
11- 1-27
5 mqr.
4 mgr.

9nbsp;mgr.
6.5 mgr.

mgr.
mgr.
mgr.
mgr.
mgr.
9.5 mgr.

8nbsp;mgr.
6.5 mgr.

9nbsp;mgr.
11 mgr.

10nbsp;mgr.
8 mgr.

11nbsp;mgr.
8.5nbsp;mgr.

17nbsp;mgr.

12nbsp;mgr.
17nbsp;mgr.
26nbsp;mgr.
12.5nbsp;mgr.

9nbsp;mgr.

16nbsp;mgr.

19nbsp;mgr.
15nbsp;mgr.
14nbsp;mgr.

17nbsp;mgr.

20nbsp;mgr.
19nbsp;mgr.
17nbsp;mgr.

1.50 mgr.
2 mgr.

1nbsp;mgr.
4nbsp;mgr.

2nbsp;mgr.
8nbsp;mgr.

3nbsp;mgr.
1.5nbsp;mgr.

4nbsp;mgr.
6nbsp;mgr.
5.5nbsp;mgr.

5nbsp;mgr.
4.5nbsp;mgr.

6nbsp;mgr.
4nbsp;mgr.
2nbsp;mgr.

6nbsp;mgr.
5nbsp;mgr.

12nbsp;mgr.

10nbsp;mgr.

8nbsp;mgr.

19nbsp;mgr,

7nbsp;mgr.
5nbsp;mgr.

10nbsp;mgr.

12nbsp;mgr.

10nbsp;mgr.

11nbsp;mgr.
11nbsp;mgr.
14nbsp;mgr.

9.5 mgr.
10.5 mgr.

Bicarb. natr. 200 mgr.
Chloret natr, 6 3 gram
Chloret calc. 250 mgr.
Aq, comm 10OG gram
(Hierbij is rekening ge-
houden met hel Cal-
ciumgehalte van het
leidingwater )

§ 5. SENSIBILISATIE VAN HET GEISOLEERDE

KIKVORSCHHART DOOR CHOLINE VOOR HET
RADIO-ACTIEVE ELEMENT KALIUM.

De samenstelling van de Ringer\'sche vloeistof was de
volgende:

Bicaribon. natricus ........ 200 mgr.

Chloret, calcic.............. 250 mgr.

Chloret, natric............. 6.5 gr.

Aqua communis ........... 1000 gr., waarbij reke-
ning is gehouden met het calciümgehalte van het leiding-
water te Utrecht.

Voor de techniek van de doorstrooming ^ie men paragr. 2.

Nadat de harten onderworpen waren aan een doorstroo-
ming met inactieve Ringer\'sche vloeistof en daardoor tot
stilstand waren gekomen werden eerst de beneden- en boven-
grenzen voor kalium, op de wijze als in paragraaf 3 beschre-
ven, bepaald.

De gemiddelde duur van uitspoeling, totdat de harten tot
stilstand gekomen waren, was 40 minuten.

Nadat de beneden- en bovengrenzen bepaald waren werd
nagegaan, welken invloed choline uitoefende op de kalium-
doseeringen.

Als choline-praeparaat werd door mij steeds gebruikt
enzytol van de „Vereinigte Chemische Werkenquot;, Charlotten-
burg. Het is een 10 pet. waterige oplossing van boorzure
choline. Het praeparaat is goed houdbaar.

Het is van groot belang na te gaan of choline een sensi-
biliseerende werking heeft op kalium, aangezien choline
evenals kalium en adrenaline op vele plaatsen in het men-
schelijk lichaam wordt aangetroffen.

Ik begon met een oplossing van choline i : 1000, doordat
ik 1 gram choline oploste in i Liter inactieve Ringer\'sche
vloeistof, van dezelfde samenstelling als die in de proef-

3

flesschen. Met deze oplossing werd in den regel geëxperi-
menteerd.

Opdat een zelfstandige werking van het choline op de
doseeringen van het kalium kon worden uitgeschakeld, werd
5 C.M3. van de choline-oplossing toegevoegd aan een der
proefflesschen waarin inactieve Ringer\'sche vloeistof van
den, in den aanhef van paragraaf 5 vermelde samenstelling
was. Nadat eerst gecontroleerd werd gedurende 5 minuten,
dat het hart, onder den invloed van deze hoeveelheid choline,
niet begon te pulseeren, werd de hoeveelheid cholineopl. ver-
hoogd tot 10 C.M3. en ook daarna eenige minuten afgewacht,
\'lerwijl nu bleek dat het choline niet den minsten merk-
baren invloed had op de automatie van het hart, werd het
kikkerhart onderworpen aan een doorstrooming met inactieve
Ringer\'sche oplossing, waarin per liter was opgelost 5 mgr.
choline en waarbij werd toegevoegd een zeer kleine
hoeveelheid kaliumchloride.

Ter verduidelijking zal ik eenige voorbeelden uit de
proevenreeks nader beschrijven:

Hart I. Benedengrens voor kaliumchloride was 11 mgr.

Bovengrens voor kaliumchloride was 30 mgr.

Ter bepahng van de, door choline beïnvloede grenzen,
werd na uitspoeling door inactieve Ringer\'sche vloeistof en
daarop volgende stilstand, i mgr. kaliumchloride per liter
inactieve Ringer\'sche vloeistof toegevoegd, waarin 5 mgr.
cholinenbsp;opgelost was. Nu werd als gewoonlijk

eerst 5 minuten gewacht waarbij vastgesteld werd, dat geen
verandering van den toestand van het hart waarneembaar
was. Daarna werd zeer voorzichtig trapsgewijs steeds met
ijio mgr. kaliumchloride opklimmende de concentratie van
het radio-actieve element verhoogd.

Bij aanwezigheid van 2 mgr. kaliumchloride per liter her-
vatte het hart .zijn pulsaties, eerst klein en langzaam, doch
bij verder verhooging van het kaliumgehalte tot 3 en 4 mgr.
werden de pulsaties krachtiger en frequenter.

Door steeds de concentratie van het kaliumchloride te ver-
hoogen, werd tevens de bovengrens bereikt. De rriaxiinale

dosis onder invloed van choline bleek hier te zijn 8 mgr.
(bovengrens zonder choline 30 mgr.).

Hart 2. Hier werd op dezelfde wijze beneden- en boven-
grens bepaald, zonder en met beïnvloeding van choline. Hier
waren de waarden resp. 12 mgr. en 30 mgr. Na sensibilisatie
met choline 2.5 mgr. en 11 mgr.

Er blijkt uit de proeven dat choline een sterk sensibilisee-
rend vermogen heeft op de kaliumdoseeringen.

De bovengrenzen zijn ook flink gesensibiliseerd, hoewel
niet in die mate als dit met de minimaaldosis het geval is.

TABEE 5.

Invloed van choline op de beneden- en bovengrens voor
kaliumchloride.

(dosis in mgr. kaliumchloride).

Ook hier merkt men weer op, dat de uit\'|poelingstijd met
inactieve Ringer\'sche oplossing, na de cholineproeven, 20 tot
30 minuten langer duurt, dan dat dit het geval is wanneer
vooraf geen choline gebruikt is.

Alhoewel de gegevens vooral loopen over proeven met kik-
vorschen waarbij een zeer lage kalium-doseering noodig was,
zooals dit bijna steeds het geval is geweest in den tijd dat
ik deze proeven nam, is het mij toch gelukt enkele malen
kikkerharten te vinden met een hoogere kaliumdoseering.

Ook daar werd door mij een zeer sterke sensibiliseering ge-
vonden voor choline, hetgeen blijkt uit de volgende cijfers:

Hart 3. Benedengrens 280 mgr. kaliumchloride.

Bovengrens 650 mgr. kaliumchloride.

Als gesensibiliseerde benedengrens, met 5 mgr. choline
per liter weid 25 mgr. en als dito bovengrens 78 mgr. KCl.

Hart 4. Benedengrens 350 mgr. KCl.

Bovengrens 850 mgr. KCl.

Na sensibilisatie resp. 27 mgr. en 85 mgr. KCl.

Bij de laatste harten bracht een verhooging van de con-
centratie van choline van 5 op 10 mgr. een krachtiger pul-
seeren met zich. Ditzelfde werd niet gevonden voor de harten
met lage kaliumdoseeringen.

Op dezelfde wijze als bij de vorige proeven met adrenaline,
werd door mij getracht het kaliumgehalte te verminderen,
opdat ik op die wijze kon vaststellen wat de minimum hoe-
veelheid choline was, benoodigd ter sensibilisatie van de
kaliumdoseeringen.

Deze waren in de meeste gevallen niet noemenswaard
beneden 5 mgr. choline, p. h. Ringer\'sche vloeistof,
zoodat in de meeste proeven steeds met 5 mgr. gewerkt werd.

TABEL 5a.

Invloed van Choline op de beneden- en bovengrens voor
\' kaliumchloride.

(dosis in mgr. kaliumchloride)
Data in 1926 en 1927.

§ 6. SENSIBILISATIE VAN HET .GEISOLEERDE

KIKVORSCHHART DOOR CHOLINE VOOR HET
RADIO-ACTIEVE ELEMENT URANIUM.

De samenstelling van de inactieve Ringer\'sche vloeistof
v^^as als volgt:

Bicarbonas natr............ 200 mgr..

Chloret. calcic.............. 250 mgr.

Chloret. natric............. 6.5 gr.

Aqua communis .......... looo gr., waarbij reke-
ning is gehouden met het calciumgehalte van het leiding-
water te Utrecht.

Voor de techniek en de wijze van vooraf bepalen van de
boven- en benedengrens voor het uraanzout verwijs ik naar
de voorafgaande paragrafen.

Ook werd nog, vóórdat de invloed van den sensi\'bilisator
op de doseeringen van het uraanzout bepaald werd, onder-
zocht of choline zonder aanwezigheid van het uraanzout in
de inactieve Ringer\'sche vloeistof, invloed op het door uit-
spoeling tot stilstand gebracht kikkerhart kon hebben. Eerst
toen duidelijk bleek, dat dit niet het geval was, werd met de
eigenlijke proeven aangevangen.

Ook nu weer lagen de beneden- en bovengrenzen voor
het uraanzout zeer laag. Een benedengrens van 0.05 mgr.
uranylnitraat en een bovengrens van 0.15 mgr. waren geen
zeldzaamheden. Het was daarom een eerst vereischte, om bij
het zoeken van gesensibiliseerde grenzen, met zeer kleine
giften uraanzout als uitgangspunt te beginnen en de con-
centratie van het uraanzout in de Ringer\'sche oplossing,
waarin choline aanwezig was met nog kleinere giften, meestal
een decimale fractie van de begindosis, trapsgewijze, te ver-
hoogen. Harten waarbij groepvormige contracties optraden
of waarbij spoedig sterke tonustoestand intrad, hetgeen in
deze periode waarin geëxperimenteerd werd veelvuldig voor-
kwam, werden voor verdere proefnemingen uitgeschakeld,

Het was in dien tijd een veelvuldig geuitte klacht, dat men
zoo moeilijk kon experimenteeren met uranium, daar reeds
bij geringe dosis uraanzout spoedig verlamming van de har-
ten intrad. Dit is misschien ten deele te verklaren door het
feit dat de beneden- en bovengrens voor het uraanzout zoo
abnormaal laag waren.

Er bleek uit de genomen proeven ten duidelijkste dat
choline een sensibiliseerenden invloed ^^itoefende op de
uraandoseeringen. Die sensiibilisatie was echter veel geringer
dan die welke choline op het kaliumzout had en ook geringer
dan de invloed van adrenaline op uraan.

Als voorbeeld deel ik de uitkomsten mede van den invloed
van choline op het hart waarbij als benedengrens gevonden
werd 0.075 mgr. en als bovengrens 0.2 mgr. uraanzout zonder
sensibilisatie en waarbij de grenzen onder invloed van het
choline resp. 0.2 mgr. en 0.09 mgr. werden. Voor verdere
waarden raadplege men onderstaande tabel 6.

\' TABEL 6.

Invloed van choline op de beneden- en bovengrens voor
uranylnitraat.

(dosis in mgr. uranylnitraat).

Er blijkt tevens uit de proeven dat de bovengrenzen voor
het uraanzout niet zoo sterk gesei.jibiliseerd werden als dq

benedengrenzen. Er waren ook enkele gevallen waarbij geen
merkbaren invloed waar te nemen viel van choline op de
bovengrens van het uraanzout. Bij een enkel hart zelfs hiel-
den de pulsaties regelmatig aan, met elke willekeurige dosis
uraanzout, hoe hoog ook, terwijl hierbij een pulseeren in
sterk gecontraheerden toestand werd waargenomen. Het leek
mij alsof de tonus het hart ondoorstroomd gemaakt had.

Ik experimenteerde in deze proeven meestal met 5mer.
choline per liter Ringer\'sche vloeistof,

iets meer dan de minimale hoeveelheid benoodigd choline.
In de proeven in tabel 6 vermeld werd tevens de minimale
hoeveelheid choline die noodig\'was opgezocht.

Tijdens een reeks proeven werd het cholinegehalte ver-
hoogd. 10 mgr choline voldeed ook goed, hoogere
concentraties 20 mgr. en hooger werkten beslist vergiftigend
op de harten.

Na het bepalen van de gesensibiliseerde grenzen voor het
uraanzout, kwamen de harten bij het wederom uitspoelen
met inactieve Ringer\'sche oplossing Veel spoediger tot stil-
stand als dat het geval was bij de proeven met het kalium-
zout en choline, en van het uraanzout met adrenaline. Het
schijnt dat de choline het uraanzout niet zoo goed in het
hart vasthoudt.i)

1) G. M. Streef, Kalium en zijn radio-actieve vervangers. Proefschrift
Utrecht 1926.

TABEL 6a.

Invloed van choline op de beneden- en bovengrens voor
Uranylnitraat.
(dosis in mgr. uranylnitraat)
Data in 1926 en 1927.

Data
der
proeven

gt; a ^
M -O

feie\'S
«s Sri

lt;u (O ^ U

In «

CQ
gt; ^^ g
« ij 03:2

c a a

^ B g c

^►i; ® ra

gngt;

CQ

Samenstelling
van de /?ing\'er\'sche
Vloeistof

4-10-\'26
6-10-\'26
20-10-\'26
27.10-\'26
6-11-\'26
8-ll-\'26
16-II-\'26
26-ll-\'26
30-11-\'26
3-12-\'26
5.12-\'26
20-12.\'26
20.12-\'26
13- l-\'27
25- l-\'27
8- 2-\'27
20- 2-\'27
6- 3.\'27
22- 3-\'27
5.5 mgr.

7nbsp;mgr.

6nbsp;mgr.
9 mgr.
8.5 mgr.

10nbsp;mgr.

12nbsp;mgr.

8nbsp;mgr.

11nbsp;mgr.
14 mgr.

13nbsp;mgr.
9.5 mgr.

12nbsp;mgr.

14nbsp;mgr.

7nbsp;mgr.
7.5 mgr.
7.8 mgr.

12 mgr.

8nbsp;mgr.

12nbsp;mgr.

15nbsp;mgr.

14nbsp;mgr.
20nbsp;mgr.

16nbsp;mgr.

19nbsp;mgr.
23nbsp;mgr.

17nbsp;mgr.

20nbsp;mgr.
26nbsp;mgr.
25nbsp;mgr.
20nbsp;mgr.

25nbsp;mgr.

26nbsp;mgr.

15nbsp;mgr.

16nbsp;mgr.
16.3nbsp;mgr,
25nbsp;mgr.
15nbsp;mgr.

4.5nbsp;mgr.

6nbsp;mgr.
5.5nbsp;mgr.

7nbsp;mgr.
8.5nbsp;mgr.
7nbsp;mgr.

10.5nbsp;mgr.

6nbsp;mgr.

9nbsp;mgr.

14nbsp;mgr.

9nbsp;mgr.

9nbsp;mgr.

11nbsp;mgr.

10nbsp;mgr.

6.5nbsp;mgr.

6nbsp;mgr.

7nbsp;mgr.
10nbsp;mgr.

6.5nbsp;mgr.

11 mgr.
14 mgr.
11 mgr.

18nbsp;mgr.
16 mgr.
14 mgr.

21nbsp;mgr.

14nbsp;mgr.
20 mgr.
26 mgr.

22nbsp;mgr.

19nbsp;mgr.

23nbsp;mgr.

20nbsp;mgr.

13nbsp;mgr.

15nbsp;mgr.
15 mgr.
22 mgr.

14nbsp;mgr.

Bicarb, natric.

200 mgr.
Chloret, natric.

6.5 gram
Chloret, calcic

250 mgr.
Aqua communis

1000 gram
in alle proeven.

Hierbij is rekening
gehouden met het
Calcium-gehalte van
het leidingwater.

§ 7. INVLOED VAN ADRENALINE EN CHOLINE OP
HET EVENWICHT KALIUM URANIUM.

In deze paragraaf is het ons doel na te gaan welken in-
vloed adrenaline en choline tezamen hebben op de radio-
actieve elementen kalium en uranium.

Het bleek het beste dezen -invloed zoowel bij hooge als
bij lage evenwichten na te gaan.

Nadat een evenwicht ontstaan was op de wijze, zooals dit
in de paragraaf over de techniek beschreven is, werd dus
nagegaan welken invloed de toevoeging van adrenaline
hierop had.

Als experimenteervloeistof werd gebruikt een adrenaline-
oplossing I : lOCX) van Parke Davis en Co., waarvan één gr.
werd gebracht in een liter inactieve Ringer\'sche oplossing.

Er werd begonnen met toevoeging van i cc. van deze
adrenaline-oplossing per liter vloeistof aan het evenwichts-
mengsel. Hierop werd eenige minuten gewacht, om den in-
vloed te kunnen nagaan van den sensibilisator. Deze toe-
voeging bleek te gering, om een merkbaren invloed te ver-
oorzaken. Daarom werd met kleine giften, trapsgewijze, eerst
met I cc., later met grootere giften, de concentratie van den
sensibilisator verhoogd.

Ter verduidelijking van het hier\'boven vermelde willen wij
nagaan, wat er gebeurde bij een der proefnemingen. Wij
hadden een evenwicht verkregen van kalium en uranium in
de verhouding van iio mgr. kaliumchloride en 0.4 mgr.
uranylnitraat, d.w.,z. het hart, dat doorstroomd werd met een
Ringer\'sche vloeistof waarin p. L. aanwezig waren iio mgr.
KCl. en 0.4 mgr. uranylnitraat, was door deze vloeistof tot
stilstand gekomen. In het vervolg zullen wij de evenwichten
kortheidshalve als volgt aangeven: iio KCl. -)- 0.4 uranyl-
nitraat = O.

Bij toevoeging van adrenaline zagen wij da^quot; he(- even-
wi ht werd verbroken door 8 mg . van deze vloeistof. Het

hart ging van stilstand over in fraai pulseeren. Aangezien
dit pulseeren onder den invloed van de adrenaline ontstaan
is, spreken wij hier van: adrenaline-kloppen. Het verbreken
van het evenwicht kan alleen verklaard worden door het
vermogen van adrenaline om uranium in sterkere mate in
de hartspier vast te houden dan dit met kalium het geval is.
Dit heeft G. M. Streef onlangs in zijn onderzoekingen quan-
titatief vastgesteld.i)

Welken invloed zal nu toevoeging van choline hebben op
dit, door adrenaline verbroken, evenwicht?

Op dezelfde wijze als dit met adrenaline gebeurde werd
aan de vloeistof choline toegevoegd, voorzichtig met kleine
giften, trapsgewijze, later met grootere giften opklimmend.
Indien nu de concentratie van choline ongeveer 4 mgr. per
liter Ringer\'sche vloeistof bedraagt, zien wij dat het even-
wicht door deze toevoeging weer hersteld wordt.

Bij steeds verdere verhooging van de cholineconcentratie,
verlaat het hart zijn evenwichtstoestand en Ibegint weer
krachtig en regelmatig te pulseeren. Aangezien dit pulseeren
onder invloed van choline ontstaat noemen wij het: choline-
kloppen. Het sensibiliseerende choline heeft dus den invloed
van den sensibilisator adrenaline op het evenwicht K XJ
opgeheven, waardoor wederom evenwicht intrad. Wij hadden
dus een evenwicht voor ons waarin 4 stoffen een rol spelen,
namelijk 2 radio-actieve stoffen (één Alpha- en één Bêta-
straler) en 2 sensibilisatoren, waarvan de ééne een sterkeren
invloed voor uraan en de andere, een sterkeren invloed voor
kalium heeft. Want choline sensibiliseert voor kalium sterker
dan voor uraan en houdt daarenboven het kalium veel beter
vast in de hartspier. Wij zouden kunnen spreken van een
evenwicht tusschen adrenaline en choline (4 mgr. choline en
8 mgr. adrenaline = o).

Zooals opgemerkt, is in de proef het cholinegehalte nog
vermeerderd tot 60 mgr., waardoor choline-kloppen ontstond.
Wij zijn in onze proefneming nog verder gegaan en ver-

1) G. M. Streef, Proefschrift Utrecht 1926.

hoogden weer de concentratie van de adrenaline, terwijl de
hoeveelheden choline, kalium en uranium constant bleven.
Als de adrenaline-concentratie weer zoo ver gestegen is dat
eerst stilstand en bij verdere verhooging, adrenaline-kloppen
intreedt, wordt wederom choline toegevoegd. Er werden
door beurtelingsche concentratieverhoogingen der sensibili-
satoren ,op deze manier verscheidene evenwichten bereikt.
Opgemerkt dient nog te worden dat de hoeveelheden adre-
naline en choline, die tot herstel en verbreking van de even-
wichten noodig zijn, steeds grooter werden. In onze proef
was het laatste evenwicht bij choline 140 mgr. en adrenaline
200 mgr. Op de hier beschreven wijze werden meerdere proe-
ven genomen. Bij een andere reeks werd het aanvankelijke
evenwicht verbroken door eerst choline toe te voegen waarna
het door adrenaline-toevoeging weer hersteld werd. Op deze
wijze, kregen wij nog een aantal choline-adrenaline even-
wichten.

TABEL 7-

Evenwichten, ontstaan uit het oorspronkelijk evenwicht Knbsp;U

door toevoeging van adrenaline en choline in mgr.

480 K 2 U=0
110K 0.4U=0
800 K 3 U=0
450K 1.5U=0
750 K 4 U=0
350 K 20 U=0
650 K 42 U=0

8 adr. 2 ch.=0
8 adr. 4 ch.=0
140 adr. 25 ch.=0
70 adr. 15 ch.=0
150 adr. 24 ch. O
200 adr. 100 choline = O
300 adr. 220 choline = O

700 adr. 250nbsp;ch.=0

200 adr. 140nbsp;ch.=0

670 adr. 150nbsp;ch.=0

750 adr. 310nbsp;ch.=0

350 adr. 110nbsp;ch.=0

Bicarb. natrie

200 mgr.
Chloret. natrie

6.5 gr.
Chloret. calc.
250 mgr.

Aq.com. lOOOgr.
(waarbij reke-
ning is gehou-
den met het
calc.-geh. v/h
leidingwater).

FIGUREN I EN 2.

Overgang van adrenaline-kloppen (links op de curve) in
choline-kloppen (rechts op de photo).

Figuur I.

Evenwichten adrenaline-choline, ontstaan uit het oorspron-
kelijk evenwicht: 350 mgr. KCl. 20 mgr. Ur.nitraat = O.

Eerste witte stip van links: 200 mgr. adrenaline p. L. ver-
breekt het evenwicht Kalium—Uraan.

Tweede witte stip: 100 mgr. choline p. E. doet den even-
wichtstoestand herstellen.

Derde witte stip: Verbreking van het evenwicht door toe-
voeging van 350 mgr. adrenaline p. E.

Vierde witte stip: Toevoeging van 150 mgr. choline p. L.

Vijfde witte stip: Verdere toevoeging van 100 mgr. choline
doet het evenwicht weer herstellen.

Evenwicht adrenaline-choline, ontstaan uit het evenwicht :
650 mgr. KCl. -f- 42 mgr. Ur.nitraat = o.

Links op de figuur ziet men fraaie hartpulsaties ontstaan
door verbreking van het evenwicht Kalium—Uraan, door
300 mgr. adrenaline p. L. (adrenaline-kloppen).

Bij de eerste witte stip van links af, wordt 220 mgr. choline
p. L. toegevoegd; hierdoor werd de evenwichtstoestand her-
steld.

Tweede witte stip: Verdere verhooging van de choline-
concentratie met 130 mgr. choline p. L., waardoor het hart
wederom begint te pulseeren (choline-kloppen).

§ 8. INVLOED VAN ADRENALINE OP HET EVEN-
WICHT KALIUM URANIUM.

In deze paragraaf willen wij den invloed van den sensibili-
sator adrenaline op de evenwichten en de betrekkingen van
de radio-actieve elementen tot dien sensibilsator nader be-
studeeren.

Hiertoe werd gebruik gemaakt van de cascade methode.

Bij een reeks harten werden evenwichten gezocht voor
kalium en uraan. Op de in het vorige hoofdstuk beschreven
wijze werd nu adrenaline toegevoegd aan deze evenwichten,
terwijl men de concentratie van den sensibilisator trapsge-
wijze dusdanig verhoogde, dat het evenwicht verbroken
werd. Nadat het hart dan na dien verbroken evenwichts-
toestand gedurende 5 minuten regelmatig gepulseerd had,
hetgeen noodig was om tijdelijke herleving der pulsaties door
inwendige prikkels te kunnen uitsluiten, werd kalium aan
de doorstroomingsvloeistof toegevoegd. Terwijl trapsgewijze
een zekere dosis hiervan was toegevoegd, veranderde de toe-
stand waarin het hart verkeerde.

Nadat gedurende eenige minuten het pulseeren langzamer
en met kleiner uitslag doorging, ging het hart wederom tot
stilstand over. Het evenwicht was aldus hersteld door toe-
voeging van kalium.

Dit berust op het in sterker mate vasthouden van uraan
in de hartspier dan van kaliurh door dén invloed, die adrena-
line op het orgaan ten opz. van de beide elementen heeft, i)

Door deze eigenschap verbrak de evenwichtstoestand en
kreeg men feitelijk uraankloppen. Door verhooging van de
kaliumconcentratie werd die evenwichtstoestand weer her-
steld. Als men aan dit nieuwe evenwicht wederom adrenaline
toevoegt,, ziet men bij een zekere doseering wederom het
evenwicht ver^broken worden, terwijl bij toevoeging van

1) G. M. Streef, Dissertatie, Utrecht 1926.

nieuw kalium in stijgende doseering weer een nieuw even-
wicht ontstaat.

Op die manier kan men een reeks evenwichten vinden.
Echter, om het evenwicht opnieuw te herstellen zijn steeds
grootere hoeveelheden kalium noodig, terwijl ook de benoo-
digde dosis adrenaline tot verbreking van het evenwicht, zich
in stijgende richting beweegt.

Als voorbeeld diene de volgende proefneming: Er was e\'en
cvenwicht 200 KCl 7 U. = O. Hierbij werd gevoegd eerst
10 mgr. adrenaline\') na5minuten wachten werd de hoeveel-
heid vermeerderd tot 15 mgr., 20 mgr. adrenaline, enz.

Bij aanwezigheid van 30 mgr. adrenaline per liter
Ringer\'sche vloeistof werd het evenwicht verbroken en kreeg
men fraai en krachtig pulseeren te zien. Nadat het hart 5
minuten lang flink doorgeklopt had, werd begonnen met
verhooging van de kaliumconcentratie trapsgewijze met
kleine giften opklimmend tot dat er 10 mgr. toegevoegd was.
Hierop herstelde zich het evenwicht.

Daarna werd weder de adrenalineconcentratie met 10 cc.
verhoogd en daardoor verbreking van het evenwicht ont-
stond, dat zich weer herstelde door toevoeging van 10 mgr.
kaliumzout. Met 25 mgr. adrenaline weer verbreking en
herstel met 200 mgr. kaliumchloride. Dus ook de kalium-
doseering beweegt zich in stijgende lijn. Tenslotte kon het
evenwicht weer veribroken worden met 85 mgr. adrenaline-
oplossing en herstel van het evenwicht trad in bij toevoeging
van 300 mgr. kaliumchloride. Voorts weer veHbreking met
160 mgr. adrenalineoplossing en herstel met 400 mgr. kalium-
chloride. En ten laatste nog verbreking met 360 mgr. adrena-
lineoplossing en herstel met 500 mgr. kaliumchloride .(Zie
figuur 3 en 4).

Er zijn dus steeds grootere hoeveelheden adrenaline noo-
dig ter verbreking, en tevens een steeds toenemende hoeveel-
heid kalium tot herstel van het evenwicht.

Op deze wijze werd met een reeks harten geëxperimen-
teerd en werden vele sensi\'bilisatie-evenwichten gevonden.
Opmerkelijk was, dat de harten zeer groote hoeveelheden

\') Solutio adrenalini van Parke Davit.

Figuur 3.

\' Evenwicht: 200 mgr. KCl 7 mgr. Ur.nitraat = O.
Eerste witte punt: 30 mgr. adrenaline p. E. venbreekt het

evenwicht.

Tweede witte punt: 10 mgr. KCl p. E. herstelt het even-

wicht.nbsp;, I u

Derde witte punt: 10 mgr. adrenaline p. E. verbreekt het

evenwicht.

Vierde witte punt: 10 mgr. KCl p. E. herstelt den even-
wichtstoestand.

Vijfde witte punt: 25 mgr. adrenaUne verbreekt het even-
wicht.nbsp;, ,

Zesde witte punt: 200 mgr. KCl. p. E. herstelt het even-
wicht.

Zevende witte punt: 85 mgr. adrenaline p. E. verbreekt
het evenwicht.

Achtste wite punt: 300 mgr. KCl. herstelt den evenwichts-
toestand.

Figuur 4. (Vervolg van figuur 3).

Eerste witte punt van links: 160 mgr. adrenaline p. E. ver-
breekt het evenwicht.

Tweede witte punt: 400 mgr. KCl p. L. herstelt het
evenwicht.

Derde witte punt: 360 mgr. adrenaline p. L,. verbreekt het
evenwicht.

Vierde witte punt: 500 mgr. KCl herstelt den evenwichts-
toestand.

In onderstaande tabel 8 heb ik eenige evenwichten vast-
gelegd en de waarden voor adrenaline en kaliumchloride ter
verbreking en herstel van het evenwicht eribij aangeteekend.

Ter toelichting van de tabel het volgende:

In de eerste kolom is achtereenvolgens voor 6 harten de
benoodigde hoeveelheid uraan zout en kaliumzout opgege-
ven, waanbij een evenwichtstoestand aanwezig was. In de
tweede kolom geef ik achtereenvolgens voor dezelfde harten
het aantal cc. sol. adrenaline i : lo^ dat noodig was om het
evenwicht weer te verbreken. In de derde kolom vindt men
het aantal^mgr. kaliumchloride, dat noodig was om het even-
wicht van dezelfde harten weer te herstellen. Zoo eenige
malen voortgaande kan men de evenwichten steeds weer
verbreken en herstellen en deze waarden vindt men in de
opvolgende kolommen weer vermeld. In enkele gevallen
werd 300 mgr. calciumchloride per liter Ringer\'sche vloeistof
gebruikt om het hart beter in staat te stellen deze hooge
doseeringen te verdragen.

TABEL 8.

Invloed van adrenaline op het evenwicht Kalium ^ Uranium.

(dosis in mgr. der zouten)__

200 K 7U=0
110 K 7U=0
800 K 22U=0
550 K 22U=0
760 K 21 U=0
160 K 9U=0

85 300 160 400 360 500
stilstand d. Kalium onder sterk hartwoelen
(300 mgr. Ca cl 2 p. L.)

1200 (300 mgr. Ca cl 2 p L.)
(300 mgr. Ca cl 2 p. L.)
960

Bij een andere reeks harten werden soortgelijke resultaten
als hienboven aangegeven gevonden. Echter waren er onder
deze harten enkele, waarbij na een paar evenwichten ver-
kregen te hebben, waarschijnlijk door vergiftiging, een blij-
vende verlamming intrad, waarna er dus niet meer mee te
experimenteeren viel.

Tenzij anders vermeld (in tabel 8) werd steeds de
Ringer\'sche vloeistof van onderstaande samenstelling ge-
bruikt :

Bicarb. natric............... 200 mgr.

Chloret. natric.............. 6.5 gr.

Chloret. calcic............. 250 mgr.

Aqua communis ......•..... 1000 gr.

Invloed van adrenaline op een hoog evenwicht
Kalium quot;^quot;zi^ Uraan.

Figuur 5, 6, 7, 8 en 9. No. 3 en 4 van Tabel 8.

Evenwicht: 800 mgr. KCl 22 mgr. Ur.nitraat = o.

Eerste witte punt van links: 30 mgr. adrenaline p. L. ver-
breekt het evenwicht.

Tweede witte punt: Toevoeging van 160 mgr. KCl p. L.
herstelt het evenwicht.

Derde witte punt: 450 mgr. adrenaline p. L. verbreekt het
evenwicht.

Vierde witte punt: 500 mgr. KCl. p. L,. herstelt het
evenwicht.

Vijfde witte punt: 660 mgr. adrenaline p. L. verbreekt het
evenwicht.

Zesde witte punt: 880 mgr. KCl. p. L,. herstelt het
evenwicht.

Figuur 6.

Evenwicht: 550 mgr. KCl -(- 22 mgr. Ur.nitraat = o.
Eerste witte stip: 10 mgr. adrenaline p. L. toegevoegd aan
het evenwicht, waardoor de evenwichtstoestand verbroken
wordt.

Tweede witte punt (van links) : Toevoeging van 70 mgr.
KCl p. L. herstelt het evenwicht.

Derde witte punt: Toevoeging van 140 mgr. adrenaline p.
L. verbreekt wederom het evenwicht. (Ziet het vervolg op de
onderstaande figuur).

Bij de witte punt wordt loo mgr. KCl p. L. toegevoegd,
waarop het evenwicht weer intreedt.

Figuur 8. (Vervolg van figuur 7).

Eerste witte punt van links: Toevoeging van 270 mgr.
adrenaline p. E. Verbreking van het evenwicht.

Tweede witte punt: 130 mgr. KCl p. E. herstelt het even-
wicht.

Derde witte punt: 400 mgr. adrenaline p. E. verbreekt het
evenwicht. (Ziet vervolg op figuur 9).

Figuur 9. (Vervolg van figuur 8).

Eerste witte punt van links: 300 mgr. KCl p. E. herstelt
den evenwichtstoestand.

Tweede witte punt: 1200 mgr. adrenaline p. E. doet het
evenwicht verbreken.

Invloed van adrenaline op een evenwicht
Kalium ^ Uranium.

200 K. -f 7 U. = O.
Hart 3. (No. i van tabel 8).

§ 9. INVLOED VAN CHOLINE OP HET EVENWICHT
KALIUM URANIUM.

Op soortgelijke wijze als in paragraaf 7 de invloed van
adrenaline op de radioactieve elementen werd nagegaan, wer-
den proeven gedaan omtrent den invloed van den sensibili-
sator choline op -het kalium-uranium evenwicht,, terwijl
tevens nauwkeurig nagegaan werd, in welke verhouding
choline en de radioactieve elementen in een mengsel tot
elkaar staan. Choline sensibiliseert voor kalium sterker dan
voor uraan, hetgeen uit de voorgaande onderzoekingen ge-
bleken is. Tevens blijkt dit uit de onderzoekingen van G. M.
Streef, i) Deze onderzoeker toonde quantitatief aan, dat
choline het kalium bij doorstrooming in veel sterker mate
vasthield dan dit met uraan het geval is.

Indien choline toegevoegd wordt aan een evenwicht, zal
het zijn invloed doen gelden, zoowel op de kalium-, als op de
uraanwerking, doch wij kunnen, afgaande op het vooraf be-
sprokene, reeds vermoeden, dat zijn invloed zich vooral zal
doen gelden op de kalium-werking. Er kan dus veronder-
steld worden dat choline de werking van kalium op het hart
in meerdere mate zal versterken dan die voor uranium. Het
evenwicht moet volgens dezen gedachtengang, verbroken
worden door de sensiibilisatie met behulp van choline.

Deze veronderstelling werd aan de practijk getoetst. Daar-
toe werd bij een reeks harten, de kalium-uranium evenwich-
ten ingesteld, waarna zij werden behandeld met choline.

Zooals om zuivere uitkomsten te verkrijgen, noodzakelijk
is, werd met toevoeging van kleine giften van den sensibili-
sator begonnen en de concentratie met intervallen van 5
minuten, ter dbservatie van den toestand, waarin het door-
stroomde hart verkeerde, verhoogd.

Nadat een zekere concentratie van het choline bereikt was.

1) G. M. Streef, Kalium en zijn radio-actieve vervangers. Proefschrift,
Utrecht 1926.

merkt men op, dat het hart zijn stilstand, veribreekt en fraai
begint te pulseeren, m.a.w.: evenwichtsverbreking door onge-
lijke sensibilisatie door het choline.nbsp;,

Aangezien het bekend is, dat choline het kalium het sterkst
sensibiliseert, zal het mogelijk zijn, dat verhooging van de
uraanconcentratie, die meerdere sensibilisatie zal kunnen op-
heffen. Er werd daartoe uraniumzout aan de doorstroomings-
vloeistof toegevoegd, weder in zeer kleine dosis, trapsgewijs
stijgend en steeds 5 minuten na elke verhooging afwachtend,
wat er gebeuren zal. Werkelijk blijkt dat de toevoeging van
het uraanzout in zekere hoeveelheid in staat is den even-
wichtstoestand te herstellen, dus de meerdere sensibilisatie
weer de neutraliseeren. Er is een tweede evenwicht ontstaan
waarin het kalium constant gebleven is, doch waar de uraan-
dosis hooger ligt. Door choline toevoeging gelukt het weer
om het evenwicht opnieuw te verbreken. Zoo doorgaande,
eerst met uraan, dan weer met choline, vinden wij bij de serie
harten, die wij voor dit onderzoek gebruikten, een reeks
evenwichten.

Opgemerkt dient te worden, dat zooals dit in de vorige
proeven met adrenaline en het kalium het geval was, steeds
grootere (met groote sprongen stijgend) hoeveelheden cho-
line en uraan ter verbreking en herstelling van het evenwicht
noodig zijn.

In tabel 9 zullen eenige voorbeelden van proeven gegeven
worden. De harten verdragen, op enkele uitzonderingen no,
zeer goed hooge doseeringen en blijven op de steeds variee-
rende concentraties krachtig en fraai pulseeren.

TABEL 9.

Invloed van choline op het evenwicht Kalium
(dosis in mgr. uranylnitraat)

500K 29U=0
120K 6U=0
130 K 6U=0
110K 6U=0
250 K 5U=0
110K 5U-0
650 K- 32U=0

12 150nbsp;15

■ 4.2 60nbsp;5.5 88]

12 40nbsp;30

6.25 130nbsp;9
25

Er bestaat geennbsp;evenwicht meer hoe groot de
dosis Uraan ook.

14

Bij het evenwicht 500 K. en 29 U. = o, werd door 20
mgr. choline de rustoestand verbroken; door 8 mgr.
uraan toe te voegen werd het weer hersteld. Wederom ver-
breking door 50 mgr. choline en weer hersteld door
10 mgr. uraan. Op deze manier doorgaande werden nog
eenige hoogere evenwichten bepaald. In deze proefnemingen
en in nog eenige, waarin een oorspronkelijk hoog evenwicht
als uitgangspunt werd gebruikt, verhoogden wij het calcium-
gehalte tot 300 mgr. per liter Ringer\'sche vloeistof, opdat het
hart deze evenwichten en de daardoor ontstane kans op ver-
giftigingen zou kunnen doorstaan.

Invloed van Choline op het evenwicht Kalium—Uranium.

(Zie figuur 10 en 11).

Figuur 10.

Evenwicht: 120 mgr. KCl 6 mgr. Ur.nitraat = o.

Eerste witte stip van links. 10 mgquot;, choline p. L,. ver-
breekt het evenwicht.

Tweede witte stip: 2 mgr. Ur.nitraat p. L. herstelt het
evenwicht.

Derde witte stip: 30 mgr. choline p. L. verbreekt het
evenwicht.

Vierde witte stip: Herstel van den evenwichtstoestand
door toevoeging van 3 mgr. Ur.nitraat p. L.

Vijfde witte stip: Versbreking van het evenwicht door
50 mgr. choline p. h.

Zesde witte stip: 4.2 mgr. Ur.nitraat p. U. herstelt den
evenwichtstoestand.

Zevende witte stip: 60 mgr. choline p. L. verbreekt den
evenwichtstoestand.

Achtste witte stip: 5.5 mgr. Ur.nitraat p.\'L. doet het
evenwicht herstellen.

Negende witte stip .-Toevoeging van 88 mgr. choline p. L.
doet den evenwichtstoestand verbreken.

Tiende witte stip: 7 mgr. Ur.nitraat p. L. herstelt het
evenwicht.

Evenwicht: 450 KCl 23 Ur.nitraat = o.

Bij eerste witte punt: toevoeging van 20 mgr. choline p
later, waardoor de evenwichtstoestand verbroken wordt

Tweede witte punt: Uraanconcentratie verhoogd met 4
mgr. p. Eiter, waardoor het evenwicht hersteld wordt

Derde witte punt: Toevoeging van 5ó mgr. choline p.
Eiter verbreekt wederom het evenwicht..

Vierde witte punt: 6 mgr. Ur.nitraat p. Liter herstelt den
evenwichtstoestand.

Vijfde witte punt: 75 mgr. choline p. Liter venbreekt het
evenwicht.

Zesde witte punt: 9 mgr. Ur.nitraat p. Liter herstelt den
evenwichtstoestand.

Zevende witte punt: 100 mgr. choline p. Liter verbreekt
het evenwicht.

Achtste witte punt: Herstel van het evenwicht door toe-
voeging van 12 mgr. Uranylnitraat per Liter.

N.B. Het calciumgehalte werd in deze proef verhoogd tot
300 mgr, p. Liter,

§ 10, INVLOED VAN DE TEMPERATUUR OP DE
SENSIBILISATIE EN DE EVENWICHTEN.i)

Het grootste deel der proeven werd verricht in het labora-
torium bij kamertemperatuur van ongeveer 15 gr. Celcius.
Bij lagere temperaturen zijn ook een reeks harten onderzocht
op sensibilisatie en evenwichten (temperatuur was hierbij
ongeveer 4 gr. Celcius).

Er werden verder proeven gedaan bij een temperatuur die
om het nulpunt lag. Daartoe werd de flesch van Mariotte
in een onverwarmd vertrek geplaatst in een groote stolp,
waarin stukken ijs gelegd waren. Met een thermometer werd
voortdurend geconstateerd, dat de temperatuur om het nul-
imnt bleef en dat dit ook het geval was met de doorstroo-
mingsvloeistof.

Er werden bij de op deze wijze onderzochte harten geen
duidelijke Verschillen gevonden in sensibilisatie door hor-
monen ten opzichte van harten, die ondenzocht waren bij
kamertemperatuur.

Evenmin werden verschillen gevonden voor de proeven
met even wichten bij deze temperaturen.

Evenwichten, die bij kamertemperatuur waren gevonden,
werden niet verstoord door daling van de temperatuur tot
het vriespunt. Harten, die door sensibilisatie, bij een sterk
verlaagd gehalte aan radioactieve stof, bij de nieuvi^e onder-
grens begonnen te pulseeren, bleven doorkloppen.

Ditzelfde was het geval, indien de temperatuur verhoogd
werd, nadat bij het nulpunt de gesensibiliseerde beneden-
grens bereikt v^as.

1) A. M. Streef, Onderz. Physiol. Lab. Utrecht. 5e Reeks, deel 19,
bldz. 1.

§ II. SENSIBILISATIE VAN HET GEISOLEERDE

KIKVORSCHHART DOOR HISTAMINE. VOOR
HET RADIO-ACTIEVE ELEMENT KALIUM.

Evenals de in dc vorige paragrafen beschreven proeven,
was de samenstelling van de inactieve Ringer\'sche vloeistof
als volgt:

Bicanb. natric............... 200 mgr.

Chloret, calc................ 250 mgr.

Chloret, natric.......:..... 6.5 gr.

Aqua communis ........... 1000 gr., waarbij reke-
ning werd gehouden met het calciumgehalte van het leiding-
water.

Voor de technische bizonderheden, wat betreft opstelling
en doorstrooming van het gesuspendeerde kikkerhart wordt
verwezen naar de paragraaf over de techniek.

Alvorens met de eigenlijke histamine-proeven te beginnen,
werden de harten eerst doorstroomd met inactieve
Ringer\'sche vloeistof, tot stilstand ingetreden was. Dit
duurde gemiddeld 30 minuten.

Histamine komt voor in het waterig extract van secale
cornutum. Het is het Bêta-imidazol-aethylamine en is het
eerst ontdekt door Barger en Dale. 1)

Histamine, dat een contractie van gladde spieren, o.a. van
de uterus, veroorzaakt, werkt vaatverwijdend en bloeddruk-
verlagend.

W. Einis ging de werking op het geïsoleerde kikkerhart
na. Hij zag verschil in werking al naar mate de concen-
tratie van het histamine was. Bij een concentratie van
I : 100.000 zag hij frequentievermindering en versterking van
de contracties. Bij sterkere concentratie van i : 10.000 tot

1)nbsp;Barger en Dale, Journal of Physiol. Bnd. 40, 1910.

2)nbsp;W. Einis, Biochem. Zeitschrift, Bnd. 52, S. 69.

I : 5000 en nog hooger zag hij groepenvorming en periodieke
hartstilstand optreden.

Door mij werk gebruikt Ergamine van Burroughs Well-
come en Co., dat in tablettenvorm in den handel gebracht
wordt.

Ook Halbertsma ) vond bij zijn onderzoekingen betref -
fende den invloed van radioactieve stoffen en hormonen op
de vasomotorische prikkelbaarheid, invloed van histamine
op de gevoeligheid der vaten voor de radio-actieve elementen
en op de evenwichten. Ook Mes -) vond sensibiHsatie en o.a.
fraaie verbreking van even wich ten bij zijn onderzoekingen
der automatische bewegingen van het kikvorschrectum.

Op ongeveer de zelfde wijze als bij adrenaline en choline
werd bij histamine de sensibilisatie van het orgaan nagegaan
voor het radio-actieve element kalium. Onder invloed van
bet histamine klopten de harten fraai en regelmatig zonder
tonusverhooging. De mate van sensibilisatie was, bij de ver-
schillende harten, nogal uiteenloopend.

Nadat eerst de beneden- en de bovengrenzen voor kalium
waren vastgesteld, werden de harten wederom doorspoeld
door inactieve Ringer\'sche vloeistof totdat door uitspoeling
stilstand was ingetreden. Eerst daarna werden de gesensibili-
seerde beneden- en bovengrenzen bepaald.

In de meeste gevallen was i tablet Ergamine voldoende
voor I Eiter vloeistof.

De mate van sensibilisatie was verschillend en liep zeer
uiteen, van 65 pet. tot 20 pet., gemiddeld 30 pet. Dit geldt
voor de minimum hoeveelheid kalium.

Ook de bovengrens voor kalium wordt door histamine
beïnvloed, echter niet in die mate als dit met de beneden-
grens het geval is.

Onderstaande tabel 10 geeft enkele waarden van beneden-
en bovengrenzen weer, voor kalium met en zonder sensibili-
satie door Histamine.

1)nbsp;K,* T. A. Halbertsma, De vasomotorische prikkelbaarheid onder
invloed van radio-actieve elementen en Hormonen. Proefschrift, Utrecht,
1922.

2)nbsp;L. Mes, Dissertatie, Utrecht 1926.

TABEL 10.

Invloed van Histamine op de beneden- en bovengrens voor
Kaliumchloride.
(in mgr. kaliumchloride).

G. M. Streef vond als gemiddelde waarde voor de sensi-
bilisatie van histamine voor kalium 25 pet. en stelde even-
eens groote verschillen in sensibilisatie vast.

Zooals bij de proeven met adrenaline en in mindere mate
met choline, reeds opgemerkt werd, treft het ook hier dat
de harten, die voor de histamineproeven gebruikt zijn, na
doorstrooming met inactieve Ringer\'sche oplossing zoo lang
blijven doorkloppen. In verband met de aschbepalingen van
G. M. Streef, waaruit bleek dat het kalium in tegenwoordig-
heid van histamine door de hartspier niet wordt vastge-
houden, indien de doseering van het kalium beneden de
optimale doseering zonder sensibilisator is gebleven, ,zoekt
men de verklaring voor het bovengenoemde langdurig pul-
seeren in de grootere gevoeligheid van de histamineharten.

1) G. M, Streef, Quantitatieve bepalingen betreffende kalium en zijn
radio-actieve vervangers in het hart. Proefschrift, Utrecht 1926.

§ 12. SENSIBILISATIE VAN HET GEÏSOLEERDE

KIKVORSCHHART DOOR HISTAMINE, VOOR
HET RADIO-ACTIEVE ELEMENT URANIUM.

Ook bij deze proeven werden de beneden- en bovengrenzen
voor kalium vastgesteld en daarna met inactieve Ringer\'sche
vloeistof doorspoeld tot stilstand ingetreden was. Daarna
werden de minima en maxima voor uranylnitraat onder in-
vloed van histamine opgezocht.^.

Ook hier zijn weer groote verschillen in sensibilisatie op
te merken. Bij alle proeven echter is zij duidelijk merkbaar.
Er werden harten aangetroffen met 70 pet. sensibilisatie,
terwijl de laagste waarden 20 pet. bedroegen. Als gemid-
delde vond ik bij een reeks harten een sensibilisatie van
35 pet., dus een eenigszins hoogere waarde als voor de
kaliumproeven.

Tonüsverhooging onder invloed van histamine werd door
mij niet gevonden. Ook de chronotrope en inotrope functie
was bij de uraanproeven met en zonder histamine dezelfde.

Ter toelichting diene onderstaande tabel 11, waarin de
tweede en derde kolom de beneden- en bovengrenzen aan-
geven voor uranylnitraat (in mgr.) bij afwezigheid van hista-
mine, terwijl de vierde en vijfde kolom de waarden voor de
beneden- en bovengrenzen voor uranylnitraat (in mgr.) aan-
geven bij aanwezigheid van histamine. De eerste kolom ver-
meldt de data der proeven. In de laatste kolom tenslotte de
samenstelling van de Ringer\'sche vloeistof. De waarden voor
het uranium zijn in alle kolommen uitgedrukt in mgr. uranyl-
nitraat per Liter Ringer\'sche vloeistof, terwijl in de proeven
steeds i tablet Ergamine per Liter gebruikt werd.

In al deze proeven werd gebruikt Rana esculenta, gele-
verd door de Nederlandsche Heidemaatschappij te Arnhem.

Harten, die groepen vormden, werden van verdere proef-
nemingen uitgesloten.

G. M. Streef i) vond een sensibilisatiewaarde van 25 pet.

1) loc. cit

bij -zyn uraanproeven, terwijl hij ook groote versehillen in
sensibilisatie vaststelde.

tabel II.

Invloed van Histamine op de beneden- en bovengrens voor

Uranylnitraat.

(in mgr. uranylnitraat)

M T3 41

S Ë \'3 -S

O)nbsp;-S

a O S w
u ra ^ 2

(O

cQ

O-I

O la gt;
gt; ra 73 4gt;

Ifts
gt; ra Tj

I. quot; ~ lt;u

2 i3 quot;quot; B
O .t; JC3

u-S .ffß
® gt;S N JS

I s U

Fi

OQ

a

° s:2 O

« -fa ^ .5
g

£. ^ N i5
nS

Samenstelling
van de Ringer\'sche
Vloeisiof

13-8--26
13-8-\'26
15-8-\'26
16.8-\'26
19-8-\'26

19-8-\'26
20.8-\'26

20-8-\'26
21-8-\'26
23-8-\'26

2-9--26

3-9-\'26
9nbsp;mgr.

4nbsp;mgr.

7nbsp;mgr.
5.5 mgr.

8nbsp;mgr.
10nbsp;mgr.

6nbsp;mgr.

13nbsp;mgr.

8nbsp;mgr.

12nbsp;mgr.

8.5nbsp;mgr.

6.5nbsp;mgr.

17nbsp;mgr.

9nbsp;mgr.
15.5 mgr.

12nbsp;mgr.
15nbsp;mgr.
19nbsp;mgr.

13nbsp;mgr.
27nbsp;mgr.

17nbsp;mgr.
25nbsp;mgr.

18nbsp;mgr.
12nbsp;mgr.

2nbsp;mgr.
1.5 mgr.

4nbsp;mgr.
2.5 mgr.

5nbsp;mgr.

7nbsp;mgr.
1.5 mgr.

8nbsp;mgr.

3nbsp;mgr.
10 mgr.

6nbsp;mgt.
2.5 mgr.

4.5 mgr.
6 mgr.
12 mgr.

8nbsp;mgr.
12.5 mgr.
16 mgr.

5.5 mgr.

21nbsp;mgr.

9nbsp;mgr.

22nbsp;mgr.
14 mgr.

8.5 mgr,

Bicarb. natr. 200 mgr.
Chloret, natr. 6.5 gr.
Chloret. calcgt;
250 mgr.
Aq. comm. 1000 gr.
in alle proeven.

Hierbij is rekening
gehouden met het
Calcium-gehalte van
het leidingwater.

Uit bovenstaande waarden ziet men tevens, evenals dat
met kahum het geval was, sterke beïnvloeding van de bene-
den- en bovengrens van uranium, waarbij echter opgemerkt
moet worden, dat de sensibilisatie van de bovengrens zwak-
ker is dan van de benedengrens.

Evenals bij de kaliumproeven duurt het bij deze uraan-
proeven opvallend lang, alvorens de inactieve Ringer\'sche
oplossing het hart door uitspoelen tot stilstand brengt, wan-
neer het te voren met histamine is behandeld.

Onder den invloed van dezen sensibilisator wordt het
uraan door de hartspier langer vastgehouden. Uit quantita-
tieve bepalingen i) is dit gebleken en tevens, dat uranium
door histamine meer vastgehouden wordt dan kalium, een
eigenschap die deze sensibilisator, hoewel ,in geringere mate
gemeen heeft met adrenaline.nbsp;\'

1) G. M. Streef, loc. cit.

§ 13. INVLOED VAN HISTAMINE OP HET
EVENWICHT KALIUM URANIUM.

Evenals bij de proeven met adrenaline en choline, werd de
invloed van histamine nagegaan op de evenwichten van
kalium en uranium. Deze evenwichten werden vastgesteld
op de, in de paragraaf over de techniek, uitvoerig beschreven
wijze.

De inactieve Ringer\'sche vloeistof was van de volgende

samenstelling:

Bicarbon. natric........... 200 \'mgr.

Chloret, calcic............. 250 mgr.

Chloret, natric............. 6.5 gr.

Aqua communis ........... 1000 gr., waarbij reke-
ning is gehouden met het calciümgehalte van het leiding-
water.

Er werden verscheidene proeven genomen met hooge even-
wichten, die trapsgewijze werden gevonden, uitgaande van
een laag evenwicht met venbreking, door toevoeging van
uranylnitraat, en herstel van den evenwichtstoestand, door
voorzichtige verhooging van de kaliumchloride-concentratie.
Zoo voortgaande werd het hooge evenwicht vastgesteld.

Aan de proefnemingen met zeer hooge evenwichten is
echter het risico verbonden, hoewel niet bij al deze even-
wichten, dat de verbreking niet makkelijk intreedt en dan
nog met weinig fraaie contracties, terwijl een verlamming
van de hartspier door vergiftiging ih kan treden, zoodat
verdere proefnemingen uitgesloten zijn.

Tevens werd bij de proeven met het histamine opgemerkt,
dat het evenwicht niet zoo spoedig beïnvloed wordt, als dit
het geval was met adrenaline en choUne. Het duurt langer,
vooi-dat een zich merkbaren invloed van histamine op de
hartspier vertoont.

Tevens werd gévonden dat het door histamine verstoorde
evenwicht hersteld kon worden door toediening van kalium-
chloride. Dit komt doordat de sensibiliseerende werking voor

uranium sterker is dan voor kalium. Trouwens is met quanti-
tatieve bepalingen i) gevonden, dat de hartspier onder in-
vloed van histamine het uranium meer bindt dan kalium.
Ter toelichting van het bovenstaande volgt hier tabel 12,
waarin eenige evenwichten vermeld worden. De eerste kolom
geeft de data der proeven aan. De tweede kolom geeft de
evenwichten aan, waarvan uitgegaan werd, terwijl de daar-
opvolgende kolom de hoeveelheid histamine aangeeft, uitge-
drukt in tabletten, die noodig was om het evenwicht te ver-
storen. De vierde kolom geeft aan de hoeveelheden kalium-
chloride in mgr. uitgedrukt, die noodig zijn om den even-
wichtstoestand weer te herstellen, terwijl daarop volgt een
kolom met de waarden voor de hoeveelheid histamine die
noodig is, om het nieuwe evenwicht te doen verbreken. In
de laatste kolom vindt men de samenstelling van de inactieve
Ringer\'sche vloeistof.

In alle evenwichtsproeven werden harten met groepvor-
mige contracties of woelen van verdere proefneming uitge-
sloten.

1) G. M. Streef, loc cit.

TABEL 12.

Invloed van Histamine op de evenvi^ichten
Kalium ^ Uranium.

(in mgr. kaliumchloride en uranylnitraat)

Bij enkele proeven bleek, ,zooals in de tabel in de derde
proef, dat (na herstel van den nieuwen evenwichtstoestand),
het door toevoeging van kaliumchloride niet meer mogelijk
is het nieuwe evenwicht té verstoren. \'Hoogstwaarschijnlijk
heeft hier het hart te veel te lijden gehad door vergiftiging
door de verschillende chemische stoffen die er op ingewerkt
hebben.

Evenals bij de evenwichtsproeven met choline en adrena-
line, hoewel niet zoo duidelijk als daar, valt wederom op,
dat bij elke nieuwe verbreking van het evenwicht en vooral
bij elk herstel van een evenwicht door kaliumchloride steeds
grootere hoeveelheden noodig zijn.

Onderstaande curven kunnen Ket hier besprokene nog
nader toelichten.

Invloed van Histamine op het evenwicht
Kalium Uranium.

(Zie figuren 12 en 13).

Figuur 12.

Evenwicht: 650 mgr. KCl 48 mgr. Ur.nitraat = o.
Eerste witte stip: Toevoeging van i tablet Ergamine p.
E. Hierdoor verbreking van het evenwicht.
Tweede witte stip: Toevoeging van 60 mgr. KCl p. E.
Derde witte stip: Toevoeging van 40 mgr. KCl p. E.
Door deze KCl concentratieverhooging wordt de even-
wichtstoestand hersteld.

Figuur 13. (Vervolg van figuur 12).

Eerste witte stip: Toevoeging van i taiblet Ergamine p. E.
waardoor evenwichtstoestand verbroken wordt.

Tweede witte stip: loo mgr. KCl p. L. herstelt het
evenwicht.

Derde witte stip: 2 tabletten Ergamine p. E. toegevoegd.
Verbreking van den evenwichtstoestand.

Vierde witte stip: 250 mgr. KCl p. L. toegevoegd, waar-
door het evenwicht hersteld wordt.

Vijfde witte stip: Toevoeging van 3 tabletten Ergamine:
Verbreking van het evenwicht.

§ 14. TEGENSTELLING VAN HISTAMINE EN
CHOLINE BIJ HET EVENWICHT
KALIUM URANIUM.

Evenals er een tegenstelling bestaat tusschen adrenaline
en choline in sensibiliseering voor de radio-actieve elementen
kalium en uranium, bestaat er ook een antagonisme tusschen
histamine en choline. De eerste stof sensibiliseert het sterkst
voor de Alpha-stralers, tervi\'ijl choline dit het meest doet voor
de Bêta-stralers. In casu sensibiliseert histamine uranium
rnéér dan kalium, terwijl choline voor kalium méér sensibili-
seert dan voor uranium. Indien men beide sensibilisatoren
hun invloed\' laat uitoefenen op een bestaand evenwicht
kaliumnbsp;uranium, zullen zij ieder op zichzelf in staat

zijn het evenwicht te verbreken. Aangezien echter de eene
het evenwicht verbreekt door het te verschuiven naar de
uraanzijde, terwijl de andere dit doet naar de kaliumzijde,
kan men, althans theoretisch, verwachten dat er door toe-
voeging van beide sensibilisatoren in zekere verhouding, een
nieuw evenwicht ontstaat. Het is a.h.w. een evenwicht
tusschen de sensibilisatoren histamine en choline. Het is
mij in een reeks proeven gelukt dit evenwicht tusschen
histamine en choline vast te leggen en door verdere toe-
voeging van één dezer sensibilisatoren het evenwicht weer te
verbreken. Door verhooging van concentratie van den ande-
ren sensibilisator werd in de tusschentijden telkens weer een
nieuw \'evenwicht teruggewonnen.

In de practijk bleek het niet zoo eenvoudig om de even-
wichten vast te leggen tusschen histamine en choline als dit
het geval was met adrenaline en choline. De tegenstelling
tusschen histamine en choline ik ook niet zoo groot als die
van adrenaline en choline.

In een paar proeven heb ik het oorspronkelijk evenwicht
Kalium quot;^quot;Zly Uranium eerst verbroken door histamine, daar-
na het evenwicht hersteld door toevoeging van choline en

door verdere concentratieverhooging van laatstgenoemden
sensibilisator wederom verbreking van het evenwicht ver-
kregen (choline-kloppen), waarna ik het hart uit zijn choline-
kloppen wederom in een evenwichtstoestand terug bracht
door toevoeging van adrenaline, waarna ik tenslotte door
verdere verhooging van het adrenalinegehalte, adrenaline-
kloppen verkreeg. De samenstelling der Ringer\'sche vloeistof
was dezelfde als in de vorige paragrafen opgegeven is.

Ter toelichting laat ik hier onderstaande tabel 13 volgen
met enkele evenwichten, waarop de invloed is nagegaan van
de sensibilisatoren onderling.

TABEL 13-

Tegenstelling van Histamine en Choline bij het evenwicht
Kaliumnbsp;Uranium.

, (KCl en Uranylnitraat in mgr.)
(Choline in c.Ms., Histamine in tabletten Ergamine)

Evenwichten, ontstaan uit het oorspronkelijk even-
wicht Kalium-Uranium, door toevoeging van de
sensibilisatoren Histamine en Choline io giammm.

Samenstelling
der iJiVig-er\'sche
Vloeistof

13-11-\'26
18-ll-\'26
10-11-\'26
15-ll-\'26
20- 8-\'26
12- 9-\'26
2-10-\'26
15-ll-\'26
22-ll-\'26
25- 8-\'26
2tabl.Hist. 0.01 Chol. = 0
3tabl.Hist. 0.1 Chol. =0
Itabl.Hist. 0.05 Chol. = 0
2tabl.Hist. 0.075 Chol. = 0
2tabl.Hist. 0.01 Chol. = 0
l.5tabl.Hist. 0.002 Chol.0
2tabl.Hist. O.Ol Chol. = 0
3tabi.Hist. 0.015 Chol. = 0
3tabl.Hist. 0.02 Chol. = 0
2tabl.Hist. 0.02 Chol. = 0

Bicarb. natr. 200 mgr.
Chloret. natr. 6.5 gr.
Chloret. calc.

250 mgr.
Aq. communis
1000 gr.
waarbij rekening is
gehouden met het
Calcium-gehalte van
het leidingwater.

Figuur 14.

Invloed van histamine en choline op het evenwicht
Kalium ^ Uranium.