TER VERKlilIGING VAN DEN GRAAD VAN
DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE RIJKS-
UNIVERSITEIT TE UTRECHT. OP GEZAG VAN
DEN RECTOR-MAGNIFICUS DR. A. A. PULLE,
HOOGLEERAAR IN DE FACULTEIT DER WIS-
EN NATUURKUNDE. VOLGENS BESLUIT VAN
DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT TEGEN DE
BEDENKINGEN VAN DE FACULTEIT DER GE-
NEESKUNDE TE VERDEDIGEN OP DINSDAG
26 NOVEMBER 1929. DES
NAMIDDAGS TE VIER UUR

De uitoefening der algemeene praktijk, zij het slechts gedurende
ccn klein jaar,, heeft mij steeds beter doen beseffen van hoeveel waarde
een goede opleiding voor den geneeskundige is. Door de verschijning
van dit proefschrift krijg ik tot mijn vreugde hier de gelegenheid, U.
Hoogleeraren, Oud-IIoogleeraren en Docenten der Medische en
Phylosophische Faculteit, daarvoor openlijk mijn hartelijken dank
te betuigen.

Hooggeleerde ovink, niet dankbaar genoeg kan ik wezen voor de
belangstelling, die gij bij mij voor de wijsbegeerte hebt weten tc
wekken. Met grooten eerbied gedenk ik de vele bijeenkomsten, waarin
gij zoovele anderen en mij bij de studie hebt willen helleen.

U, Hooggeleerde iiaverschmidt^ wil ik mijn erkentelijkheid betuigen
voor de groote gastvrijheid, welke ik in de laatste maanden nogmaals
in Uw kliniek en i)olikHniek heb mogen genieten.

De meest prettige herinnering bewaar ik, Hooggeleerde QUix, aan
de groote zorg, waannee gij mij tijdens mijn ziekte omringd hebt.

Hooggeleerde hijlsma, de groote gastvrijheid lt;lie gij mij telkenmale
iquot; de bibliotheek van Uw laboratorium verleend hebt, is mij bij de
bewerking van dit proefschrift van zeer groot nut geweest.

U, Mooggeleerlt;le van den hroek ben ik in het bijzonder dankbaar
voor het jaar, dat ik Uw assistent mocht wezen. Draag ik nog steeds
(le meest prettige .herinneringen aan dc eerste wetenschappelijke onder-
zoekingen, die ik onder Uw leiding mocht verrichten, ook veel raad-
gevingen, die gij mij toen gegeven hebt, hebben .bij de bewerking van
Jit proefschrift hun vruchten afgeworixin.

Hooggeleerde zwaardemaker. Van het begin mijner studietijd af
werd ik geboeid door de wijze, waarop gij inzicht weet te geven in
de zoo gecompliceerden samenhang der levensverschijnselen, in het
bijzonder bij het hart. Het was dan ook op Uw aansporing, dat ik nog
in het oude laboratorium aan de van Wijckskade de bewerking van dit
proefschrift heb aangevat. De belangstelling, die gij bij voortduring
voor Uw leerlingen toont, is een aanmoediging om teleurstellingen te
overwinnen en maken U tot een persoon, wiens oordeel men gaarne
verneemt.

Hooggeleerde novons. Hooggeleerde Promotor. Om velerlei redenen
ben ik U dank verschuldigd. In de eerste plaats wel, omdat ik Uw
assistent mocht zijn. maar daarnaast, omdat gij mij toestond reeds
voor Uw definitieve ve.stiging te Utrecht, met mijn proeven aan te
vangen. De vrijheid en zelfstandigheid, die gij mij daarbij gelaten hebt.
heb ik zeer gewaardeerd. Wanneer ik daarnaast Uw vriendelijken
omgang met Uw assistenten gedenk, ook op tijden waarop Mevrouw
noyons en gij Uw huis voor mij opensteldet, dan l)ehoef ik U niet te
zeggen, hoe erkentelijk ik voor dit vele ben.

Tenslotte wensch ik een woord van dank te brengen aan het
personeel van het Physiologisch Laboratorium voor hun hulp en
medewerking.

Het O]) automatine kloppende „kaliumloozequot;
hart bij ongebalanceerde voedingsvloeistof .. 32

Het op automatine klopi)ende „kaliumarmequot;
hart bij „laag gebalanceerde voedingsvloeistofquot; 53
Het op automatine kIopi)ende „kaliumloozequot;
hart bij met caesium gebalanceerde voedings-
vloeistof..................

Het toevoegen van automatine aan het hart
kloi)ix:nd op normale Ringer Locke vloeistof 66
Het toevoegen van histamine aan het liart klop-
pend op normale Ringer Locke vloeistof .. 78
Het toevoegen van vitamine B aan het hart
kloppend op normale Ringer Locke vloeistof 86
De quantitatieve verhoudingen bij automatine
in Ringer en ])locd.

Hoofdstuk I,
Hoofdstuk H.

Hoofdstuk Hl.

Hoofdstuk IV.
Hoofdstuk V.

Hoofdstuk VI.
Hoofdstuk VH.
Hoofdstuk VHI.
Hoofdstuk IX.

Hoofdstuk X.
Hoofdstuk XI.
Hoofdstuk XII.

Uit de onderzoekingen van Zwaardemaker en zijn leerlingen was
reeds lang bekend, dat een aantal automatisch werkzame organen hun
functie opgeven, wanneer ongeveer een derde (i) van het in hen
aanwezige kalium is weggenomen. Zij konden aantoonen, dat voor het
herstel der automatic, ook andere, mits radioactieve elementen, konden
genomen worden. Zoowel n-stralers: uranium, thorium, radium,
ionium, actinium, als ß -stralers: allereerst kalium zelve, rubidium en
ongereinigd handels-caesium bleker herleving te bewerkstelligen van
het door kalium verarming tot stilstand gebrachte hart (2). liet bleek
verder mogelijk, dat hetzelfde resultaat bereikt kon worden, door de
organen van üjuiten af a of ß -stralen toe te dienen, respectievelijk
afkomstig van galvanoplastisch neergeslagen polonium of afge-
schermd mesothorimn cn radium (2), mits ook hier weer vooraf een
derde van het normaal aanwezige kalium was weggenomen.

Si)cciaal de studie dezer Ixistralingsproeven deed het bestaan van een
chemische tusschenschakel vermoeden, hoe anders eensdeels de latentie,
gemiddeld even lang als den gekozen af wachttijd, voor het ontquot;vvaken op
bestraling, anderdeels de nawerking na verwijdering van het stralende
l)raei)araat te verklaren (3). De ontdekking van „substances activesquot;
tloor Demooor te Brussel (4) cn van een „lierzhonuonquot; door Hauer-
i-ani)t te Innsbrück (5) was een aanwijzing te meer voor het mogelijk
bc.staan van een dergelijke chemische tusschenschakel.

voorstel van Benjamins „automatinequot; genoemde stof, aan te toonen in
de in een kringloop gebrachte perfusievloeistof van een op uitwendige
bestraling kloppend hart (6). Ook in de lichaamsspieren en in het
bloed kon deze stof later door extractie worden aangetoond (7).

Zij stelden zich voor, dat een biologisch niet actieve moederstof
„automatinogeenquot; in vivo door de radioactiviteit van het lichaams-
kalium tot „automatinequot; zou worden geactiveerd of „automatinequot; zou
afsplitsen. Deze activeering of afsplitsing verkregen zij ook in vitro
door het extract met radiofères in émail te bestralen. Daar het extract
door de permanente werkzaamheid van het lichaamskalium steeds auto-
matine zou bevatten, kregen zij ook met onbestraalde extracten her-
leving van het kikvorsch- of aalhart, doch steeds met belangrijk minder
effect dan met bestraalde extracten (7).

Zijn speciale beteekenis zou het kalium in deze gevallen ontkenen
aan zijn bioradioactiviteit. Deze zou gebruikt worden om uit een op
zich zelf onwerkzame moederstof „automatinogeenquot; „automatinequot; te
aoen ontstaan, dat dan de verschillende automatismen onder meer van
het hart, den darm en de uterus zou onderhouden.

Deze automatine kou zich, voor zoover het het hart betreft, nog in
het bijzonder ophoopen in het nodale weefsel en als zoodanig oorzaak

Het is mogelijk gebleken om deze automatische functie ibij gebrek
aan kalium nmar jnet voldoende automatine toch te onderhouden.

1°. of wij dit reeds voor het hart van koudbloedige dieren, i.e. aai-
en kikvorschhart gegeven feit, ook terug kunnen vinden bij het zoog-
dier i.e. caviahart;

Een humorale of mogelijk hormonale regeling der hartswerking
heeft gedurende de laatste jaren speciaal op het vaste land van Europa
veler belangstelling.

Langendorff (8), in 1884, denkt, dat in het hart zelf, zonder in-
vloed van buiten de prikkels ontstaan, welke het regelmatig kloppen
bewerken. Deze zgn. „autochtonequot; prikkels zouden door de normale
stofwisseling geleverd moeten worden: „Das Lebensprodukt der
Zelle ist ihr Erregerquot;.

Engelmann (quot;9), in 1896, gaat nog niet veel verder, als hij meent, dat
„specifieke stofwisselingsproducten, die iu bepaalde gedeelten van het
liart ontstaan, als inwendige hartprikkels de automatie beheerschenquot;.

Martin (10), in 1906, en later Mansfeld en v. Szent Gvörgy (ii)
in 1920, denken in dit verband aan het koolzuur als „Ursache des Herz-
schlagesquot;.

Ganter (12) is in i9i9lt;le eerste, die aan „Reizstoffequot; in de auto-
matie-clt;?»/ra een rol wil toekennen.

Mönckeberg (13), die het met .Ganter\'s verklaringen allerminst
eens is, geeft toe, dat met de voorstelling eener eventueele „Reizstoffquot;-
vorming in die centra, den invloed van temi^eratuursveranderingen op
Je frequentie zich goed laat vereenigen.

Het verwondert ons niet, dat ook van de zijde der Fransche klinici
een bijdrage is gekomen. Met welk een virtuositeit schildert A. Mar-
tinet (14) iu\'1921 ,ons niet zijn gedachtengang:

»Cette spécifité tissulaire histologique, physiologique, chimique,
pharmacodynamique conduit nécessairement à se demander, si ce tissu
myocardiaque ne renferme pas queUjue substance encore inconnue,
dont r action serait élective sur la trophicité et la tonicité du coeur,
bref, à expérimenter l\'opothérapie cardiaquequot;.,

Zoo l)creidt hij koude bouillons uit runder- en paardenharten om
(leze vervolgens in te dampen. Hij verkreeg aldus een droog poeder.

Na mededeeling van een reeks gunstige therapeutische resultaten be-
sluit hij met :

Bref, 1\'opothérapie cardiaque, c\'est un agent thérapeutique, des mam-
tenant éprouvé, de la débilité myocardiaque acquise (expérience clim-
que de plus sde gt;3 ans)quot;.

Je puis dire, que je pratique cette opothérapie depuis 1911- J\'avais
fait alors préparer à ;sec ^ans le vide, de la poudre de ventricules de
boeuf et même de la poudre de faisceau de His de boeufquot;.

Hij is ^us nog verder gegaan en heeft reeds gedacht aan een speci-
fieke werking van het nodale weefsel. Hij vermeldt echter :

„Je n\'ai rien obtenu de l\'opothérapie „hissiennequot;. Par contre
l\'opothérapie, faite avec la poudre totale de myocarde de boeuf m\'a

In dezelfde zitting deelt Fiessinger (16) mede, dat ook hij in 1916
in deze richting reeds proeven genomen heeft, echter ponder succes.

In 1922 komt dan Demoor (4) met zijn eerste publicatie over de
„substances activesquot;. Vergelijkende onderzoekingen imet extracten uit
linker- en rechtervoorkamer, gepaard met de kennis van hun histologi-
schen bouw, deed hem het verschillend gedrag dier extracten toeschrij-
ven aan de ongelijke verdeeling van het nodale weefsel over deze harts-
gebieden. Waterige of alcoholische extracten van het nodale weefsel
vertoonden duidelijk positief ino- en chronotrope effecten. Daarnaast
konden stilstaande geïsoleerde hartsgedeelten niet alleen weer tot her-
nieuwd kloppen ^vordcn .gebracht, doch de extracten vertoonden ook
reguleerende werking op onregelmatig kloppende harten of hartsge-
deelten.

Demoor schrijft daarom, evenals later onafhankelijk van hem Ha-
berlandt (5), aan het specifieke hartspierweefsel een zeer merkwaar-
dige eigenschap toe, n.1. : den aanmaak van bepaalde stoffen, zijn „sub-

stances activesquot;. Deze zouden door hun diffusie naar het overige hart-
spiervveefsel de oorzaak zijn van „regelmatigequot; samentrekkingen der
hartspier. Hij vat zijn meening aldus samen :

„Le tissu cardiaque soustrait à l\'influence du éystème nodal (oreil-
lette gauche isolée, ou oreillette droite sans noeud de Keith), plongé
dans du sérum de Locke glucosé à 37° et oxygéné, produit des se-
cousses apériodiques, inégales et violentes.

Ce même tissu en connexion normale avec le noeud (oreillette droite
avec son noeud de Keith, oreillette gauche adhérente à l\'oreillette
droite), ou baignant dans une solution de substances actives extraites
du noeud, produit un travail rythmé.

Le rythme cardiaque a donc son origine dans le système nodal agis-
sant par les „substances activesquot;, qu\' il renferme.

Nous avons retiré ces substances du noeud de Keith ; mais nos re-
cherches antérieures nous font croire, qu\' elles existent encore dans
d\'autres territoires cardiaques. C\'est ainsi que nous avons émis l\'idée,
qu\'elles sont élaborées dans tout le tissu nodalquot;.

mLc tissu nodal, en contact intime avec le tissu contractile en dc nom-
breux points, igt;eut influencer aisément ce dernier. Il agit essentielle-
ment par voie humorale, par l\'intermédiaire de ses substances activesquot;.
(4- Contr. VII, p. 19 et 20).nbsp;1

In een van zijn voorafgaande mededeelingen zegt hij het echter nog
sterker (cursiveering van hem zelf 1) :

.,Nos observations paraissent démontrer, que ccttc transmission et ce
passage ne sont pas asstlt;rcs par un système inorpliolo(fiquc différen-
(^\'à, musculaire on nerveux. Elles plaident en faveur de l\'idée, que
l\'agent rcgularîsateur élaboré par le noeud, diffuse dans l\'ensemble des
oreillettes, modifie par sa présence le poiruoir rcacticnnel fondamental
du tissu musculaire et lui donne notamment ses caractéristiques chrono-
inotropiquesquot;. (4. Contrib. VI, p. 13).

In de plaats van de prikkelgeleiding in het nodale weefsel stelt hij
blijkbaar diffusie van de substances actives.

Rylant, Demoor\'s vaste medewerker nam bij een hond door opera-
tie den sinusknoop weg en plantte dezen op een andere plaats aan het
rechterhartoor weer in. Hij bleek na verloop van eenige uren zijn oude
taak weer te hebben opgevat.

„II est facile de greffer le sinus enlevé à l\'animal dans un autre
point de son oreillette droite. Cette greffe se nourrit et fonctionne très
rapidement. Son activité domine définitivement l\'automatisme cardia-
quequot;. (4- No. 13, p. 143)-

du chien le sinus de la chèvre, etc. Là encore, au bout de quelques heu-
res ou de quelques jours la régulation inconnue s\'établit pendant 10,
20, 30 jours et ce d\'autant plus longtemps que les animaux en expérien-
ce\'sont de race ou d\'espèce plus voisine. Puis la greffe se résorbe, en-
traînant avec sa destruction, la disparition de la fonction de régulation
sinusale. Tout élément noble a disparu du greffon étranger. Le gref-
fon sinusal étranger n\'est donc pas toléré.

La spécificité zoologique des cellules et de leurs constituants biolo-
giques ne permet pas l\'adaptation définitive en un tissu et des humeurs
étrangères. L\'organisme récepteur se défend et lutte contre le tissu
étranger et cependant, aussi longtemps que le greffon inainticnt quel-
que survie, il régularise l\'automatisme auricuhirc et lui imprime ses
constantes physiologiquesquot;. (4. No. 14, P- 252—253).

Hoe dit ailes te rijmen met wat wij uit experimenten cn klinische
waarnemingen weten omtrent het hartblock? Voor Demoor en zijn
medewerkers is blijkbaar niet de geleiding maar de diffusie het wezen-
lijke!

Uit het bovenstaande is tevens duidelijk geworden, dat Demoor wel
orgaan-specifiteit echter geen soort-specifiteit voor zijn substances ac-
tives aanneemt.nbsp;•nbsp;_

Daarnaast zouden zij de eigenschap bezitten om adrenaline te sensi-
biliseeren :

qu\' elle est aussi sensibilisante et permet à l\'adrénaline d\'agir et d\'in-
tensifier les effets de la substance excitante de l\'extraitquot; (4. Contrib.
VII, p. 21).

Uit een latere mededeeling van een zijner medewerkers, Deloyers,
laat zich echter ook het omgekeerde lezen :

„L\'adrénaline et l\'ion Ca exagèrent la sensibilité des tissus de l\'oreil-
lette gauche et augmentent leur réceptivité vis à vis des substances ac-
tives de l\'extraitquot;. (4. No. 15, p. 174).

In 1924 verschijnt van Haberlandt, nog onbekend met de onder-
zoekingen van Demoor, de eerste mededeeling over humorale regeling
van den hartslag door een stof, waarvoor hij niet aarzelt den naam
„Herzhormonquot; te kiezen.

Hij liet van een kikvorschhart een gedeelte van de voorkamer en de
holle aderen met de sinus verbonden in i. c.c. Ringer voortkloppen
en verkreeg op deze wijze zijn zoogenaamde „Sinus ringer\'^ Wanneer
hij nu de Ringer van het „STRAUuhartquot; verving door de „Sinus-
Ringerquot;, dan nam hij in talrijke gevallen een duidelijke positieve
ino- en chronotropic, dikwijls ook ccn „pulsauslösende und rythmisie-
rende Wirkungquot; waar. Ook de kamerbasis, niet echter de hartpunt,
kon een dergelijke zgn. „Basis-Ringerquot; leveren ; de hoeveelheid Herz-
hormon, door het voortkloppen in de Ringer overgegaan, scheen hem
echter in dit laatste geval geringer.

Extracten uit de sinus, voorkamer en kamerbasis, niet echter uit de
liartpunt, met water of 96% alcohol bereid, gaven dezelfde effecten,
waarom hij tenslotte dc conclusie gerechtvaardigd acht, dat de simis-
knoop en de bundel van His-Tawara de producenten zijn van het Herz-
hormon.

Haberlandt, die evenals Demoor meent, dat zijn stof niet identiek is
quot;let adrenaline, vat in 1927 in zijn monographie „Das Hormon der
Herzbewegungquot; zijn onderzoek als volgt te zamen :

„Darnach musz der normalerweise im Sinusabschnitt des Herzens
als dem Ursprungsort des spontanen Herzschlages entstehende spezi-
iische Reizstoff als auslösendes Moment für die normale Herztätig-
keit betrachtet und daher als Hormon der Herzbewegung oder kurz
als Herzhormon bezeichnet werdenquot;.

Verder merkt hij op: „Das Herzhormon-Präparat (in tausendfacher
Verdünnung) sensibilisiert den Froschventrikel für Adrenalin, wie
auch schon Demoor und Rylant wässerige Sinusknoten-Extrakte an
den Vorhöfen des Warmblüterherzens analog wirksam gefunden

In de laatste jaren heeft de I. G. Farbenindustrie, Werk Hoegst,
het onder den naam van „Hormocardiolquot; in den handel gebracht^).

Haberlandt bericht in zijn „XI Mitteilungquot;, dat het nog m een
verdunning van i : 10 millioen werkzaam blijkt, terwijl het soms in ver-
dunning van i : 100 een remmende werking \'heeft. In zijn Xlle mede-
deeling vermeldt hij eenige experimenten op dierenharten, welke de
genoemde goede klinische resultaten ondersteunen.

Over de chemisch-physische eigenschappen van automatine, sub-
stances actives en Herzhormon, die groote overeenkomst vertoonen, zal
op andere plaats in dit proefschrift nader worden ingegaan; wij kun-
nen hier alvast opmerken, dat dus Demoor en Haberlandt in tegen-
stelling met Zwaardemaker tot de conclusie komen, dat het nodale

Zwaarüemaker meent, in de eerste plaats, dat deze op meerdere
plaatsen in het lichaam voorkomt en zich uit het bloed in het bijzonder
in de automatiecentra van het hart ophoopt; in de tweede plaats, dat
het werkzame bestanddeel van het extract niet-soort-specifiek en bovenlt;

») In verband met dc opmerkingen van Ric.ler cn Tie.ma.n (43) wordt thans
„das Hcrzliormon vöIHr liistaminfrei hergestelltquot; (5- Mitt. X.)

dien ook niet-orgaan-specifiek is (i8) en dat dus de automatie van
darm, uterus, enz. er mede van afhankelijk zijn (7. S. 372).

Ter completeering zij\' ten\'eerste nog vermeld, dat reeds in 1922, nog
voor Demoor, Boden en Neukirch (19) uit runderharten in tegen-
stelling met andere organen (niet-soort-specifiek) en ten tweede in
1927 T. Okuno, Japan, (20) uit de hartspier en eveneens uit de andere
spieren ((niet-soort-specifiek en niet-orgaan-specifiek) met water en
alcohol dergelijke stoffen konden bereiden.

In 1928 geven Ionesco cU\' Teitel Bernard (35) nog een bevestiging
van deze mededeeling van Okuno : „Toutes nos expériences faites avec
l\'extrait de noeud sinoauriculaire ont été répétées avec l\'extrait de
ventricule et de muscle. Nous avons obtenu les mêmes effets quoique
moins marquésquot;. (1. c. p. 275).

Onder leiding van Asuer uit Bern konden zijn medewerkers (21)
een humorale regeling van den hartslag vanuit de lever aantoonen. Zij
vermelden, dat een RingerscIic oplossing na laiigdurige leverdoorstroo-
quot;iiiig positieve ino- en chronotrope eigensdiappen voor het hart ver-
krijgt. Het dialysaat van gemalen leverextracten vertoonde hetzelfde
effect. Zij meenen tenslotte in het natriumcholaat het actieve bestand-
deel gevonden te hebben, dat volgens AIatsuyama evenals Demoor\'s
substances actives dc adrenaline sensibilisatie vertoont (22).

Als tweede, welke aan de lever een reguleerende functie toeschrijft,
dient ZuELZER uit Berlijn genoemd te worden. Hij geeft aan zijn
door dialyse en verdere reiniging uit leverextract verkregen Herzhor-
mon den naam van ,.Eutonon\'\' (23). Het vertoont in zijn werking
ook een positieve ino- en chronotropic.

ZuELZER heeft zijn in den handel verkrijgbaar gesteld eutonon reeds
veelvuldig gebruikt en verklaart zich zeer voldaan over de resultaten
(24). Pal (25) en Wintersberg (26) zijn echter minder enthousiast.

van Abelous en Bardier (28) uit urine en later ook uit spieren, bloed,
lever, milt en nier door middel van een langdurig en nauwkeurig reini-
gingsproces stoffen extraheeren, welke op het hart behalve positieve
ino- en chronotrope ook reguleerende effecten vertoonden. Zij houden
het als „Kreislaufhormonquot; ten doop. Aan bloed toegevoegd ontstaat
een onwerkzame verbinding. Door verwarming of opheffing van de
alcalische ractie (b.v. door doorleiden van CO2) komt echter het hor-
mon weer vrij, waarom zij tot het bestaan van een labielen bloedinactiva-
tor besluiten.

Dat echter orgaanextracten zoo\'n gunstige werking kunnen uitoefe-
nen is reeds lang bekend. Men \'heeft hiervoor o.a. de oorzaak gezocht in
eiwit-afbraakproducten, in aminozuren en biogene aminen, welke de
extracten in flinke hoeveelheden zouden bevatten.

Reeds in 1906 verkregen Kutscher en Lohmann (29) de bovenge-
bekende effecten van Demoor en Haberlandt met uit runderspieren
bereide organische basen (novaine, oblitine en neosine).

In 1910 komt Lusssana te Bologne tot de slotsom, dat „l\'alanine
dissoute ä i % dans la solution de Ringer répare l\'épuisement du
coeur de la tortue et restitue durablement la force primitive de la
pulsationquot; (30). In een volgende publicatie kan hij dit ook voor
andere aminen als tyrosine, glycocol en leucine aantoonen (31).

H. FRÉDÉKic(i te Luik herhaalde deze proeven met glycocol, d-alanine,
dl-valine, 1-leucine en met dl-phenylalanine (32). Met uitzondering
van dl-phenylalanine vertoonen zij positieve inotropien. Alle geven
positieve chronotropiën.

Jonnesco cn Ionescu maken dan ook de volgende gevolgtrekking
naar aanleiding van de adrenaline sensibilisatie door de extracten van
Demoor en Haberlandt: „Die Bedeutung dieser Substanzen —
vielleicht Aminosäuren — wird klar seitdem Abderhalden (33) ge-
zeigt hat, dasz die Wirkung des Adrenalin beim Vorhandensein von
Aminosäuren eine stärkere istquot; (34)-

glycocol, 1- en d-alanine. dl-leucine, 1-histidine, 1-cystine en histamine
deze sensibilisatie aangetoond.

In een volgend artikel (35) wordt door Ionesco en. Teitel-
Berxard het hormonale karakter van Haberlandt\'s en Demoor\'s
stoffen ontkend: „Nous avons obtenu les mêmes effets quoique moins
marqués avec l\'extrait du ventricule et du muscle. Nos recherches
chimiques ont mis en évidence la présence dans ces extraits d\'acides
aminés et de leur dérivés (probablement l\'histamine)quot; (35. p. 278.).

Een dezer biogene aminen, het histamine (het choline komt later ter
sprake) verdient in het bijzonder onze belangstelling. Immers, uit de
voortreffelijke jarenlange onderzoekingen onder meer van Barger,
Best, Dale, Dudley, Laidlow en Thorpe (36) en daarnaast ook
van Abel en \'Kubota (37) was de aanwezigheid van histamine in dc
extracten zeker.

In 1913 had reeds Einis (38) positieve ino- en chronotropièn van
histamine medegedeeld, terwijl Gunn (39) in 1926 tot overeenkomstige
i\'esultaten komt.

Stern en Rotiilin uit Genève werkten met extracten uit ver-
schillende organen (40). Vooral het miltextract, dat zij „Lieninquot; doo-
pen, maar ook het long en lever extact vertoonde bovengenoemde eigen-
aardige eigenschaigt;iien. Zij zoeken verband met Popielski (41) „Vaso-
^Hlatinequot;. Rotiilin komt tenslotte tot de conclusie, dat : „diese biologi-
sche Uebereinstimmung daran denken läszt, dasz im Lienin eventuell
ß iniidazoläthylamin (Histamin) als aktives Prinzip vorkommt\'\' (42).
En ook hier weer: „l\'extrait de rate renforce l\'action de l\'adrénaline;
les deux effets s\'additionnentquot;. (40. p. 475).

Rigler en Tiemann (43) achten Haberlandt\'s Herzhormon met
li\'stamine identiek, omdat zij er alle vermelde physisch-chemische
eigenschappen in terug vinden. Rigler heeft daarom met Singek (44)
Haberlandt\'s proeven herhaald en kon toen o.a. de spccifickc werking
de „Sinus Ringerquot; niet terugvinden, omdat hij ook het effect
verkrijgen kon met „Organspülflüssigkeitenquot; alsmede de „Herz-
spitzen-Ringerquot;. Het verwondert ons dus niet, wanneer zij besluiten :

„Als wirksamen Faktor sieht man die biogenen Aminen unter ge-
legentlichen Verweis auf das Histamin anquot;. (44- S. 65).

In een latere mededeeling laat Rigler (45) lt;ieze hypothese vallen,
omdat de verwachte hoeveelheid histamine door middel van ver-
gelijkende bloeddrukbepalingen zich niet in de Sinus-Ringer het aan-
toonen, en concludeert uit talrijke microbepalingen en vergelijkende
onderzoekingen (45- S. 525): .Der chronotrop wirksame Bestandtei.
des Froschherzhormons ist Kaüum, der inotrop wirksame entspncht

Toch moet ik opmerken, dat Rigler bij zijn chemische onder-
zoekingen wel degelijk histamine vond. De hoeveelheid was alleen

Het is begrijpelijk, dat ook Zwaardemaker zich tot het histamme
heeft gewend, zooveel te meer, omdat hij ook met het door Jansen en
Donath (47) geisoleerde vitamine B, waarvan zij in hun oorspronke-
lijke mededeeling de verwantschap met het histidine, histamine en
carnosine vermeld hadden, de voor de automatine karakteristieke be-
stralingsresultaten verkregen had (4S). Inderdaad bleek ook histamme
bij het kikvorschhart de automatine effecten te geven (49). zoodat
Zwaardemaker besluit tot (49- S. 129): ..Am wahrschemlichsten ist
es, dasz eine ganze Gruppe von Substanzen besteht, die durch korpus-
kulare Bestrahlung aktivierbar sindquot;, cn verder „Meines Erachtens
gipfelt die theoretische Bedeutung des Problems in der scharfe Be-
leuchtung des Gegensatzes bestrahlt und unbestrahltquot;.

Hoewel van een geheel ander gezichtspunt uit bewerkt, zoo verdienen
toch ook hier de onderzoekingen van Loewi en zijn medewerkers uit
Graz (50) nadere vermelding. Zij konden aantoonen, dat op prikke-
ling van vagus of sympathicus in de (zeer klein genomen hoeveelheid)
perfusie vloeistof van een hart stoffen (respectievelijk vagus en sym-
pathic\'usstof) werden afgegeven, welke op andere harten beproefd ach-
tereenvolgens een vagus of sympathicus effect gaven. Loewi sprak m

Reeds in 1896 had Bottazzi (51) gewezen op het feit, dat kalium
op het hart werken kan in den zin van vagusprikkeling.

Howell \'(52), hierop voortbouwend, kon aantoonen, dat de hoeveel-
heid kalium en calcium respectievelijk voor de vagus- en voor de sym-
pathicus prikkelbaarheid van essentieele beteekenis is. Met Duke (53)
kon hij tenslotte vermelden, dat vagusprikkeling kalium in de perfusie
vloeistof deed overgaan. Yasutake (54) kon dit tenslotte ook vast-
stellen voor calcium na sympathicusprikkeling.

Loewi\'s stoffen bleken echter door verassching vernietigd te worden,
o.a. werd de vagusstof reeds bij 56° vernietigd; zij konden dus geen
K. of Ca. zijn.

Het spreekt vanzelf, dat zulke interessante onderzoekingen aller-
wegen de aandacht trokken. Talrijke onderzoekers hebben Loewi\'s
onderzoekingen kunnen bevestigen. Sommigen hebben andere verkla-
ringen gegeven; zoo Brinkman en v. d. Velde (55), die veranderin-
gen in oppervlaktespanning noteerden; Atzleu cn Müller (56) wel-
ke Ph veranderingen aansprakelijk wilden stellen. Witanowski (57
Mitt. VlII.) is er bij Loewi zelfs in geslaagd door alcoholextractie
fian te toonen, dat door langdurige vagusprikkeling de opbrengst der
vagusstof aanmerkelijk wordt verminderd.

Aan onderzoekers, die Loewi\'s resultaten niet konden bevestigen
heeft het niet ontbroken. Onder hen is vooral Tournade uit Algiers
voor ons van belang. Hij beschrijft met Chabrol en MalmIcjac (57)
»L\'échec des tentavivcs faites pour la (l\'hormone vagale) découvrir
(•ans le sang de la circulation chez le chienquot;. Malmùacs dissertatie
geeft ons hieromtrent zoo\'n heldere uiteenzetting, dat ik zijn conclu-
sies bijna gelieel moet laten volgen (58. p. 151—154) :

gt;gt; Lc mécanisme intime de l\'action inliibitrice du vague reste une
^nigmequot;. „Nos propres recherches sur le sujet ont également abouti
des constatations discordantes: les unes favorables, les autres con-

Met\'witanowski (50. Mitt. VIII.) en Plattner (59) zeggen zij :
Il est possible d\'extraire du myocarde une substance cardio-mode-
raikce dont les caractères essentiels sont: sa solubilité dans 1 alcool-

c\'ei elle qu\' on retrouve dans les perfusats du coeur mis en état d in-
hibitionquot;.

Personellement nous n\'avons vérifié „son transport humoral que
dans les seuls cas où le coeur était l\'objet d\'une irrigation défectueuse:
emploi d\'une solution de Ringer-Locke qui stagne dans un ventricule de
grenouille, ou parcourt, à débit ralenti, sous faible pression, le systeme
coronaire d\'un mammifère. Quand on réalise des conditions de per-
fusion aussi physiologiques que possibles, les résultats de 1 excitation
du vague restent négatifs; le sang efférent coronaire ne se montre ja-
mais doué de propriétés cardio-modératrices.

Le „transport humoralquot; de telles propriétés nous semble donc un
artefact. En fait, nous avons constaté, que le viènie coeur dc clnen,
irrigué successivement par du sang nonml, puis par du Ringer-Locke.
ne conférait de pouvoir chronotropc ou inotrope négatif au liquide per-
fuseur, pendant l\'excitation du vague, que dans le second cas exchist-

que le passage d\'une substance cardio-modératrice dans le liquide de
perfusion cardiaque, il faut reconnaîtreque l\'excitation du vague exer-
ce sur la réalisation une influence nette. Mais nos ignorons par quel
mécanisme. Le nerf a-t-il pouvoir de modifier la perméabilité du tissu
myocardique et partant, de faciliter la diffusion de produits preformes r
Ou bien, intensifie-t-il-réellement la production de la substance active.
Les recherches que Witanowski, Plattner, nousmême avons effec-
tuées avec des extraits provenant de coeurs, soumis ou non à l\'action
d\'arrêt du vague, plaident plutôt en faveur de la .seconde interpretation.

»Reste d\'ailleurs à résoudre la question fondamentalequot;. „Cette sub-
stance est-elle cause ou effet de l\'inhibition cardiaque ?quot;

„Nous serions plutôt tentés d\'admettre que la substance en cause ré-
sulte d\'un métabolisme cardiaque modifié par l\'excitation du vague.
On ne peut, en tout cas, la considérer comme un produit d\'élaboration
special, propre au myocarde inhibé. En effet, — autant qu\' on la peut
identifier par les seules modifications fonctionnelles qu\' elles engen-
dre sur un coeur réactief, — on la retrouve dans la plupart des organes
soumis à la technique d\'extraction de Witanowski (50) : muscle strié,

Une telle ubiquité paraît peu conciliable avec l\'attribution d\'un rôle
vraiment spécifique dans la réalisation de l\'inhibition cardiaquequot;.

Aan het slot van mijn algemeen overzicht gekomen, is het vooral de
iaatst genoemde publicatie van AIalmèjac, die ons weer eens duidelijk
de gevaren, waaraan wij ongemerkt bij deze experimenten blootstaan,
voor oogen gesteld heeft. De Ringer-Locke vloeistof is in wezen wel
^en zeer slechte vervanger van bloed. Blijkbaar staat alleen het door
Ringer-Locke ,,gemaltraiteerdequot; hart Loevvi\'s stoffen aan de perfusie-
vloeistof af.

We moeten echter ook nog aan de mogelijkheid denken, dat, even-
als voor Frey cn Kraut\'s „Kreislaufhormonquot; (27), het bloed inactief-
niakende eigenschappen kan l)czitten.

fs dit het eerste cn zeker het grootste gevaar, het tweede is, dat ei-
genlijk de meeste experimenten eerst goed gelukken, wanneer wij wer-
•^cn met het hypodyname liart. Wordt met vrijen afloop gewerkt, zoo-
^Is meestal bij zoogdierliarten, dan volgt overduidelijk, uit de onder-
^oekingen van Clakk (46) en Boeiim (60), dat dit orgaan van zeer ge-
j^vichtige bestanddcelcn wordt beroofd. Met groote waarschijnlijkheid
■t\'iuien wij echter alleen zóó achter dc beteekenis voor de hartautoma-
tie van enkele dier uitgespoeld wordende stoffen komen. In deze over-
^veging vinden de gevolgde methodes dan ook hun rechtvaardiging.

Op de volgende vragen wil ik in dit proefschrift nu een antwoord
trachten te geven:

I ° Hervat het door kaliumverarming tot stilstand gebrachte zoogdier-
hart evenals het hart van koudbloedige dieren zijn werkzaamheid
na toevoer van automatine? Van den gunstigen uitslag verscheen
van mij reeds een korte voorloopige mededeeling (6i).
2° Hoe gedragen zich mogelijk aanver^vante of identieke stoffen?
3° Welke stoffen laten in de extracten, waarin de autoriiatine voor-
komt, zich chemisch aantoonen ?

Over de automatinebereiding zijn reeds enkele, echter weinig uit-
voerige, mededeelingen gedaan.

Zwaardemaker (7) schetst in \'t kort de bereiding, zooals die in het
begin werd toegepast. Van Eldik (61. p. 753), evenals Westenbrink
en Arons (62), deelen daarna in een nog niet afgesloten onderzoek
naar den aard van automatine en automatinogeen, eenigszins gewijzigde
niethodes mede. Er wordt gebruik gemaakt, automatine én automatino-
geen hebben in deze dezelfde eigenschappen (6. p. 55), van hun op-
losbaarheid in water en alcohol van 96%, hun onoplosbaarheid in
aether, hun therniostabiliteit bij 100° en hun adsorbeerbaarheid uit wa-
terige oplossingen aan talcum venetum.

Sinds einde September 1928 bereid ik het automatine als volgt. Di^
geheele bereiding vordert ongeveer 10 a 12 uur.

1.nbsp;Door vernietiging van het centrale zenuwstelsel worden 12 mid-
delgroote kikkers gedood. Daarna worden de spieren der achterste
extremiteiten zeer fijn geknipt: opbrengst pl.m. 140 gram.

2.nbsp;Deze spiermassa wordt daarna gedurende 30 min. in tie schud-
machine met 150 c.c. alcohol 96% geschud. (Inhoud schudflesch
600 cc.) De alcohol wordt vervolgens voorzichtig afgeschonken.

3- Herhaling gedurende 20 min. met nieuwe portie alcohol. Ook
deze alcohol wordt afgeschonken en daarna de spieren uitgeperst.

4.nbsp;Het aldus Verzamelde alcoholisch extract wordt door filtreer-
papier gefiltreerd

5.nbsp;Het helder gele alcoholisch extract, verdeeld over twee glazen
kolfjes van 300 cc., wordt nu in vacuo bij 50° ingedampt en levert
dan een geelachtige indamprest.

6.nbsp;In elk dezer destillatiekolfjes doet men nu een weinig versch ge-
destilleerden of narcose-aether en een bosje op 2 c.M. geknipte
glaswol, waarmee men zoo lang schudt, totdat de indamprest ge-
heel van den wand is losgemaakt.

Men schenkt den aether voorzichtig af, er voor zorgend, dat de
glaswol en zooveel mogelijk van de onopgeloste indamprest ach-
ter blijft. Het uitschudden wordt nu met nieuwe hoeveelheden
aether zoolang herhaald, totdat geen kleurstof meer in den aether
overgaat. De totaal benoodigde hoeveelheid aether was ongeveer
120 c.c.nbsp;quot;

8.nbsp;Het aether centrifugaat uit 7 en de onopgeloste indampresten van
beide kolfjes uit 6 worden nu in aqua dest. opgenomen en aan
50 gram talcum venetum toegevoegd tot 3 a 4 deelen aqua dest.
op i deel talk. Samen 210 c.c.

9.nbsp;Deze 210 c.c. worden gedurende 30 min. geschud, waardoor auto-
matine en automatinogeen aan de talk worden geadsorbeerd.

1)nbsp;Beter ware wellicht tc ccntrifugeeren, omdat de mogelijkheid bestaat, dat
aan het filtreerpapier automatine wordt geadsorbeerd.

2)nbsp;Aqua dest. over glas gedestilleerd, zoodat geen later eventueel storende
zware metaal ionen aanwezig zijn.

lo. Door centrifugeeren wordt de talk weer verzameld, waarbij men
zorg draagt, dat het schuim, waarin zich ± Vio der talk heeft op-
gehoopt, van de centrifugebuis na het centrifugeeren wordt af-
geschept, en na verdunning met aq. dest. nogmaals wordt gecen-
trifugeerd.

ïi- In de schudmachine wordt daarna de verkregen talk gedurende
45 min. met ± 175 c.c. alcohol van 96% geschud, waardoor de
genoemde stoffen weer in oplossing gaan.

M- De indamprest wordt door glaswol als in 6 van den wand losge-
maakt en in 60 c.c. kaliumvrije perfusie vloeistof opgenomen. Elk
kolfje wordt daartoe viermaal met 7, 5 c.c. schoon gewasschen.

15- Door middel van een Büchner zuigfilter wordt daarna deze
vloeistof nogmaals snel door gehard aschvrij filtreerpapier ge-
filtreerd.

30 c.c., welke dus het extract uit 12 kikkerpooten (pt.) bevatten,
werden daarna meestal gedurende den nacht, dus 12—14 uur, door
middel van een drietal radiofères in émail ^ in een bestralingsvat
bestraald. Deze praejxiraten bevatten resp. 1,6 mgr., 1,8 mgr. en
1,9 mgr. radiumelement. De 30 c.c. bereiken in het bestralingsvat
een vloeistofdikte van 1,5 cM.

O Het radiumbromidc is in émail ingesmolten, zoodat deze pracparatcn tegen
vocht bestand zijn. Zij zijn bovendien met een dun caoutchouc condoom bedekt,
daardoor de a stralen van het radium worden tegcngeliouden.

17\' Voor \'het gebruik worden daarna deze 30 c.c. met kalium-looze
Ringer-Locke vloeistof tot de gewenschte automatine concentra-
tie verdund.

In dit proefschrift is alleen sprake van automatine. Over het door
a stralen uit automatinogeen verkregen a automatine, welks bestaan
en werkzaamheid Arons ,(6) heeft aangetoond, wordt niet nader ge-
sproken.

Het onbestraalde extract blijkt steeds, naast een overmaat van auto-
matinogeen, een tamelijke hoeveelheid automatine te bevatten, zoodat
het in sterke concentratie bij harten van koudbloedige dieren ook werk-
zaam bleek.

Zwaardemaker (7) deelde mede, dat, alvorens dc spieren te ver-
werken, de kikkers gedurende 3 uur met kaliumlooze Ringer werden
doorvloeid om het bloed en het diffusibel kalium te verwijderen. Waar
echter ook het bereidingsproces met adsorptie aan talk, gevolgd door
alcoholische extractie der talk, er op gericht is om kaliumvrije oplossin-
gen te krijgen, heb ik het sinds Juni 1928 gewaagd deze doorstrooming
tot i uur in te korten. Vanaf 10 Sept. 1928 liet ik zelfs dit voorafgaande
doorspoelen en het verwijderen van vaten, zenuwen en pezen uit de
spieren vervallen. In de op lt;leze wijze verkregen extracten bleek de
hoeveelheid kalium, bepaald volgens de door Bowser (63) verbeterde
reactie van de Koninck (64), dezelfde, als bij de oude wijze van be-
werking, n.l. maximaal 5 mgr. p. L. perfusievloeistof. Deze kalium-
bepaling vindt men uitvoerig bij Arons (6. p. 18) beschreven.

Ten vierde valt op te merken, dat het residu, in punt 13 der berei-
ding verkregen, kristallijn was en bestond uit zeer licht gele, bijna kleur-
looze, naaldjes en rosettes (zie ook 62, p. 799), Westerijrink en Arons
(62. p. 800) merken terecht op: „Daar wij hier zoo gemakkelijk ge-

Icristalliseerde praeparaten verkrijgen, meenen wij op grond van onze
ervaringen te mogen zeggen, dat een gekristalliseerd praeparaat geen
enkelen waarborg voor zuiverheid geeftquot;.

Tenslotte nog een enkel woord over de houdbaarheid der automatines.
Het was ons al\' lang bekend, (7. S. 363), dat een automatinevloeistof
hoogstens 3 dagen werkzaam blijft. Wil men echter automatine eenigen
tijd bewaren, zoo dient men dit in drogen toestand (residu uit punt 13
der bereiding) te doen. Wij hebben hierover echter slechts één waar-
neming. Een op I9.6.\'28 bereid extract bleek 23.6.\'28 \'s middags op
een aalhart, na bestraling getoetst, zeer actief.

De vraag doet zich dus voor: Wat gebeurt er, wanneer wij een auto-
matine oplossing aan zich zelf over laten?

Wij hebben allereerst gedacht, dat de vernietiging der activiteit moest
worden toegeschreven aan een bacteriewerking, en inderdaad konden
talrijke coccen en staafjes aan het einde van den derden dag door
centrifugeeren worden verzameld. Wij waren daarom geneigd hieraan
het onwerkzaam worden toe te schrijven.

Een mededeeling van Best (65) van zeer recenten datum over de-
houdbaarheid van hun long- en levercxtracten doet ons echter ook nog
aan andere mogelijklieden denken. Hij had n.1. eveneens opgemerkt,
dat de werkzaamheid na 2 tot 4 dagen grootcndeels verloren is gegaan,
als gevolg van het verdwijnen der histamine. Hoewel hij door toe-
voeging van toluol tot 10 % bactericwerking kon uitschakelen, ging
toch de afbraak voort. Hij kon deze afbraak opheffen (65. p. 259.) :
ï° door gedurende 4 min. op 90° C. te verhitten „In both these
exjxïriments the heated samples show no detectable loss of the
vaso-dilator substancequot;.
2° door aanzuren met zoutzuur tot P|, 2. „In one experiment in which
the solution was adjusted to Pi, 2 with hydrochloric acid, there
was no disappearance of histamine during six days incubation.
The same solution at Ph 7,2 showed a large decrease in hista-
mine content during the same incubation periodquot;.

In analogie met de onderzoekingen van Laidlow (66) en Miss Hare
(67) denkt hij dat „this oxydation is due to a definite enzyme system.
The substance or system producing this disappearance is thermola-
bilequot; (65. p. 263). De mogelijkheid, dat wij zelf dus ook met een
dergelijk proces te doen hebben eischt na het bovenstaande nader
onderzoek.

De cavia wordt door nekslag gedood. Direct daarna wordt de huid
van de borst met de daar onder liggende spieren weggeknipt en voor-
zichtig met de schaar, door doorknippen der ribben, het borstbeen ver-
wijderd. Het hart, nog l)ekleed met pericard, wordt nu zichtbaar. Het
pericard wordt met een fijn pincet een weinig opgei ich i en daarna
opengeknipt, zoodat het hart vrij komt te liggen. Vervolgens worden
tic groote vaten tusschen duim en wijsvinger gevat en distaal van hart
en vingers doorgeknipt.

Terwijl de vaten dichtgedrukt blijven, wordt het hart snel in een
tevoren gereed gemaakt Iwkje met Ringer Locke vloeistof van 39° C.
gebracht cn eventueel stolsels door zacht kneden uit het hart verwijderd,
l^e aorta wordt vrij gepraei)areerd, en overtollige aanhangsels, als
meegenomen deelen van de longen, de overige vaten en het i)ericartl
verwijderd. In de aorta wordt thans een glazen canule gebracht cn
door een ligatuur bevestigd. Vervolgens wordt het hart aan het reeds
voor gebruik gereed gemaakte toestel bevestigd.

Van het toestel, dat voor de doorstrooming naar Langendorff werd
Rebouwd, mocht ik reeds een summiere beschrijving geven (61),
(zie fig. 1).

gehouden, zijn drie reservoirs A^, A® en A®, welke ieder 250 c.c.
van de te gebruiken igt;erfusievloeistoffen bevatten, opgesteld. Uit de
bonibe C. laat men de zuurstof door elk der drie flacons doorborrelen.
Omdat zij niet vrij kan ontsnappen, maar eerst nog den weerstand
van de flesschen D., i. c. 30 cM. water moet overwinnen, wordt als

gevolg vati dezen overdruk een grootere zuurstof verzadiging verkregen
dan bij 39° zonder meer past.

De afstand van den vloeistofspiegel in de fleschjes A tot de uit-
stroomingsopening van de kraan k^\' bedraagt 45 c.jNL, zoodat de druk,
die in de aorta verkregen wordt, ten gevolge van den zuurstof overdruk
75 c.M. water bedraagt, d.i. 25 c.IM. lager dan de diastolische druk bij
de cavia

De bodem van het waterbad B. laat van ieder reservoir A. een leiding
naar een vierweg kraan K. door. Van hier passeert nu de doorstroo-
mingsvloeistof de binnenhuis e. van een gewone koelhuis E., die nu
ecliter met verwarmingswater van 39° C. gevoed wordt, en bereikt
aldus het caviahart, waarvan de coronair vaten vanuit de aorta door-
stroomd worden. De thermometer t. in de biniienbuis e. wijst dan
37° C. aan. De inhoud van de binnenhuis e., die na het inbrengen van
den thennometer overblijft, bedraagt 9.5 c.c. Bij het overgaan van de
eene vloeistof op de andere wordt tegelijkertijd 10 c.c. — dit is de
inhoud tusschen de kranen K. en k^ — langs de kraan k= afgetapt.
Alleen door deze wijze van handelen weet men het juiste tijdstip,
waarop het hart de nieuwe vloeistof krijgt toegevoerd.

Het verwarmingswater wordt uit den thermostaat G. op 39° be-
trokken. Hierin is een door den electromotor M. gedreven centrifugaal-
pompje P. geplaatst, dat het water behalve door de verwarmingsbuis E.
ook door een dubbelwandige om het hart geplaatsten glazen manchet
E. ronddrijft. Het hart H. is dus in een warm en daar de vloeistof vrij
afstroomt, tevens vochtig kamertje geplaatst.

De gebruikte vloeistoffen bevatten, waimeer niets naders omtrent
\'hui samenstelling wordt vermeld, de volgende bestanddeelen:
ï- Gewone Ringer Locke vloeistof:

\') Bloeddruk cavia 75\'iii m.ni. Hg. of 100/150 c.M. HjO. Harington. Amer.
Journ. of PJiysioI. 1898. Vol. i, p. 384-

1000 gr. aq. dest. (over glas gedestilleerd).
Deze stoffen dienen in de genoemde volgorde te worden opgelost.

2.nbsp;Kalium-looze Ringer-Locke vloeistof bevat dezelfde bestanddee-
len uitgezonderd het KCl.

a. bestraald, b. onbestraald.
De hoeveelheid automatine wordt door ons aangegeven in pooten (pt.)
d.w.z. als éénheid wordt de hoeveelheid automatine aangenomen, welke
uit één kikvorschpoot geëxtraheerd kan worden. Van deze kaliumlooze
automatine Ringer Locke vloeistof had ik per hart meestal slechts 100
c.c. beschikbaar, daar alleen automatinebereiding in het groot toelaat
met groote hoeveelheden te werken. Na lo ä 20 min. was deze hoeveel-
heid het hart gepasseerd. Ik ving daarom deze vloeistof, nadat zij het
hart had doorvloeid, op, en vulde er opnieuw een der kolfjes A. mede.
Op deze wijze werd dus eenzelfde vloeistof meermalen gebruikt. Ver-
mindering der werkzaamheid liet zich hierdoor nooit vaststellen.

De bestraling met radium vond vrijwel altijd \'s nachts plaats en duur-
de dus minstens 12 uur.

De onder i en 2 genoemde vloeistoffen blijken ongeveer 8 ä 9 da-
gen goed bruikljaar te blijven. In het algemeen zal men echter goed
doen met zoo versch mc^elijke vloeistoffen te werken.

De onderste zijbuis, uitgaande van de binnenhuis e., is van een
kraan k^ voorzien. Hierdoor zijn wij in staat op een willekeurig oogen-
blik door inspuiten een of andere stof aan de perfusie vloeistof toe te
voegen, en aldus haar effect op het hart na te gaan. Aan de kraan k^ is
te dien einde een kleine nauwe vacuumslang bevestigd, welke dicht

bij de kraan \'is dichtgeklemd. Nadat de kraan is geopend, wordt nu
proximaal van den klem door een stalen injectiecanule de inspuiting
verricht.

1° dat men de te onderzoeken stof oplost in de gebruikte perfusie
vloeistof en b.v. niet in een physiologische zoutoplossing.

2° dat men de aldus verkregen oplossing tot 39 ä 40 gr. voorver-
warmt. Gaat men dan inspuiten dan blijkt, dat de thermometer t. in de
binnenhuis e. niet van stand verandert. Alleen in dit laatste geval is
men dus zeker, dat eventueel optredende chronotropièn niet afhanke-
lijk zijn van een temperatuursverandering der voedingsvloeistof.

Waar ik gemerkt had, dat bij bepaalde proefnemingen een flinke
contractie der coronairvaten optrad, was het dus van belang na te
gaan of mogelijk zuurstofgebrek bij de verkregen resultaten een rol
gespeeld kon hebben. Een normaal groot caviahart, dat ongeveer 2
gram weegt, laat 10 cc. Ringer Locke per minuut door de coronair-
vaten passeeren.

Het zuurstofgebruik bedraagt volgens een tabel, welke Macleod
(68) geeft, per minuut cn per gram hartspier bij den hond.

Wij mogen dus aannemen, dat het caviahart ongeveer o.i c.c. Oj
per minuut gebruikt (bij een spanning van 760 niM. Hg.).

i) Invloed door verandering van temperatuur of druk is uitgesloten, daar
deze constant werden geliouden.

Wij weten, dat de zuurstof hier grootendeels gebonden voorkomt
en slechts een zeer klein gedeelte in opgelosten toestand in het plasma
aanwezig is. De reactie voor de gebonden zuurstof laat zich volgens
de wet der massawerking als evenwichtsreactie als volgt uitdrukken:

Volgens deze vergelijking is, gegeven de hoeveelheid haemoglobine,
de hoeveelheid oxyhaemoglobine afhankelijk van de hoeveelheid en
de spanning der aanwezige zuurstof. Flack en Hill (69) geven hier-
voor de volgende tabel (voor 38° C. en hondebloed) :

Hieruit blijkt, dat dus reeds bij een zuurstofspanning van 60 a 70
m.M. Hg. practisch alle (97 ä 99%) haemoglobine in oxyhaemoglobi-
ne is overgegaan. De totale hoeveelheid neemt zoo goed als niet meer
toe, ook al verhoogt men deze spanning. Mag men dus de spanning
boven dit bedrag voor de totaal aanwezige hoeveelheid zuurstof van
weinig belang achten, voor haar verhouding tot het omringende weef-
sel is de spanning wèl van gewicht. Het drukverval naar de cel zal

De gemiddelde luchtdruk bedraagt 760 m.M. Hg.; in de longen, de
schommelingen door de ademhalingsbewegingen buiten beschouwing
latend, eveneens 760 m.M. Hg. Waar zich hier echter steeds verza-
digden waterdamp van ongeveer 37° C. met een dampspanning van 47
m.M. bevindt, blijft er dus voor de zuurstof, stikstof, enz. 713 m.M.
over. De normale buitenlucht bevat 21 % zuurstof, de alveolairlucht
echter minder. De ventilatie der longen is immers onvolledig. De al-
veolair lucht bevat daarom slechts 14 a 15 % zuurstof. Haar partieele
spanning bedraagt dus 14 a 15 % van 713 = ± 105 m.M. Hg. Dc
spanning in het bloed is weer wat lager en volgens Zwaardemaker
(70. l.c. blz. 117) op 75 m.M. Hg. te ramen. Bovengenoemde tabel
van Flack en Hill geeft aan, dat bij dezen druk het bloed prak-
tisch verzadigd is met zuurstof en j^er 100 c.c. 19.85 c.c. Os van
38° C. en 760 m.M. Hg. bevat, terwijl bovendien nog 0.15 c.c. in het
plasma zijn opgelost. Totaal is er dus per liter bloed 200 c.c. O» van
760 m.M. Hg. in voorraad.

Hoe staat nu deze zuurstof het omringende weefsel ten dienste? De
gaswisseling tusschen cellen en bloed kan alleen via de opgeloste en
niet via de aan haemogobine gebonden zuurstof geschieden. De opge-
loste zuurstof heeft, zooals ik boven vermeldde, een spanning van 75
m.M. Hg. Volgens de afgedrukte tabel is bij dien druk per liter bloed
1,5 c.c. van 760 m.M. of 15 c.c. Oa van 75 m.M. Hg. opgelost, terwijl
de overige gebonden 198,5 c.c. als het ware als buffer werkzaam zijn
cn er voor zorgen, dat de spanning van 75 m.M. zoo goed mogelijk
gehandhaafd blijft. Men zou dus ook kunnen zeggen, dat in totaal
per liter arterieel bloed aanwezig zijn:

Hoe is nu de verhouding bij onze Ringer Locke vloeistof? Er is
hier geen sprake van zuurstof binding; er is alleen opgeloste zuurstof.

De absorptiecoëfficiënt bij 38^ C. en 760 m.M. Hg. is volgens Lan-
dolt-Börnstein ongeveer 0,023 =2,3 %.

Uit de beschrijving van het toestel onder B. in dit hoofdstuk blijkt,
dat de zuurstof wordt doorgeleid, nadat de kolfjes A. eerst geheel ge-
vuld zijn. Het is dus duidelijk, dat zich na eenigen tijd boven den
vloeistofspiegel alleen zuurstof bevindt; deze heeft dan een druk van
760 m.M. Hg. 30 c.M. overdruk water = ± 780 m.M. Hg., zoodat
per liter Ringer-Locke dus aanwezig zijn:

De hoeveelheid zuurstof is dus in juist uit de longen betrokken arte-
neel bloed ongeveer acht maal zoo groot als in de door mij gebruikte
Ringer Locke vloeistof. De verhouding tot het omringende weefsel
is echter geheel anders. In het laatste geval is immers het drukver-
schil van de zuurstof tusschen weefsel en Ringer Locke vloeistof
zeer groot, namelijk 780 m.M. Hg. Dit brengt zeker met zich mede,
dat de zuurstofdiffusie naar het weefsel aanmerkelijk wordt bevor-
derd. Op deze wijze weet dus de Ringer Locke vloeistof de zuur-
stofbehoefte van het weefsel te dekken. Deze zeer hooge zuurstof-
spanning schijnt niet van essentieele beteekenis. Zwaardemaker (70
l.c. blz. 372) schrijft namelijk: „Het bleek, dat zulke cellen (kern-
houdende roode bloedlichaampjes van vogels, eieren van pelagische
lagere dieren, enz.) bij zeer uiteenloopende zuurstofspanningen kini-
nen leven niet alleen, maar ook, dat de daarbij feitelijk plaats heb-
bende omzet niet veel verschilt. De reactiesnelheid der oxydatie blijft
bij verschillende zuurstofconcentratie zelfs dezelfde. (Warburg). On-
der alle omstandigheden gaat uit de omringende vloeistof de zuur-
stof in genoegzame mate tot in het binnenste der cellen.

Al uiterst gemakkelijk moet dus de zuurstof ook uit het weefsel-
vocht in de cellen kunnen binnendringen. Men mag aannemen dat
dit voor de oxydatie onontbeerlijk bestanddeel in het inwendige der

cellen oogenblikkelijk wordt vastgelegd, en dus intracellulair de zuur-
stofspanning ten naaste bij nul zal zijnquot;.

Ten slotte dan de vraag: kan de contractie der coronair arteriën zuur-
stofgebrek verwekken ?

In 10 c.c. Ringer Locke, die het hart normaliter per minuut
doorlaat is 0.23 c.c. van 780 m.M. of 0.24 c.c. O» van 760 m.M. Hg.
aanwezig.

Het hart heeft hiervan per minuut voor zeer fraai kloppen hoog-
stens 0.10 c.c. noodig, zoodat wij wel mogen aannemen, — juist om-
dat het zuurstof drukverschil tusschen cel en Ringer Locke vloeistof
zoo groot is, —, dat, zoolang de doorstrooming niet beneden 4 c.c.
per minuut daalt, wij geen vrees voor zuurstof gebrek behoeven te
koesteren.

HET OP AUTOMATINE KLOPPENDE „KALIUMLOOZEquot; HART
BIJ ONGEBALANCEERDE VOEDINGSVLOEISTOF

Zooals reeds in het eerste hoofdstuk nader werd uiteen gezet, moest
het mogelijk zijn de hartautomatie hij gebrek aan kalium, doch met
voldoende automatine toch te onderhouden. Automatinogeen, dat wil
zeggen onbestraald extract, dat zoo wij weten ook nog een geringe
hoeveelheid automatine bevat, zou daarnaast niet of zwak werkzaam
moeten zijn.nbsp;v

Ik ging in deze experimenten uit van het door kaliumverarming tor
stilstand gebrachte hart. Nadat het gedurende eenigen tijd fraai ge-
klopt had op normale Ringer-Locke, werd de doorstrooming voort-
gezet met een Ringer Locke vloeistof, welke geen kalium chloride
bevatte.

Hierbij nam ik dezelfde verschijnselen waar, als Jannink cn Feen-
stra (71) reeds in 1920 voor het konijnenhart hebben beschreven:

„Na de toevoeging der kaliumlooze vloeistof van Ringer ging het
hart kort na het begin dezer doorstrooming zich sterker samentrek-
ken, welke samentrekkingen niet even regelmatig verliepen. Meestal
traden er extrasystolen op, soms ook waren in dit stadium groep-
vormingen waar te nemenquot;.

„Na verloop van i ä 2 minuten namen dan de samentrekkingen
weer in sterkte af; de groepvormingen traden sterk op den voorgrond;
tenslotte vertoonde het hart meestal woelbewegingen om vrij plotse-
ling volkomen stil te staan; slechts enkele keeren werd een stilstand
per lysin waargenomenquot;.

„De tijd, die van het begin der doorstrooming af tot aan den stil-
stand verliep, wisselde vrij sterk. Bij sommige harten trad de stil-
stand reeds na een V2 minuut op; bij andere harten duurde het 435
minuten. Deze laatste tijdsduur is echter ook wel de langste, die door
ons werd aangetroffenquot;. .

„Reeds bij de eerste proeven bleek, dat bij warmbloedige harten de
doorstrooming met kaliumlooze vloeistof van Ringer, nadat het hart
stilstond, niet te lang mocht worden voortgezet, wil men geen gevaar
loopen het hart niet meer te kunnen gebruiken; het had dan dikwijls
voorgoed, ondanks (hernieuwde) doorstrooming met vloeistof van
Ringer zijn automatie verlorenquot;. (71. p. 1408/1409).

In het algemeen heb ik hun waarnemingen bij het konijnenhart
voor het caviahart kunnen terug vinden; op 25 voor meting bruik-
bare kurven kreeg ik in V» der gevallen min of meer critischen stil-
stand na gemiddeld 5 minuten (variatiebreedte 3\'/»—6 minuten) ; in
quot;Vs der gevallen stilstand per lysin na gemiddeld 5\'/« minuut (varia-
tiebreedte 3Vï—7V4 minuut). Nimmer kreeg ik echter een stilstand
na een Vs minuut, zooals Jannink en Feenstra vermeld hebben.

Ik ben geneigd de hier beschreven periode van „onrustquot; toe te
schrijven aan de optredende debalanccerihg door het wegvallen van
het kalium. In het volgende hoofdstuk wil ik hiervoor de bewijzen
trachten te leveren.

Op \'het aldus tot stilstand gebrachte caviahart toetste ik nu de
extracten, waarin natuurlijk geen kalium mocht voorkomen. Zelfs
nadat deze een hart eenmaal haddeti doorstroomd bleek het kalium-
gehalte niet hooger dan 5—7 mgr. j^er liter.

De automatine doseering was natuurlijk in het begin een oi)en vraag.
Wel was deze voor het aalhart volkomen bekend, n.1. bestraald 3 pt.
(extract uit 3 kikkerpooten) per 40—60 c.c. (7. p. 371) of 6 pt. per
IOC c.c. Geheel willekeurig besloot ik toen minstens de dubbele dosis
te l)enutten, een dosis, welke later juist even boven de drempelwaarde
bleek te liggen.

5 achtereenvolgende doorstroomingen met steeds grootere
verdunningen van deze vloeistof ter bepaling van de auto-
matine drempelwaarde.

§ 2. Niet bestraalde extracten: „Automatinogeenquot;.
4 gewone doorstroomingen.

§ I. BESTRAALDE EXTRACTEN: „AUTOMATINEquot;.
A. Oversicht gewone doorstroomingen.

O D.2o.* en overeenkomstige aanwijzigingen duiden uit de totale reeks van
doorstroomde caviaharten ccn bepaald geval aan.

gebrachte hart, meestal critisch, geschiedt gemiddeld na 2V3 minuut
(variatiebreedte Va—sVs minuut). :Figuur 2 geeft hiervan een voor-
beeld. Daar staan echter gevallen tegenover vvaar enkele inleidende
contracties gevolgd worden door grootere of kleinere groepen, totdat
tenslotte een regelmatig kloppen verkregen wordt, zooals in figuur 3.
Ik ben er in geslaagd dit op automatine kloppen in JD.io gedurende
2 uren te handhaven, waarna de proef werd afgebroken.

I\'ig. 2. D.31. Bestraald extract: automatine. Herleving van het door kalium
automatine verarming tot stilstand goJ)rachte hart. Achtereenvolgens kreeg het
hart normale Ringer Locke met 300 mgr. KCl per liter — Ringer Locke zonder
cn Ringer Locke zonder KCl, maar met bovendien 16 pt. |)cstraald extract
100 c.c. Bij O. sell, oversolienken der automatine vloeistof voor hernieuwde

^fclhodc: Zooals ik rmls in den aanvang van dit hoofdstuk vermeld heb,
^ordt aan het cavialiart allereerst aangelnxlen:

normale Ringer Locke vloeistof. Nadat het eenigen tijd hierop goed ge-
»^lopt Jiccft, wordt de doorstrooming voortgezet met

^ Ringer Locke vloeistof zonder kaliumcliloride. Na verloop van gemiddeld
5 /s minuut treedt stilstand op. Oogenblikkelijk daarop, wordt dan doorvloeid met
een kaliumlooze Ringer Locke vloeistof, welke p. 100 c.c. een bepaald

Fig. 3. D.J4. Bestraald extract: automatine. Herleving van het door kalium
cn automatineverarming tot stilstand gebrachte hart met een reeds driemaal ge-
bruikte automatine vloeistof. Achtereenvolgens kreeg het hart normale Ringer
Locke met 300 mgr. KCl per liter — Ringer Locke zonder KCl en Ringer
Locke zondc-r KCl, maar met bovendien 16 pt. bestraald extract per 100 c.c. Bij
O. sch. overschenken der opgevangen automatine vloeistof voor hernieuwde
doorstrooming.

aantal eenheden automatine f)cvat. Een eenheid (pt.) is de h H verllic d extract,
welke uit een kikvorsdipoot geextraheerd kan worden.

Herleving van de kamer na Vi minuut. Er treden eerst
twee afzonderlijke contracties op; daarna zet regel-
matig kloppen in. Dc hartslagen waren in den aanvang
klein, maar bereikten na i minuut de oorspronkelijke
grootte uit I. Dit kloppen handhaafde zich 18 minuten
en werd gevolgd door stilstand per lysin.

III. Herleving van de kamer na ^/s minuut. De eerste pe-
riode van 3V1 minuut was gekenmerkt door groepvor-
ming en verspreide afzonderlijke contracties. De twee-
de periode gaf normaal kloppen gedurende 4 minuten.
De derde periode van 16 minuten vertoonde afwisse-
lend twee groepen met geringe hef hoogte en frequentie
en twee groepen met normale hefhoogte en frequentie.
Proef gestaakt.

13 pt. per \' II. Stilstand van de kamer critisch na 6 minuten. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer klopte door.

III. Herleving van de kamer na 2\'/» minuut. Er volgde 4
minuten regelmatig kloppen. De contracties waren
slechts klein. Snel trad stilstand van de kamer in. Dc
voorkamer klopte door. De automatine-oplossing kwam
eerst 2 minuten na den stilstand in het hart. Hierin
wil ik de oorzaak zien, dat dc \'herleving van de kamer
niet zoo volledig als anders, gelukte.

17 pt. per II. Stilstand van dc kamer critisch na 4*/« minuut. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer klopte door.

III. Herleving van dc kamer na 5\'/» minuut, nadat massa-
ge was toegepast. \'Het kloppen Jiecft zich 25 minuten
gehandhaafd, cn vertoonde geheel het karakter der
contracties uit dc derde periode van D. 4. Proef ge-
staakt.

17 pt. per II. Stilstand van dc kamer critisch (na ongeveer 4\'/» mi-
100 c.c.nbsp;nuut; serrcfine sprong i maal los in deze periode). Dan

III. Herleving van dc kamer na Vs minuut. Er volgde eerst
een groep van drie contracties. Na een rustperiode van
10 secondcn hervatte de kamer zijn kloppen; de fre-
quentie aanvankelijk nog gering bereikte na \'/« minuut
d« oorspronkelijke waarde. Dit kloppen Het zich gedu
rende 2 uur handhaven. Dc proef moest hier gestaakt

worden, omdat de zuur sto fbombe ledig was geworden.
Het zuurstofgebrek had reeds aan het eind der proef
aanleiding gegeven tot vermindering van de contractie-
hoogte en de frequentie.

D.20. 20-9-1928. I. Kloppen was van het begin af woest. De inotropie wis-
12 pt. pernbsp;selde sterk.

kamer klopte door.
ni. Herleving van de kamer na 5^/2 iminuut. Het kloppen
was regelmatig; de contracties waren echter klein, on-
geveer ^U van de oorspronkelijke grootte. Na 26 mi-
ten proef gestaakt.

12V2 pt. per II. Stilstand van de kamer per lysin na minuut. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer klopte door.

III. Herleving van de kamer na 3 minuten. Enkele contrac-
ties en groepen wisselden de eerste 3\'/« minuut elkaar
af. Nu volgde gedurende 46 minuten regelmatig klop-
pen. De contractiehoogte wisselde hier een weinig, ter-
wijl ook de frequentie iets geringer geworden was.
Tenslotte mocht ik nog gedurende 3 minuten een nor-
male frequentie en contractielioogte registreeren. Proef
gestaakt.

16 pt. per II. Stilstand van de kamer critiscli lu ij\'/j minuut. Er
100 c.c.nbsp;volgden nog enkele zeer kleine kamercontracties. Voor-

III. Herleving van de kamer ua iV» minuut. Eerst wat on-
regelmatig maar bijna direct zeer fraai kloppen vol-
komen gelijk aan I. Na 10 minuten proef gestaakt.

14 pt. per II. Stilstand van de kamer criüsch na 4 minuten. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer klopte door..

III. Herleving van de kamer na 4 minuten. Eerst enkele
contracties; aansluitend regelmatig kloppen met iets

geringere frequentie; contractiehoogte eveneens klei-
ner, ongeveer ^Is oorspronkelijk grootte. Na 15 minu-
ten proef gestaakt.

12 pt. per II. Stilstand van de kamer lytisch. Voorkamer klopte
100 c.c. »nbsp;door.

III. Herleving van de kamer zeer goed. Normale contrac-
ties als bij den aanvang. Proef gestaakt. De registratie
liet geen waarnemingen omtrent den tijd toe.

12 pt. per II. Stilstand van de kamer critisch na 6 minuten. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer klopte door.

III. Herleving volgde niet. Voorkamer bleef voortkloppcn.
Na ii minuten massage. Gedurende 12 minuten kon-
den Siu nog zeer minimale contracties — ^/is van de
oorspronkelijke grootte — worden geregistreerd.

Bij nadere bestudeering van deze korte protocollen blijkt, dat ik ei-
genlijk niet uitging van een geheel tot stilstand gebracht hart. De voor-
kamer is steeds blijven voortkloppcn. Er is dus eigenlijk alleen sprake
van een weder ontwaken van de kamercontracties. Onze slotconclusie
is dus, dat dit herleven van de kamer door opheffing van hef„hart-
l)lockquot; ons in alle gevallen op één na gelukt is.

f^e vloeistoffen uit D.24 en D.31 werden ieder nog 4 maal benut.
(D.25 t/m D.28—D.32 t/ni D.35).

De concentratie is bij D.31 t/m D.35 constant op 16 pt. per 100 c.c.
gehouden. Bij alle gelukte de herleving. De in fig. 4 afgebeelde curve
laat zien hoe fraai het hart zich op een reeds 4 maal benutte vloeistof

herstelt. Het kaliumgehalte is natuurlijk aan het eind van deze 5e door-
strooming wat opgeloopen, echter niet zeer veel: het bedroeg 20 mgr.
per liter.

Bij D.24 heb ik een langzame verdunning lt;ler jierfusievloeistof
toegepast, om eenigszins de drempelwaarde te weten te komen, aldus:

Wij zien dus. dat de drempelwaarde op deze wijze bepaald, bij onge-
veer ii pt. per 100 c.c. ligt. Kaliumgehalte eveneens aan het eind der 5e
doorstrooming 20 mgr. j^er liter.

i2Vï pt. per II. Stilstand van de kamer per lysin na 6®/4 minuut.
100 c.c.nbsp;Voorkamer klopte door.

III. Herleving van de kamer na 3 minuten. Enkele con-
tracties en groepen wisselden gedurende de eerste 3V«
minuut fclkaar af. Nu volgde gedurende 46 minuten re-
gelmatig kloppen. De contractielioogte wisselde hierbij
een weinig, terwijl ook de frequentie iets geringer ge-
worden was. Tenslotte mocht ik nog gedurende 3 mi-
nuten een nonuale frequentie cn contractielioogte re-
gistreeren. Proef gestaakt.

12 pt. per II. Stilstand van de kamer per lysin na sV« minuut. Voor-
100 c.c,nbsp;kamer klopte door.

III. Herleving van dc kamer na 3 */« minuut. Er volgden
drie contracties. Na een rustperiode \\\'an 20 seconden
zette een fraai regelmatig kloppen in, dat zich 2i mi-
nuten handhaafde. Tengevolge van een fout in de
proefneming werd dc proef N-erder gestaakt.

ii pt. per II. Stilstand van de kamer per lysin na sV« minuut. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer bleef doorkloppen.

III. Herleving van de kamer na ^/j minuut. Er volgden 7
contracties. Na een rustperiode van 6 seconden zette
een zeer fraai regelmatig kloppen in. Experiment be-
ëindigd.

loVs pt. per II. Stilstand van dc kamer critisch na sV» minuut. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer bleef doorkloppen.

III. Herleving van de kamer volgde niet. Op massage zeer
geringe reactie. Voorkamer klopte door. Proef ge-
staakt.

10 pt. per II. Stilstand van de kamer per lysin. Voorkamer klopte
100 c.c.nbsp;door.

III. Herleving van de kamer volgde niet. Geen tijd gere-
gistreerd wegens fouten van het kymographion.

16 pt. per II. Stilstand van de kamer critisch na 3V2 minuut. Voor-
loo c.c.nbsp;kamer klopte door.

Figuur 2. IH. Herleving van de kamer na i\'/a minuut. Eerst wat
onregelmatig maar bijna direct zeer fraai kloppen
volkomen gelijk aan I. Na 10 minuten proef gestaakt.

16 pt. per II. Stilstand van de kamer per lysin na 3Vï minuut. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer klopte door.

Hl. Herleving van dc kamer na i\'/« minuut. Eerst volgde
een groep van \'/« minuut. Na een rustperiode van 20
seconden zette opnieuw kloppen in. Dit was eerst ais
bij de genoemde groep nog wat onregelmatig i) gedu-
rende i\'U minuut; thans gedurende s\'/s minuut zeer
fraai kloppen. Proef gestaakt.

• 16 pt. per II. Stilstand van de kamer critisch na 3\'/» minuut. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer klopte door.

Figuur 3. III. Herleving van de kamer na 3 minuten. Er volgde ge-
durende sVï minuut een periode van onregelmatig

i) Dit onregelmatig kloppen ilieeft volkomen dezelfde eigenaardigheden,
welke ik bij het uitwassdien van het kalium tegenkwam, als: extra-systolen,
woelbewegingen en groepvorming.

kloppen, gekenmerkt door groepvorming, extra-systo-
len en woelbewegingen. Aansluitend werd zeer fraai
kloppen geregistreerd gedurende 8®/» minuut, waarna
de proef werd afgebroken.

Figuur 4. III. Herleving van de kamer na iVs minuut. Er volgde
gedurende s\'/a minuut een periode van onregelmatig
kloppen, gekenmerkt door groepvorming, extra-systo-
len cm woelbewegingen, aansluitend werd zeer fraai
inbsp;kloppen geregistreerd gedurende 19VJ minuut; tijdens

de volgende Va minuut werden nu kleine contracties
en een geringe frequentie waargenomen. Gedurende
28 minuten volgde nu weer fraai klopiKn. Daarna wer-
den deze kloppingen kleiner en minder talrijk. Na 15
minuten proef gestaakt.

Onze slotconclusie uit § I. A. wordt \'hiermede dus weer bevestigd. Het
aantal positieve gevallen wordt hier door tot 17 opgevoerd, terwijl te-
vens blijkt, dat een automatine vloeistof zich meerdere malen laat be-
nutten. Dit laatste feit kende ik trouwens reetls, omdat ik in dc meeste
gevallen per hart over hoogstens 100 c.c. automatine vloeistof beschikte
en daarom, zooals ik onder C in hoofdstuk H beschreef, genoodzaakt
Was deze na de perfusie op te vangen om ze nogmaals te gebruiken.

Voor bepaling der dremjxïlwaarde heb ik, behalve de bovengenoem-
de reeks D24 t/m D28, ook gewone doorstroomingen benut, en wel:
D.7 en 8nbsp;6 pt. per 100 c.c. -negatief.

D.29, 30 en 36 10 pt. ix:r 100 c.c. -negatief.
D.37nbsp;II pt. j^er IOC c.c. -positief.

In de laatste drempelbepaling D37 -11 pt. per 100 c.c., welke in fig.
5 is afgebeeld, blijkt uit de nog weinig fraaie herleving, dat wij den
drempel slechts weinig hebben overschreden, en dat dus voor goed
herstel minstens 12 pt. per 100 c.c. aanwezig moeten zijn,\' een dosis,
welke 2 maal zoo groot blijkt als die voor het aalhart.

Ook hier is het kaliumgehalte bepaald. Het was voor de doorstroo-
ming niet aantoonbaar, terwijl het na afloop niet meer dan 5 mgr. per
liter bedroeg.

Dnemp e fbeps/ing
Bestraald extract it pt. p. too cc
Kaliumgehalte de Koninck lt;smgr.p L.

F\'g- 5- D-37- Bestr.nald extract: automatine. Drcmpelbepaling. Herleving van
het door kalium- en automatineverarming tot stilstand gebrachte hart. Achtereen-
volgens kreeg liet hart normale Ringer Locke met 300 mgr. KCl per liter —
Ringer Locke zonder KCl en Ringer Locke zonder KCl, maar met 16 pt. 1)c-
straald extract per 100 c.c.

Een korte bespreking van bovengenoemde experimenten moge hier volgen:
Methode: Deze is geheel gelijk aan die onder § L A.

Herleving van dc kamer na i minuut. Enkele contrac-
ties en groepen wisselden elkaar gedurende de eerste

4 minuten af. Dan volgde een meer regelmatig klop-
pen; de contractiehoogte was echter slechts de helft
van de aanvankelijke grootte. Na s minuten stilstand
per lysin.

6 pt. per II. Stilstand van de kamer per lysin na 6V2 minuut. Voor-
\'00 c.c.nbsp;kamer klopte door.

6 pt. per H. Stilstand van de kamer critisch na 5!4 minuut. Voor-
zoo c.c.nbsp;kamer klopte door.

10 pt. per II. Stilstand van de kamer lytisdi na 6\'/« minuut. Voor-
c.c.nbsp;kamer klopte door.

\'O pt. per II. Stilstand van de kamer lytisch na 7 minuten. Voor-
c.c.nbsp;kamer klopte door.

Onze slotclonclusie uit § I. A. wordt hiermede dus weer bevestigd.
Het aantal fgt;ositieve gevallen, waarbij een voldoende hoeveelheid auto-
matine gebruikt werd is nu tot i8 gestegen.

In hoofdstuk I blz. 20 mocht ik er reeds op wijzen, dat normaliter
in onbestraalde extracten ook reeds automatine voorkomt, en het was
dus niet uitgesloten, dat wanneer ik de concentratie maar hoog genoeg
nam, ook hier het door kaliumlooze Ringer Locke tot stilstand ge-
brachte hart zou herleven. De hooge doseering zou echter ook door
mogelijk toxische eigenschappen een bezwaar kunnen zijn, zoodat ik
ook lagere doses geprobeerd heb en wel:

D.ii 26 pt. per 100 c.c. enkele minimale contracties.
D.12 26 pt, per 100 c.c. negatief.
D.18 24 pt. per 100 c.c. negatief.
D.i9 16 pt. per 100 c.c. negatief.

Nog hoogere doseering leek niet wenschelijk, omdat dan een nog
grootere, en dan zeker door zuurstofgebrek, storende contractie der
coronairvaten te vreezen was. Dit verschijnsel zal ik later nog in een
niemy hoofdstuk ter sprake brengen.

Het kaliumgehalte, dat weer werd gecontroleerd, was niet verhoogd,
dat wil zeggen maximaal bevatten onze automatine oplossingen S mgr
per liter.

Het verschil tusschen bestraald en onbestraald komt dus hier veel
duidelUker aan het licht dan ooit het geval geweest is bi] koud-
bloedige dieren, n.l. bestraalde extracten — automatine — zijn in
bijna lOOVo der gevallen werkzaam; onbestraalde extracten —
automatinogeen — praktisch geheel onwerkzaam.

Methode: Deze is geheel gelijk aan die onder § I. A. Dc extracten zijn hier
natuurlijk met bestraald.

26 pt. per II. Stilstand van dc kamer per lysin na 7*/« minuut. Voor-
zoo c-c.nbsp;kamer klopte door.

Figuur 6. III. Er werden spontaan slechts enkele kleine kamercon-
tracties geregistreerd, terwijl de voorkamer bleef voort-
kloppen. Op massage tralt;I nog een continu weinig fre-
quent kloppen op; dc contracties waren zeer klein:
\'/s van dc oorspronkelijke grootte.

III. Herleving van de kamer volgde niet. De voorkamer
bleef echter \\\'Oortkloppcn. Door het los.schieten van de
serre-fine kon geen tijdsopgaaf verstrekt worden.

24 pt. per II. Stilstand van de kamer critisch na 5\'/» minuut. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer klopte door.

III. Herleving van de kamer volgde niet. Na 3 minuten een-
maal een zeer kleine contractie. De voorkamer bleef
echter voortkloppcn.

16 pt. per H. Stilstand van de kamer per lysin na 6^1, minuut. Voor-
100 c.c.nbsp;kamer bleef voortkloppcn.

III. Herleving van de kamer volgde niet. De voorkamer
bleef echter voortkloppcn.

N.B. Voor deze doorstrooming werd de vloeistof uit
D.18., na verdunning op 16 pt. per roo c.c, nogmaals
gebruikt.

Ook hier blijkt weer bij nadere bestudeering van deze korte pro-
tocollen, dat zooals reeds boven vermeld van een herleving der kamer
geen sprake was; de voorkamer is echter steeds blijven voortkloppcn.
Op \'t eind van dit hoofdstuk wil ik nader op het verschillend gedrag
van kamer en voorkamer terugkomen.

Door toevallige omstandigheden had ik ook de beschikking ovc»
zwak bestraalde oplossingen. De onbestraalde extracten die n.1. voor
D.ii en D,i2 onder B vermeld gebruikt waren en die z.ch practi.sch
onwerkzaam hadden getoond, werden gedurende een nacht bestraald.
De vloei stof kolom bereikte hier in het bestralingsvat een dikte van
5 c.M., omdat zij voor de genoemde perfusie reeds waren verdund.

■ De stralen zullen dus alleen in de bovenste 1—2 c.M. hun werk-
zaamheid hebben kunnen ontvouwen en de hoeveelheid automatine
zal, hoewel toegenomen, toch nog niet maximaal zijn.

De resultaten waren in vereenstemming met deze verwachting, n.1.
wij kregen herstel, hoe wel zwak:

D.13 21 pt. per lOO c.c. zwak positief.
D.14 13 pt. per 100 c.c. zwak positief.
Van D.14 geef ik in fig. 7 een afbeelding.

Het kaliumgehalte bedroeg als gewoonlijk na afloop niet meer dan
5 mgr. per liter.nbsp;1

Fïr. 7. D.14. Zwak bestraald extract. Zwakke herleving van het door kaliuni-
cn automatineverarming tot stilstand gebrachte hart. Het hart kreeg achtereen-
volgens normale Ringer Locke vloeistof met 300 mgr. KCl per liter — Ringer
I^ke Tonder KCl en Ringer Locke zonder KCl, maar met 13 pt. zwak be-
straald extract per 100 c.c. Bij O. sch. óverschenken der opgevangen automat\'no
vloeistof voor hernieuwde doorstrooming.

Stil.\'tand van de kamer critisch. Voorkamer klopte
door. Wegens losscluctai van de serre-fine tijd niet
nader aan tc geven.

Herleving van de kamer, na ongeveer Vj minuut, was
slechts zwak. De contracties waren klein, verspreid Ïn
groepen. Voorkamer klopte door. Na 9 minuten proef
gestaakt.

13 pt. per II. Stilstand van de kamer lytisch na 3V2 minuut. Voorka-
100 c.c.nbsp;mer klopte door.

Figuur 7. III. Herleving van dc kamer, na ongeveer 3 minuten, was
slechts zwak; de contracties waren klein, verspreid en
in groepen. Voorkamer klopte door. Na 7 minuten proef
gestaakt.

Bij de bestudeering van alle protocollen blijkt zeer duidelijk, dat
ik niet uitgegaan ben van een geheel tot stilstand gebracht hart.\' Al-
leen de kamer werd door het uitwasschen van kalium en automatine
tot stilstand gebracht. De voorkamer bleef rustig doorkloppen en had
blijkbaar, zooals onder meer in D.7, aan een dosis van 6 pt. automatine
per ioc c.c. nog langen tijd genoeg om zijn automatie te handhaven.
Kaliumlooze Ringer Locke zonder automatine geeft echter ook na
korten tijd onverbiddelijken stilstand van de voorkamer.

In al de gevallen, waarin de kamer na toevoteging van automatine
zijn werkzaamheid hervat, is er in den waren zin des woords niet
sprake van herleving, maar van herstel der geleiding in den bundel van
His: Wij \'hebben hier dus een dromotroop effect voor ons en inder-
daad blijkt uit de onderzoekingen, welke ik in hoofdstuk VI heb be-
sproken, dat de automatine ook een uitgesproken invloed uitoefent op
de dromotropie en wel bij juiste hoeveelheid in positieven zin.

„Mag i}i£n, waar het hier alleen ging om dromoirope invloeden, nu
nog den naam antomatine handhaven ?quot;

De proefnemingen van Zwaarüemaker bij het aalhart lieten het
stilzetten van kamer èn voorkamer wel toe. Bij het aalhart is er dus
wel degelijk sprake van een herleving van de hartautomatie. Bij het
zoogdierhart is men daartoe echter niet in staat. Wij zouden het ons,
mede naar aanleiding van de proeven van Demoor en Haberlandt,
als volgt kunnen voorstellen:
De automatine hoopt zich in liet specifieke liartspierweefsel op —

in den bundel van His in betrekkelijk geringe hoeveelheid — in den
sinus (en atrioventriculair?) knoop In veel grootere hoeveelheid.

Hierin moet men Kian ook de oorzaak zoeken, dat uit den sinusknoop
zoo. gemakkelijk een werkzaam extract kon worden bereid, en dat de
„Sinus Ringerquot; van Haberlandt zooveel werkzamer was, dan zijn
„Basis Ringerquot;.

Gaat men met kaiiumlooze Ringer-Locke uitwasschen, dan geraakt
allereerst in den bundel van His de hoeveelheid automatine be-
neden de voor de functie vereischte drempelwaarde. De geleiding is
daarmede opgeheven en de kamer staat stil.

Om den sinus- (en atrioventriculair?) knoop het zwijgen op te leggen
moet men wegens de grootere hoeveelheid aanwezige automatine lan-
ger uitwasschen. Het na stilstand opnieuw toedienen van automatine
\'geeft dan wel weer ontwaken van den sinus knoop i.c. de voorkamer,
maar herstel van de geleiding in den bundel van His laat zich nu
niet meer bewerken.

Hierin wil ik de verklaring zien voor het schijnbaar afwijkend ge-
drag van het zoogdierhart en heb ik tevens antwoord gegeven op en-
kele vragen, waarop ik op den Physiologendag 1928 te Groningen nog
het antwoord schuldig moest blijven (61. p. 753).

Nog enkele punten vragen onze aandacht. In de eerste plaats het
llt;aliumgehalte, dat hoewel laag, misschien toch nog van invloed is ge-
feest; in de tweede plaats de delxilanceering, die door het uitwasschen
van het kalium optreedt.

Wanneer het kaliumgelialte maar laag blijft, is men zeker dat het
geen invloed uitoefent op het herstel der autoniatie. Dit moge blijken
quot;it de volgende waarnemingen.

In de verdunningsproef onder § I. B. D.24 t/m D.28 liep het
l^aliumgehalte door de herhaalde doorstroomingen op tot 20 mgr. per
lUer. De automatine dosis venninderden wij door een weinig te ver-
dunnen. Het hart stond tenslotte stil (D.27 cn D.28).

uit, dat een vermindering der kaliumdoses tot loo mgr. per liter, het
hart doet stilstaan na 12—16 minuten.

Waar ik soms mog iminimale doses 4—5 mgr. kalium per liter in
mijn automatine vloeistoffen heb, daar kan ik dus na het bovenver-
melde zeker zijn^ dat kalium practisch geen rol voor het herstel der
automatie gespeeld kan hebben.

De vraag kan gesteld worden: „Is het totaal wegnemen van het
kalium, waardoor een debalanceeren der normale ionen verhoudin-
gen bewerkt wordt, miet zoo onphysiologisch, dat de experimenteele
uitkomsten van het onderzoek naar de automatie eigenschappen van
een dergelijk hart met jgroote kritiek aanvaard dienen te worden?quot;

In het volgende hoodstuk heb ik daarom getracht de balancee-
ring, jzij (het op lager niveau, te handhaven, door zoowel de hoeveel-
heid kalium als calciumchloride van de Ringer Locke vloeistof te
verminderen.

HET OP AUTOMATINE KLOPPENDE „KALIUMARMEquot; HART
BIJ „LAAG GEBALANCEERDE VOEDINGSVLOEISTOFquot;

De vraag aan het slot van het vorige hoofdstuk opgeworpen, bracht
ons er toe het kaliumarme hart mede onder de experimenten op te
nemen.

Het gewone hart bleef daarom voorloopig buiten beschouwing,
omdat, als wij verschil in werking tusschen bestraalde en onbestraal-
de extracten wilden aantoonen, wij genoodzaakt zijn de straling in de
perfusie vloeistof en pn het weefsel i.e. het kalium, zooveel mogelijk
te elimineeren.

De moeilijkheid bestaat echter, dat het hart op kaliumonttrekking,
zooals wij dat in het vorige hoofdstuk besdireven, met geleidings-
stoornissen, extra-systolen, groepvormingen cn inotropie veranderin-
gen reageert.

De mogelijkheid bestond, dat de snelle uittocht der diffusibele
K. ionen door den plotseliagen val van 300 op o mgr. KCl per liter
Ringer Locke de oorzaak was voor de waargenomen verschijnselen,
cn het dus wellicht, via den weg van meer geleidelijke uitwassching
gelukken zou steeds een rustig klopi)cnd hart zonder geleidingsstoor-
nissen enz. te verkrijgen.

In D.66 heb ik dit trachten te verwezenlijken door het hart ach-
tereenvolgens te doorstroomen met:

I. Ringer Locke per liter 300 mgr. KCl
II. Ringer Locke igt;er liter 150 mgr. KCl.

De eerste overgang (I op lt;II) wordt redelijk goed verdragen, de
tweede (II op III) vertoont echter direct de door Jannink en Feenstra
(71) beschreven caracteristica. (Zie blz. 32 en 33).

Het blijkt dus wel, dat rustig kloppen langs dezen weg niet ver-
kregen kan worden, tenzij wellicht de overgangen veel kleiner gemaakt
worden, bijvoorbeeld van 300 op 2go, van 200 op 150, van 150 op 125
mgr. enz., dat wil zeggen, tenzij wij het .hart steeds ruime gelegenheid
geven zich op de nieuwe balanceering in te stellen. Niet alleen, dat
een dergelijke weg zich met ons perfusie apparaat moeilijk laat be-
wandelen, maar tenslotte krijgen wij een hart, waarin zooals vanzelf
spreekt de positie van het calcium tegenover het kalium een over-
waardige is geworden.

Flg. 8. D.70. Overgang van I. normale Ri.ncer Locke met 300 mgr. KCl en
240 mgr./Cad» per liter, op III, laag gebalanceerde Ri.vcer Locke vloeistof met
100 mgr. KCl en 120 mgr. CaCU per liter, wordt goed verdragen.

volgt overduidelijk, dat wij tegelijk met het kalium ook het calcium
dienen te verminderen,nbsp;;

Ik probeerde nu dan ook in iD.67, 68, 69 en 70 achtereenvolgens
den overgang op de volgende vloeistoffen:

I. Ringer Locke per liter 240 mgr. CaCla 300 mgr. KCl. \'
II. Ringer Locke per liter 180 „ . „ 200 „ „
III. Ringer Locke per liter 120 „ „ 100 „ „nbsp;,

Ik verkreeg hiermede meestal gunstige resultaten en heb daarom
uiet verder gezocht (of ,een andere verhouding tusschen Ca en K een
nog meer ideaal evenwicht zou kunnen leveren. Figuur 8 geeft van
D-7o een duidelijk beeld; zelfs overgangen Van I op III en omgekeerd
werden voortreffelijk verdragen.

Door „laagbalanceeringquot; heb ik dus de beschikking gekregen over
een, hoewel kaliumarm, toch goed kloppend hart.

^lijn eerste vraag was inu: hoelang houdt het hart het op de \'laagst
gebalanceerde vloeistof i.e. bovengenoemde vloeistof III uit. In dc
daarvoor opzettelijk toegepaste doorvloeiingen D,74 en D.75 ibleek,
dat heide harten ruim 10 minuten regelmatig klopten. Een periode
niet geleidingsstoornissen enz., volgde en tenslotte trad stilstand van
de kamer igt;cr lysin op en wel:

2Vj minuut onregehnatig kloppen; stilstand per lysin.
D.75 — loVi minuut regelmatig kloppen;

Op een dergelijk hart nam ik nu mijne experimenten cn wel zoo,
dat de extractixirfusic begon, nadat het hart eerst gedurende 4 minuten
Was uitgewasschen met laaggebalanceerde Ringer Locke vloeistof:

I. Ringer Locke per liter 240 mgr. CaCU 300 mgr. KCl
II. Ringer Locke per liter 120 mgr. „ 80 „
III. Ringer Locke per Hter 150 mgr. „ 80 „
-f 6 pt. extract per 100 c.c.

Ik had mij in D.77 «n 78 genoodzaakt gezien de hoeveelheid CaCL
in III tot 150 mgr. per liter op te voeren, omdat in verschillende
experimenten gebleken was, dat de kracht van het hart door de calcium
vermindering zoo afneemt, dat het niet meer instaat is den wijzer
over het beroete papier van het kjmnographion te verplaatsen en de
curve ons dus stilstand zou melden, terwijl het /hart in werkelijkheid
nog voortklopt. Zooals ook uit de bovenstaande opgaaf blijkt liet
de hoeveelheid KCl zich nog zonder bezwaar niet 20 mgr. van 100
op 80 mgr. verminderen.

15-3-1929- klopte het hart gedurende 12V» minuut. In de laatste
2Vï minuut vertoonden zich geleidingsstoornissen, ex-
trasystolen enz., daarna stilstand van de kamer per lysin.
Voorkamer klopte nog door.

15-3-1929- klopte het hart gedurende 16 minuten. In de laatste
5Vs minuut vertoonden zich geleidingsstoornissen, ex-
trasystolen, enz., daarna stilstand van de kamer per lysin.
Voorkamer klopte nog door.

27-3-1929. waaraan 6 pt. onbestraald extract — hoofdzakelijk
automatinogeen — per 100 c.c. was toegevoegd, klopte
het hart nog 27 minuten. Er traden geleidingsstoornissen,
extrasystolen, groepvorming en pulsus alternans op.

Figuur 9. 100 c.c. was toegevoegd, klopte ihet hart nog zeer fraai
gedurende 1 uur en 2 minuten. Er traden geen ge-
leidingsstoornissen, extrasystolen. enz. op. Stilstand van
de kamer lytisch. Voorkamer klopte mooi regelmatig
door. Figuur 9 geeft enkele gedeelten uit de gemaakte
curve van D.76.

^\'ig- 9- D.76 a. s uur 3 minuten fraai kloppen op normale Riscer Locke met
3«) mgr. KCl en 240 mgr. CaCIj i)er liter; i). 5 uur 26 minuten fraai kloppen
siikIs 5 uur 7 minuten op laag gebalanceerde Ringer Lockk met 100 mgr. KCl cn
\'20 mgr. CaClj per liter iKnevens 6 pt. bestraald c.xtract — automatine — per
c.c.; c. idcin tc s uur 55 minuten.

27-3-1929. waaraan 6 pt. bestraald extract — automatine — per
ïoo c.c. was toegevoegd, klopte het hart nog zeer fraai
gedurende 1 uur. Er traden geen geleidingsstoornissen,
extrasystolen, enz. op. Stilstand van de kamer lytisch.
Voorkamer klopte mooi regelmatig door.

N.B. De extracten van D.77 en 78 waren door halveering uit één portie
extract verkregen en\' tegelijkertijd klaar gemaakt. Het benoodigde kalium als
stralend agens is aan de perfusie vloeistoffen natuurlijk eerst vlak,voor de door-
strooming toegevoegd.

Het onbestraalde extract liet het hart 27 minuten bovendien nog
weinig fraai voortkloppcn. Met de bestraalde extracten kreeg ik ge-
durende ruim een uur zeer regelmatig kloppen. Daar staat tegenover,
dat, wanneer het jhart in het geheel geen extract krijgt toegevoerd, het
gemiddeld 10 minuten blijft kloppen, wanneer men ook zooals in
77 en 78 een uitwaschperiode van 4 minuten aftrekt.

Resumeerende kan ik dus zeggen, dat het laaggebalanceerde hart
zich als volgt gedraagt:

op automatine-R. L. (laag gebal.) 60 min. fraai kloppen,
op automatinogeen-R. L. (laag gebal.) 27 min. slecht kloppen,
op R. L. (laag gebalanceerd)nbsp;10 min. slecht kloppen.

Dit laat zich verklaren:
1° uit het normaliter aanwezig zijn van automatine naast auto
matinogeen.

2® uit het, zij het ook in verminderde mate, aanwezig zijn van de
kaliumstraling. Hier zij intusschen nogmaals opgemerkt, dat het
kalium eerst vlak voor het gebruik werd toegevoegd, zoodat haar
uitwerking niet bijster groot kan zijn geweest, al zal zij ook niet
hebben ontbroken,

HET OP AUTOMATINE KLOPPENDE „KALIUMLOOZEquot; HART
BIJ MET CAESIUM GEBALANCEERDE VOEDINGSVLOEISTOF.

Het vorige hoofdstuk br.icht ons de eerste bevestiging voor de
Werking der bestraling, zooals wij die in talrijke experimenten, in
hoofdstuk Hl beschreven, hadden kunnen aantoonen.

Hier wil ik trachten nog een tweede .bewijs te leveren. Zou het
wellicht mogelijk zijn het kalium weg te nemen en toch tegelijkertijd
goed te balancaeren ? j

Uit de onderzoekingen van Smits (73) en van Dishoeck (74) in
het Utrechtsch Physiologisch Laboratorium was reeds lang lgt;ekend,
dat caesium, atoomgewiclit 132,81, een element, dat in chemisch op-
^\'cht nauw aan kalium verwant is, hiervoor in aanmerking zou kunnen
komen.

Het handels caesium is radioactief. Ik had echter de beschikking
over een destijds door Smits gezuiverd praeparaat (73, hoofdst. V.
P- 3Ö e.v.) dat nog slechts Vso van de reeds zwakke kalium radio-
activiteit bezat.

Caesium had zich ook reeds als een voortreffelijk tonolyticum
(74. § 4, p, 24,) leeren kennen, zoodat ik ook mijn calcium dosis op
het oude niveau zou kunnen handhaven en ook op deze wijze een niet
radioactieve en tevens goed gebalanceerde voedingsvloeistof zou
kunnen krijgen. Allereerst moest nu worden nagegaan of caesium
Ook voor het caviahart een even onschadelijke stof was, als Smits (73)
cn van Dishoeck (74) voor het kikkerhart gevonden hadden.

in onze Ringer Locke vloeistof moeten gebruiken. Gaat men uit van
de meest voor het zoogdierhart gebruikte hoeveelheid (75), te weten

liter noodig. Gaat men uit van mijn dosis: 300 mgr. KCl per liter,
dan is 675 mgr. ,CsCl per liter noodig.

Zoo probeerde ik allereerst 700 mgr. per Hter, wat mij echter in
D.80 weinig fraaie resultaten gaf. In de volgende doorstrooming D.81 •
heb ik daarom naar de juiste doseering gezocht. Deze kon hooger of
lager liggen.

Ik had daarom Ringer Locke met resp. 960, 500 en 250 mgr.
CsCl per üter klaar, (of wel: Vi, Va en V* aequimoleculaire hoeveel-
heden CsCl) en doorstroomde in D.81 achtereenvogens met:

Met 960 mgr. kreeg ik slechte resultaten O, 500 mgr. voldeed zeer
goed, terwijl ook 250 mgr. CsCl per liter zeer redelijk verdragen wordt.
Ik besloot daarom in de volgende proeven uit te gaan van 400 mgr.
CsCl per Hter, een hoeveelheid, welke zich nog op dit zelfde hart als
zeer voortreffelijk bewees.
Wat mij ,wel het meest bij deze doorstrooming getroffen heeft, is,

i) Dat deze dosis, welke toch aequiinoleculair was, niet voldeed, vindt wel-
licht verklaring in een iets te grooten osmotischen druk. Het is n.1. bij 960 mgr.
CsCl gewenscht het NaCI in de Ri.vger Locke vloeistof tot 8.5 gr. per liter
terug te brengen. \'

dat als het ware spelenderwijs van de eene op de andere vloeistof kan
Vvorden overgegaan; alle worden voortreffelijk verdragen wanneer
een doorstrooming met Ringer Locke 300 mgr. KCl telkens wordt
tusschengeschakeld. De doorstrooming met CsQ kan |natuurlijk nooit
te lang worden voortgezet, omdat wegens het ontbreken der radio-
activiteit de automatic na zekeren tijd n.1. 4—5 minuten zal verdwijnen.

In D.81 heb ik al direct beproefd, of het mogelijk was, het hart op
de laatst gebruikte dosis — 400 mgr. CsCl per liter kloppende te hou-
den, wanneer geregeld door middel van inspuiten automatine werd
toegevoegd. Het hart bleef inderdaad doorkloppen.

Nu ik dit eenmaal had vastgesteld, was de wijze van experimenteeren
duidelijk. Het hart werd eerst weer met gewone Ringer Locke vloei-
stof doorstroomd. Nadat het zich hierop had ingesteld, werd de Ringek
Locke zonder kalium, doch met caesium chloride toegelaten. Het radio-
actieve kalium wordt dan langzamerhand uitgespoeld en vervangen
door het niet radioactieve caesium; maar niet alleen het kalium, ,ook
de automatine wordt uitgewasschen. Om nu bij caesium, dat dus niet
zooals kalium door straling in staat is automatine te vonnen, de auto-
luatie te handhaven, werd geregeld extract door insptuten toegevoerd.

Het uitwasschen ,van automatine heeft, zooals uitvoerig aan het eind
van hoofdstuk III werd uiteengezet ten gevolge, dat allereerst de bun-
del van His zijn functie zal neerleggen. Als eerste waarschuwende
symptomen zullen wij dan geleidingsstooniissen en extrasystolen moe-
ien zien optreden. Dit was inderdaad het geval en steeds voor mij de
indicatie om weer een „automatine-injectiequot; te geven, waarop de ge-
leidingsstoornissn prompt verdwenen.

Na een i^eriode van ongeveer 7 minuten is het diffusibele kalium,
zooals wij uit hoofdstuk III .weten, uitgewasschen, zoodat nu zonder
bezwaar met 100 c.c. caesium chloride Ringer Locke, waarin 6 pt. ex-
tract zijn opgenomen, jiermanent kan worden doorstroomd. Deze dosis
hleek uit het optreden van geleidingsstoornisscMi en extrasystolen te laag,
waarom deze door middel van inspuiten op 8 pt. per 100 c.c. gebracht
werd. Deze hoeveelheid,was juist goed, dus:

Geregeld inspuiten van het extract.
„ 400 mgr, CsCl 6 pt. per ioo c.c. ex-
tract. Geregeld inspuiten van het extract.
„ 400 mgr. CsCl -f 8 pt. per 100 c.c. ex-
tract.

Overgang op II was voortreffelijk. Het hart kreeg
nu op bovengenoemde indicatie automatine door
inspuiting toegevoerd en wel Vï-Vï-V«-i-\'/* c.c.
(i c.c. = Vs pt. automatine), in totaal dus 3Va c.c.
of ± iVï pt. over 7 minuten verdeeld.

Flg. 10. \' D.84. a. Overgang van I, normale Kinger Locke met 300 mgr. KCl,
op II, Ri.ncer Locke met 400 mgr. CsCl per liter. Tegelijkertijd inspuiten van\'
V» c.c. = Va pt. automatine. b. 5 minuten later kloppen op III, Ringer Locke
met 400 mgr. CsCl per liter met injcctie van 3/, c.c. automatine. c. 12 minuten
later kloppen op IV, Ri.ncer- Locke met 400 mgr. CsCI per liter en 8 pt. be-
straald extract — automatine — per 100 c.c.

III.nbsp;Dan kwam de doorstrooming aan de beurt met de
caesium Rixger Locke, waaraan bereids 6 pt. per
loo c.c. zijn toegevoegd. Deze was nog te laag,
want op de bekende indicatie moesten nog ^U-^/t-i-

IV.nbsp;ten, waarna de doorstrooming met caesium Ringer
Locke met 8 pt. per loo c.C; een aanvang nam.
Hierop kon ik het hart gedurende 42 minuten rus-
tig laten voortkloppen. In totaal heeft dus het „ra-
rioactiefvrije caesiumhartquot; met automatine gedu-
rende 57 (7 8 -f 42) minuten voortreffelijk ge-
klopt. Fig, 10 geeft enkele gelt;leelten uit de ge-
maakte curven van D.i84.

26-4-1929. ii. Overgang op II was voortreffelijk. Het hart kreeg
nu op bovengenoemde indicatie onbestraald extract
door inspuiting toegevoerd en wel ^/4-1-i-i-V* c.c.
(i c.c. = Vs pt. extract). Alleen de twee eerste in-
■ jecties waren nog in staat de geleidingsstoornissen
en extrasystolen tot verdwijnen tc brengen. Bij de
volgende lukte dit niet meer, hoewel er na elke in-
spuiting toch nog verbetering optrad. Na-7 minu-
ten kwam juist als in D.84 de doorstrooming met
Hl. Caesium Ringer Locke, waaraan 6 pt. per 100 c.c.
extract zijn toegevoegd, aan de Ijeurt. Inspuiten
hielp ook hier niet meer. Geleidingsstoornissen,
extrasystolen en pulsus alternans bleven tot den
stilstand, die na 9 minuten optrad, bestaan. In to-
lt; taal heeft dus het „radioactiefvrije caesiumhartquot;
iMt onbestraald extract gedurende 7lt;5(7 4- 9) mi-
nuten weinig fraai geklopt.

N.B. De extracten in D.84 en 85 waren door halveering uit één extract
portie verkregen en tegelijkertijd klaar gemaakt.

De werkzaamheid van de straling was hier nog weer duidelijker,
dan in het vorige hoofdstuk, zooals bij nauwkeurig vergelijken der
proeven te verwachten was. Het onbestraalde extract Het het hart 16
minuten bovendien nog weinig fraai voortkloppen. Met de bestraalde
extracten kreeg ik bijna gedurende een vol uur regelmatig kloppen.
Daar staat tegenover, dat, wanneer het hart in het geheel geen extract
krijgt, het gemiddeld nog 5Va minuut blijft kloppen, zooals de waar-
nemingen uit hoofdstuk III leeren.

Resumeerende kan ik dus zeggen, dat het met caesium gebalanceerde
hart zich als volgt gedraagt:

op automatinogeen-ringer Locke (Cs. balanc.) 16 minuten slecht klopi^en.
op Ringer Locke (caesium balanceering)nbsp;5V3 minuut slecht kloppen.

Onbestraald extract blijkt dus niet geheel zonder werking, wat zich
verklaren laat uit normaliter aanwezig zijn van automatine naast au-
tomatinogeen.

Het gcbdancccrde hart kan blijkbaar met ntindcr automatine een-
heden toe, dan het ongebalanceerde, n.1.:

Wij zijn er dus voor de tweede maal langs een anderen weg in ge-
slaagd het merkwaardige feit te bevestigen, dat ß stralen onze extrac-
ten op typische wijze activeeren — een activeering, welke wij normali-
ter aan het Hchaamskalium willen toekennen.

Nu wij aldus duidelijk de werking der automatiestof hebben leeren
kennen, spreekt het wel vanzelf, dat thans aan de orde komt:
-\'. Wat gebeurt er, wanneer het extract zoowel bestraald als onbestraald
aan het op normale Ringer Locke vloeistof kloppende hart wordt aan-

geboden ? Welke werking ontvouwt het dus bij volledige aanwezigheid
van kalium? Tevens heb ik hier gelegenheid gevonden om de werk-
zaamheid van de waarschijnlijk aanverwante stoffen (48 en 49) het
histamine en het vitamine B van Jansen en Donath (47) na te gaan.

HET TOEVOEGEN VAN AUTOMATINE AAN HET HART
KLOPPEND OP NORMALE RINGER LOCKE VLOEISTOF.

De in dit hoofdstuk gevolgde techniek is reeds nader in hoofdstuk II
onder D. aangegeven: aan het hart werden door inspuiting via de zij-
buis van het perfusietoestel wisselende hoeveelheden bestraald of onbe-
straald extract toegevoerd.

Allereerst zeer vermeldenswaard is het feit, dat zich hier nimmer b.ij
volledige aanwezigheid van kalium eenig verschil in werkzaamheid tus-
schen bestraalde en onbestraalde extracten liet vaststellen.

Later kom ik nog op dit hoogst interessante feit terug. We komen
thans eerst tot de verschijnselen, die zich na inspuiten voordoen.

De effecten, die met onbestraalde of bestraalde extracten in D.41,
42, 43. 47 en 48 werden waargenomen, lieten zich verdeelen als in-
vloeden op:

Onze extracten nu bevatten, zooals ik in een der volgende hoofdstukken ver-
meld heb, slechts sporen kalium en calcium. Wij kunnen dus de gevonden veran-
deringen in de fundamenteele harteigenschappen, waar ook geen Ph veranderin-
gen door onze extracten werden bewerkt, alléén toeschrijven aan het automatine.

De waarden, welke ik hieronder vermeld heb, zijn grootendeels verkregen door
uitmeting\'van een 20-malige vergrooting der curven. Ik bediende mij hiervoor
van episcopische projectie; 1 c.M. kwam dan overeen met Vso seconde.

Van D.47 geef ik in fig. i r een afbeelding van het gevolg eener in-
spuiting van 2V2 c.c. onbestraald extract. Het kymographion liet ik
voor deze afbeelding speciaal langzaam loopen.

\'B- n. D.47. a. Effect van het inspuiten van 2\'/» c.c. of i pt. onbestraald
^xtract. Het hart klopt op normale Ringer Locki: vloeistof, b. 3Vs minuut later
het liart teruggekeerd tot den oorspronkelijken toestand.

In D.47, dat ik als voorbeeld hieronder wil bespreken, werden res-
pectievelijk 2—2V» en 3 c.c. onbestraald extract met tusschenpoozen
7 niin. toegevoerd. Per c.c. Ringer Locke waren \'/s pt. extract
aanwezig. Het hart kreeg dus achtereenvolgens V» pt. — i pt. — V»
In tal)el I en fig. 12 heb ik de frequentieveranderingen weergegeven.
^ ■vernield er den duur van elke hartperiode in duizendste seconden, 3,
\' enz. seconden na het inspuiten van het extract. Men ziet, dat er in
Ijcgin een negatieve chronotropic optreedt en dat daarbij de mini-
quot;Hini frecjuentie naar gelang van de dosis na 12 tot 21 seconden be-
quot;quot;C\'kt wordt; na ongeveer 48 seconden telt men weer de aanvangsfre-
^lüentie. De positieve chronotropic houdt echter nog aan, zoodat ten-
^ otte een flinke frequentievermeerdering kan geconstateerd worden.

^ kon dus besluiten, dat op een korte voorbijgaande negatief- een lange
Positief-chronotrope phase volgt. Met normale rvtlime keert na 180
seconden terug

30
zo

foo
10
20
30
«O

so
60
70

eo-
ffo ■

Tevens valt op, dat de frequentie blijkbaar mede bepaald wordt door
de hoeveelheid automatine,die aanwezig is en dat juiste doseering\') van
automatine de frequentie tot een zeker bij de temperatuur behoorend
maximum doet toenemen. De aanvangsfrequentie van 198 steeg tot 224
slagen per minuut, terwijl voorbijgaande frequenties van 235 slagen j^er
minuut werden genoteerd®).

\' ) Overmaat en geringe lioeveeliieid automatine geven lieide een minder groote
frequentie van den hartslag.

2) De normale pols frequentie van de cavia bedraagt 132—288 per minuut.
Harrixcto;;; Amer. Journ. of Physiol. 1898, Rd. i, p. 384. Bucii/yman.- Science
progress 1910, Juli, p. 68, geeft zelfs als gemiddelde 300 slagen per minuut (gec.
bij R. Tigerstedt, Physiol, des Kreislaufes Bd. II, 1921, S. 277).

Zwaardemaker en Zeehuisen wezen trouwens nog kort geleden in
gelijken zin op het verband tusschen automatine dosis en hartfrequen-
tie. (76).

Op injectie van het extract volgt allereerst een uitgesproken posi-
tieve tonotropie, welke zooals fig. 11 en 12 aangeeft, 3 seconden na het
bereiken der sterkste negatieve chronotropie zijn maximum bereikt. De
tonus keert daarna zeer geleidelijk tot zijn oude waarde, welke na 130
seconden bereikt wordt, terug. Hij wordt daarna gevolgd door een, zij
het zeer geringe, negatieve tonotropie, waarvan de grootste waarde
bij ongeveer 180 seconden ligt; na 220 seconden is de tonus weer tot
zijn uitgangswaarde teruggekeerd. Zie fig. 11 en 12.

Aanvankelijk reageert het hart op het extract met een zeer duidelijke
negatieve inotropie, waarvan het hoogtepunt in overeenstemming met
de dosis na 18—24 sec. samenvalt met lt;lat der positieve tonotropie.
Hierbij aansluitend krijgen wij een terugkeeren tot de oorspronkelijke
Waarde, welke na 51—60 sec. wordt teruggevonden. Nu volgt een sta-
dium van aanmerkelijk positieve inotropie, waarvan het maxinnun tus-
schen 130 en 180 sec. na den aanvang ligt. De normale waarde wordt
ook weer na 220 sec. bereikt. Zie fig. 11 en 12.

De geleiding.stijd voor dc voortplanting der prikkelingstoestanden
van voorkamer naar kamer werd bepaald door het meten van den af-
stand der voetpunten van de beide contracties van uit synchrone jiun-
tcn. Lewis en Gilder (77) geven als grootte bij den mensch 0.13—
scxronden. Bij den cavia vond ik als gemiddelde voor het geisoleer-
de hart 0.063 seconden. In tabel I cn fig. 12 heb ik ook de gevonden
waarden voor dit a—v interval naast den tijd per hartperiode op-
gegeven.

Het iblijkt dat automatine in den aanvang sterk negatief dromotroop
werkt. Het maximum hiervan valt weer zoo ongeveer samen met dat
der negatieve chrono- en inotropic en dat der positieve tonotropie. Te-
gelijk met het terugkeeren van de normale chrono- en inotropic is ook
weer de geleidingstijd normaal geworden.

Hieraan sluit zich dan echter nog een beduidende positieve dromo-
tropie aan. Haar maximum valt ongeveer samen met dat der positieve
chrono- en inotropic.

Eerst na ongeveer 4 minuten is het hart met alle genoemde funda-
menteele eigenschappen geheel tot zijn oorspronkelijken toestand terug-
gekeerd. Zie fig. 12.

In tegenstelling met vroeger in hoofdstuk Hl besproken proeven
treedt nu vaatvervvijding op. Ik wil deze in een der volgende hoofdstuk-
ken aan een uitgebreide bespreking onderwerpen.

In een aantal gevallen kon ik de restaureerende werking van het
extract vaststellen, wanneer dit gegeven werd aan een hart met gelei-
dingsstoornissen. De aanvankelijke geleidingsstoornissen van D.41 en
47 bleken namelijk te verdwijnen, nadat het hart éénmaal automatine
had gehad.

Haberlandt (5) spreekt in deze gevallen van „rythmisierenquot; der
hartswerking.

In D.84 heh ik van dit ervaringsfeit dankbaar gebruik gemaakt en
voor den aanvang van het eigenlijke experiment de geleidingsstoornis
opgeheven door inspuiten van automatine.

Hoewel ik hier niet nader over het gedrag van de voorkamer gespro-
ken heb, zoo zij volledigheidslialve vermeld, dat de voorkamer in chro-
no-, tono- en inotropic parallel met de kamer varieert.
«

stof geen verschil in werkzaamheid tusschen bestraald en onbestraald
extract bestaat, moge blijken uit een onderlinge vergelijking der tabel-
len I en II. Ook de ino- en tonotropie gaven volkomen hetzelfde beeld.

Wanneer men fig. ii en 12 nader beziet, dan blijkt, dat de harts-
werking na inspuiten van automatine gekenmerkt is door een drietal
perioden, te weten:

2° positieve tonotropie
II. periode waarin 1° chrono-, dromo- en inotropie tot hun oor-
spronkelijke waarden terugkeeren en
2° een nog zeer matige tonusverhooging blijft.
III. periode met 1° nog redelijke ix)sitieve chrono-, dromo- en

Het was nu de vraag of dit „voordeeligequot; stadium permanent te ver-
Inrijgen was, wanneer wij aan de normale Ringer Locke een weinig
automatine toevoegden. Dit bleek inderdaad in D.41 na toevoeging van
3 ä 4 pt. extract per 100 c.c. Ringer Locke, het geval. Het hart ver-
toonde na een lange perfusic een frequentie van 220 slagen in de mi-
nuut, redelijken tonus, geringe hefhoogte en een a—v interval van 0.049
seconde.

Na toevoeging van automatine in bovengenoemde hoeveelheid ver-
Inreeg ik een verhoogde frequentie namelijk 238 slagen per minuut,
geringe tonusvermindcring. verdubbeling der hefhoogte, terwijl het
a—V interval tot 0,029 seconde werd teruggebracht.

Opvallend is zeker dc zeer sterke invloed op de dromotropie.
Tot tweemaal toe bleek dit effect reversibel. Fig. 13 geeft on.s een in-
druk van deze verbetering.

\') Dc hier opgcnocimlc verschijnselen zijn ongetwijfeld overniaatsymptonien.
2ij dragen een toxisch karakter. Geeft men bijvoorbeeld de duWjcle dosis, dan
•krijgt men totalen hartstilstand, waaruit het hart dikwijls niet meer ontwaakt.

Het gelukt dus werkelijk de in dc bovengenoemde Hle periode ge-
vonden eigenaardigheden door toevoeging van een weinig extract per-
manent te handhaven. Wij hebben hier dus de typische automatine
cisenschappen voor ons: positieve chrono-, dromo- cn inotropic, rc-
I inse negatieve tonotropie.

Een nadere vraag zou nog zijn: Wat gell)eurt er, wanneer bij volledig
aanwezig blijven van kalium toch dc voor een kaliumloos hart benoo-
digde dosis, i.e. minstens 12 pt. automatine i)er 100 c.c. werd gegeven?
Ik had reeds dergelijke proeven uitgevoerd, zonder nog op de hoogte
le zijn van het verband tusschen den aard der vloeistof en de hoeveel-
heid automatine, zooals tabel VI in hoofdstuk IX aangeeft. Ik had

toen weinig fraaie resultaten, welke mij volkomen onverklaarbaar
leken, geboekt. Nu echter kan men uit tabel VI concludeeren, dat een
teveel de oorzaak der waargenomen verschijnselen geweest moet zijn.
D-Si, waarbij een doorstrooming met gewone Ringer Locke gevolgd
werd door een, waaraan per loo c.c. 12 pt. automatine was toegevoegd,
is daarvan een voorbeeld. Vrijwel direct na den aanvang ontstond een
geleidingsstoornis, waarbij op twee voorkamercontracties steeds één
kamercontractie volgde.

Trouwens ook van andere zijde is dit waargenomen. Ionesco en
Teitel Bernard, welke proeven namen met de substances actives
schrijven (35, p. 274):

„Les concentrations plus fortes provoquent des phénomènes toxiques:
hradycardie, alternance, bloc aurico-veiitriculaire, apparition de groupes
et même arret complet du coeurquot;.

Tabel I, kolom IV wijst uit, dat het hart op inspuiten van \'/» pt-
reageert met een negatieve dromotropie van 98.4%.

In 0.51, met 12 pt. igt;er 100 c.c. of volgens tabel VI met 334 maal
de benoodigde hoeveelheid, moet dan ook in de sterke negatieve dromo-
tropie de oorzaak gezocht worden voor het 2 : i rythme.

Toen ik in D.51 na de doorstrooniing met Iwvengenoemde automa-
tine Ringer Locke aan het hierdoor met automatine oververzadigde
bart weer gewone Ringer Locke gaf, nam ik na eenigen tijd weer
zeer fraai kloppen waar. Inderdaad was toen na uitwasschen van het
teveel aan automatine het hier boven beschreven „voordeeligequot; sta-
dium der lx)ven nader aangegeven IIIe igt;criode verkregen, dat ik bij
^41 als typisch voor de automatine beschreef: positieve chrono-,
dromo- en inotrojjie, geringe negatieve tonotropie. In D.52, op gelij-
ke wijze als D.51 behandeld, was het vooral de toxische negatieve
clironotropie, die zich handhaafde.

Ik mag dit hoofdstuk niet besluiten, zonder dat ik nog uitvoerig
RoTiir.Lv\'s proeven met zijn miltextract „Lieninquot; (42) op het geiso-

leerde konijnen- en kattenhart vermeld heb. (Zie vooral afbeeldingen
5, 6a en c, S. ii6 en ii8 1. c.):

„Der Einflusz des Lienins auf die Herztätigkeit beim künstlich
durchströmten Säugetierherzen ist in erster Linie dadurch gekennzeig-
net, dasz der Herzmuskel eine Tonuserhöhung erfährt, die Schlagfre-
quenz sowie die Hubhöhe der Herzkontraktionen herabgesetzt .wird
(bovengenoemde le periode).

Die zwei letzteren Erscheinungen sind von flüchtigem Charakter,
denn schon nach Verlauf von ca lo Sekunden (ik vond ca 15 secon-
den) wird die anfängliche Schlagfrequenz sowie Hubhöhe der Kon-
tractionen wieder erreicht (bovengenoemde He periode) und nun wer-
den diese .beiden letzteren Eigenschaften der Herztätigkeit gleichzeitig
und gleichsinnig beeinfluszt. Die Schlagfrequenz wird gesteigert und
die Hubhöhe verstärkt (bovengenoemde Hie i)eriode)quot;.

„Ich habe ferner nachgewiesen, dasz Lienin auch auf das schlecht-
schlagende Säugetierherz einen günstigen Einflusz ausübt, indem so-
gar ein stillstehendes Herz zu neuer regelmässiger Herztätigkeit an-
geregt werden kannquot;.

„Wird Lienin bei einem Herzen mit unregelmäsziger arythmischer
Herztätigkeit appliziert, so kann ein regelmäsziger Herzrythmus er-
zielt werden (bovengenoemde reguleerende effecten onder VI)quot;.

Het lijkt wel, ook wanneer ik zijn curven met de mijne vergelijk of
Rothlin mijn proeven heeft willen Ijeschrijven cn de conclusie ligt
voor de hand, dat misschien het Lienin van Rotmlin zou kunnen over-
eenkomen met de automatiestof van Zwaardemaker. Waar Zwaar-
demaker geen orgaan si^ecifiteit voor dc vind- of aanmaakplaats aan-
neemt, daar zou dus de milt ook heel goed automatine kunnen leveren.

Rothlin zelf echter, merkt omtrent den aard zijner stof op, dat het
heel goed mogelijk is, dat ß imidazolylaethylamine (histamine) het
werkzame bestanddeel van zijn Lienin is, omdat zij in hun physiologi-
sche werkzaamheid op het hart zoo veel op elkaar gelijken.

In het ^volgende hoofdstuk wil ik daarom het resultaat vermelden
van een onderzoek met histamine.

Bij nadere beschouwing van de hier verder volgende tabellen ziet men
inderdaad, dat er geen verschil in werkzaamheid bestaat tusschen be-
straald en onbestraald extract, wanneer men dit inspuit bij volledige
aanwezigheid van kalium; dat wil zeggen, wanneer men het toedient
aan een hart, dat klopt op normale Ringer Locke vloeistof.

Het bestraalde extract in tabel H geeft op overtuigende wijze waar-
den van -dezelfde orde, als de gelijke hoeveelheid onbestraald extract
ih tabel I kolom IL Dat de chronotropic nogal afwijkt laat zich verkla-
ren uit het opvoeren der frequentie door de automatine, zooals ik dat
onder chronotrope effecten beschreef. Kolom III van tabel I geeft dan
ook meer overeenstemmende waarden. Het hart van D.41 had namelijk
reeds 2Vs c.c. bestraald extract gehad, en bezat dus reeds zijn maxinnnn
frequentie voor de hierbij vereischte doseering van automatine.

0.0

—nbsp;7.9

—nbsp;7.9
-15.9
-23.8
-41.3
-65.1
-65.1
-57.1
-57.1
-57.1
-49.2
-41.3
-31.7
-23.8
-15.9

—nbsp;7.9
0.0
9.5

17.5
25.4
25.4
33.3
25.4
17.5
9.5
0.0

0.0

—nbsp;1.5

—nbsp;2.5

—nbsp;5.4

—nbsp;8.7
-14,5

—nbsp;12.7
-12,7

10.9
8.7
6.5
4.7
4.7
2.5
0.7
0.0
1.5
1.5
33
3.3

3.3

5.4

7.2
5.4

3.3
3.3
3.3

0.0

-nbsp;7.9
-15.9
-23,8
-31.7
-73.0
-90.5
—98.4
-90.5
-82.5
-65.1
-65 1
-57.1
-49,2
-41,3
-31,7
-15,9

-nbsp;7,9

-nbsp;7.9

-nbsp;7.9
0.0

9.5
17.5
33.3
25.4
9.5
0.0

\') De aanvangswaardcn van het a-v interval cn de iiartperiode zijn zeer wis-
selend. Men vergelijke met tal)ellen II. V en VI cn de noot onder op bladz. 68.

HET TOEVOEGEN VAN HISTAMINE AAN HET HART KLOPPEND
OP NORMALE RINGER LOCKE VLOEISTOF.

In dit hoofdstuk werd volkomen denzelfden weg bewandeld, als ik
in het vorige hoofdstuk vermeldde. Bestraling bleek toen, wanneer ka-
lium volledig aanwezig is, geen effect te geven. Histamine werd daar-
om hier alleen onbestraald benut

De effecten, die met histamine in D.48, 52, 64, 65 en 67 werden
verkregen, lieten zich geheel analoog met die door automatine beko-
men indeelen als invloeden op:
I. de chronotropic
II. de tonotropie
ril. de inotropic
rV. de dromotropie
V. de coronair doorstrooming
VI. de reguleering in zijn geheel.

Van D.48 geef ik in fig. 14 een afbeelding van het gevolg eener
inspuiting van V? mgr. onbestraald histamine\').

In D.48, dat ik hier als Voorbeeld zal behandelen, werd aan het hart
2 c.c. = V» mgr. Imido = V? mgr. histamine toegevoegd. In tabel III

1)nbsp;Herlevingsprocven met bestraald histamine, aangeboden aan het door ka-
humverarming tot stilstand gebrachte hart. zijn door mij niet genomen.

2)nbsp;Als histamine pracparaat gebruikte ik het „Imidoquot; la Roche dat per i cc.
ampule i mgr. histamine chloride bevat. Dit werd, alvörcns in tc spuiten 10 maal

Fig. 14- D.48. a. Effect van het inspuiten van »/^ mgr. histamine. Het hart
•^\'opt op normale Ringer Locke vloeistof, b. Aanzienlijke verbetering 2 minu-
ien na de inspuiting.

cn fig. 14 cn 15 heb ik de frequentie veranderingen weergegeven. Ik
vernield er weer den duur van elke hartix;riode in duizendste seconden
3.6, enz. seconden na liet inspuiten van histamine.

Men ziet, dat er in het begin een zeer kort durende negatieve chrono-
tropic optreedt en dat daarbij dc mininnnn frequentie na 6 scx:onden
optreedt. Reeds na 10 seconden is de aanvangswaarde weer bereikt,
•^cn igt;criodc van aanmerkelijke frequentievermeerdering volgt nu.
Saaingevat: op een zeer korte jwriodc van zwak negatieve chronotropic
volgt een lange flinke i)ositicf-chronotroi)e phase.

Op injectie van histamine volgt eerst een geringe positieve tonotropie
Welke, zooals fig. 14 en 15 aangeeft, evenals bij automatine 3 seconden

na het bereiken der sterkste negatieve chronotropie zijn maximum
heeft. Reeds na 15 seconden is de aanvangstonus weer bereikt en volgt
er een langdurig stadium van negatieve tonotrojiie, welke tusschen
60 en 85 seconden na het begin zijn niaximum heeft: na 4 minuten
is de oorsjironkelijke waarde weer aanwezig. Zie fig. 15.

Aanvankelijk reageert het hart oj) histajuine met een geringe nega-
tieve inotrope, waarvan het hoogtepunt bij 12 seconden na den aanvang
ligt. Na 18 seconden is de oorspronkelijke contractiehoogte weer aan-
wezig, en er volgt nu een langdurige jwsitief-inotrope phase, waarvan

het maximum bij 60—85 seconden na het inspuiten ligt. Na 3 minuten
ÏH de oude waarde teruggevonden. Zie fig. 15.

Ook op den geleidingstijd blijkt histamine een uitgesproken invloed
te bezitten. Het negatieve maximum ligt bij 15 seconden na het in-
spuiten ; 27 seconden later is weer de oorspronkelijke waarde bereikt.

Hieraan sluit zich echter een langdurige positief-dromotrope phase
aan, waarvan^ het maximum bij 220—240 seconden na het begin ligt.
I^crst dan keert deze tot de vroegere waarde terug. Hiervoor moeten
echter 8 a 10 minuten sinds de inspuiting verloopen zijn. Zie fig. 15.

Deze is in het algemeen vergroot. In hoofdstuk X zullen we deze
aan de orde stellen.

Een in D.52 bestaande geleidingsstoornis verdween, nadat het hart
een maal histamine had gehad. Aan het eind der perfusie in D.48 ging
de kamer, terwijl het hart alleen Ringer Locke vloeistof kreeg, stil-
staan. Na histamine zag ik weer hernieuwd fraai kloppen.

Hoewel ik niet nader over het gedrag van de voorkamer gesproken
heb, zoo zij volledigheidshalve vermeld, dat de voorkamer in chrono-
tono- en inotropic parallel niet de kamer varieert.

Wanneer men fig. 15 nader beziet, dan blijkt, dat de hartwerking
Zich niet zoo fraai als bij het automatine in een drietal perioden laat

Wel kan nicn zcKRCn, nadat dc eerste „overmaat symptomenquot; zijn
verdreven, dat als meest kenmerkende elKcnscliappcn van het
•\'«stanilnc tenslotte naar voren komen:

1° positieve clirono-dronio cn Inotropic,
ncKatlcve tonotropie.
Do positieve dromotropie Is hiervan wel het sterkst.

Verschillende onderzoekers als Dale en Laidlow (36), Einis
(38), Beresin(78), Rothlin(42) en Gunn (39) komen niet tot gelijk-
luidende resultaten. Grootendeels is dit terug te brengen tot een ge-
bruiken van verschillende concentraties.

Einis vond bij den kikvorsch:
„I. Frequenz Abnahme durch Hemmung der Reizbildung.

Zijn zwakste dosis was echter i : 100.000; ook Rothlin gebruikt
te groote doses.

Beresin heeft bij het kikvorschhart geheel met het zoogdierhart
overeenkomende resultaten kunnen vinden, als hij de doses laag nam
n.1.: i : 10 millioen.

Gunn vond voor het konijn als dosis i : i millioen; voor de kat i : 5
millioen. (Er bevond zich geen glucose in zijn perfusievloeistof.).

„Bemerkenswert ist, dasz auf der Höhe der Wirkung öfters Extra-
systolen auftratenquot;. „Zweimal konnten wir Ventrikelstillstand fest-
stellen, während der Vorhof noch weiterschlugquot;. „Im Verlaufe eines
Versuchs konnten wir feststellen, dasz eine Ueberleitungsstörung ent-
stand, auf zwei Vorhofcontractionen folgte je eine Ventrikelcontraction.
Schlieszlich versagte die Kammer vollständig, während der Vorhof
weiterschlugquot;.

„Diese eben beschriebenen Wirkungen treten ein, wenn man 0.5
ccm. einer i quot;/oo igen Lösung (Vs mgr. Histamin) injiziertquot;.

Gunn beschrijft ook hart-block bij hooge concentratie (39, p. 328.)
en ik zelf kon dit een enkele maal ook waarnemen; ccn andere maai
vond ik fibrilleercn.

De reeds aanzienlijke variatie in de dromotropie, welke ik in tabel III
en fig. 15 vermeld heb, zullen bij grootere dosis nog sterker zijn. Einis
vermeldt b.v. bij het konijn een frequentievermeerdering van 84 op
254 slagen per minuut na Vi mgr. histamine. Hieruit laat zich hei
ontstaaii van i : 2 rythme in de negatief dromotrope phase gemakkelijk

verklaren. Dat verder kamer fibrilleeren kan optreden in de positief
dromotrope periode, wanneer vrijwel de vertraging in de atrioventri-
culairknoop tot nihil is teruggebracht, ligt nu ook voor de hand.

Verder blijkt Einis bij verschillende temperaturen gewerkt te hebben:
onder meer bij 38° en 40° C. (38, fig. 5 en 6).

„Dale and others have remarked upon the variations, in suscepti-
bility to histamine, of individuals of the same species. One fact, which
\'^lay bear on this, is that in the perfused heart the quantitative respon-
se to a given concentration varies with the temperature of the i)erfusing
solution. For example, a rabbit\'s heart was successively i)erfused with
I : 75-000 at temperatures of 33°, 37° and39°. After each histamine
perfusion the heart beats were restored to normal with Locke\'s solu-
tion before perfusion with histamine at the higher tenijjerature. The
progressive increase in the responce of both hearts and coronary vessels
^vith the rise in temperature was strikingquot;.

I^it is wel een heel gewoon verschijnsel, maar het mag hier zeker nog
^vel herhaald worden, omdat ook daardoor niet overeenstemmende
resultaten verklaarbaar worden.

I^othlin (42, S. 119), legt op een langdurige tonusverhooging een
zekeren nadruk. Deze blijkt ook uit zijn fig. 6b. (1. c. S. 119). Een
nadere verklaring kan ik hiervoor niet geven.

Gunn (39, p. 323), vermeldt ook tonusvenneerdering. Uit zijn cur-
ven blijkt echter, dat hij daarmede de voorbijgaande positieve tonotro-
Pie bedoelt.

I^e negatieve tonotropie spreekt even duidelijk als bij mij uit zijn
figuren i, 2 cn vooral 3.

Nog een zeer interessant experiment verrichtte Einis. Hij heeft
\'^ct histaminc-effect nagegaan bij het geisoleerde konijnenhart, dat
quot;let lt;loor hirudine onstolbaar gemaakt bloed gevoed werd. en vond

toen met gelijke hoeveelheden belangrijk minder effect dan bij het met
Ringer Locke gevoede hart:

„Woher es kommt, dasz mit Ringer Lösung durchspülte Herzen so
viel intensiver auf die Injektion des ß Imidazoläthylamine reagieren,
als die mit Blut gespeisten, läszt sich einstweilen nicht sicher entschei-
denquot; (38, S. 116).

Ik ben geneigd hier aan te knoopen aan hetgeen ik in de inleiding
schreef over de onderzoekingen van Malmi^ac (57 en 58). In het met
bloed gevoede hart zou geen „LoEWi-stofquot; na vagus prikkeling vrij
komen. Ik wees er toen op, dat ook de mogelijkheid bestond, dat het
bloed evenals in het geval van Frey en Krauts „Kreislaufhormon (27)
inactief makende eigenschappen kan bezitten. Voor histamine lijkt dit
nu ook waarschijnlijk en voor automatine moet ik het ook aannemen. In
een der volgende hoofdstukken wil ik daarom dit merkwaardige vraag-
stuk nog nader onder de oogen zien.

b.v. »/o

0.0
-1.9

—nbsp;2.7

-nbsp;1.9
8.2
11.7
Hl.7
12.8
12.8
14.4
15.5
16.7
16.7
16.7
18.7
18.7
18.7
20.3
20.3
20.3
21.4
21.4
21.4
21.4
16.7
9.7
1.2

I^olom I: tijd in seconden verloopen na de inspuiting,
olom II: inspuiten *h mgr. lii.stamine.

letter a.t.: v interval in duizendste secondcn.
letter a.v.oj : dromotropie variatie in der aanvangswaarde.
onder letter b.t.: hartix:riode in duizendste seconden.nbsp;quot;

HET TOEVOEGEN VAN VITAMINE B AAN HET HART
KLOPPEND OP NORMALE RINGER LOCKE VLOEISTOF.

In de inleiding vermeldde ik reeds, dat Zwaardemaker met het door
Jansen en Donath (47) geisoleerde vitamine B. de voor automatine
karakteristieke bestralingsresultaten verkregen had (48). Dit was daar-
om voor mij de aanleiding om ook met deze stof eenige experimenten
te doen. Ik volgde weer den zelfden weg door inspuiten, als in de vo-
rige hoofdstukken met automatine en histamine. Hier heb ik evenwel
ook den invloed der bestraling nagegaan, doch ook hier vond ik het
reeds voor automatine bekende feit terug, dat zich nimmer bij volledige
aanwezigheid van kalium eenig verschil in werkzaamheid liet vast-
stellen.

De effecten, die met onbestraald of bestraald vitamine B in D.44I
44quot;, 45 en 46 werden waargenomen, lieten zich verdeelen als in-
vloeden op:

Als vitamine B stonden mij ter beschikking de door het geneeskundig labora-
torium te Weltevreden N.O.I. vervaardigde anti-beri-beri vitamine tabletten; 30
tabletten werden met 200 c.c. 96% alcohol gedurende 45 minuten in dc schud-
machine geschud.

Volgens mondelinge mededeeling van Prof. Jansen aan Prof. Zwaardemaker
lost dan ongeveer van dc per tablet aanwezige \'U mgr., \'/»o mgr. vitamine B. in

den alcohol op, zoodat de 200 c.c. alcohol, door centrifugeeren verzameld, on-
geveer 1,5 mgr. vitamine B bevat. Bij 70° C. wordt nu ingedampt en de indamp-
rest, welke slechts sporen van kalium en calcium bevat, in 60 c.c. vloeistof opge-
nomen ; per c.c. is dus het extract uit een tablet aanwezig.

Bij de tabletextractie gaan natuurlijk ook een gedeelte der geadsorbeerde neven-
stoffen mede. Ook de vitamine B ampullen van het Geneeskundig Laboratorium
bevatten naast i mgr. vitamine B nog 5 mgr. onbekende stoffen. Het blijft dus
mogelijk, dat deze in de hieronder vermelde resultaten een rol gespeeld heblien.

Van D.45 geef ik in fig. 16 een afbeekling van het gevolg eener in-
spuiting van 2^\'s c.c. onbestraald vitamine B.

Fig. 16. D.4S. a. Effect van het inspuiten van 2V3 c.c. vitamine B (extract
uit \'/4 tablet). Het hart klopt op normale Ringer Locke vloeistof, b. 20 seconden
na de inspuiting, c. 2V2 minuut na dc inspuiting.

In D.45, ik hier als voorbeeld behandelen wil, werden respectie-
velijk 2—iVi en 2\'/ï c.c. ingespoten. Het hart kreeg dus achtereenvol-
gens het extract uit 1—V*—\'V« tablet vitamine B, In tabel IV en fig.
16 en 17 heb ik de frequentieveranderingen weergegeven. Ik vermeld

er w^r 3 6 enz. seconden na het inspuiten den duur van elke hart
periode m duizendste seconden.

toch nog weer een negatieve phase, zoodat, zooals tabel IV aangeeft, de
tijdsduur der hartperiode bij den aanvang van de derde inspuiting Un
0.313 tot 0.346 seconden is opgeloopen of de frequentie van 192 tot 173
slagen per minuut is gedaald. Als nader bewijs zij nog vermeld, .dat ik
dit verschijnsel in alle curven heb kunnen terugvinden.

Invloed op de tonotropie is bijna geheel afwezig. Alleen is van 45 tot
180 seconden na den aanvang een zeer geringe negatieve tonotropie
aantoonbaar, zooals ook fig. 16 en 17 uit\\vijzen.

Aanvankelijk reageert het hart op vitamine met een zeer duidelijke
negatieve inotropie, waarvan het hoogtepunt ± 21 seconden na den aan-
vang ligt. De oorspronkelijke waarde wordt na 51 seconden weer
bereikt. Er volgt nu een stadium van matige positieve inotropie met een
nia.ximum bij 100 seconden. Tenslotte keert de aanvangswaarde weer
terug. Zie fig. 17.

Deze zijn zeer interessant en vooral fig. 17 geeft ons daarvan een
duidelijk beeld. Ook in den aanvang neenu men hier een zeer uitgespro-
ken negatieve dromotrópic waar. Deze keert echter niet meer. zooals bij
automatine of histamine tot de norm terug om daarna door een uitge-
sproken sterke jxDsitieve phase le worden gevolgd. Integendeel, er blijft
altijd een rest negatieve dromotropie, die zich eerst door minuten lang
uitspoelen met Ringkr Locke tot verdwijnen laat brengen.

Deze is in het algemeen vergroot. In een der volgende hoofdstukken
wordt deze uitgebreid besproken.

kan wel van verbetering spreken, doch algeheele opheffing van gelei-
dingsstoornissen gelukt zelden.

Hoewel ik hier niet nader over het gedrag van de voorkamer spreek,
zoo zij volledigheidshalve vermeld, dat de voorkamer in chrono-tono-
en inotropie parallel met de kamer varieert.

Wanneer men de figuren i6 en 17 nader beziet, dan blijkt, dat de
hartswerking zich niet zoo fraai in een drietal perioden laat verdeelen.

Als de caracteristica der B vitamine werking, waarbij natuurlijk
geextraheerde nevenstoffen een rol gespeeld kunnen hebben, zou ik
tenslotte naar voren willen brengen:

Het loont zeer zeker de moeite om hier wat uitgebreider bij het
beri-berihart stil te staan, temeer waar betrekkelijk kort geleden twee
Nederlandsche publicaties namelijk van Aalsmeer en Wenckebacii
(79) en van Mebius (80) hierover zijn verschenen. De eerste legt bo-
vendien verband tusschen Zwaaruemaker\'s onderzoekingen over het
onderhouden der hartautomatie met vitamine B (48) en de genezing
van het beri-berihart na vitamine B toediening. Wenxkebach zegt n.1.:

„Er zijn nog andere redenen het hier behandelde onderwerp niet uit
het oog te verliezen. Het schijnt een brug te slaan tusschen het weten-
schappelijke onderzoek aan het ziekbed en het proefondervindelijk werk
over in den laatsten tijd sterk op den voorgrond tredende problemen,
namelijk die der z.g.n. „harthormonenquot; en „automatinenquot;. Het feit, dat
het organisme zelf stoffen voortbrengt, die een experimenteel tot stil-
stand gebracht hart tot het leven kiumen terugroepen, en de automati-
sche verrichtingen schijnen te herstellen, heeft er toe geleid zulke stof-
fen, zij het ook rijkelijk voorbarig voor de Ixïhandeling van hartlijders
aan te bevelen.

De tijd is daarvoor zeker nog niet gekomen, maar toch wijst het voor-
beeld van het beri-beri hart erop, dat tenminste in enkele misschien
niet eens zoo heel zeldzame aandoeningen de herleving van een reeds
verloren gewaand hart tot de mogelijkheden behoort. Van groot belang
is ook de mededeeling van Zwaardemaker in de Januari-vergadering
der Kon. Akademie v. Wetenschappen. Het door hem bestraalde vita-
mine B, dat vermoed wordt identiek te zijn met het histamine, hetwelk
volgens voor eenige dagen in Weenen vermelde onderzoekingen ook
in verschillende harthormonen schijnt voor te komen, is dezelfde stof,
die ook in de zwaarste gevallen van beri-bcri het hart nog kan redden
(79, blz. 2371).quot; Van de .beri-l)eri schrijven Aalsmeer en Wencke-
bach verder:

„De pols is steeds volkomen regelmatig, aequaal, vrij vol, groot, wei-
nig gesi)annen, gelijkt het meest op den pols bij koorts, is versneld
en labielquot;. (79, blz. 2346).

„Slechts één bijzonderheid was aan het electrocardiogram op te mer-
ken ; wij vonden n.1. bijna altijd naast verschijnselen, die op een over-
wicht van het rechterhart wezen, een verkorting van den gelcidingstijd,
gemeten aan het r—q of r interval, ni.a.w. een snellere prikkelgelei-
ding niettegenstaande de dikwijls sterk verhoogde frequentie. Er be-
stond zelfs een zeker parallelisme tusschen den ernst der hartafwijking
tn de snelheid der geleiding. In één en het zelfde geval neemt bij de
Ix^terschap die snelheid af en het voorkamer-kamer-interval keert tot
normale waarden terugquot;. (79, blz. 2353).

Als twee typische kenmerken van het beri-beri hart vinden zij dus
onder meer polsversnelling en verkorting van het a—v interval.

De gunstige resultaten bij de behandeling der- beri-beri met dit vita-
nn\'ne B vinden dus mede steun in dc door mij gevonden effecten, welke
vitamine B op hel geisoleerde caviahart uitoefent, n.1.:

Ik zou hier kunnen eindigen, ware het niet, dat Wexckebac», in ver-
band met het automatievraagstuk nog enkele voor ons zeker belang-
rijke opmerkingen maakt, en er ons aan herinnert, dat de kaliumom-
trekking, die wij zoo veelvuldig hebben toegepast, niet straffeloos ge-
schieden kan. Hij schrijft:

„Het beri-beri hart is echter ook een leerzaam voorbeeld voor verder
en diepgaand onderzoek; het herinnert ons niet ontijdig aan deze ééne
in de hormoonliteratuur naar het schijnt wel eens vergeten waarheid
aat met ieder stilstaand hart zijn automatische levensfunctie heeft stop-
gezet. Het automatisme kan soms ongestoord verder gaan, zich echter
ten gevolg van geleidingsstoornissen of zooals hier door het opzwel-
len der spiervezels O, dus door een eigenlijk mechanische stoornis niet
m een voor ons zichtbaren vorm uiten. De toegevoegde werkzame stof
mag in zulke gevallen dus niet als „automatinequot; beschouwd worden-
wat m het hart gebeurt is niet een opwekken uit den doodslaap maar
het van zijn banden bevrijden van een geketende.quot; (79 blz 2371)

Wenckebach heeft hier ongetwijfeld gedacht aan hetgeen hij eenigo
bladzijden tevoren schreef (blz. 2368):

„Bij dit zoeken (naar de verklaring N-an de verschijnselen van het
ben-ben hart) werden wij nnsschicn op den juisten weg gebracht door
de merkwaardige uitkomsten van het door Aalsmeer verrichte elcctro-
cardiographische onderzoek, namelijk het ontbreken van iedere storing
van rythmus, prikkelgelciding cn vorm van het clectrocardiogram en
het voorhand-en zijn van een verkorten geleidingstijd. Door E.ngelman\'N
werd voor vele jaren medegedeeld, dat de hartspier, niet anders als dc
skeletspier (Biedermann), in water gebracht opzwelt en haar verkor-
tingsvermogen verliest.- terwijl prikkelbaarheid en gcleidingsvermogen
onveranderd voortl)e.staan. De Boer wees er later op. dat de opzwelling
zelf de verdere verkorting van het hart mcdwmsch verhindert, maar het
clcctrc^ardiogram daarbij volkomen normaal blijft. Ook van andere
zijde (Zondek, Lu.san.va, Kraus. Skramlif) en voor andere vonnen

van waterophooping in de spiervezels (ontbreken der K-ionen) werd
dit verschijnsel vastgesteldquot;.

Dat kaliumonttrekking oedeem geeft wisten wij onder meer uit de
onderzoekingen van quot;Gunzburg (8i) reeds lang. Ik zelf heb het ook
verscheidene malen kunnen vaststellen bij het doorstroomen van kik-
vorschen met kaliumlooze RiXGERSche vloeistof, zooals oorspronkelijk
gebruikelijk bij de automatinebereiding (zie aldaar 3e opmerking). In
3 uur tijds was er algemeene hydrops. Er is dan ook geen enkele reden
om niet te veronderstellen, dat het kaliumlooze hart uit de in hoofd-
stuk III beschreven proeven wat oedemateus is geworden. Na een uit-
waschtijd van 437 minuten zal het overigens nog geen aanzienlijken
graad bereikt hebben; macroscopisch kon ik daaromtrent althans niets
waarnemen.nbsp;•

We.nckeuach meent nu blijkbaar, dat de automatine zich niet kan
uiten, doordat het oedeem het verlies der contractiliteit bewerkstelligd
heeft. De automatie zou echter volgens \\Venckei5Ach nog ongerept
aanwezig blijken te zijn, zoodra het lukken zou het oedeem weg te
werken, waarvoor hij in overeenstenuning met vitamine B bij het
oedeniateuze bcri-beri hart, de automatine wil aansprakelijk stellen.

•Met deze zienswijze kan ik mij om verschillende redenen moeilijk
vercenigen, want is het oedeem wel zoo sterk, dat de contractiliteit er
geheel door verloren is gegaan? Als wij het fraai kloppen zien van het
Ook door Wenckehacii als voorbeeld aangehaalde kaliumlooze hart, tot
quot;ieuwe activiteit gebracht door uitwendige radiunibestraling (2), dan
\'■4 twijfel aan liet grootcndeels verloren gaan der contraciliteit zeer gc-
\'■echtvaardigd. In de tweede plaats, en dit lijkt mij een nog veel sterker
quot;»■gument, reageert het door kaliumonttrekking tot stilstand gebrachte
bart op elke mechanische prikkeling met een fraaie contractie. De
eontractilitcit is dus geenszins verloren gegaan. Eerder zou ik mij
llt;unnen indenken, dat door het oedeem van het nodale weefsel de
autoniatiecentra tijdelijk buiten functie werden gesteld. Doch ook deze
Verklaring kan niet geheel voldoen, waar de Hoer vernieldt, dat het

Door Wenckebach\'s hypothese worden verder ook de in hoofdstuk
III verkregen merkwaardige tegenstellingen — loo % en o % her-
leving op respectievelijk bestraalde en niet bestraalde extracten —
allerminst verklaard, terwijl ook de bestralingsverschillen uit hoofd-
stuk IV en V, en voorts de uitkomsten met uitwendige radium en
mesothoriumbestraling (2) of met kathodestralen nog op een nadere
verklaring blijven wachten.

Hoewel het microscopisch aantoonen van een gering oedeem bijna
niet mogelijk is, zoo wil ik toch niet ontkennen, dat secundair inder-
daad ook het opheffen van het oedeem, zooals Wenckebach zich dat
denkt, een rol gespeeld kan hebben voor het herstel der automatie. In
zooverre zou het feit, dat het kaliumlooze hart meer automatine noodig
heeft (tabel V) hierin ook een verklaring kunnen vinden. Ik moet dit
vraagstuk echter, hoe interessant ook overigens, hier verder laten
rusten.

In hoofdstuk VI vermeldde ik reeds, dat bij volledige aanwezigheid
van kalium het bestraald en onbestraald extract volkomen gelijk werkten.
In tabel V heb ik daarom het verband tusschen kalium hoeveelheid en
bestraling, zooals dat uit de hoofdstukken III tot en met VI volgt,
bijeen gebracht:

Er blijkt hier wel een duidelijk verband tusschen de aanwezige
hoeveelheid kalium en het bestralingseffect, n.l. dat dit laatste meer
en meer verloren gaat, naarmate kalium in grootere hoeveelheid aan-
wezig is; een resultaat volkomen in overeenstemming met de opvatting,
dat kalium de straling levert, welke de automatine uit dc moederstof
in vrijheid stelt.

Er is echter ook een verband tusschen het milieu, waarin wij het
hart stellen en de benoodigde hoeveelheid automatine.

Het hart, dat de meest ideale zoutoplossing krijgt, heeft het minst
automatine noodig, zooals onderstaande tabel VI ons uitwijst; of ook:
het zou bij de meest ideale voedingsvloeistof beter instaat kunnen zijn
om zijn eigen automatine voorraad vast te houden.

Men kan deze tal^el echter ook zoo interpreteeren, dat de toevoeging
van kalium, zooals in de proeven uit de hoofdstukken IV en VI gedaan
is, tengevolge heeft gehad, dat het hart uit eigen automatinogeen
voorraad automatine ging liereiden. In ieder geval moet dit proces bij
de Ixjvengenoemde resultaten een rol gespeeld hebben.

Afdoende is deze verklaring echter geenszins, want normaliter blijft
ook na lang uitwasschcn altijd nog 50 ä 60 % van bet oorspronkelijk
aanwezige kalium achter. Deze hoeveelheid blijkt echter niet over
voldoende stralingskracht te beschikken om het hart te redden, zelfs
wanneer het overmaat onbestraald extract krijgt aangeboden. Mijns
inziens wijst dit laatste feit er zelfs op, dat het hart voor zijn auto-
matine voorraad veel meer op het bloed, dan op zichzelf is aangewezen,
met andere woorden dat het hart ook de hulp van het circuleerende
en het op andere plaats in het lichaam bevindende kalium noodig heeft.

Hoe het zij, het lijkt in ieder geval niet onwaarschijnlijk, dat onder
normale omstanlt;ligheden het hart veel minder automatiestof van noodc

heeft. De vraag, die ik mij gesteld heb, was deze: kan ik eventueel iets
te weten komen omtrent de hoeveelheid automatine in bloed ?

Bij de automatine bereiding uit bloed (7, S. 369.) ging Zwaarde-
maker met Aro.ns uit van het bloed van 3 kikvorschen, hetwelk zij op-
vingen in 75 c.c. kaliumlooze Ringer. Naar schatting is hierbij 5 a 6 c.c..
bloed. Daarna werd gecentrifugeerd om de bloedlichaampjes, welke veel
kalium bevatten, te verwijderen. Op de bekende wijze door middel
van adsorbeeren en extraheeren, waarbij ongetwijfeld veel verloren
gaat, werd nu vervolgens het automatine en automatinogeen ver-
zameld. Zonder bestraling getoetst op het tot stilstand gebrachte aalhari
konden zij reeds resultaten boeken, hoewel veel minder fraai dan na
bestraling, n.1.:

Het onbestraalde extract bevat dus blijkbaar reeds een aanzienlijke
hoeveelheid automatine.

2°-. De hoeveelheid automatine, welke oorspronkelijk in 5 a 6 c.c.
bloed was opgelost, wordt sterk verdund en in 40 c.c. oi)ge-
nomen. (Verdunning 7 a 8 maal).

3°. Uit tabel VI blijkt duidelijk, dat het kaliumlooze hart, waarmee
ijovengenoemde exigt;erimenten genomen werden, zooveel meer
automatine noodig heeft dan meer „normale hartenquot;.

4°. Dit kaliumlooze hart kan alleen voor het herstel zijner auto-
matie het reeds in het bloed-extract aanwezige automatine er.
geen automatinogeen benut hebben.

Wanneer men al deze punten in rekening brengt, komt men tot de
conclusie, dat in bloed lo maal zooveel aanwezig is, als in de Ringer,
die voor ontwaken van het kaliumlooze hart noodig is.

Nu wijst tabel VI uit, dat deze ontwakingshoeveelheid nog altijd
3 maal zoo groot is, als de hoeveelheid, welke een hart noodig heeft,
dat op normale Ringer Locke klopt. Werd dus de in bloed aanwezige
hoeveelheid automatine toegevoegd aan normale Ringer Locke, dat een
hart voedde, dan kan men zeker zijn, dat dit hart oogenblikkelijk zou
worden beschadigd.

Men moet dus wel besluiten, dat automatine op nog onbekende
wijze volkomen onschadelijk wordt gemaakt cn op die wijze toch
In Kfoote overmaat in het bloed voorradig kan worden gehouden.

Op zichzelf is dit zeker geen bezwaar, want in de literatuur vind
men daaromtrent meer vermeld. Ik wees er n.1. reeds op, dat Frey en
Kraut (27) voor hun Krcislauf-hormon een labielen inactivator in het
bloed aannemen. Bij de onderzoekingen van Malm^iac \\ (57 en 58)
wees ik op de mogelijkheid, dat een dergelijk proces de oorzaak is ge-
weest, dat hij de LoEWi-stoffen bij met bloed doorvloeide harten niet
kon terug vinden. Daarnaast bericht nog Einis, zooals ik in hoofdstuk
VII vermeldde, dat harten, die met door hirudine onstolbaar gemaakt
bloed gevoed werden, op histamine slechts weinig reactie vertooncn;
zoodat ook bloed, wanneer men tenminste het hirudine mag uitsluiten,
histamine min of meer onschadelijk blijkt te maken. Ik geloof dan ook,
dat er geen bezwaar bestaat tegen de stelling, dat bloed automatine in
groote hoeveelheid bevat.

In de inleiding besprak ik het gedrag van de verschillende stoffen
in verband met mijn onderwerp. Wanneer wij nu hun werking op de
bloedvaten nagaan, dan treft ons ook hier weer, hoe zij zich in meniger-
lei opzicht volkomen gelijk gedragen.

Zoo wordt door de meeste onderzoekers bloeddrukdalende werking
van deze stoffen vermeld n.1. door:

Kémal Djéxab en Mouchet (83) voor waterige en alcoholische ex-
tracten van den bundel His (substances actives: Demoor en Rylant).

Barger, Best, Dale, Dudley, Laidlow en Thorpe (36) voor hun
diverse orgaan extracten; de aanwezigheid van histamine en choline
in de extracten zou hiervan de oorzaak zijn.

Stern en Rothlin (40) voor hun Lienin. Ook zij denken aan hista-
mine, zooals ik reeds vermeldde.

Haberlandt (5, Mitt. V. S. 478.), die vond, dat er vaatverwijdin?
optrad, wanneer hij bij den kikvorsch aan de perfusievloeistof van een
praeparaat naar Lawen Trendelenburg zijn „Herzhormonquot; toevoegde.

Alleen Zuelzer (23) bericht, dat zijn uit de lever bereid hart-
hormon „Eutononquot; den bloeddruk verhoogt.

De coronair arterien vertoonen in verband met Ixivengenoemde
stoffen meestal vaatverwijding.

Boden en Neukirch (19) vonden met hun waterige en alcoholische
runderhart extracten, dat de coronair doorstrooming toenam.

Zuelzer\'s (23) „Eutononquot;, dat den bloeddruk verhoogt, gaf toch
verbetering der coronairdoorstrooming.

H. FredericQ (32) vermeldt, dat de talrijke aminozuren, waarmee
hij gewerkt heeft, de coronairdoorstrooming eveneens doen toenemen.

Gunn (39), voortbouwende op het werk van de bovengenoemde En-
gelsche onderzoekers (36), brengt met nadruk naar voren, dat het
niet onverschillig is met welk dier men experimenteert: het konijnen-
hart blijkt op histamine-injectie te reageeren met mindere, het katten-
hart met meerdere doorgangkelijkheid der coronairvaten.

Het verwonderde mij dan ook niet, dat ik bij de proeven in hoofd-
stuk Hl beschreven, de doorstrooming bij de LANUENuoRKFsche op-
stelling zag verminderen.

In de allereerste plaats zij echter opgemerkt, dat zich hier in tegen-
stelling met de overige in hoofdstuk III vermelde resultaten, geen
verschil in werkzaamheid liet vaststellen tusschen bestraalde en on-
bestraalde extracten. Onder normale omstandigheden echter geven
beide — bestraalde zoowel als onlxistraalde extracten — geen door-
stroomingsvermindering. Wat was n.1. het geval ?

Bij mijn proeven in hoofdstuk III werd het hart tenslotte doorvloeid
met een Ringer Locke automatinevloeistof, waaraan het kalium ont-
brak. Toen ik echter bij de i)roeven in hoofdstuk VI besproken, waarbij
door middel van inspuiten telkens automatine wordt toegevoegd, aan
het op normale Ringer Locke vloeistof kloppende hart, de doorstroo-
ming controleerde, bleek deze, zooals bij de meeste onderzoekers boven
vermeld, te zijn toegenomen.

In ])roeven met histamine en vitamine B kwam ik tot geheel over-
eenstemmende resultaten.

Blijkbaar is de afwezigheid van kalium of de overwaardig geworden
positie van calcium de oorzaak, lt;lat in hoofdstuk III de vaatverwijdende
Cik hel) niet nader nagegaan of de arteriën of wel de ca])illairen oor-
zaak zijn voor de grootere doorlaatbaarheid van het coronair systeem)

werking van automatine, vitamine B en histamine wordt omgekeerd
tot een vernauwende. De debalanceering moet dus als oorzaak voor de
omkeering hunner werkzaamheid worden aangenomen.

Wanneer deze verklaring juist is, konden wij bij de proeven in hoofd-
stuk V beschreven, waar met CsCl. een goede balanceering was be-
werkstelligd, vaatverwijding verwachten. Inderdaad bleek dit het geval
te zijn.

De volgende uitkomsten bevestigen nogmaals deze opvatting. Bij
de proeven uit Hoofdstuk IV verminderde ik, zoowel het kalium, als
het calcium en wel het eerste in sterkere mate dan het tweede.

Calcium moet dus ook hier nog in een, zij het geringe, overwaardige
positie aanwezig zijn. Ik kon dus hier vermindering der coronair-
doorstrooming op extract toediening verwachten. Ik heb dit ook kunnen
constateeren.

Bij hier overigens niet nader besproken proeven, waarbij ik alleen
het kalium chloride terug bracht op 150 m.G. en het calcitnn chloride
op 240 m.G. p. L. constant hield, bleek de verwachte verminderde coro-
naircirculatie na extract toediening eveneens aanwezig te zijn.

De in dit hoofdstuk beschreven waarnemingen hebben er ons nog-
maals aan herinnerd, dat de veelvuldig gebruikte methode der kalium
onttrekking, die ook wij in het begin hebben toegepast, zijn bezwaren
meebrengt, en in de hier beschreven gevallen zelfs oorzaak was, dat
schijnbaar geheel tegenovergestelde resultaten verkregen werden.

Ten tweede worden wij naar aanleiding van Het overzicht aan het
begin van dit hoofdstuk er nogmaals toe gebracht aan te nemen, dat
het actieve bestanddeel onzer automatinen wellicht in de aminozuren,
mogelijkerwijs in het histamine en, (of,) in het choline is te zoeken.\'
In een volgend hoofdstuk wil ik daarom trachten langs chemischen
weg nog iets naders hieromtrent te weten te komen.

Arons (6, blz. 38) somt uitvoerig de eigenschappen der automatie
stoffen, zoowel van de a en ß automatine, als van de moederstof ~
automatinogeen — op. Zij zijn o.m.:

Daarnaast trachtte ik ook met chemisch onderzoek nog iets naders
van onze e.xtracten te weten te komen over:
I. Kaliumgehalte.

niet te veel kalium bevatte dat onder meer chronotroop werkzaam ge-
weest zou kunnen zijn. Rigler (45) meent immers ook, dat dit steeds
bij Haberlandt het geval is geweest.

Zooals ik reeds vermeldde, werd het kaliumgehalte volgens de door
Bowser (63) verbeterde reactie van de Ko.mnck (64) bepaald. Het
was altijd zeer laag. De automatine toevoeging aan onze perfusievloei-
stof f en had nooit een verhooging van \'het kaliumgehalte ten gevolge
van meer dan 5 mgr K. of 10 mgr. KCl per liter. In de meeste ge-
vallen liet het kalium zich zelfs in de op de juiste sterkte gebrachte
kaliumlooze automatine Ringer Locke Vloeistof in het geheel niet
aantoonen.

In verband met de tono- en inotropie was het ook van belang om te
weten of soms het calciumgehalte door toevoeging van onze extracten
werd veranderd.

Ook dit bleek weer zeer laag. Door extract toevoeging kon hoogstens
een verhooging van 1,3 mgr. Ca of 4 mgr. CaCU per liter bereikt wor-
den. Ons zuiveringsproces, zooals wij dat in hoofdstuk I beschreven,
is dus tevens een goelt;le weg gebleken om het kalium en calcium uit de
extracten te elimineeren.

Voor de bepaling van tyrosine gebruikte ik de reactie van Folin en
Denis (86), waarvan de gevoeligheid zeer groot is. namelijk i :
1.000.000. De reactie met onze geconcentreerde automatineoplossingen
viel negatief uit.

Ik heb mij hiervoor bediend van de diazo-reactie van Paulv (87),
hoewel ik zeer goed weet dat deze reactie alleen bet l)estaan van een
imidazolkern aantoont en dat dus histidine, histamine, carnosine en
vitamine B (47^ p. 1400.) bijvoorbeeld alle deze reactie geven. Tyro-
sine, dat volgens Hammersten (88) ook in aanmerking kan komen.

mag na de mededeelingen onder punt 7 uitgesloten worden geacht, de
gevoeligheid as hier zooveel geringer en staat voor histamine als i :
100.000 aangegeven. (88).

Ik heb (leze colorimetrische bepaling gedaan, omdat de veelvuldige
en nauwkeurige onderzoekingen van de reeds meermalen genoemde En-
gelsche onderzoekers (36) er ons als het ware toe noodzaakten. Ik vond
dan ook een sterk positieve reactie, welke overeen kwam met een sterk-
te van 50 a 60 mgr. histamine bij 12 pt. extract per 100 c.c.

In hoofdstuk III mocht ik mededeelen dat voor goed herstel der
automatie noodig Avaren 12 pt. per 100 c.c. een dosis 2 maal zoo groot
als die voor het aalhart. Zeker is merkwaardig, dat de Iwvenvermelde
dosis van 50 a 60 mgr. per 100 c.c. eveneens 2 maal zoo groot blijkt,
als de hoeveelheid histamine welke Zwaardemaker noodig had voor
een goed Herstel der automatie bij het kikvorschhart.

Een positief nitvallen der reactie van Pauly is overigens geen bij-
zonderheid. Rigler heeft er met zijn medewerkers (43 en 45) o.a.
herhaaldelijk op gewezen, dat hij histamine onder meer in Haiier-
landt\'s rierzhormon vloeistof kon aantoonen. (Zie noot bladz. 8).
In een van zijn laatste artikelen (89) deelt hij mede, dat het ook naar
zijn meening liet werkzame bestanddeel lt;ler „Substances activesquot; van
Demoor en Rylant uitmaakt.

Verder deelt ook Rotullv (42) mede, dat hij zijn Lienin waar-
schijnlijk identiek acht met histamine; daarnaast geeft ook Zuelzer\'s
Eutonon (23) een posities reactie van Pauly.

Nog in een hunner laatste artikelen wijzen Best, Dale, Dudley en
Thorpe (36, No. 3) erop, dat in hun extracten naast histamine ook
choline in ruime hoeveelheid voorkomt. Het kwam er dus op aan er
ook hier naar te zoeken.

Een zeer betrouwbare quantitatieve beivaling van choline is, zooals
Guggenheim enLöi-i-lep, (90) en Fühner (91) aangeven, alleen biolo-
gisch mogelijk door het eerst te veresteren. Acetylcholine werkt name-
lijk 100.000 maal sterker als choline zelf. zoodat het mogelijk is nog in

een verdunning van i : looo millioen de characteristieke verlammen-
de werking op het geisoleerde kikkerhart te verkrijgen.

Deze weg bracht voor mij echter nog al veel moeilijkheden met zich
mede, waarom ik volstaan heb met de bepaling volgens Kauffmann en
Vorländer (92), welke daarin bestaat, dat choline bij verhitten met
vast alkah trimethylamine afsplitst. Dit laat zich gemakkelijk door
zijn typische reuk herkennen aldus veroorloovend de opsporing van
chohne nog in een verdunning van i : 2 millioen.

Wanneer wij al het vrijgemaakte trimethylamine afkomstig achten
van chohne, dan was 20 ä 30 mgr. choline per liter in onze normale
automatine Rlvger Locke vloeistof aanwezig. De mogelijkheid blijft
ec ner bestaan, dat andere stoffen ook bijgedragen hebben tot het af-
splitsen der trimethylamine.

Zooals ik reeds vermeldde, zien Asuer en zijn medewerkers (21) in
de cholaten, die de lever aan het bloed zou afstaan, een humorale rege-
Img van den hartslag. De galzure zouten vertoonen bij voorbeeld ook
de positieve ino- en chronotropie en de adrenalinesensibilisatie, zooals
Demoor s substances actives.

De reactie van Pettenkofer met onze e.xtracten uitgevoerd bleek ech-
ter negatief, hetwelk dus volkomen in overeenstemming is met dc bcvin-
dmgen van Aro.vs (6), die namelijk geen verandering in de opper-
vlaktespanning door automatinetoevoeging kon aantoonen; de aanwe-
zigheid van cholaten of cholzuren was dus uitgesloten.
/• Tryptophaan.

Ik heb hier de colorimetrische l)cpaling volgens Kraus (93) toege-
past ; 6 a 7 mgr. per liter is hiermede nog juist aantoonbaar. Zij viel
voor onze geconcentreerde automatineoplossingen negatief uit.
8. Kreatinine.

Het was zeker waarschijnlijk, dat wij in onze extracten, die immers
uit spieren gemaakt werden, kreatine cn krcatinine vinden zouden. D«\'
methode van Foun-Jakké (94) gaf mij hierbij betrekkelijk eenvoudig-
cn snel een betrouwlxire uitkomst. Ik vond, dat mijn normale automa-
tine oplossing 3 mgr. krcatinine per liter bevatte.

Kreatinebepalingen moest ik achterwege laten, omdat zij veel moei-
lijker waren uit te voeren.

Voor arginine was sinds eenige jaren de reactie van Sakaguchi (95)
bekend. Bij i : i millioen kreeg men nog duidelijke roodkleuring. Zoo
bericht onder meer Zuelzer (23), dat Eutonon hier een positieve reac-
tie geeft. Uit latere onderzoekingen van Kuen (96) is wel gebleken,
dat hier vele moeilijkheden liggen.

Niet alleen, dat glycocyaniine en a guanidine-boterzuur ook positief
leageeren, maar ook zijn de gebruikte hoeveelheden reagens in het bij-
zonder het a naphtol en het kalium hypochloriet van groot belang
voor het goed slagen der colorinietrische l^epalingen.

10.nbsp;Tenslotte kan ik nog vermelden, dat de reacties van Millon,
v01senet, Mür.ner. de door Hopkins en Cole gewijzigde reactie van
Aüamkiewics, de biureet cn xanthoproteine reacties alle negatief uit-
vielen.

Wanneer wij dc gevonden feiten nader bezien, dan moeten wij wel
tot de conclusie komen, dat van onze extracten alleen histamine en
cbolinc of mogelijk aanverwante stoffen dc werkzame bestanddeelen

Voor het oogenblik blijft de vraag onopgelost, hoe wij ons dan onze
\'lutomatine moeten denken. Is het een combinatie van deze twee? Spe-
len nog mogelijk aanverwante stoffen ccn rol?, enz. enz.

Voor ons is echter in de allereerste plaats niet de aard van de werk-
stof dc hooflt;lzaak. maar het typische bcstralingseffect, wat ik
ook weer bij het zoogdierhart heb kunnen terug vinden.

De normale functie van kalium zou daarin bestaan, dat het uit een
moederstof: „automatinogeenquot;, „automatinequot;, dat onder meer de hart-
automatie zou onderhouden, vrijmaakt

Automatine kan eerst werken, wanneer het in voldoende hoeveel-
heid in het specifieke hartspierweefsel aanwezig is.

De bundel van His bevat veel minder automatine dan de (atrioventri-
culair- en) sinusknoop. Dit heeft tengevolge dat bij uitwasschen met
kahumlooze Ringer Locke vloeistof door kalium en automatinever-
armmg allereerst de bundel van His en later de hoogere centra hun
functies opgeven. Eerst komt dus de kamer tot stilstand, later de voor-
kamer. \').

Wanneer men direct na den kamerstilstand, terwijl lt;lè voorkamer nog
doorklopt, automatine toevoert, verkrijgt men herleven van de kamer,
doordat de nieuwe aanvoer van automatine de geleiding in den bundel
van His herstelt\')

Geeft men eerst na den voorkamerstilstand automatine, dan verkrijgt
men alléén herleven van de voorkamer. Automatine kan dan niet meer
herstel van de geleiding in den !)undel van His bewerken \').

De naam automatine kan dus ook door zijn werking op het zoog-
dierhart,gehandhaafd blijven.

De benoodigde hoeveelheid automatine blijkt bij het caviahart twee-
maal zoo groot te zijn als bij het aalhart.

Onbestraald extract (dat naast overmaat van automatinogeen nog
altijd een weinig automatine bevat) is door de bovengenoemde hoogere
drempelwaarde, in tegenstelling met het hart van koudbloedige dieren,
nimmer in staat bij het zoogdierhart de door uitwassching verloren
gegane automatine terug te roepen.

Zwak bestraalde extracten oefenen dienovereenkomstig slechts een
geringe werking uit.

Geringe toevoeging van kalium (laag gebalanceerde voedingsvloei-
stof: hoofdstuk IV), doet door de kaliumstraling, welke automatine
vormt, het groot verschil in werkzaaniheid gedeeltelijk teniet.

Eerst volledige toevoeging van kalium (normale Ringer Locke
vloeistof: hoofdstuk VI.) \'heft het verschil der bestraling geheel op.

Vervanging van kalium door niet radioactief caesium (caesium
Ringer Locke vloeistof: hoofdstuk V.) doet het l)estralingsverschil
natuurlijk weer duidelijk op den voorgrond treden.

Als typische automatine-eigenschappen vond ik vermeerdering der
coronair doorstrooming op gebalacanceerde- en vernauwing op ongeba-
lanceerde voedingsvloeistof, voorts positieve chrono-, dromo- en inotro-
pic, naast nog geringe negatieve tonotropie. Vooral de dromotrope in-
vloelt;l is zeer sterk, zoodat overmaat of daling onder de drempelwaarde
zich kenbaar maken door het optreden van geleidingsstoornissen, en om-
gekeerd toevoeging van automatine in bepaalde gevallen in staat is om

De rangschikking van de verschillende resultaten uit de hoofdstukken
\'11 tot en met VI \'geeft aanleiding tot de veronderstelling, dat het
(lart, onder de meest ideale omstandigheden gebracht, met veel minder
automatine toe kan. Daarnaast lijkt de conclusie gerechtvaardigd, dat
in bloed zeer veel automatine voorkomt. Deze overmaat kan, waarschijn-
lijk onschadelijk gemaakt door een nog onbekend inactiveêringsproces,
zonder stoornis in voorraad worden gehouden.

Het chemisch onderzoek, mede gesteund door talrijke andere onder-
zoekingen cn door proefnemingen met histamine en vitamine B. doet
denken, dat automatine thuis hoort in de groep der stoffen met een
imidazol kern. Evenwel is het niet uitgesloten, dat automatine uit meer
dan een enkelvoudige stof bestaat en bijvoorbeeld choline wellicht melt;le
een rol speelt, ja wellicht leveren een combinatie van histamine en cho-
line of aanverwante istoffen normaliter het automatic effect

\') Westenbrink cn Aross (07) zcKscn hiervan in een juist verschenen artikel:
„Selon cette hypothèse 1\'automatinogènc n\'est pas une combinaison diimiquc
distincte de l\'automatine, mais l\'automatinogènc est de l\'automatine adsorbée par
des substances coMoidalcs (p. cx. des pliosphatides). Par l\'irradiation l\'automa-
tine est mise en liberté. O.e. p. 405).

») In het zoo juist genoemde artikel van Westenbrink cn Arons (97) vind
ik een langs gdieel anderen weg verkregen bevestiging van deze hypothese. Zij
vermelden, dat de hoeveelheden automatine in den sinusknoop, den bundel van
His en het overige spierweefsel zich verhouden als: 13 : 4 : i. „De J grammes
du noeud de Keitii-Flack nous obtîm.s environ 10 unités (d\'automatine), du
faisceau de His -f le noeud auriculo-ventriculaire l\'endocarde i unité par
gramme et de la myocarde i unité par 4 grammesquot;. (Le. p. 402).

\') weste.nbrink cn Arons (97) bcsluitcH in hun nog niet afgesloten chcmisdi
onderzoek tot: L\'ensemble des expériences décrites plus Iwut exclut aussi la

possibilité que l\'automatine soit identique à l\'adrénaline ou à l\'histamine (le p 405)

Het beri-beri-hart is onder meer gekenmerkt door een positieve chro-
notropie en vooral een positieve dromotropie. Van belang voor de
therapie der beri-beri is daarom, dat gevonden werd, dat het hart op
toediening van vitamine B van Jansen en Donath reageert met een
matige negatieve chronotropie, maar vooral met een zeer typische,
door uitwasschen zeer moeilijk tot verdwijning te brengen negatieve
dromotropie. De mogelijkheid bestaat echter, dat bijkomstige extrac-
tief stoffen deze werking hebben veroorzaakt.

quot; quot; •• 1926, Vol. 27, p. I, 22 et 397.
quot; quot; quot; quot; \'927gt; Vol. 29, p, 391.
Archivio d. Sc. Biol., 1912, Vol. 12, p. 77.
Buil. de l\'acad. Royale de m«l. dc Belg., 15 Dcc. 1928, p. 882
P. Rylant, Arch, intern, de physiol., 1926, Vol. 26, p. 113.

Zeitschr. f. Biol.. 1925. Bd. 82. S. 536.
.. 1925, Blt;l. 83. S. S3.
1926, Bd. 84, S. 143.
Pflüg Arch., 1926, Bd. 212, S, 587.
gt;\' nnbsp;Bd. 214, S. 471.

1927, Bd. 216, S, 778 u. 789.
Bd. 218, S, 129.
.. 1928, Bd. 219, S. 279.
quot; 1»nbsp;Bd. 220,. S. 203.

Zeitschr. f. Exp. M«!.. 1929, Bd. 68, S. 183.
Pflüg. Arch., 1939, Bd. 222. S. 670.
0. Ph. Arons, Dissert. Utrecht, JuH 1927.
7. H. Zwaardemaker, Pflüg. Arch., 1927, Bd. 218, S. 354.

8. O. Langendorff, Arch. f. (Aiiat. u.) Physiol. 1884, Suppl. S. 47.
9- Til. W. Etigelmaiui, Pflüg. Arch., 1896, Bd. 65, S. 142.

11.nbsp;G. Mansfeld u. A. v. Szent György, Pflüg. Arch., 1920, Bd. 184, S. 236.

ilt;?. J. G. .MönckeJ)erg, Ergebn. d. allg. Path., 1921, Bd. 19, Abt. 2, S. 448.

16.nbsp;.M. Qi. Kicssinger, Bull, de l\'acad. de Med. Paris, ^e Serie, T. 85, p. 708.
«7. K. Fahrcnkamp, .Med. Klin., 1929. Mo. 9-

Klin, Bcobacht. ni, lt;1. Hcrzhormonpraep. „Hormocardiolquot; v. Haberlandt.
18. H, Zwaardcniaker, Med. Welt., 1929, No, 15.

19- E, Boden u. P. Neukirch, VerhaiKlI, d. 34 Kongr. d, Dtscli. Gesellsch. f.
Inn. .Med, Wicsliaden, 1922, S, 250,

21.nbsp;K. Takahasiti, Bioch. Zeits., 1924. »lt;1. i49, S. 468-
W, Ricliardet „ „ 1925, Bd. 166, S. 3gt;7.
K. Bcyelernbsp;„ „ 1926, Bd. 178, S, J51,
W, Hofmann, Zeits. f, Bio!., 1928, Bd. 88, S. 119.

24.nbsp;I, Fischer, E, A, .Müller u. G. Zuelzer, .Med. Klin., 1928, N\'o, 15, S, 571-

27.nbsp;E. K. l\'rey u, H. Kraut, Zeits, f, Physiol, Chemie, i«gt;26, Bd, 157, S, 32.
n. Kraut, E, K, I\'rcy u, E. Bauer. Zelts, f. Physiol, Chemie, 1928, Bd. 175,

IC. K, Igt;cy, u. H, Kraut, Arch, f, Exp, Path, u. Pharm., 1928, Bd. 133, S, i.
28- J, S. AIkIous et E. Bardier. Journ. dc Physiol, cl de Path. Gen., 1909, Bd, 11.
S. 34 Cl 777,

29. lquot;r, Kutschcr u. A. F.ohman, Pflüg, Arch, 1906, Hd, 114. S. 553-
3*). 1\\ Lusiaiw, Arcli. int. d. Physiol,, 1910, Vol. L\\, p, 393,
3«. I\'. Lussana, Arch, di Fisiol,, 19H), Vol. VHI, p. 467.

33.nbsp;I\':, AlKlerJiaklcn u, E, Gcllhorn, Pflüg. Arch,, 1923, Bd, 199, S. 320 u. 437.

1924, Bd. 201, S. 42.
1924, Bd. 206, S. 154.
34- Th, Jonnesco u. D, Joncscu, Zcits, f, d, ges, Exp, .Med., 1926, Bd, 48, S, 516.

25- D. Ionesco et A. Teitel-Bernard, Arch. int. de Physioi., 1928, Vol. 30, p. 267.
36. H. H. Dale a. P. P. Laidlow, Journ. of Physiol., 1910, Vol. 41, p. 318.
G. Barger a. H. H. Dale, „ „ „ 1910, Vol. 41, p. 499.
C. H. Best, H. H. Dale, H. W.

37- J. J. Abel a, S. Kubota, Journ. of Pharm, a. Exp. Thcr. 1919, Vol. 13, p. 243.

40.nbsp;L. Stern et E. Rothlhi, Journ. d- Physiol, et Path, gen., 1929, T. 18, p. 441
e. 753-

43- K. Rigler u. F. Tiemann, Klin. Wochens, 1928, Jhrg. 7, S. 5s?, u. 1137.
44. R. Rigler u. R. Singer, Pflüg. Arch., 1928, Bd. 220, S. 56.
45- R- Rigler, Pflüg. Arch., 1929. Bd. 221, S. 509.

47.nbsp;B. C. P. Jansen a. W. F. Donath., Proceelt;l. Royal Acad. A\'dam, 1926.
Vol. 29, p. 1390.

48.nbsp;H. Zwaanlcmaker, Kon. Akad. v. Wetensch. A\'dam, 26 Jan. 1928.
49- H. Zwaardemaker, Zeits. f. Kreislaufforsdi.. 1928, Jhrg. 20, S. 121.

„ 19^2, Bd. 193. S. 201.
,. 1924, Bd. 203, S. 408.
» Itnbsp;Bd. 204. S. 361 u. 629

53-nbsp;W. H. Howell a. W. W. Duke, Amcr. Journ. of Physiol., 1908, Vol. 21, p. 51.

55-nbsp;R- Brinkman u. J. v. d. Velde, Pflüg. Arch., 1925, Bd. 209, S. 383.
56. E. Atzler u. E. Müller, Pflüg. Arch.. 1925, Bd. 207, S. i.

57- A. Tournade, .M. Chabrol et J. Malnicjac, C. R. Soc. Biol., 1926, T. 95.
p. 13—38.

61.nbsp;J. H. v. Eldik, Ned. Tijds. v. Gcneesk., 1929, jg. 73, I, No. 6, blz. 752.

62.nbsp;H. G. K. Westenbrink en Ph. Arons, Ned. Tijds. v. Geneesk., 1929, jg. 73,
\'nbsp;I, no. 6, blz. 798.

66.nbsp;E. J. Ewins, a. P. P. Laidlow, Journ. of Physio!., 1910, Vol. 41, p. 78.

71.nbsp;E. H. Jannink cn T. P. Fccnstra, Ned. Tijds. v. Geneesk., 1920, jg. 64,
n, No. 15. blz. 1406.

76.nbsp;H. Zwaarlt;lcmaker u. H. Zeehuizen. Pflüg. Ardi., 1928, Bd. 218, S. 568.

77.nbsp;T. Lewis a. A. Gilder, Phil, trans, of the Royal,Soc. of Ix)ndon. 1912,
Scr. B., \\\'ol. 202, p. ^73.

79.nbsp;W. C. Aalsmeer cn K. I-. Wenckcbach, Ned. Tijds. v. Geneesk., 1928, jg. 72.
I, No. 19, blz. 234« cn 2364.

80.nbsp;J. Mehius. N\'ed. Tijds. v. Genec.sk., 1928, jg. 72, II, No, 33, blz. 3985.

82.nbsp;H. Zwaademakcr en T. P. Fccnstra, Proccelt;l. Royal Acad. A\'dain, 1925,
Vol. 28, p. 650.

83.nbsp;Kanal Djcnab et A. Mouchet. Bull, dc l\'.\'Vcad. dc Med., j Scr. 93, p. 60.

85.nbsp;B. Kramer a. Iquot;. F. Tisdall, Journ. of Biol. Chcm., 1921, Vol. 47, p. 475.

92.nbsp;M. Kauffmann u. D. Vorländer, Ber. d. Deutsch. Chem, Ges., 1910. Bd 43
S. 2735.

93- Kraus, Journ. of Biol. Chem., 1925, Vol. 63, p. 157.
94. O. Polin, Zeits. f. Physiol. Chem., 1904, Bd. 41, S. 223.
95- S. Sakaguchi, Journ. of Bioch., 1925. Bd. 5, p. 5 and 133.

97.nbsp;H. K. G. Westenbrink et Ph. Arons. Archiv.\' Néerl. de Pl.ysioL, .929,
T. 14. p. 394-

Er dienen wettelijke maatregelen te worden getroffen, waardoor het
gemeente- of schooll)estuur gedwongen wordt, elke leerkracht, welke
aan ojjcn tuberculose lijdt, of welke drager is van virulente bacillen,
Uit de school te weren. Daarnevens moet voor een goede |gt;cnsioen-
regeling, resi)cctievclijk voor een redelijke vergoeding tijdens een „be-
veiligingsverlofquot; worden zorg gedragen.

liij drpger.s van virulente dii)htheric Iwcillen is plaatselijke behande-
ling niet de hoogtezon aangewezen, wanneer met de gewone genees-
middelen geen gunstig resultaat tc verkrijgen is.

Hij hooglezonbehandeling, die plaatselijk bactericide werking ten
heeft, dient men zeker te zijn. dat de golflengte tusschen 2960 cn
2100 ANG.STRö.M rijkelijk vertegenwoordigd is.

Wanneer den geneeskundige huJp gevraagd wordt voor een congeni-
taal .luetisch kind, dient hij ook de ouders en hun overige kinderen
op lues te onderzoeken en eventueel te behandelen.

Het hedendaagsche cultuurleven bevat talrijke factoren, die oorzaak
zijn, dat menig huwelijk ongewild kinderloos blijft.

Het geslachtshormon wordt niet door lt;le cellen van sertoli maar
door de geslachtscellen zelf voortgebracht.

Bij de behandeling van myxoedeetn geve men aan thyroxinc den
voorrang hoven de talrijke schiidklierpracparaten. Dit geschiede echter
steeds onder geregelde controle der basale stofwisseling.

De mcvledeeling van sakacucui. dat alléén argintne glycocvamine cn
« pianidineboterzmir lt;lc naar hem genoemde reactie zouden geven, is

Een deel der gunstige resultaten, bij dc Wiandeling der l)cri-lgt;cri
met het vitamine B. van jansen en do.vatii verkregen, is terug te voe-
ren tot een chrono- en c!romotroigt;cwerking op het hart.

Verstrekking van levertraan of Vigantol aan de moeder kan met
groote waarschijnlijkheid het uitbreken van rachitis bij de nakome-
lingschap verhinderen.

Het asociale gedrag van een jxitiënt mag geen indicatie zijn om een
eenvoudige minder physiologische therapie den voorkeur te geven bo-
ven een meer volkomen doch kostbare en langdurige chirurgische be-
handeling.

Öe aanstaande arts lt;iient in de gelegenheid te worden gesteld de
mogeHjkhelt;len, die lt;le behandeling en jjrophylaxis met vaccins en sera
bieden, van nabij tc volgen in een speciaal daarvoor ingerichte kliniek
cquot; polikliniek.

KEIL verkregen door l)chandcHng van sterk anaemische ratten met
een mengsel van Cu, Mn cn Fe in de verhouding van i : 2 : 10, wet-

Het verdient geen aanbeveling om, zooals .Schindler en drenkhaiin
^»radeti, bij puerperale sepsis uterus cn lubac door middel van atro-
P\'ne onljcwegelijk tc maken.

	Oxygen in c.c. ca\'cula\'ed at
Oxygen	N.T. and. P. in 100 c.c. of blood	Degree of	Degree of
		saturation	dlssocation
pressure	Chemically	Dissolved in	per cent	per cent
	bound	plasma
10 m.M.	6.0	0.020	30.0	70.0
20 m.M.	12.9	0.041	64.7	35.3
30 m.M.	16.3	0.061	81.6	18.4
40 m.M.	18.1	0.081	90.4	9.6
50 m.M.	19.1	0.101	95.4	4.6
60 m.M.	19.5	0.121	97.6	2.4
70 m.M.	19.8	0.141	98.8	1.2
80 m.M.	19.9	0 162	99.5	0.5
90 m.M.	19.95	0.182	99.8	0.2
150 m.M.	20.0	0.303	1000	0.0

4\'£l		___......
30		_________\'
20	..........—	.................................
fO ■	r-\'--	________quot;quot;..........___
	; /----
fOO-
fO-	/ ; J
20	i i 1 /
30-
VO	i /
SO	/
60		- /notropie/rjn
70		-------- „ Chronolropit rji-iaht m % grr ^inv^rfj^vurat
60		-------- Oromolroiue rjruht m % ,
90

	a.t.	a.v. 0/0	b.t.	b v.0/0	a.t.	a.v. «/o	~ b.t.	b.v. 0/0
Begin	52	0.0	313	00	68	0.0	346	0.0
3	57	— 9.6	317	— 1.6	73	— 7.4	348	—0.6
6	57	— 9.6	324	3.6	78	-14.7	352	—1.7
9	63	-21.0	326	-4.2	83	-22.1	359	—35
12	68	—30.6	326	—4.2	89	—31.0	367	—5.8
15	73	-40.3	324	—3.6	94	—38.4	374	—7.5
18	78	-50.0	322	-2.6	94	-38.4	367	—5.8
21	73	-40.3	320	-2.1	99	-45.7	363	—4.6
24	73	-40.3	317	-1.6	99	-45.7	359	—35
27	73	-40.3	315	— 1.0	104	-53.0	357	—2.4
30	73	-40.3	315	-1.0	99	—45.7	352	—1.7
33	73	-40.3	313	0.0	94	—38.4	348	-0.6
36	73	—40.3	313	0.0	89	—31.0	346	0.0
39	73	—40.3	313	0.0	89	—31.0	343	1.2
42	68	-30.6	309	1.0	83	—22 1	341	1.7
45	68	-30.6	309	1.0	83	—22.1	339	2.3
48	68	—306	309	1.0	83	—22.1	335	4.1
51	68	-30.6	309	1.0	83	—22.1	330	5.2
54	68	-30.6	309	1.0	83	—22.1	330	5.2
60	63	-21.0	309	1.0	83	—22.1	326	6.4
70	63	-21.0	305	2.6	83	—22.1	326	6.4
85	63	-21.0	305	2.6	83	—22 1	324	7.0
100	63	-21 0	305	2.6	78	—14.7	322	8.1
130	63	21.0	305	2.6	78	—14.7	315	9.3
180	63	—21 0	309	1.0	78	—14.7	322	8 1
220	63	—21.0	309	1.0	78	—14.7	330	5.2
240	63	-21.0	313	0.0	78	—14.7	343	1.2

Hoofdstuk	Vlocistofpcrfusie	Benoodigde automatine
III	Kaliumloozc Ringer Locke	12 pt. p. 100 c.c.
V	Kaliumloozc R. L. in. 400 mgr. CsCl p. liter	8 pt. p. 100 c.c.
IV	R. L. m. 80 mgr. KCl p. liter	6 pt. p. 100 c.c.
VI	R. L. m. 300 mgr. KCl p. liter	3 à 4 pt. p. 100 cc.

	a.t	a.v«/o
Begin	63\'	0.0
3	68\'	- 7.9
6	73	-15.9
9	83	-31.7
12	89	-41.3
15	83	-31.7
18	83	—31.7
21	78	—23.8
24	73	—15.4
27	68	- 7.9
30	68	- 7.9
33	68	- 7.9
36	68	- 7.9
39	63	0.0
42	63	0.0
45	63	0.0
48	57	9.5
51	57	9.5
54	57	9.5
60	57	9.5
70	52	17.5
85	52	17.5
100	52	17.5
130	52	17.5
180	57	f 9.5
220	63	0.0
240	63	0.0

	a.t	a.v\'/o	b.t	b.v»/o
Begin	35	0.0	270	0.0
3	35	0.0	273	— 1.1
6	38	— 8.6	279	— 3.3
9	42	—20.0	294	— 8.9
12	42	—20.0	306	-13.3
15	45	-28.6	309	-14.4
18	49	—40.0	309	-14.4
21	49	-40.0	303	-12.2
24	45	—28.6	297	—10.0
27	42	-20.0	291	- 7.7
30	42	-20.0	285	- 5.5
33	42	—20.0	282	- 4.4
36	38	- 8.6	279	— 3.3
39	38	— 8.6	276	— 2.2
42	38	- 8.7	273	- 1.1
45	35	0.0	273	— 1.1
48	35	0.0	270	0.0
51	32	8.6	267	1.1
54	32	8.6	267	1.1
60	32	8.6	264	2.2
70	28	20 0	261	3.3
85	28	20.0	261	3.3
100	32	8.6	258	4.4
130	32\'	8.6	261	3.3
180	35	0.0	264	2.2
220	35	0.0	270	0.0
240	35	0.0	270	0.0