PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DEN
GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE
AAN DE RIJKS-UNIVERSITEIT TE UTRECHT.
OP GEZAG VAN DEN RECTOR-MAGNIFICUS
Jhr. Dr. B. C. DE SAVORNIN LOHMAN HOOG-
LEERAAR IN DE FACULTEIT DER RECHTSGE-
LEERDHEID VOLGENS BESLUIT VAN DEN SE-
NAAT DER UNIVERSITEIT TEGEN DE BEDEN-
KINGEN VAN DE FACULTEIT DER GENEES-
KUNDE TE VERDEDIGEN OP DINSDAG 19 MEI
1931 DES NAMIDDAGS TE 4 UUR


•• gt;. s \'



	\'i- ■\'.i-\'i*,

	s\';




	\' .-kiki

Het verschijnen van dit proefschrift biedt mij de welkome
gelegenheid U, Hoogleeraren en Docenten der medische en
Natuurphilosophische faculteiten der Stedelijke Universiteit te
Amsterdam mijn dank te betuigen voor het onderwijs dat ik
van U mocht ontvangen.

Hooggeleerde Bouman, ik dank U voor de groote welwillend-
heid, waarmede gij U bereid verklaarde als mijn promotor op
te treden, ofschoon dit proefschrift niet in Uw eigen kliniek en
laboratorium werd uitgewerkt. Een dankbare herinnering be-
waar ik aan de jaren, dat ik als Uw assistent werkzaam mocht
zijn. Voor het vele, dat ik toen van U heb geleerd en voor de
hartelijke belangstelling in mijn persoonlijke aangelegenheden,
die ik ook daarna steeds van U bleef ondervinden, ben ik U in de
hoogste mate erkentelijk. Nog geregeld ben ik mij bewust van
de weldadige invloed, die Uwe persoonlijkheid, zoowel in weten-
schappelijk als in vele andere opzichten, op Uw leerlingen uit-
oefent. Dankbaar ben ik ook voor het feit, dat gij door middel
van de zoo uitnemend door U geleide assistentenbijeenkomsten.
Uw leerlingen de gelegenheid blijft geven tot een regelmatig
contact met U en Uw kliniek.

Hooggeleerde Van Calcar, de wijze waarop gij Uw ambt van
Hoogleeraar opvat, vervult mij met groote bewondering. Zon-
der Uw medewerking had ik dit onderzoek niet kunnen doen.
De wijze, waarop gij mij, voor U een vreemde, tegemoet zijt
gekomen, alle hulpmiddelen van Uw laboratorium en de dien-
sten van Uw uitstekend geschoold personeel ter beschikking
hebt gesteld, kan ik niet genoeg waardeeren. Het meest dank-
baar ben ik U voor Uwe persoonlijke belangstelling en hulp
en de manier, waarop gij mij van Uw groote kennis en ervaring
deed profiteeren.

Hooggeleerde Bok, ik dank U hartelijk voor de belangstelling,
die gij in mijn werk getoond hebt. Uw opbouwende kritiek is
mij tot groote steun geweest. Uw groote kennis van de histo-
pathologie van het zenuwstelsel maakt U tot een vraagbaak

voor vele onderzoekers. De vriendschappelijke manier, waarop
gij, ondanks üw drukke werkzaamheden altijd weer bereid
waart, mij met raad en daad bij te staan en hieraan veel van
Uw tijd en werkkracht te geven, vervult mij met groote dank-
baarheid.

Hooggeleerde Ruitinga. Met groote dankbaarheid denk ik
terug aan Uwe voortreffeüjke lessen in de interne geneeskunde.
Nog dagelijks ondervind ik, ook in de neurologische praktijk,
dat ze voor een belangrijk deel de basis zijn van geheel mijn
medische kennis.

Mijne Heeren Regenten der St. Jacobusstichting, ik dank
U voor het vertrouwen, dat gij in mij stelt. Ook ben ik U zeer
dankbaar, dat gij door aanschaf van een kostbaar instrumen-
tarium en door het beschikbaar stellen van voldoende assis-
tentie dit onderzoek mogelijk hebt gemaakt. Gij gaaft hierdoor
blijk te beseffen, dat ook voor particuliere inrichtingen het ver-
richten van wetenschappelijken arbeid, van groot belang is.

Waarde Tucker. Mijn hartelijken dank voor Uw bereid-
willige hulp bij het vervaardigen der vele praeparaten. Ik stel
het op hoogen prijs, dat gij ook buiten de officieele uren, dat gij
als amanuensis werkzaam zijt, zoo enorm veel tijd en werk aan
dit onderzoek hebt besteed.

„ III. Beschrijving van het klinisch materiaal. . .nbsp;26
„ IV. De klinische symptomen en de histopatholo-

Het encephalitis-vraagstuk vormt het laatste decennium
een centraal probleem voor de wetenschappelijke en praktische
neurologie. Deze centrale plaats wordt verklaard door het
sinds 1917 epidemisch optreden van de encephalitis lethargica
en door de groote moeilijkheden, waarvoor klinici, hygiënis-
ten, bacteriologen en patholoog-anatomen zich sinds enkele
jaren geplaatst zien ten opzichte van de encephalitis post-
vaccinationem.

Op 17 April 1917 gaf von Economo in zijn voordracht:
„Die Encephalitis lethargicaquot; een duidelijke klinische beschrij-
ving van een aantal in zijn kliniek waargenomen ziektegevallen,
die allen een eigenaardigen vorm van lethargie als symptoom
vertoonden. De eerste obducties dezer gevallen brachten een
haardvormige ontsteking van het centraal zenuwstelsel aan
het licht, die een zekere voorkeur toonde voor de grijze stof
der middenhersenen. Zoowel de kliniek als het histopatho-
logisch substraat dezer nieuwe ziekte wezen in de richting
eener infectieuze oorzaak, terwijl von Economo reeds in zijn
eerste voordracht er op wees, dat de verschillen in het klinisch
beeld waarschijnlijk op verschillende localisatie van een zelfde
hypothetisch infectieus agens zouden berusten. Sinds de eerste
publicatie van von Economo is een uitgebreide litteratuur
over de encephalitis lethargica ontstaan. Door gemeenschap-
pelijken arbeid hebben klinici, bacteriologen en histopatho-
logen ijverig getracht de ziekte van von Economo te isoleeren
als een nosologische eenheid, zoowel wat betreft zijn klinische
verschijnselen als wat betreft zijn aetiologie en Pathogenese.
De resultaten dezer onderzoekingen zijn door Stern en von
Economo in twee monographieën samengevat.

tegenwoordigen stand van het encephalitis-vraagstuk, dan treft
ons onmiddelijk de groote discongruentie tusschen hetgeen mo-
menteel bekend is, eenerzijds van de kliniek en de histopatho-
logie dezer aandoening en anderzijds van haar aetiologie en
Pathogenese. Door bestudeering van een enorme casuistiek en
een even groot anatomisch materiaal is men er in geslaagd van
de encephalitis lethargica een nosologisch goed omschreven
ziektebeeld te ontwerpen. Hierdoor is het op het oogenblik
mogehjk deze ziekte in vele gevallen van andere vormen van
encephalitis te onderscheiden binnen de grenzen, die aan iedere
zuiver klinische en histo-pathologische beschouwing eo ipso ge-
steld moeten worden. Om tot een zuivere nosologische entiteit
te komen, moeten de klinische en histo-pathologische feiten
echter aangevuld worden met betrouwbare gegevens betref-
fende de aetiologie en de Pathogenese der ziekte. Ondanks
vele en uitgebreide onderzoekingen is men er nog niet in ge-
slaagd deze met voldoende zekerheid vast te stellen.

Vóór 1917 vormde de encephaütis een eenigszins duister
hoofdstuk der neurologie. Vooreerst blijkt in de oudere littera-
tuur het encephalitisbegrip niet zuiver gedefinieerd, zoodat
histopathologisch geheel uiteenloopende processen hieronder
werden samengevat. M. i. heeft het hierdoor lang geduurd,
voordat onder de klinici eenstemmigheid heerschte over de
vraag, of de encephahtis lethargica een ziekte sui generis was,
of dat — zooals Cassirer nog meende in 1920 — de geheele
moderne encephalitis-leer is opgebouwd op de ervaringen tijdens
de influenza-epidemie van 1890 verkregen. Gaat men uit van
een histopathologisch goed omschreven encephalitisbegrip, dan
wordt ons de verhouding tusschen den lethargischen vorm en
de ziektebeelden der litteratuur voor 1917 duidelijker. Aan-
gezien een goed begrip van deze verhoudingen in verband met
het onderwerp dezer studie van belang is, wil ik hier in het kort
op ingaan. Het eerste voor vergelijking met moderne inzichten
goed bruikbare overzicht van het encephalitis-vraagstuk vinden
wij in Nothnagels Specielle Pathologie und Therapie van 1897
van Oppenheims hand. Deze klinicus gaat uit van het door
Wernicke bij potatoren beschreven ziektebeeld, genaamd
polioencephalitis superior haemorrhagica. Oppenheim is van
meening dat dit ziektebeeld niet steeds ontstaat op den bodem
van alcohol-intoxicatie, maar dat andere toxische en infectieuse

momenten aetiologische beteekenis hebben. Deze infectieuse
genese zou nog meer op den voorgrond staan bij de polioence-
phalitis inferior, een aandoening, die verwant is aan de gevallen
van Wernicke, maar waarbij het proces lager in het C. Z. S. is
gelocaliseerd. Oppenheim beschouwt deze laatste gevallen als
overgang tot de encephalitis haemorrhagica van StrÜmpell-
Leichtenstern, die voornamelijk in de groothersen-halfronden
gelocaliseerd is en waarbij de toxische en infectieuse aetiologie
als zeker mag gelden. Wanneer men in Oppenheim\'s artikel de
klinische beschrijving van deze verschillende aandoeningen be-
studeert, wordt men inderdaad getroffen door de groote over-
eenkomst, die althans een deel der gevallen sypmtomatologisch
vertoont, met de ziekte van von Economo. Hierbij moet men
vooreerst rekening houden met de mogelijkheid, dat gevallen,
die men tegenwoordig tot de z.g. sporadische gevallen van
encephalitis lethargica zou rekenen, in de oude literatuur bij
de groepen van Wernicke en StrÜmpell-Leichtenstern zijn
ondergebracht. Vervolgens mag men op grond van de localisatie
van de gevallen van Wernicke in de middenhersenen een over-
eenkomst in de symptomatologie met de lethargica verwachten.
Van een zuiver klinisch standpunt is het dan ook moeilijk tot
heldere differentiatie te komen. Het is een groote verdienste van
Spatz door een scherpe histopathologische definitie van het
encephalitisbegrip een juist inzicht in deze moeilijke verhou-
dingen mogelijk te hebben gemaakt. Spatz maakt vooreerst
een principieel onderscheid tusschen het encephalitisch symp-
tomencomplex en de echte encephalitis. Hij beschouwt als ken-
merken van het encephalitisch symptomencomplex de cellige
infiltratie en de actieve veranderingen van de neuroglia. Infiltraat-
cellen zijn cellen van mesodermale herkomst, die uit het weefsel-
verband zijn getreden, nl. plasmacellen en macrophagen. De
korreltjescellen vallen hierbuiten; dit zijn producten van het
cerebrale steunweefsel, die regelmatig optreden bij allerlei niet
ontstekingsachtige ziekten, die met vervalprocessen gepaard
gaan. Of de infiltraatcellen uit het bloed emigreeren of ter
plaatse ontstaan, heeft voor het encephalitis-probleem geen
beteekenis. Als actieve veranderingen van de neuroglia komen
voor: veranderingen van de protoplasmatische astrocyten, van
de Hortegacellen, en „bijzondere gliöse reactiesquot; van Spiel-
Meyer, speciaal de vorming van de z.g. Gliaknötchen of glia-

haardjes, Spielmeyer is van meening dat bij een en hetzelfde
proces Gliaknötchen nu eens met, dan weer zonder infiltratie
kunnen voorkomen. Spatz neemt slechts aarzelend echte
encephalitis aan bij afwezigheid van eenige infiltratieve ver-
schijnselen van het mesodermale steunapparaat. Volgens Spatz
mogen wij nu slechts van een echte encephahtis spreken, wan-
neer wij een ziekteproces voor ons hebben, waarbij het
encephalitisch symptomencomplex zelfstandig optreedt. Deze
definitie vat het encephalitisbegrip binnen nauwe grenzen; zij
is echter doelmatig en practisch bruikbaar, vooral omdat aan
dit begrip een zekere aetiologische beteekenis toekomt. Wan-
neer men het histopathologisch beeld eener echte encephahtis
in den zin van Spatz\' definitie voor zich heeft, mag men
in het algemeen aannemen, tenzij andere corpora aliena in
aanmerking komen, dat men met een plaatselijke inwerking
van een infectieus agens te doen heeft. Spatz is van meening,
dat de ontwikkelingsgang der histopathologie voldoende
argumenten voor deze stelling oplevert. Hij wijst o.a. op de
geschiedenis der paralyse-studie, waar leidende onderzoe-
kers op grond van het histopathologisch beeld der chronische
encephalitis reeds lang voor de ontdekking der spirochaeta
pallida in het paralytische cerebrum een locale inwerking van
een infectieus agens aannamen. Wanneer wij nu, uitgaande
van Spatz\' opvatting, de verhouding bezien tusschen de ziekte
van von Economo en hetgeen voor diens ontdekking door de
khnische neurologen onder de diagnose encephahtis werd samen-
gevat, dan springt onmiddellijk in het oog, dat de encephahtis
lethargica ongetwijfeld een ziekte is, waarbij het encephalitisch
symptomencomplex zelfstandig optreedt, dus een echte ence-
phahtis. Het is dan ook voornamelijk op grond van het histo-
pathologisch beeld dat von Economo en von Wiesner on-
middellijk na de eerste obducties een bacteriologisch onderzoek
naar het infectieuse agens begonnen. Hiertegenover staat, dat
de twee ziektebeelden uit de oude literatuur, wier afgrenzing
van de lethargica klinische moeilijkheden en daardoor aanlei-
ding tot veel discussie hebben gegeven, de encephahtis haemor-
rhagica superior (Wernicke) en de encephahtis haemor-
rhagica of griepencephahtis (StrÜmpell-Leichtenstern) histo-
pathologisch niet aan de door Spatz\' definitie gestelde eischen
voldoen. Spatz is van meening — men zie zijn uitvoerige uit-

eenzetting in het handboek van Bumke — dat beide ziektebeel-
den alleen nog maar op historische gronden onder het hoofdstuk
encephalitis mogen besproken worden, en hij stelt voor, ze met
eenige andere ziekteprocessen onder het verzamelbegrip pseudo-
encephalitiden te rangschikken. Wat betreft het ziektebeeld
van Wernicke, de polio-encephalitis haemorrhagica superior
en die gevallen, waarbij hetzelfde anatomische proces elders
gelocahseerd is, de z.g. polio-encephalitis inferior, bestaat hier-
tegen zeker geen bezwaar. Volgens Spatz en Spielmeyer is
het wezenlijk anatomisch substraat dezer ziektebeelden een
endarteriitis, een woekering dus van fixe vaatwandcellen. De
bloedingen en vooral de exsudatieve verschijnselen zijn secun-
dair hieraan en kunnen zelfs volkomen ontbreken. Terwijl dus
in vele gevallen zelfs de elementen van het encephalitisch-symp-
tomencomplex ontbreken, kan van een zelfstandig optreden
hiervan volstrekt niet worden gesproken. Het ziektebeeld van
Strijmpell-Leichtenstern, de z.g. griep-encephalitis, dat na
de influenza-epidemie van 1890 groote beteekenis heeft gekre-
gen, maar ook optreedt na allerlei andere infectieziekten en
intoxicatie\'s, biedt bij de beoordeeling van het histopatho-
logisch beeld meer moeilijkheden. In het meerendeel der geval-
len is deze aandoening histopathologisch uitsluitend gekenmerkt
door het optreden van ringbloedingen. Deze gevallen kunnen
zonder meer bij de pseudo-encephalitiden in den zin van Spatz:
worden ondergebracht. De actieve gliaveranderingen, die som-
tijds in de buurt der bloedingen optreden, hebben slechts de
symptomatische beteekenis eener secundaire locale ontstekings-
achtige reactie. Het staat echter vast, dat de bloedingen in
bepaalde gevallen berusten op een locale inwerking van een
infectieus agens op den vaatwand, terwijl somtijds de bloedingen
aan het infectieus agens toegang verschaffen tot het nerveuze
parenchym. Vooral in het laatste geval ontstaat een ziekte-
beeld, dat ook volgens Spatz\' histopathologische definitie als
een echte encephalitis moet worden beschouwd. Voor de ge-
vallen, waarbij de afwijkingen zich tot ringbloedingen bepalen,
en dit zou volgens dezen onderzoeker het groote meerendeel
zijn, stelt hij in navolging van M. B. Schmidt den naam hersen-
purpura voor. Hoewel men op deze wijze histopathologisch een
bevredigend inzicht krijgt in de verhoudingen tusschen de
lethargica-groep en hetgeen vóór 1917 als encephalitis werd

opgevat, blijven de klinische moeilijkheden bestaan. De klinische
diagnose is niet bijzonder moeilijk wanneer de encephahtis
lethargica epidemisch optreedt, of wanneer een sporadisch ge-
val dezer ziekte zich presenteert onder het typisch klinisch beeld
van een der drie hoofdvormen, nl. het somnolent ophthalmo-
plegische, het hyperkynetische of het amyostatisch-akinetisch
syndroom. Doch vaak treden juist de sporadische gevallen onder
een atypisch beeld op en staat de klinicus in zijn differentiaal
diagnostiek, eenerzijds tegenover andere encephahtis vormen,
anderzijds tegenover acuut cerebrale beelden bij bloedingen,
tumoren etc. voor practisch onoverwinbare moeilijkheden.
Eckstein kan dan ook in negen van de vijftien sporadische
encephalitis-gevaUen, die hij in zijn monographic „Encephalitis
im Kindesalterquot; beschrijft, de vraag of zij tot de lethargica-
groep behooren niet met voldoende zekerheid beantwoorden.

Twee groepen van klinische en histopathologische waarne-
mingen maakten de laatste jaren het encephalitis-probleem nog
gecomphceerder. Vooreerst het in groote frequentie optreden
der zg. para-infectieuse encephahtiden. Na verschillende infec-
tie-ziekten, o.a. na mazelen, werd de laatste jaren een ence-
phahtis waargenomen, die niet identiek schijnt te zijn met de
zooeven vermelde purpura cerebri (encephahtis haemorrhagica),
maar histopathologisch een echte encephahtis in den zin van
Spatz vertegenwoordigt. In verschillende landen van Europa
trad vervolgens epidemisch een nerveuze comphcatie na vacci-
natie op, de zg. encephahtis post vaccinationem. Afgezien van
het groote belang voor het wetenschappehjk encephahtis-onder-
zoek vormt deze ziekte een netehg probleem uit sociaal hygië-
nisch oogpunt, omdat zij een van de grootste overwinningen
van de medische wetenschap, de vaccinatie tegen pokken, naar
wij hopen tijdelijk, in discrediet brengt bij de bevolking. De
encephahtis post vaccinationem wordt door vele onderzoekers,
m.i. niet geheel terecht als een klinisch en vooral anatomisch
goed omschreven ziektebeeld beschouwd, dat zoowel epidemiolo-
gisch als klinisch-histopathologisch scherp van de lethargica-groep
moet worden afgescheiden. Men mag veilig aannemen, dat de
nerveuze complicatie\'s van koepokinenting voor 1922 niet
epidemisch voorkwamen. Er zijn enkele gevallen in de hteratuur
neergelegd, waarvan men, na de opgedane ervaring bij de epide-
mieën der laatste jaren, h. posteriori aan verband tusschen enting

en zenuwstoomis mag denken. De preparaten, die Turnbull
bezat van een geval uit 1912, kwamen overeen met het histopa-
thologisch beeld van de vier eerste gevallen, die in 1922 in Lon-
don werden waargenomen. De nosologische samenhang van spo-
radische gevallen, die vroeger voorkwamen, met de latere
epidemieën, is hiermede bewezen. In ons land werd het eerste
geval, dat in Juli 1923 was waargenomen, door van Bouwdijk
Bastiaanse gepubliceerd. Deze stelde, ook op grond van latere
gevallen een voorloopig klinisch beeld samen. De patiënten wor-
den ongeveer 10 dagen na de inenting acuut ziek met koorts,
braken en hoofdpijn. Spoedig manifesteert zich een progressieve
slaperigheid, die tot een diepe sommolentie leidt. Het symptoom
van Babinski is regelmatig en meestal dubbelzijdig positief.
Eenzijdige en dubbelzijdige krampaanvallen en verlammingen
komen voor. Het liquor vertoonde in enkele gevallen een pleo-
cylose, maar bleek bacteriologisch steriel. Er bestond geen
relatie tusschen de intensiteit van de pokreactie en het op-
treden der nerveuze verschijnselen. Van Bouwdijk Bastiaanse
zag in het regelmatig optreden van de babinski-reflex en in
het ontbreken van oogspierverlammingen een klinisch verschil
met de encephalitis lethargica. Het optreden van pathologische
pyramidenbaan-reflexen, afhankelijk van de overwegende loca-
lisatie van het ontstekingsproces in de witte stof, is ongetwijfeld
een symptoom, dat bij de encephalitis post vaccinationem vaker
voorkomt dan bij de lethargica. Hier is het echter, naar mijn
eigen ervaring, geen absolute zeldzaamheid. Het staat verder-
vast, dat ook bij de encephalitis post vaccinationem verlamming
der oogspieren herhaaldelijk voorkomt. L. Bouman en S. T. Bok
deelden een geval mede bij een kind van 5 jaar, waar een ab-
ducens-parese en een ptosis aan het rechter oog werd waar-
genomen. C. T. van Valkenburg deelde in de zitting der
Amsterdamsche Neurologen Vereeniging van 7 November
1929 een klinisch nauwkeurig geobserveerd geval mede met
duidelijke oogspierverlammingen bij een kind van 3 jaar. In
dit geval werden nog andere symptomen waargenomen, die
aan het klinisch beeld der lethargische encephalitis deden
denken. Van Valkenburg besloot dan ook tot een patholo-
gischen toestand der grijze stof (middenhersenen, stamgang-
ieën) als oorzaak der verschijnselen en tot het ontbreken van
leen scherp klinisch onderscheid met den lethargischen vorm

der encephalitis. S. P. Bakker deelde in dezelfde bijeenkomst
een geval mede met bhkparesen naar links en rechts. De in
Duitschland waargenomen gevaUen zijn door Eckstein in zijn
reeds genoemde monografie verzameld. Terwijl in het algemeen
de kliniek dezer gevallen met de Hollandsche observatie\'s over-
eenkomt, werden in 7 gevaUen, (nos. 25, 28, 36, 42, 47, 91 en 92
van Eckstein\'s hjst) oogspiersymptomen, in 2 gevallen een mas-
kergelaat en in i geval sterke sahvatie geconstateerd. Samen-
vattend kan men m.i. vaststellen, dat de encephahtis post vac-
cinationem in het algemeen het klinisch beeld vertoont eener in de
groote hersenen gelocahseerde encephahtis (z.g. leuk-encepha-
htis) maar dat er ongetwijfeld meerdere gevaUen voorkomen, die
klinisch als overgangsvormen naar, en soms als uitgesproken
gevaUen van polio-encephalitis van het lethargica- type moeten
worden beschouwd. Een zuiver klinische bestudeering der ence-
phahtis post vaccinationem geeft dus geen overtuigende argu-
menten voor de opvatting dat wij hier met een ziekte sui generis
te maken hebben en laat ruimte voor de verondersteUing, dat
het virus der lethargica door het proces der vaccinatie zou kunnen
worden geactiveerd, en dat de overwegende locahsatie in de
witte stof van andere tot nu toe onbekende factoren afhankehjk
zou kunnen zijn. De klemmendste argumentatie voor de duahs-
tische theorie levert de histopathologie. In een goed gedocumen-
teerd artikel hebben L. Bouman en S.T. Bok al hetgeen de histo-
pathologie der post-vaccinale encephahtis ons ten deze leert
uiteengezet. In zijn voordracht voor de Amsterdamsche Neuro-
logen Vereeniging van 6 Februari 1930, waarin hij het ontste-
kingsprobleem in het centraal zenuwstelsel behandelde, consta-
teerde L. Bouman, dat in een tweede groep onderzochte gevaUen
het histopathologisch beeld der encephahtis post vaccinationem
zich eenigszins gewijzigd had en dat een toenadering tot het
beeld der lethargica niet was te miskennen. In het vierde hoofd-
stuk dezer studie zal ik hier nog nader op ingaan.

Een tweede groep klinische waarnemingen, die het encepha-
htis-vraagstuk tegenwoordig compliceert, is neergelegd in de
pubhcatie\'s van Pette, Albrechts en Redlich. Deze auteurs
beschreven als encephahtis dissiminata en encephahtis migrans
een aantal gevaUen, die den laatsten tijd frequent zouden zijn
opgetreden en die zich symptomatologisch en door hun verloop
eveneens van de ziekte van von Economo zouden onderscheiden.

Pette ziet eenerzij ds relatie met de multiple sclerose en zoekt
anderzijds histopathogisch verband met de para-infectieuse
encephalitiden. Redlich ventileert de mogelijkheid, dat de
encephalitis lethargica de laatste jaren van karakter zou zijn
veranderd (virulentie-wijziging van het virus?) en dat dus toch
aetiologisch verband met de encephalitis lethargica zou bestaan.

Uit het bovenstaande is m.i. duidelijk dat bij den tegenwoor-
digen stand onzer kennis de onderlinge afgrenzing van de ver-
schillende vormen van encephalitis nog veel te wenschen over-
laat. Wanneer wij ons thans afvragen waarvan de onzekerheid
in de klinische groepeering der encephalitiden afhankelijk is,
dan moet m.i. het antwoord luiden: van ons gebrekkig inzicht
in de Pathogenese en de aetiologie dezer aandoeningen. Wan-
neer wij thans de ziekte van Wernicke en de gevallen van pur-
pura cerebri volgens Spatz\' zooeven uiteengezette opvattingen
als pseudo-encephalitiden buiten beschouwing laten, blijft van
de oude encephalitis haemorrhagica nog een kleine groep echte
encephalitis-gevallen over, waarvan sinds Oppenheims overzicht
uit 1897 wordt aangenomen, dat ze ontstaan door directe in-
werking van de voorafgegane infectie (influenza, mazelen, rood-
vonk, eet.) op de hersenen, hetzij direct door het infectieus agens
zelf, hetzij door de geproduceerde toxinen. Een deel der gevallen
van encephalitis haemorrhagica (al of niet voldoende aan het
begrip „echte encephalitisquot;) wordt beschouwd als een zelfstandige
primaire infectie-ziekte met onbekende oorzaak. Hierbij behoort
waarschijnlijk ook een deel der gevallen van cerebrale kinder-
verlamming, die volgens Strümpell zouden berusten op een
encephalitisch proces in de motorische zone. Het is in enkele ge-
vallen gelukt den ontstekingsverwekker in het centraal-zenuw-
stelsel aan te toonen. Pfuhl vond den influenza-bacil bij bacte-
riologisch onderzoek van een cerebrum, Nauwerk kon dezelfde
bacterie in cerebrale ontstekingshaarden aantoonen. Frenkel
vond in de perivasculaire ruimten den diploccocus lanceolatus.

De aetiologie der encephalitis lethargica vormt momenteel
het centrale punt van het geheele encephalitis-vraagstuk. De
oorzaak dezer ziekte is echter nog steeds niet met absolute
zekerheid vastgesteld. Von Economo heeft onmiddellijk na be-
studeering van zijn eerste praeparaten met voN Wiesner onder-
zoekingen ingesteld ter opsporing van de ziekteoorzaak. Het
gelukte hem door subdurale enting van infectieus hersenmateriaal

van een patient bij een aap cerebrale verschijnselen op te wek-
ken. Uit de hersenen van dit proefdier kon de diplostreptococcus
pleomorphus in reincultuur worden gekweekt. Na passage
van de infecteerende hersenemulsie door een Berkefield-filter
konden geen proefdieren meer worden besmet. De beteekenis
dezer diplococcus werd door latere onderzoekers ontkend op
grond van het negatieve resultaat hunner kweekproeven.
Merkwaardig is, dat bij de epidemie van 1922 hetzelfde micro-
organisme weer werd gevonden. „So kam man zu der Ansicht
dass der Diplostreptococcus bloss während den ersten Jahre
der Epidemie ein häufiger symbiotischen Begleiter des noch
unbekannten Erregers der Encephalitis gewesen sein müssequot;.
(von Economo). Nog verschillende andere bacterieën, 0. a,
de influenza-bacil en de pneumococcus, zijn door andere onder-
zoekers beschuldigd zonder dat hun resultaten bevestiging ver-
wierven. De streptococcen-theorie staat in het middelpunt der
belangstelling, doch Rosenow, de ontdekker dezer neurotope
bacterieën, heeft tot nu toe nog niet door overtuigende experi-
menten hun beteekenis voor de aetiologie der lethargica kunnen
bewijzen. Flexner ontkent iedere beteekenis dezer Strepto-
coccen. Ten onzent wordt door Aldershoff verband gezocht
tusschen bepaalde schimmelsoorten en de oorzaak van ence-
phalitis lethargica, encephalitis post vaccinationem en polio-
myelitis. De grootste waaschijnlijkheid heeft de theorie, dat de
oorzaak van de encephalitis lethargica tot de neurotrope, in-
visibele en filtreerbare virussoorten behoort. Deze theorie
steunt voornamelijk op de onderzoekingen van Levaditi en
zijn medewerkers. Deze bevestigden vooreerst de vondst van
von Economo, dat door besmettelijk hersenmateriaal van
patienten proefdieren konden worden geïnfecteerd. Vervolgens
bleek een Chamberland-filtraat van kaars no. 3 eveneens viru-
lent, hoewel het experiment in zijn resultaten minder constant
bleek en de incubatie bij de konijnen langer. Het gelukte ten-
slotte door dier-passage een virus fixe te bereiden, dat constant
bij een reeks van proefdieren encephalitis verwekte. Dit virus
van Levaditi wordt vrij algemeen als de waarschijnlijke oor-
zaak van de encephalitis lethargica beschouwd. Door Doerr en
Schnabel werden onderzoekingen verricht over de verhouding
tusschen dit virus van Levaditi en het herpes-virus. Hierbij
bleek, dat de door het herpes-virus na intra-corneale enting ver-

wekte encephalitis, anatomisch overeenkwam met de prae-
paraten van levaditi. Er bleek bovendien tusschen de beide
virussoorten een gekruiste immuniteit te bestaan. Hieruit werd
geconcludeerd tot de identiciteit der beide virsussoorten, ter-
wijl men meende dat het van de virulentie afhangt, of in een
concreet geval het onschuldige herpes-virus de gevreesde her-
senziekte zal veroorzaken. „Modification du terrain, augmen-
tation de l\'affinité, neurotropic du germe, se sont lä les facteurs
étiologiques de la maladie de von economoquot; (Levaditi). De
identiciteit der beide virussoorten wordt geenszins algemeen
aanvaard. Men is er zelfs toe overgegaan het herpesvirus bij
gezonde menschen intralumbaal in te spuiten om het tegendeel
aannemehjk te maken. Het aantoonen van het herpesvirus in
het lumbaalvocht van in nerveus opzicht gezonde herpeslijders
en het aantoonen van het herpesvirus bij volkomen gezonde
individuen zijn de voornaamste tegenargumenten. Ook het
groote verschil in besmettelijkheid tusschen herpespatienten
en lethargica-gevallen zou tegen de identiciteit pleiten. Zelfs
uit de school van Doerr, die de oorspronkehjke onderzoekin-
gen over dit onderwerp verrichtte, gaan thans stemmen op,
die de resultaten dezer experimenten aan toevallige symbiotische
verhoudingen tusschen het herpesvirus en de oorzaak der ence-
phahtis lethargica toeschrijven. Hoe onzeker men staat tegen-
over het aetiologisch probleem blijkt uit hetgeen von Economo
na een heldere uiteenzetting van hetgeen tot nu toe bekend was
als zijn slotconclusie poneert: „Dass wir sowohl bei dem Studium
der Encephalitis lethargica als bei der Grippe an der Grenze
unserer bacteriologischen und biologischen Kenntnisse von
heute gelangt sind und dass es sich bei der Encephalitis lethar-
gica nicht mehr um das einfache Verhältnis, hier specifisches
Virus und da Infection wie bisher handelt, sondern dass viel-
leicht tatsächlich hier noch ein ganz unbekanntes Moment im
Spiel sein konnte, über das uns nur eine principiell neue Ent-
deckung wird Aufschluss geben können, die entweder in den
d\' Herellsche Forschungsrichtung der Bacteriophagen oder in
einer anderen ähnhchen Richtung liegen dürftequot;. Den laatsten
tijd wil men zelfs het infectie-principe prijsgeven en het ziekte-
beeld door intoxicatie trachten te verklaren. De ontdekking
van de zoogenaamde guanidin-encephalitis door Polak en
Fuchs heeft hier het hare toe bijgedragen. Deze vonden bij

honden na aanleggen van een Ecksche fistel anatomisch het
beeld eener encephalitis. Kirchbaum herhaalde de experimen-
ten, maar vond zooals vroeger Rosental een niet ontstekings-
achtig cerebraal beeld, dat niet aan Spatz\' histopathologische
definitie voldeed. Spatz is met Kirchbaum van meening dat
Polak en Fuchs door de spontaan-encephaUtis der honden,
de zoogenaamde Staupe, op een dwaalspoor zijn geleid.

Het spreekt vanzelf dat in dit stadium van het onderzoek
naar de aetiologische en pathogenetische verhoudingen bij
de voornaamste encephalitisgroep, de lethargica, een af-
grenzing hiervan ten opzichte van andere encephalitiden met
bacteriologische hiilpmiddelen niet mogelijk is gebleken, en
hiermede kom ik tot het onderwerp van mijn eigen onderzoek.
De grootste moeilijkheid bij het nagaan der aetiologische
verhoudingen, die in de literatuur maar zelden wordt onder-
streept, maar waar Stern in zijn overzicht over de aetiologie
en de Pathogenese der encephalitis lethargica sterk den nadruk
op legt, is het feit, dat ondanks de talrijke onderzoekingen het
overbrengen van de encephalitis lethargica van een patient op
een proefdier tot nu toe een experiment met zeer twijfelachtig
resultaat is, waarvan het gelukken in verhouding tot de tallooze
pogingen gerust een zeldzaamheid kan worden genoemd. Stern
geeft een zeer voUedig overzicht van alle onderzoekingen op
dit gebied en komt tot de conclusie, dat slechts zeer weinig ge-
vallen tegen strenge kritiek bestand zijn.Volgens Stern konden
Doerr en Schnabel in Bazel slechts in drie gevallen en Schna-
bel in Berlijn slechts in een geval een positief resultaat bereiken.
Doerr berichtte in 1925 over slechts zes onbetwistbare gevallen
die uit een proefreeks van vele honderden entingen werden
geïsoleerd. Schnabel entte met den positief gebleken liquor
van een geval zes proefdieren comeaal en subduraal en kreeg
slechts in één geval een positief resultaat. Kling en zijn mede-
werkers kregen een positief resultaat in 20% hunner gevallen;
deze resultaten worden echter betwist op grond van de over-
eenkomst, die de hersenpraeparaten zijner proefdieren histo-
pathologisch vertoonen met het anatomisch beeld van de spon-
taan-encephalitis der konijnen. J. P. Bijl onderzocht cerebro-
spinaalvocht en hersensubstantie van vijf gevallen van ence-
phaUtis post vaccinationem en kon geen virus aantoonen. Stern
zegt: „lm Gegensatz zu der Auffassung von Mc. Intosh, der

den Vorschlag machte, dass Tierexperiment zur diagnose-
Entscheiding ob Encephahtis vorliegt heranzuziehen, muss
betont werden, dass die meisten Autoren, wenn überhaupt,
dann nur ausserordentlich schwierig und selten Encephalitis
auf die gebräuchlichen Versuchtstieren übertragen konntenquot;.
Hierbij komt nog, dat bij vele onderzoekingen met positief
resultaat door de technische inrichting der experimenten twij-
fel blijft bestaan ten opzichte van de specificiteit der bij de
proefdieren verwekte encephalitis. Spatz heeft in zijn reeds
vermeld artikel duidelijk uiteengezet, dat de wijze waarop
het proefdier geïnfecteerd werd voor de beoordeeling van het
resultaat van groot belang is. Er zijn twee wegen waarlangs
men bij een proefdier kan trachten het zenuwstelsel te in-
fecteeren, namelijk de neurale en de paraneurale weg. In het
eerste geval wordt het infecteerend materiaal direct in het
nerveuze parenchym gebracht, hetgeen men kan bereiken
door subdurale, intracerebrale of endolumbale enting. In het
tweede geval brengt men het materiaal in den bloedbaan, direct
door intraveneuze of intracardiale, indirect door intraperi-
toneale of subcutane injectie. De resultaten dezer twee me-
thoden zijn niet te vergelijken. Terwijl namelijk het zenuwstelsel
op neuraal inbrengen zoowel van bacterieele als niet bacterieele
toxinen van differente herkomst met ontstekingsverschijnselen
reageert, is het tot nu toe nimmer gelukt langs paraneuralen
weg met toxinen van infectieuse herkomst een encephalitis
te verwekken, hetgeen Spatz toeschrijft aan het feit dat de
bloed-liquorbarrière door deze toxinen alleen niet wordt door-
broken. Langs paraneuralen weg is het alleen mogelijk ence-
phalitis te verwekken met een levend neurotroop virus. Wanneer
men dus speeksel, zooals bij de tot nu toe verrichte experimen-
ten herhaaldelijk geschiedde, subduraal ent is de kans op het
ontstaan van toxische niet specifieke encephalitiden bijzonder
groot. Terecht heeft Jahnel dan ook kritiek uitgeoefend op
de resultaten die o. a. Strauss c.s. op deze wijze verwierven.
Bij ieder experiment, waarbij de mogelijkheid bestaat, dat het
infecteerend materiaal behalve het veronderstelde virus niet
specifieke toxinen bevat, is de paraneurale infectieweg de
eenigst toelaatbare.

M.i. zou de oplossing van het aetiologisch probleem der
lethargica en onze kennis omtrent de verhouding van het virus

dezer ziekte ten opzichte van de oorzaak van andere encepha-
htisvormen aanzienhjke vorderingen kunnen maken wanneer
wij over een betrouwbare methode beschikten om, uitgaande van
een patiënt, bij een proefdier encephahtis te verwekken. Een
dergehjke methode zou zelfs —bij voldoend eenvoudige inrichting
en voldoende betrouwbaarheid — een hulpmiddel voor de diag-
nostiek kimnen worden, waaraan ook khnisch bij den tegenwoor-
digen stand van het encephahtisvraagstuk behoefte bestaat.
Het is het doel dezer studie de grondslagen voor een dergehjke
methode uit te werken. Nadat ik in de afgeloopen jaren bij vele
gevallen van sporadische lethargica en andere vormen van ence-
phahtis steeds negatieve resultaten met entproeven op konijnen
en honden verwierf, ben ik sinds November 1929 erin geslaagd
betrekkehjk constante resultaten te verkrijgen met besmettings-
proeven die volgens een nieuwe methode zijn ingericht. Een
dergelijke experiment moet, wil het voorloopig voor het weten-
schappelijk encephahtisonderzoek, later misschien als diagno-
stiek-hulpmiddel waarde hebben, eenvoudig en betrouwbaar
zijn. Aan de eerste eisch voldoet de in deze studie uitgewerkte
methode zeker, voor zoover mijn beperkte proefreeks tot con-
clusie\'s mag leiden, is de betrouwbaarheid zoodanig, dat bij haar
toepassing op een zeer groot percentage positieve resultaten
kan worden gerekend. Terwijl dus eenerzijds mijn methode als
tamehjk gevoehg mag worden beschouwd, bleek anderzijds uit
de volkomen negatieve uitkomsten eener controle-serie dat haar
zuiverheid eveneens tot practisch bruikbare resultaten leidt.
Het hoofddoel dezer studie is de beschrijving der methode en
van de daarmee voorloopig bereikte resultaten. Waar deze
resultaten hier en daar aanwijzingen geven voor nog open
vragen in het encephalitisprobleem zal ik hierop slechts terloops
en in het kort ingaan.

In het eerste hoofdstuk heb ik er op gewezen, dat men er tot
nu toe slechts zelden in geslaagd is, met materiaal, afkomstig
van lijders aan encephalitis, experimenteel deze ziekte bij proef-
dieren te veroorzaken. Gedurende de laatste vijf jaren heb ik
herhaaldelijk getracht door comeale enting van konijnen met
liquor of neuskeelslijm van encephalitis-patiënten een positief
resultaat te bereiken, maar steeds tevergeefs. Toch mag men op
grond van de door Doerr, Levaditi, Schnabel e.a. gepubli-
ceerde onderzoekingen aannemen, dat zoowel in de nasopha-
rynx als in het liquor dezer patiënten een schadelijkheid aanwe-
zig is, die in staat is bij proefdieren het klinisch en anatomisch
beeld eener hersenontsteking te verwekken. Deze schadelijkheid
is eveneens aantoonbaar in bacterie- vrije ultrafiltraten van het
infecteerend materiaal, terwijl de ontsteking van het zieke
proefdier op volgende proefdieren is over te brengen door
subdurale enting van hersensubstantie van het aangetaste
proefdier. De door deze onderzoekers aangetoonde noxe is dus
een kiem, een levend, filtreerbaar virus. Bij de opzet van de hierna
te vermelden proeven ging ik nu uit van de veronderstelling, dat
liet groot aantal mislukkingen bij besmettingsexperimenten,
Waarschijnlijk wel niet daaraan te wijten zal zijn, dat het virus
slechts bij heel enkele patiënten in het neuskeelslijm en in den
liquor aanwezig zou zijn. In \'t algemeen toch is bij een infectie-
ziekte de localisatie van het agens tamelijk constant. Verder
kon met hersenemulsie van acute gevallen even zeldzaam resultaat
worden bereikt, terwijl men toch bij een infectieziekte mag
verwachten, dat een orgaan, waarin anatomisch duidelijke ont-
steking te vinden is, de schadelijkheid bevat, die deze ontsteking
veroorzaakte. Het vermoeden ligt dan ook m.i. meer voor de
liand, dat bij de tot nu toe verrichte experimenten met negatief

resultaat in de meeste gevallen het bij het proefdier ingebrachte
materiaal wel de oorzaak der encephalitis bevatte, maar dat
andere factoren de kans, dat de ziekte hierdoor inderdaad bij
het proefdier uitbrak, minimaal maakten, factoren dus, die bij
de tot nu toe gevolgde werkwijze, de ziekmakende eigenschappen
van het overgeënte virus verminderen. Indien dit het geval is,
zou met een andere methode van overenten, waarbij deze fac-
toren waren uitgeschakeld of althans verzwakt, de overbrenging
der ziekte in een belangrijk grooter percentage gelukken. Ik
stelde mij daarom de vraag, aan welke factoren bij de gebrui-
kelijke werkwijze een dergelijken virulentie-verzwakkenden in-
vloed zou kunnen worden toegeschreven. Twee zulke factoren
liggen voor de hand. Als eerste factor, waarvan een ongunstigen
invloed op de virulentie mag worden verwacht, kunnen wij
denken aan het feit, dat de ziekteverwekkende schadelijkheid
plotseling wordt gebracht in een geheel ander milieu, in zoo-
verre het hierbij overgaat van een mensch op een bepaalde dier-
soort met zijn eigen specifiek milieu intérieur, verschillend van
dat van den mensch. Dat de diersoort bij besmettingsexperi-
menten voor het te verwachten resultaat niet onverschillig is,
is reeds bekend. Vooreerst verwekken sommige voor den mensch
pathogene bacteriën bij verschillende proefdieren een geheel
ander ziektebeeld. Wanneer wij muizen infecteeren met een
virulente staphylococcen-stam, veroorzaken wij regelmatig een
sepsis, terwijl konijnen met gelocaliseerde etterhaarden in de
nieren reageeren. Miltvuurbacillen veroorzaken bij muizen weder-
om een sepsis, terwijl ratten na infectie locale miltabcessen kun-
nen vertoonen. Verschillende voor den mensch pathogene micro-
organismen zijn zelfs in \'t geheel niet in staat onze laborato-
rium-proefdieren ziek te maken (choleravibrionen en menin-
gococcen). Hoewel uit de reeds geslaagde proeven der genoemde
onderzoekers mag worden afgeleid, dat de gebruikelijke labora-
torium-proefdieren (konijnen, honden en apen) gevoelig zijn
voor de noxe, die de encephalitis veroorzaakt en op besmetting
kunnen reageeren met een ontsteking van het centraal zenuw-
stelsel, moet toch de mogelijkheid, dat de plotselinge milieu-
verandering bij besmettingsproeven remmend werkt, worden
overwogen. Als tweede, mogelijk ongunstige, factor kunnen wij
denken aan het feit dat het infecteerend materiaal bij het proef-
dier, afgezien van de algemeene constitutieele factoren der dier-

soort, ook plaatselijk onder geheel andere conditie\'s komt.
Wanneer wij eens aannemen, dat de oorzaak der encephahtis
constant in de nasopharynx der patiënten aanwezig is en dat
hier het dépot is, van waaruit het agens het zenuwstelsel bereikt,
dan bevindt dit agens zich hier dus in een gecompliceerd miheu,
bestaande uit een mengsel van bepaalde chemische stoffen (samen
vormende het neusslijm) en voorts uit een groot aantal en een
groote verscheidenheid van micro-organismen, de zoogenaamde
flora der neuskeelholte. Het is zeer goed denkbaar dat het sa-
menzijn met deze micro-organismen hetzij op de vermeerdering
hetzij op haar ziekteverwekkende eigenschappen, hetzij op beiden
€en bevorderenden invloed uitoefent, die wegvalt bij de tot nu toe
uitgevoerde experimenten. Wordt, namelijk een kleine hoeveel-
heid neuskeelshjm, al of niet gefiltreerd, op de comea van een
konijn gebracht of hierbij subduraal ingespoten, dan wordt in de
bestaande verhoudingen ten opzichte van deze flora een ingrij-
pende wijziging gebracht. De groote beteekenis, die het samenzijn
met andere bacterieën voor de ziekmakende eigenschappen en de
vermeerdering van een infectieus agens kan hebben, is in de bac-
teriologie een bekend feit. De groeisnelheid van influenzabacillen
en hun virulentie, d.wz. de som hunner ziekmakende eigenschap-
penwordt b.v.b. aanzienhjk bevorderd doorhet samengroeien met
den staphylococcus pyogenes aureus of door de aanwezigheid der
van deze bacterie afkomstige autolysaten in een voedingsbodem.

Getracht werd nu een entmethode te vinden, waarbij deze twee
factoren werden bestreden: De plotselinge overgang van het virus
naar het serologisch specifiek andere miheu van het proefdier en
het plotselinge verbreken van de in den neuskeelholte van den pa-
tiënt bestaande verhouding tusschen het virus en de overige neus-
keelflora. Indien werkelijk deze twee factoren de oorzaak zijn
van de vele tot nu toe voorkomende mislukkingen bij de overen-
tingen van patiënt op proefdier, dan zou het bestrijden van
deze factoren het percentage gelukte overentingen moeten doen
stijgen. Ik ging m.a.w. uit van de volgende onderstellmgen:
I In de neuskeelholte van lijders aan encephahtis lethargica,
encephahtis post-vaccinationen en herpes febrilis bevindt
zich constant, of nagenoeg constant, een filtreerbare noxe.

II De vermeerdering en de ziekmakende eigenschappen dezer
noxe wordt bevorderd door het samenzijn met de flora der
neuskeelholte.

III Wanneer wij laboratorium-proefdieren met deze noxe willen
besmetten, moeten wij haar eerst zooveel mogelijk aan het
milieu van het te besmetten proefdier accommodeeren.

Wanneer wij een experiment wiUen inrichten, dat de veronder-
stelde natuurlijke verhoudingen zooveel mogeüjk nabootst, dan
moeten wij dus probeeren met behulp van de flora de naso-
pharynx de vermeerdering van de veronderstelde schadehjkheid
en haar ziekmakende eigenschappen ad maximum op te voeren
alvorens het infecteerend materiaal in het lichaam van het
proefdier wordt gebracht, terwijl tegelijkertijd naar de gewensch-
te milieu-accommodatie moet worden gestreefd. Men kan trach-
ten dit te bereiken door het neuskeelslijm van een patiënt te
kweeken op een van de in de bacteriologie gebruikelijke voedings-
bodems, terwijl men aan dezen voedingsbodem een zekere hoe-
veelheid serum van de te besmetten diersoort toevoegt. Wanneer
inderdaad, zooals wij veronderstellen, de micro-organismen der
neuskeelholte een bevorderenden invloed uitoefenen op de
vermeerdering en de ziekmakende eigenschappen van de noxe,
die zich in het neuskeelslijm bevindt, dan is er niets tegen aan
te nemen, dat de groeiende neuskeelfloza dezen invloed ook in
vitro zal uitoefenen. Wanneer men dus, aangenomen, dat de
noxe filtreerbaar is. een dergelijke cultuur na eenigen tijd
filtreert, dan zal dit filtraat deze noxe moeten bevatten in ver-
meerderde hoeveelheid en met ad maximum opgevoerde ziek-
makende eigenschappen. Wanneer de vermeerdering en de
virulentie-opvoering geschiedt in een voedingsbodem, die het
serum van het te besmetten proefdier bevat, dan mogen wij
tevens een zekere milieu-accomodatie verwachten. Spuiten wij nu
dit ultrafiltraat bij ons proefdier in, dan kunnen wij dus de hoop
koesteren, dat wij het virus in een virulenten staat en reeds
aangepast aan dat proefdier inbrengen. Praktisch voerde ik
het experiment als volgt uit:

Het materiaal werd den proefpersonen afgenomen met 4
entwatjes. Twee ent watjes werden door het linker en rechter
neusgat tot achter in den nasopharynx gebracht en met de twee
andere watjes werd materiaal van beide tonsillen en de achterste
pharynxwand genomen. Ieder watje werd afzonderÜjk en onder
de gewone steriele voorzorgen geënt in een reageerbuis, die
8 cc. druivensuiker-glucose-bouillon en 2 cc. geïnactiveerd serum
van een proefdier bevatte (konijn, hond, paard). De reageer-

buizen werden 24—36 uur in een broedstoof op 37° gebracht,
waarna ze bij elkaar door de Chamberlandkaars No. 3 met ge-
hard filter werden gefiltreerd. Het filtraat werd daarna ge-
controleerd op steriliteit, door enting op Löfflerplaten en door
langdurig centrifugeeren. Wanneer het filtraat bacteriologisch
steriel bleek, werd 5 cc. bij het proefdier intraveneus ingespoten.

Een aldus bereid ultrafiltraat kan niet anders bevatten dan
de gefiltreerde steriele bestanddeelen van de gebruikte voedings-
bodem, de tijdens het kweeken door de micro-organismen
eventueel geproduceerde toxinen en die micro-organismen, die
in staat zijn het gebruikte fUter te passeeren, de zoogenaamde
ultravisibele virussoorten.

Ik zal thans toelichten waarom ik het ultrafiltraat bij het
proefdier intraveneus inspoot. Wij zagen reeds in het eerste
hoofdstuk, dat de manier, waarop het infecteerend materiaal
bij het proefdier wordt ingebracht speciaal voor een ziekte
van het centraal zenuwstelsel van groot belang is. De resul-
taten van experimenten, waarbij het infecteerend agens „neu-
raalquot; d.w.z. in den hquor of direct in de nerveuze substan-
tie, dus met kunstmatige doorbreking van de bloedliquor-
barrière is ingebracht, zijn niet te vergehjken met die, waar-
bij den paraneuralen d.w.z. den weg via den bloedbaan door
intraveneuze of intracardiale injectie werd gekozen. Spatz
komt na nauwkeurige studie van de geheele literatuur tot
de conclusie, dat het nog nooit gelukt is door paraneuraal
inbrengen van toxinen van infectieuzen herkomst een echte
encephalitis op te wekken. Door deze toxinen neuraal, dus b.v.b.
subduraal te enten, kan men wel encephalitis veroorzaken. Wij
zagen reeds dat om deze reden Jahnel critiek uitoefende op
de experimenten van Strauss c.s., waarbij steriele filtraten
van neuskeelslijm intracerebraal werden geënt. Aangezien het
op de beschreven wijze bereide filtraat zonder de minste twijfel
de toxinen bevat door de groeiende neuskeelflora tijdens het
kweeken geproduceerd, is de eenig juiste weg, waarlangs men
m.i. met dit filtraat mag experimenteeren, de paraneurale. Bij
aUe proefdieren, waarmee ik werkte, werd het fütraat dan ook
intraveneus ingespoten. Afgezien van het feit dat in dit speciale
geval de paraneurale infectie-weg noodzakehjk was om het
optreden van onspecifieke encephalitiden te voorkomen, is
deze methode bovendien boven de intra-cerebrale te verkiezen,

omdat zij de natuurlijke biologische verhoudingen meer res-
pecteert. Wanneer het gelukt, door inbrengen in den bloedbaan
van een infecteerende schadelijkheid, een bepaald orgaan electief
ziek te maken, heeft het resultaat dan ook een grooter beteekenis
dan wanneer deze schadelijkheid met kunstmatige verbreking
van de anatomische grenzen direct in het parenchym wordt
gebracht. Dit geldt in het bijzonder voor de hersenen, waarvan
bekend is dat zij op ieder corpus alienum snel met ontstekings-
verschijnselen reageeren. Het feit, dat met paraneuraal inge-
brachte infectieuze toxinen tot nog toe nimmer een encephalitis
werd opgewekt, hetgeen mij reeds bij de studie der literatuur
was opgevallen en door Spatz in zijn monographic uitdrukkelijk
naar voren wordt gebracht, geeft ons natuurlijk niet het recht
deze mogelijkheid ä priori uit te sluiten en men is dan ook ver-
phcht er bij experimenten door middel van een contróleserie
rekening mee te houden.

Bij ieder dierexperiment dat met een bacteriologische doel-
stelling wordt uitgevoerd, wordt stilzwijgend verondersteld, dat
het proefdier gezond is. Wanneer men experimenteert over de
oorzaak van encephalitiden, verlangt dit punt zeer bijzondere
aandacht. Bij de voor deze proeven gebruikelijke proefdieren
n.m.1. konijnen en honden heeft men steeds rekening te houden
met de zoogenaamde spontaan-encephalitis, die bij deze dieren
frequent voorkomt. Bij konijnen zeker en misschien ook bij
honden kan deze ziekte klinisch volkomen latent blijven en door
het inbrengen van de meest differente onspecifieke stoffen worden
geactiveerd. De resultaten van verschillende onderzoekers o.a.
van Kling worden dan ook in twijfel getrokken, omdat er
argumenten zijn voor de opvatting, dat zij met hun infecteerend
materiaal een latente spontaan-encephalitis hebben geactiveerd.
Deze moeilijkheid kan, wanneer men met konijnen werkt, op
drie manieren worden ondervangen:

I Door herhaald onderzoek van den liquor van ieder konijn,
alvorens dit in de proefreeks wordt ingevoerd. Het is
namelijk bekend, dat de spontaan-encephalitis een duide-
lijke pleocytose van den liquor veroorzaakt, ook bij klinisch
latent verloopende gevallen. Uitzonderingen op deze regel
zijn in ieder geval buitengewoon zeldzaam.
II Door vergelijking van het histopathologisch beeld dat de
hersenen onzer proefdieren vertoonen met hetgeen als ana-

tomisch substraat der spontaan-encephahtis bekend is.
Levaditi en zijn medewerkers konden zoogenaamde gra-
nulomen vaststellen die zij als specifiek voor de spontaan-
encephahtis beschouwen en waarin zij in bepaalde gevallen
de vermoedehjke oorzaak dezer ziekte, het encephalozoön-
cuniculi, konden aantoonen.
III Door anatomisch onderzoek van een zoo groot mogelijk
aantal controle gevallen.

Bij mijn proefnemingen heb ik afgezien van liquor-onder-
zoek der konijnen voor het experiment. Wanneer men over
de door Plaut uitgewerkte suboccipetale punctie bij deze dieren
geen groote ervaring bezit, is deze methode technisch moeilijk
te hanteeren. Bovendien wilde ik niet het minste risico loopen
door traumatische verwonding of door fouten tegen de asepsis
de eventueele resultaten ongunstig te beïnvloeden. Wel heb ik
van ahe controle-gevallen en van eenige met encephalitis-
materiaal bewerkte konijnen den hquor onderzocht. AUe ge-
bruikte konijnen waren afkomstig uit een proefdierenstal,
waarin in geen jaren een geval van spontane-encephalitis hetzij
klinisch, hetzij bij postmortaal onderzoek, was waargenomen.
Ten slotte werd bij het histopathologisch onderzoek nauw-
keurig op de criteria der spontaan-encephalitis gelet, zoowel bij
de proefdieren, die met encephahtis-materiaal werden besmet,
als bij de contrôle-gevaUen. De honden, die ik gebruikte, waren
khnisch gezond en geruimen tijd van te voren geobserveerd.
De paarden werden door de Rijksserum-inrichting als gezond
afgeleverd.

Bij mijn eerste proefreeks, die werd uitgewerkt van Decem-
ber 1929 tot Juni 1930 werd op de beschreven wijze materiaal
uit de nasopharjmx afgenomen van:

I 12 patiënten die leden aan een subacute of chronische
vorm van encephahtis lethargica,

II van i patiënt, die vrij was van verschijnselen, maar een
acute lethargica-aanval had doorgemaakt,

IIInbsp;van 2 patiënten die sinds eenigen tijd leden aan verschijn-
selen van encephahtis post vaccinationem,

IVnbsp;van 2 patiënten lijdende aan een acute aanval van herpes
febrihs (recidiveerende vorm),

haemorrhagica was gesteld, die in één geval door sectie
kon worden gecontroleerd,

VI van 20 controle gevallen, gezonden en zieken, waarbij geen
enkel verschijnsel van encephalitis lethargica, encephalitis
post vaccinationem of herpes febrilis was aan te toonen,
VII van I lethargica patiënt werd steriel liquor geactiveerd
met de neuskeelflora van een gezonden proefpersoon.

Dit materiaal werd op de beschreven manier verwerkt en van
de aldus gewonnen steriele ultrafiltraten der groepen: I, II, III, IV
en VII werd bij 21 konijnen 5 cc. in de oorvene gespoten. De
centrale groepen V en VI leverden materiaal voor 23 controle
konijnen. Met afzonderlijk afgenomen materiaal van i post-
vaccinationem-patiënt werden 5 honden geïnfecteerd; 3 paarden
werden ingespoten met materiaal van i post vaccinationem en 2
lethargica gevallen.

I Van de 21 konijnen geïnfecteerd met materiaal van de groe-
pen I—IV vertoonden er 20 na kortere of langere incubatie
duidelijke klinische symptomen, die in de literatuur als
verschijnselen van encephalitis bij proefdieren bekend zijn.
18 van deze konijnen zijn spontaan gesuccombeerd. De
onmiddellijk verrichte sectie bracht duidelijke histopatho-
logische afwijkingen in cerebro aan het licht, terwijl alle
andere organen normaal waren. In 17 van de 18 gevallen
voldoen de cerebrale afwijkingen volkomen aan de eischen,
die Spatz geformuleerd heeft voor de histopathologische
diagnose encephalitis, terwijl i geval een afwijkend histo-
pathologisch beeld vertoont. Bij 3 dezer konijnen werd
onmiddellijk ante mortem een sterke pleocytose van den
liquor aangetoond.

IInbsp;Bij 2 konijnen zijn de klinische verschijnselen teruggegaan,
I dezer konijnen werd gedood. In cerebro waren geen
afwijkingen te vinden, i konijn ging verloren en kon niet
worden onderzocht. Het liquor van deze konijnen is niet
onderzocht.

IIInbsp;i Konijn reageerde klinisch niet. Het werd gedood en het
cerebrum histopathologisch normaal bevonden.

IVnbsp;De 20 controle gevallen en de konijnen geïnfecteerd met het
materiaal van groep V vertoonden geen verschijnselen. De
liquor werd gedurende de proef gecontroleerd en normaal

bevonden. Na vele maanden werden de konijnen gedood
en de cerebra onderzocht. Hierin werd geen enkele afwijking
gevonden,

V Van de 5 honden zijn er 2 spontaan gesuccombeerd, 2 honden
vertoonden een duidelijk chronisch cerebraal ziektebeeld,
terwijl I hond dubieuze symptomen vertoonde. Deze laatste
3 honden werden in Januari 1931 gedood. Het cerebrum
vertoonde de histopathologische afwijkingen eener ence-
phahtis,

VI Bij één paard traden dubieuze symptomen op, die weer
terug gingen. De twee anderen bleven gezond. De cerebra
zijn niet onderzocht.

De klinische verschijnselen en de resultaten van het histo-
pathologisch onderzoek worden in de volgende hoofdstukken ge-
detailleerd beschreven. Daar treffe men ook een tabel aan van
de controle gevallen met opgave van de herkomst van het
infecteerend materiaal.

De resultaten dezer proefreeks samenvattend kan ik dus
zeggen, dat ik er in geslaagd ben met materiaal afkomstig van
9 lijders aan encephalitis lethargica, 2 lijders aan encephalitis
post vaccinationem en 2 herpes-febrUis patiënten .bij één of meer
konijnen en 5 honden een klinisch en anatomisch zekere ence-
phahtis op te wekken, terwijl met materiaal van 2 lijders aan
encephalitis lethargica wel khnische symptomen maar geen
anatomische afwijkingen konden veroorzaakt worden. Met
materiaal van éen geval, waarbij de diagnose op encephahtis
lethargica was gesteld, kon noch klinisch noch anatomisch
resultaat bereikt worden.

De inrichting van het experiment was zoodanig dat de veroor-
zaakte encephahtis niet kan worden beschouwd:

I als een onspecifieke, toxische encephalitis.
a. Het steriele filtraat werd paraneuraal ingespoten. Langs
dezen weg is nog nimmer met infectieuze toxinen een
encephalitis verwekt.
h. De controle serie toont aan dat dit ook nu niet geschiedde.
II als een spontane encephalitis der gebruikte proefdieren,
a. Alle gebruikte proefdieren waren klinisch gezond en kwa-
men uit stallen, waar in jaren geen geval van spontane
encephahtis voorkwam.

c.nbsp;Anatomisch vertoonde geen enkel controle geval eenig
verschijnsel van encephalitis, dus ook niet van den spon-
tanen vorm.

d.nbsp;De verwekte encephalitis heeft een ander histopatholo-
gisch beeld dan hetgeen van de spontane bekend is.

In het neuskeelsHjm van 9 lethargica, 2 postvaccinalis en
2 herpes febrilis patiënten en in den hquor van i lethargica
patiënt kon een filtreerbare specifieke schadelijkheid worden
aangetoond, die bij 17 konijnen en 5 honden klinisch en anato-
misch een encephalitis veroorzaakt heeft.

Afgezien van eenige vergiften van niet infectieuze oorsprong is
het verwekken van encephalitis langs paraneuralen weg tot nu
toe alleen mogelijk gebleken door middel van een levend virus,
hetzij een microscopisch zichtbare bacterie, hetzij een zooge-
naamd ultravirus. Een toxine van niet infectieuze herkomst kan
men in de nasopharynx van encephalitis-patiënten nauwelijks
verwachten, zoodat practisch alleen de mogelijkheid overblijft
dat speciaal bij encephalitis patiënten de toxinen der neuskeel-
flora eigenschappen verwerven, die hen in staat stellen, de bloed-
liquor-barrière te doorbreken en een encephalitis te veroorzaken,
een verondersteUing, die à priori niet erg waarschijnlijk is.

Bacteriologisch is het bewijs dat de aangetoonde noxe een
levend virus is, te leveren, wanneer de op de beschreven wijze
verwekte encephalitis op andere proefdieren in serie is over te
enten. Teneinde aan deze eisch der bacteriologie te voldoen, heb
ik gedurende de maanden Juli — October 1930 een kleine proef-
reeks uitgewerkt, waardoor dit bewijs, voor zoover dit betreft de
lethargica-gevallen, geleverd is. Aangezien ik niet meer over
materiaal van post vaccinationem gevallen beschikte, kon ik geen
passage-stam van de bij deze patiënten aangetoonde schade-
lijkheid aanleggen.

nomen. Met materiaal van beide patiënten werd een serie van
5 konijnen intraveneus ingespoten. Van de 5 konijnen, metS.
materiaal geïnfecteerd, vertoonden na eenigen tijd 3 konijnen
klinische symptomen. Hiervan succombeerden er 2 spontaan.
Tijdens het succombeeren, althans onmiddeUijk in aansluiting
daaraan, werden 2 andere konijnen subduraal geënt met hersen-
substantie dezer proefdieren. Beide konijnen vertoonden na
eenigen tijd klinisch de verschijnselen van encephahtis. Nadat
beide konijnen der tweede generatie spontaan gesuccombeerd
waren, werd met één dezer konijnen het experiment voortgezet
tot in de 5e generatie. Van de konijnen geïnfecteerd met mate-
riaal van patiënt Gr. vertoonden eveneens 3 konijnen verschijn-
selen. Vanaf een dezer proefdieren werd de ziekte tot in de 3e
generatie doorgeënt. Toen aangevangen werd met de tweede
proefreeks was één konijn uit de eerste proefreeks nog in leven.
Ook hiervan werd een passagestam aangelegd, die tot in de derde
generatie werd doorgeënt.

Alle spontaan gesuccombeerde proefdieren der 2e reeks wer-
den eveneens anatomisch onderzocht. Histopathologisch werden
dezelfde beelden geconstateerd, die bij de eerste proefreeks
werden waargenomen. Afgaande op het anatomisch beeld en
de incubatie, moet worden geconcludeerd tot een toenemende
virulentie der schadehjkheid tijdens de reeks overentingen van
dier op dier, voor zoover betreft de tot nu toe waargenomen
gevallen.

Deze tweede proefreeks wettigt dus de conclusie dat de fil-
treerbare schadelijkheid, die door de eerste experimenten werd
aangetoond, een kiem, dus een ultra-visibel levend virus is.

Zooals ik reeds in de inleiding mededeelde, kreeg ik gedurende
meerdere jaren steeds negatieve uitkomsten met entproeven,
die met de in de literatuur gebruikelijke techniek werden uit-
gevoerd. Het materiaal voor deze proeven leverden de spora-
dische acute gevallen van encephalitis lethargica, die gedurende
de jaren 1926—1929 in mijn praktijk voorkwamen en in de
R. K. Psychiatrisch-Neurologische KUniek St. Jacobus-Stich-
ting te Wassenaar werden opgenomen. Toen ik omstreeks No-
vember 1929 het plan vormde te experimenteeren volgens mijn
nieuwe, zooeven beschreven methode, beschikte ik niet over
acute gevallen. Het lag echter in de lijn van mijn gedachtengang,
de methode ook bij chronische gevallen der ziekte toe te passen.
De leidende onderzoekers op het gebied van het encephalitis-
vraagstuk zijn immers allen van meening, dat de verschijnselen
van het Parkinsonisme na encephalitis lethargica berusten op
een „persistenz des Virus im Zentralnervensystemquot;, (v. Eco-
nomo). Aangezien de grondgedachte mijner methode is, de ver-
meerdering en de virulentie van het virus ad maximum op te
voeren, alvorens het infecteerend materiaal bij het proefdier
wordt ingebracht, ligt het denkbeeld voor de hand, dat haar
toepassing in principe ook met materiaal van chronische ge-
vallen mogelijk moet zijn. Wanneer verder bij acute gevallen
de nasopharynx het depot is, van waaruit het virus het centraal
zenuwstelsel bereikt, dan is er geen reden aan te nemen, dat dit
in chronische gevallen, waarbij het histopathologisch beeld wijst
op een permanente, werkzame aanwezigheid van het virus,
anders zou zijn. Ik besloot dan ook behalve van de spaarzame
subacute gevallen, waarover ik beschikte, ook van chronische
gevallen materiaal te verwerken. Aangezien de verhouding van
het virus der encephalitis lethargica ten opzichte van de oor-

zaak der encephalitis post vaccinationem en van het herpes
virus voor de oplossing van het encephahtis-probleem van groot
belang is, wüde ik tevens onderzoeken tot welke resultaten
de methode leidde bij beiden laatstgenoemde aandoeningen.

1°. van 2 subacute en 3 chronische gevallen van encephahtis
lethargica uit de R. K. Psychiatrisch-Neurologische Kliniek
St. Jacobus-Stichting te Wassenaar.
2°. van i acuut en i subacuut geval uit dezelfde kliniek waarbij
de waarschijnlijkheidsdiagnose op encephalitis lethargica
was gesteld, maar waarbij het klinisch beeld niet absoluut
overtuigend was.
3°. van 5 chronische gevallen en i klinisch genezen geval van
encephalitis lethargica uit de Psychiatrisch-Neurologische
Kliniek te Utrecht (directeur: Prof. Dr. L. Bouman).
4®. van i geval van encephalomyelitis post vaccinationen uit
de Neurologische Kliniek te Amsterdam (directeur: Prof. Dr.
B. Brouwer).

praktijk van den neuroloog Dr. F. Muller te Haarlem.
6°. van 2 gevallen van typische recidiveerende Herpes febrihs,
die herhaaldelijk tijdens een aanval herpesvirus hadden ge-
leverd aan het Bacteriologisch Laboratorium te Leiden.
(Directeur: Prof. Dr. R. P. van Calcar).

De ziektegeschiedenissen van de patiënten buiten mijn eigen
kliniek, werden mij door Prof. Dr. L. Bouman, Prof. Dr. B.
Brouwer, Prof. Dr. R. P. van Calcar en Dr. F. Muller met
groote welwillendheid ter beschikking gesteld. Ik betuig hen
hiervoor mijn hartelijken dank.

Ik zal thans laten volgen een korte ziektegeschiedenis der
hierboven genoemde gevallen met vermelding van de herkomst
van het geval en de diagnose. Tevens geef ik bij ieder geval op
het laboratoriummerk van de geïnfecteerde proefdieren en het
al of niet positieve resultaat van het experiment.

St. Jacobusstichting. Diagnose: encephalitis lethargica sub-
acuta. Geïnfecteerd werden de konijnen E en Schil. Het ma-

teriaal werd voor beide konijnen afzonderlijk afgenomen. Beide
konijnen stierven spontaan. Histopathologisch: encephahtis.

Anamnese: De patiënte werd 31 Mei 1929 naar mijn spreekuur
verwezen door haar huisdokter Dr. C. G. J. Bos te Overveen, die
mij o.a. het volgende mededeelde:

De patiënte was 3 Februari 1929 acuut ziek geworden met koorts,
hoofdpijn, rug- en buikpijnen. Tot 9 Februari bestond een onregel-
matige temperatuursverhooging, die tot 39° zou zijn gestegen. De
huismedicus zag patiënte het eerst den 9 Februari. Hij vond aan de
inwendige organen geen afwijkingen, constateerde normale reflexen.
De pols was 70 bij een lichaamstemperatuur van 39.5. Deze toestand
bleef stationnaair tot 16 Februari. Het viel den huismedicus op
dat de patiënte psychisch eenigszins vreemd was, \'s nachts aan
absolute slapeloosheid leed en overdag een sufferigen indruk
maakte. De bloedformule bleek normaal, de reactie van Widal
negatief. Den 17 Februari steeg de temperatuur tot 41.8, terwijl
de pols 80 bleef. De huismedicus liet de temperatuur door een ver-
pleegster contróleeren. Er bestond geen nekstijfheid, terwijl het
symptoom van Kernig negatief was. Den avond van denzelfden
dag was patiënte koortsvrij, psychisch zeer angstig. Zij zou moeite
gehad hebben met slikken. 23 Februari: Patiënte is enkele malen
incontinent voor urine geweest. Zij blijft koortsvrij, subjectieve
klachten over dubbelzien. 25 Februari: Temperatuur stijgt plot-
seling tot 38.5 28 Februari: De patiënte is incontinent, kan niet
slikken en niet spreken. De reflexen zijn normaal, i Maart: Een
specialist internist wordt in consult geroepen en denkt aan een
zwaren vorm van hysterie. Den 2 Maart komt een neuroloog in
consult, die bij neurologisch onderzoek geen objectieve symptomen
kan vaststellen. Het dubbelzien bestaat nog, maar er zijn bij het
gewone onderzoek objectief geen oogspierparesen te vinden. Do
temperatuur is weer normaal. Er bestaat slechts een dubieuze
ptosis aan den rechter kant. De neuroloog denkt aan begin-
nende tuberculeuse meningitis. De huismedicus deelt mee dat
gedurende de maand Maart een lichte verbetering van den alge-
meenen toestand valt waar te nemen. Alleen zijn er nu en dan lichte
temperatuurs-stijgingen, die zooveel mogelijk objectief gecontro-
leerd worden. De patiënte loopt bovendien atactisch. In het begin
van April bestaat gedurende enkele dagen een jeukend mazelenachtig
exantheem op den linker schouder. Gedurende de maanden April
en Mei is de toestand tamelijk goed, alleen blijft het loopen moei-
lijk, terwijl de patiënte nu en dan valt. Op 31 Mei onderzoek ik
patiënte op mijn spreekuur, waarbij ik behalve een atactischen gang,
die aan een cerebellaire afwijking doet denken, geen enkel patho-
logisch verschijnsel van den l^nt van het zenuwstelsel kan vinden.

Ik berichtte den huismedicus, dat ik in dit geval de waar-
schijnlijkheids-diagnose meende te moeten stellen op: encepha-

litis lethargica. In de anamnese kwam namelijk voor: pijnen
over het geheele lichaam, gepaard gaande met een zekere mate
van somnolentie overdag en een hardnekkige slapeloosheid
\'s nachts. Verder werden het dubbelzien, de loopstoornissen en
•de incontinentie met deze diagnose voldoende verklaard. Een
belangrijk symptoom, dat door een goede verpleegster objectief
geconstateerd was, waren de onregelmatige en zeer plotselinge
temperatuursverhoogingen, die zelfs tot 41.5 waren opgeloopen
€n steeds met een rustigen niet frequenten pols waren gepaard
gegaan. Dit symptoom is voornamelijk door Von Economo op
■den voorgrond geplaatst en als een typisch verschijnsel van
encephalitis lethargica gewaardeerd. Deze temperatuursver-
hoogingen worden door Von Economo beschouwd als afhan-
kelijk van een locale inwerking van het ontstekingsproces op de
temperatuur-reguleerende centra in den bodem van de derde
ventrikel.

De patiënte bleef van Mei tot November aan het werk, maar
klaagde nu en dan over hoofd- en rugpijnen, die zich tegen het
einde van November verergerden. De temperatuur begon toen weer
op te loopen en vertoonde hetzelfde onregelmatige type als in het
begin van de ziekte. 9 December steeg de temperatuur zeer plot-
seling tot 40®, zonder duidclijkcn invloed op den algemeenen toe-
stand en was enkele uren later weer normaal, zoodat de patiënte
den volgenden dag weer op mijn spreekuur kon verschijnen. Ik vond
bij mijn onderzoek op 10 December een duidelijke ataxie bij het
loopen en eveneens bij de uitvoering van de verschillende ataxie-
proeven. De patiënte vertoonde bovendien een grove instel-nystag-
mus, die bij het vorige onderzoek niet aanwezig was. Ik schreef
den medicus dat ik mijn waarschijnlijkheids-diagnose „encephalitis
lethargicaquot; bleef handhaven en behalve de urotropine-poeders een
behandeling met vaccineurine voorstelde. Tevens verzocht ik ge-
waarschuwd te worden bij optreden van een acuut syndroom. 24
December zag ik de patiënte ten haren huise en kon nu de volgende
objectieve verschijnselen vaststellen. De patiënte verkeerde ineen
■uitgesproken lethargische somnolentie, waaruit zij gemakkelijk was
te wekken, terwijl zij dan tevens in staat bleek nauwkeurige mede-
•deelingen over haar toestand te doen. Haar spraak was zeer moei-
lijk, subjectief had zij het gevoel een dikke tong te hebben. Er be-
stond rechts een duidelijke ptosis, de rechter pupil was wijder dan
de linker, de licht-reactie was beiderzijds traag voornamelijk rechts.
Er bestond een dubbelzijdige abducens-parese. Het symptoom van
Chvostek was beiderzijds positief. De rechter gehemelte-boog was
zeer duidelijk paretisch. Bij het loopen vertoonde de patiënte een
cerebellairen atactischen gang, het symptoom van Romberg was

positief. Bij het uitvoeren van den neustopproef en den kniehak-
proef bestond rechts een sterke en links een matige ataxie. De
patiënte was incontinent voor urine. Er bestond een matige graad
van saUvatie.

Momenteel vertoonde patiënte dus in voUedigen vorm het
somnolent-ophthalmoplegische syndroom van de encephalitis
lethargica. De afwijkingen van het sensorium, de thans ook
objectief aantoonbare oogspieraf wij kingen, het temperatuurs-
verloop en de salivatie maken deze diagnose thans volkomen
zeker, terwijl ook de overige symptomen speciaal de verlam-
ming van het gehemelte en het asthenisch-atactische symp-
tomen-complex op ongedwongen wijze binnen het kader van
dit ziektebeeld kimnen worden gerangschikt.

Er werd besloten patiënte thans te behandelen met intraveneuze
injectie\'s van een 40 % urotropineoplossing. Onder deze behandeling
gingen de verschijnselen tameUjk snel terug, zoodat patiënte 19 Ja-
nuari 1930 het bed weer kon verlaten. De temperatuur was weer
normaal. Behalve de rechtszijdige ptosis waren de oogspiervcr-
schijnselen geheel terug gegaan. De gehemelte-bogen functioneerden
normaal. De incontinentie was verdwenen, evenals de patholo-
gische salivatie, het loopen bleef eenigszins onzeker.

St. Jacobusstichting. Diagnose: encephalitis lethargica sub-
acuta. Geinfecteerd werden: A eerste proefreeks: konijn S. Dit
stierf spontaan onder verschijnselen van encephalitis B tweede
proefreeks konijnen Sj. S^. S,. S^. S^. Hierin zijn S^. Sj en S^
spontaan gestorven. Histopathologisch: encephalitis.

Anamnese: Patiënte kwam op 28 September 1927 op mijn spreek-
uur in gezelschap van haar moeder. Deze deelde mede dat patiënte
onmiddellijk in aansluiting aan een prophylactische vaccin-injectio
tegen roodvonk ziek was geworden. Patiënte was ingespoten op 15,
22 en 29 Juli 1927 en ongeveer een uur na de laatste injectie voelde
zij zich slaperig en duizelig en moest zij naar bed gaan. Gedurende
de maand Augustus ontwikkelden zich klachten over verminderde
gezichtsscherpte, passagère dubbelbeelden, onzekerheid bij het
loopen en neiging om naar links te vallen. Patiënte raadpleegde een
oogarts, die geen afwijkingen kon vinden en de moeder mededeelde,
dat hij patiënte\'s klachten aan nervositeit toeschreef. In September
trachtte patiënte haar lessen voor de akte Fröbelonderwijs weer te
hervaten. Hierdoor verergerden de klachten in ernstige mate, de
hoofdpijn en duizeligheid nam toe en de patiënte viel nu eenigo

malen op den grond. Patiënte raadpleegde op 28 September haar huis-
medicus Dr. F.W. J. v. sickinghe, die haar naar mij verwees. Bij mijn
eerste spreekuuronderzoek stelde ik de volgende symptomen vast:

II.nbsp;De papilla nervi optici is beiderzijds temporaal pathologisch
bleek, links duidelijker dan rechts. III. Er bestaat een dubbelzijdige
parese van den nervus abducens en waarschijnlijk ook een aandoe-
ning van den nervus trochlearis links. IV. Er bestaat een parese
van linker arm en linker been met verhooging van de pees- en peri-
ostreflexen links; de reflex van Oppenheim is links positief. V. Over
de geheele linker lichaamshelft is de sensibiliteit gestoord. In het
linker trigeminusgebied bestaat een stoornis van den pijn- en den
tastzin en aan den linkerarm en aan het linkerbeen staat een stoor-
nis der achterstreng- kwaliteiten op den voorgrond. VI. Het symp-
toom van Romberg was positief. Bij het loopen met gesloten oogen
bestond een uitgesproken neiging om naar links af te wijken; er be-
stond een duidelijke ataxie in linkerarm en linkerbeen. De buikre-
flexen waren links geUjk rechts normaal positief.

Ik deelde den huismedicus mede, dat ik op grond van de
hierboven vermelde symptomen de diagnose meende te moeten
stellen op encephalomyeUtis disseminata en dat ik de mogelijk-
heid overwoog dat wij hier met een geval van zoogenaamde
acute multiple sclerose te maken hadden.

De patiënte werd op mijn advies aan een strenge rustkuur onder-
worpen en voorloopig met arsenicum-praeparaten behandeld. Aan-
gezien de toestand weinig of niet verbeterde, werd patiënte den i
November 1927 in de St. Jacobusstichting te Wassenaar opgenomen.
Hier werd nogmaals en herhaaldelijk een nauwkeurige anamnese
opgenomen, waarbij eenige belangrijke gegevens aan het licht
kwamen. De patiënte herinnerde zich achteraf, dat zij reeds in Mei,
dus ongeveer twee maanden voor de prophylactische injectie\'s tegen
roodvonk abnormale verschijnselen had waargenomen, die echter
spoedig waren voorbij gegaan en daarom aan de aandacht der familie
waren ontsnapt. In die maand was zij op school vier achtereen
volgende dagen tijdens de lesuren onwel geworden met zwaro
hoofdpijn en duizelingen. Zij moest de klas verlaten en viel in een
ander locaal in slaap gedurende meerdere uren; zij had die dagen
abnormaal veel gehikt, dubbelbeelden gehad en een verhoogde
speeksel-afscheiding opgemerkt. Wanneer zij \'s avonds slapen ging,
liep er dun speeksel uit haar mond, waardoor het kussen opvallend
nat werd.

II. Visus: vingers worden L. op 2 Meter, R. op 3 Meter gezien.
Gezichtsveld: L. en R. centrale scotomen,
III, IV en VI. Beiderzijds VI parese, geconjugeerde blikverlam-
ming naar boven,
V. Supra en infraorbitale drukpunten gevoelig; sensibiliteit dif-
fuus gestoord in L. trigeminus-gebied {tastzin, pijn- en tempera-
tuurzin); comea-reflex R. lt; L. (Dit verschil wordt duidelijker
wanneer patiënte op R. kant ligt),

Het verder neurologisch onderzoek bracht aan het licht: een
parese van L. arm en L. been, een verhooging van de pees- en perio-
streflexen aan de rechter lichaamsheflt, een hemi-stoomis van de
sensibiliteit zooals bij het eerste onderzoek werd gevonden. Bij het
onderzoek der vortzoolreflexen werd R. een tamelijk snelle strek-
king van den grooten teen geconstateerd, die na summatie van
mechanische prikkels tot stand kwam. Het sensorium was gestoord
en wisselde van een lichte somnolentie tot een uitgesproken lethargie.
Patiënte sliep, aan zichzelf overgelaten, den geheelen dag. Zij was
echter gemakkelijk uit haar slaap te wekken en bleek dan voldoende
georiënteerd. Op mijn verzoek werd patiënte onderzocht door den
oogarts Dr. Hazewinkel, die haar ook in Juli gezien had en toen
geen afwijkingen had kunnen vinden. Deze bevestigde thans het
pathologisch beeld in fundo en stelde de diagnose op neuritis retro-
bulbaris met oogspierparesen van den kant van III, IV en VI, be-
nevens een geconjugeerde blikverlamming naar boven.

Bij de op 2 November 1927 uitgevoerde lumbaalpunctie werd een
druk van 24 geconstateerd; de reactie\'s van Nonne en Pandy waren
negatief; er waren 4 cellen per m.M.»; de reactie\'s van Wassermann
en Meinicke waren in bloed en liquor negatief. Het liquor bleek
bacteriologisch steriel.

Het hierboven beschreven toestandsbeeld gedurende de eerste
dagen van klinische observatie week op een voornaam punt
af van hetgeen bij het eerste spreekuur-onderzoek was vastge-
steld, n.m.1. wat betreft den toestand van het sensorium. De
aanvalsgewijze optredende slaaptoestand en de uitbreiding der
ophthalmoplegische symptomen stonden thans in het centrum
van het klmisch beeld. Wanneer men hierbij voegt de k poste-
riori ontvangen anamnestische gegevens betreffende de slaap-
aanvallen, de passagère dubbelbeelden, het hikken en de ver-
meerderde sahvatie in de maand Mei, dan is het m.i. duidelijk
dat we hier met de ziekte van v, Economo in zijn somnolent-

ophthalmoplegischen vorm te maken te hebben. De vraag is
thans: of de overige verschijnselen eventueel als atypische
symptomen in dit klinisch beeld passen. Een ongewoon symp-
toom bij den lethargischen vorm der encephalitis is vooreerst
de in dit geval dubbelzijdige neuritis retrobulbaris. Er worden
echter enkele gevallen in de literatuur meegedeeld en wel door
v. Economo, Wiesner, Wimmer, L. v. Boogaert en Stern.

De lichte hemiplegie en het symptoom van Oppenheim be-
hooren tot de frequente begeleidende verschijnselen van acute
gevallen.

Zeer merkwaardig is de aan den rechterkant waargenomen
babinski-reflex, die echter alleen na een summatie van mecha-
nischen prikkels tot stand kwam en waarbij de streksnelheid
iets grooter was dan gewoonlijk bij het klassieke phenomeen
v. Babinski wordt waargenomen. Met groote regelmatigheid
trad dit symptoom te voorschijn, wanneer de laterale voetzool-
rand driemaal achtereen met de steel van den percussie-hamer
werd bestreken. Voor de opvatting dat een summatie van dis-
continue prikkels het verschijnsel verwekte, pleit de volgende
waarneming. Wanneer de voetzool geprikkeld werd met een
constanten galvanischen stroom reageerde de groote teen in
geen enkel opzicht; bij applicatie van den faradischen stroom
trad de eigenaardige reflex terstond te voorschijn. Het verschijn-
sel was zeer constant, werd in meerdere zittingen gecontroleerd
en ten slotte cinematographisch vastgelegd. Gedurende het
geheele, langdurige, geprotaheerde verloop van dit subchronische
geval bleef het verschijnsel bestaan; gelijk met de andere symp-
tomen is het verdwenen (fig. i).

De patiënte bleef tot 6 April 1929 in de kliniek. Uit de historia
morbi verdienen nog enkele verschijnselen vermelding:
I. Aanvalsgewijze optredende myoclinische krampen, waaraan
zoowel de extremiteiten als de rompmusculatuur deelnamen. Na
deze aanvallen, die soms meer dan een uur duurden, werd een
duidelijk vermeerderde salivatie opgemerkt. Gedurende één
dezer aanvallen vertoonde patiënte kauwkrampen, waarna een
passagère verlamming van de tong en het gehemelte werd
waargenomen.

II. Na afloop van het acute stadium werd een stofwisselingsstoor-
nis waargenomen. Het lichaamsgewicht steeg bij zeer matige
voedselopname in verloop van 2 maanden van 60 KGr. tot
78.9 KGr.

III. Psychisch voltrok zich bij patiënte een duidelijke karakter-
verandering. De vroeger volkomen normale, evenwichtige per-
soonlijkheid ontwikkelde zich in psychopathische richting met
neiging tot functioneele reactie\'s.

Patiënte werd behandeld met intraveneuze injectie\'s van 2 %
trypaflavin, Prelgersche Joodoplossing, vaccineurin en 40 % uro-
tropin (Bayer). Zij verliet den 6 April 192g de kliniek in het zooge-
naamde pseudoneurasthenische stadium der ziekte. Afgezien van
een kortdurend recidief in het begin van 1930, waarbij patiënte ge-
durende enkele weken dubbelbeelden en slaapstoornissen vertoonde,
verbeterde haar toestand geleidelijk. Momenteel vertoont patiënte,
behalve de dubbelzijdige temporale bleekheid van de papilla nervi
optici somatisch geen afwijkingen. Psychisch is haar wezensveran-
dering slechts voor de onmiddelijke omgeving waarneembaar.
Extra-pyramidale symptomen zijn tot nu toe uitgebleven.

St. Jacobusstichting. Diagnose: Parkinsonisme na encepha-
litis epidemica. Geinfecteerd werd konijn „Kraakquot;. Dit stierf
spontaan onder verschijnselen van encephahtis. Histopatho-
logisch: encephalitis.

Anamnese-, Patiënte, een boerenmeisje van 26 jaar werd 27 Juli
1929 in de kliniek opgenomen. Zij deelt mee, dat zij voor 10 jaar
„slaapziektequot; heeft gehad. Zij was drie maanden bedlegerig en had
een maand lang aan een stuk door geslapen. Van haar familie heeft
zij vernomen, dat zij in deze periode wel zelf had gegeten, maar
toen zij wakker werd, herinnerde zij zich hier niets meer van. Zij
kon tijdens haar ziekte minder goed zien, haar mond weis naar rechts
vertrokken geweest, en in haar linker arm en been bestonden trek-
kingen. Zij had geen dubbelbeelden gehad. Na ^ drie maanden was
zij van zelf beter geworden. 3 jaar geleden, dus ^ 7 jaar na do
acute aanval kreeg zij pijn in haar rug en borst en in het linker
dijbeen, waardoor zij in haar bewegingen werd gehinderd. Een jaar
later begon het linker been te beven. Den laatsten tijd beeft ook
het rechter been en de beide armen. Zij loopt stijf, haar oogen
,.starenquot; en haar speekselafscheiding is vermeerderd.

Somatisch onderzoek: De lichaamshouding is typisch voor ence-
phalitisch Parkinsonisme. Duidelijke bewegings-armoede. Het gelaat
is maskerachtig. ..Salbengesichtquot;. De lidslagreflex is verminderd, de
bhk starend. In beide armen en beenen grove, langzame tremores
van het Parkinson-type, links iets duidelijker dan rechts. In alle
extremiteiten bestaat een extrapyramidale rigiditeit, links meer
dan rechts. Er bestaan geen pathologische reflexen of sensibiliteits-
stoomissen. De speekselsecretie is matig vermeerderd.

Patiënte verbeterde aanzienlijk door injectie\'s met genoscopola-
mine en verliet op 28 Februari 1931 de kliniek.

St. Jacobusstichting. Diagnose: Parkinsonisme na encepha-
htis epidemica. Geïnfecteerd werd: i°. konijn Oh (keel) met
materiaal uit de neuskeelholte; 2°. konijn Oh (liq.) met steriel
opgevangen hquor cerebrospinahs geactiveerd met de flora
der neuskeelholte van een gezonden proefpersoon (Dr. K.).
Beide konijnen stierven spontaan onder de verschijnselen van
encephahtis.

Anamnese: Patiënte, die den 2en Jan. 1930, op verzoek van den
Raad van Arbeid, ter observatie in de kliniek werd opgenomen,
deelde mede, dat zij 10 jaar geleden een zenuwziekte had gehad
Zij kreeg prikkelingen in beide gezichtshelften, er openbaarden
zich onwilleleurige bewegingen in armen en beenen, zij had pijnen
en abnormale sensatie\'s in het geheele lichaam en leed gedurende
5 dagen en 4 nachten aan een absolute slapeloosheid. Nadat
haar huisdokter haar medicamenten had voorgeschreven, sliep zij
meerdere dagen aan een stuk door. Daarna ontwikkelde zich een ver-
lamming van de R. gezichtshelft, die na een maand genas. Geen
dubbelbeelden. Sinds ± een jaar heeft patiënt een verstijving op-
gemerkt van linker arm en linker been. Ook de kracht is verminderd.
Sinds enkele maanden beven beide handen, vooral de linker. Dit
beven is veel erger geworden na een excessieve lichamelijke inspan-
ning. Patiënte heeft nml. een uur lang een defecte stoommangel met
de hand moeten aandrijven. Het laatste jaar is zij nerveus geworden,
huilt zonder reden, voelt zich moe en slap. Zij is veel langzamer
geworden in haar bewegingen. Haar speelselafscheiding is vermeer-
derd. Zij moet soms minuten lang geeuwen.

Somatisch onderzoek: Maskerachtig gelaat. Mimische armoede.
Salbengesicht. Bij mimische bewegingen treden tremoren op in de
facialismusculatuur. Starende blik. Langzame tremores en brady-
kenese van de tongmusculatuur. De linkerarm wordt licht-gebogen
voor het lichaam gehouden. Tijdens het loopen wordt de arm in
deze houding gefixeerd. In beide armen bestaat een lichte rigiditeit
van het extrapyramidale type. (1 gt; r). De knijpkracht in beide
banden is verminderd {1 lt; r). In beide handen treden bij actieve
bewegingen tremores op, vooral links. Aan beide onderste extre-
miteiten valt een abnormale vetontwikkeling op. Aan beide beenen
bestaat een extrapyramidale tonusverhooging (r lt; 1). Beide beenen
vertoonen bij actieve bewegingen tremores, het rechter meer dan
bet linker. De lichaamshouding en de gang zijn typisch voor ence-
phalitisch Parkinsonisme. Geen pro- of retropulsie. De reflexen zijn
normaal, er zijn geen stoornissen van sensibiliteit of coördinatie.
De spieren van het R. been zijn eenigszins pijnlijk bij druk.

De reactie van Wassermann is negatief in bloed en Hquor; de
druk van den liquor is normaal; de reactie\'s van Nonne en Pandy

St. Jacobusstichting. Diagnose: Parkinsonisme na encepha-
litis lethargica. Geïnfecteerde konijnen: Serie I. Groot Serie
IL Groot 1.2.3.4.5. Spontaan gesuccombeerd Serie I. Groot
Serie II Groot 1.3.5. Histopathologisch: encephahtis.

Anamnese: Pat. werd 25 April 1930 in de kliniek opgenomen.
6 jaar geleden „griepquot;. Hij had toen hooge koorts, nekpijnen en leed
aan hardnekkige slapeloosheid gedurende meerdere dagen. Na 8
dagen herstel. Geen dubbelzien of hikken. Korten tijd daarna merkte
patiënt, dat hij in beide handen beefde. Dit beven breidde zich ge-
leidelijk uit over de onderste ledematen en het hoofd. 4 jaar ge-
leden begon hij stijf te worden in al zijn spieren. Hij kon niet meer
loopen. Het speeksel liep uit zijn mond, hij kon niet meer slikken.
Hij werd totaal invalide. Sinds een half jaar heeft hij aanvalletje\'s,
die 10 minuten duren, waarbij hij volkomen stijf wordt en naar
boven moet kijken.

Somatisch onderzoek: Pat. staat in gebogen houding met de armen
krom voor het lichaam en gebogen knieën. De oogen staren recht
vooruit; het gelaat is maskerachtig en glanst vettig; het speeksel
loopt in een dunne straal uit de open staande mond. Er bestaan
langzame, grove tremores in armen en handen. Dezelfde tremor
bestaat aan de onderste extremiteiten en in de kauw-spieren. De
tong kan slechts met groote moeite en onvolledig worden uitge-
stoken, Tremores van de tongmusculatuur. Patiënt loopt met
kleine, stijve pasjes. Er bestaat pro- en retropulsie. Er bestaat in
de geheele musculatuur, zoowel links als rechts een t3T)ische extrapy-
ramidale rigiditeit. De verdere neurologische status is negatief.

Gedurende patient\'s verblijf in de kliniek vertoonde hij herhaal-
delijk zoogenaamde „Schauanfällequot; vml. bij psychische emotie\'s.
De rigiditeit is gunstig te beinvloeden met atropin, genoscopolaminc
en harmin.

St. Jacobusstichting. Diagnose: encephahtis iithargica? po-
lyneuritis met hysterie? Geinfecteerd werd konijn „Biegquot;, op
een tijdstip, dat pat. neurologisch slechts functioneele symp-
tomen vertoonde. Het konijn vertoonde geen klinische ver-
schijnselen, werd een jaar na de infectie gedood. Het cerebrum
was histopathologisch zonder afwijkingen.

gedurende een maand onder behandeling van een internist geweest
wegens hikken en braken. Deze klachten verbeterden door diëet en
bedrust. Toen patiënte weer opstond kon zij niet goed loopen. 3
jaar geleden was patiënte voor het eerst niet goed in orde. Zij zou
toen een paar weken erg slaperig zijn geweest. Daarna geruimen
tijd moe en nerveus, zoodat zij haar muziekstudie moest opgeven.
In December 1925 aanvallen van duizeligheid, vooral na de men-
struatie. Zij zou meerdere malen van de trap zijn gevallen. Op
straat neiging om naar rechts te wijken, zoodat zij meermalen in
botsing kwam met voorbijgangers. Patiënte werd vóór de tegen-
woordige ziekte behandeld met arstricuminjectie\'s.

Somat. onderzoek op 15 Juni 1926: R. pupil lt; L. Reactie\'s nor-
maal. Er bestaat een parese van de R. abducens. Nystagmoiede be-
wegingen bij het zien naar lateraal. Het gezichtsveld is beiderzijds
concentrisch beperkt. De visus is normaal. De fundi intact. De
linker arm is paretisch, vooral wat betreft de strekspieren. De
linker schouder wordt niet opgetrokken. De pees en periostreflexen
zijn aan beide armen opgeheven. De buikreflexen zijn aanwezig
1 = r.

Beide beenen zijn paretisch. Wanneer patiënte plat ligt kan zij bei-
derzijds den quadriceps echter met tamelijk veel kracht aanspannen.
De knie en Achillespeesrefloxen zijn beiderzijds opgeheven. In beide
armen en beenen bestaat een opvallende hypotonic. Alle spieren
reageeren normaal op de electrische stroom. De ataxieproeven zijn
aan de onderste extremiteiten onuitvoerbaar. Aan de bovenste
extremiteiten worden steeds in dezelfde richting fouten gemaakt.
De sensibiliteit is over het geheele lichaam en voor alle qualiteiten
diffuus gestoord. Herhaald onderzoek van de urine op arsenicum
viel negatief uit. Bij lumbaalpunctie bleek de druk van den liquor
normaal, eiwit en celgehalte eveneens, terwijl de reactie\'s van
Wassermann, Sachs-Georgi en Meinecke negatief waren.

In eerste instantie meende ik de diagnose te moeten stellen
op polyneuritis, waarvoor als aetiologisch moment misschien
de arsenicuminjectie\'s in aanmerking kwamen. Ofschoon spe-
ciaal de onsystematische sensibihteitsstoornissen, de concen-
trische gezichtsveld-beperking en de eigenaardige uitval der
ataxieproeven aan de bovenste extremiteiten in de richting v/e
functioneele stoornis wezen, kon op grond van de duidelijke
abducens parese rechts en het beiderzijds absoluut zeker op-
geheven zijn van knie- en achillespeesreflexen een organische
aandoening niet in twijfel worden getrokken.

1°. een duidelijke verlamming van den R. musculus masseter
zonder ontaardingsreactie.

rechts zoodat patiënte het hoofd niet rechtop kon houden.
3°. hikaanvallen, die vaak i een dag duurden en in een meerdere

dagen durende slaap overgingen.
4°. gedurende 2 maanden (Aug. Sept. \'26) bestond een incontinentia
urinae.

5°. in het linker been en in de buik musculatuur traden myocloni-
sche schokken op, die enkele maken ook gedurende een slaapperiode
werden waargenomen.

De waarschijnlijkheidsdiagnose werd thans gesteld op een
atypisch verloopende encephalitis lethargica (zoogenaamde
perifere vorm) waardoor het hikken, de slaapaanvallen en de
uitvalverschijnselen der perifere neuronen binnen één klinisch
beeld konden worden gebracht. De mogelijkheid dat bij de
eerste twee symptomen een functioneele component in het
spel was bleef echter steeds aanwezig.

Patiënte verliet 15 Dec. 1927 volkomen hersteld de kliniek. Ob-
jectief waren geen neurologische uitvalverschijnselen meer aan-
toonbaar, behalve het dubbelzijdig ontbreken van knie en achilles-
peesreflexen. Pariënte ontwikkelde na haar ontslag een reeks
functioneele bezwaren en werd in ernstige mate „artzbedürftigquot;.
De ongunstige verhoudingen in het huiselijk milieu werkten het
ontstaan van functioneele bezwaren zeer in de hand.

In het begin van 1929 kreeg patiënt een pyelocystitis methooge
temperatuur. Tijdens de behandeling hiervan ontwikkelde zich een
typisch hysterische verlamming van de linker arm.

Van 28 Februari 1929 tot 23 Maart 1929 werd patiënte wederom
in de kliniek verpleegd. Zij vertoonde nu „slaapaanvallenquot;, die
zonder twijfel van functioneelen aard waren. Somatisch bestonden
behalve de verschijnselen der pyelocystitis en de areflexie aan de
beenen geen afwijkingen.

In Jan. 1930 werd patiënte voor de 3° maal opgenomen. Zij was
gedeprimeerd, had huilbuien, dreigde met suicide. Recidief der
pyelocystitis. Eenige dagen voor de opname plotseling verlamming
van beide beenen. Deze verlamming was typisch hysterisch en werd
als zoodanig behandeld, i Maart 1930 verliet patiënte hersteld de
kliniek. De momenteele toestand is niet bekend aangezien patiënte
zich onder andere behandeling gesteld heeft.

Geval VII. Kinä/e M. S., 12 jaar.
St. Jacobusstichting. Diagnose: abortiv geval van encephalitis
lethargica? Geinfecteerd werd: konijn „Saquot;. Het konijn ver-

toonde een passagère verlamming van de linker voorpoot en
was gedurende 3 weken slaperig. De verschijnselen gingen terug.
Na vele maanden werd het konijn gedood. Het cerebrum was
histopathologisch normaal.

Anamnese: Het patiëntje werd loopend behandeld gedurende de
maanden November—December 1929. Het klaagde sinds eenige
weken over hevige hoofdpijn. Subjectief klachten over dubbelzien.
Patiënte heeft eenige dagen langdurige hikbuien gehad. Zij verslikt
zich herhaaldelijk. Vloeibaar voedsel komt door den neus naar
buiten.

Somat. onderzoek: Geen objectief aantoonbare oogspierstoor-
nissen. Lichte nystagmus was bij het kijken naar rechts. Er bestaat
een duidelijke verlamming van het weeke gehemelte. De linkerkant
is minder paretisch dan de rechter. Verder geen neurologische
symptomen. Patiënte wordt behandeld met rust en salicylas na-
tricus. Na 3 weken vertoont patiënte geen hikaanvallen meer,
de hoofdpijn is verdwenen, de nystagmus en de subjectieve dubbel-
beelden eveneens. De verlamming van het gehemelte is verbeterd
maar niet geheel teruggegaan. Patiënte werd na eenige maanden
zonder mijn voorkennis gevaccineerd zonder dat verschijnselen van
de kant van het zenuwstelsel optraden. Patiënte vertoonde een
lichte karakterverandering.

Geval Vni. Joh. v. B—N., 37 jaar.
Psychiatrisch-Neurologische Kliniek te Utrecht. Diagnose:
Parkinsonisme na encephalitis lethargica. Geïnfecteerd werd
konijn U^. Het konijn succombeert spontaan. Histopathologisch:
encephalitis.

Poliklinische aanteekeningen der Psych. Neurol. Kliniek te Utrecht
No. 16726. Komt 14 Nov. 1929 op de polikliniek

Anamnese\', i 4—5 jaar geleden klachten over een zenuwachtig
gevoel en huilbuien. Toenemend beven in alle ledematen. Slape-
looze nachten. Verlangzaming der bewegingen. Den laatsten tijd
onduidelijke, monotone spraak. De rug is krom geworden. In 1919
griep zonder slaapstoornissen of oogsymptomen. 6 jaar geleden
na een bevalling en periode van groote slaperigheid. Tijdens de
zwangerschap maandenlang bijna blind vooral aan het 1. oog.
Sedert i—17, jaar bij tusschenpoozen dubbelzien.

Maskerachtig gelaat met vettige glans. Duidelijke rigiditeit in
armen en beenen 1 = r. Speekselvloed. Cyanose van handen en
voeten. De handen staan in lichte flexie. Tremores. Alle bewegingen
zijn verlangzaamd. De spraak is monotoon en slecht gearticuleerd.
Gunstige reactie van de rigiditeit op hydrochl. scopolamini.

Geval IX. Pat. A. D., 32 jaar, landarbeider.
Psych.-Neurol. Kliniek te Utrecht. Diagnose: Parkinsonisme
na encephahtis lethargica. Geinfecteerd konijn: U^. Succom-
beert spontaan. Histopathologisch: encephahtis.

Anamnese: Opgenomen in de kliniek 7 Juli 1927. [In November
1924 van een wagen gevallen, doordat het paard op hol sloeg.
Daarna trillingen in het geheele lichaam vooral in de beenen. Ge-
leidelijk toenemende stijfheid in alle ledenmaten. Verlangzaming
van alle bewegingen. Den laatsten tijd minder kracht in R. arm en
R. been. Vermeerderde speekselafscheiding. Tremores in de oog-
leden bij het sluiten der oogen. Aanvallen waarbij „de oogen omhoog
getrokken wordenquot;, aanvankelijk eens in de 2 of 3 maanden, tegen-
woordig bijna dagehjks. Niets bekend omtrent griep, oogklachten
of slaapstoornissen.

Somat. onderzoek: Maskergelaat met vettige glans. Extrapyra-
midale rigiditeit in alle spiergroepen vooral in R. arm en R. been.
Spierkracht in R. arm en R. been verminderd. Tremores in alle 4
de extremiteiten R gt; L. Typische „schauanfällequot;.

Glandula th)n:eoidea licht vergroot. Suikergehalte van de liquor
0.67 %. Verder geen interne of neurologische afwijkingen. Verbe-
tering van den toestand door behandeling met pulvis fol. stramonii.
in steigende doses.

Geval X. Pat. D. v. d. Br., voerman, 42 jaar.
Psych.-Neurol. Kliniek te Utrecht. Diagnose: Parkinsonisme
na encephahtis lethargica. Geinfecteerd konijn: U^. Succom-
beert spontaan. Histopathologisch: encephahtis.

Anamnese: 12 jaar geleden lichte griep met zware hoofdpijnen
4 jaar geleden gedurende 14 dagen dubbelbeelden en abnormale
slaperigheid. Moest gewekt worden voor voedselopname. In aan
sluiting hieraan verlangzaming van de spraak en stijfheid in de
ledematen. Hij begon te beven in de handen. Vermeerde speeksel-
afscheiding. Een half jaar geleden kon patiënt zijn oogen niet
openhouden, tenzij hij de wenkbrauwen hoog optrok. Den laatsten
tijd dwangmatig huilen zonder aanleiding en innerlijk gevoel van
verdriet. Een tijd lang onwillekeurige bewegingen in de kauw-
spieren.

Somat. onderzoek: Maskerachtig gelaat. Mimische armoede. Stijve
lichaamshouding. Verlangzaming van alle bewegingen. De huid is
droog. De tong is atrophisch, vooral links, kan niet ver worden uit
gestoken en vertoont fibrillaire contractie\'s en tremores. In de
bovenste extremiteiten extrapyramidale rigiditeit met langzame
tremores vooral links. De biceps, radius en uhia reflex zijn rechts
hooger dan links. De tricepsreflex is beiderzijds laag. De knijpkracht

in de handen beiderzijds gering; het buigen van de onderarm geschiedt
beiderzijds met geringe kracht. Bij het spreiden van de vingers
treden tremores op. In de onderste extremiteiten is de kracht
minder dan normaal. K.P.R. 1 = r levendig. A.P.R. 1 lt; r. R.-
wisselende Babinskireflex. De gang is gestoord. Pat. maakt in voor-
overgebogen houding groote stappen. Geen sensibihteitsstoornissen.
Verbetering van de rigiditeit met genoscopolamine.

Psychiatrisch-Neurologische Kliniek te Utrecht. Diagnose:
Geen duidelijke afvidjkingen. Vermoedehjke rest-toestand na
encephalitis lethargica. Geen duidelijk Parkinsonisme. Geïnfec-
teerd konijn: U^. Succombeert spontaan. Histopathologisch:
encephalitis.

Anamnese: Opname in de kliniek 26 Juni 1928. In den zomer
van 1926 griepaanval. Klachten over een vreemd gevoel in het
hoofd, en duizeligheid. Pat. had koorts en nam bedrust op advies
van zijn huisdokter. Na zes dagen ging hij in een wasscherij weer
aan het werk. Het viel op dat hij sufferig was en slaperig. Hij viel
herhaaldelijk midden in zijn werk in slaap en kon dan slechts met
groote moeite gewekt worden. Zijn geheugen was minder goed en
hij maakte fouten bij het bedienen van de klanten. Geen dubbel-
beelden.

Somat. onderzoek: Maakt een eenigszins apathische indruk. Het
gelaat is wat strak en vettig. Hij transpireert sterk. Bij het loopen
zwaait de rechter arm niet mee. Er bestaat een lichte convergentie-
zwakte en een dubieuze ptosis 1. en r. Geen tonusverhooging, geen
typische tremores. Geen afwijkingen van reflexen of sensibiliteit.
In de R. arm bestaat een dubieuze adysdiadochokinesis en een
fijne tremor bij het spreiden der vingers. Verder geen enkele af-
wijking.

Psych.-Neurol. Kliniek te Utrecht. Diagnose: Parkinsonisme
na encephalitis lethargica. Geïnfecteerd werd konijn: C/5. Suc-
combeert spontaan. Histopathologisch: encephalitis.

Uit poliklinische aanteekeningen der Psych. Neurol. Kliniek te
Utrecht (No. 17079) blijkt dat patiönt sinds geruimen tijd wegens
Parkinsonisme na encephalitis lethargica wordt behandeld.

Psychiatrisch-Neurologische Kliniek te Utrecht. Diagnose:
Parkinsonisme na encephalitis lethargica. Geïnfecteerd konijn

U^. Het konijn vertoont na eenigen tijd een dubieuze parese
van de 1. achterpoot, die weer teruggaat en blijft verder gezond.
Na ± een jaar ontsnapt het konijn en kan niet worden onder-
zocht.

Anamnese: Pat. werd i6 April 1928 in de kliniek opgenomen.
Hij was in de zomer van 1927. opvallend traag geworden. Hij had
wel 2 uur noodig om zich aan te kleeden, kon zijn werk niet meer
doen. Als hij een werktuig in zijn handen nam, bleef hij er stil mee
staan zonder het werk te beginnen. Hij at zelf niet meer, moest
gevoerd worden. Een enkele maal was hij \'s nachts incontinent
voor urine. Zijn handen zijn den laatsten tijd erg blauw geworden.
Hij klaagt ook over stijfheid in de ledematen. Hij is vroeger nooit
ziek geweest. Niets bekend van slaapstoornissen of dubbelzien. Als
kind stuipen.

Somatisch onderzoek: Maskerachtige gelaatsuitdrukking. Ver-
hoogde tonus in alle 4 de extremiteiten 1 = r. Geen tremores. Nei-
ging om in dezelfde houding te blijven staan. Geen verdere neuro-
logische afwijkingen.

Geval XIV. Paiiënte J. W. N., Onderwijzeres, 30 jaar.
Neurologische Khniek Wilhelmina Gasthuis, Amsterdam.
Diagnose: encephalomyelitis post vaccinationem. Geïnfecteerd
konijn: „Brouwerquot;. Succombeert spontaan. Histopathologisch:
encephalitis.

Anamnese: Patiënte werd 18 September 1929 voor de derde maal
gevaccineerd. Zij vertoonde hierop geen reactie\'s.

28 September werd patiënte ziek met hoofdpijn en koorts. Ze
voelde zich slaperig, doch kon niet inslapen.

3 October bemerkte patiënte dat zij scheel zag en dat zij haar
armen niet kon gebruiken. Twee broers der patiënte overleden aan
t.b.c. Patiënte werd 4 October 1929 in de kliniek opgenomen.

Bij het somatisch onderzoek vertoonde patiënte de volgende symp-
tomen: Argyll Robertson aan beide oogen, beiderzijds lichte
stuwingspapillen. Bij zien naar links en rechts is een blikverlamming
aan beide oogen aantoonbaar. Er is nystagmus bij het zien naar
boven. Links is een facialis parese. De beide armen zijn bijna totaal
paretisch. De armreflexen zijn laag. De buikreflexen zijn opgeheven.
De beide beenen zijn bijna totaal paretisch. Knie- en Achillespees-
reflexen zijn opgeheven. De linker voetzoolreflex geschiedt volgens
Badinski. In het liquor cerebrospinalis worden een verhoogd eiwit-
gehalte en 130 lymphocyten per m.M.\' gevonden. Het bloedbeeld
vertoont licht toxische veranderingen.

Kernig te vertoonen. Er treedt een dubbelzijdige ptosis op. De
comea-reflexen zijn verlaagd. 17 October: Bij electrisch onderzoek
der paretische spieren wordt een verminderde prikkelbaarheid ge-
vonden, geen ontaardings-reactie. Gedurende het verdere verloop
der ziekte keerde de kracht in de rechter arm gedeeltelijk terug.
De M.M. deltoideus en triceps zijn nog paretisch. In den linker arm
is de kracht in onderarm en hand teruggekeerd. De spieren van den
linker schoudergordel zijn nog paretisch. In de paretische spieren
is geen ontaardings-reactie. De buikspieren zijn licht paretisch. Aan
de onderste extremiteiten zijn de spieren van beide bovenbeenen
paralytisch. In het linker onderbeen is de kracht normaal. In het
rechter onderbeen zijn de spieren paretisch. Bij electrisch onderzoek
is in de rechter m. peronaeus en m. extensor hallucis longus met
galvanische stroom een trage contractie op te wekken.

Ziekenhuis Maria-Stichting te Haarlem. Diagnose: encepha-
htis post vaccinationem. Geïnfecteerde konijnen: „Nel iquot; en
„Nel 2quot;. Beide konijnen succombeeren spontaan. Konijn
„Nel iquot; histopathologisch: encephalitis. Konijn „Nel 2quot; af-
wijkend beeld (zie hoofdstuk IV).

Dr. Muller deelt omtrent dit geval het volgende mede:
Patient, een man van 27 jaar, is als kind gevaccineerd, waarvan
nog twee litteekens duidelijk zichtbaar zijn. Op 21 September 1929
is hij gevaccineerd door arts Twaalfhoven te Haarlem met een
koepokstof, waarvan de bijzonderheden onder volgen. Alleen kan
reeds hier gezegd worden, dat van de 15 met deze zending ge vacci-
neerden er 5 (waaronder ook het geval van encephalitis) min of meer
ziek zijn geworden.

Op 28 September 1929 werd patiCnt \'s avonds plotseling onwel
met hevige hoofdpijn, waarna hij binnen 10 minuten geheel bewuste-
loos was. Do waarnemer van den toen afwezigen huisarts vond toen
alleen een rechts iets grootere pupil. Den volgenden dag werd hij
overgebracht naar de Maria-Stichting te Haarlem, waar onderge-
teekende hem aanstonds zag en het volgende kon vaststellen:

29. 9. Patient is bewusteloos, reageert soms iets op aanroepen,
ligt steeds op de rechter zijde. Geen parescn, voor zoover na te gaan
geen gevoelsstooringen. Peesreflexen hoog, rechter Achillespeesreflex
afwezig, rechter buikreflexen misschien iets minder, rechter pupil
iets wijder dan links, pupilreflexen normaal, bij oogspiegelen is de
linker papilla n.opt. iets rooder dan rechts. Geen oogspierparalysen,
geen Babinski. de rechter voetzoolreflex is echter anders dan links.
In den nek een weinig stijfheid, de beenen vertoonen een lichte Ker-
nig. Pols 56, temp. 37.8, een enkele maal braken, de blaas is leeg.
De onmiddellijk uitgevoerde lumbaalpunctie gaf: aanzienlijk ver-

hoogden druk, veel vocht dat diffuus rood is gekleurd door bloed
(dus niet bij de punctie ontstane bloeding), en waarin noch mi-
croscopisch noch cultureel microörganismen zijn aan te toonen.

30. 9. Patiënt is iets helderder, was eenigen tijd \'s nachts onrustig.
Verder als gisteren behalve het volgende: rechter Achillespeesreflex
is aanwezig, beiderzijds Babinski, r. buikrefl. minder.

1.nbsp;10. Patiënt is veel helderder, uit volkomen paraphasisch ge-
praat, verstaat echter wel wat. Overigens als boven.

Lumbaalpunctie: sterk verhoogde druk, veel vocht, dat weer ste-
riel blijkt en duidelijk bloederig is gekleurd, hoewel veel minder dan
gisteren, \'s Avonds is patiënt vrij helder, er kan wat met hem ge-
sproken worden, hij uit veel minder paraphasieën en is te fixeeren.
Er blijkt nu een hemianopsie rechts te bestaan.

2.nbsp;10. Patiënt is vrij helder en rustig. Pols wisselt tusschen 56
en 60, temp. om de 38. Een enkele maal braken. Gezichtsveld wat
minder beperkt, geen Babinski meer. Gevoel en bewegingen normaal.
Enkele paraphasieën, Nekstijfheid en Kernig nog duidelijk aan-
wezig.

Gegevens omtrent de koepokstof: de zending was gedateerd
19. 9. 29, het nummer was 14246.

Verder verloop: Nu en dan nog eens een enkele kleine verheffing
der temperatuur. Hoofdpijn blijft lang bestaan, later in aanvallen;
vooral bij inspanning, drukte. De sensorische aphasie verbetert snel,
pat. blijft aanvankelijk amnestisch aphatisch, later alleen lichte sto-
ring in vinden van woorden. Hemianopsie gaat terug, rest is een qua-
drant-hemianopsie rechts boven. Fundus oculi normaal. Verder geen
paresen of blijvende storingen in gevoel of reflexen. Zeer sterke sto-
ring der Merkfähigkeit; binnen 5 minuten alles vergeten. Rest-
symptomen: sterke storing der Merkfähigkeit, aanvankelijk daar-
door onmogelijk om den weg ergens te vinden, later iets beter.
Intellect ongestoord. Affectiviteit verhoogd met affectieve inconti-
nentie, later minder. Stemming eerst gedeprimeerd, later beter.
Initiatief, interesse, activiteit normaal. Restsymptomen April 1930:
quadrant-hemianopsie rechts boven. Sterke storing der inprenting.

Licht recidief (koorts tot 38, hoofdpijn) bij begin der behandeling
met reconvalescentenserum.

Geval XVI. Patiënt A. K., 23 jaar.
Bacteriologisch Laboratorium der Leidsche Universiteit.
Diagnose: Herpes febrihs. Geïnfecteerd konijn: „Herpesquot;. Suc-
combeert spontaan. Histopathologisch: encephahtis.

Anamnese, behalve parotitis epidemica (met testikel-zwelling) en
Varicellen absoluut negatief. Dikwijls herpeseruptie, steeds aan neus
of lippen, soms aan beiden. Voelt zich steeds van te voren onlekker,
huiverig, meestal lichte temperatuursverheffing, blijft er echter nooit
voor thuis. Kan zich nog herinneren dat de uitslag eenmaal zeer

Bacteriologisch Laboratorium der Leidsche Universiteit.
Diagnose: Herpes febrilis. Geïnfecteerd konijn: „Herpes Hquot;.
Succombeert spontaan. Histopathologisch: encephalitis.

Heeft herhaaldelijk klachten over herpeseruptie, nu eens aan de
lippen, dan weer aan de neus. Eenmaal een vrij uitgebreide eruptie
op de linker mamma, echter niet in \'t verloop eener intercostaal-
zenuw. Bijna steeds krijgt zij de uitslag tegen het begin der men-
struatie (echter lang niet bij elke menstruatie). Als kind werd zij
gevaccineerd (5 pokpuisten). Gedurende de alastrim-epidemie revac-
cinatie (een kleine pokpuist, die snel weer genas). Klinische verschijn-
selen der vaccinatie absoluut afwezig. Bij het uitbreken der herpes
had ze vroeger af en toe lichte temperatuursverhooging, den laatsten
tijd niet meer, wel voelt ze zich af en toe onlekker en wat huiverig,
doch nooit langer dan een paar dagen. Als kind mazelen en vermoede-
lijk rubeola of scarlatina. Verder anamnestisch geen ziekten.

Psychiatrisch-Neurologische Kliniek te Utrecht. Diagnose:
Parkinsonisme na encephalitis lethargica. Geïnfecteerd konijn:
„Ugquot;. Succombeert spontaan. Histopathologisch: encephalitis.

Anamnese: In 1918 griep. Van 1920—22 klachten over 1. arm.
Stijf loopen. Later dwangmatig naar boven en beneden kijken.
Sinds 1923 zonder werk. Opname in de kliniek 13. II. 1930-

Somatisch onderzoek: Maskergelaat vnml. links. Wijde lid-
spleten. Starende oogen. Convergentie parese. Bij het spreken
blijft 1. mondhoek achter, niet bij willekeurige bewegingen en
lachen. Tremoren in 1. mondhoek en tong. Linkerhand wat cya-
notisch. Tremor in 1. arm. Tonus 1. verhoogd: Tandradphaeno-
meen t\'nbsp;periost-reflexen aan 1. arm gt; r. Cremaster

reflex 1 = r negatief. Onderste extremiteiten: 1. verhoogde tonus.
K.P.E. 1 = r ttt- A.P.R. 1 = r ftt- Bij het loopen wordt het
1. been stijf gehouden;

De bovenstaande 18 gevallen vormden het klinisch materiaal
van mijn onderzoek, in zooverre ik hierbij op positieve resultaten
rekende. Zooals wij zagen, was in 3 gevallen het resultaat prak-
tisch negatief. Een konijn (geval: 6) reageerde klinisch volstrekt
niet, de beide anderen (gevallen: 7 en 13) bleven, ondanks

passagère klinische symptomen, eveneens in leven. Van deze
3 proefdieren waren er 2 histopathologisch zonder afwijkingen
terwijl i konijn niet kon worden onderzocht. In geval No. VI
(Mej. K. B.) werd de diagnose bemoeihjkt door de sterke functi-
oneele superpositie. De zekere organische verschijnselen kunnen
ä posteriori toch misschien nog door de eerst gestelde diagnose
„polyneuritisquot; worden verklaard. Bovendien werd van dit
geval materiaal afgenomen op een tijdstip, dat van eenig actief
ontstekingsproces in het zenuwstelsel zeker geen sprake was
en de patiënte behalve een pyelocystitis slechts hysterische
symptomen vertoonde. In geval No. VII was de diagnose even-
min volkomen zeker. De overeenkomst van het klinisch beeld
met eenige door Stern als encephalitis opgevatte gevallen, deed
mij deze waarschijnlijkheidsdiagnose stellen.

In geval No. XIII ontbreekt iedere aanwijzing van een
acuut stadium, is het klinisch beeld van het Parkinsonisme
eenigszins onvolledig, (geen tremoren) en lijdt de patiënt aan
debilitas mentis. Er mag dan ook eenigen twijfel geopperd wor-
den of we hier met een typisch geval van encephalitis lethargica
te maken hebben.

Het is ä posterior natuurlijk jammer dat deze gevallen,
waarbij redelijke twijfel aan de juistheid van de diagnose mo-
gelijk is, in de proefreeks werden opgenomen, omdat zij, gezien
het niet omvangrijke klinische materiaal, bij de berekening van
het percentage positieve uitkomsten, een ongunstigen invloed
uitoefenen, die misschien niet geheel gerechtvaardigd is. Het
is in ieder geval zeer opmerkelijk dat juist in deze drie gevallen
het experiment negatief uitviel.

De methode werd vervolgens aangewend ter controle bij een
drietal gevallen, waarbij de diagnose klinisch werd gesteld op
encephalitis haemorrhagica. Hierbij viel het experiment zooals
te verwachten was, negatief uit. Ten slotte onderzocht ik een
controle serie waarin alleen patienten en normale proefpersonen
werden opgenomen bij wie noch anamnestisch, noch klinisch
eenig aanknoopingspunt was voor een besmetting met het virus
der encephalitis lethargica, encephalitis post vaccinationem of
herpes febrilis.

Gevallen met klin. diagnose: encephalitis haemorrhagica.
Geval I. Koos Ker. 12 jaar. Poeldijk. Geïnfecteerd konijn:
K2. Klinisch en histopathologisch negatief.

Anamnese: Het patiëntje werd plotseling, terwijl het volkomen
gezond was uitgegaan, op straat bewusteloos met trekkingen in de
1. lichaamshelft en door Dr. v. Tilburg naar mij verwezen. Opname
in R.K. Ziekenhuis op: 5.4 \'30. Anamnese: volkomen negatief.
Speciaal niets bekend omtrent een schedeltrauma van eenige be-
teekenis.

Somat. onderzoek: Pat. is volkomen bewusteloos. De pols is lang-
zaam (40) en onregelmatig. De lichaamstemperatuur is verhoogd
38.5. De r. mondhoek hangt omlaag, r. arm en r. been zijn paraly-
tisch. De pees en periostreflexen zijn r. hooger dan 1. De reflex van
Babinski is r. duidelijk positief. De buikreflexen zijn r. lt; 1. De
fundus oculi is normaal. Bij lumbaalpunktie blijkt de druk matig
verhoogd (28 cc.); het eiwit en celgehalte van den liquor zijn normaal.
De lues reactie\'s negatief. Het vocht is bacteriologisch steriel.

6.4. \'30. Pat. is nog bewusteloos maar reageert op pijnprikkels.
Zelfde toestand als gisteren. Schedelphoto: normaal beeld.

7.4.\'30. Het sensorium keert terug. Het r. been begint te bewegen.
Pat. \'s aandacht is te trekken. Hij begrijpt iets. Hij is volkomen
motorisch aphatisch. De r facialis en arm zijn nog totaal paralytisch.
5 cc. 40 % urotropine intraveneus.

9.4.\'30. Pat. begint te spreken maar volkomen paraphatisch. Kan
zijn naam niet zeggen. Het rechterbeen heeft zich geheel hersteld.
Er bestaat een duidelijke monoplegia facio-brachialis met motorische
aphasie. Deze toestand verbeterde geleidelijk zoodat op 2i.4.\'30
slechts de volgende restsymptomen aanwezig waren: 1° duidelijke
centrale VH verlamming rechts 2® parese v. d. R. arm. Hierin ataxie
en gestoorde achterstreng sensibihteit. Lichte astereognosie 3° ver-
hoogde pees en periostreflexen met positive Babiski aan de geheele
r. lichaamhelfc. 4° paraphasien waaruit duidelijk een motorische
aphasie in regressie is te herkennen. De herhaaldelijk gecontroleerde
fundus bleef intact. Pat. werd uit het ziekenhuis ontslagen en verder
om de 2 ä 3 maanden onderzocht. Behalve een centrale VII parese
en een lichte parese v. d. R. hand vertoont pat. momenteel geen
afwijkingen meer.

De diagnose encephalitis haemorrhagica kan hier, afgaande op
het klinisch beeld ongetwijfeld worden verantwoord. Het pera-
cuut ontstaan van grove haardsymptomen met hooge koorts en
zware stoornis van het sensorium, zonder dat een aanknoopings-
punt bestaat voor een vaatafwijking of een ruimte beengend
proces binnen de schedelholte wijst in de richting dezer vrij zeld-
zame aandoening. Ik wijs hierbij terloops op de klinische over-

eenkomst met een andere vorm van leukencephalitis nml. de
encephaütis post vaccinationem, een overeenkomst, zoo groot
dat ik nauwkeurig informeerde naar een eventueele vaccinatie
gedurende de afgeloopen weken, die echter met zekerheid kon
worden uitgesloten. Een spontane, niet traumatische arachnoi-
dale bloeding kwam diagnostisch m.i. ook in aanmerking. De
langdurige en initiaal aanzienhjke temperatuursverhooging die
aan het ziektebeeld een uitgesproken infectieuze tint gaf bene-
vens de toestand van het lumbaalvocht pleitten hier tegen.

Geval II: Mevr. S. 45 jaar. Klin. diagnose: encephahtis
haemorrhagica. Konijn „Schoutenquot;. Klinisch en histopatholo-
gisch negatief.

Anamnese: Ik zag patiënte in consult met Dr. Ittman op 2.v. 30.
Deze deelde mede patiënte ongeveer 3 maanden geleden een duize-
ling had gehad met een korte bewusteloosheid waarna gedurende
enkele dagen een linkszijdige hemiparese had bestaan. Patiënte had
temperatuursverhooging gehad waarvoor geen interne oorzaak was
te vinden. Eenige dagen geleden werd patiënte na een hevige dui-
zeling plotseling bewusteloos. De temperatuur steeg tot boven de 39°.
Er bleek een linkszijdige hemiplegie te bestaan. Door een specialist-
internist waren interne afwijkingen, speciaal een aandoening van
de nieren of van het vaatstelsel uitgesloten. Somat. onderzoek op
2.v.\'30. Patiënte is bewusteloos; reageert wel op pijnprikkels. Er be-
staat een geringe nekstijfheid. Kernig negatief. De linker lichaams-
helft is verlamd.De pees en periostreflexen zijn links duidelijk hooger
dan rechts. Babinski en Oppenheim links positief. De pupillen zijn
matig wijd en reageeren traag op licht. In fundo multiple bloedingen
(bevestigd door de oogarts Dr. Kuijnders). De temperatuur is 39.
De pols 60. De bloeddruk normaal. 3.v.\'3o. De toestand van het
sensorium verbetert. De hemiplegie is iets minder uitgesproten.
Er bestaat vermoedelijk een links zijdige hemianopsie. Reactie van
Wasserman negatief. Ureumgehalto normaal. Intraveneuse injectie
van 5cc. 40 % urotropine. Verder verloop: geleidelijk teruggaan
van alle haardsymptomen. Resorptie van de bloedingen in fun-
do. Bij een controleonderzoek in Sept. 1930 bestaat behalve een
verminderde visus op het R. oog (nog niet geheel geresorbeerde bloe-
ding in de macula streek) geen enkele afwijking meer.

Geval III: Catharina L. 11 jaar. Khn. diagnose: encepha-
litis haemorrhagica. Geinfecteerd konijn: „Luc.quot; Klinisch en
histopathologisch negatief.

Anamnese: Patiënte werd 8.III.\'30 in de St. Jacobusstichting op-
genomen. Zij was daags te voren plotseling ernstig ziek geworden.

Kwam van school met zware hoofdpijn, had hooge koorts en hield
het hoofd achterover.

Somat. onderzoek: Pat. is somnolent, reageert op toespraak,
klaagt over hoofdpijn en braakt herhaaldelijk. Temp.: 39°, pols: 90.
Er bestaat een duidelijke nekstijfheid met opisthotonus, het symp-
toom van Kernig is positief. Er bestaat een linkszijdige hemiparese
met matig verhoogde reflexen en positieve Babinski reflex. Bij de
lumbaalpunctie blijkt, de druk verhoogd. Het liquor is sanguinolent
(diffuus, niet door bloeding bij de punctie ontstaan). Luesreacties:
negatief. Liquor bacteriologisch steriel.

io.III.\'3i. Patiënte heeft een duidelijke herpes labialis.Algemeene
toestand beter. De temp. daalt. Pat. braakt minder.Minder bloed bij
het liquor.Endotheelcellen in het liquor en waarschijnlijk vermeerde-
ring van leucocyten (door de bloedbijmenging moeilijk te schatten).

Aan de inwendige organen geen afwijkingen. Het cerebrum ver-
toont uitwendig geen bijzonderheden behalve iets afgeplatte gyri.
Het wordt in toto gehard.

Op verscheidene plaatsen worden in het C.Z.S. gebiedjes met
macroscopisch zichtbare afwijkingen gevonden: kleine bloedingen
en kleine ontmergingsveldjes, zelfs enkele kleine holten. Een uit-
gebreidere ziektehaard laag in de regio h3rpothalamica, waar een
holte was ontstaan gevuld met geel vocht, naast een veld met bloe-
dingen en ontmerging. Microscopisch werd hier een bijzonder krach-
tige woekering van macro- en vooral microgliacellen gevonden met
hier en daar een lichte perivasculaire infiltratie met lymphocyten en
plasmacellen. Het geheele miscroscopische beeld en de verspreiding
vertoont eenige gelijkenis met de encephalo -myelitis disseminata
acuta van Pette en Wohlwill.

De gegevens omtrent de contrólegevallen waarbij het experi-
ment eveneens zoowel klinisch als histopathologisch volkomen
negatief uitviel heb ik samengevat in onderstaande tabel. Het
cerebrospinaal vocht werd volgens Plaut gecontroleerd voordat
de konijnen werden gedood. In geen enkel geval bestond pleo-
cytose. 5 maal kon het wegens bloedbijmenging niet nauwkeurig
borden onderzocht.

contr. a.
.. b.

Hoe.
Derk.

Koba.
Lucas.

Keu.

Rey

Gon.

psychopathie-hysterie
cerebrale kinderver-
verlamming
psychopathie
abducensverlamming
multipli sclerose
meerdere maanden op een
zaal -v
geval

klinisch beeld duidelijk
uitgesproken. Langdurig
verpleegd in St. Jacobus-
stichting.

Op een zaal verpleegd
met klin. geval N°. III.
Diagnose door obductie
bevestigd.

koorts; stuwingspapillen,
hemipiegie; herstel,
konijn vertoonde bij ob-
ductie een klein abces in
1. nier.

Kok.

K\'.

N.N.

Het materiaal werd den proefpersonen, encephalitispatiënten
en controle-gevallen, afgenomen met 4 entwatjes. Twee ent-
watjes werden door het linker en rechter neusgat tot achter in
de nasopharynx gebracht, met twee watjes werd door den ge-
openden mond materiaal van beide tonsillen en de achterste
pharynxwand genomen. Ieder watje werd afzonderlijk, onder
de gewone steriele voorzorgen, in een reageerbuis geënt, die 8cc.
2 % druivensuiker — glucose — bouillon -f 2cc. geïnactiveerd
serum van het proefdier bevatte (konijn, hond, paard). Voor zoo-
ver het patiënten of controlegevallen uit mijn eigen khniek betreft,
geschiedde deze enting onmiddelijk. Het materiaal afkomstig
van patiënten uit Bloemendaal, Haarlem, Utrecht en Amster-
dam werd minimaal 6, maximaal 24 uur bewaard. Na enting
met het materiaal werden de 4 reageerbuizen met den beschreven
voedingsbodem 24—36 uur in een broedstoof op 37° gebracht,
waarna ze bij elkaar door de Chamberland-kaars Nr. 3 met ge-
hard filter werden gefiltreerd. Eenige cultures werden vóór, allen
na de filtratie op Löfflerplaten uitgestreken, terwijl verschil-
lende gevaUen ook met behulp van andere voedingsbodems en
allen door centrifugeeren op hun sterihteit werden onderzocht.
Onmiddelijk na het filtreeren werd 2—5cc. van het filtraat in-
traveneus bij het proefdier ingespoten. Bleek naderhand het
filtraat niet volkomen steriel, dan werd het ingespoten dier uit
de proefreeks verwijderd, het filtraat werd opnieuw gefiltreerd
en een nieuw proefdier bewerkt. Dit was slechts tweemaal noodig.
De ingespoten proefdieren werden dagelijks gecontroleerd en de
verschijnselen werden in protocoUen vastgelegd. Wanneer een
proefdier succombeerde werd de sectie meestal onmiddelijk, in
ieder geval binnen een uur verricht. Alle organen werden ge-

inspecteerd en zoo noodig microscopisch onderzocht. AUe cerebra
werden microscopisch en gedeeltehjk op serie-sneden onder-
zocht. De coupe\'s werden gekleurd volgens Nissl en met haema-
toxyline-eosine. Voor het vervaardigen van Hortega-praepa-
raten ontbrak mij de tijd en voldoende assistentie. De kleuring
volgens Unna Pappenheim is in enkele gevaUen beproefd, maar
met onvoldoende resultaat.

De khnische verschijnselen, die de proefdieren vertoonden,
komen in het algemeen overeen met hetgeen in de hteratuur over
geslaagde experimenten wordt bericht.

De reactie op de mspuiting is in het algemeen gering. Soms
is het konijn wat sufferig en eet wat minder. De temperatuur
-is soms verhoogd, maar reageert in het algemeen weinig. Na 4
tot 7 dagen openbaren zich pathologische verschijnselen van den
•kant van het bewegingsapparaat. Wanneer men het konijn bij
de achterpooten optUt, reageert het minder en is het spoediger
vermoeid dan een normaal konijn. Doet men dit eenige malen
achter elkaar, dan blijft het beest uitgeput liggen met zeer
frequente ademhaling, terwijl een normaal konijn snel een goed
heenkomen zoekt. Na een of twee weken begint het dier duidehjk
ie vermageren, hetgeen men het best kan constateeren door met
■de volle hand de wervelkolom te omspannen. Hierbij constateert
men vaak ook een atonie van de rugspieren. Hierna openbaren
zich duidelijke verlammingen voornamelijk in de achterpooten
maar ook nu en dan in de voorpooten. Onderzoekt men nu het
zooeven beschreven achterpooten-phenomeen, dan ontbreekt
iedere reactie. Het dier eet meestal slecht, is lichtschuw, kruipt
ook wanneer men het met voedsel lokt achter in zijn hok. Bij
het eten krijgt het kauwkrampen, wanneer het rustig ligt hoort
men het herhaaldehjk met de tanden knersen. Khnisch belangrijk
is de neiging tot soms vergaande remissie\'s. Niet aUeen het
achterpooten phenomeen, het gebrek aan eetlust en de sufferig-
heid kunnen tijdelijk verdwijnen ook uitgesproken verlammingen
kunnen tijdehjk geheel of gedeeltehjk teruggaan. Het terminale

Stadium, optredend 4 tot 8 weken na de injectie, wordt meestal
ingeluid door absolute voedselweigering, de verlamming genera-
liseert zich over de geheele musculatuur, het beest wordt vol-
komen lethargisch, in vele gevallen openbaren zich epileptische
krampen, die dubbelzijdig zijn en met een typische, in alle
gevallen volkomen identieke opisthotonus gepaard gaan. Na
de aanvallen bestaat areflexie. Na enkele aanvallen succombeert
het dier tijdens of kort na een insult. In de gevallen, waarbij geen
trekkingen worden waargenomen, gaat de lethargische toestand
geleidelijk in den dood over. Slechts één konijn maakte op het
hierboven beschreven klinisch beeld een uitzondering. Vooreerst
duurde de ziekte bij het konijn abnormaal lang (4 maanden).
Vervolgens vertoonde het dier alle klinische symptomen, die
wezen op een uitschakeling van het linker labyrinth. Aan de
hand van de dissertatie van Rademaker werd dit beeld nauw-
keurig bestudeerd en cinematographisch vastgelegd. Bij de
sectie van het ten slotte na intensieve vermagering en epilep-
tische insulten spontaan gesuccombeerde proefdier werden slechts
lichte encephalitische veranderingen waargenomen en geen
grove centrale haard. Vermoedelijk is een labyrinthaire aan-
doening oorzaak der verschijnselen geweest. Het binnenoor is
momenteel nog in onderzoek.

Ik vermeld in onderstaand tabelletje de diagnose van de(n)
patiënt{e). die het materiaal leverde, den duur van het ziekte-
verloop en eenige markante symptomen.

In het algemeen zien wij weinig of geen verschil in het ziekte-
beeld wat zijn duur betreft t.o.v. de herkomst van het materiaal.
De liquor, waarmee op konijn Ob liq. werd geëxperimenteerd,
werd gekweekt met de neuskeelflora van een gezonden proefper-
soon (Dr. K.). Dit schijnt de virulentie hooger opgevoerd te
hebben dan de neuskeelflora van de patiënte zelf (konijn 9).
Deze opmerking gaat uit van de veronderstelling dat de duur
van de ziekte bij het konijn een indicator is voor de virulentie
van het ingespoten virus, een veronderstelling, die ik wel niet
absoluut bewijzen kan, maar die toch waarschijnlijk is. De cul-
tures werden n.m.1. evenlang gekweekt (24 uur) en de konijnen
^varen ongeveer even groot, terwijl nauwkeurig dezelfde hoeveel-
heid filtraat werd ingespoten.

Van de 5 met 500. filtraat (geval: 15) intraveneus ingespoten
honden vertoonde er een een acuut ziektebeeld, bestaande in
hevige psychische opwinding, atactische gang en epileptische
krampen. Deze hond succombeerde den 2oen dag na de injectie

De 4 andere honden vertoonden een chronisch ziektebeeld. Ze
vermagerden intensief, waren inactief, reageerden niet meer
normaal op aanroepen. Zij liepen atactisch en stijf. De reflexen
waren levendig. 3 honden werden na 9 maanden gedood.
I hond succombeerde na 5 maanden spontaan.

3 paarden werden intraveneus ingespoten met locc. filtraat
(gevallen: II. IV. en XV) maar bleven gezond.

Een paard (geval XV) vertoonde de 2e week na de injectie
eenige slaperigheid, die snel weer voorbijging.
De cerebra zijn niet onderzocht.

Ik zal thans een overzicht geven, van hetgeen bij het postmor-
taal onderzoek der proefdieren werd gevonden. Van de eerste
proefreeks succombeerden i8 konijnen en 2 honden spontaan, ter-
wijl 3 honden en 2 konijnen na ± 9 maanden werquot;-ïn gedood
door chlorofommarcose. i konijn ontsnapte. De inwendige or-
ganen vertoonden geen afwijkingen. Het ruggemerg werd niet
onderzocht. De herzenen werden microscopisch, gedeeltelijk op
seriesneden onderzocht. De praeparaten werden gekleurd vol-
gens Nissl en met haematoxyline-eosine, waarbij de gebruikelijke
techniek werd gevolgd. Macroscopisch viel in de positieve ge-
vallen de roodviolette tint der cerebra op, waardoor dezen zich
duidelijk van normale konijnenherzenen onderscheidden. Van
de tweede proefreeks succombeerden van de eerste generatie in
het geheel 6 konijnen spontaan. Hiervan werden er 4 op dezelfde
manier als de proefdieren der eerste reeks onderzocht nadat de
overenting op de tweede generatie met de gebruikelijke techniek^)
was geschied. In de tweede generatie werden 3 konijnen en van
de derde generatie 2 konijnen onderzocht. Van de vierde en
vijfde generatie werd telkens i konijn onderzocht. De passage-
stam ü-4 werd niet onderzocht.

Ik laat nu korte verslagen volgen, waarin de voornaamste
gegevens van het histopathologisch onderzoek, voor ieder proef-
dier afzonderlijk worden samengevat. Bij de beschrijving bepaal
ik mij streng tot hetgeen zeker en duidelijk pathologisch is, ter-
wijl ik al wat minder duidelijk en dubieus is onvermeld laat.

In \'t cerebrum, in \'t cerebellum en in de herzenstam liggen
om talrijke middelgroote vaten lymphocyten mantels. De pia
is hier en daar heel licht geïnfiltreerd. De plexus choreoideus
is niet ontstoken. Het geheele cerebrum is zeer hyperaemisch.
Vooral de venen zijn wijd uitgezet en vol bloed.

Hier en daar duidelijke ophooping van lymphocyten en plas-
macellen in de pia, in de plexus chorioideus en onder het

ependym. In de wand van een enkel vaatje in het zenuw-
weefsel liggen enkele lymphocyten en plasmacellen.

Door het geheele C.Z.S. verspreid, vertoont een groot aantal
middelgroote vaten een 3 tot 6 cellagen dikke perivasculaire
mantel, bestaande uit lymphocyten en plasmacellen. Hun
verspreiding toont geen voorkeur voor de witte of voor de
grijze stof, maar wel een lichte voorkeur voor het mesen-
cephalon. Er bestaat een sterke h5T)eraemie. De pia bevat op
enkele plaatsen een matig aantal lymphocyten. Er is hier en
daar een lichte, diffuse gliavermeerdering. Aan de ganglieën-
cellen zijn geen afwijkingen.
Microphoto: i en 2.

In het tectum opticum bevindt zich een sterke gliawoekering.
in de witte stof rondom een vena (althans om een wijde,
scherp begrensde, niet met hoog epitheel bekleede ruimte, die
bloed bevat). Het weefsel is daar bros: in het verlengde van
de lange as van de doorsnede door het lumen is het weefsel
naar beide zijden gescheurd. (Microphoto: N°. 3). De haard
bestaat in hoofdzaak uit gewoekerde microgliacellen (Micro-
photo: N°. 4). Hij gaat geleidelijk over in de onveranderde
witte stof, die deze haard omringt. Bij het ependym ligt een
opvallend sterke celwoekering, die hier en daar kleine plekjes
met bijzonder groote celrijkdom bevat. (Microphoto N°. 5).
Enkele vaten in de buurt van het ependym vertoonen een
lichte perivasculaire infiltratie van lymphocyten.

In de pia bestaat een duidelijke infiltratie met lymphocyten
en een enkele plasmacel. In het centrale zenuwstelsel zelf
bestaat een sterke hyperaemie. Enkele vaten vertoonen een
dunne infiltratiemantel van lymphocyten. Gliastruikwerk in
de moleculaire laag van het cerebellum. (Microphoto: N°. 6).

6.nbsp;Konijn „U3quot;. (Klin, geval X. Parkinsonisme).
Hetzelfde beeld als konijn „kraakquot; (zie 3). De perivasculaire

infiltratie is misschien iets minder sterk. Om één geïnfiltreerd
vat ligt bovendien een glia ophooping. (Microphoto: N°. 7).

De pia is hier en daar licht geïnfiltreerd met lymphocyten.
Om een enkel vat ligt een dunne infiltratie mantel met lym-
phocyten. Er bestaat een lichte hyperaemie.

Hetzelfde beeld als konijn „kraakquot; (zie 3). Om sommige van
de talrijke geïnfiltreerde vaten is een gha ontwikkeling te
zien, die een vrij los gebouwd gUahaardje vormt. (Microphoto
N°. 7 en 8). Hier en daar ook buiten verband met het vaat-
steldel een vrij klein, losgebouwd gliahaardje. (Microphoto
N°. 9). bestaande uit microgliacellen, waarvan het lichaam
even Nissl kleurbaar is. Duidehjke meningitis (vrij veel
lymphocyten; enkele plasmacellen).

9. Konijn „Brouwerquot;. (Klin. geval N°. XIV. Encephalo-myelitis
post vaccinationem).

Zeer veel middelgroote vaten van de witte en de grijze stof
dragen dichte celmantels in hun vaatscheden. Deze mantels
bestaan uit lymphocyten en plasmacellen. (Microphoto\'s
N°. 10 en 11). In de witte stof ligt een ijl gebouw^ klein
gliahaardje (Microphoto: N°. 12).

10.nbsp;Konijn „Herpesquot;. (Klin. geval: N°. XVI. Herpes febrilis).
Een enkel klein, ijl gebouwd gliahaardje in het diencephalon.
In de pia hier en daar een betrekkelijk geringe ophooping
van lymphocyten.

In het cerebrum en in het mesencephalon liggen, zoowel in
de witte als in de grijze stof, een groot aantal gliahaarden.
De meesten zijn bolvormig, enkele zeer compact gebouwd,
andere losser. Zij zijn hoofdzakelijk opgebouwd uit micro-
gliacellen met gezwollen en Nissl-kleurbaar cellichaam en

bevatten geen lymphocyten, plasmacellen of leucocyten.
Om sommige vaten is een lichte, perivasculaire lymphocyten
ophoopmg tot stand gekomen, om enkele vaten van de witte
stof hgt een rij ghakemen. Hier en daar hgt een lympho-
cy ten-groep je in \'t weefsel zonder dat er een bloedvat in de
buurt is. (Microphoto: N°. 13). De pia is op enkele plaatsen
heel matig geïnfiltreerd met lymphocyten.

Om talrijke middelgroote vaten ligt een dunne lymphocyten
mantel. De pia is hier en daar licht geïnfiltreerd met lym-
phocyten. Een enkel klein, ijl gebouwd gliahaardje in de
witte stof.

Enkele compacte, bolronde ghahaarden. Om enkele, weinige
vaten een duidelijke infiltratie. (Microphoto: N°. 14). De
pia is op sommige plaatsen geïnfiltreerd met een fhnk aantal
lymphocyten. De plexus chorioideus is celrijk, misschien
bestaat er een lichte chorioiditis. In het mesencephalon
wordt een duidelijke neuronophagie waargenomen. (Micro-
photo: N°. 15).

Door het geheele CZS verspreid liggen vele groote, onregel-
matige bolvormige, compact gebouwde ghahaarden (Micro-
photo N®. 16).

Deze haarden bereiken een doorsnede van i mm. De
meesten bestaan uit een aantal dicht bij elkaar gelegen
kleinere haarden, die elk opgebouwd zijn uit dicht tegen
elkaar gelegen ghacellen. (Microphoto N°. 17). Op het Nissl
praeparaat te beoordeelen zijn dit waarschijnlijk in hoofd-
zaak microghacellen. (Microphoto N°. 18). Hun cellijven zijn
duidehjk Nissl-kleurbaar en gezwollen. In de omgeving van
deze haarden hggen talrijke overkleurbare microghacellen,
enkele dito macroghacellen. In de haard komt waarschijnlijk
kemfragmentatie voor.

bloedvaten, wel hebben in hun omgeving verscheidene vaten
een lichte infiltratiemantel, bestaande uit lymphocyten in
de vaatscheede, op een enkele plaats hebben de naburige
vaten hypertrophiesche micro- en macrogliaceUen om zich
heen verzameld.

De haarden gaan gepaard met een duidelijke lokale zwel-
ling. Dat blijkt o.a. duidehjk in de hippocampus, waar een
haard, gelegen in een dunne laag subcorticale witte stof, de
beide daaraan grenzende schorsvelden opzij heeft geduwd.
(Microphoto No. 19).

In de schors van het cerebellum vertoonen de haarden een
bijzonderen vorm (Photo N°. 20), die te vergehjken is met
den druppelvorm. Zij schijnen van het smaUere gedeelte,
dat zeer celrijk is, naar het breedere gedeelte, dat eenigszins
minder celrijk is, toe te groeien. Soms is dat van de pia
naar de korreUaag, soms juist andersom van de korrellaag
in de richting van de pia, soms in beide richtingen. Een
enkele haard houdt zich aan de korreUaag. Vele gliahaarden
in cerebrum, cerebeUum zoowel als stam bevatten schimmel-
draden, langere en kortere. De langere draden bevatten
scherp omschreven, donker gekleurde boUetjes. De meeste
schimmeldraden worden gevonden in de minder compacte
haarden (die tegenover de compacte belangrijk in de minder-
heid zijn). In vele compacte haarden worden ze niet aange-
troffen, in andere wel en dan \'t talrijkst in de periphere
deelen van de haard. (Microphoto N°. 21, 22 en 23).

De pia is duidelijk geïnfiltreerd, hoofdzakelijk met Ijnnpho-
cyten. (Microphoto N°. 24). Polynucleaire leucocyten worden
niet gevonden. Onder sommige meningitisplekjes is een
sterke gliawoekering tot stand gekomen. (Microphoto N®. 25).

15. Konijn „Ob keelquot;. (Klin. geval: N®. IV. Parkinsonisme).
Het zenuwstelsel is bezaaid met zeer talrijke schimmel-
kolonie\'s, In een groot deel van deze kolonie\'s is een glia-
haard tot ontwikkehng gekomen, anderen hebben geen aan-
leiding tot weefselreactie gegeven (Microphoto\'s: N°. 26, 27
en 28). De meeste gliahaarden zijn ijl gebouwd, een enkele
compact, maar geen is zoo compact als in konijn „Nel iquot;.
Bovendien zijn ze lang niet zoo groot. Perivasculaire infil-
tratie wordt slechts in enkele vaten gevonden en voorname-

lijk in den cortex cerebri; zij bestaat uit lymphocyten. De
schimmelkolonie\'s vertoonen een verschillend beeld naarmate
er glia in ontwikkeld is of niet en naar gelang die gliaont-
wikkeUng zwak is of sterk. Waar geen gUa ontwikkeld is
liggen zoowel schimmeldraden als monilia-achtige vormen,
de laatste soms met spruiten in de vorm van beginnende
draden. (Microphoto\'s: 27 en 28). In de draden (lange en
korte) van deze kolonieën zonder glia woekering liggen bol-
ronde korrels. Waar behoorhjk glia ontwikkeld is, worden
in den regel geen monilia-achtige vormen gevonden maar
alleen draden. Deze draden bevatten in den regel een aantal
in de Nissl praeparaten donker blauw gekleurde bolronde
korrels. Waar de ghaontwikkeUng krachtig is, is het aantal
schimmels opvallend klein, er zijn geen monilia vormen, de
draden bevatten een aantal bolronde korrels. In deze ver-
houding mogen wij een aanwijzing zien voor de opvatting,
dat de gliawoekering een reactie is op de aanwezige schim-
mels, en dat deze reactie de schimmels schaadt.

16.nbsp;Konijn „Grootquot;. (Klin. Geval: N°. V. Parkinsonisme).
Hetzelfde beeld als konijn Nel i. Alleen de perivasculaire
infiltratie is iets meer uitgesproken terwijl in de groote com-
pacte gliahaarden slechts met moeite eenige schimmeldraden
zijn te vinden. Ook buiten samenhang met de groote com-
pacte gliahaarden bestaat een duidelijke perivasculaire infil-
tratie (lymphocyten) van talrijke middelgroote vaten. Om
enkele geïnfiltreerde vaten en ook onafhankelijk van het
vaatstelsel liggen enkele losgebouwde gliahaardjes waarin
geen schimmeldraden te vinden zijn.

De pia is hier en daar matig geïnfiltreerd met enkele lympho-
cyten. Om enkele vaten licht een dunne mantel van lympho-
cyten. Hier en daar enkele losgebouwde gliahaardjes.

18.nbsp;Konijn „Nel 2quot;. (Klin. geval N°. X. Ene. p. vaccinationem).
Door het geheele zenuwstelsel verspreid liggen talrijke necro-
tische haarden, die vermoedelijk het gevolg zijn van multiple
embolieën. Typische ontstekingsachtige veranderingen zijn
niet aanwezig.

Het geheele cerebrum is sterk hyperaemisch. Hier en daar
in de witte zoowel als in de grijze stof liggen gliahaarden. Hun
bouw wisselt van heel ijle tot heel compacte. Zij zijn matig
groot en bestaan hoofdzakelijk uit gewoekerde microglia-
cellen. Enkele schorsvaten vertoonen een perivasculaire in-
filtratiemantel van lymphocyten. Slechts op enkele plaatsen
bestaat in de pia een geringe infiltratie met lymphocyten.
(Microphoto\'s: N°. 29 en 30).

De pia is zeer Hcht geïnfiltreerd met enkele lymphocyten.
Er bestaat een sterke h5^eraemie. Slechts enkele vaten ver-
toonen een aanduiding van perivasculaire infiltratie. Vooral
in het mesencephalon bestaat een lichte diffuse activiteit
van de glia. In het geheele mesencephalon zijn talrijke
gangHencellen gedegeneerd. Duidelijke neuronophagie. (Mi-
crophoto: N°. 31).

21.nbsp;Hond „H 3quot;. (Klin. geval XV ene. p. vacc.).
Hetzelfde beeld als H. N°. 2. (zie: 20).

Hetzelfde beeld als H. 2. (Zie: 20). AUeen worden hier
en daar, vooral echter in het mesencephalon enkele gHa-
haardjes gevonden. (Microphoto 33). Op enkele plaatsen
in de witte stof bestaat een perisvasculaire bloeding (Micro-
photo 32),

23.nbsp;Hond „H. N°. 5. (Klin. geval Nquot;. XV. lue. p. vacc.).
Hetzelfde beeld als H. N°. 4 (zie 22). In dit geval worden
echter geen perisvasculaire bloedingen aangetroffen.

Hier en daar een duidelijke ophooping van lymphocyten en
enkele plasmaceUen in de pia. In de wand van enkele vaten

25.nbsp;Konijn Ser. II. Sz. (Khn. geval: N°. II enc. leth.).
Hetzelfde beeld als 24.

26.nbsp;Konijn. Ser. II Si a. (2° generatie. Subduraal geënt met
herzensubstantie van N°. 24).

Lymphocyteninfiltratie van de pia (hcht). Om meerdere
vaten in het zenuwweefsel hgt een dunne schede van lympho-
cyten en plasmaceUen. Over het algemeen is de perivasculaire
infiltratie iets sterker dan in N°. 24. (Microphoto: N°. 35).

27.nbsp;Konijn Ser. II Si b. (3° generatie. Subduraal geënt met her-
zensubstantie van N°. 26).

28.nbsp;Konijn. Ser. II Si c. (4® generatie. Subduraal geënt met her-
zensubstantie van N°. 27).

De pia is matig geïnfiltreerd met l5miphocyten en plasma-
cellen. Duidelijke perivasculaire infiltratie van talrijke vaten.
De gemiddelde dikte der infiltratiemantels is grooter dan in
No. 27. Microphoto No. 36. Enkele gliahaardjes.

29.nbsp;Konijn Ser. II Si d. (5° generatie. Subduraal geënt met her-
zensubstantie van N°. 28).

Er bestaat een duidelijke meningitis (lymphocyten). De
perivasculaire infiltratie is nog iets duidehjker dan in Nquot;. 28
en bereikt bijna de graad van konijn „kraakquot;. (Microphoto:
N°. 37). Hier en daar liggen enkele losgebouwde ghahaarden,
vooral in de buurt van de vaten. (Microphoto N°. 38).

30.nbsp;Konijn Ser. II S2 a. (2° generatie. Subduraal geënt met
herzensubstantie van Ser. II S2.).

Lichte infiltratie van de pia met lymphocyten. Matige peri-
vasculaire infiltratie van enkele vaten. Enkele losgebouwde
gliahaardjes.

De pia is matig geïnfiltreerd met lymphocyten en plasma-
cellen; om meerdere vaten hgt een dunne infiltratiemantel.
Enkele losgebouwde ghahaardjes.

32.nbsp;Konijn Ser. II Gr. la. (2° generatie. Subduraal geënt met
herzensubstantie van N°. 31),

In de cortex cerebri hggen enkele bolronde, tamehjk compact
gebouwde gliahaarden. Microphoto: N°. 39. Meerdere vaten
vertoonen een matige perivasculaire infiltratie. De pia is
hier en daar geïnfiltreerd met lymphocyten en plasmacellen.

Wij moeten thans nagaan, in hoeverre de bij de proefdieren
geconstateerde histopathologische afwijkingen vergelijkbaar zijn
met hetgeen bekend is van het anatomisch substraat der ence-
phahtis lethargica en encephahtis post vaccinationem. Het
essentieele van het histopathologisch beeld der encephahtis
lethargica kunnen wij in de volgende punten resumeeren:
1°. Perivasculaire infiltratie met lymphocyten en plasmacellen.
2°, Reactie van de neuroglia. Deze reactie is: hcht en diffuus,

terwijl voornamelijk de microglia reageert.
3°. Veranderingen aan de ganglienceUen.

a. Degeneratieve veranderingen. Als zoodanig ontmoeten
wij in peracute gevallen zweUing, tigrolyse en vacuolisatie.
In chronische gevaUen vinden wij uitval van ceUen.
h. Neuronophagie.

Deze vertoont een praedüectie voor het mesencephalon
en vnml, voor de substantia nigra,
4°. Een lichte pia infiltratie met lymphocj^en en plasmaceUen.
5°. Het pathologisch proces vertoont een uitgesproken praedi-
lectie voor de grijze stof van den herzenstam.
Het histopathologisch beeld der encephahtis post vaccina-
tionem wijkt belangrijk af van dat der lethargische encephahtis.

1°. De perivasculaire infiltratie is zeer gering, vaak afwezig.
Indien aantoonbaar, bestaat zij eveneens uit lymphocyten
en plasmaceUen,
2°. De gliareactie is niet diffuus maar haardsgewijze; deze haar-

den ontwikkelen zich perivasculair en vnml. periveneus.
Ook hier reageert vnml. de microglia.
3°. De veranderingen aan de gangliëncellen zijn veel geringer,

dan bij de encephalitis lethargica.
4°. De zenuwvezels vertoonen in de haarden verlies van myeline;
vooral de dunne ascylinders degenereeren geheel of gedeel-
telijk of ze worden onkeurbaar.
5°. Het pathologisch proces toont een praedilectie voor de witte
stof maar geen voorkeur voor een bepaald onderdeel van
het centraal zenuwstelsel.
6°. De meningiale infiltratie komt overeen met die bij de ence-
phalitis lethargica.
7°. Op het einde van de HoUandsche epidemie vertoonde het
histopathologisch beeld meer gelijkenis met dat van de
encephalitis lethargica in zooverre bij de latere gevallen de
grijze stof meer getroffen was. Wanneer de encephalitis post
vaccinationem zich uitbreidt in de grijze stof treedt de glia-
reactie meer op den achtergrond en de perivasculaire infil-
tratie meer op den voorgrond.

Wanneer wij nu de bij mijn proefdieren gevonden afwijkingen
vergelijken met de beide bovenstaande histopathologische beel-
den, dan moet voorop gesteld worden, dat deze niet volkomen
overeenkomen met het beeld der menschelijke encephalitis.
Twee typen van afwijkingen waren vast te stellen, die echter niet
gedetermineerd werden door de herkomst van het materiaal.
Beiden typen van encephalitis konden worden verwekt zoowel
met materiaal afkomstig van patiënten met encephalitis epide-
mica als met encephalitis post vaccinationem. Bij het eerste type
overwogen de perivasculaire infiltratie\'s, bij het tweede overwoog
de gliareactie. De perivasculaire infiltraten bestonden uit lym-
phocyten en plasmacellen. Ook bij gevallen met over^vegende
gliareactie kwamen perivasculaire infiltraten voor. Deze werden
echter meestal niet in de haarden zelf gevonden. Soms was er
een zekere coïncidentie; misschien werden ze in de omgeving
van sommige haarden frequenter aangetroffen dan elders. Bij
de gevallen van het tweede type, waar dus de gliareactie over-
woog, vertoonen de gliahaarden bijzonderheden, waardoor ze
afweken van de gliareactie, zoowel van de menschelijke ence-
phalitis lethargica als van de encephalitis post vaccinationem.
Vooreerst zijn de haarden bolrond, hetgeen samenhangt met de

geringe relatie tot de vaten. Slechts in sporadische gevallen zien
wij in het centrum van een gliahaard een vat met perivasculaire
infiltratie. Vervolgens is de bouw der gliahaarden compacter
dan in de menschelijke praeparaten. De overgroote meerderheid
der gevallen beantwoordt aan het eerste type. Het overwegen
der gliareactie werd slechts geconstateerd in de gevallen ii. 13.
14.15. terwijl de gevallen 16 en 19 een gemengd type vertoonen.
Het overwegen der gliareactie is in 3 gevallen te verklaren door
de aanwezigheid van straks nader te bespreken schimmels, in
de andere 3 gevallen kan ik er geen afdoende verklaring voor
geven. In geval 4 vertoonde de gliareactie, door haar vermoede-
lijk periveneuze uitbreiding, overeenkomst met hetgeen in
praeparaten van menschelijke encephalitis post vaccinationem ge-
vonden wordt. In het algemeen vertoont de encephalitis der
proefdieren geen opvallende praedilectie voor de grijze of voor
de witte stof. De gliahaarden worden in het cerebrum, het cere-
bellum en alle deelen van de herzenstam gelijk verspreid aange-
troffen. De perivasculaire infiltraten worden misschien iets minder
frequent in het telencephalon gevonden. De gangliencellen ver-
toonen voornamelijk veranderingen in het mesencephalon. Deze
verandering demonstreert zich in den vorm van neuronophagie.
Deze neuronophagie is maximaal in de buurt van de substantia
nigra, zoodat in dit opzicht van een uitgesproken praedilectie
kan worden gesproken. Vooral in de chronisch verioopen gevallen
bij 4 honden (N® 20—23) kon dit zeer duidelijk worden aange-
toond. De meningitis is iets meer uitgesproken, dan in de men-
schelijke praeparaten. Van groot belang is, dat de infiltreerende
cellen lymphocyten en plasmacellen zijn en geen polynucleaire
leucocyten. Het infiltratief proces is dus zeer positief niet van
etterigen aard. In enkele praeparaten zijn kleine bloedingen ge-
vonden. Als punt van vergelijking hebben ze weinig be teekenis,
omdat het voorkomen een zeldzaamheid is en bloedingen in
menschelijke praeparaten zoowel bij de encephalitis lethargica
als bij de encephalitis post vaccinationem eveneens sporadisch
aantoonbaar zijn. Polynucleaire leucocyten, die bij de mensche-
lijke encephalitis lethargica alleen in peracute gevallen en bij de
latere gevallen van encephalitis post vaccinationem wel zijn
waargenomen, komen in mijn praeparaten praktisch niet voor.
Resumeerende meen ik te mogen vaststellen, dat bij mijn proef-
dieren een encephalitis werd geconstateerd, die histopathologisch

zeer veel lijkt op het beeld der menschelijke encephalitis lethar-
gica. Wanneer men zich in een praedicaat van menschelijke
encephahtis lethargica, de gliareactie sterk overdreven voorstelt,
ik bedoel hiermee natuurlijk een hypothetische constructie,
benadert men het gevonden beeld vrij nauwkeurig.

In drie gevallen werd bij het histopathologisch onderzoek
vastgesteld, dat zich in de ghahaarden elementen bevonden, die
volgens hun morphologisch beeld als schimmeldraden moesten
worden beschouwd. Eén konijn, dat deze merkwaardige af-
wijking vertoonde, was geïnfecteerd met materiaal van een geval
van encephalitis post vaccinationem, de twee anderen met ma-
teriaal van lethargica-patiënten. De gevonden schimmeldraden
vertoonen morphologisch overeenkomst met leptothrixvormen,
die in de neuskeelholte frequent voorkomen, maar niet kweek-
baar zijn. De monilia-achtige vormen, die in geval 15 werden
gevonden vertoonen morphologisch \'eenige overeenkomst met
de door Aldershof beschreven schimmels. Omtrent de her-
komst dezer schimmels valt het volgende op te merken. Ik kon
in de literatuur geen gegevens vinden omtrent het voorkomen
van dergelijke schimmels in konijnenherzenen tengevolge van
een spontane ziekte dezer proefdieren. Het is dus aannemelijk,
dat hun aanwezigheid een gevolg is van de voorafgegane infectie.
De filtraten, waarmee de proefdieren waren ingespoten werden
op mijn verzoek uiterst nauwkeurig door Prof. Dr. R. van
Calcar onderzocht. Ook hierin werden de schimmels niet aan-
getroffen. Ik meen daarom te moeten veronderstellen, dat de
gevonden schimmel als zoogenaamde spoor het ultrafilter ge-
passeerd is en na de infectie in draadvorm in cerebro uitgegroeid
is. Wanneer mijn verdere onderzoekingen, waarvan de resultaten
momenteel nog niet kunnen worden meegedeeld, deze veronder-
stelling bevestigen, is hiermede een zeer merkwaardige obser-
vatie vastgelegd.

Aangezien in geen enkel contrólegeval een schimmel in cerebro
kon worden aangetoond ligt mijns inziens het vermoeden voor
de hand, dat we hier niet met een toevallige verontreiniging te
maken hebben, maar dat er een bepaalde relatie tusschen het
encephalitis virus en deze schimmel bestaat. De histopathologi-
sche veranderingen in de gevallen, waarbij de schimmel werd
waargenomen waren zeker niet uitsluitend van den schimmel
afhankelijk. Immers, naast de speciale ghahaarden, die wel door

de schimmel werden veroorzaakt en waarop ik direct terug kom,
bestond in alle 3 de gevallen, hetzelfde histopathologisch beeld,
dat in de andere gevaUen werd beschreven. Bovendien werd met
materiaal van dezehde patiënten bij andere proefdieren een
encephahtis verwekt, waarbij geen schimmeldraden voorkwamen.
In geval 15 (Ob. keel) komt de schimmel voor. Het lethargica
virus waarmee dit konijn besmet werd was gekweekt met de
neuskeelflora van de patiënte zelf. Het steriele hquor van de-
zelfde patiënte werd echter gekweekt met de neuskeelflora van
een gezonden proefpersoon. Het hiermee geïnfecteerde konijn
(geval 13, Ob. hq.) vertoonde het normale histopathologische
beeld der encephahtis zonder schimmeldraden.

OpvaUend is het feit dat de schimmel aUeen in het centraal
zenuwstelsel der konijnen en niet in andere organen werd aan-
getroffen. Ook deze neurotropic pleit mijns inziens voor de op-
vatting, dat er tusschen de schimmel en het eigenlijke encepha-
htis virus een relatie bestaat. Hoe ik mij deze relatie voorstel
zal ik in het volgende hoofdstuk in het kort bespreken. Histo-
pathologisch valt omtrent de gevonden schimmeldraden nog het
volgende op te merken. De gliahaarden in deze praeparaten
wijken door hun excessieve grootte en compacten bouw belang-
rijk af van de reeds beschreven bolronde, eveneens compacte
gliahaarden bij de andere gevaUen van het type met overwegende
ghareactie. Er bestaat een zekere overeenkomst met de haarden,
die Klarfeld experimenteel door intraveneuze inspuiting van
neurotrope giststammen bij zijn proefdieren kon verwekken.
Deze haarden schijnen echter niet uitsluitend uit gliaceUen te
bestaan, hetgeen in mijn praeparaten wel het geval is. De schim-
mels komen voornamelijk voor in de minder compacte randge-
deelten en worden niet meer gezien in de compacte centra der
haarden. Hieruit mag geconcludeerd worden, dat de ghareactie
de schimmel schaadt. Schimmelkolonie\'s, die nog geen aanleiding
hebben gegeven tot reactie van het omgevend weefsel nemen toch
reeds den bolvorm aan. Hierm mogen wij een aanwijzing zien
voor de opvatting, dat de eigenaardige bolvorm der gliahaarden
eveneens van de schimmel afhankehjk is.

In het eerste hoofdstuk dezer studie werd getracht een beknopt
overzicht te geven van den tegenwoordigen stand van het ence-
phaHtis-vraagstuk. Ik wees hierbij op de groote discongruentie,
die er bestaat tusschen onze kennis betreffende de kliniek en de
histopathologic der encephalitiden eenerzijds en hun aetiologie
en Pathogenese anderzijds. Hierdoor is het momenteel in vele
gevallen onmogelijk de verschillende vormen van encephalitis
onderling en t.o.v. andere aandoeningen te differentieeren.

Ook de genese van de nerveuze complicatie\'s van koepok-
inenting, de zoogenaamde encephalitis post vaccinationem, is tot
nu toe een onopgelost probleem. Ik kwam tot de conclusie dat
ons onvoldoende inzicht in deze verhoudingen voornamelijk te
wijten is aan het feit, dat een betrouwbare en voldoend gevoelige
methode om, uitgaande van een encephalitispatiënt, deze ziekte
bij een laboratoriumproefdier te verwekken, ontbreekt. De tot
nu toe bereikte resultaten, die tegen strenge critiek bestand zijn,
moeten als zeldzaamheden worden beschouwd, en vormen een
onvoldoende basis, zoowel voor de verdere studie van de onder-
linge verhouding der virussoorten als voor de ontwikkeling eener
diagnostische laboratoriummethode.

In het tweede hoofdstuk zette ik de theoretische grondslagen
uiteen van een nieuwe besmettingsmethode van proefdieren en
deelde ik de voorloopige hiermee bereikte resultaten mee. In
overeenstemming met de algemeene opvatting nam ik aan, dat
het virus der encephalitis lethargica zich o.a. bevindt in het
neuskeelsHjm der lijders. De vele, in de literatuur meege-
deelde mislukkingen van besmettingsexperimenten meende ik
te moeten wijten aan het niet elimineeren van storende factoren
bij den opzet der proeven. De door mij uitgewerkte methode
ging uit van twee grondgedachten. Vooreerst trachtte ik de

virulentie van het encephalitis virus, alvorens het proefdier
besmet werd, ad maximum op te voeren door het neuskeelshjm
van de lijders in vitro te kweeken, overwegende dat ook onder
natuurlijke omstandigheden het virus samenleeft met de flora
der neuskeelholte. Vervolgens trachtte ik een zekere milieu-
accomodatie te bereiken door aan de hierbij gebruikten voe-
dingsbodem het geïnactiveerde serum van de te besmetten dier-
soort toe te voegen. Op deze wijze werkende, gelukte het mij,
uitgaande van een klinisch materiaal bestaande uit 14 subacute
en chronische gevallen van encephalitis lethargica in 11 gevallen
bij een of meer proefdieren encephalitis te verwekken. Uit de
negatieve resultaten, die het experiment opleverde bij een con-
tróleserie van 23 gevaUen, bleek dat deze encephalitis als specifiek
moest worden beschouwd, n.l. alleen met materiaal van ence-
phalitis patiënten kon worden verwekt. De oorzaak dezer ence-
phalitis bleek een kiem, een levend virus te zijn, aangezien de
ziekte door subdurale enting van herzensubstantie op een reeks
proefdieren in serie kon worden doorgeënt. Het histopathologisch
beeld der verwekte encephalitis en het liquoronderzoek van de
konijnen der controleserie toonde aan dat bij de gebruikte proef-
dieren geen spontane encephalitis werd geactiveerd.

Met materiaal van 2 gevallen van encephalitis post vaccina-
tionem en 2 gevallen van floride herpes febrilis kon hetzelfde
resultaat worden bereikt.

Uit de meegedeelde ziektegeschiedenissen blijkt dat slechts in
3 van de 18 gevallen, waarvan ik een positief resultaat verwacht-
te, de juistheid der diagnose twijfelachtig was. Het is zeker
merkwaardig, dat juist in deze 3 gevallen het experiment nega-
tief uitviel.

In het vierde hoofdstuk werden de klinische verschijnselen
van de proefdieren en de resultaten van het histopathologisch
onderzoek besproken. Ik kwam tot de conclusie, dat het meeren-
deel der proefdieren histopathologisch in cerebro een beeld ver-
toont, dat aan het anatomische substraat der menschelijke
encephalitis lethargica nauw verwant is. Met materiaal van
lijders aan encephalitis lethargica en encephalitis postvaccina-
tionem kon bij de proefdieren een identiek histopathologisch
beeld worden verwekt. Dit is mijns inziens geen bewijs maar
wel een aanwijzing voor een mogelijke identiciteit van de virus-

soorten, die in het neuskeelshjm van hjders aan deze twee aan-
doeningen aanwezig zijn.

Voor het feit, dat in de meeste gevallen de perivasculaire
infiltratie, in enkele echter de gliareactie, en wel in een specialen
vorm, predomineerde, kon ik geen afdoende verklaring geven.
De herkomst van het virus is zeker niet de determineerende
factor. In 3 gevallen werden in de praeparaten elementen ont-
dekt, die ik, afgaande op hun vorm, als schimmeldraden diagnos-
ticeerde. Morphologisch maakte deze schimmel den indruk een
leptothrixvorm te zijn. Het histopathologisch beeld vertoonde
in deze gevallen een zeer merkwaardige gliareactie. Er werden
argumenten aangevoerd voor de opvatting, dat deze gliareactie
door de schimmel werd veroorzaakt. De schimmel werd uit-
sluitend in het zenuwstelsel en niet in andere organen aangetrof-
fen. Op grond van deze neurotropie en het ontbreken van de
schimmel in alle controlegevallen achtte ik het waarschijnlijk,
dat we hier niet met een toevallige verontreiniging te maken
hebben, maar dat er een nauwere samenhang tusschen deze
schimmel en het encephalitis virus bestaat. Het voorkomen van
de schimmel was wederom niet afhankelijk van de herkomst
van het materiaal. Met materiaal van dezelfde patiënten werd
bij andere proefdieren encephalitis verwekt zonder dat de schim-
mel in de praeparaten voorkwam.

Wanneer wij ons ten slotte afvragen, in hoeverre de uitslag
mijner experimenten de juistheid bewijst van de gedacliten,
waarvan ik bij den opzet ben uitgegaan, dan meen ik mij voor-
loopig van een definitieven uitspraak te moeten onthouden. Ik
geloof te mogen aannemen, dat het kweeken van de neuskeel-,,
flora der patiënten de virulentie van het zich daarbij bevindende
ultravirus zoodanig heeft opgevoerd, dat mijn proeven i.p.v.
de tot nu toe behaalde sporadische resultaten, een positieve uit-
slag van ruim 80 % opleverden. Hierdoor kon ook met materiaal
van chronische gevallen resultaat worden bereikt, hetgeen tot
nu toe nimmer op overtuigende wijze was gelukt. In hoeverre
het toegevoegde serum inderdaad de verwachte milieu-accomo-
datie heeft bewerkt, is pas met zekerheid te zeggen wanneer
de resultaten eener derde proefreeks, waarbij dit serum werd
weggelaten, bekend zijn.

Ik stel mij voor, dat de verhouding tusschen het encephalitis
virus en de overige bacteriën der neuskeelflora als een vorm van

symbiose moet worden beschouwd en ik vermoed, dat een be-
paalde combinatie van bacteriën, die in de neuskeelholte van
lijders aan encephahtis eenige malen tijdens dit onderzoek werd
aangetroffen bij deze symbiose een speciale rol speelt. Dit ge-
deelte van het onderzoek is nog niet ver genoeg gevorderd om
hier mededeehngen over te doen. Bovendien zou ik dan het mij
bij den aanvang dezer studie gestelde doel overschrijden. Ter-
loops slechts wijs ik op de perspectieven, die het onderzoek in
dit opzicht biedt. Wanneer inderdaad bepaalde bacteriën van
de neuskeelflora langs den weg der symbiose een virulentie
bevorderende invloed op het encephahtis virus uitoefenen, dan
zou het op den een of andere wijze ehmineeren dezer bacteriën
uit de nasopharynx, de bestaansvoorwaarden van het encepha-
htis virus hier zeer ongunstig maken. Op deze wijze zou het
dépot van waaruit het encephahtis virus het zenuwstelsel bereikt
therapeutisch kunnen worden aangetast.

Voor verdere bestudeering van de encephahtis post vacci-
nationem biedt de beschreven methode eveneens mogelijkheden.
Ik meen te hebben aangetoond, dat in de nasopharynx van lijders
aan deze aandoening, een ultra virus aanwezig is, dat in ieder
geval verwant is aan het virus der encephahtis lethargica. De
verhouding dezer virussoorten, ook ten opzichte van het herpes-
virus, kan met mijn methode nader worden bestudeerd, terwijl
het in prmcipe mogehjk is, iemand voor de vaccinatie op de
aanwezigheid van een dergelijk virus te onderzoeken.

Tenslotte acht ik het mogehjk, de beschreven methode, aan
een grooter materiaal op haar gevoehgheid onderzocht, bruik-
baar te maken voor diagnostische doeleinden. De tot nu toe
behaalde resultaten geven nog geen recht haar als zoodanig aan
te wenden. Verwisselingen met het herpes virus zijn niet waar-
schijnlijk omdat, althans voor zoover ik tot nu toe kon nagaan,
alleen bij actieve, floriede herpes febrihs een positief resultaat
wordt bereikt. Ik wijs er echter nadrukkelijk op, dat in de tweede
proefreeks bleek, dat van 2 serie\'s, elk van 5 konijnen, die met
dezelfde hoeveelheid ultrafiltraat werden ingespoten, in iedere
serie slechts 3 konijnen reageerden. Dit is zeer bevredigend bij
een wetenschappehjk onderzoek, maar onvoldoende voor een la-
boratoriummethode. Ook op grond van latere positieve resultaten
die nog niet in deze studie zijn verwerkt meen ik echter wel diag-
nostische beteekenis aan positieve gevallen te mogen toeschrijven.

In het neuskeelslijm van lijders aan encephalitis lethargica,
encephalitis post vaccinationem en herpes febrilis bevindt zich
een ultravisibel, filtreerbaar vims.

Met dit virus kan bij konijnen en honden een specifieke ence-
phalitis worden verwekt, wanneer het besmettingsexperiment
zoodanig wordt ingericht, dat rekening wordt gehouden met het
principe der milieu accomodatie en de virulentie van het virus
vóór de besmetting van het proefdier door kweeken met de
neuskeelflora wordt opgevoerd. Intraveneuze inspuiting van een
ultrafiltraat der gekweekte neuskeelflora van patienten verwekt
bij proefdieren encephalitis wanneer men het serum van de te
besmetten diersoort aan de kweekbodem toevoegt.

Met materiaal afkomstig van lijders aan encephalitis lethar-
gica, encephalitis post vaccinationem en herpes febrilis kan op
deze wijze bij proefdieren een encephalitis worden verwekt,
waarvan de histopathologische beelden onderling identiek zijn.
Dit is een aanwijzing voor een nauwe verwantschap van de
vinissoorten dezer aandoeningen.

Het virus der encephalitis letliargica is zoowel bij acute als
chronische gevallen dezer ziekte aantoonbaar.

Het beschreven onderzoek geeft aanwijzingen voor de moge-
Hjkheid, dat schimmels in bepaalde gevallen een rol spelen als
symbionten van het virus der encephalitis lethargica en ence-
phalitis post vaccinationem,

b)nbsp;voor bestudeering van de verhouding tusschen het virus der
encephalitis lethargica en de encephaUtis post vaccinationem;

e)nbsp;voor de ontwikkeling eener laboratoriummethode ten dienste
van de differentiaal-diagnostiek der encephalitis-vormen.

4.nbsp;Eckstein, A., Encephalitis im Kindesalter.
In het bijzonder werden nog geraadpleegd:

vaccinale et de la poliomyélite algue. Bulletin de l\'Academie de
Médecine. Tome CHI, No. 20.

8.nbsp;Bakker, S. P., Encephalitis post vaccinalis. N. T. v. G. 5.IV.1930.
\' 9. Bouman L. en Bok, S. T., Die histopathologic der Encephalitis post

vaccination antivariolique. Bulletin do l\'Academie do Médecine.
Tome XCIV, No. 29.

Vaccine. Schweiz. Med. Woch. 1927. No. 27.
Jlt;). Heim, 1... Lchrbuch der Bacteriologie,

tionen. Erg. inn. Med. XXX.
2g. Oppenheim. Encephalitis. H. Nothnagel. Specielle Pathologie und
Therapie IX. Bnd. 2. 1897.

Spontan-encephalitis der Kaminchen. Z. f. Hy. und Infektions-
krankheiten. 1928.

Prikkeling van de rcchtcr-
voctzool mei een constante
galvanische stroom. Geen
reactie.

Prikkeling van de rechter-
voetzool met de faradische
stroom. Strekking van de
groote teen.

Konijn: „Kraakquot;. (Geval: No. 3. l^arkinsonisme).
Overzicht van het aantal geïnfiltreerde vaten.
Kleuring: Haematoxyline-eosine. Vergrooting: 50 X.

Konijn: „Kraakquot;. (Geval: No. 3. Parkin.soni.sme).
Een der vaten van No. i, sterker vergroot.
Kleuring; Hacmato ylinc-cDsine. Vergrooting: 840 x.

Konijn: Uj. (Geval; No. 8. Parkinsonisme).
Pcrivencuze gliawockcring.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 40 x.

Konijn: Up (Geval: No. 8. Parkinsoni.sme),
Perivcnciizc gliawoekering {sterker vergroot).
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 700 x.

Konijn: Ui. (Geval: No. 8. Parkin.sonisme).
Perivcntriculaire cclwoekering.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 85 x .

Konijn: Uj. (Geval: No. 9. Parkinsonisme).
Gliastruikwcrk in dc schors van het cerebellum. Ccluitval in de laag der Purhinjc-

Konijn: Uj. (Geval: No. 10. Parkinsoni.smc).
Gliawoekering om een geïnfiltreerd vat in het mesencephalon.
Kleuring: Haematoxyline-eosinc. Vergrooting; 200 x.

Konijn: Uj. (Geval: No. 12. Parkinsonisme).
Gliawoekerivg om een geïnfiltreerd vat in de cortex ccrcbri.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 200 x.

Konijn: Ug. (Geval: No. 12. Parkinsonisme).
Z,05 gebouwde gliahaard in het mesencephalon.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 400 x.

Konijn: Brouwerquot;. (Geval: No. 14, encephalomyelitis post vaccinationem).
Pcrivasculairc infiltratie in de witte stof van het cerebellinn.
Kleuring: Haematoxyline-cosine. Vergrooting: 270 X.

Konijn: „Brouwerquot;. (Geval: No. 14. cncephalo-myclitis post vaccinationem).
Klein gliahaardje in dc witte stof.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 1250X.

Konijn: „Herpesquot;. (Geval: No. 13, herpes febrilis).
Lymphocytenophooping.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 280 X.

Konijn: „Obligquot;. (Geval: No. 4. Parkinsonisme).
Gliahaard naast een geïnfiltreerd vat.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 400 X.

Konijn: „Obliqquot;. (Geval; No. 4. Parkinsonisme).
Neuronophagie in het mesencephalon.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 1500 X.

Konijn: „Xel iquot;. (Geval: No. 15, enc. post vaccinationem).
Overzicht van een sagittale coupe door het cerebrum. Verdeeling der talrijke compacte gliahaarden.

Konijn: „Nel iquot;. (Geval: No. 15, ene. p. v.).
Compacte gliahaard in de herzenstam.
Kleuring: Nissl, Vergrooting: 95 X .

Konijn: „Nel iquot;. (Geval: No. 15, ene. p. v.).
Structuur van de gliahaard van microphoto No. 77.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 1200 X.

Konijn: „Nel iquot;. (Geval: No. 15, ene. p. v.).
Haard in de hippocampus. De haard heeft zwelling van het weefsel veroorzaakt.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 50 X.

Konijn: „Nel 1quot;. (Geval: No. 15, ene. p. v.).
Gliahaard in de schors van het ccrchellum.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 95 x.

Konijn: „Nel iquot;. (Geval: No. 15, enc. p. v.).
Schimmelophooping in de periferie van een compacte gliahaard.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 840 X .

Konijn: „Nel iquot;. (Geval: No. 15, ene. p. v,).
Microgliacellen „rijdendequot; op een schimuieldraad.
Kleuring: Ni.ssl. Vergrooting: 900 X.

Konijn: „Nel iquot;. (Geval: No. 15, ene. p. v.).
Schimmeldraden aan de periferie van een gliahaard.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: qoo x .

Konijn: „Nel 1quot;. (Geval: No. 15, enc. p. v.).
Mctiivgitis {infiltratie vict lymphocyten).
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 840 X.

Konijn: „Nel iquot;. (Geval: No. 15, enc. p. v.).
Meningitis met gliareactie van dc lamina zonalis.
Kleuring: Ni.ssl. Vergrooting: 200 x .

Konijn: „Obk.quot; (Geval: No. 4. Parkinsonisme).
Uitgebreide schimmcllwlonie vrijwel zonder weefselreactie in het mesencephalon.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 140 X.

Konijn: „Obk.quot; (Geval: No. 4. Parkinsonisme).
Schimmelkolonie (draden en monilia-achiige vormen) zonder weefselreactie in de

Konijn: „Obk.quot; (Geval: No. 4, Parkinsonisme).
Gliahaardje met schimweldraden.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 800 x.

Hond: „H No. iquot;. (Geval: No. 15, enc. p. v.).
Perivasculaire infiltratie vje schorsvat.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 200 x.

Hond „H No. iquot;. (Geval: No. 15, ene. p. v.).
Gliahaard.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 260 x.

Hond: „H No. 2quot;. (Geval: No. 15, cnc. p. v.).
Neuronophagie in het mesencephalon.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 810 x.

Hond: „H No. (Geval: No. 15, enc. j). v.).
Pcrivasculairc bloeding.
Kleuring: Haeniato.xyline-eo.sine. Vergrooting: 270 x.

Hond: „H No. 4quot;. (Geval: No. 15, enc. p. v.).
Gliahaardje in het mesencephalon.
Kleuring: Haematoxyline-eosine. Vergrooting: 810 x.

Konijn: „Serie II S No. iquot;. (Geval: No. 2, ene. lethargica subacuta).
Geïnfiltreerd vat {tangentieel getroffen).
Kleuring: Hacmato.xylinc-eosinc. Vergrooting: iioox.

Konijn: „Serie II S No. 2\'\'. (Tweede Generatie, subduraal geënt met herzen-
substantie van Serie II S No. i).
Geïnfiltreerd vat in de .hippocampus.
Kleuring: Haematoxyline-eosine. Vergrooting: 1100 X .

Konijn: „Serie II S No. 4quot;. (Vierde generatie, .subdiinval geënt niet herzen-
substantie van Serie II S No. 3),
Geïnfiltreerd vat in het tecttim optictim.
Kleuring: Haemato.xylinc-eosine. Vergrooting: iioox.

Konijn: „Serie II S No. 5quot;. (Vijfde generatie, subduraal gcönt niet herzen-
substantie van Serie II S No. 4).
Geïnfiltreerd vat in het tectum opiicum.
Kleuring: Haematoxyline-eosine. Vergrooting: iioox.

Konijn: „Serie II S No. 5quot;. (Vijfde goueratic, sulHluraal geënt niet iierzcn-
substantie van Serie II S No .}).
Gchifiltrccrd vat in het tectum opticum inct gliahaard.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 175X.

Konijn: ,,Serie II Gr. No. laquot;. (Tweede generatie, .subduraal gcönt met
herzensubstantie van Serie II Gr. No. i).
Gliahaard in dc cortex cerebri.
Kleuring: Nissl. Vergrooting: 350 x.

De encephalitis lethargica wordt veroorzaakt door een nltra-
visibel virus, dat zich in het neuskeelslijm en in den liquor cere-
brospinahs der lijders bevindt.

De encephalitis post-vaccinationem wordt veroorzaakt door
een ultravisibel virus, dat zich in het neuskeelslijm der patiënten
bevindt.

Het is waarschijnlijk, dat bepaalde schimmelsoorten een rol
spelen als symbionten van het virus der encephalitis lethargica
en van dat der encephahtis post-vaccinationem.

..Agranulocytosequot; (ziekte van Schultz) is geen ziekte sui
generis maar een vorm van sepsis.

In sommige gevallen is het onmogelijk, een differentiaal-
diagnose te maken tusschen eclampsie en epilepsie.

L ■ älif* iffn^*\' I M ■ni\'à 11quot; Inquot; quot;if- l7nbsp;\'nbsp;-nbsp;\'nbsp;!

Uit de groote onderlinge afstanden van de ganglieencellen in
de schors van de groote hersenen bij den mensch leidde Nissl ten
onrechte af, dat daar een voor de werkzaamheid van het zenuw-
stelsel belangrijk extra-neuronaal apparaat, het nerveuze grauw,
tot hooge ontwikkehng zou zijn gekomen.

Tusschen de zoogenaamde splijtingsprocessen bij hysterie en
schyzophrenie bestaat geen gradueel maar een principieel,
quahtatief onderscheid.

De gevallen van zoogenaamde tabes combine pleiten niet
tegen een extra-meduUaire genese van de tabes dorsalis.

De toepassing der praeventieve vaccinatie tegen sommige
infectieziekten houdt te weinig rekening met de uitkomsten der
laboratoriumproeven.

■ wquot;-\' h

merk Konijn	klinisch geval	duur ziekte konijn	bijzonderheden
i. E.	Nr.	I (subacute enc. leth.)	4 weken
2. S.	Nr.	2	4 weken
3. Kraak.	Nr.	3 Parkinsonisme	14 weken	Intense vermage-
				ring; pleocytose: ft
4. Ob liq.	Nr.	4	4Y2 week	epil. krampen: t
1 *				opisthotonus: ft
5. Ob kl.	9 9		7 weken	epil. krampen: t opisthotonus: f kauwkrampen.
6. Groot.	Nr.	5	2 weken	epil. krampen: tt
7. U8.	Nr.	18	2% week	epil. krampen: ft
8. Bieg.	Nr.	6 enc. lethargica? ?	—	geen symptomen.
	polyneuritis en
		hysterie?		passagère verlam- ming 1. voorpoot; slaperigheid.
g. Sa.	Nr.	7 abortivgeval van enc. lethargica
10. U i.	Nr.	8 Parkinsonisme	5 weken	lethargie: ttt
			pleocytose: tt
ii. U 2.	Nr.	9	3 weken	epil. krampen: tt
			tandenknersen: ttt
12. U 3-	Nr.	10 „	5^2 week	epil. krampen: t
			lethargie: tt
13- U 4.	Nr.	II dubieuze rest-	4 maanden	intensieve verma-
	symptomen van enc. lethargica		gering uitval 1. labjrrinth.
14. u 5.	Nr.	12 Parkinsonisme	5% week	epil. krampen: t
			opisthotonus: t
15. U 6.	Nr.	13 Parkinsonisme?	—	dubieuze parese
		1. achterpoot.
16. Brouwer	Nr.	14 Encephalomyeli- tis post vaccina- tionem	4 weken	epil. krampen: t opisthotonus: tt
17. Nel. i.	Nr.	15 Encephalitis	5 dagen	epil. krampen: ttt
(		post vacc.
18. Nel. 2	Nr.	15	8 weken	epil. krampen: tt
19. Herpes.	Nr.	16 Herpes febrilis	4 weken
20. Herpes II	Nr.	17	^Yo week	tandenknersen: ttt

merk konijn	klinisch geval	duur ziekte konijn	bijzonderheden
i. Ser. II S i.	Nr. II subacute ene.	23 dagen	lethargie: ft
	leth.
2. Ser. IIS 2.	0 «» gt;»	20 dagen	11 tt
3. Ser. II S 3.	igt; gt;gt; gt;gt;	—	geen symptomen.
4. Ser. II S 4.	n »gt; tf	28 dagen	epil. krampen: f
5. Ser. II S 5.	tt gt;gt; lgt;	—	geen symptomen.
6. Ser. II S la	Tweede generatie S i	15 dagen	lethargie: tt
7. Ser. II S 2a	S 2.	II dagen	II :tt
8. Ser. II S ib	Derde generatie S i.	12 dagen	» : ttt
9. Ser. II S ic	Vierde generatie S i.	10 dagen	II : ttt
10. Ser. II S ld	Vijfde generatie S i.	8 dagen	11 :ttt
11. Ser. II Gr. i	Nr. V Parkinsonisme	33 dagen	pleocytose: ttt
12. Ser. II Gr. 2	igt; II gt;1	24 dagen	geen symptomen.
13. Ser. II Gr. 3	II M II	—	epil. krampen: t
14. Ser. II Gr. 4	II II 11	—	geen symptomen.
15. Ser. II Gr. 5	II II 11	—	epil. krampen: t
16. Ser. II Gr. la	Tweede generatie Gr. i,	15 dagen	lethargie: t
17. Ser. II Gr. ib	Derde „ „	10 dagen	11 :t
18. Ser. II U 4a	Tweede „ U 4.	20 dagen
19. Ser. II U 4b	Derdo ,, U 4.	15 dagen





lil	B



	\' ■\'■\'•si-V
■ . . { c • ¹ •

	i\'-^rf.;;: