:^f--TTïTATïEVE ONDERZOEKINGEN OVER HET ANTA-
GONlSMb V.nbsp;^ ATROP^NI TEGENOVER HYDRO-

CHLORAS PILOCARPINI, SALICYLAS PHYSOSTIGMINI
EN HYDROCHLORAS MUSCARINI (GRÜBLER) OP OVER-
LEVENDE DARMEN VAN ZOOGDIEREN

\'V

V

M

: 1nbsp;-nbsp;. ^ \'____ars- .

... .B T^r.-^.-,^,.

■rM

m\'

•M.

tlÄÄifii

\'W

^^nbsp;r - ,nbsp;..... , -

QUANTITATIEVE ONDERZOEKINGEN OVER HET ANTA-
GONISME VAN SULFAS ATROPINI TEGENOVER HYDRO-
CHLORAS PILOCARPINI, SALICYLAS PHYSOSTIGMINI
EN HYDROCHLORAS MUSCARINI (GRÜBLER) OP OVER-
LEVENDE DARMEN VAN ZOOGDIEREN

m.

/ y

Quantitatieve onderzoekingen over het antagonisme
van sulfas atropini tegenover hydrochloras pilocarpini,
salicylas physostigmini en hydrochloras muscarini
(Grübler) op overlevende darmen van zoogdieren

PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD
VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE RIJKS-
UNIVERSITEIT TE UTRECHT, OP GEZAG VAN DEN
RECTOR MAGNIFICUS Dr P. H. DAMSTÉ, HOOG-
LEERAAR IN DE FACULTEIT DER LETTEREN EN
WIJSBEGEERTE, VOLGENS BESLUIT VAN DEN
SENAAT DER UNIVERSITEIT TEGEN DE BEDEN-
KINGEN VAN DE FACULTEIT DER GENEESKUNDE
TE VERDEDIGEN OP DINSDAG 7 NOVEMBER 1916

DES NAMIDDAGS TE 4 UUR DOOR
ALBERT PETER VAN LIDTH DE JEUDE
GEBOREN TE TIEL

m

* -

. .nbsp;- • \' •quot;(nbsp;..............4...........A ^

-a\' ■

\'fs^Mm n m tujmiif.m novjM

j;- ic^nbsp;*nbsp;jnbsp;/ r »nbsp;-

fïuiasVAvts ^ ^ tJDMmîmré ^nf , . ^

AAN MIJNE VROUW

Si::■

De voltooiing van mijn proefschrift, waarmede mijne academische
opleiding wordt afgesloten, biedt mij eene welkome gelegenheid U,
Hoogleeraren en Lectoren der philosophische en medische faculteiten
der Utrechtsche Universiteit, mijne groote erkentelijkheid te betuigen
voor het van U genoten onderricht,

In het bijzonder ben ik dank verschuldigd aan U, Hooggeleerde
Magnus, De buitengewoon aangename wijze, waarop Gij degenen, die op
uw laboratorium komen werken, tot zelfstandigen arbeid weet op te
wekken en de vriendelijke belangstelling, welke Gij steeds aan den
dag legt, waardoor schier ongemerkt door U de weg wordt aangewezen,
die moet gevolgd worden en dien men meent uit eigen beweging te
zijn ingeslagen, maken de onder uwe leiding doorgebrachte uren tot
de onvergetelijkste uit mijnen studietijd. Hoezeer uw vertrek naar uw
vaderland, waardoor ik bij de voortzetting van mijn onderzoek uwe
zeer gewaardeerde voorlichting niet onverminderd kon genieten, mij
teleurstelde, kunnen slechts diegenen beseffen, die, evenals ik, het
voorrecht hadden, bij U werkzaam te zijn. Dat Gij, niettegenstaande
uwe drukke werkzaamheden in Duitschland, mij bij de verdere be-
werking van mijn proefschrift steeds met uwen raad zijt blijven steunen,
wordt door mij zeer gewaardeerd.

Zeer erkentelijk ben ik U, Hooggeleerde zwaardemaker, Hoog-
geachte Promotor, voor de groote welwillendheid, waarmede ik U
bereid mocht vinden de taak van Professor magnus over te nemen,
toen ik met een reeds bijna voltooid proefschrift mij tot U wendde.
De heusche wijze, waarop Gij mijn verzoek hiertoe hebt ontvangen,
de belangstelling, waarmede Gij kennis hebt genomen van mijn onder-
werp en mij den juisten weg uit oprijzende moeilijkheden hebt helpen
vinden, zal ik steeds dankbaar gedenken.

Een groot voorrecht acht ik het. Zeergeleerde bosscha, dat het
mij vergund was gedurende enkele jaren uw assistent te zijn. De
onder uwe leiding verworven klinische kennis en ervaring zijn een
kostbaar bezit voor mijn geheele leven.

Voor de bereidwilligheid, waarmede Gij, Zeergeleerde Ringer,
mij uwe hulp hebt willen verleenen, breng ik U bij dezen mijnen
oprechten dank.

Met vreugde grijp ik de mij hier geboden gelegenheid aan, om tot
U, waarde Storm van Leeuwen, een woord van erkentelijkheid te
richten voor de belangstelling, die ik steeds van uwe zijde mocht
ondervinden en voor de moeite, welke Gij U voor mijn werk hebt
willen getroosten.

Ik wil niet verzuimen hier de aangename uren te gedenken, die
ik met U, mijne vrienden, gedurende onzen studententijd heb door-
gebracht; steeds zal ik het als een voorrecht blijven beschouwen lid
te zijn geweest van het Utrechtsch Studentencorps en wil dit voorwoord
eindigen met den wensch uit te spreken, dat het U. S, C. steeds de
eervolle plaats moge blijven innemen aan de Utrechtsche Hoogeschool,
welke het zich door het verleden en het heden heeft verworven.

INHOUD,

Bldz.

Inleiding..................... 1

Hoofdstuk L Litteratuur-overzicht......... , , 6

Hoofdstuk IL Proefinrichting.............27

Hoofdstuk IIL Inleidende onderzoekingen (met gebruik van dar-
men van konijnen, katten en caviae) . . . . 31

§ L Antagonisme hydrochloras pilocarpini-sulfas

atropini..............32

§ 2. Antagonisme salicylas physostigmini-sulfas

atropini............. . 34

§ 3, Antagonisme hydrochloras muscarini (Grü-

bler)-sulfas atropini ..........36

Hoofdstuk IV. Antagonisme hydrochloras pilocarpini-sulfas atro-
pini (uitsluitend met konijnedarmen).....41

§ 1. Antagonisme onder de, als punt van uitgang

genomen, omstandigheden.......43

A.nbsp;Proeven met per proef constante pilocarpine-
dosis bij wisselende vatgrootten.....44

B.nbsp;Proeven met per proef constante pilocarpine-
concentratie bij wisselende vatgrootten . . 60

C.nbsp;Proeven met per proef sterk wisselende pilo-
carpinedoses, weinig wisselende pilocarpine-
concentraties bij wisselende vatgrootten . . 64

D.nbsp;Proeven met per proef sterk wisselende pilo-
carpineconcentraties, weinig wisselende pilo-
carpinedoses bij wisselende vatgrootten . . 67

E.nbsp;De bij A verrichte voorproeven met per proef
gelijke vloeistofhoeveelheden en sterk wisse-
lende pilocarpinedoses, zoowel als pilocar-
pineconcentraties ...........70

§ 2. Proeven met sterken zuurstofstroom , . , 72

Bldz.

§ 3, Onderzoek naar den invloed van verschillende
sterkten van den zuurstofstroom op het anta-
gonisme ..............79

§ 4. Hoeveel atropine werd vereischt voor het
antagonisme, indien uiterst geringe darmprik-
kelingen door zoo klein mogelijke pilocarpine-

doses waren opgewekt?........84

§ 5. Onderzoek naar den invloed van den, tus-
schen toediening van vergif en tegengif ver-

loopen, tijd op het antagonisme.....89

§ 6. Onderzoek naar den invloed van verschillende

vloeistoffen op het antagonisme.....98

§ 7. Onderzoek naar de mogelijkheid eener pilo-
carpineprikkeling na voorafgegane atropine-
toediening, tevens bijdrage tot de kennis der
werking van atropine op overlevende konijne-
darmen ..............112

§ 8. Onderzoek naar den invloed der tempera-
tuur op het antagonisme........136

Hoofdstuk V, Hoeveel pilocarpine is in verschillende vloeistof-
hoeveelheden noodig, om gelijke, of ten minste
gelijkwaardige, prikkelingstoestanden te ver-
oorzaken? .............148

Samenvatting......................

INLEIDING.

Over antagonisme van vergiften zijn reeds vele onderzoekingen
gedaan. De hierbij verkregen resultaten loopen vrij sterk uiteen. Ten
deele zijn deze verschillen waarschijnlijk een gevolg van het feit, dat
niet steeds dezelfde vergiften voor de onderzoekingen werden gebruikt
en directe vergelijking van twee groepen van antagonisten niet geoor-
loofd is. Voor een ander deel is de oorzaak van het uiteenloopen der
meeningen waarschijnHjk ook hierin gelegen, dat de uitkomsten over
antagonistische werkingen zijn verkregen met proeven op verschillende
diersoorten of dierlijke organen.

Gebruiken twee onderzoekers verschillende diersoorten, ten einde
de werking van een vergif na te gaan, en krijgen zij hierbij uiteen-
loopende uitkomsten, dan kan dit zijn toe te schrijven aan verschillende
gevoeligheid der proefdieren voor het gebruikte vergif. Bij gebruik van
ééncellige organismen of van zoo laag in de ontwikkelingsrij staande, dat
nog geen scheiding in, bijzondere functies verrichtende, orgéinen heeft
plaats gehad, is de vergifwerking nog betrekkelijk eenvoudig en zullen
de verschillen over het algemeen van minder beteekenis zijn.

Zoodra echter de, bij het onderzoek gebruikte, dieren uit eenige,
physiologisch min of meer afzonderlijke, eenheden zijn opgebouwd,
wordt ook eene vergelijking der verkregen uitkomsten veel minder
eenvoudig. Het is dan b,v, mogelijk, dat de eene onderzoeker een
diersoort gebruikt, waarbij het vergif zijnen invloed voornamelijk doet
gelden op een orgaan, dat bij, door een anderen onderzoeker gebruikte,
proefdieren veel minder ontwikkeld is, zelfs misschien niet bestaat, of
voor het leven veel minder beteekenis heeft. Maar zelfs, al zou de
eerste werking van het vergif bij beide gebruikte diersoorten goed
vergelijkbaar zijn, dan kunnen nog zoo sterke verschillen in de totale
samenstelling van het lichaam bestaan, dat eene vergelijking zeer
wordt bemoeilijkt. Indien toch één orgaan door vergiftiging eene functie-
wijziging ondergaat, zullen meestal ook de andere, het lichaam samen-
stellende, deelen hiervan eenigen invloed ondervinden en ook van die
l. j,nbsp;1

zijde is dus eene bijzondere reactie te verwachten. Deze is dan slechts
ten deele te beschouwen als veroorzaakt door het toegevoerde vergif,
maar moet grootendeels als indirect gevolg van de vergiftiging opgevat
worden. Ook deze, als het ware medereageerende, deelen van het lichaam
nu kunnen bij verschillende diersoorten in wisselende mate tot ont-
wikkeling zijn gekomen en niet alleen in functiegrootte, maar ook in
belangrijkheid voor het behoud van het leven zeer uiteenloopen.

Bij gebruik van éénzelfde diersoort is het ook mogelijk, dat twee
onderzoekers tot eenigszins van elkaar afwijkende gevolgtrekkingen
komen aangaande de werking van een toegevoerd vergif, doordat
zij den invloed daarvan op verschillende organen in het oog hebben
gevat. Zoo kan b,v, de eene onderzoeker den directen invloed op
een, in het bijzonder voor de vergifwerking gevoeUg, orgaan hebben
nagegaan, terwijl de ander slechts in hoofdzaak de indirecte wer-
king heeft beschouwd. Ook de wijze van toediening der gebruikte
stoffen, indien deze verschilt, zal van invloed kunnen zijn op de
verkregen uitkomsten. Direct ter plaatse gebrachte vergiften toch
zullen veelal hunne werking in sterkere mate ontvouwen dan subcu-
taan of intraveneus ingespotene; de laatste toch bereiken de plaats,
waar de uitwerking vooral wordt nagegaan, slechts als verdunde
oplossing in de lichaamsvochten en, als zij ter plaatse worden opge-
hoopt, heeft deze ophooping dus ook eenigen tijd noodig, waarna de
geheele werking zich pas kan ontvouwen. Het gevolg eener vergiftiging
zal dan ook niet onder alle omstandigheden hetzelfde zijn.

Wat nu geldt voor de werking van ééne stof, geldt mutatis mutandis,
ook voor twéé stoffen, waarvan men de antagonistische werking wil
bepalen. Deze beide kunnen eveneens afzonderlijk eenen invloed uit-
oefenen, waarbij voor ieder de bovengenoemde beschouwingen gelden.
Bovendien kunnen zij door hare onderlinge beïnvloeding de opgewekte
reacties wijzigen. Deze wijziging zal dan ook weer afhangen van de
oorspronkelijk opgewekte verandering in de, voor hare werking vatbare,
organen, zoowel als van de, als reactie van den 2den graad op te vatten,
nieuwe functie van andere organen. Voor vergelijking van uitkomsten
aangaande antagonisme van vergiften gelden dan ook dezelfde bezwaren
als voor vergelijking eener eenvoudige vergifwerking. Hierdoor wordt
het vraagstuk nog ingewikkelder.

Om nu na te gaan, of een antagonisme tusschen twee bepaalde
stoffen aan vaste voorwaarden is gebonden en hoe dit antagonisme
eigenlijk verloopt, is het, in verband met het bovenstaande, gewenscht,
een zoo eenvoudig mogelijk, duidelijk op de toegevoerde vergiften

reageerend, object te kiezen, aan welke eischen overlevende organen in
vele opzichten voldoen.

H.nbsp;Meyer geeft van verschillende soorten van antagonisme eene
uiteenzetting, aan de hand waarvan, met wijziging der volgorde, het
volgende overzicht kan worden opgesteld;

I.nbsp;In het uit verscheidene organen samengestelde lichaam kan men
een antagonisme onderscheiden, waarbij de beide stoffen op geheel
verschillende plaatsen aangrijpen, waarvan als voorbeeld zou kunnen
worden genoemd de opheffing van den, bij infectieziekten door periphere
vaatverlamming veroorzaakten, collaps door toediening van cardiotonica.
Hier is het de, door de herstellend werkende stoffen opgewekte, sterkere
functie van een ander orgaan, die wel niet de werking van het eerste
schadelijke agens wegneemt, maar het nadeelige gevolg hiervan voor
het organisme doet verloren gaan. Het is eigenlijk slechts een schijnbaar
antagonisme, want het tegengift werkt symptomatisch, zonder eigenlijk
herstel te bewerkén van het bestaande kwaad, waarvan het alleen de
gevolgen door tijdelijke overfunctie van een ander orgaan bestrijdt,

II,nbsp;De afscheidingsproducten der klieren met interne secretie kunnen
in menig opzicht als antagonisten worden beschouwd. De invloed dezer
stoffen op verschillende levensprocessen is, door de onderzoekingen van
den laatsten tijd, steeds meer op den voorgrond geschoven en, hoewel
op dit gebied nog vele vraagstukken onopgelost zijn gebleven, zoo is
toch reeds gebleken, dat deze afscheidingsproducten in vele gevallen
synergetisch zoowel als antagonistisch werken kunnen.

Deze beide vormen van antagonisme, die slechts mogeUjk zijn in
een orgaan-complex, kunnen bij beoordeeling der, met overlevende
darmen verkregen, uitkomsten buiten beschouwing blijven,

III,nbsp;Deelen van het lichaam en organen, die zoowel onder invloed
staan van para-sympathische als van sympathische zenuwen, kunnen
nog in tegengestelden zin worden beïnvloed door enkele bijzondere
groepen van vergiften.

Dit antagonisme ontstaat dan, doordat de eene groep van vergiften
hare werking uitoefent op de para-sympathische zenuwen, terwijl de
sympathische zenuwen er ongevoelig voor zijn, terwijl de andere groep
mtegendeel eene reactie verwekt op sympathische zenuwen en de para-
sympathische zenuwen onbeïnvloed laat. Zoo kan b,v, het tot de 1ste
groep behoorende pilocarpine de pupil vernauwen en het tot de 2de
groep behoorende adrenaline deze verwijden,

H, Meyer. Ueber den Antagonismus der Gifte, Wiener klin. Wochenschrift XXI, No. 17
en Meyer und GoTTLlEB. Experimentelle Pharmakologie, III Auflage, S. 553.

Hierbij grijpen dus beide antagonistisch werkende stoffen op verschil-
lende plaatsen aan en geven dus, eenigszins in analogie van den sub I genoem-
den vorm van symptomatisch antagonisme, eenen tegengestelden uitslag
door langs verschillende zenuwstelsels prikkels aan het orgaan toe te voeren,
IV, Sommige vergiften, o.a. alkaloïden, hebben eene groote nei-
ging tot verdeeling over, en werking op, bepaalde organen, zoodat zij,
in zeer kleine dosis aan een organisme toegevoerd, hunnen invloed in
het bijzonder op enkele deelen van het lichaam doen gevoelen. Indien
nu twee stoffen bijzondere neiging hebben tot eenzelfde orgaan, terwijl
zij tegengestelde uitwerking hebben, dan kan men uit deze eigenschap-
pen reeds verwachten, dat zij, ook zonder eenige directe chemische
werking op elkaar uit te oefenen, eikaars werking geheel of gedeeltelijk
kunnen opheffen. Maar hiertoe zou zelfs niet de eisch behoeven gesteld
te worden, dat zij in geheel tegengestelden zin ter plaatse werken; men
kan zich ook voorstellen, dat zij, als het ware, een strijd voeren, welke
van beide haren invloed zal mogen doen gelden en dat zij daardoor
eikaars werking beletten.

Dit antagonisme meent H, Meijer te moeten verklaren door aan te
nemen, dat de eene stof de andere verdringt uit hare verbinding met
het orgaan of van de oppervlakte van het orgaan.

Bij koolmonoxydvergiftiging b.v. bestaat eene vrij vaste binding
tusschen het CO en de haemoglobine van de roode bloedcellen. Door
02-toevoer wordt de CO van de haemoglobine verdrongen, zonder dat
beide stoffen direct chemisch op elkaar inwerken.

Ook het antagonisme tusschen atropine eenerzijds en pilocarpine
en muscarine anderzijds meent Meijer als verdedigingsverschijnsel
te moeten opvatten,

W. Straub 1) daarentegen meent, dat atropine de indringingssnelheid
van muscarine vermindert, waardoor dit laatste geene werking meer
kan uitoefenen, hoewel het nog wel binnendringt,

Het zou evenwel ook nog mogelijk zijn 2), dit op andere wijze te
verklaren, b,v.:

a. door aan te nemen, dat de eerste stof het orgaan in eenen toestand
brengt, waarin het onvatbaar is geworden voor de werking van de
andere stof;

1)nbsp;W. Straub. Quantitative Untersuchungen über das Eindringen von Alkaloïden In
lebende Zellen. Ein Beitrag zur Kenntnis des Mechanismus der Alkaloidwirkunö

Pflüger\'s Archiv, Bd 98, S, 233.

2)nbsp;R. Magnus. Pharmacotherapie. Lehrbuch der Therapie innerer Krankheiten v.
Krause und Garré,

(Chloroform brengt het zenuwstelsel b,v. in eenen toestand, waarin
het onvatbaar is voor strychnine, zoodat in chloroformnarcose geen
strychninekrampen optreden.)

b. door aan te nemen, dat de eene stof eene verandering veroor-
zaakt in de verdeeling van de andere stof in de cellen, waardoor de
eerstaanwezige haren invloed op de celfunctie verliest.

Het resultaat van deze op Organotropie berustende antagonistische
werkingen nu zal afhangen;

Ä. van de relatieve vergiftaffiniteiten tot de organen;
ß. van de hoeveelheden der beide vergiften;
7. van den tijd, welke voor de reacties noodig is.
V, De eenvoudigst te verklaren vorm van antagonisme is zeker
wel die, waarbij de beide stoffen direct chemisch op elkaar inwerken,
waarbij dus, ten gevolge van een scheikundig proces, uit het eerste
vergif door toevoeging van het tegengif indifferente, onoplosbare of
op andere wijze onwerkzame stoffen ontstaan.

Indien dan de nadeelig werkende stof niet in zoo groote hoeveel-
heid of gedurende zoo langen tijd heeft ingewerkt, dat onherstelbare
veranderingen opgetreden zijn, kan door toevoer van het tegengif de
werking worden te niet gedaan, doordat dit laatste de schadelijke stof
terstond vernietigt en bij voldoenden toevoer alle vergif ter plaatse
onschadelijk maakt.

Als voorbeeld hiervan zou genoemd kunnen worden de gunstige
werking van bicarbonas natricus bij acidose, waar de gevormde zuren
door het toegevoerde alkali worden vernietigd.

HOOFDSTUK L

LITTERATUUR-OVERZICHT.

De voorliefde der alkaloïden voor bepaalde plaatsen in het lichaam
maakte het onderzoek op overlevende organen tot een uitermate
geschikt middel, om een nader inzicht te verkrijgen in de werking
dezer vergiften. Onderzoekingen in deze richting hebben reeds vele
feiten aan het licht gebracht en toonden tevens, dat ook antagonistische
werkingen op deze wijze duidelijk aantoonbaar waren, zoodat een
nauwkeurig onderzoek, over het antagonisme van enkele dezer stoffen
op overlevende darmen, goede uitkomsten beloofde.

Dit gaf mij aanleiding de antagonistische werking van enkele alka-
loidzouten te onderzoeken op overlevende darmen van zoogdieren.

Van de onderzoekingen over de werking van alkaloïden op over-
levende organen verdienen in de eerste plaats vermeld te worden die,
welke W. Straub met overlevende harten van koudbloedige dieren,
n.L Aplysia limacina, Torpedo ocellata en Rana esculenta deed.

In hoeverre de resultaten, op het hart van koudbloedige dieren
verkregen, te vergelijken zijn met die aan darmen van zoogdieren, is
moeilijk uit te maken. De gebruikte vergiften veroorzaken op hart en
darm soms physiologisch tegengestelde werkingen, zoodat de, den darm
prikkelende, het hart juist remmen of verlammen of omgekeerd. Toch
mogen, vooral met betrekking tot zijne uitkomsten over het antago-
nisme, de vondsten van Straub niet buiten beschouwing blijven. Zijne
uitkomsten waren in het kort de volgende:

Hij vond, dat de meeste alkaloïden bij hunne werking waarschijn-
lilk geene scheikundige verandering ondergaan. De werkzame stoffen
worden in de organen, waartoe zij bijzondere neiging hebben, opgehoopt i)

Voor het begrip, dat in het Duitsch door „speichernquot; wordt uitgedrukt, gelukte
het mi, met eene xn alle opzichten bevredigende uitdrukking te vinden; het beste meende
iK dit nog door „ophoopenquot; te kunnen weergeven.

en de organen kunnen hiervan vaak eene zeer groote hoeveelheid in
zich opnemen. Tegenover de verschillende alkaloïden gedraagt het hart
zich, ook wat de wijze van ophooping en de reactie in verband hier-
mede betreft, verschillend.

Zoo bleek 1), dat veel meer veratrine in het hart van aplysia lima-
cina kon worden opgehoopt, dan noodig was, om het maximum van
werking te doen onstaan en dat de ophooping slechts ten deele afhan-
kelijk was van de vergif concentratie in de vullingsvloeistof, en daarnaast
van de absolute hoeveelheid afhing, hoewel de snelheid van ophooping
wel toenam met de concentratie. Nooit werd alle veratrine uit de
vullingsvloeistof in de hartspier opgenomen. De werking van het vera-
trine begon eerst op te treden bij een zekeren graad van ophooping.
Bij uitwasschcn werd weder veratrine door de hartspier afgegeven,
in hoeveelheid afhankelijk van de in de hartspier aanwezige dosis
veratrine. Als een overmaat van veratrine was opgehoopt, bleef bij
uitwassching de maximale werking nog een tijdlang bestaan, terwijl de
veratrinewerking reeds ophield, als nog een zekere hoeveelheid vergift
in de hartspier achtergebleven was. Hoewel dus in grove trekken voor
veratrine de bereikte uitslag evenredig was aan de hoeveelheid opge-
nomen vergif, bestonden toch, zooals vermeld, enkele afwijkingen. (Er
werd ten slotte meer vergift opgenomen dan noodig was voor de maxi-
male werking en bij uitwasschen hield de werking reeds geheel op,
voordat alle vergift uit de hartspier verwijderd was,)

Atropine werd wel in de hartspier van aplysia opgehoopt, maar
had geen werking. Ophooping en werking vallen dus volgens Straub
niet samen; mogelijk is ophooping zonder werking, maar voor werking
is ophooping een vereischte,

In tegenstelling met hetgeen voor veratrine was gevonden bleek
bij de vergiftiging van het hart van aplysia limacina met muscarine
reeds een werkingsmaximum mogelijk te zijn bij zeer kleine, nog niet
aantoonbare hoeveelheden vergif in de hartspier. Langzamerhand
ging bijna alle muscarine uit de vullingsvloeistof in de hartspier over,
waarna de muscarinewerking ophield. Het in de hartspier aanwezige
vergif had geen werking; de aanwezigheid van het vergif in de hart-
spier was dus zeker zonder eenigen invloed; alleen het muscarine,

1)nbsp;W, Straub. Quantitative Untersuchungen über das Eindringen von Alkaloïden in
lebende Zellen. Ein Beitrag zur Kenntnis des Mechanismus der Alkaloidwirkung. Pflüger\'s
Archiv, Bd 98, S. 233, 1903.

2)nbsp;W. Straub. Zur chemischen Kinetik der Muskarinwirkung und des Antagonismus
Muskarin—Atropin, PflüGER\'s Archiv, Bd 119, S, 127,

dat bezig was in de spier binnen te dringen, veroorzaakte reactie,
Voor muscarine vielen dus sterkste werking en maximum van ophooping
zeer zeker niet samen.

De concentratie was slechts in zooverre van invloed, dat bij sterkere
concentratie eene snellere en sterkere werking optrad, welke ook langer
duurde, daar het evenwicht minder snel bereikt werd.

Bij verversching van de voedingsvloeistof van het hart werd de
bestaande muscarinewerking terstond onderbroken.

Het hart van deze aplysia heeft geen n. vagus, dus kan volgens
Straub de muscarinewerking hier niet berusten op prikkeling eener
remzenuw.

Van hoogere diersoorten, waarbij wel een n. vagus bestaat, werden
onderzocht torpedo ocellata en rana esculenta.

Het hart van torpedo ocellata vertoonde dezelfde muscarinewerking
als dat van aplysia. Bij rana esculenta was de werking eenigszins
anders, daar hier, na maximalen diastolischen stilstand door muscarine,
geen spontaan herstel optrad; uitwasschen had echter ook hier herstel
van de hartswerking ten gevolge. Het niet optreden van spontaan herstel
wees er op, dat hier dus het in de spier opgehoopte muscarine toch
niet zonder beteekenis was.

Waar dus voor de veratrinewerking op het hart de aanwezigheid
van eene vrij groote hoeveelheid vergif in de spier hoofdvoorwaarde
was en de werking binnen zekere grenzen in kracht overeenstemde
met de hoeveelheid opgehoopte stof, bleek dit voor muscarine geenszins
het geval te zijn en was voor de werking hiervan de opgehoopte ver-
gifmassa vrijwel zonder waarde, terwijl slechts de binnendringende stof
een reactie veroorzaakte, althans bij aplysia en torpedo.

De muscarinewerking is dus te beschouwen als een prikkel, die
ontstaat bij het binnendringen van het vergif, en hangt slechts indirect
samen met de ophooping. Straub nam aan (zonder hiervoor bewijzen
bij te brengen), dat physostigmine en pilocarpine met muscarine tot een-
zelfde pharmacologische groep behooren en dat ook hunne werking
een gevolg zou zijn van prikkeling bij het binnendringen in de, voor
hunnen invloed vatbare, cellen. Bij gelegenheid dezer onderzoekingen
over de werking van muscarine, deed Straub ook enkele proeven
aangaande het antagonisme tusschen muscarine en atropine op over-
levende harten van de genoemde diersoorten. Hierbij bleek aan
het hart van aplysia limacina dit antagonisme niet op te treden, ter-
wijl het daarentegen wel gevonden werd bij harten van torpedo
ocellata, Straub meende nu dit verschil tusschen de harten der

beide diersoorten te kunnen verklaren, door aan te nemen, dat voor
dit antagonisme een remzenuw noodig zou zijn, terwijl aplysia, gelijk
reeds opgemerkt, geen n, vagus heeft.

Ook C, Lovatt Evans i) vond, dat aan het hart van helix pomatia
wel eene muscarinewerking optrad, doch dat deze niet was op te
heffen door atropine.

In zijn eiectro-graphische proeven op kikvorschharten vond Straub ^
eveneens wel een antagonisme tusschen muscarine en atropine. Het
electrogram werd ook door atropine op zich zelf gewijzigd in tegen-
gestelden zin van de verandering, door muscarine veroorzaakt, zoodat
hier dus wel eene werking van atropine op het hart van rana esculenta
bleek te bestaan, in tegensteUing met de vroeger gevonden onwerk-
zaamheid op het aplysiahart.

Het antagonisme werd dus wel gevonden bij diersoorten, waar
atropine zelf eene werking op het hart uitoefende, terwijl het ontbrak,
waar atropine zelf onwerkzaam was. Zou dus het, niettegenstaande
ophooping in de hartspier, onwerkzaam zijn van atropine bij aplysia-
harten misschien op dezelfde oorzaak berusten als het ontbreken van
het antagonisme ?

Uit de antagonismeproeven op torpedoharten konden de volgende
feiten worden afgeleid:

1®. Een voorafgegeven atropinedosis verlangzaamde het binnen-
dringen van het muscarine in het hart, terwijl ten slotte toch evenveel
muscarine in de hartspier zich ophoopte als zonder voorafgegane
atropinevergiftiging.

2°. Door deze verlangzaamde binnendringing had muscarine na
atropine geen werking.

3°. Bij opheffing van den, door muscarine veroorzaakten, diasto-
lischen hartstilstand door atropine werd geen muscarine verdrongen,
d.w.z, het spierextract van een, met muscarine tot stilstand gebracht,
torpedohart, dat daarna weder door middel van atropine in beweging
was gebracht, had eene even sterke muscarinewerking op aplysiaharten,
als het spierextract van een met muscarine vergiftigd torpedohart, dat
niet door atropine weder tot functie was gebracht.

In de hierboven aangehaalde eiectro-graphische onderzoekingen,
waarbij o.a. bleek, dat atropine een directen invloed uitoefende op het

C, Lovatt Evans. Toxikologische Untersuchungen an bioelectrischen Strömen.
Zeitschrift für Biologie, Bd 59, S. 397.

W. Straub. Das electromotorische Verhalten der Gifte der Muskarin- und
Atropin-gruppe am Froschherzventrikel. Zentrallblatt für Physiologie, Bd 26, S. 990, 1912.

cardiogram van kikvorschen (bestaande in een naar omlaag verplaatsen
van het gedeelte tusschen R. en T.) veroorzaakte muscarine eene ge-
deeltelijke samensmelting der beide toppen R. en T„ gepaard aan ver-
plaatsing van het stuk tusschen R, en T. naar boven.

Deze muscarinewerking kon door atropine worden opgeheven en
een overmaat van atropine had dan zelfs nog eene daling van het ver-
bindingsstuk tusschen beide toppen ten gevolge.

Na eene aanvankelijke atropinewerking, als boven beschreven, gaf
pilocarpine eene stijging van het stuk tusschen R. en T, tot zelfs boven
de norm. Bovendien kon, na opheffing eener muscarine- of pilocarpine-
werking door atropine, nog opnieuw met grootere dosis muscarine of
pilocarpine eene voor deze laatste vergiften typische reactie worden
te voorschijn geroepen, indien ten minste de gebruikte atropinedosis
niet al te groot was geweest,

In deze proeven bleek ook scopolamine eenen duidelijken antago-
nistischen invloed uit te oefenen tegen muscarine.

Het gelukte R. Magnus i) kattedarmstukken in verschillende
lagen te splitsen en op deze wijze verschillende physiologische gege-
vens te verzamelen, en vooral de functie van plexushoudende en
plexuslooze praeparaten te onderscheiden, waardoor de beteekenis
van den Auerbachschen plexus duidelijk aan het Hcht werd gebracht.
De gevonden physiologische feiten deden verwachten, dat proeven
op overlevende darmen veel zouden kunnen bijdragen tot de kennis
van de werking van verschillende vergiften, welke de darmbewegingen
beïnvloeden. De scheiding toch in deelen met behouden Auerbachschen
plexus, en ringspierpraeparaten, die geheel van dezen plexus beroofd
waren, maakte het mogelijk te onderzoeken, of de werking van be-
doelde stoffen van de aanwezigheid van den plexus afhankelijk was.
Ook voor het antagonisme tusschen den darm prikkelende vergiften
en zulke, die de bewegingen doen verminderen, zou langs dezen weg
misschien eene verklaring gevonden kunnen worden. Ten minste was
de mogelijkheid ontstaan, om uit te maken, of voor eene antagonis-
tische beïnvloeding een aangrijpen der beide stoffen op hetzelfde punt
een vereischte is.

Nadat Magnus de physiologische grondslagen had bekend gemaakt,

1) R. Magnus. Versuche am überlebenden Dünndarm von Säugetieren. Mitteilung I,
II, III, IV. Archiv für die ges. Physiologie, Bd 102, S. 123; S. 349 Ed 103, S. 515; S. 525*.

R. Magnus. Die Bewegungen des Verdauungskanals. Ergebnisse der Physiologie,
VII Jahrgang, S. 39,nbsp;j e. gt;

werden door hem zelf en eenige anderen onderzoekingen gedaan omtrent
de werking van een groot aantal vergiften op den overlevenden darm,
waarbij zoowel intacte darmstukken, als darmlagen met of zonder
Auerbachschen plexus gebruikt werden.

De verkregen uitkomsten voor atropine, muscarine, pilocarpine en
physostigmine zullen in het kort worden aangestipt.

Voor atropine vond MAGNUS dat dit op plexuslooze praeparaten
van kattedarmen alleen in vrij groote dosis eene werking uitoefende,
in verlamming bestaande.

Op plexushoudende praeparaten van kattedarmen werkten kleine
doses atropine (25—150 mgr, op 200 cc Ringer 2) = 0,0125—0,075%)
prikkelend, terwijl middelmatige doses (50—600 mgr, op 200 cc Ringer ==
0,025—0,3 o/o) de, aanvankelijk met tonuswisselingen gepaarde, bewe-
gingen regelmatig maakten en groote doses (150—600 mgr, op 200 cc
Ringer = 0,075—0,3 %) verlamming veroorzaakten. Atropine grijpt dus
voor de prikkelende werking zeker aan in den plexus van Auerbach,
terwijl het in groote doses eenen verlammenden invloed heeft ook zonder
aanwezigheid van deze zenuwcentra,

K, Kress^) deed, geheel volgens de methode van MAGNUS en
onder diens leiding, proeven met darmen van konijnen en honden en
kreeg bij deze diersoorten, ten opzichte van atropine, gelijkluidende
resultaten als MAGNUS bij de kat. Ook hij vond, dat kleine doses atropine
(12.5-212,5 mgr. op 200 cc Ringer = 0.00625—0,10625 %) prikkelend
werkten (12,5 mgr, gaf vergrooting der slingerbewegingen zonder
tonustoename, 62,5 mgr. gaf tonustoename vergrooting der slinger-
bewegingen, 212,5 mgr, gaf nog sterkere tonustoename met zeer sterke
slingerbewegingen), terwijl groote doses (250 a 300 en meer mgr, op

1)nbsp;R. Magnus. Versuche am überlebenden Dünndarm V. Archiv für die ges. Physio-
logie, Bd 108, S. 1.

R. Magnus. Die Bewegungen des Verdauungsrohres, Handbuch der Physiol
Methodik, S. 99.

R. Magnus. Atropin, Real Encyclopädie der gesamten Heilkunde, S. 77.

R, Magnus, Zur Wirkung kleinster Atropinmengen auf den Darm. Archiv für die
ges. Physiologie, Bd 123, S, 95,

2)nbsp;Enkele schrijvers spreken nu eens van Locke\'s dan weder van Ringer\'s vloeistof,
waarmede dan eene oplossing van dezelfde samenstelling wordt bedoeld. Ten einde
verwarringen te voorkomen, heb ik in al die gevallen slechts den naam Ringer over-
genomen, daar de samenstelling der gebruikte vloeistoffen hoogstens in zeer geringe
mate uiteenliep,

K. Kress, Wirkungsweise einiger Gifte auf den isolierten Dünndarm von Kanin-
chen und Hunden, Archiv für die ges. Physiologie, Bd 109, S. 608,

200 cc Ringer = 0.125% en hooger) ook de darmen van konijnen en
honden verlamden.

ii!^\'jnbsp;proeven deed in eene 10 X grootere hoe-

veelheid Rmger\'s vloeistof en, evenals magnus, kattedarmen gebruikte,
kwam over het algemeen tot uitkomsten, welke vrijwel overeenstemmen
met die van magnus en Kress, maar vond nog bovendien eene vierde
werking van atropine.

m zag namelijk, dat zeer kleine atropinedoses, vele malen kleiner
dan de klemste door Magnus en Kress gebruikte, nog eene bijzondere
werkmg op overlevende darmen van katten hadden, die door de vorige
onderzoekers niet was uitgevonden. Minimale hoeveelheden toch gaven
m ziine proeven eenen uitslag, die tegengesteld was aan dien, welken
Magnus en Kress ten gevolge van de kleinste door hen gebruikte
doses hadden gevonden. De door hem gebruikte veel kleinere dosis
(0.1—50 mgr. atropine) gaf geen prikkeling, maar deed integendeel
eenen toestand van betrekkelijke rust intreden, waarbij de slinger-
bewegingen veel minder sterk werden en de tonus meestal tot beneden
de norm daalde, terwijl ook de tonuswisselingen bijna steeds afnamen
of verdwenen.

Eene dergelijke atropinewerking vertoonde zich ook bij mijne
proeven, in die gevallen, waar eerst atropine werd toegevoerd en later
pilocarpine.

R. Magnus 2) deed proeven, die ten doel hadden deze bevinding
van Unger te controleeren en kon zijne uitkomsten ten opzichte van
de werking dezer uiterst kleine doses atropine niet bevestigen. Het
bleek later, dat deze atropinewerking niet altijd, bij gebruik van
Ringers oplossing, bij kattedarmen werd verkregen, maar dat hij
wel steeds optrad in Tyrode\'s oplossing en vooral bij konijnedarmen,
zooals Neukirch en Guggenheim in het laboratorium van Magnus
zagen, (Deze vondsten zijn nog niet gepubliceerd.)

P, Trendelenburg heeft deze atropinewerking, na inspuiting van
0,5 mgr. sulfas atropini, waargenomen aan konijnedarmen, welke in
het lichaam in situ waren gelaten, en waarvan de bewegingen werden
opgeschreven door eene opening in den buikwand heen, waarin een

1)nbsp;M. Unger, Beiträge zur Kenntnis der Wirkungsweise des Atropins und Physostig-
mins auf den Dünndarm von Katzen. Archiv für die ges. Physiologie, Bd 119, S. 373.

2)nbsp;r. Magnus. Zur Wirking kleinster Atropinmengen auf den Darm. Archiv für die
ges. Physiologie, Bd 123, S. 95.

P. Trendelenburg. Eine neue Methode zur Registrierung der Darmtätigkeit. Zeit-
schrift für Biologie, Bd 61, S, 67.

glazen buis was bevestigd. Om het uitdrogen der darmen te voorkomen,
werd de buikholte met Ringer\'s oplossing gevuld, totdat de vloeistof
in de glazen buis tot boven de, met de schrijfstift verbonden, darmlis
stond.

Ook G, Katsch 1) zag door een aangelegd buikvenster, waarin
eene celluloidplaat was ingenaaid, aan intacte darmen, na intraveneuse
toediening van kleine atropinedoses, de darmbeweging afnemen.

Muscarine.

Reeds met 2—4 mgr. van dit vergif verkreeg MAGNUS 2) eene
prikkeling op plexushoudende praeparaten, terwijl hij op plexuslooze
praeparaten geene uitwerking waarnam.

Muscarine grijpt dus aan in den Auerbachschen plexus. (Of mus-
carine werkelijk alleen in den Auerbachschen plexus aangrijpt, en niet,
evenals pilocarpine en physostigmine, ook een peripheer hiervan gele-
gen aangrijpingspunt heeft, trekt magnus echter in twijfel. De hier
vermelde uitkomst moet nog nader bevestigd worden door onderzoe-
kingen met grootere doses van een sterker werkend muscarinepraeparaat.)

Pilocarpine.

Voor deze stof vond MAGNUS 2) met overlevende kattedarmen,
bij gebruik van 2.5—30 mgr. pilocarpinum hydrochloricum, aan intacte
darmstukken, zoowel bij opschrijving der ringspierbewegingen als bij
de curven verkregen van in de lengte opgespannen darmstukken
langdurende tonustoename met behoud der slingerbewegingen; terwijl
praeparaten, alleen bestaande uit de overlangsche spierlaag met
Auerbachschen plexus, nu eens tonustoename vertoonden, dan weer
vergrooting en versnelling der slingerbewegingen,

Plexuslooze praeparaten geraakten door dergelijke pilocarpinevergif-
tiging in spasmus tonicus, terwijl nooit rhythmische bewegingen optraden.

Hieruit viel dus te besluiten, dat pilocarpine misschien aan den
Auerbachschen plexus aangrijpt, maar zeker ook een peripheer daar-
van gelegen aangrijpingspunt heeft.

Kress vond, dat pilocarpine ook op den overlevenden konijne-
darm sterk prikkelend werkt, hij kreeg:

1)nbsp;G. Katsch. Beiträge zum Studium der Darmbewegungen, III Mittheilung. Zeitschrift
für experimentelle Pathologie, Bd 12, S. 253.

2)nbsp;R. Magnus. Versuche am überlebenden Dünndarm V, Archiv für die ges. Physi-
ologie, Bd 108, S. 1.

3)nbsp;K. Kress. Archiv für die ges, Physiologie, Bd 109, S. 608.

na 10 mgr. piloc. hydrochl tonustoename met behoud der slinger-
bewegingen,

na 50 mgr, piloc. hydrochl tonustoename tot spasmus tonicus, soms
nog eenige slingerbewegingen.

P. Neukirch 1) deed in het pharmakologisch instituut te Utrecht
zeer uitgebreide en nauwkeurige onderzoekingen over de werking van
pilocarpine op overlevende darmen. Zijne methode week in enkele
opzichten af van de tot toen toe gevolgde. Hij gebruikte in de eerste
plaats geen Ringer\'s vloeistof, maar eene door Tyrode 2) in 1910 aan-
gegeven oplossing, die voor de proeven met overlevende darmen van
konijnen veel beter geschikt bleek te zijn. De verkregen curven waren
van den beginne af veel mooier in deze vloeistof en bovendien bleven
zij veel langer in ongewijzigde duideHjkheid en nauwkeurigheid behou-
den. Ook deed hij zijne proeven niet zooals Magnus e.a. in platte
schalen met bevestiging der darmen in horizontale richting, maar ge-
bruikte cylindrische vaatjes met 100 cc vloeistof, waarin de darmstukken
vertikaal werden opgehangen. Hij gebruikte konijnedarmen, terwijl de
temperatuur nauwkeurig op 38° C, werd gehouden.

Pilocarpinum hydrochloricum veroorzaakte steeds prikkeling en de
kleinste hoeveelheid, die nog eenige vergrooting van de slingerbewe-
gmgen gaf, was 0,005 mgr., maar hierdoor was niet altijd eene waar-
neembare werking te verkrijgen; wel was dit het geval met 0,01 mgr
(1/10 000 OOOh 0.02-1 mgr, gaf niet alleen vergrooting van de uitslagen,
maar bovendien reeds duidelijke tonustoename, waarbij dan de voet-
punten en de toppen der contracties ongeveer evenveel omhoog gingen,
dus de amplitude niet werd gewijzigd; de tonustoename bleef meestal
met in zoo sterke mate bestaan, als zij terstond na de vergiftiging was
geworden, maar nam meestal spoedig iets af; de dan nog blijvende
rest der darmverkorting bleef uren lang even sterk. Deze, spoedig
optredende, gedeeltelijke teruggang der tonustoename hadden ook
Magnus e.a, reeds gevonden-

Grootere hoeveelheden pilocarpine (10—50 mgr,) veroorzaakten sterke
tonustoename en vaak spasmus tonicus, zooals ook Kress na 50 mgr, pilo-
carpine had gezien; bleven nog slingerbewegingen bestaan, of keerden zij,
na voorbijgaanden spasmus tonicus, terug, dan waren zij vaak onregelmatig.

De pilocarpinewerking bleek omkeerbaar te zijn, ten minste na vol-

1)nbsp;P Neukirch. Physiologische Wertbestimmung am Dünndarm, Archiv für die ges.
Physiologie, Bd 147, S, 153.

2)nbsp;M. V. Tyrode. The mode of action of some purgative salts, Archiv international
de pharmacodynamie, Vol, 20, S, 205.

■r

/

doende uitwasschen verdween de prikkelende werking weder geheel
en schreven de darmen curven, die volkomen overeenstemden met die,

welke vóór de vergiftiging waren verkregen. Merkwaardig was de vondst,

dat bij de verversching der vloeistof de darmstukken eene vaak belang-
rijke, prikkelingsreactie vertoonden. De proeven, naar aanleiding hiervan
gedaan, bewezen, dat deze prikkeling afhankelijk moest zijn van het
uittreden van pilocarpine uit den vergiftigden darm, (De uitwaschprik-
keling kon worden opgeheven door toevoeren van pilocarpine, waardoor
het uittreden van het vergift verhinderd werd. Dat ook werkelijk een
darm, die in eene pilocarpineoplossing gelegen had, pilocarpine afgaf,

werd tevens aangetoond,)

Pilocarpine wordt in de darmen wel opgehoopt maar niet in sterke mate.

Physostigmine.

De physostigminewerking op den darm gelijkt veel op die van mus-
carine en pilocarpine, maar MAGNUS i) vond toch enkele in het oog
loopende verschillen. Op een intact darmstuk gaf 40 mgr. physostigminum
salicylicum sterke tonustoename met behoud der slingerbewegingen,
welke tonustoename na eenigen tijd iets verminderde, terwijl dan bij
geringe blijvende verkorting de slingerbewegingen vergroot bleven.

Aan praeparaten, bestaande uit overlangsche spierlaag met Auer-
bachschen plexus, gaf 20 of 25 mgr. tonustoename met versterking en
versnelling der slingerbewegingen.

Deze vondsten stemden dus volkomen overeen met het voor mus-
carine en pilocarpine gevondene.

Waar echter muscarine, bij toevoer aan plexuslooze praeparaten,
geen gevolg had en pilocarpine daar spasmus tonicus veroorzaakte, gaf
physostigmine aanleiding tot het optreden van rhythmische samentrek-
kingen. Daar dit misschien eene aanwijzing zou kunnen zijn, dat de plexus
van Auerbach niet geheel verwijderd was, werden de proeven met bijzon-
dere zorg herhaald en werd het verkregen resultaat bevestigd.

Deze proeven brachten MAGNUS tot het besluit, dat physostigmine
peripheer van den Auerbachschen plexus aangrijpt.

Kress 2) vond, dat ook de konijnedarm door physostigmine ge-
prikkeld werd en wel sterker dan door pilocarpine; 40 mgr. physostig-
mine gaf aan den intacten darm spasmus tonicus.

1)nbsp;R. Magnus. Versuche am überlebenden Dünndarm V. Archiv für die ges. Physio-
logie, Bd 108, S, 1.

2)nbsp;K. Kress. Archiv für die ges, Physiologie, Bd 109, S. 608.

f ^ Tnbsp;physostigmine veel

klemere hoeveelheden dan de vorige onderzoekers; hij verkreeg reeds
eene dmdehjke prikkelende werking, bestaande in tonustoename met of
zonder vergrooting der slingerbewegingen, of in vergrooting der slinger-
bewegmgen zonder tonustoename, na 0.3-5.5 mgr. physostigmine.

. besluit uit zijn proeven, in tegenstelling van hetgeen Magnus
had gevonden, dat physostigmine niet werkt op plexuslooze praeparaten

Poh f\'l^Tf\'quot;\' f^f Auerbachschen plexus. In zijn stuk kon ik
echter slechts eene enkele proef op een plexusloos praeparaat vinden,
waarbi, zelfs 610 mgr. physostigmine geen invloed had. Tegenover de
uitvoerige, en in het bijzonder op de gevonden eigenaardige physostig-
minewerkmg gerichte proeven van Magnus is dus zijne wLrlegging
wel door weinig bewijsmateriaal gesteund.

Wijsenbeek 2) vonden bij hunne onderzoekingen omtrent
de ontgiftigmgsprikkelmg, dat op den darm na kleine doses der prik-
kelende vergiften {muscarine, pilocarpine en physostigmine) eenvoudig
door uitwasschen de werking kon worden opgeheven, terwijl na grootere
doses steeds eene nieuwe prikkeling optrad bij vervanging der vergift-
oplossmg door versehe Tyrodesche vloeistof. Deze tweede prikkeling
kon dan worden opgeheven door nieuwen toevoer der prikkelende
vergiften, waarmee bewezen was, dat zij berust op uittreding van deze
stoffen uit den darm. Deze uitkomsten stemmen volkomen overeen met
hetg^n Neukirch voor pilocarpine reeds had gevonden.

Muscarine, pilocarpine en physostigmine werken dus waarschijnlijk
zoowel bi, het binnendringen in, als bij het uittreden uit den darm.
Na deze korte bespreking van de werkingen der genoemde stoffen, ieder

afzonderlijk, volgt thans eene opsomming van hetgeen in de litteratuur
over haar antagonisme gevonden werd, voor zoover dit met het oog op
mijn onderzoek van belang is.

In 1903 schreef Magnus 3). in overeenstemming met de toen alge-
meen heerschende meening, dat, aangezien nicotine, pilocarpine en

ZrTVquot;nbsp;aangrepen, en atropine hunne wking

onderdrukte en belette, terwijl het laatstgenoemde aan de nerveuse

^^nbsp;prikkelende

stoffen^ok ditzelfde, of een meer centraal gelegen, aangrijpingspunt

M. Unger. Archiv für die ges. Physiologie, Bd 119, S 373

moesten hebben. Daar physostigmine ook aan, vooraf door atropine
vergiftigde, darmen nog eene prikkeling veroorzaakte, dus deze beide
stoffen echte dubbelzijdige antagonisten waren, moesten zij éénzelfde
aangrijpingspunt hebben. Voorloopig nam hij toen aan, dat nicotine e-a.
op de nerveuse motorische centra van den darmwand werkten en dat
atropine en physostigmine hun aangrijpingspunt in peripheer van deze
centra gelegen nerveuse elementen hadden.

Bij latere onderzoekingen bleek hem echter, dat deze gevolgtrek-
kingen niet juist waren.

De pogingen trouwens, om uit hunne houding tegenover atropine
af te leiden, op welk gedeelte van den darm de prikkelende vergiften
aangrepen, zijn vrij talrijk geweest.

Als na atropine geen reactie meer door de vergiften (muscarine,
pilocarpine, enz.) kon worden opgewekt, of eene bestaande vergif-
werking door atropine kon worden opgeheven, besloot men, dat deze
stoffen aan de ganglionaire apparaten van den darmwand aangrepen,
terwijl in het tegenovergestelde geval het aangrijpingspunt meer peripheer
zou moeten liggen. Deze gevolgtrekking is, volgens MAGNUS i), onjuist
op de volgende gronden: Men ging van de verkeerde veronderstelling
uit, dat atropine slechts één enkel aangrijpingspunt had, n.l. de peri-
pheer van den Auerbachschen plexus gelegen, nerveuse elementen van
den darmwand, en dat muscarine, pilocarpine, enz. centraal hiervan,
physostigmine enz, terzelfder plaatse aangrepen. Atropine grijpt echter
op verschillende plaatsen in den darmwand aan.

Ook meende men ten onrechte, dat na atropineverlamming eene
prikkeling door een ander vergif uitgesloten was. Langley^) vond
echter b.v., dat de atropineverlamming der chorda tympani door pilo-
carpine kon worden opgeheven.

Bovendien nam men stilzwijgend aan, dat tot opheffing van de,
door pilocarpine e. a. ontstane, prikkeling atropinedoses vereischt werden,
die reeds verlammend werken. Dit is volstrekt niet het geval, want
reeds veel kleinere doses zijn voldoende, zelfs verkrijgt men dit anta-
gonisme met atropinehoeveelheden, welke 100—250 X kleiner zijn dan
de, volgens MAGNUS den darm prikkelende, hoeveelheden.

1} R. Magnus, Die Bewegungen des Verdauungskanals. Ergebnisse der Physiologie,
VII Jahrgang, S. 28.
„nbsp;Kann man den Angriffspunkt eines Giftes durch antagonistische Gift-

versuche bestimmen? Pflüger\'s Archiv, Bd 123, S. 99.
2) J. N. Langley. Antagonism of poisons. Journal of physiology 3, 1880, p. 11.
L. J.nbsp;2

Verder dacht men dat dubbelzijdige antagonisten hetzelfde aan-
grijpingspunt moesten hebben, hetgeen ook bleek niet op te gaan. Zoo
meende men b.v,, naar aanleiding van antagonistische werkingen, dat
pilocarpine aan den Auerbachschen plexus aangreep, terwijl in de ver-
melde proeven van magnus aan gescheiden darmlagen bleek, dat het
zeker ook nog een peripheer van dezen plexus gelegen aangrijpings-
punt heeft. Evenmin grijpen physostigmine en atropine precies terzelf-
der plaatse aan. Trouwens ook voor andere dubbelzijdige antagonisten
gaat de bovengenoemde stelling niet op, zooals magnus met vele
voorbeelden bewijst.

De mogelijkheid is volstrekt niet uitgesloten, dat eene stof antago-
nistische werking kan ontvouwen tegenover eene of meer andere stoffen
op plaatsen, waar zij zelf geene werking kan uitoefenen.

De proeven van magnus met overlevende kattedarmen leverden
het onomstootelijk bewijs, dat men niet uit antagonistische werkingen
tot bepaling van het aangrijpingspunt van stoffen mag besluiten.

Ten opzichte van het antagonisme muscarine-atropine
na prikkeling van een darmstuk door 4 mgr, muscarine, hetgeen sterke
tonustoename veroorzaakte, deze door 50 mgr, atropine terstond werd
opgeheven, waarbij de slingerbewegingen eerst tijdelijk bijna geheel
ophielden, maar later bij lagen, zelfs subnormalen, tonus weder optra-
den, De muscarinewerking was meestal snel voorbijgaand en, als de
prikkelingstoestand geweken was, had atropine geen invloed meer,
maar gingen de darmbewegingen ongewijzigd door. Als de darm eerst
onder inwerking van atropine werd gebracht, waartoe steeds 50 mgr.
werd gebezigd, dus eene prikkelende hoeveelheid, dan was, na betrek-
kelijk korten duur van de atropinevergiftiging (20 minuten) door mus-
carine geen werking meer te verkrijgen.

Nu is muscarine een betrekkelijk zwak werkend vergif, waarvan
het effect gewoonlijk snel voorbijgaat, zoodat de verschillende mate
van giftigheid der stoffen zou kunnen verklaren, dat de zwakkere na
de sterkere geen invloed heeft-

De resultaten, welke Straub met harten van koudbloedige dieren
verkreeg, heb ik reeds uitvoerig besproken.

Verdere onderzoekingen over het antagonisme dezer beide stoffen
heb ik niet gevonden.

Bij vergelijking der door magnus en Straub verzamelde gegevens
valt op te merken;

1) R, Magnus, Versuche am überl, Dünndarm V, PflüGER\'s Archiv, Bd 108, S, 1,
„ Bovenvermeld,nbsp;„nbsp;„ Bd 123, S. 99,

Er bestaat volkomen overeenstemming omtrent de werking
van muscarine nä atropine. Geen van beiden toch vond op deze wijze
eene muscarinewerking, ofschoon Straub in zijne electromotorische
onderzoekingen, na opheffing eener muscarinewerking door kleine doses
atropine, met groote hoeveelheden muscarine nog eene reactie kon
verkrijgen,

(Dat beide onderzoekers, na voorafgegane atropinetoediening, geene
muscarinewerking meer zagen optreden, zal zeker wel geweten moeten
worden aan de kleinheid der gebruikte hoeveelheden muscarine, met
grootere doses zal hoogstwaarschijnlijk nog wel eene muscarinewerking
kunnen verkregen worden na voorafgegane atropinetoediening,)

De muscarinewerking werd in beide proefreeksen reeds door
kleine doses atropine opgeheven.

Antagonisme pilocarpine-atropine.

Ook de pilocarpinewerking werd, in de darmproeven van magnus
door atropine opgeheven en wel was, nadat een intact darmstuk door
10 mgr. pilocarpine in verhoogden tonus was gebracht met behoud der
slingerbewegingen, 10 of 20 mgr. atropine voldoende, om deze prikkeling
geheel te niet te doen en den tonus tot de norm, of zelfs daar bene-
den te doen afnemen. Waar de door magnus gebruikte kleine atropine-
doses, die eene darmprikkeling veroorzaakten, 50 mgr, bedroegen,
hieven dus nog kleinere hoeveelheden van dit vergif, die dus zeker
niet toereikend waren, om eene verlamming ten gevolge te hebben, de
pilocarpinewerking op.

Voor dit antagonisme waren trouwens, zoowel bij pilocarpine als bij
muscarine, reeds hoeveelheden atropine voldoende, die 100—250 X kleiner
waren dan de prikkelende atropinedosis 2),

Ook de, aan plexuslooze praeparaten door pilocarpine veroorzaakte,
tetanus werd door 50 mgr. atropine te niet gedaan. Dus wordt dit
atropine-antagonisme niet veroorzaakt door werking van deze stof op
den Auerbachschen plexus, waardoor de atropineprikkeHng ontstaat.
Het is dus ook niet mogelijk uit dit antagonisme af te leiden, welk
aangrijpingspunt pilocarpine heeft. Het antagonisme heeft dus, volgens
Magnus, niets te maken met de normale atropinewerking. Waarschijnlijk
zou het een gevolg zijn van verdringing van de eene stof door de andere.

1)nbsp;r, Magnus, Versuche am überl, Dünndarm V, Archiv für die ges, Physiologie,
Bd 108, S, 1,

2)nbsp;r, Magnus, Kann man den Angriffspunkt eines Giftes durch antagonistische Gift-
versuche bestimmen? Archiv für die ges, Physiologie, Bd 123, S, 99.

Vooraf door atropine vergiftigde darmen waren, indien de ver-
giftiging ten minste niet al te lang had geduurd, nog vatbaar voor
prikkeling door pilocarpine; na langere inwerking van het atropine, als dit
reeds verlamming had doen intreden, bleef pilocarpine zonder invloed.

Had atropine 20 minuten ingewerkt, dan gaf pilocarpine nog eenen
duidelijken uitslag, had atropine V2 uur ingewerkt, dan gaf pilocarpine
nog slechts eenen zwakken uitslag, had atropine IV2 uur ingewerkt, dan
trad geen pilocarpineprikkeling meer op.

Kress kreeg, met betrekking tot dit antagonisme, de volgende uit-
komsten; Voor opheffing eener pilocarpineprikkeling was reeds 6 mgr.
atropine voldoende, dus, evenals bij magnus, eene dosis, die kleiner
was dan de zelf den darm prikkelende (de kleinste prikkelende atropine-
dosis was 12.5 mgr.) en zeker kleiner dan de verlammende hoeveelheid.

Na voorafgegane atropinevergiftiging (met 12.5—50 mgr.) waren de
konijnedarmen niet meer door pilocarpine prikkelbaar.

Bij vergelijking dezer resultaten blijkt:

Beide onderzoekers hadden ter opheffing eener pilocarpine-
prikkeling slechts eene kleine dosis atropine noodig, kleiner dan de
prikkelende dosis, dus zeker kleiner dan de verlammende.

2®. Na atropinevergiftiging kon magnus nog eene prikkeling door
pilocarpine opwekken, indien ten minste het atropine niet al te lang
had ingewerkt, zoodat hierdoor verlamming was ontstaan. Dit gelukte
Kress niet.

Antagonisme physostigmine-atropine.

Magnus vond, dat ook de door physostigmine geprikkelde katte-
darm door atropine weder in den oorspronkelijken toestand terug te
brengen was, maar hiervoor werden grootere atropinedoses vereischt
dan die, welke bij pilocarpine en muscarine reeds voldoende waren
(50—200 mgr.). Ook de rhythmische bewegingen, door physostigmine aan
plexuslooze praeparaten opgewekt, werden door kleine doses atropine
niet, of slechts ten deele, opgeheven. De voor het antagonisme vereischte
hoeveelheid was echter, evenals bij muscarine en pilocarpine, toch altijd
nog niet zoo groot, dat zij op zich zelf eene verlamming moest veroorzaken.

Evenals met pilocarpine was het ook met physostigmine mogelijk
nog eene prikkeling te veroorzaken aan darmen, die vooraf met atropine
vergiftigd waren en ook hier was na längeren duur der atropinevergif-
tiging de physostigminewerking moeilijker te verkrijgen.

Had atropine 18 minuten ingewerkt, dan gaf physostigmine nog eene
duidelijke prikkeling, had atropine V2 uur ingewerkt, dan gaf physostig-

mine nog slechts eene zeer zwakke prikkelmg, had atropine langer dan
V, uur ingewerkt, dan trad geen physostigminepnkkelmg

De onderzoekingen van KeesS op koni,nedarmen vertoonden
integendeergeen verschil in de atropinedosis, welke vereischt werd om
eene pUocarpine- of eene physostigmineprikkehng op te heffen; b.,z.,ne
proeven werd eene vergiftiging door physostigmine eveneens door kleme

^\'\'trtrafÏeglneSnevergiftiging was nreestal geen prikkeling
door physostigmine meer op te wekken; at gelukte hem s echts een

enkele maal (met 40 mgr. physostigmine na 40 mgr.

Unger had, met kattedarmen werkende, m tegens ellmg met

MAON^ook voor opheffing van eenenbsp;j\'^^m

quot;eer we nig atropine noodig; 0.5 mgr. was vaak reeds voldoende om
Tn darm tot de norm terug te voeren; terwijl dan voor meuwe pnk-
kSng eene grootere dosis physostigmine moest gebrutó «orden. Ook
Ueraa was 0,5 mgr. atropine voldoende, om de prikkehng te doen

\'^\'quot;ffdoor hem, tot opheffing der physostigminewerkmg, benoodigde
dosis atropine komt dus overeen met die, wfe Magnus nood.g had,
ten einde muscarine en pilocarpine antagonistisch te beïnvloeden

Na atropine werkte physostigmine nog wel, doch dannbsp;veel

van dit vergif worden toegevoerd; bil zekere grens werkte het na
atropine niet meer, zooals ook magnus had gevonden,
h, het kort kan men deze feiten aldus samenvatten;
T«. Magnus had voor opheffing eener physostigminepnkkelmg a^
den kattedarm veel meer atropine noodig dan onder gelijke omstanig-
heden vereischt werd, om de, onder mwerking van

staande darmen weder tot de norm terug te brengen. l^ESS
W aa^ to ko* evenmin als UngeR aan den kattedarm
lerdertehik verschil, daar deze beiden voor tenietdoening der
ThysoStaewerking dechts kleine hoeveelheden atropine behoefden

atropinetoevoer kon magnus aan katted^en, evenals
door pUocarpine, ook door physostigmine nog eene prikkeling verkn,gen
°Xn heHrop ne niet te lang had ingewerkt en nog geen -rlam-mng
^as ingetreden\'Kkess verkreeg aan koniinedarmen slechts een n^^^^^
maal een dergeliik resultaat, terwijl de proeven van UngeR het door
Magnus gevondene in dit opzicht geheel bevestigen.nbsp;, .

In het feit, dat de duur der voortgegane atropmewerking v^

mvloed is op het al of niet nog werkzaam zi,n der prikkelende ver-

giften, ziet magnus een bewijs, dat het antagonisme niet een gevolg
, is van chemische reactie tusschen de, eikaars werking tegengaande,
stoffen, Hoe stelde men zich nu voor, dat het antagonisme tot stand
zou komen?

Straub stelde, bij zijne proeven op harten van koudbloedige
dieren, de hypothese op, dat atropine de werking van muscarine tegen-
ging, door het binnendringen van dit vergif in het orgaan te bemoei-
lijken, Hij steunde deze stelling op de volgende feiten:

1®. Na atropine drong muscarine langzamer in het hart binnen, had
geen uitwerking, maar ten slotte was toch evenveel muscarine in een
vooraf geatropiniseerd als in een niet aldus voorbehandeld hart.

2°, Bij opheffing van de muscarinewerking door atropine bleef het
muscarine in het hart, dus had geene eigenlijke verdringing plaats,

Magnus meende daarentegen, in overeenstemming met de op-
vatting van Langley het antagonisme te mogen verklaren uit eene
verdringing der vergiften van de eene groep uit hunne binding aan de,
voor hunne werking vatbare, orgaanelementen, door vergiften der
andere groep.

Indien men aanneemt, dat het antagonisme berust op eene dergelijke
verdringing, dan verdringt atropine b,v. de andere vergiften van de
voor hun werking vatbare orgaanelementen, onafhankelijk, waar de
laatste stoffen aangrijpen. De werking is dan dus onafhankelijk van de
normale werking der vergiften.

De bovenvermelde invloed van den tijd op het antagonisme is
dan volgens MAGNUS ook te verklaren door aan te nemen, dat op den
duur eene vastere binding ontstaat tusschen darmen en atropine, zoodat
de verdringing bemoeilijkt wordt.

Het gelukte I, TrAUBE in zijn stalagmometrische onderzoekingen
over de werking van basen en basische zouten op alkaloïdzouten, ook
in vitro het antagonisme tusschen sulfas atropini en hydrochloras
pilocarpini aan te toonen.

Toevoeging van enkele druppels ,1 % NasCOs aan eene waterige
oplossing van atropinesulfaat verlaagde de oppervlaktespanning, eene
reactie, die volgens zijne bevinding steeds gepaard gaat met toename
van de giftigheid; voegde hij daarna enkele druppels 1 % hydrochloras
pilocarpini toe, dan nam de oppervlaktespanning weer toe, dus ver-

ij J. N. Langley, On the antagonism of poisons. Journal of physiology III, p. 11.
2) I. Traube. Ueber die Wirkung von Basen und basischen Salzen auf alkaloidsalze.
Biochemische Zeitschrift, Bd 42, S. 470,

minderde de toevoeging van het pilocarpinezout direct de giftigheid

van de atropinezoutoplossing.nbsp;.

Ter verduideliiking laat ik de tabel van TraUBE vo^e^n

49,75

5OCCH2 30dr.l%at.SO4. . . . \' \' ......; ; 50.6

50CC„ 30„nbsp;.. 3dr.l%Na2C03....... ^^^^

foquot; quot;t foquot;nbsp; 3:: :: 30dr:i%piioc.Hci.50,i

50cc„ 30„nbsp;M ^ Jnbsp;501

50cc „ 30 „nbsp;.nbsp;quot;nbsp;quot; ^ ,55.1

50cc ,. 60 „nbsp;quot;ton........ \' \' . 55,6

50 cc „ 120 „nbsp;„ 20nbsp;. 60 \' \' \' J 50-1

Ssr: Ä rüÄTÄäÄquot;;

aLpLe tesTnbsp;worden on. de door het pUocarpmezout ver-

-^Ä-^aÄ aeÄe proeven, tot de ,evol,-

1 X J unbsp;welke vereischt werd om het

trekking, dat de verhoudmg quot;^carpine\'

«ffect der beide vergiften te neutraliseeren, vrijwel constant was, hoe

« SS: ~.... -

quot;quot;quot;Vn. CUSHNY. Quantitative observations on antagonism. Journal of pharmacology
and experimental therapeutics VI, p. 439,

verhouding in zijne gevallen meestal tïï was, werd dit bij hoogere
doses ongeveer

cushny zegt, dat volgens de meening, welke Straub zich had ge-
vormd aangaande het antagonisme, naar aanleiding zijner onderzoe-
kingen met muscarine en atropine, de grootere atropinedoses dus de
permeabiliteit van de celwanden zoo sterk zouden veranderen, dat
zelfs groote doses pilocarpine bij het binnendringen dermate bemoeilijkt
werden, dat zij minder uitwerking hadden, terwijl kleine hoeveelheden
atropine, ten opzichte van een dergelijke bemoeilijking der binnen-
dringing, minder invloed hadden tegenover naar verhouding even kleine
pilocarpinedoses,

CuSHNY vond ook, dat het tijdsverloop tusschen de subcutane toe-
diening der beide vergiften, bij grootere doses meer invloed had dan
bij kleinere, zoodat het pilocarpine blijkbaar, na langere inwerking van
atropine, meer moeilijkheden ontmoette bij de verdringing van deze
stof uit hare verbinding met er voor vatbare orgaanelementen, zooals
ook Magnus e,a, bij hunne proeven op overlevende darmen reeds
hadden vastgesteld.

Hij meende dus de bovengenoemde afwijking in de verhouding
der benoodigde vergif hoeveelheden ten deele op rekening van dezen
tijdsinvloed te mogen schrijven.

Hoewel pilocarpine en atropine niet chemisch op elkaar inwerken,
scheen dus bij hun antagonisme evengoed eene constante verhouding
te bestaan, als b.v. bij de neutraliseering van zuren door basen.

De graad van antagonisme tusschen atropine en pilocarpine zou,
naar zijne meening, dus afhangen van de verhouding, waarin zij
aan de organen, waarop zij werken, aangeboden worden, d.w.z, de
relatieve concentratie zou de overwegende factor zijn en niet de
absolute dosis.

Hij kwam dus ten opzichte van pilocarpine en atropine tot eene
overeenkomstige opvatting als Langley had verworven voor het
antagonisme tusschen curare en nicotine bij zijne proeven op skelet-
spieren, De laatste toch vond, dat, indien de overige omstandigheden
gelijk waren, de mate van verslapping door curare tot eene zekere
grens afhing van de verhouding in concentratie van curare en nicotine.
Curare ging de prikkelende werking van nicotine tegen tot eenen graad,
die afhing van de relatieve concentratie der beide stoffen.

1) J. N. Langley, The antagonism of curari and nicotine in skeletal muscle. Journal
of physiology 48, p, 74,

Hetgeen reeds was vastgesteld omtrent het antagonisme van alka-
loïden op overlevende darmen, was dus slechts ten deele overeen-
stemmend, Over het algemeen was gebleken, dat voor opheffmg eener.
door muscarine, pilocarpine en physostigmine opgewekte, darmpnkke-
ling slechts uiterst kleine hoeveelheden atropme werden vereischt,
hoewel Magnus na physostigmine meer atropine noodig had dan na
de andere vergiften. De meeste onderzoekers waren van meening. dat
de antagonistisch werkende dosis zoo klein was, dat zi) op zich zeit
volkomen onwerkzaam zou zijn; slechts Unger had voor deze kleme.
de werking der prikkelende vergiften opheffende, dosis eenen biizon-
deren invloed op den overlevenden darm gevonden.

Na voorafgegane atropinevergiftiging was somtijds nog eene werking
der prikkelende vergiften te verkrijgen. Daartoe moesten de volgende

voorwaarden vervuld zijn:

1°. De atropinedosis moest niet al te groot geweest zun,
2quot;, Het atropine moest niet al te lang hebben ingewerkt.
Over de verklaring van het antagonisme in het algemeen hepen
de meeningen eenigszins uiteen; StraUB en MAGNUS b,v, haddenver-

schillende opvattingen hieromtrent.

Het met mijn ondeirzoek beoogde doel was nu, om door
middel van proeven over het antagonisme van atropme tegenover
pilocarpine. physostigmine en muscarine op overlevende darmen van

zoogdieren:nbsp;,nbsp;,nbsp;.

I De quantitatieve verhoudingen vast te leggen, d. w. z, na te gaan,

hoeveel atropine onder bepaalde omstandigheden werd vereischt om

de, door verschillende stoffen veroorzaakte, darmprikkelmg tegen

te éaan,^^ ^^ ^^^^^ hoeverre na atropine nog eene werking der, den

darm prikkelende, vergiften was te verkrijgen,nbsp;. i i „t

III De relatieve verhoudingen vast te leggen, d, w, z, te bepalen, ot
er verschil bestond in de, voor het antagonisme vereischte. atropine-
dosis bij wisselende hoeveelheden der prikkelende vergiften, üt er dus
een soort constante verhouding der vergiftdoses zou bestaan, zooals

Langley had gevonden 1),nbsp;.

IV. Uit te maken, of er een invloed van den tiid moest worden

onderzoeken, of verschillende samenstelling der voedings-

1] De onderzoekingen van CUSHNY zijn gepubliceerd toen reeds mijn onderzoek over
het antagonisme pilocarpine-atropine grootendeels was afgeloopen.

vloeistof, vooral verschil in alkaliteit, van invloed is op het antagonisme.
De vondsten van Traube e. a. omtrent de versterking der giftigheid
van alkaloïdoplossingen door Na2C03 zouden iets dergelijks kunnen
doen verwachten.

VI. Te onderzoeken, of temperatuurverschillen ook van beteekenis
waren voor het optreden eener antagonistische werking.

HOOFDSTUK IL

PROEFINRICHTING.

Neukirch vond, dat darmen, die terstond
dierÜik lichaam genomen waren, met Rmger s oplossmg (NaCl 0,9 /o,
quot;0420/0, CaCl, 0,024 0/0, NaHCOa 0,03 0/0) waren uitgespoeld, veel

Lter voor de proeven waren te gebruiken dan onuitgespoelde darmen,
daar zij langer hunne normale bewegingen bleven uitvoeren Maar o^,
na het nemen van dezen voorzorgsmaatregel waren de contracties d^-
wijls onregehnatig, en, al was dit laatste niet het geval, ^an ^^
vaak reeds na 1 uur eene belangrijke vermmdering van de uitslag-
grootte op, na ± 2 ä 3 uur door stilstand gevolgd

De door Tyrode aangegeven vloeistof (NaCl 8, KCl 0-2. CaUg 0^2,
Mga 0,1, NaHaPO^ 0,05, NaHCOe 1, dextrose 1, aqua destillata 1000)
blLk verk boven Ringers vloeistof te verkiezen. De darmstuk,es
schreven hierin volkomen regelmatige curven gedurende meerdere uren
en zelfs na 3 uur waren zij voor phaxmacologische onderzoekingen nog
even bruikbaar als bij het begin der proeven.

Bovendien kon worden vastgesteld, dat de uit het proefdier ge-
nomen darmen hunne bruikbaarheid langer en beter behielden, als zii
op eenigszins andere wijze werden bewaard, totdat er de voor de
proeven vereischte. stukjes werden afgenomen. Spoelde men de darmen
Lstond met, op lichaamstemperatuur gebrachte Tyrodesche vloeistof
goed schoon, zoodat de inhoud zooveel mogehik verwi,derd^w^^^^
bewaarde men ze daarna in schoone Tyrode bi, 28-30 C, onder
voortdurenden O^-toevoer, dan bleven zij 3 uur lang zoo goed, dat z
ten opzichte hunner geschiktheid voor de proeven, met van pas uit
het lichaam gehaalde darmen waren te onderscheiden. Op deze wi,ze

i^P^NEUKIRCH. Physiologische Wertbestimmung am Dünndarm, Archiv für die ges.

The mode of action of some purgative salts. Archiv international
de Pharmacodynamie, Vol. 20, p. 205,

was het dus mogelijk met darmen van éénzelfde dier proeven te doen,
die 6 uur duurden.

De opstelling, welke in de eerste reeks proeven gebruikt werd,
vertoonde slechts enkele onbeduidende afwijkingen van die, welke door
Neukirch beschreven is.

In een bekerglas van 1,3 liter inhoud werd een metalen houder
geplaatst, waarin 3 cylindervaatjes, ieder van 75 cc inhoud, gezet
werden, terwijl er nog bovendien een thermoregulator in werd beves-
tigd, om de temperatuur nauwkeurig op 38° C. te houden. Op den
bodem van ieder cylindervat was een glazen haakje aangebracht, waar-
aan de darmstukken konden worden vastgemaakt en bovendien mondde
daar een dun glazen buisje uit, dat voor den zuurstoftoevoer diende.

De contracties der drie, in de vaatjes opgehangen, darmstukken
werden door middel van eenvoudige, met een schrijfstift voorziene,
kleine hefboomen op een langzaam loopend kymographion (in 1 uur
74 c,M,) opgeschreven. Aan het vrije hefboomeinde werd een gewicht
van 1 gram opgehangen. De lengte van de gebruikte darmstukken wis-
selde iets, naar gelang der diersoort, waaraan zij ontnomen waren.

Bij proeven met konijnedaxmen werden stukken van i 3 c,M,
lengte gebruikt, die aan het eene einde eene lus kregen ter bevestiging
aan het haakje op den bodem van het vat, terwijl aan het andere uit-
einde de naar de schrijfinrichting voerende draad geknoopt werd.

Van kattedarmen werden stukken benut van 6 a 7 c,M, lengte,
daar kortere stukjes geen goede contracties uitvoeren. De voor het
haakje op den bodem van het vaatje bestemde lus werd aangebracht
aan het eene uiteinde, terwijl de naar het schrijfstiftje voerende draad,
op ± 3 c,M, afstand van dit vaste punt, alleen door de buitenste lagen
van den darmwand werd vastgeknoopt; het overige gedeelte bleef dan
vrij hangen. Op deze wijze waren de opgeschreven curven slechts het
resultaat der bewegingen van de tusschen de beide ophangpunten
gelegen 3 c,M.

Bij gebruikmaking van darmen van caviae nam ik stukken van
4 a 5 c,M. lengte, die evenals de konijnedarmen werden bevestigd.

Er werd zoo nauwkeurig mogelijk voor gezorgd, dat de beide
ophangpunten op dezelfde plaats van den omtrek aangrepen, ten einde
onregelmatigheden door spiraaldraaiing te voorkomen, zooals Magnus
dit reeds vroeger had aangegeven.

Nadat eenigen tijd op deze wijze gewerkt was, kwam ik tot de
overtuiging, dat, ter bereiking van mijn doel, eenige wijzigingen nood-
zakelijk waren, daar de volgende bezwaren aan den dag traden:

In de eerste plaats schenen de darmen van verschillende, tot
dezelfde soort behoorende, proefdieren in hunne gevoeligheid voor de
gebruikte vergiften eenigszins uiteen te loopen.

Dit zou ten gevolge hebben, dat de, op verschillende dagen, ver-
kregen gegevens niet tot in bijzonderheden met elkaar konden verge-
leken worden. Daar nu toch een rechtstreeksche vergelijking tusschen
een zoo groot mogelijk aantal proeven wenschelijk was, diende reeds
hierom naar eene wijziging gezocht te worden, die de mogeliikheid
opende een grooter aantal darmstukken van hetzelfde dier voor het
onderzoek te gebruiken, dan tot nu toe kon geschieden. Met de p-
bruikte opstelling moest ik reeds zeer tevreden zijn, indien het gelukte
in éénen middag 9 darmstukken te benutten.

Bovendien scheen, niettegenstaande alle voorzorgen zoo nauwkeurig
mogelijk genomen werden, toch ook de bij 28 è 30° C. bewaarde darm
in den loop van enkele uren eenige verandering in gevoehgheid voor
de vergiften, bijna steeds in vermindering bestaande, te ondergaan,
zoodat eene latere opstelUng ook al niet meer volkomen vergelijkbaar

was met de eerste.nbsp;u. j

Om bovengenoemde redenen werd naar een middel gezocht, dat

in staat zou stellen meer dan 3 darmstukken gelijktijdig in werking te

kunnen brengen, die dan zeker physiologisch en pharmacologisch

gelijkwaardig waren, hetgeen dan tevens het vooruitzicht zou openen

een veel grooter aantal onderzoekingen met darmen van hetzelfde dier

te kunnen verrichten.

Te dien einde werd gebruik gemaakt van een groot, langzaam
loopend kymographion (30 c.M. in 1 uur bij proef 82 tot 255; 38.5 c.M.
in 1 uur bij proef 255-524), waarlangs op zoo nauwkeurig mogelijk
gelijke afstanden 4 bekerglazen van 1.3 hter, ieder bevattende een
thermoregulator en 3 cylindervaatjes, werden geplaatst, zoodat 12 darm-
stukken tegelijkertijd werden opgehangen. Deze konden dan terstond
na elkaar op hunne antagonistische verhoudingen onderzocht worden,
welk onderzoek zelf gewoonlijk minder dan V2 uur in beslag nam,
zoodat rechtstreeksche vergelijking nu zonder eenig bezwaar was. Het
volgende twaalftal darmstukken was dan ongeveer IV2 uur na het
begin van het eerste onderzoek weder voor vergiftiging gereed, zoodat
ook deze nog vrijwel in gelijke omstandigheden verkeerden.

Aldus kon ik 24 darmstukken van éénzelfde dier voor mijn proe-
ven gebruiken binnen den tijd, welke vroeger voor 9 darmstukken ver-
eischt werd.

Waar ik vroeger in het bekerglas 3 gelijke cylindervaatjes, elk

gevuld met 75 cc vloeistof, bracht, plaatste ik nu in ieder bekerglas
3 vaatjes van verschillende doorsnede en ook eenigszins wisselende
hoogte, opvolgend gevuld met 150 cc, 75 cc en 15 cc Tyrodesche
vloeistof. (Zie figuur 1 en 2.)

Hierdoor waren vergelijkingen over den invloed der vergifconcen-
tratie gemakkelijker, en kon bovendien b.v. worden nagegaan, of eene
vergifwerking veel sneller optrad bij kleinere vloeistofhoeveelheid,
doordat dan de darm in korteren tijd bereikt werd.

u ■j^^ur\'^^®^® bijzonderheden van mijn methode zal ik beter gelegen-
heid hebben, bij de beschrijving mijner proeven nader in te gaan.

HOOFDSTUK III.

INLEIDENDE ONDERZOEKINGEN.

Iedere proef bestond uit 3 cylindervaten, die alle 75 cc vloeistof
bevatten, waarin darmstukken op de beschreven wijze werden opge-
hangen, De vergiften werden nauwkeurig afgewogen en opgelost in
Tyrodesche vloeistof. Dan werd eerst in ieder der 3 vaten met een
pipet eene verschillende dosis van het prikkelende vergif gebracht en,
nadat eene reactie was opgetreden, nagegaan hoe groot de atropine-
dosis was, die deze weder geheel kon opheffen. Het atropine werd ook
per cc met eene pipet toegevoegd, waarbij getracht werd eerst met
eene bepaalde dosis atropine de prikkeling te doen teruggaan en, indien
niet de gewenschte uitslag werd verkregen, werd eene nieuwe dosis
atropine (meestal het tienvoudige van de gebruikte) toegevoegd.

Reeds voordat de prikkelende vergiften werden bijgevoegd, ver-
toonden de curven, met darmen der drie gebruikte diersoorten verkre-
gen, opmerkelijke verschillen. De stukken konijnedarm voerden zeer
regelmatige slingerbewegingen uit, alle bijna juist van gelijke amplitudo
in zeer regehnatig tempo, zoodat de curven volkomen geleken op die,
welke Neukirch ^ heeft beschreven.

De met kattedarmen verkregen beelden waren, ook in de normaal-
periode, veel minder fraai; vaak ontbraken de bewegingen geheel, of
bijna geheel en, zoo zij al optraden, waren zij meestal klein en onregel-
matig. Slechts bij uitzondering traden duidelijke spontane bewegingen
op; deze gaven niet het door magnus e.a, als typisch beschreven
beeld, bestaande in slingerbewegingen met tonuswisselingen, maar de

tonuswisselingen bleven uit.

De door Neukirch en rona^) voor den konijnedarm gevonden
groote voordeelen van het gebruik van Tyrodesche vloeistof boven

1)nbsp;P, Neukirch, Archiv für die ges. Physiologie, Bd 147, S. 153,

2)nbsp;P. Neukirch und P. Rona, Experimentelle Beiträge zur Physiologie des Darmes iii,
Archiv für die ges. Physiologie, Bd 148, S, 273,

Locke-Ringersche oplossing schijnen dus voor den kattedarm niet te
bestaan, (Vergelijk hoofdstuk IV, § 6,)

Misschien zou de verschillende aard van het voedsel, door ko-
nijnen en katten gebruikt, van beteekenis kunnen zijn voor het zich
uiteenloopend gedragen der darmen dezer beide diersoorten in de
normaalperiode; daarom werd getracht na te gaan, of gedurende eenigen
tijd verstoken blijven van voedsel van invloed was op de bewegingen
der kattedarmen. Gedurende 24 uur hongeren der dieren had geen
merkbaren invloed op de darmbewegingen.

Terwijl de, de schrijfstift voerende, hefboompjes bij konijne- en kat-
tedarmen met een gewicht van 1 gram belast waren, werd deze
belasting hij caviadarmen vervangen door ± 0,1 gram. Spontane bewe-
gingen traden bij de proeven met darmen van deze diersoort eigenlijk
nooit duidelijk op, enkele malen vertoonden de hiermee geschreven
curven eene lichte aanduiding van slingerbewegingen.

Ook indien het gewicht aan den vrijen hefboomarm werd vergroot,
bleven de bewegingen steeds uit.

§ 1. Antagonisme hydrochloras pilocarpini-sulfas atropini

In de proeven met konijnedarmen werd de pilocarpineprikkeling
over het algemeen opgewekt bij één darmstuk door 0,01—0,03 mgr.,
waarvan het gevolg gewoonlijk bestond in geringe tonustoename met
behoud van normale, of iets vergroote, slingerbewegingen.

Het tweede darmstuk kreeg steeds 0,1 mgr. pilocarpine toegevoegd,
hetgeen vrij groote, langzaam toenemende, tonusversterking ten gevolge
had, met behoud van, meestal regelmatige, iets verkleinde slingerbewe-
gingen.

Het derde darmstuk werd vergiftigd met 10 mgr. pilocarpine, waar-
door de tonus plotseling zeer sterk toenam, de slingerbewegingen
gewoonlijk tijdelijk geheel ophielden, om na korten tijd, bij iets minder
sterke darmverkorting, weder onregelmatig en kleiner dan normaal op
te treden.

Op deze wijze werden 24 proeven, te zamen dus met 72 darm-
stukken, verricht, waarbij de verhouding der pilocarpinedoses in de
3 cylindervaten meestal was 1:5: 500, of 1 :3,3 :333,

Bij kattedarmen waren de toegevoerde pilocarpinedoses gewoonlijk

1) Kortheidshalve wordt gin de beschrijving, in plaats van de volledige namen der
zouten steeds te noemen, slechts gesproken van pilocarpine en atropine.

per proef 0,03, 0,1 en 10, of 0,03, 1 en 30 mgr. De, door deze ver-
schillende pilocarpinedoses verkregen, uitslagen kwamen over het
algemeen overeen met de, bij konijnedarmen opgewekte, prikkelings-
graden; alleen scheen in enkele gevallen de kattedarm sterker te
reageeren, zoodat reeds 0,03 mgr. pilocarpine eene vrij sterke tonus-
toename ten gevolge had.

Op deze wijze werden 17 proeven, te zamen dus met 51 darm-
stukken, verricht, waarbij per proef de verhouding der pilocarpine-
doses in de 3 cylindervaten gewoonlijk was 1 : 3.3 : 333 of 1 : 33 :1000.

Met caviadarmen werden 8 proeven, te zamen dus met 24 darm-
stukken, verricht, waarbij per proef de darmstukken in de 3 cylinder-
vaten geprikkeld werden door 0.03, 1 en 30 mgr. pilocarpine.

Indien eene reactie op pilocarpine optrad, welke somtijds geheel
uitbleef, bestond deze in min of meer sterke tonustoename, terwijl
enkele malen bij verhoogden tonus eene aanduiding van slingerbewe-
gingen aan den dag trad.

Voor opheffing der opgetreden pilocarpineprikkelingen werden

atropinedoses vereischt, welke

bij konijnedarmstukken wisselden van 0.00008—0.4444 mgr.,
„ kattedarmennbsp;„ „ 0.0004 -4.444 „ ,

„ caviadarmennbsp;„ .. 0-444 —4.444 „ .

De uiterste waarden, welke bij Iconijne- en kattedarmen ver-
kregen werden, waren slechts uitzonderingen, en zullen wel een
gevolg zijn van verschillen in proefopstelling. In verband met het-
geen in hoofdstuk IV, § 3 vermeld wordt, zijn deze uiterste waarden
waarschijnlijk afhankelijk van uiteenloopende sterkte van den zuur-
stofstroom.

Worden, in verband hiermede, van de uitkomsten met konijne-
darmstukken 12 en van de uitkomsten met kattedarmen 10 buiten
beschouwing gelaten, dan wisselen de, voor het antagonisme vereischte,
atropinedoses slechts:

bij konijnedarmen tusschen 0.0044 en 0.0444 mgr.,
bij kattedarmennbsp;„ 0.0444 en 0.4444 mgr.,

bij caviadarmennbsp;„ 0.444 en 4.444 mgr..

De regel was dus, dat bü iedere diersoort, ter opheffing van, door
sterk stijgende pilocarpinedoses veroorzaakte, darmprikkelingen bijna
gelijke, hoogstens tienvoudige atropinedoses werden vereischt.

Op de figuren 3, 4, en 5 is te zien, hoe het verloop der proeven
was, bij gebruik van darmen der drie verschillende diersoorten.

Bij t werd pilocarpine, bij i werd atropine toegevoegd.

L.J.nbsp;3

De, bij de pijltjes geplaatste, getallen geven het aantal milligrammen
der vergiften aan.

Als in eene proef verschillende atropinedoses voor het antago-
nisme noodig waren, behoorden steeds de hoogere atropinewaarden
bij de hoogere pilocarpinewaarden.

Eene vaste verhouding tusschen de doses der beide vergiften bestond
zeker niet. Bij sterk stijgen der pilocarpinewaarden nemen de atropine-
hoeveelheden, zoo al, dan toch slechts weinig toe.

Daar de, ter opheffing der pilocarpineprikkeling, achtereenvolgens
toegevoegde atropinedoses zich verhielden als 1 : 10 :100 enz,, werden
kleine verschillen over het hoofd gezien, zoodat de gevonden waarden
sterker uiteenloopen dan eigenlijk noodig zou geweest zijn,

§ 2, Antagonisme salicylas physostigmini — sulfas atropini^.

De physostigmine-oplossing werd reeds spoedig lichtrood gekleurd
en werd iederen dag versch bereid,

In de proeven met konijnedarmen werden de prikkelingen opge-
wekt door 0,3—30 mgr, physostigmine.

Steeds werd in één cylindervat 0.3 mgr. gegeven, hetgeen vaak
eene vrij belangrijke darmverkorting met verlies der slingerbewegingen
veroorzaakte.

Het tweede darmstuk werd vergiftigd met 1 mgr. physostigmine,
waardoor meestal sterke, vrij snel optredende, tonustoename ontstond,
die slechts weinig terugging, terwijl geene duidelijke slingerbewegingen
meer plaats hadden, maar de curven een onregelmatig golvend verloop
verkregen.

Als grootste dosis werd in enkele proeven 10 mgr., maar in de
meeste proeven 30 mgr. physostigmine gegeven. De laatste dosis ver-
oorzaakte wel steeds tonustoename, maar in zeer verschillende mate,
nu eens langzaam stijgend tot matigen graad, met behoud der slinger-
bewegingen, dan weer plotseling sterk toenemend met verlies der
slingerbewegingen, en vele malen snel weder voorbijgaand tot bijna de
oorspronkelijke tonus werd bereikt, waarbij dan min of meer regel-
matige slingerbewegingen, van vaak normale amplitudo, terugkeerden.

Bij kattedarmen wisselden de physostigminedoses van 0,06—30 mgr.

De door deze vergiftoe diening opgewekte prikkelingstoestanden

1) Ook nu zal in de beschrijving steeds slechts gesproken worden over physostigmine
en atropine, waarmede dan de zouten bedoeld worden.

waren over het algemeen geringer dan bij de konijnedarmen. Eigen-
aardig was vooral, dat na 30 mgr, physostigmine gewoonlijk de tonus-
toename, zoo zij al optrad, veel geringer was dan na kleinere hoeveel-
heden van dit vergif; meestal bestond de opgewekte verandering
grootendeels in sterke vergrooting der slingerbewegingen.

Ter prikkeling van caviadarmstukken werden physostigminedoses
gebruikt van 0,2—30 mgr.

De opgewekte prikkelingstoestanden kwamen geheel overeen met
die, welke na pilocarpine verkregen werden,

In de verschillende proeven liepen de antagonistische atropinedoses
eenigszins uiteen, hetgeen hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt werd
doordat de zuurstof stro om in de eene proef sterker was dan in
eene andere.

Zoo kwam bij gebruik van konijnedarmen het antagonisme tot
stand in sommige proeven steeds door 0.0044 mgr, atropine,
„ andere „nbsp;„ „ 0,0444 mgr. „ ,

„ „nbsp;„nbsp;„ „ 0.4444 mgr. „ ; terwijl

ook bij gebruik van katte- en caviadarmen^ dergelijke verschillen
voorkwamen.

Bij alle proeven met darmstukken der 3 diersoorten trad,
niettegenstaande het groote verschil in physostigminedoses,
het antagonisme echter per proef steeds op bij constante
atropinedoses,

Hoe het antagonisme physostigmine-atropine op darmen der drie
verschillende diersoorten verliep, blijkt uit de figuren 6, 7 en 8.

Bij t werd physostigmine, bij i atropine toegevoegd. De, bij
de pijltjes geplaatste, getallen geven het aantal milligrammen der
vergiften aan.

Daar de toevoer van het atropine steeds plaats had met
hoeveelheden, welke trapsgewijze stegen (1 ; 10: 100 enz.),
konden kleine verschillen onopgemerkt zijn gebleven, zoodat
het mogelijk is, dat bij langzamer stijgende atropinetoediening
toch zal blijken, dat bij sterk toenemen der physostigmine-
doses, de voor het antagonisme vereischte atropinedoses in
zeer geringe mate stijgen.

§ 3. Antagonisme hydrochloras muscarinic — sulfas atropini\'^].

Met muscarine werden slechts enkele proeven gedaan. De gegeven
muscarinedoses wisselden van 0,005—6 mgr. Met 0,005 mgr. werd twee-
maal bij konijnedarmstukken eene prikkeling opgewekt; de uitslag
bestond in minimale vergrooting der slingerbewegingen zonder tonus-
toename. Reeds 0.04 mgr. veroorzaakte bij caviadarmstukken vrij sterke
tonustoename, terwijl de konijnedarm na 0.05 mgr. slechts geringe
tonustoename vertoonde. Zelfs 0,1 mgr. had bij konijnedarmstukken
slechts geringe tonustoename ten gevolge, terwijl de kattedarm hierop
met duidelijk grootere tonustoename met behouden slingerbewegingen
reageerde. De gevoeligheid voor de prikkelende werking van muscarine
scheen dus het grootste te zijn bij den caviadarm, daarna volgde de
konijnedarm en het minst gevoelig voor dit vergif scheen de kattedarm.

Bij de konijnedarmstukken was voor opheffing der muscarine-
prikkeling (0,005—6 mgr,) eene atropinedosis noodig, wisselende van
0.04—4.444 mgr,; de kleinste hoevoelheid (0.04 mgr.) was slechts één
enkele maal voldoende en wel na 2,5 mgr. muscarine; de grootste
waarde (4,444 mgr.) werd slechts in één proef vereischt na alle daar
gegeven muscarinedoses (0.005, 0,05 en 0.25 mgr.), terwijl 9 maal na

0.444nbsp;mgr, atropine het antagonisme optrad (na 0,005, 0,1, 0,01, 0,55,

1,—,nbsp;1,005, 2,5, 2,75 en 6 mgr, muscarine).

Bij toename der hoeveelheid muscarine was dus niet meer atropine
voor het antagonisme noodig.

De kattedarm behoefde, na prikkeling door 0.05—5 mgr. muscarine,
slechts éénmaal van 9 darmstukken eene atropinedosis van 0,444 a
4,444 mgr,; de overige 8 hadden alle 4.444 mgr. noodig, om tot de
norm terug te keeren. Hier ziet men dus al zeer sterke gelijkheid der
hoeveelheden atropine na, om het honderdvoudige wisselende, doses
muscarine. Evenals na pilocarpine en physostigmine schijnt na muscarine
bij de kat een grootere atropinedosis noodig te zijn dan bij het konijn.

De caviadarmstukken kregen 0,04—5 mgr, muscarine, waarop steeds
eene vrij groote tonustoename volgde. Om deze prikkelingsreactie op
te heffen waren atropinedoses noodig, wisselende van 0.04—0.444 mgr.,
dus ook hier vrijwel constante waarden (nooit meer verschil dan 1 tot
10, het kleinste, dat met de gebruikte methode mogelijk was).

1)nbsp;Het gebruikte muscarinepraeparaat is kunstmatig muscarine van GrüBLER.

2)nbsp;Bij de beschrijving zal weder gesproken worden over muscarine en atropine, waar-
mede de bovengenoemde zouten bedoeld worden.

Ter verduidelijking der medegedeelde uitkomsten voor het antago-
nisme muscarine-atropine, op darmen der drie gebruikte diersoorten
verkregen, mogen dienen de figuren 9, 10 en 11.

Bij t werd muscarine, bij I atropine gegeven. De, bij de pijltjes ge-
plaatste, getallen geven het aantal milligrammen der vergiften aan.

Bij konijne- en kattedarmen waren de gevonden atropinedoses
per proef steeds volkomen gelijk; alleen de proeven, met caviadarmen
verricht, gaven tot uitkomst, dat bij prikkeling door veel grootere
muscarinedoses iets meer atropine voor het antagonisme werd
vereischt.

Opmerkelijk was nu;

a.nbsp;dat de caviadarmstukken, die op pilocarpine en physostigmine
minder sterk reageerden dan darmstukken van konijnen en katten, ten
opzichte van muscarine eene sterkere prikkelbaarheid vertoonden dan
die der andere gebruikte diersoorten;

b.nbsp;dat door muscarine geprikkelde caviadarmen reeds door kleinere
atropinehoeveelheden tot de norm konden worden teruggebracht, dan
met deze stof vergiftigde darmstukken der beide andere diersoorten.

Ten opzichte der prikkelbaarheid door de drie gebruikte stoffen

was de volgorde der darmen:

1*^. Voor pilocarpine, konijne- én kattedarm, vrijwel even sterk,

caviadarm minder sterk prikkelbaar,

20, Voor physostigmine, konijnedarm het sterkst, dan kattedarm,

caviadarm het minst prikkelbaar,

30. Voor muscarine, caviadarm het sterkst, dan kattedarm, konijne-
darm het minst prikkelbaar.

De benoodigde atropinedoses hadden als volgorde;

Na pilocarpine en physostigmine werd het minste atropine vereischt
bij konijnedarmen, meer bij kattedarmen, het meest bij caviadarmen.

Na muscarine werd het minste atropine vereischt bij caviadarmen,
meer bij konijnedarmen en het meest bij kattedarmen, ofschoon de
verschillen bij kattedarm en konijnedarm zeer gering zijn.

Het wekt den indruk, dat de prikkeling des te gemakkelijker anta-
gonistisch is te beïnvloeden, dat dus des te minder atropine voor het
antagonisme vereischt wordt, naarmate de uitwerking van eene bepaalde
hoeveelheid prikkelend vergif op een darmstuk grooter is.

De benoodigde atropinedoses na de verschillende prikkelende ver-
giften bij darmen der drie gebruikte diersoorten, kan men overzichtelijk
aldus samenvatten:

Jsomjnedann^nbsp;kattedarm

na pilocarpine 0,0044—0,0444 mgr, atropine 0,044—0.444 mgr, atropine

na physostigmine 0,0044—0,0444 mgr, „nbsp;0.444—4,444 mgr. „

na muscarine 0,444 —4,4444 mgr, „nbsp;0.444—4.444 mgr. „

c^iadaxm

0.444—4,444 mgr, atropine

0,444-4,444 mgr.

0,04 —0,444 mgr.

Magnus had bij proeven op kattedarmen gevonden, dat na
physostigmine veel meer atropine noodig was, om de prikkeling op te
heffen dan na de andere stoffen, hetgeen door de onderzoekingen van
Kress en Unger niet was bevestigd.

In de hier beschreven proeven was bij kattedarmen na physostig-
mine meer atropine noodig dan na pilocarpine, doch niet meer dan na
muscarine. Een soortgelijk onderscheid bestaat ook in de, bij konijne-
darmen vereischte, atropinedoses, maar hier is deze na physostigmine
en pilocarpine gelijk, doch na muscarine grooter, tervidjl bij caviadarmen
juist na muscarine bijzonder lage atropinewaarden gevonden werden.
De , na prikkeling door de 3 gebruikte vergiften (pilocarpine, physostig-
mine en muscarine) benoodigde atropinedoses loopen dus bij de 3 verschil-
lende diersoorten niet op overeenkomstige wijze uiteen, zoodat hieruit niet
kan worden afgeleid, dat na één dier vergiften meer atropine voor het
antagonisme noodig zou zijn dan na een ander prikkelend vergif.

De na physostigmine benoodigde atropinehoeveelheden zijn, in
vergelijking met de door magnus gevondene, buitengewoon laag,
Magnus had na 25 mgr, physostigmine 200 mgr, atropine noodig bij
zijne proeven op kattedarmen in Ringer\'s vloeistof. Misschien zou
dit verschil in uitkomsten een gevolg kunnen zijn van de verschillende
samenstelling der vloeistoffen, waarin de proeven werden gedaan.

Ten einde dit te onderzoeken werden de proeven van tabel I ver-
richt met kattedarmen.

Uit de uitkomsten hiervan blijkt, dat wel, bij gebruik van Ringer\'s
vloeistof, meer atropine moet worden toegevoerd, om de physostigmine-
prikkeling op kattedarmen op te heffen, dan in Tyrode\'s vloeistof
noodig is, maar de verschillen zijn toch ook in deze proeven gering, en
de vereischte atropinedosis is steeds veel lager dan die, welke Magnus
vroeger bij zijn onderzoek had gevonden en ook lager dan de, door
Kress en Unger gevonden, waarden, (Vergelijk de figuren 12 en 13.)

in Tyrode\'s
vloeistof
in Ringer\'s
vloeistof

0.004 -
0,04
0,004 -
0.04

0,004 -
0.04
0,004 -
0.04 -
0.4

0.044 I Hf ï

0.044

0.044

0,004 -
0,04

Vermoedeliik hangt dit verschil in uitkomst samen met de verschil-
lende opstelling der proeven, MAGNUS e, a. gebruikten platte schalen,
terwijl in de hiervermelde proeven cylindervaatjes werden gebezigd,
die zonder twijfel eene snellere menging der vergiften waarborgen.
Uit de, in dit hoofdstuk vermelde, proeven blijkt dus:
10 dat het antagonisme bij darmen van alle drie gebruikte dier-
soorten volgens hetzelfde principe verloopt, zoowel voor pilocarpine-
atropine als physostigmine-atropine, als muscarine-atropine;

2° dat, bij zeer sterk wisselende hoeveelheden der prikkelende
vergiften, dé, voor het antagonisme vereischte, hoeveelheden atropme,
zoo al, dan toch slechts zeer weinig uiteenloopen. Zeker bestaat geen
evenredigheid tusschen dé stijging der doses prikkelend vergif en de
toename der atropinedoses. Als, bij wisselende hoeveelheden van het
prikkelend vergif, de atropinedoses veranderden, behoorde steeds de

kleinste hoeveelheid atropine bij de kleinste dosis van het prikke-
lend vergif.

De vraag, of, bij wisselende doses van het prikkelend vergif,
constante of wisselende atropinedoses voor het antagonisme noodig
zijn, kan slechts worden opgelost door proeven, waarbij de toegediende
hoeveelheden atropine langzamer stijgen. (Zie hoofdstuk IV.)

HOOFDSTUK IV.

ANTAGONISME HYDROCHLORAS PILOCARPINI-
SULFAS ATROPINE).

Nadat uit de, in het vorige hoofdstuk vermelde, proeven was
gebleken, dat het antagonisme bij overlevende darmen van verschillende
diersoorten in grove trekken op dezelfde wijze verliep, werden voor
het verdere onderzoek slechts konijnedarmen gebruikt. Bovendien
werd nu de, op bl, 29 medegedeelde, wijziging in opstelling aange-
bracht, waardoor 4 proeven tegelijkertijd werden verricht, en waarbij
per proef de cylindervaten van verschillende grootte waren, zoodat zij
achtereenvolgens 15, 75 en 150 cc vloeistof bevatten. In 4 gelijk-
tijdige proeven werden dus 12 darmstukken gebruikt.

De, hiermede beoogde, voordeelen zijn ten deele vroeger reeds
geschetst, zoodat daarop niet meer behoeft teruggekomen te worden.
Het was echter herhaaldelijk gebleken, dat de gebruikte wijze van
toediening der atropine-oplossingen niet fijn genoeg was. De verschillen
tusschen de onwerkzame hoeveelheid en de daaropvolgende, tienmaal
grootere, werkzame waren te aanzienlijk.

Daarom werd nu niet meer gebruik gemaakt van verschillende
oplossingen, waarvan het atropinegehalte zich verhield ^s 1 :10 :100
enz., maar nu werd per proef van eene en dezelfde atropine-oplossing
zooveel malen achtereen, met bepaalde tusschentijden (van 5—20 sec.)
1/4 c.M^. uit eene pipet toegevoerd, totdat de pilocarpineprikkeling was
opgeheven.

In sommige gevallen deed reeds de eerste V4 c.M^. atropine-op-
lossing de prikkeling teruggaan, maar dit kwam toch gelukkig slechts
bij uitzondering voor. Deze waarden toch zijn minder bruikbaar, daar
dan ook reeds de kans bestaat, dat nog minder atropine reeds vol-
doende zou geweest zijn.

1) Wederom zal kortheidshalve in het volgende slechts over pilocarpine en atropine
worden gesproken, waarmede dan deze zouten worden bedoeld.

Als tijdsruimte tusschen de toediening der opeenvolgende
vierdedeelen van c.M^. werd aanvankelijk 5 secunden gekozen. Het
vermoeden rees, dat in dezen korten tijd de vermenging dezer vergif-
dosis met de vloeistof in de cylindervaten onvoldoende was, waardoor
de darmstukken nog niet volkomen onder den invloed der eerste atropine-
dosis stonden, als reeds de tweede toevoeging plaats had.

Dientengevolge zouden de gevonden waarden te hoog zijn en zou
bij verlenging dezer tijdruimten de opheffing der pilocarpineprikkeling
reeds met kleinere atropinehoeveelheden mogelijk kunnen zijn.

Dat deze veronderstelling niet volkomen ongegrond was, bleek
terstond toen de tweede dosis, inplaats van na 5 secunden, pas na
het dubbele tijdsverloop werd toegevoegd. Ook deze tijdsverlenging
scheen nog geen waarborg voor voldoende menging van het tegengif,
in de cylindervaten en voor inwerking hiervan op de darmstukken, te
geven, waarom de tijdsruimte nog tot 15 en ten slotte tot 20 secunden
werd uitgebreid, hetgeen toch nog zeer kort kan genoemd worden.

De kleinste hoeveelheid, die reeds enkele malen voor het antago-
nisme toereikend was, bedroeg 0,000625 mgr. Dit werd als eenheid
aangenomen bij berekening der vetgedrukte cijfers in de tabellen;
deze cijfers vereenvoudigen het overzicht der uitkomsten in niet
geringe mate,

In alle tabellen is de inhoud van ieder bekerglas, dus bestaande
uit 3 cylindervaatjes met daarin opgehangen darmstukken, als één proef
beschouwd en op deze wijze genummerd, terwijl, voor zoover dit
mogelijk was, bindteekens aangeven, dat de proeven met darmstukken
Vcin éénzelfde dier verricht zijn.

Aanvankelijk werd iederen keer nagegaan, hoe groot de, voor op-
heffing der pilocarpineprikkeling, vereischte hoeveelheid atropine bij de
darmstukken van het gebruikte dier ongeveer zouden zijn; deze voor-
proeven zijn slechts opgenomen voor zoover zij volgens de, als grond-
slag der in dit hoofdstuk behandelde proeven genomen, atropinetoe-
diening per V4 cM^. zijn verricht.

Indien in eene proef reeds de eerst bijgevoegde hoeveelheid atropine
de pilocarpineprikkeling ophief, werd voor de volgende onderzoekingen
van dien dag eene, tweemaal zoo sterk verdunde, atropine-oplossing
gebruikt.

Niet alle nummers geven den uitslag van bepalingen aan drie
darmstukken, daar het nu en dan voorkwam, dat een of meerdere
dier stukken onbruikbaar waren en niet, of slecht, op den pilocarpine-
toevoer reageerden, óf om andere redenen ongeschikt waren om er aan

na te gaan, hoeveel atropine voor het antagonisme moest worden
toegevoerd.

De getallen, welke in de tabellen de concentraties der vergiften
weergeven, zijn berekend als 1 op 1500 000 000, Procentsgewiize bere-
kening zou ten gevolge hebben gehad, dat deze getallen vaak in zoo-
vele decimalen moesten worden uitgedrukt, dat hierdoor het overzicht
zeer zou bemoeilijkt worden.

§ 1. Antagonisme onder de, als punt van uitgang genomen,

omstandigheden.

Onder deze omstandigheden werd hierbij verstaan;

l*^. Vulling der cylindervaten met Tyrodesche vloeistof, al naar de
vaatgrootte wisselend en wel in een vat 15, in het 2de vat 75 en in

het 3de vat 150 cc.

2°. Instelling en handhaving van de temperatuur, door middel van

thermoregulators, nauwkeurig op 38° C.

30. Regelmatige zuurstoftoevoer, zoodat de zuurstof langzaam door
de vloeistof in kleine bellen doorparelde.

40, Darmprikkeling door middel eener vooraf vastgestelde hoe-
veelheid pilocarpine. Deze pilocarpinedoses werden afgewisseld van
0.05—50 mgr.

50. Nadat eene pilocarpineprikkeling was ingetreden, werd op de
vroeger beschreven wijze getracht de atropinedosis te bepalen, die
vereischt werd, om deze prikkeling op te heffen. Hierbij werd niet
gelet op den, sedert de pilocarpinetoediening verloopen, tijd, zoodat soms
de atropine-oplossing vrijwel terstond werd bijgevoegd, maar in andere
gevallen, een min of meer lang tijdsverloop de toevoeging der beide
vergiften scheidde. (Zooals later bleek (hoofdstuk IV, § 5) had dit
tijdsverloop slechts weinig invloed op het antagonisme.)

Het op deze wijze verkregen materiaal kan in 5 deelen worden

gesplitst:

A.nbsp;Een deel, waarbij per proef de pilocarpinedosis gelijkblijvend
was, terwijl de concentratie in de drie cylindervaten wisselde en zich
verhield als 10 : 2 :1 (Tabel II—VII),

B.nbsp;Een deel, waarbij per proef de concentratie in de 3 vaten
gelijk was, maar de hoeveelheid pilocarpine zich verhield als 1 :5:10
(Tabel X),

C.nbsp;Een deel, waarbij de pilocarpinedoses werden afgewisseld, zoo-
dat in het vat met 15 cc vloeistof 0,1 mgr. werd gegeven, in het vat

met 75 cc vloeistof 1 mgr. en in het vat met 150 cc vloeistof 10 mgr,,
zoodat de concentraties zich dan verhielden als 1 (vat 15 cc): 2 (vat
75 cc): 10 (vat 150 cc) (Tabel XI).

D.nbsp;Een deel, waarbij de pilocarpinedoses werden afgewisseld, zoo-
dat in het vat met 15 cc vloeistof 5 mgr. werd gegeven, in het vat
met 75 cc vloeistof 1 mgr, en in het vat met 150 cc vloeistof 0,5 mgr.,
zoodat de concentraties zich verhielden als 100:4:1 (Tabel XII),

E.nbsp;De op bl. 42 genoemde voorproeven, waarbij de vloeistof-
hoeveelheden in alle vaten 75 c,M^. bedroegen en de pilocarpinedoses
per proef sterk wisselden (Tabel XIII),

A. Proeven met, per proef, constante pilocarpinedoses.

De hierbij in de verschillende proeven gebruikte pilocarpinedoses waren:
0,05 mgr. in de 15 proeven van tabel II
0.1 mgr. in proef 145
1 mgr. in de 18 proeven van tabel III
5 mgr..... 21 „ „ „ IV

10 mgr. „ „ 6 „ „ « V

25 mgr..... 9 ...... VI

50 mgr. „ „ 3 „ „ „ VII

Bij onderzoek, hoe het in deze proeven gesteld was met de, per proef voor het
antagonisme noodige, hoeveelheden atropine in de 3 verschillende cylindervaten, blijkt
terstond, dat in eenige gevallen deze eene volkomen gelijke waarde hadden. Deze uitkomst
werd verkregen in 14 van 73 proeven.

In 2 van de overige 59 proeven werden geen vergelijkbare uitkomsten verkregen.
In 32 proeven steeg de, voor opheffing der pilocarpineprikkeling vereischte, atropine-
dosis met toename van de vatgrootte en daarmee verband houdende grootere vloeistof-
hoeveelheid, hoewel deze stijging der hoeveelheid tegengif steeds gering was in verge-
lijking tot de toename der vloeistofhoeveelheid.

In 25 proeven daarentegen was in grootere vloeistofvolumina, minder atropine voor
het antagonisme noodig dan in kleinere vaten, terwijl soms de gevonden getalreeksen zeer
onregelmatig waren. (Zie b.v. pr. 144, tabel III en pr. 133, tabel VL)

De tegenstrijdigheid der uitkomsten, in de beide laatste groepen van proeven ver-
kregen, wekt, in verband met de 14 proeven met per proef gelijke atropinedoses, den
indruk, dat in werkelijkheid de, voor opheffing eener prikkeling door gelijke pilocarpine-
doses, dus bij wisselende pilocarpineconcentraties, vereischte atropinedoses per proef
steeds gelijk moesten zijn. De wisselende uitkomsten in verschillende proeven zoudeneen
gevolg kunnen zijn van wisselvalligheden, zooals in alle proeven met dieren of dierlijke
organen nu en dan voorkomen, of zouden hare oorzaak b.v. kunnen vinden in de wisse-
lende vatgrootte of in verschillen in sterkte van den zuurstofstroom. (Zie § 3 van dit hoofstuk.)

De uitkomsten van eenige proeven zijn niet geheel betrouwbaar, n.1.;

1®. van die proeven, waarbij in een of meer der vaten reeds de eerste atropine-
toevoer de pilocarpineprikkeling ophief en dus de mogelijkheid bestaat, dat ook reeds
minder tegengif voldoende zou geweest zijn voor het antagonisme;

2quot;, van die proeven, waarbij het antagonisme onvolkomen was;

30 van die proeven, waarbij niet in alle 3 cylindervaten eene uitkomst verkregen werd.

Indien deze proeven worden weggelaten, blijven er 36 over, waarbij zekere uitkom-
sten werden verkregen in alle 3 cylindervaten.

Bij optelling der hierbij in de cylindervaten. van iedere grootte afzonderh,k. ver-

kregen atropinedoses blijkt, dat in:nbsp;, . . jnbsp;v

de vaten met 15 cc vloeistof in deze 36 proeven moest worden toegevoerd 17U7 X

0.000625 mgr. atropine, gemiddeld dus 47.42 X 0.000625 mgr.,nbsp;,

de vaten met 75 cc vloeistof in deze 36 proeven moest worden toegevoerd 179Ü X
0.000625 mgr. atropine, gemiddeld dus 49.72 X 0.000625 mgr..nbsp;^

de vaten met 150 cc vloeistof in deze 36 proeven moest worden toegevoerd 1981 X
0.000625 mgr. atropine, gemiddeld dus 55.03 X 0.000625 mgr.nbsp;, , c

Waar dus de vloeistofhoeveelheden zich verhielden als 15 : 75 : 150, dus als 1 : 5 ; 10,
verhielden zich de gemiddelde atropinedoses als 47.42:49.72:55.03 dus als 1:1.05:1.16.
De laatste loopen dus al zeer weinig uiteen, zoodat deze uitkomsten het recht geven
tot de gevolgtrekking, dat de pilocarpineconcentratie geen invloed heeft op de voor het

antagonisme vereischte atropinedosis.nbsp;,nbsp;. •

Dat in grootere vloeistofhoeveelheden iets meer atropine voor het antagomsme
noodig is, moet worden toegeschreven aan langzamere menging der vergiften onder deze
omstandigheden, waardoor in den betrekkelijk korten tijd van 20 sec. het eerst toege-
voerde tegengif nog niet voldoende op de darmen heeft kunnen inwerken, voordat de
volgende atropinetoediening plaats heeft. (Vergelijk § 3 en de opmerkingen bij tabel III.)

Als de vaten nog 100 X grooter waren, zou hoogstwaarschijnlijk hetzelfde gelden,
als men dan den tijd tusschen de opvolgende toevoegingen van atropine uit de pipet nog
eenige malen grooter nam.

De pilocarpineconcentratie is in de kleinere vaten steeds hooger en, zou deze dus van
invloed zijn op de vereischte absolute hoeveelheid atropine, dan zou men moeten verwachten,
dat in de kleinere vaten meer atropine voor het antagonisme vereischt werd dan in de grootere.
Dit nu is zeker in het meerendeel der proeven niet het geval, zoodat ook bij beschouwing

der proeven afzonderlijk met bijna volkomen zekerheid mag worden uitgesloten, dat de pilo-
carpineconcentratie van invloed is op de. voor het antagonisme vereisïhte, atro^nedosis.
Gelijk uit de proeven van hoofdstuk V blijkt, is de pilocarpinewerking afhankelijk

van de pilocarpineconcentratie.nbsp;j , • j

De atropineconcentratie is steeds in sterke mate wisselend, zoodat deze in de
kleinere vaten steeds aanmerkelijk hooger was dan in de grootere vaten.

Samenvatting,
Met zekerheid mag dus worden uitgesloten:

10, dat bij gelijke pilocarpinedosis eene vaste atropineconcentratie voor het antago-
nisme zou vereischt worden;

20. dat er eenig verband zou bestaan tusschen de pilocarpineconcentratie en de. voor

het antagonisme vereischte. atropinedosis;

30. dat de atropineconcentratie als zoodanig een overwegende beteekenis heeft voor

het antagonisme.

Gevolgtrekking,
Mogelijk blijft, dat voor het antagonisme noodig is:

10. eene bepaalde verhouding tusschen de doses van pilocarpine en atropine;
20. eene bepaalde verhouding tusschen de concentraties van pilocarpine en atropine;
30. eene kleine hoeveelheid atropine als zoodanig, zonder dat de grootte der atropine-
dosis in een bepaald verband staat tot de dosis of de concentratie van het prikkelend vergif.

Gelijk reeds werd aangegeven, werden de proeven met in alle 3 cylindervaten

gelijke pilocarpinedoses, dus per proef wisselende pilocarpineconcentraties, naar de hoe-
veelheid van het prikkelend vergif, in afzonderlijke tabellen gerangschikt,

De kleinste pilocarpinedosis, 0.05 mgr., werd gegeven in 15 proeven. (Zie tabel II.)
Bij uitsluiting der proeven, welke om vroeger genoemde 3 redenen niet geheel betrouwbare
uitkomsten opleverden, blijven 6 volledige proeven over.

De gemiddelde atropinedoses, uit deze 6 proeven berekend, waren;
in 15 cc vloeistof 5,3 )
in 75 cc vloeistof 3.83 \\ X 0.000625 mgr.
in 150 cc vloeistof 5.5 \\

Deze waarden loopen dus weinig uiteen en geven het recht aan te nemen, dat feitelijk
in verschillende vloeistofhoeveelheden het antagonisme, na gelijke pilocarpinedoses, tot
stand komt door gelijke atropinehoeveelheden.

Hieruit mag dus tot dezelfde gevolgtrekkingen worden besloten als zooeven naar
aanleiding der 36 volledige proeven zijn opgesteld.

Eene pilocarpinedosis van 0.1 mgr. per vat werd alleen gebruikt in proef 145,
De hierbij verkregen gelijkheid der atropinehoeveelheden in de 3 cylindervaten, waar
steeds 2 X Vi c.M^. eener atropine-oplossing, welke per c.M^. 0.0025 mgr. bevatte, uit de
pipet moest worden toegevoegd, geeft steun aan de reeds opgestelde gevolgtrekkingen.

In 18 proeven werd de darmprikkeling in alle 3 cylindervaten veroorzaakt door
1 mgr. pilocarpine (Tabel III).

Bij uitsluiting der niet geheel betrouwbare uitkomsten blijven van tabel III9 proeven
over met geheel volledige uitkomsten.

Hieronder waren 6 gevallen, waarbij per proef de, voor het antagonisme noodige,
hoeveelheid atropine in de 3 cylindervaten gelijk was, terwijl in de 3 andere proeven de
benoodigde doses tegengif aan lichte, onregelmatige schommelingen onderhevig waren,
welke hoogstens berustten op het al of niet noodig zijn van ééne bijvoeging van 1/4 cc
der atropine-oplossing uit de pipet. \\Deze uitkomsten geven dus steun aan de opvatting,
dat na gelijke pilocarpinedoses, ook bij wisselende pilocarpineconcentraties, de, voor het
antagonisme vereischte, atropinedoses feitelijk per proef steeds gelijk moesten zijn.

De gemiddelde atropinedoses, welke in deze 9 proeven voor het antagonisme ver-
eischt werden, waren:

in 15 cc vloeistof 104.4 i

in 75 cc vloeistof 112.2 ( X 0.000625 mgr.

in 150 cc vloeistof 120,9 \\

Tabel III geeft dus eveneens aanleiding tot de reeds opgestelde gevolgtrekkingen.

Verschillen in, voor het antagonisme vereischte, atropinedosis in
verschillende proeven werden in hoofdstuk III steeds toegeschreven aan
wisselingen der zuurstofdoorstrooming van de vloeistoffen.

Daar was hiervoor dan ook geen andere verklaring mogelijk, daar
de gebruikte atropine-oplossingen steeds dezelfde verhouding tot elkaar
hadden en geen reden bestond, om eene andere verklaringsmogelijkheid
voor het uiteenloopen der hoeveelheden tegengif te zoeken.

De uitkomsten van § 3 van dit hoofdstuk rechtvaardigen dit trou-
wens volkomen.

De verschillen in, voor het antagonisme benoodigde, atropinehoe-

cn »j !-gt;■ ijl-»\' cn-ji-\' Ui quot;J !-gt;. ^ 7J

ouitnnbsp;omen otntn o tn üi

O O p
ööö
tn tn tn

to ht»\'quot;-J 00

XXX XX XXX

00nbsp;000 «

öönbsp;000 \'

00nbsp;000

I-» rf».nbsp;to ^ bJ

00nbsp;tonbsp;tn 00 tn
^ -4 H

01nbsp;tn tn

000
ööö
000
o\\ to U)
to l-* H-.
tn to to
tn tn

03

tnnbsp;H-itnnbsp;H^oi

tnoonbsp;tnoonbsp;^00nbsp;OiOO

000nbsp;000nbsp;000nbsp;000

000nbsp;000nbsp;000nbsp;000

Concentratie
hydrochlor. pilocarpini
als 1 op 1500 000 000

H* I-» o\\ h-i I-* ON to to
tototo tototo Niuiyj
tntntn tn tn cn tn O O

Bij het antagonisme be-
staande concentratie sulf.
atropini
als 1 op 1500 000 000

TABEL III

veelheid bij diverse proeven dezer tabel zijn op geheel andere wijze
te verklaren.

Het heeft er hier allen schijn van, dat de concentratie der atropine-
oplossing in de pipet moet beschouwd worden als eigenlijke oorzaak,
dat niet in alle proeven met éénzelfde pilocarpinedosis steeds dezelfde
atropinedoses voor het antagonisme vereischt werden.

Naar de concentratie der atropine-oplossingen in de pipet kan
men de volledige proeven dezer tabel in 4 groepen onderscheiden n.l:

а.nbsp;proef 82 en 83nbsp;met per cc 0.35 mgr. atropine ;

б.nbsp;proef 109, 110, 113, 125 met per cc 0.025 mgr. atropine;

c.nbsp;proef 135nbsp;met per cc 0.005 mgr. atropine ;

d.nbsp;proef 156, 157nbsp;met per cc 0.0025 mgr. atropine.

De hoeveelheden atropine per cc-oplossing in de pipet verhouden
zich hier als 140:10 : 2 ; 1 en de gemiddelde, voor het antagonisme
benoodigde, hoeveelheden staan tot elkaar als 221 of 233:11.7:2.7: 1.

De betrekkelijk zeer hooge atropinewaarden in proef 82 moeten
worden toegeschreven aan de omstandigheid, dat hier de tijdsruimte,
welke verliep tusschen de toevoeging van iedere Vé cc der gebruikte
oplossing, slechts 5 sec. bedroeg, dus zeker te kort was genomen,
zoodat de menging der vorige hoeveelheid atropine in de cylindervaten
nog niet voldoende was, als de volgende dosis werd bijgevoegd en het
atropine nog niet genoeg op de darmstukken had kunnen inwerken.

In proef 83 was deze tijdsruimte op 10 sec. gebracht en nu was
ook veel minder atropine noodig. Bij uitsluiting van proef 82 wordt de
verhoudingsreeks der per proef gebruikte gemiddelde atropinehoeveel-

heden ± 175:11.7:2.7:1.

Deze getallen komen nu opmerkelijk sterk overeen met die, welke
de verhouding van de sterkten der atropine-oplossingen weergeven,
vooral als men hierbij in aanmerking neemt, dat de eerste waarde
(± 175) betrekkelijk nog te hoog is, daar in proef 83 de tijdsruimte
tusschen de toevoegingen van V4 cc uit de pipet slechts 10 sec. was
en in de overige proeven steeds 20 sec,

Hoe vcrdunder dus de atropine-oplossingen uit de pipet
zijn, des te kleiner is ook de absolute atropinehoeveelheid,
welke de pilocarpineprikkeling te niet doet. (Zie figuur 14.)

Dit zou er op wijzen, dat feitelijk niet de hier gevonden hoeveel-
heden atropine noodig zijn, om de prikkelende werking van 1 mgr.

L. J.nbsp;^

pilocarpine op te heffen, maar dat reeds zeer kleine hoeveelheden
van het tegengif voldoende zouden zijn, indien slechts zorg wordt
gedragen, dat voldoende menging hiervan in de vloeistof wordt ver-
kregen en aan het atropine genoeg tijd wordt vergund, om zijne
werking te ontvouwen.

Worden nu de uitkomsten der volledige proeven van tabel II,
waar de darmstukken aan de prikkelende werking van 0,05 mgr. pilo-
carpine waren blootgesteld, ook op deze wijze beschouwd, dan kunnen
daar 2 groepen worden onderscheiden naar de sterkte der gebruikte
atropine-oplossingen in de pipet, n,l,:

a.nbsp;proef 203 met per cc 0,01 mgr, atropine;

b.nbsp;proef 288, 289, 290, 292 en 293 met per cc 0,0025 mgr, atropine.

De hoeveelheden atropine per cc-oplossing verhouden zich dus

als 4:1 en de gemiddelde, voor het antagonisme benoodigde, hoeveel-
heden staan tot elkaar als 2,87; 1, zoodat ook na 0,05 mgr, pilocarpine
hetzelfde verschijnsel aan den dag trad, dat minder tegengif behoefde
te worden toegevoerd, indien de atropine-oplossing in de pipet minder
geconcentreerd was.

In 21 proeven werden in alle 3 cylindervaten de darmstukken onder inwerking
gebracht van 5 mgr, pilocarpine (Tabel IV),

Hieronder waren 8 gevallen, waarbij door verschillende oorzaken geen volledige en
betrouwbare uitkomsten werden verkregen. Na uitsluiting hiervan blijven nog 13 proeven
over, welke voor nadere bespreking in aanmerking komen.

De gemiddelde atropinedoses, uit deze 13 volledige proeven met darmprikkeling door
5 mgr. pilocarpine berekend, waren;

in 15 cc vloeistof 35 i

in 75 cc vloeistof 33.3 V X 0.000625 mgr.

in 150 cc vloeistof 32.77 )

Deze waarden loopen dus slechts zeer weinig uiteen en staan niet in verhouding
tot de verschillen in vatgrootte of tot de uiteenloopende pilocarpineconcentraties. Zij
geven weder steun aan de opvatting, dat na gelijke doses pilocarpine, ook bij wisselende
pilocarpineconcentratie, de, voor het antagonisme vereischte, atropinehoeveelheden
feitelijk per proef steeds gelijk moesten zijn.

De uitkomsten dezer tabel leiden dus eveneens tot de reeds opgestelde gevolg-
trekkingen.

Tabel IV geeft nog tot gelijke opmerkingen aanleiding, als aan het
einde der bespreking van de vorige tabel zijn gemaakt.

Naar de sterkte der atropine-oplossingen in de pipet kunnen hier
de 13 volledige proeven in 4 groepen worden gesplitst:

a.nbsp;proef 101, 107 en 108 met per cc 0.05 mgr. atropine;

b.nbsp;proef 105 en 106 met per cc 0.025 mgr. atropine;

p £5
PV ®

(KA quot;O
fi (O O
■-i O

COOi tgt;9
•tJ

cnnbsp;cn cn

cn O Onbsp;cn O Onbsp;cn O Onbsp;cn O

OOOnbsp;OOOnbsp;OOOnbsp;oo

OOOnbsp;ooonbsp;ooonbsp;ooo ooo

ooonbsp;ooonbsp;ooonbsp;ooo ooo

ooonbsp;ooonbsp;ooonbsp;ooo ooo

P q
PV «

(ïo.\'d ^

ff « O
-i O

O p
3

4^ 4^00
©O©

i-k cn
cn O O
ooo
ooo
ooo
ooo

Vatinhoud in c.M®.

Dosis hydrochl. piloc,
in milligrammen

lt;

O
O

tJ-

O

P

ÏO,
O

3.

w

3

O
^

l-t

2.

Cfl

r-f

O

Cu
O

co

ggt;
§g

O

if 3
3 £L

Concentratie hydrochlor
pilocarpini
als 1 op 1500 000 000

tonbsp;HJ- to

00 cn cnnbsp;to O cnnbsp;tocoto

«joonbsp;cn O Onbsp;cn-4cn

cnoonbsp;ooonbsp;O cn O

Bij het antagonisme
bestaande concentratie
sulf. atropini
als 1 op 1500 000 000

tn H-\' tn ^ I-* otj oit-* tn-^i-»^ cn ^ •-gt;■ cn »j tn-«J ÜI ^ I-gt;.
Otncn otncn o oi tn oenen oenen oenen oenen oenen oenen

en en enenen en en en enenen enenen en en en en en en en en oi enenen

3

ao.

^ ——nbsp;toostc JS^WJS».nbsp;—MN

tOOSO tOtObSnbsp;O O 0 0)0 O O O) gt;1^

!-gt;• ennbsp;H-k en

uioonbsp;enoo

000nbsp;000

000nbsp;000

000nbsp;000

000nbsp;000

I—ennbsp;h-k üi

en O Onbsp;en O O

000nbsp;000

000nbsp;000

000nbsp;000

000nbsp;000

t-i ennbsp;I-* en

en O Onbsp;en O O

000nbsp;000

000nbsp;000

000nbsp;000

000nbsp;000

Concentratie hydrochlor.
pilocarpini
als 1 op 1500 000 000

ugt; en . to
en O O en O
000 00

tonbsp;to

Njht».en t-\'-jnbsp;KJtuen

O en Onbsp;«jenennbsp;«o o o

000nbsp;enoonbsp;enoo

t-nbsp;to

to tonbsp;to i4sigt; en

en en ennbsp;en en o

000nbsp;000

co to t-k co en
to O en 000
en O O 000

Bij het antagonisme
bestaande concentratie

sulf. atropini
als 1 op 1500 000 000

c.nbsp;proef 173, 179, 183, 187, 191, 195 en 198 met per cc 0.01 mgr.

atropine;

d.nbsp;proef 169 met per cc 0,0025 mgr. atropine.

De sterkten der atropine-oplossingen in de pipet staan dus tot

elkaar als 20; 10:4:1,nbsp;, .. ^nbsp;j

In groep 6 is één proef, no, 105, gedaan bij 43° C., waar de ver-
eischte hoeveelheden atropine betrekkelijk hoog zijn, hetgeen misschien
moet worden toegeschreven aan deze hooge temperatuur, waarom het
geoorloofd schijnt, deze proef bij de vergelijking der waarden bmten
te sluiten. Indien dit geschiedt, wordt de verhouding der gemiddelde
atropinedoses 51.1 ! 30 :26,7 : 7,3 dus ten naasten bij 7 : 4.1 : 3,7 :1.

De voor het antagonisme vereischte hoeveelheid atropine neemt
ook hier, met het verminderen der concentratie van de atropine-op-

lossing in de pipet, af,nbsp;,, , n i- j

Met 10 mgr. pilocarpine werden de darmstukken m alle cylinder-
vaten geprikkeld in 6 proeven (Tabel V),

Bij drie hiervan n,l. no. 124, 134 en 143 was in de grootere vaten meer atropine
noodig, om de prikkeling op te heffen, dan in de kleinere, terwijl bij twee andere proeven.
nl no 138 en 148, in de kleinere cylindervaten het meeste atropine werd vereischt; bi,
proef 129 waren de atropinedoses in de vaten met 15 en 150 cc gelijk, terwijl in dat
met 75 cc de dubbele hoeveelheid moest worden toegevoegd. De verschillen in hoeveel-
heid atropine zijn per proef steeds gering, behalve in proef 143, maar daar was het
oogenblik, waarop de pilocarpineprikkeling werd opgeheven, niet nauwkeung te bepalen.

Het feit, dat in een deel der proeven in grootere vloeistofhoeveelheden meer atropme

voor het antagonisme vereischt werd. terwijl in evenveel proeven het tegengestelde het
geval was, geeft het recht aan te nemen, dat de atropinedoses feitelijk steeds per proet

gelijk moesten zijn.nbsp;, x 11 •nbsp;^

Deze uitkomsten geven wederom tot de vroeger vermelde gevolgtrekkingen aanleiding.

De proeven van tabel V geven, in onderling verband beschouwd,
weder tot uitkomst, dat de, voor opheffing van darmprikkehngen na
10 mgr. pilocarpine, vereischte atropinedoses kleiner zijn, naarmate de
atropine-oplossing in de pipet slapper is-

Eene onaangename omstandigheid, waarop ook reeds NeuKIRCH^)
bij zijne onderzoekingen over de pilocarpinewerking op overlevende
darmen had gewezen, was, dat de hoogere giften van deze stof aanvanke-
lijk eene hevige tonustoename, soms met voorbij gaanden spasmus tonicus,
ten gevolge hadden, maar dat deze prikkeling spoedig weer m sterke
mate terugging. Hierna waren de bewegingen vaak uiterst genng, maar

i)quot;quot;prNEUKiRCH. Physiologische Wertbestimmung am Dünndarm. Archiv für die ges.
Physiologie, Bd 147, S. 153.

Dosis hydrochlor, piloc,
in milligrammen

(D
•-!

to

O

05
O
O

^nbsp;O

??nbsp;^

O

Onbsp;2

tnnbsp;O

3nbsp;^

O
O

cn

-O lt;=gt;
^ co

to

cn

-O

Oi CU

Concentratie hydrochl,

pilocarpini
als 1 op 1500 000 000

to

to
cn cn
O O
O O

ook in vele gevallen zeer onregelmatig, waardoor de beoordeeling van
den antagonistischen atropine-invloed in niet geringe mate bemoeilijkt
werd. Ook bleef de spontane teruggang der tonustoename dikwijls
langen tijd voortduren, hetgeen de bepaling nog moeilijker maakte. Na
50 mgr, pilocarpine zijn dan ook geen goede volledige uitkomsten ver-
kregen; wel was dit nog het geval na 25 mgr, pilocarpine, zoodat de
genoemde eigenschappen de beoordeeling wel bemoeilijkten, doch geene
overwegende belemmering kunnen genoemd worden,

In 9 proeven werden de darmstukken in de 3 cylindervaten onder de inwerking
gebracht van 25 mgr, pilocarpine (Tabel VI).

In drie proeven (no. 115, 147 en 112) werden in de kleinste cylindervaten geen
uitkomsten verkregen, daar hier de aanvankelijke pilocarpineprikkeling spontaan weder
voorbijging. In proef 142 werden de pilocarpineprikkelingen niet geheel opgeheven.

Worden deze 4 proeven buiten rekening gelaten, dan blijven er van tabel VI nog
5 over, welke geheel volledige, betrouwbare gegevens kunnen verschaffen.

Hieronder waren 2 proeven (no. 117 en 123), waar de opgewekte pilocarpine-
prikkeling in de 3 cylindervaten door dezelfde hoeveelheid atropine werd opgeheven.
Deze beide proeven geven dus aanleiding tot de reeds opgestelde gevolgtrekkingen. De
vereischte doses liepen, bij vergelijking der beide proeven met elkaar, vrij belangrijk
uiteen, maar zij werden ook verricht op twee verschillende dagen, zoodat dit misschien
ter verklaring hiervan kan dienen, daar de 02-stroom verschillend krachtig kan geweest zijn.

In de 3 andere proeven (no. 121, 128 en 133) waren in groote vloeistofhoeveel-
heden hoogere atropinedoses voor het antagonisme noodig, uitgezonderd proef 133, waar
in het vat van 75 cc inhoud minder atropine werd vereischt dan in het 5 X kleinere
cylindervat.

Deze proeven zouden dus eenigszins eene aanwijzing kunnen zijn, dat aan de
atropineconcentratie als zoodanig eene zekere beteekenis zou moeten worden toegekend.
De toename in atropinedosis is echter te gering, om grond te geven, de atropineconcen-
tratie als zoodanig eene groote waarde toe te kennen, want zelfs in deze proeven loopen
de concentraties van het tegengif nog steeds meer uiteen dan de absolute atropinedoses.

Reeds werd er op gewezen, dat de beoordeeling der uitkomsten na toediening van
groote hoeveelheden pilocarpine zooveel moeilijker was, doordat de opgewekte prikkeling
reeds zonder toediening van een tegengif in sterke mate terugging. Voor een deel zijn
de uiteenloopende gegevens zeker wel hierdoor te verklaren: mijns inziens stijgen duidelijke
resultaten, als in proef 117 en 123 werden verkregen, hierdoor nog in waarde.

In verband hiermede schijnen de proeven met darmprikkeling door 25 mgr. pilo-
carpine recht te geven tot eensluidende gevolgtrekkingen als bij de andere proeven zijn
opgesteld, ofschoon hier uit een deel der proeven schijnt te blijken, dat de atropine-
concentratie als zoodanig niet geheel zonder beteekenis is voor het optreden van het
antagonisme.

De laatste, hier te bespreken, serie omvat 3 proeven, waarbij in alle cylinder-
vaten de darmstukken onder inwerking van 50 mgr. pilocarpine werden gebracht
(no. Ill, 116 en 122, tabel VII).

De uitkomsten voor het antagonisme na deze hooge pilocarpine-

TABEL VI