TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN DOCTOR
IN DE GENEESKUNDE AAN DE RIJKS-UNIVERSITEIT
TE UTRECHT OP GEZAG VAN DEN RECTOR-MAG-
NIFICUS DR. L. S. ORNSTEIN HOOGLEERAAR
IN DE FACULTEIT DER WIS- EN NATUURKUNDE
VOLGENS BESLUIT VAN DEN SENAAT DER UNI-
VERSITEIT TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DE
FACULTEIT DER GENEESKUNDE TE VERDEDIGEN
OP DINSDAG 20 OCTOBER 1931 DES NAMIDDAGS TE

Het verschijnen van dit proefschrift is mij een welkome gelegen-
heid U, Hoogleeraren, Oud-Hoogleeraren en Docenten der Genees-
kundige en Philosophische Faculteiten van de Utrechtsche Univer-
siteit, mijn oprechten dank te betuigen voor het van U genoten
onderwijs.

In de eerste plaats geldt mijn warme erkentelijkheid U, Hoogge-
leerde H ij mans van den Berg h. Hooggeachte Promotor, niet
alleen voor alles wat ik gedurende mijn assistententijd van U mocht
leeren, doch tevens voor de hulp en medewerking mij steeds, vooral
ook bij de bewerking van dit proefschrift, geboden.

Het is mij een groot voorrecht Uw leerling te mogen zijn, en ik
blijf U hiervoor ten zeerste dankbaar.

Ook aan U, Hooggeleerde de Josselin de Jong ben ik
veel dank verschuldigd voor het ter beschikking stellen van mate-
riaal voor dit proefschrift, nog meer echter voor het pathologisch-
anatomisch onderzoek van mijn patiënten, dat aan Uwe autoriteit
zijn waarde ontleent.

Zeergeleerde Muller, Zeergeleerde G r o t e p a s s, zonder
Uw beider hulp was de bewerking van het chemisch gedeelte van
dit proefschrift mij onmogelijk geweest. Voor de vele moeite die Gij
U steeds met de grootste bereidwilligheid voor mijn werk hebt ge-
geven, zeg ik U hierbij van harte dank.

Mijn dank ook aan U Zeergeleerde R o e s s i n g h, en aan U
Zeergeleerde Mejuffrouw Kooy, voor het vele wat Uwe leiding
aan mijn medische vorming bijdroeg.

Tenslotte ook mijn welgemeenden dank aan mijn mede-assistenten,
aan de verpleegsters, en aan het verdere personeel van kliniek en
laboratorium, voor de prettige samenwerking.

Begrijpelijkerwijze wekt het stellen van de diagnose op een weinig
voorkomend ziektebeeld, bij den behandelenden arts meer dan ge-
wone belangstelling.

Dit was dan ook, toen op onze afdeeling in November 1929 een
patiënt met diabète bronzé werd opgenomen, aanleiding tot een meer
uitvoerig onderzoek en een studie van de literatuur over deze zeld-
zame ziekte.

Hierbij bleek, dat de meeningen over het wezen en het ontstaan
van dit ziektebeeld nog steeds zeer uiteenloopen, doch, wat van meer
belang is eveneens, dat de diagnose vaak reeds zeer vroeg kan
worden gesteld, lang voordat de drie typische symptomen: diabetes,
huidpigmentatie en levercirrhose allen aanwezig zijn.

In dit proefschrift hebben wij, mede aan de hand van enkele
patiënten met soortgelijke verschijnselen, het bovenstaande verder
trachten uit te werken, in de hoop voor de vele hypotheses ook
enkele feiten in de plaats te kunnen stellen.

Dat ons dit in geenen deele overal gelukt is, zal uit het volgende
duidelijk zijn.

In September 1925 werd in de kliniek opgenomen een 33 jarige
gemeente-arbeider. Hij had sinds ongeveer een half jaar last van
een drukkend gevoel, en niet nader te localiseeren pijn in den boven-
buik, vooral na den maaltijd optredende, daarbij „het zuurquot;, borrelen
in de maag, en een brandend pijngevoel achter het sternum. De eet-
lust was overigens goed, en patiënt had niet bemerkt, dat de keuze
zijner spijzen invloed had op zijn bezwaren.

Sinds ongeveer 2 maanden had patiënt vooral \'s nachts, als hij
warm werd, aanvallen van een prikkelend gevoel in de huid van
het geheele hchaam, „alsof er met spelden in werd gestokenquot;. Daar-
bij werden z\'n vingers koud en bloedeloos, de handen beefden,
patiënt voelde zich half bewusteloos. Verder had hij herhaaldelijk
aanvallen van heftige hoofdpijn boven de oogen, soms gepaard
gaande met braken, vaak gevolgd door een neusbloeding, die dan
verlichting gaf.

Voor enkele maanden zou patiënt gedurende korten tijd geel heb-
ben gezien, ook het wit van de oogen.

Reeds geruimen tijd geleden had hij bemerkt, dat zijn urine steeds
abnormaal donker zag — de ontlasting was normaal. De laatste
jaren was de libido sexualis sterk afgenomen, er bestond thans im-
potentia coeundi.

Behoudens ,,rheumatiekquot; in zijn rechter knie, die 10 jaar geleden
fledurende ongeveer een maand pijnlijk en gezwollen was, herinnerde
de patiënt zich niet ooit ziek te zijn geweest. Venerische infectie
had nooit plaats gehad, patiënt maakte slechts zelden gebruik van
alcohol.

Steeds was patiënt een donker gepigmenteerd individu. De fami-
lie-anamncse leverde geen bijzonderheden op.

Bij het onderzoek van den zeer mageren man bleek de huid van
gelaat, handen en genitaalstreek, bronsgrauw te zijn verkleurd, er
bestond geen Icterus. De slijmvliezen waren normaal geïnjiceerd, er
was geen pigmentatie van het wangslijmvlies. Aan hart en longen
werden geen afwijkingen gevonden; de bloedsdruk bedroeg 135—80.

De buik was vooral in het bovengedeelte sterk opgezet, er was
geen duidelijke venenteekening en geen vrij vocht aantoonbaar. De
lever was percutoir sterk vergroot (bovenrand—onderrand: 20 c.M.)
en reikte met een stompen onderrand tot aan den navel. De con-
sistentie was vast, de palpatie pijnlijk. Ook de milt was aanzienlijk
vergroot, vast en met een vrij scherpen rand te voelen. Rectaal
waren geen afwijkingen. Neurologisch onderzoek bracht geen bij-
zonderheden aan het licht. Ook de urine was behoudens een sterke
urobilinereactie normaal, zij reduceerde niet.

Het haemoglobinegehalte van het bloed was 92 %, aantal erythro-
cyten en leucocyten normaal, verdere bloedbeeld geen bijzonder-
heden. De resistentie der gewasschen erythrocyten tegenover hypo-
tonische keukenzoutoplossingen was: 0,40—0,30. Het bilirubine-
gehalte van het bloedserum was 1,7 eenheden, (Hij mans van
den Bergh) de directe reactie was negatief. Sonde-onderzoek
van de maag kon niet worden verricht, daar zoowel dunne als dikke
sonde op een hoogte van 45 c.M. bleven steken.

De diagnose werd gesteld op hypertrophische levercirrhose en
onder een passend dieet, werden de klachten geleidelijk minder, zoo-
dat patiënt na 2 maanden de kliniek kon verlaten, en hij kort nadien
zijn werk hervatte.

In Februari 1928 werd patiënt opnieuw opgenomen. Hij was sinds
een jaar afgekeurd voor zijn dienst, en gepensioneerd. De pijn in
den buik was weer teruggekomen, evenals de aanvallen van hoofd-
pijn. Thans hinderde hem echter het meest een knagende — soms
stekende — pijn in den rug, vooral als hij geloopen had, of van

staande in liggende houding overging. De urine was nog steeds zeer
donker, de faeces waren soms opvallend licht van kleur. Patiënt
had een eigenaardige (hepatargische?) foetor ex ore.

Op den buikwand waren thans enkele uitgezette venen te zien,
ook nu was er echter geen ascites. Lever en milt als bij de vorige
opname. Haemoglobinegehalte 80 overige bloedbeeld geen bij-
zonderheden. De nuchtere bloedsuikerwaarde was 1,10 o/qq, de curve
na belasting met 50 gram glucose licht verhoogd (zie curve 1 bladz.30)
zonder dat er echter suiker in de urine verscheen. Bij de leverfunctie-
proef met rose-bengale, bleek een lichte insufficientie te bestaan.

De diagnose werd thans gesteld op pigmentcirrhose-haemochro-
matose zonder diabetes; diabète bronzé sans diabète, en als zoodanig
werd patiënt op een klinischen avond gedemonstreerd. Ook thans
verbeterde de toestand weer zoodanig, dat patiënt weldra op eigen
verzoek de kliniek kon verlaten.

De derde opname volgde begin December 1929, thans wegens een
sinds drie weken bestaande voortdurend toenemende opzetting van
den buik, gepaard gaande met een sterke zwelling van de beenen.
Gedurende de laatste maanden had patiënt al herhaaldelijk „zuchtquot;
aan de beenen bemerkt, die echter na rust in den regel weer spoedig
verdween.

Bovendien voelde patiënt zich uiterst mat en moe, zoodat hij zich
slechts in een met de handen voortbewogen wagentje kon verplaat-
sen, en het grootste deel van den dag te bed doorbracht. Er bestond
nu een sterke ascites, met hoogstand van het diaphragma, die de
ademhaling sterk bemoeielijkte, verder was er een buitengewoon
sterke uitzetting van de venen van den buikwand en omgeving te
2ien, benevens matig oedeem van beide beenen. Opmerkelijk was
ook de geringe baardgroei, en de spaarzame beharing van de physio-
ogisch sterk behaarde gebieden. De urine reduceerde zeer sterk
\' %). Gedurende de eerste 24 uur werden 166 gram glucose
uitgescheiden. De urine bevatte geen aceton, geen diaceetzuur. De
bloedsdruk was 135-85, het haemoglobinegehalte bedroeg 85 %.

het verdere bloedbeeld was normaal. De resistentie der ongewas-
schen erythrocyten bedroeg 0,40—0,30. Het bloed vertoonde dui-
delijk het verschijnsel van auto-agglutinatie: bij kamertemperatuur
werden de erythrocyten door het eigen serum geagglutineerd, welke
agglutinatie bij een temperatuur van ongeveer 37 graden weer werd
opgeheven.

Door buikpunctie werd ongeveer 6 L. groengele, licht troebele
vloeistof afgenomen. Hiervan was het S.G. 1012; de reactie van
Rivalta negatief; het eiwitgehalte 2 %; het glucosegehalte 2,4 %;
het bilirubinegehalte 0,6 eenheden-directe reactie negatief. In het
sediment werden sporadische lymphocyten en endotheelcellen ge-
vonden.

Nadat vergeefs getracht was met een dieet arm aan koolhydraten
de urine suikervrij te maken, en de bloedsuiker te doen dalen, en
— zooals herhaaldelijk voorkomt — de oedeemen door insuline sterk
bleken toe te nemen, werd een constant dieet gegeven van ongeveer
45 gram eiwit, 70 gram koolhydraat, en 145 gram vet zonder insu-
line, waarbij per 24 uur 40 tot 60 gram glucose in de urine werden
uitgescheiden.

Intusschen ging de algemeene toestand vrij snel achteruit, patiënt
werd suf en slaperig, had een typischen hepatargischen geur der
uitademingslucht, en maakte een sterk toxischen indruk. De ascites
nam snel weer toe, evenals de oedeemen. Op 3 December te onge-
veer 11 uur \'s morgens, kreeg patiënt tijdens de defaecatie plotseling
een heftige haematemesis, waarbij binnen een uur tijds ruim 2 L.
helderrood, niet met maaginhoud vermengd bloed werd opgegeven.

Korten tijd later werd patiënt somnolent, delireerde, en overleed
den volgenden morgen.

Bij de obductie werd in het kort het volgende gevonden: magere
man, sterk oedeem van scrotum en onderbeenen. Buik is sterk op-
gezet — livores op den rug.

Bij het openen van de buikholte, stroomt ongeveer 5—6 L. troebel
geel ascitesvocht weg, waarin veel fibrinevlokken. Er bestaat een

diffuse peritonitis, de serosa is dof. De voorvlakte van de lever is
vergroeid met den buikwand en met het net. Op het diaphragma
teekent zich een uitgebreid venennet af. De longen zijn vergroeid
met de pleura — ze zijn blauw van kleur, bloedrijk.

Bij het aansnijden van de halsvaten blijken deze sterk gevuld met
bloed, de lympheklieren onder de bifurcatie evenals de schildklier
zijn sterk gepigmenteerd.

Trachea en bronchi zijn sterk geïnjiceerd, bloedrijk. Het hart
weegt 250 gram, de kleppen zijn intact.

De lympheklieren van het mesenterium zijn bleek, niet gezwollen,
de lympheklieren in de buurt van het pancreas, zijn zeer sterk bruin
gepigmenteerd. Het pancreas zelf is niet atrophisch, doch is buiten-
gewoon sterk bruin gekleurd.

De milt is zeer groot, weegt 660 gram. De kapsel is verdikt en
korrelig van oppervlakte, er zijn grovere en kleinere korrels. De
kapsel ziet grijsgeel door hyaline serositis. Op doorsnee ziet de milt
rood.

De lever weegt 2250 gram. is bruin van kleur en korrehg van
oppervlakte, de korrels zijn verschillend groot. De linker leverkwab
is naar verhouding meer vergroot dan de rechter (linker weegt 700
gram). Bij het bevochtigen van de sneevlakte met ferrcoyaankali-
oplossing en zoutzuur, komt er een prachtige donkerblauwe Ber-
lijnsch blauwreactie te voorschijn. In de galblaas bevindt zich zeer
donker bronsgroen gekleurde gal.

In het geheele maagdarmkanaal zijn zeer veel stolsels en teer-
faeces. Bij den overgang van de oesophagus op de cardia, is een
krans van zeer sterk uitgezette venen te zien. De ader waaruit de
bloeding vermoedelijk heeft plaats gehad, wordt niet gevonden. Ook
maag en duodenum zijn duidelijk gepigmenteerd. Van de bijnieren
is vooral de schors zeer sterk bruin gekleurd. De nieren wegen elk
170 gram, ze zijn bloedrijk, normaal van teekening, niet bruin. Ook
de vaten achter de nier zijn sterk uitgezet. De blaas is normaal. De
testes zijn klein en bloedrijk.

Het histologisch onderzoek der organen werd verricht door Pro-
fessor Dr. R. de Josselin de Jong, wiens groote ervaring
op het gebied van de pathologische anatomie der leverziekten borg
staat voor een nauwkeurige vaststelling der waargenomen verande-
ringen.

Lever. Deze lever vertoont het beeld van een diffuse cirrhose,
waarbij te midden van een vermeerderd bindweefsel overal lever-
weefsel ligt in den vorm van meestal kleine, grillig gevormde
eilandjes (rond, ovaal, vertakt, enz.). Het bindweefsel is over het
algemeen vrij celrijk, het bevat zoowel fibroblasten, als lymphocyten
en verder zeer veel bloedvaten en op talrijke plaatsen groepjes gal-
gangen. Ook vindt men er op talrijke plaatsen bruin pigment in, dat
wisselt in kleurintensiteit, soms zeer donker is, en dat gedeeltelijk in
cellen ligt; soms ook als kleine korreltjes in het stroma. Ook de
levercellen, vooral die in het midden der leverweefseleilandjes, be-
vatten dikwijls pigmentkorreltjes, evenals ook enkele cellen van
Kupffer. Sommige levercellen bevatten vrij groote hoeveelheden
pigment en dan meestal om de kern.

Niet in alle gedeelten is de pigmentophooping even sterk. In
sommige is het bindweefsel zoo rijk aan pigment, dat het als donker-
bruine strooken door het praeparaat loopt, terwijl dan de centrale
gedeelten der leverweefseleilandjes zich als donkerbruine vlekkige
haarden afteekenen.

Milt. Het pulpa-weefsel is zeer sterk ontwikkeld en wel is er
een duidelijke sclerose van de pulpa, d.w.z. zij bevat veel celrijk
bindweefsel, \'dat overal de pulpa-venae omgeeft. De lichaampjes
van Malpighi zijn klein en door de bindweefselvermeerdering dik-

De milt bevat overal verspreid bruin-gele pigmentgroepjes, dik-
wijls in de wanden der pulpa-venae en verder om de balkarterien
kalk-ijzerneerslagen.

Nier. Ook de nier bevat, vooral in de epithelien van de opstij-
gende lissen van Henle, bruin pigment, in den vorm van kleine
intracellulaire korreltjes. Ook in enkele verzamelbuizen. Het wordt
over \'t algemeen niet gevonden in de tubuli contorti en de glomeruli.

Onderkwab rechter long. De onderkwab is zeer verminderd in
luchtgehalte. De aveolen zijn samengedrukt; in talrijke alveolen-
wanden worden, behalve het gewone koolpigment, ook vele donker-
bruine pigmentkorreltjes gevonden, welke meestal intracellulair
liggen.

Oesophagus. De oesophagus vertoont vele uitgezette bloedvaten.
Het epitheel is intact, in den wand wordt geen pigment gevonden.

Lymphklieren. Verschillende lymphkheren van borst- en buik-
holte worden onderzocht. Deze bevatten alle veel bruin-geel pig-
ment. Die welke bij het pankreas liggen en ook andere lymphklieren
uit de buikholte, vertoonen een uiterst fraaie, uitgebreide verkal-
king van het reticulum. Het pigment ligt grootendeels intracellulair,
vooral veel in de mergstralen, maar toch eigenlijk over de geheele
uitgebreidheid van de lymphklieren.

Bijnieren. De schors van de bijnier bevat, vooral in de zona
glomerulosa, veel pigment. Ook in het merg wordt in vele cellen
pigment aangetroffen, maar overigens zijn de bijnieren intact.

duidelijke, zij het ook niet ver gevordquot;erde, cirrhose van het Pan-
kreas. Vele kherkwabjes. bevatten bruin-geel pigment. De eilandjes
van Langerhans zijn over \'t algemeen moeilijk te vinden, ze zijn
veelal door bindweefsel doorgroeid en uiteen gewoeld. Andere zijn
weliswaar goed te herkennen, maar klein.

Hoewel de sectie kort (5^ quot;quot;r) na den dood geschiedde, is er
duidelijk een vleksgewijze begin van mindere kernkleuring door
postmortale autolyse. Er zijn nergens ontstekingsinfiltraten.

Hartspier. Mikroskopisch in vele spiercellen, vooral, om de ker-
nen, talrijke kleine bruine pigmentkorreltjes, maar ook wel in de
fibrillen kleine bruine pigmentkorrels.

Op de overlangsche doorsnede kan men een fijne korreling zien
in het verloop der spierfibrillen.

Schildklier. Alle kwabjes van de schildklier zijn overladen met
een bruin, korrelig pigment. Het bevindt zich vnl, in de epitheel-
cellen en slechts in uiterst geringe mate treft men het in het bind-
weefselstroma aan. Dit laatste is een weinig vermeerderd en oede-
mateus. Slechts zeer weinig follikeltjes bevatten colloid en ook
hierin ligt dan dikwijls wat pigment.

Testis. Om de buisjes zijn tamelijk breede bindweefselbanden.
De epitheelcellen liggen in één of twee rijen, zien er over \'t alge-
meen goed uit. Er is ook kerndeeling, maar in de lumina zie ik geen
Spermien.

Er zijn weinig tusschencellen, n.1. slechts verspreide kleine groep-
jes. Ik vind er veelal wat bruin pigment in.

Ook vind ik een weinig pigment in den wand van sommige kleine
bloedvaatjes. In de epitheelcellen der tubuli, zoowel als in de bind-
weefselbanden om de tubuH, vind ik geen pigment.

De 39 jarige bleeker S. werd einde 1926 in de kliniek opgenomen
wegens een sinds ongeveer 4 maanden bestaande steeds toenemende
slapte en vermoeidheid, die het hem onmogelijk maakten zijn werk
als vroeger te verrichten. Niettegenstaande hij zeer veel at, was hij
den laatsten tijd sterk vermagerd, de laatste 10 dagen zou hij zelfs
12 K.G. in gewicht hebben verloren. Daarbij werd hij gekweld door
een heftigen dorst, dien hij zelfs met de geweldige hoeveelheden
water die hij per dag dronk niet kon lesschen. De 24 uurs portie
urine bedroeg 10 L.

Sinds ongeveer 5 weken had hij bovendien veel last van ,,zuchtquot;
aan de beenen, die bij liggen echter meest weer spoedig verdween.
De eetlust, die voorheen steeds zeer goed was, bleek de laatste dagen
geheel verdwenen, zelfs braakte hij nu en dan. Tegelijk daarmee
was thans óok de urinehoeveelheid sterk gedaald. Overigens had
patiënt voordien nooit last van zijn maag gehad.

De defaecatie was steeds traag, en opvallend donker van kleur.
Een half jaar geleden zou patiënt gedurende korten tijd geel hebben
gezien over het geheele lichaam. Patiënt was verder nooit ziek ge-
weest.

Van de familie-anamnese valt alleen op te merken dat ook een
zuster van patiënt aan diabetes lijdt.

Patiënt is een lange, zeer magere man. De huid van aangezicht,
hals, benedenarm, handen, genitahen en onderbeenen, is donkerbruin
gepigmenteerd. Er is geen pigmentatie van de slijmvliezen. Het
spierstelsel is zeer atrofisch en slap. De conjunctivae en sclerae zijn
met icterisch. De tong is sterk beslagen, droog, aan de randen vuur-
rood.

In den buik is de lever slechts even te voelen, percutoir is deze echter
duidelijk vergroot, evenals de milt, die in het geheel niet te voelen is.
Er is in den buik geen vrij vocht aantoonbaar. Aan de beenen is een
sterk oedeem der beide onderbeenen, knie en Achillespeesreflexen
zijn niet op te wekken.

De urinehoeveelheid bedraagt 2450 cM^ per 24 uur, hiermee wor-
den 113 gram glucose uitgescheiden; zoowel aceton als diaceetzuur-
reactie zijn sterk positief. Verder bevat de urine een spoortje eiwit,
veel urobiline, geen bilirubine, geen diazo, geen indican. In het
sediment alleen enkele epitheelcellen.

Het haemoglobinegehalte van het bloed was 65 %, in het verdere
bloedbeeld werden geen bijzonderheden gevonden. De nuchtere
bloedsuikerwaarde bedroeg 2,74 %. Het bilirubinegehalte van het
serum was 1,6 eenheden, de directe reactie was negatief.

De diagnose werd gesteld op diabetes mellitus, al werd op grond
van de pigmentatie en de groote lever, evenals de urobilinurie de
mogelijkheid van een diabète bronzé overwogen. Onder dieet- en
insulinebehandeling, gecombineerd met diuretica, verbeterde de toe-
stand langzamerhand zoodanig, dat patiënt begin September met een
dieet van 2280 caloriën en 2 maal 10 eenheden insuline, nagenoeg
suikervrij kon worden ontslagen.

Midden November 1930, dus ongeveer 4^ jaar na de vorige op-
name, werd patiënt in sub-coma diabeticum binnengebracht. De dag
tevoren voelde hij zich \'s ochtends onwel, was moe en koortsig, en
bleef te bed. De eetlust was zeer slecht, zoodat hij bijna niets naar
binnen kon krijgen, en zich daarom de 3 maal 20 eenheden insuline,
die hij den laatsten tijd noodig had. niet had ingespoten. Wel was
patiënt weer erg dorstig, en hij dronk wel 30 kroezen water per dag.

Hedenavond werd hij langzamerhand suf, zakte telkens weg,
waarom de huisdokter onmiddellijke ziekenhuisopname noodzakelijk
achtte.

Status praesens; Patiënt maakt uiterst zieken indruk, is zeer som-
nolent, geeft nog antwoord op nadrukkelijk vragen, doch dommelt

een volgend oogenblik weer weg. Er is een sterke acetongeur, een
duidelijke „grootequot; ademhaling van Kussmaul evenals hypotonie
van den bulbus oculi. Patiënt is sterk cyanotisch, waardoor zijn toch
reeds donkere pigmentatie nog zwarter lijkt. Of icterus aanwezig is,
is niet duidelijk uit te maken. De pols is klein, week, nauwelijks te
voelen, de bloedsdruk is lOO-systolisch, 50-diastolisch. Het hart is
licht gedilateerd, de tonen zijn zacht. In beide longen veel klein-
blazige en crepiteerende rhonchi.

De reflexen zijn zeer laag, er zijn geen pathologische reflexen. De
urine bevat 1,6 % glucose, matig eiwit, zeer veel aceton en diaceet-
zuur, veel urobiline. In \'t sediment enkele korrelcylinders en bruin
gekleurde epitheelcellen (deze bruine epitheelcellen bleken later bij
behandeling met ferrocyaankali en zoutzuur prachtige blauwe kor-
reling te vertoonen: haemosiderose).

Patiënt krijgt groote hoeveelheden insuline met suikeroplossing en
cardiotonica, doch hoewel coma en acetonurie spoedig teruggaan,
overlijdt hij in den nacht van den volgenden dag aan insufficientia
cordis.

Lijk van een normaal gebouwden man in redelijken voedingstoe-
stand, livores op den rug, geen oedeemen. De huid is sterk bruin-
grijs gepigmenteerd, de haren intens zwart, zijachtig. De conjuncti-
vae zijn blank. Er zijn geen okselharen, de beharing der regio pubica
\'s van het vrouwelijke type.

Bij het openen der buikholte, blijkt geen ascites te bestaan, de
serosa der buikorganen is glanzend. De lever staat in de mediaan-
lijn, ongeveer 3 vingerbreedten onder den ribbenboog, de onderrand
verloopt horizontaal, en in de axillairlijn is de leverrand achter den
thoraxwand verscholen.

het mediastinum enkele kleine grijsbruine lympheklieren. Schildklier
normaal van grootte, wat bruingeel van kleur.

Hart: weegt 370 gram. is licht gedilateerd, endocard en kleppen
intact. Hartspier op doorsnee egaal grijsbruin van kleur

Longen: de linker is klein, pleura glad- op onderkwab enkele
kleine versehe bloedinkjes. de consistentie is donzig. Rechterlong
zelfde beeld, op doorsnee lijkt de onderkwab wat bloedrijk.

Milt: deze blijkt vrij groot, weegt 380 gram. grijsgrauwe opper-
vlakte, kapsel vrij dik, met talrijke speldeknopgroote verheffingen.
Op doorsnede is het miltweefsel bruinrood van kleur, de consistentie
is vrij week, de puTpa is een weinig af te schrapen. De,Berlijnsch
blauwreactie is duidelijk, doch niet zeer sterk positief, de reactie op
ongemaskeerd ijzer met zwavelammonium is sterk positief.

Darm- de kleur der serosa is deels bleek, deels meer donker grijs-
groenachtig van kleur. Na openknippen blijkt het darmslijmvhes
qaaf Het mesenterium is zeer vetrijk, bevat slechts enkele kleine
kliertjes die geen duidelijk bruine kleur hebben. Op enkele plaatsen
ziet men bij de aanhechting aan den darm, een groenblauwe verkleu-
ring van het mesenterium. Naast den kop van het pancreas en langs
de kleine curvatuur van de maag enkele kleine kliertjes die sterk
bruinrood gekleurd zijn. Het duodenum vertoont geen bijzonder-
heden. de galwegen zijn doorgankelijk. De vena porta bevat een
weinig vloeibaar bloed, de vena lienalis is niet uitgezet^Ook de
vena cava is normaal, bevat een matige hoeveelheid bloed. Het bloed
vertoont thans in de koude duidelijk het verschijnsel van auto-

De kleur is intens bruin, de oppervlakte korrelig. Aan den onderkant
is een intensief groenblauwe verkleuring. Opvallend is. hoe de rech-
ter leverkwab eerder een atrophischen indruk maakt, terwijl de linker
enorm vergroot is, en zich in een slip over de mediaanlijn voortzet,
aldus de maag gedeeltelijk bedekkend. Als een ongeveer vuistgroote
zwelling hangt aan de ondervlakte de lobus Spiegeli. Naast de plaats

waar de vena porta binnendringt, bevinden zich nog twee kleinere
hypertrophische kwabjes. De lever wordt om het meeste bloed weg
te spoelen met physiologisch water doorspoeld, door een canule in
de vena porta. Na de doorspoeling blijkt wat vloeistof in de lever
achtergebleven: het gewicht is nu 3400 gram. Zoowel Berlijnsch
blauwreactie als de reactie met zwavelammonium vallen op een stukje
leverweefsel zeer sterk positief uit. In de galblaas bevindt zich vrij
dikke donkere gal, geen steenen. De linker leverkwab weegt (na
doorspoelen) alleen 2050 gram, de rechter 1350 gram. Op door-
snee blijkt het leverweefsel roestbruin van kleur.

De maag vertoont geen bijzonderheden. Het slijmvlies van den
oesophagus is in het bovendeel bleek, beneden wat blauw verkleurd,
de venae zijn daar ter plaatse wat uitgezet, zonder dat men echter
van duidelijke varices spreken kan.

Het pancreas weegt 85 gram, voelt zeer vast aan, en is op door-
snee egaal bruin van kleur.

De bijnieren zijn plat, centraal een weinig verweekt, wat korrelig.
Ze zijn normaal van kleur. Gewicht samen: 15,5 gram. Ureteren
normaal. De linker nier is grooter dan de rechter en vertoont een
intrekking aan de oppervlakte, waaronder een cyste. Het nierweefsel
is op doorsnee bleekbruin, met scherpe scheiding tusschen schors en
merg. De blaas vertoont geen bijzonderheden, evenmin de prostaat.
Linker testikel is normaal ingedaald, in de tunica vaginalis een
quot;Weinig heldere vleoistof. De rechter testikel is slechts ten deele in-
gedaald, hangt vlak onder het lieskanaal, voelt slap aan. Op door-
snee vertoont het testisweefsel geen bijzonderheden. De epidydimis
is beiderzijds normaal.

De buikaorta heeft een gaaf endotheel, behoudens enkele kleine
atheromateuze plekjes. Praeaortaal, worden nog een paar matig vcr-
groote, egaal bruin gekleurde lympheklieren gevonden.

Bij zwakke vergrooting een vrij grootknobbelige cirrhose. Het
leverweefsel is gerangschikt tot meestal vrij groote, soms wat klei-
nere knobbels waarvan de cellen aan den omtrek over het algemeen
grooter zijn dan in het centrum. Hier en daar duidelijk kleine, zich
van de omgeving afteekende levercelgroepjes, waarover nader. Op-
vallend is het overal verspreide bruine pigment. Men vindt het in
de levercellen, de galgangen, het vermeerderde bindweefsel, en ook
in de Kupffer\'s stercellen, die dan als lange bruine vischjes in de
capillairen uitsteken. Het pigment is tamelijk grofkorrelig, bruin-
geel, in dichtere hoeveelheden meer donkerbruin. In de galwegen
vindt men het in de epitheliën. In het bindweefsel ligt het intra- zoo-
wel als extracellulair. De bovengenoemde kleine levercelgroepjes
zijn vrij van pigment. Zij geven den indruk van plaatselijke hyper-
plastische knobbeltjes, die op dit oogenblik min of meer zelfstandig
uitgroeien. Hier en daar is het bindweefsel zoo sterk met pigment
overladen, dat men reeds met het bloote oog donkerbruine vlekjes
ziet. De bindweefselstraten bevatten zeer veel galgangen, hier en
daar zoo sterk, alsof men een fibroadenomateuze woekering voor
zich ziet. Hier en daar kleine groepjes cysteus uitgezette galwegen.

Hier overweegt het bindweefsel zóó buitengewoon en is het
leverweefsel zóó tot een minimum teruggebracht en zijn op zóó uit-
gebreide schaal de leverbalkjes door de geweldige bindweefselver-
meerdering omgezet in op galgangen gelijkende epitheelluisjes, dat
geheele velden eruit zien als fibroadenomateus weefsel. De gelijk-
matige dooreenmenging van epitheelstrengetjes en -buisjes eener-
zijds, en bindweefsel anderzijds, geeft een beeld dat bij zwakke ver-
grooting bij oppervlakkige beschouwing herinnert aan de mono-
trabeculaire cirrhose bij lues congenita van den pasgeborene.

Het pigment-gehalte van de rechterkwab is veel kleiner dan dat
van de linker. Er zijn evenveel buisjes met- als zonder pigment,
terwijl het straffe meestal vrij kernarme bindweefsel ook veel minder
pigment bevat dan men in de linkerkwab zag. Op veel plaatsen
kleine groepjes van cysteus uitgezette galwegen.

Het pancreas bevat weinig bruingeel pigment; wat er is ligt vnl.
in het interstitieele bindweefsel. In den pancreaskop bijna geen
eilandjes van Langerhans. Die er zijn, zijn uiterst klein, nauwelijks
herkenbaar, soms geskleroseerd.

b.nbsp;Staart: Hetzelfde beeld als de kop. Men ziet iets meer eiland-
jes, maar ook deze zijn klein, en ongetwijfeld veel minder in aantal
dan men gewoonlijk vindt,

c.nbsp;Midden: Hetzelfde beeld als de andere gedeelten. Ook hier
veel minder eilandjes dan gewoonlijk en zeer klein. Nergens cirrhose.

Deze is vrij bloedrijk en in de pulpa worden vrij veel kleine
bruingele pigmentvlekjes gezien; dit ligt meestal in cellen, zonder
aat het mogelijk is steeds met zekerheid den aard dier cellen vast
te stellen; soms zijn het endotheliën der miltsinus, soms cellen mid-
den in de pulpa (reticulum cellen?), maar veelal is het niet nader
te bepalen.

In de wand van enkele balkarteriën is duidelijk wat verkalking;
ook in sommige balkjes. Lichte sklerose van de miltpulpa. De Mal-
P\'ghi\'s lichaampjes zijn intact.

bruingeel pigment bevat. Het colloïd in vele follikeltjes ingedikt
(blauwe bollen bij haematoxylin kleuring). Geen lymphoid weefsel.

Het nierweefsel (buisjes, glomeruli, vaten) vertoont geen afwij-
kingen dan alleen dat men hier en daar in de epithehën van de
Henle\'s lissen soms een weinig bruingeel pigment ziet. Ook een
enkele maal in een epitheelcel van een tubulus contortus aan de
basis van de cellen, maar het meeste pigment treft men aan in de
verzamelbuisjes.

Buitengewoon rijk aan bruingeel pigment, meestal intra-cellulair
(en dan zijn de cellen zeer groot), soms in zulke dichte hoeveel-
heden, dat niet goed te zien is of het in of buiten cellen ligt. De
vraag is: in welke cellen? Deels in reticulo-endotheliën, deels in
cellen aan den rand van de folhkels, in cellen langs de kleine vaten,
en vooral ook in groote cellen in de lymphsinus; zeer weinig in kleine
lymphocyten.

Deze zijn zeer bloedrijk en de bloedvaten zijn dikwijls omgeven
door mantels van pigmenthoudende cellen. Overigens in deze klier
hetzelfde beeld als in de vorige groep.

Ook deze zijn buitengewoon rijk aan bruingeel pigment, dat zich
duidelijk onderscheidt van het zwarte inhalatiepigment. Vooral is
het bruine pigment grofkorreliger. Dikwijls zijn de bruine pigment-
korrels even groot als de kern van een lymphocyt.

In alle lympheklieren zijn vooral de mergstrengen rijk aan pig-
ment; evenals het weefsel om de kleine bloedvaten: terwijl de pri-

mair-follikeltjes dikwijls vrij zijn. Nergens eenige aanwijzing van
tuberculose.

Hierin wordt zeer weinig pigment gevonden, n.1. men ziet in
enkele verspreide hartspierelementen een bijna zwarte fijnkorrelige
bestuiving van de fibrillen vlak om de kernen.

Bruingeel pigment zooals in de andere organen wordt in de hart-
spier niet aangetroffen.

In de zona glomerulosa van de bast treft men wat bruingeel piq-
quot;lent aan.nbsp;^ ^

goed als geen sklerose, de epitheliën zien er vrij goed uit, al is er op
uic oogenblik weinig Spermiogenese.

is °quot;t®tekingsverschijnselen, geen sklerose. In den darmwand
geen pigment te zien.

Thans moge nog de beschrijving volgen van twee patiënten met
hypertrophische cirrhose, die onlangs in de kliniek werden ver-
pleegd. Hoewel in deze gevallen de diagnose: pigmentcirrhose, nog
niet met overtuigende zekerheid kon worden gesteld, vertoont het
klinische beeld zooveel overeenkomst met de boven beschreven ge-
vallen, dat het ons niet onwaarschijnlijk lijkt, dat ook zij als „diabète
bronzéquot; zullen eindigen, en het in elk geval gerechtvaardigd is ze
in dit verband te bespreken.

I. De 47-jarige sleepbootkapitein K. B., werd 1 December 1930
in de kliniek opgenomen.

Sinds ongeveer 4 jaar voelt patiënt zich slap en moe. De laatste
maanden is deze vermoeidheid zoodanig toegenomen, dat hij zijn
werk niet meer kan doen. Hij is vermagerd, zou ongeveer 10 K.G. in
gewicht zijn afgenomen. De laatste 2 jaar heeft hij nu en dan een
doffe pijn in den rug, die nooit zeer heftig was, niet in aanvallen
optrad, en die uitstraalde naar den rechter schouder. Soms ging deze
pijn vergezeld van geelzucht en ontkleurde faeces. De urine was
altijd zeer donker. Wanneer patiënt larig achtereen staan moest,
kreeg hij vaak dikke voeten, bij rust verdween dit weer spoedig.

De eetlust, die tot voor kort niets te wenschen overliet, was de
laatste weken zeer slecht. Daarbij voelde patiënt zich misselijk,
braakte soms een gele bittere vloeistof zonder voedselresten. De
geelzucht is in de laatste dagen toegenomen, en hiermee gaat ge-
paard een heftige jeuk, die patiënt dag noch nacht met rust laat.
Ook heeft hij nu en dan een tintelend gevoel in de huid van het
geheele lichaam, dat gepaard gaat met „kippevelquot;. De defaecatie is
normaal, de faeces zijn den laatsten tijd goed gekleurd, de urine is

Patiënt was steeds zeer donker gepigmenteerd, doch de kleur van
gelaat en handen is vooral de laatste jaren donkerder geworden.
Patiënt heeft steeds zeer sober geleefd, maakte weinig gebruik van
alcohol. Hij heeft steeds hard gewerkt. Als kind was hij wat „klier-

achtigquot;. op 19-jarigen leeftijd maakte hij een acuut gewrichtsrheuma
door, waarvan hij spoedig geheel herstelde. Verder is hij nooit ziek
geweest. Een dochter heeft aan klier-tuberculose geleden, verder zijn
er in de famihe-anamnese geen bijzonderheden te vinden .

Status praesens: Lange magere man met lichten icterus van huid
en slijmvhezen, daarnaast echter een duidelijk uitgesproken meer
bronskleurige tint van de huid, van gelaat, handen en onderbeenen.
Op het slijmvlies aan den binnenkant van de linkerwang een kleine
gele verkleuring.

Er zijn geen oedeemen. De pols is regelmatig, aequaal, wat week,
frequentie: 70. De bloedsdruk is 110—70.

Bij verder onderzoek worden aan hart en longen geen afwijkingen
gevonden. De buik is in het bovehdeel duidelijk opgezet, er is geen
vrij vocht aantoonbaar. De lever is sterk vergroot en is met een
pompen rand ongeveer 3 vingerbreedten onder den navel te voelen.
Zij is vrij vast van consistentie. De milt is ook vergroot, en duidelijk
te voelen.

Rectaal geen afwijkingen. Aan de extremiteiten litteekens van
krabwondjes. De reflexen zijn normaal.

De urine vertoont een sterke urobilinereactie, en een zwak posi-
tieve mdicanreactie, eveneens een positieve bilirubinereactie. Na een
dag gestaan te hebben, blijkt de urine echter-donkerder te worde;n.
Het porphyrinegehalte is beneden de normale waarde, alkapton is
• met aanwezig, evenmin haemoglobine. De reactie van Thormahlen
op melanine (?) blijkt echter zeer duidelijk positief te zijn.

12 o/oQ reticulocyten. Roode bloedbeeld verder normaal. Het bili-
rubinegehalte van het serum was 5,6 eenheden, de reactie direct
positief. Het porphyrinegehalte van het bloed was 40 eenheden
(verhoogd). De reactie van Wassermann was evenals die
van Sachs en Georgi negatief. De curve van het bloedsui-
kerverloop na 50 gram glucose, was duidelijk verhoogd en verbreed.
Na 100 gram laevulose steeg de curve nauwelijks te hoog, terwijl
geen laevulosurie optrad (zie curven 2 en 4 blz. 31). Het bloed van
patiënt vertoonde zeer sterk het verschijnsel van auto-agglutinatie.
De bezinkingssnelheid der erythrocyten was duidelijk verhoogd:

De resistentie der erythrocyten t.o.z. van hypotonische keuken-
zoutoplossingen was:

voor de ongewasschen erythrocyten: beginnend 0,48, totaal 0,32
„ ,, gewasschennbsp;,,nbsp;„ 0,44, „ afwezig.

Over enkele speciale onderzoekingen in het bloed in verband met
de autoagglutinatie der erythrocyten, zal elders worden gesproken.
De benzidinereactie der faeces na vleesch- en groene groentenvrij
dieet was afwisselend positief en negatief (echter bloedde patiënt
nu en dan uit den neus), In de faeces was zeer veel onverteerd vet
en vetzuurkristallen. Bij duodenumsondage zag men in de gal enkele
leucocyten, en talrijke lambliae intestinales. Na het inspuiten van
magnesiumsulfaat kwam een gal, die duidelijk doch niet zeer veel
donkerder was dan de gal ervoor en erna. Op de galblaasfoto waren
geen steenschaduwen. Onder rust en vetarm dieet, verdween spoedig
de galkleurstof uit de urine, en daalde het bilirubinegehalte van het
serum tot 1,2 eenheden. Tegelijk hiermee verdwenen huidjeuk, moe-
heid en misselijkheid, zoodat patiënt uitstekend ging eten en flink in
gewicht aankwam, en hij na 3 weken op zijn verzoek zonder klachten
de kliniek kon verlaten. Rest nog mede te deelen, dat in een coupe

van de huid (Dr. Zoon) wel een duidelijke vermeerdering van
bruin pigment (waarschijnlijk melanine) werd gevonden, zonder
dat echter met de daarvoor aangegeven reacties ijzer kon worden
aangetoond.

De 54-jarige schipper K. F. werd begin Februari 1931 in de
kliniek opgenomen. Sinds een maand was patiënt geel gaan zien.
Daarbij had hij pijn in de linker zij, die de laatste dagen erger werd.
Ook had hij sinds een dag of tien last van duizelingen. In den loop
der laatste 4 maanden had patiënt reeds nu en dan een gevoel van
prikkelen en kramp in handen en voeten, evenals een heftige jeuk,
welke laatste echter weer langzamerhand verdween.

De ontlasting was den laatsten tijd ontkleurd, de urine als „donker
bierquot;. Twee jaar geleden zou patiënt „griepquot; hebben gehad, waarbij
hij toen ook erg geel zag. Verder herinnert patiënt zich niet ooit
2\'ek te zijn geweest. Wel is hij de laatste jaren wat kortademig
geworden.

Patiënt is niet vermagerd, mictie en defaecatie zyn ongestoord.
Patiënt is altijd donker van kleur geweest, doch is de verkleuring in
de laatste 4 a 5 jaar aanmerkelijk toegenomen. Van haaruitval heeft
hij nooit iets bemerkt, de libido sexualis is normaal gebleven.

De vrouw en 7 kinderen zijn gezond, de kinderen hebben een nor-
male huidkleur. Daarentegen zou de moeder van patiënt steeds zeer

Patiënt maakte nooit gebruik van sterken drank, daar hij geen
alcohol verdragen kon.

Status praesens: Patiënt is een forsch gebouwde man in zeer goe-
^en voedingstoestand. Onmiddellijk valt op de bruine verkleuring
^an de huid van aangezicht, handen en onderbeenen. Daarnaast be-
^ a^at echter een duidelijke icterus van huid en conjunctivae. De

regelmatig en aequaal. De bloedsdruk is: 120—85. Aan hart en lon-
gen worden geen afwijkingen gevonden. De buik is vooral in het
bovendeel wat opgezet, er is een lichte venenteekening,. geen vrij
vocht aantoonbaar.

De lever is ongeveer 3 vingers onder den ribbeboog met een stom-
pen rand te voelen, de consistentie is vast. Ook de milt is duidelijk
vergroot en met een gladden, stompen rand te voelen. Rectaal geen
afwijkingen.

Aan de extremiteiten enkele kleine ganglia in het verloop van de
peesscheden der handspieren, verder geen bijzonderheden, reflexen
normaal, geen oedemen.

De urine bevatte een spoortje eiwit, eveneens een spoor bilirubine,
zeer veel urobiline, verder geen bijzonderheden.

eosinophilen 14 %
staafkernigen 12 %
2100 leucocyten I segmentkernigen 36 %
lymphocyten 31 %
monocytennbsp;7.%

Aantal bloedplaatjes normaal. 8 o/oo der erythrocyten zijn vitaal
gekorreld.nbsp;\'nbsp;-

- Het bilirubinegehalte van het .serum bedroeg 11,8 eenheden, de
directe reactie was positief, de reactie van Wassermann was
evenals die van Sachs en Georgi negatief.

De bloedsuikercurve (zie curve 3, blz. 31) na 50 gram glucose
was ook hier licht verhoogd, zonder dat we van een duidelijke patho-
logische curve mogen spreken (type lag-curve). Na belasting met
100 gram laevulose werd echter een-duidelijk verhoogde curve ge-
vonden.

Het bloed van patiënt vertoont zeer duidelijk het verschijnsel van
auto-agglutinatie.

urine was het echter duidelijk verhoogd (41 eenheden is 0,0041 mgr.
per 24 uur). De resistentie der erythrocyten tegenover hypotonische
keukenzoutoplossingen was voor de ongewasschen erythrocyten:
0,46—0,34, voor de gewasschen erythrocyten: 0,42—0,32.
Bezinkingssnelheid der erythrocyten:

Daar patiënt zeer vaak uit den neus bloedt, kan aan de positieve
benzidinereactie der faeces geen waarde worden toegekend. Bij
verder faecesonderzoek, werden behoudens enkele eieren van Tri-
chocephalus dispar en veel onverteerd vet en vetzuurnaalden geen
bijzonderheden gevonden.

Patiënt kreeg een vetarm dieet, met matig eiwit, en verliet weldra
zeer veel verbeterd op eigen verzóek de kliniek.

Ook bij dezen patiënt werd in het stratum germinativum van de
uld een duidelijke vermeerdering van bruin pigment gevonden, dat

Het eerste in de hteratuur vermeld geval, werd door Troi-
sier^) in 1871 beschreven, het tweede in 1877, door Quincke^),
zonder dat deze schrijvers echter het verband tusschen de verschijn-
selen als behoorende tot een zelfstandig ziektebeeld hebben gelegd.

Zoo beschrijft Quincke iri zijn bijdrage: „Über Siderosisquot;
onder enkele gevallen van siderose bij pernicieuze anaeraie, de ge-
schiedenis van een 33-jarigen man met diabetes melHtus, die aan
marasmus stierf, en waar bij de obductie een zeer groote lever werd
gevonden (2990 gr,) die koffiebruin van kleur was, evenals pancreas,
lympheklieren, speekselklieren, plexus chorioideus, en andere orga-
nen.

Deze organen bleken een fijnkorrelig bruin pigment te bevatten,
dat zich met zwavelammonium zwart kleurde.

Hoewel in zijn beschrijving van een huidpigmentatie niet wordt
gesproken, lijdt het in dit geval geen twijfel, dat we hier met een
typischen diabète bronzé te maken hebben,

Quincke vond de enorme siderose in dit geval van diabetes
volmaakt onverklaarbaar, en oppert de mogelijkheid dat het ijzer
in dit geval in een andere dan de normale verbinding in de Hchaams-
vochten gecirculeerd zou hebben, waardoor het gemakkelijker door
de weefsels zou zijn opgenomen.

Volgens Quincke bestaat er een lichte physiologische side-
rosis van milt en lympheklieren, èen pathologische siderosis bij per-
nicieuze anaemie, en sommige gevallen van diabetes mellitus.

De verdienste deze zeldzame, ernstige ziekte voor het eerst als
klinische eenheid te hebben herkend, en door een volledig anato-

misch onderzoek na den dood van den patiënt, als een pathologisch
begrip te hebben vastgelegd, komt toe aan H a n o t en C h a u f-
fard = ).

In „la Revue de Médicinequot; van Mei 1882 beschreven zij onder
den naam van „cirrhose hypertrophique pigmentaire dans le diabète
sucréquot;, het ziekteverloop en de pathologisch-anatomische en histo-
logische bevindingen bij een omnibusconducteur en een 37-jarigen
anderen patiënt, die beiden de volgende verschijnselen vertoonden:
diabète sucré; cirrhose hypertrophique du foie; et pigmentation
cutanée, en waarvan de eerste in diabetisch coma, de tweede aan
algemeene cachexie en marasme overleed. In 1886 kon Hanot
in samenwerking metSachmann^) 3 nieuwe gevallen aan de
boven genoemde toevoegen. Twee dezer gevallen waren door L e-
t u 11 e op de „Société médicale des hôpitauxquot; gedemonstreerd, het
derde werd door Hanot en Sachmann waargenomen, terwijl
tevens een geval van levercirrhose met diabetes wordt beschreven
dat waarschijnlijk niet als diabète bronzé mag worden aangemerkt.
Een zoowel klinisch als pathologisch anatomisch en chemisch bui-
quot;looi onderzocht geval is de in 1894 door Pierre
Marie®) beschreven geschiedenis van een 51-jarigen schrijnwer-
ker, Potator, die in coma (diabeticum? hepaticum?) overleed. Ma-
rie liet evenals Quincke de gepigmenteerde organen op het
«jzcrgehalte onderzoeken, om zoo mogelijk het ontstaan van het pig-
ment uit de bloedkleurstof te kunnen bewijzen. Inderdaad vond hij,
zooals hij verwachtte, een sterk verhoogd ijzergehalte in lever, milt
en lympheklieren.

Thans volgen in Frankrijk zoowel als in Duitschland talrijke be-
schrijvingen. Anschützquot;) noemt in 1899 24 gevallen, Röss-

9 e euerquot;) hier nog 7 gevallen aan toevoegen, terwijl thans wel
nieer dan 130 vaststaande gevallen beschreven zijn.
^ Het eerste geval in Nederland werd door MollvanCha-

n t e quot;) in 1905 vermeld, die ook een verhoogd ijzerqehalte der
organen vond.

In de literatuur worden voor deze ziekte verschillende namen
door elkaar gebruikt: „diabète bronzéquot;, „pigmentcirrhosequot; en vooral
„haemochromatosequot;. Toch dekken deze begrippen elkaar geenszins
volkomen. Von Reckling ha u s e n ^^) beschreef • in 1889 als
haemochromatose een ziektebeeld,-waarbij een pathologische bruine
verkleuring der inwendige organen bestaat, veroorzaakt door twee
uit bloedkleurstof ontstane pigmenten, waarvan het eene: het hae-
mosiderine ijzerreacties geeft, het andere: haemofuscine dit niet
doet, en volgens Recklinghausen ijzervrij zou zijn.

Bijna steeds gaat deze algemeene haemochromatose vergezeld
van levercirrhose, zeer vaak ook van diabetes en huidverkleuring.
Deze laatste zijn de klassieke gevallen van ,,diabète bronzéquot;. Van
de 111 gevallen van haemochromatose die Borkquot;) kon verza-
melen, werd in 90 gevallen een beschrijving van de lever gevonden,
In 86 bestond er cirrhose, in 55 diabetes, en 47 maal een combinatie
van cirrhose en diabetes, in deze laatste gevallen meest ook huid-
verkleuring.

Hoewel dus in lang niet alle gevallen van deze ziekte de klassieke
drie symptomen tegelijk aanwezig zijn, heeft de oude Fransche
naam zich naast de meer algemeene naam van haemochromatose
gehandhaafd en zullen wij hem in dit proefschrift ook verder ge-
bruiken.

In den laatsten tijd schijnt de vroeger zoo zeldzame ziekte te zijn
toegenomen, althans zoowel in Amerikaansche, Engelsche, als in
Duitsche en Zwitsersche publicaties, wordt hiervan melding ge-
maakt. Waarschijnlijk zijn hieraan echter de toenemende .bekend-
heid en de groote belangstelling niet vreemd, die sinds de opzien-
barende meeningen die over de aetiologie en de pathogenesq in de
laatste jaren geopperd zijn, overal zeer zijn gegroeid. Wij zagen in
elk geval in de kliniek, in een jaar tijds, de beide boven beschreven
pathologisch anatomisch bevestigde gevallen en de 2 volgende,
waarvan de diagnose voorloopig nog alleen op hypertrophische
levercirrhose, — zij het dan ook niet in den zin van H a n o.t\'s

cirrhose —, kan worden gesteld, maar die met de voorafgaande zeer
veel overeenkomst vertoonen, zoodat het niet onwaarschijnlijk is dat
ook zij als typische „diabète bronzéquot; zullen eindigen. Hierop hopen
wij later nog terug te komen.

In de volgende hoofdstukken zullen wij trachten de verschijnselen
van den diabète bronzé in het kort te bespreken, om later de mee-
ningen in de literatuur over pathogenese en chemisme aan eigen
onderzoek te toetsen.

Deze is het niet obligate-, doch het meest ernstige symptoom
van den diabète bronzé. Een groot deel der in de literatuur be-
schreven gevallen ging in coma diabeticum ten gronde. De diabetes
is meestal een laat optredend verschijnsel, in tegenstelling met wat
Hanot en Chauffard oorspronkelijk gedacht hadden. Deze
schrijvers meenden, voornamelijk op grond van het histologisch
onderzoek, dat de ,.cirrhose hypertrophique pigmentairequot;, het phy-
siologisch eindstadium was van den diabetes, dat echter slechts
zelden werd bereikt, omdat de meeste diabetici voordien in coma,
of aan intercurrente ziekten stierven. Volgens deze schrijvers zou
onder den gecombineerden invloed van de primaire hyperglycaemie
cenerzijds, en de endarteritis diabetica anderzijds, de levercel een
stoornis ondergaan in hare pigmentvormende functie, waardoor deze
tot vermeerderde activiteit wordt aangezet. Dit pigment zou opge-
slorpt worden door de capillairen, en van hieruit door het geheele
lichaam diffundeeren.

Ook de oorzaak van den diabetes zoeken zij in de lever: Men
moet scherp uit elkaar houden, de beginnende leververanderingen,
die de oorzaak zijn van den diabetes, en de secundaire veranderin-
gen, die er het gevolg van zijn. De pigmentvorming zou het begin
zijn van de eindphase, gelijktijdig hiermee zou de bindweefselwoe-
kering in de lever ontstaan, die de cirrhose inleidt. Nu kon vijf jaar
nadat Claude Bernard in zijn bekend boek „Leçons sur le
diabète et la glycogénèse animalequot;^\'*), als oorzaak van den diabetes
de veranderingen in de lever aangaf, natuurlijk niet worden ver-
wacht, dat Hanot en Chauffard reeds op de pancreasver-
anderingen. als oorzaak van den diabetes bij de door hen beschreven
ziekte zouden letten.

Thans zijn bijna 50 jaar sinds hun publicatie verloopen, is het
insuline ontdekt, en mogen wij op grond van talrijke pathologisch-
anatomische bevindingen rustig aannemen, dat althans bij de ern-
stiger vormen van diabetes in het verloop der haemochromatose. de
oorzaak moet gezocht worden in een beschadiging der eilandjes van
Langerhans in het pancreas.

Reeds Simmonds^®) wees erop. dat de diabetes waarschijn-
lijk pancreatogeen is. Hij vond slechts in 4,8 % der obducties
van diabetici levercirrhose. Van Noorden klinisch slechts in
2.8 %, Wel vertoonen de haemochromatosegevallen van S i m-
m O n d s waarin diabetes bestond duidelijke pancreasveranderingen.

Warren, die in zijn mooie boek „The Pathology of diabetes
mellitusquot;quot;), uitvoerig de pathologische anatomie en -physiologie
van den diabetes heeft beschreven, zegt dat zonder zware pancreas-
aandoening bij haemochromatose geen diabetes voorkomt. Hij noemt
den „diabète bronzéquot; zelfs als voorbeeld van een practisch experi-
menteelen diabetes, ontstaan door de ziekmakende werking op het
pancreas van een bekende stof.

Ook in onze boven beschreven 2 gevallen waren de eilandjes van
Langerhans spaarzaam en atrophisch.

De diabetes komt dan meestal ook eerst laat te voorschijn, als
er reeds zeer veel pigment in lever en pancreas is afgezet. Wel kan
soms reeds lang tevoren, evenals bij den gewonen diabetes, door
een glucosebelastingsproef een verhoogde en verbreede bloedsuiker-
curve worden aangetoond, zooals bijv. bij onzen eersten patiënt
tijdens de tweede opname het geval was (zij het ook in geringe
^ate), dus twee jaar voor zijn dood. en lang voordat de diabetes
klinisch duidelijk werd (zie curve 1).

Ook onze derde en vierde patiënten hadden licht verhoogde nau-
welijks pathologische curven (curve 2 en 3), al zal het verder verloop
Van de ziekte moeten leeren in hoeverre deze op leverinsufficientie.
an wel op een beginnende pancreasaandoening zijn terug te voeren.

functie van de lever in verband met de koolhydraatstofwisseling
te benaderen. Zoo steeg na toediening van 100 gram laevulose in
ons derde geval de bloedsuikercurve niet hooger dan 1,28 o/qq (zie
curve 4), terwijl er in \'t geheel geen laevulose met de urine werd
uitgescheiden, in ons vierde geval tot 1,66 (zie curve 5). Nu noemt

I s a a c als grens voor een . normale leverfunctie, een stijgen van
de curve na 100 gram laevulose tot 1,20 o/qq. zoodat we in het derde
geval niet van een, wat betreft de koolhydraatstofwisseling, sterk
gestoorde leverfunctie kunnen spreken. Van 2 contrólepatiënten
met cirrhose van Laennec en sterk gestoorde leverfunctie, die
gelijktijdig op de afdeeling waren, steeg de curve na lOO gram laevu-
lose resp. tot 1,41 o/^q en 1,82 o/oq.

Het is dus niet onmogelijk, dat de verhoogde bloedsuikercurven
van onze patiënten ten deele aan een reeds beginnende pancreas-
aandoening, zijn te wijten.

aard, gepaard met acidose. en is het begin van den diabetes de
laatste phase van de chronisch verloopende ziekte. Volgens War-
ren komt alleen in de gevorderde gevallen van haemochromatose
diabetes voor, daar voordien de dood meest door andere oorzaken
optreedt. In 10 reeds duidelijk ontwikkelde gevallen in M a 11 o r y\'s
laboratorium onderzocht, was er geen diabetes. Toch verliep er
tusschen de eerste opname van onzen tweeden patiënt, waarbij toen
reeds een duidelijk uitgesproken diabetes bestond, en zijn dood on-
geveer 4 jaar, In het geval van B e a 11 i e ^s) bestond de diabetes
3 jaar voordat huidverkleuring optrad. Merkwaardig is ook, dat in
\'t verloop van de ziekte de diabetes zeer wisselend kan zijn; zelfs
kan zonder dieetverandering of insulinetoediening, de glycosurie
tijdelijk verdwijnen. Dat kort voor den dood de glycose uit de urine
verdwijnt, komt overigens ook bij den gewonen diabetes voor.

Mogelijk is dus, dat van de vele beschreven gevallen zonder
diabetes er enkelen zijn, waar deze wel bestond, maar daar de urine
juist in een suikervrije periode werd onderzocht, niet werd herkend.

In verreweg de meeste gevallen van haemochromatose wórdt een
vergroote cirrhotische lever gevonden. R ö s s 1 e kende bij 34 ge-
vallen slechts 2 atrophische levers, nadien zijn er echter meer be-
schreven (Simmonds e.a.).

Het ligt niet in onze bedoeling op het pathologisch-anatomische
beeld nader in te gaan, wel willen wij er op wijzen dat deze vorm
van hypertrophische levercirrhose met de echte hyperthrophische
cirrhose van Hanot waarschijnlijk niets uitstaande heeft.

Of het hier gevonden beeld meer lijkt op wat bij L a e n n e c\'s
clan wel op wat bij H a n o t\'s vorm van levercirrhose gevonden
wordt, doet weinig ter zake, waar toch het geheele beeld beheerscht
wordt door de enorme hoeveelheden bruin, ijzerreacties gevend pig-
ment, die in de lever zijn afgezet. Zeer verschillend zijn de meeningen
over de kwestie of de pigmentatie dan VN^el de cirrhose primair is, al
1\'gt het laatste meer voor de hand. Immers, in talrijke andere organen,
vooral lympheklieren, schildklier, pancreas, treedt vaak sterke pig-
mentatie met haemosiderosis op zonder cirrhose.

Klinisch wordt in het begin vaak icterus waargenomen; dit ook in
de literatuur terug te vinden verschijnsel hebben beide onze pa-
tiënten vertoond. De milt kan, doch behoeft niet vergroot te zijn,
zooals dit trouwens ook bij de andere levercirrhoses het geval is.
^an de 24 pigmentcirrhoses, die Anschütz kende, was in de
helft der gevallen de milt vergroot. Ascites komt voor, ontbreekt
echter vaak. Ook een duidelijk venennet op den buik wordt niet
altijd waargenomen. Beiden waren in zeer sterke mate aanwezig bij
onzen eersten patiënt, die dan ook tengevolge van een heftige bloe-
ding uit een gebarsten varix is overleden. In de urine zijn bijna
steeds, zooals overigens bij elke cirrhose, de urobilinogeen- en uro-

biline-reactie sterk positief. Een uitzondering hierop vormt het geval
van V O n F r i s c h waar beide verschijnselen ontbraken. Tevens
worden tijdens een icterische periode herhaaldelijk galkleurstoffen in
de urine gevonden.

Stoornissen in de spijsvertering, gebrek aan eetlust, volheidsgevoel,
misselijkheid, zijn veelvuldig voorkomende klachten bij elke cirrhose,\'
die ook hier niet ontbreken. Ook stoornissen in de vetopname van
den darm, met veel onverteerd vet in de faeces zijn, in de gevallen
waarin hierop werd onderzocht, waargenomen. Misschien is in som-
mige dezer gevallen de gestoordepancreasfunctie hieraan niet vreemd.

Verschillende patiënten in de literatuur gingen in coma hepaticum
ten gronde, al is soms in de oudere beschrijvingen een verwisseling
met coma diabeticum niet uit te sluiten.

Meestal wordt, evenals bij de gewone cirrhose, het pleit echter
door intercurrente ziekten reeds lang voordien beslecht, terwijl hier
bovendien de diabetes nog zijn deel bijdraagt.

Over de leverfunctieproeven willen wij kort zijn; de functie van de
lever is zoo gecompliceerd, dat o.i. zulke proeven een oordeel over
de leverfunctie niet kunnen wettigen. De koolhydraatbelastingsproe-
ven laten, waar hier het pancreas zoon belangrijken rol speelt,
natuurlijk geheel in den steek.

Over de aetiologie, zal later uitvoerig worden gesproken, hier
wil ik slechts opmerken, dat de alcohol, waaraan voor het ontstaan
van de cirrhose van La e n n e c nog steeds een groote beteekenis
wordt toegekend, bij den diabète bronzé waarschijnlijk geen belang-
rijke rol speelt. Natuurlijk zijn ook wel gevallen beschreven, waar
potatorium aanwezig was. en verschillende schrijvers zijn dan ook
van een geheel andere meening. zoo bijv. S i m m o n d s. in wiens
3 duidelijke gevallen alcoholmisbruik in de voorgeschiedenis bestond.

Wat den leeftijd betreft, zien we in tegenstelhng met wat we bij
de cirrhose van La en nee gewoon zijn, die meestal eerst tus-
schen het 40e en 50e levensjaar optreedt, de pigmentcirrhose vaak
reeds op zeer jeugdigen leeftijd beginnen. Het verloop kan dan zeer

chronisch zijn. In het geval van den 42-jarigen patiënt van W e-
g e n e r 20), bestond de vergroote lever reeds op 1 Ó-jarigen leeftijd
m vele gevallen in de literatuur o.a. bij de patiënten van von

Verreweg het grootste deel der patiënten zijn mannen, volgens
L u b a r s c h 90 ,%. Van de 111 gevallen die B o r k in de literatuur
verzamelde, kon hij in 100 het geslacht terugvinden. Hiervan waren
cr 91 mannen. M i 11 s beschrijft 17 gevallen, waarvan 3 vrouwen.

Evenals bij de gewone cirrhose van La e n n e c, komt nogal eens
de combinatie met primair levercarcinoom voor (M i 11 s ), O r r )

Tenslotte willen wij hier nog even noemen 2 gevallen waarin de
pigmentcirrhose gepaard ging met neurologische verschijnselen, die
het meest deden denken aan de ziekte van W.i 1 s o n, of de pseudo-
Sklerose van W e s t p h a 1, die zooals bekend ook steeds met lever-
cirrhose gepaard gaat. Het eerste geval is van F1 e i s c h e r quot;) ^) het
tweede van S ö d e r b e r g hoewel er bij dit laatste geval enkele
verschijnselen waren, die niet geheel met het ziektebeeld van W i I-
s O n kloppen. Deze gevallen zijn o.i. daarom zoo belangrijk, omdat
er tot heden nooit eenige verklaring is gegeven voor de zonderlinge
com^binatie van de degeneratie in het putamen nucleï lentiformis,
en de levercirrhose. Hier is dus waarschijnlijk of de gemeenschappe-
ijke stoornis die tot haemochromatose en lenskernontaarding leidt
oorzaak, wat voor een heriditair minderwaardige aanleg zou pleiten,
zooals deze voor beiden wel wordt aangenomen, of wel de ontaarding
van de lenskern (en misschien ook van de lever?) veroorzaakt door
P^gmentafzetting. Ook E 1 d h wijst op het belang van deze com-
inaüe voor de pathogenese van deze zeldzame ziekten.

Het voornaamste symptoom van den diabète bronzé, dat ten-
slotte het geheele ziektebeeld beheerscht, en als „haemochromatosequot;
zijn naam aan de ziekte heeft gegeven, is de bruine verkleuring der
inwendige organen, en vaak ook die van de huid. Dit pigment geeft
in de inwendige organen steeds, in de huid nu en dan, duidelijke
reactie van driewaardig ijzer (Berlijnsch blauwreactie).

Daarnaast komt steeds een ander bruin pigment voor, dat geen
ijzerreactie geeft. Reeds Quincke^) onderscheidde deze twee
soorten pigment. Neumann noemde het ijzerhoudende pig-
ment: haemosiderine, v o n R e c k 1 i n g h a u s e n^-) het niet ijzer-
reacties gevende-: haemofuscine.

Over het ontstaan van het pigment bestaat sinds de eerste be-
schrijvingen dezer ziekte een ononderbroken strijd.

Volgens Hanot en C h a u f f a r d^), zou het in de lever ont-
staan, doordat de levercel, onder den gezamenlijken invloed van de
hyperglycaemie eenerzijds en de onvoldoende circulatie tengevolge
van de ,.endarteritis diabeticaquot; anderzijds, een stoornis ondergaat in
haar pigmentvormende functie, zoodat zij tot vermeerderde pig-
mentvorming wordt aangezet. Dit pigment zou dan worden opge-
slorpt door de capillairen en met het bloed door het geheele lichaam
gevoerd, om tenslotte in alle weefsels te worden afgezet.

Deze meening werd spoedig bestreden door Letullequot;\'): vol-
gens dezen zijn de pigmentrijkste cellen niet de meest actieve, inte-
gendeel deze cellen zijn juist door de pigmentophooping afgestorven,
of althans voor de functie van weinig belang. Volgens L e t u 11 e
ontstaat het pigment in de verschillende weefsels van het lichaam
door reductie van het haemoglobine. Volgens Brault en Gal-
liard\'-^^), kan de primair cirrhotische lever het uit de bloedafbraak

Pierre Marie=) geeft de volgende verklaring: door een of
andere algèmeene oorzaak, wordt veel haemoglobine ontleed, en
door de weefselcellen in bruin pigment omgezet; de ophooping in de
weefsels leidt daar tot atrophie der parenchymcellen. Verder zou
het pigment langs de lymphewegen worden verbreid en zoo mogelijk
geëhmineerd. VonRecklinghausen^-) beschouwt de ziekte
als het gevolg van een zeer chronisch verloopende haemorrhagische
hepatitis. Anderen weer zoeken de oorzaak in een beschadiging der
levercellen door een of ander toxisch agens, waarvoor door ver-
schillende schrijvers allerlei giften (alcohol, darmrotting, tabak, ko-
Per, lood), worden genoemd. Volgens Amerikaansche schrijvers
(Mallory^^«), Warren^«) begint de pigmentophooping in de
lever, en als deze is volgepropt, zou het pigment gaan overloopen
naar de andere organen, waarbij het pancreas meestal het eerst aan
de beurt komt, weldra gevolgd door huid, lympheklieren, bijnieren
en hart, In de nieren zou daarom zoo zelden pigmentatie voorkomen,
omdat hier het pigment voor het grootste deel in de epitheelcellen
der tubuli zou worden afgezet, die daardoor necrotisch worden af-
gestooten en met de urine verwijderd. Het aantoonen van ijzer in
de epitheelcellen van het urinesediment, zou bij haemochromatose
een diagnostische waarde hebben. Daarentegen zagen Duitsche
schrijvers het ijzervrije pigment vaak vooral in de gladde spiercellen
van den darm nog voor er belangrijke pigmenteering der overige
oi\'ganen bestond.

S i m m O n d s die de alcohol als meest veelvuldige noxe be-
schouwt, ziet in deze stof de oorzaak voor het ontstaan van 3 overi-
gens geheel van elkaar onafhankelijke afwijkingen: haemochroma-
tose, levercirrhose en pancreasveranderingen — die diabetes veroor-
zaken. Hij maakt echter o.i. de fout, de haemosiderose met haemo-
c romatose te vereenzelvigen, en aan het niet ijzerreacties
gevende haemofuscine te weinig aandacht te schenken. Hij vond,

evenals bij allerlei chronische uitputtende ziekten (carcinoom, tuber-
culose, oude lues, chronische spijsverteringsstoornissen, nierziekten,
beenetteringen. marasmus senilis, zuigelingenatrophie, enz.), in 32
van de 46 gevallen van levercirrhose die hij onderzocht, duidelijk
positive ijzerreacties en wel onder 35 mannen 29 maal; onder 8 vrou-
wen 3 maal; bij 3 kinderen niet.

Hij brengt deze „haemochromatosequot; in verband met het alcohol-
misbruik, dat voor cirrhose zoowel als voor ijzerafzetting de gemeen-
schappelijke oorzaak zou zijn.

Voor een constitutioneel minderwaardigheid der organen, zooals
deze door verschillende schrijvers wordt aangenomen, pleit het som-
tijds familiair voorkomen van de haemochromatose.

Of bij de algemeene haemochromatose al dan niet een vermeer-
derde bloedafbraak plaats heeft, is lang een strijdpunt geweest.
Zeker is het, dat bij tal van andere ziekten, die met sterke bloed-
afbraak gepaard gaan, elk spoor van haemosiderose gemist kan
worden, terwijl bij de haemosiderose door verhoogde bloedafbraak,
ook meestal het haemofuscine ontbreekt. Op het verschil in ver-
deeling van het pigment over de organen bij haemochromatose en
haemosiderose zal later worden teruggekomen. Verder is het van
groot belang, dat bij haemochromatose meestal elk symptoom, dat
op verhoogde bloedafbraak zou wijzen, gemist wordt. Op enkele
zeldzame uitzonderingen na (Rothquot;), Bork^quot;\'), was er geen
noemenswaardige anaemie, terwijl teekenen van sterke regeneratie
(verhoogd aantal reticulocyten, Polychromasie, kernhoudende ery-
throcyten) in het bloed ontbreken. Alleen Kühl^^) kon in zijn
geval deze verschijnselen aantoonen. Het verhoogde bilirubinegehalte
van het bloedserum kan bij den diabète bronzé niet als teeken van
verhoogde bloedafbraak in aanmerking worden gebracht, waar de
leververanderingen in het middelpunt van het ziektebeeld staan, en
wij zulk een verhooging bij de andere cirrhoses nagenoeg altijd vin-
den. Hetzelfde geldt natuurlijk voor de urobilinurie en de vermeer-
derde urobilinogeen- en urobiline-uitscheiding met de faeces.

Eerder zou hiervoor kunnen pleiten een verhooging van het por-
phyrinegehalte der urine die door anderen en ons in enkele gevallen
gevonden werd. Volgens Eppinger^®) bevat de urine in ern-
stige gevallen vaak rijkelijk haematoporphyrine. Schönheimer
en O s h i m a wijzen zelfs op groote overeenkomst tusschen con-
genitale Porphyrinurie en haemochromatose (bij de eerste ook vaak
cirrhose en sterke siderosis. bij de laatste vaak porphyrinurie).
Dworak=^quot;) vond in een dagportie urine van 500 cc., van zijn
patiënte met haemochromatose en xanthosis, de zeer hooge waarde
van 1,71 mgr. porphyrine.

Geen verhoogde waarde werd gevonden in de gevallen van W e-
g e n e r K ü h 1 en van H o w a r d en S t e v e n squot;quot;\'^). In het

geval van onzen eersten patiënt, bevatte de urine 45 (normaal: 10)
eenheden porphyrine (0,0045 mgr. per 24 uur) dus duidelijk ver-
hoogd, al is deze waarde niet te vergelijken met die van D w o r a k.
Het porphyrinegehalte van het bloed was in ons geval normaal.
Toch lijkt ons dit bij allerlei ziekten voorkomend symptoom geen
voldoende aanwijzing om hierop tot verhoogde bloedafbraak te
besluiten. De verhoogde waarde van onzen vierden patiënt mag
hier niet gelden, omdat hier ook gal in de urine aanwezig was (deze
bevat porphyrine).

De resistentie der erythrocyten tegenover hypotonische keuken-
zoutoplossing wordt meestal normaal gevonden (v. Frisch^quot;),
Wilson, Stuart en Weiser D w o r a k, K ü h 1

Gouget, Roque, Chalier, Nove-Josserand,
^lessingeren Laurent vonden een verminderden weer-
stand, hoewel deze in het laatste geval bij een herhaling van het
onderzoek weer bleek toegenomen.

Howard en Stevens vonden een verhoogden weerstand
der ongewasschen erythrocyten. In ons eerste geval werd tijdens
eerste opname de resistentie der ongewasschen erythrocyten be-
Paald, die ook iets verhoogd bleek: 0,40-0,30. Tijdens de derde
opname werd dezelfde waarde gevonden. De normale waarden van

onze 2 laatste patiënten mogen hier niet gelden, daar de diagnose
hier niet pathologisch-anatomisch vaststaat.

Ook onderzoek na den dood, van het beenmerg en de andere
haematopoetische organen, hebben nooit als bijv. bij pernicieuze
anaemie, teekenen van regeneratie gegeven, zooals die bij sterken
bloedaanmaak gevonden worden.

Al deze gegevens pleiten er dus wel zeer sterk tegen, dat bij het
ontstaan van de haemochromatose verhoogde bloedafbraak een rol
zou spelen, zoodat dit thans ook door weinig schrijvers meer wordt
aangenomen. Alleen de Franschen houden meestal nog aan deze
oude voorstelling vast.

Tenslotte scheen M a 11 or y-«) samen met P a r k e r en N y e in
1921 de oplossing omtrent den aard en het ontstaan van het pigment,
en daarmee, zooals vanzelf spreekt ook die van het ontstaan der ziek-
te te hebben gevonden.

Ook hij onderscheidt haemosiderine, dat ijzerreacties geeft, en
haemofuscine-, dat dit niet doet. Volgens M a 11 o r y zou nu het hae-
mosiderine uit het haemofuscine ontstaan door afbraak van dit
laatste pigment — waarin het ijzer nog gemaskeerd zou zijn — in de
weefsels. Het haemofuscine zou gevormd worden uit haemoglobine,
naar M a 11 o r y dacht door de werking van een of ander toxisch
agens.

Nu had hij al opgemerkt, dat in verschillende zijner gevallen van
haemochromatose een in mindere of meerdere mate verhoogde kans
van blootstaan aan de inwerlcing van koper bestond, wat hem ertoe
bracht in de kopervergiftiging den aetiologischen factor te zoeken.
Nadat hij eerst vergeefs getracht had bij konijnen door injectie van
bloed in bloedbaan en peritoneaalholte en door haemolytische ver-
giften zooals toluyleendiamine, haemochromatose te verwekken (er
ontstond dan alleen haemosiderose) kon hij door chronische koper-
vergiftiging (0,1-0,2 gram acetas cupri dagelijks) een pigment-
cirrhose met beginnende haemochromatose der andere organen ver-
krijgen, die pathologisch anatomisch zeer sterk aan de haemochro-

matose bij menschen deed denken, echter kon alleen haemofuscine,
geen haemosiderine worden aangetoond. Bij een aap zag hij een
leverpigmentatie optreden, die ook zwakke ijzerreactie gaf.

Dagelijks wordt een belangrijk deel der erythrocyten afgebroken.
Het vrijkomende haemoglobine wordt door het organisme verwerkt
en weer voor verschillende doeleinden (galvorming, bloedaanmaak)
gebruikt. Nu zou zich koper met haemoglobine gemakkelijk ver-
enden tot cupro-haemol, dat identiek zou zijn met haemofuscine.
Dit wordt bij haemochromatose eerst in de lever, later in de andere
organen afgezet. De cellen van sommige organen (endothelien,
lever, pancreas, enz.) zouden het haemofuscine verder afbreken tot
haemosiderine, terwijl die van andere weefsels weinig effect op het
haemofuscine hebben, zoodat dit als zoodanig gedurende onbeperkt
Jangen tijd blijft liggen (gladde spiercellen, buisepitheel, enz.).

De huidpigmentatie zou ontstaan door haemosiderine, zoowel als
haemofuscine, of door verhoogde melaninepigmenteering tengevolge
van beschadiging der bijnierschors.

In zijn latere publicaties vindt M a 11 o r y steeds meer aanwij-
zingen voor zijn theorie: haemochromatose wordt herhaaldelijk waar-
genomen bij Potatoren, en zou vooral daarom den laatsten tijd
zooveel meer voorkomen, omdat voor het bereiden van de tegen-
woordig in zwang zijnde „mixed drinksquot; meest koperen cocktail-
shakers worden gebruikt. Verder werd de ziekte bij koperwerkers
gevonden, en zou ook de mogelijkheid bestaan dat het koper met
voedselconserven, gepasteuriseerde melk, enz. wordt opgenomen.

M i 11 s -\'), en later H a 11 en B u 11 ••quot;\') sluiten zich bij de meening
van Mailory aan. Al deze bevindingen schijnen merkwaardig
goed overeen te komen met de ervaringen vah A s k a n a z y quot;) uit
eneve, die zooals Mallory een toename-zag van de haemo-
chromatose. Evenals Mallory heeft hij onder zijn obducties een
uitengewoon groot aantal cirrhoses. Terwijl in de meeste statistie-
en slechts in 1 % der obducties levercirrhose gevonden wordt.

Onder 43 gevallen van levercirrhose, zag A s k a n a z y er 10 met
pigmentcirrhose. Hierbij zag hij 5 maal pigmentsteenen, die steeds
zeer rijk aan koper zijn (Peel e.a.). Bij xie 33 gevallen die geen
pigment vertoonden zag hij nog 11 maal pigmentsteenen. Hij brengt
deze bevindingen in verband met het veelvuldig gebruik van wijn
die door de methode van conserveeren in deze streek in zwang ¹),
zeer koperhoudend zou zijn.

Schönhei merenOshima \'quot;•^)uit het instituut van A s\'c h o f f,
deden een onderzoek naar het kopergehalte van normale en patholo-
gische levers, en geven hiervoor een eigen methode van koperbepaling
aan. In 17 normale levers vonden zij een kopergehalte van 1,09—3,9
mgr. Cu per K.G. leverweefsel, in 16 levers van lijders aan haemo-
chromatose, vonden zij 9,86—19,33 mgr. Cu per K.G. Drie gevallen
van cirrhose van L a e n n e c die door hen werden onderzocht, gaven
normale waarden (hoogste : 3,74 mgr. Cu per K.G.). In 2 levers van
hypertrophische cirrhose uit het pathologisch-anatomisch museum
vonden zij echter waarden van 16,4 en 6,87 mgr. Dit zijn hun
waarden voor versche organen. In 2 gevallen van haemochromatose
waar alleen het drooggewicht werd bepaald, vonden zij 63,29 en
32,41 mgr. per K.G. droog. Schrijvers meenen in het algemeen de
meening van M a 11 o r y te kunnen bevestigen, echter wijzen zij erop
dat haemosiderose en kopergehalte niet met elkaar in direct verband
staan, daar bij een lever met sterke haemosiderose een normaal
.kopergehalte werd gevonden.

K 1 e i n m a n n en K 1 i n k e komen echter ook wat het normale
kopergehalte van de lever betreft tot geheel andere waarden (in 12
normale levers gemiddeld 27,5 mgr. per K.G. droog, dit is meer dan
het drievoudige van de gemiddelde waarde van Schön h e i m e r als
drooggewicht berekend. In 2 cirrhotische levers zonder haemochro-

Hieruit zou blijken, dat de hoeveelheid koper noch met de bind-
weefselvermeerdering (cirrhose) noch met de pigmentafzetting sa-
menhangt. Ook W e g e 1 i n vond in zijn geval van haemocroma-
tose slechts zoo geringe sporen koper, dat het quantitatief niet te
bepalen was. In een latere publicatie van Schönheimer samen
met H e r k e 1 •quot;), vindt hij bij de cirrhose van L a e n n e c ook veel
hoogere waarden dan de eerste maal: gemiddelde waarde van 10 ge-
vallen 44,4 mgr. per K.G. versehe lever, en 151,6mgr.per K.G.droog-
gewicht. Hij betoogt nu, dat niet het vermeerderde kopergehalte als
oorzaak van de cirrhose moet worden beschouwd, daar uit dier-
proeven blijkt, dat bij chronischen toevoer van koper, groote hoe-
veelheden hiervan in de lever kunnen worden afgezet, zonder dat
dit tot cirrhose aanleiding geeft, en in de boven genoemde gevallen
geen aanknoopingspunten voor kopervergiftiging in de anamnese
waren. De schrijvers vermoeden dat de zieke lever het koper bij
normaal aanbod minder goed uitscheidt.

H a u r O w i t z vond bij patiënten met ziekte van W i 1 s o n
resp. 59 en 48 mgr. Cu per K.G. lever ¹). Het ijzergehalte der orga-
nen was hierbij normaal.

OshimaenSiebertquot;^\') zagen na maandenlange voeding van
konijnen met koperacetaat het kopergehalte van de lever tot 16 maal
de normale waarde stijgen, waarbij wel pigmentatie optrad, doch
van anderen aard dan die welke door M a 11 o r y werd gevonden.

In tegenstelling met dezen laatste zagen zij nooit cirrhose optre-
den. Ook Lu barschquot;), die bij konijnen gedurende langen tijd
koper injiceerde, zag soms wel een — overigens bij oude konijnen
physiologische — pigmentatie van de lever, geen cirrhose.

Bovendien worden de bij haemochromatose en levercirrhose gevon-
den hoeveelheden koper in sommige niet pathologische omstandig-

heden nog overtroffen. Zoo wordt bij neonati in de lever zeer veel
koper aangetroffen. VanltallieenvanEck^^) vonden 8-30
mgr. per K.G. (versch), K 1 e i n m a n n en K 1 i n k e voor neo-
nati gemiddeld 303 mgr., voor kinderen van 4-6 weken 165 mgr
per K.G. (droeg), M o r r i s s o n-en N a s h «■•) voor kinderen be-
neden 2 jaar gemiddeld 24 mgr. per K.G. (versch).

In een mededeeling uit het pathologisch instituut van A s k a nazy
m Genève, door A n d r i a n\'o f f en Ansbacher«) wordt op-
gegeven, dat het normale kopergehalte van de lever tusschen O 5 en
13,5 mgr. per K.G. schommelt. Onder 21 gevallen van levercirrhose
werd slechts in 3 een waarde beneden de 20 mgr. gevonden. Van de
16 overige, hadden 4 een kopergehalte van 20-30 mgr. 3 van 30-
40 mgr., 2 van 50-60 mgr., 3 van 60-70 mgr., 3 van 70-80 mqr
1 tusschen 80 en 90 mgr., terwijl 2 meer dan 100 mgr. koper per
K.G. bevatten. Hierbij wordt niet opgegeven dat dit als droogqe-
wicht werd bepaald, zoodat deze getallen waarschijnlijk bedoeld zijn
voor versch leverweefsel.

Dit zijn dus belangrijk hoogere waarden dan de door de overige
schrijvers gevondene.

Andrianoff kreeg door voeding van ratten met kopersulfaat
duidelijke cirrhose, echter geen pigmentcirrhose. Ook deze schrijvers
wijzen op het hooge kopergehalte van de lever bijquot; neonati, hetgeen
A n s b a c h e r eveneens voor jonge dieren (caviae) aantoonde.

Tenslotte willen wij hier noemen het zoojuist verschenen onder-
zoen van onze landgenooten in Nederlandsch-lndië (B o n n e K o u-
wenaar, Müller en Vos-) waarvoor Van Wijngaar-
den Medan) en Mej. Ir. H ij m a n (Batavia) koperbepalingen in
normale en cirrhotische levers uitvoerden.

Zij komen tot de slotsom dat bij de levercirrhose nu en dan een
verhoogd kopergehalte in de lever wordt gevonden, doch dat dit
verschijnsel verre van constant is.

van levercirrhose. die in hun prachtige studie zijn verwerkt, geen
enkel geval van diabète bronzé werd waargenomen.

Voor de tropen schijnt dus onze opvatting, dat de diabète bronzé
veel minder zeldzaam is dan tot heden werd aangenomen, niet te
gelden.

Ook in Amerika kwam weldra verzet tegen de hypothese van
volgelingen. Zoo geven Flinn en von

I a h n een goed gedocumenteerde chemische en pathologische
studie over het effect van koper op de lever. Zij beginnen met erop te
Wijzen dat F i 1 e h n e in proeven op konijnen van ingevoerd koper-
sulfaat 93 % in de faeces terugvond. Met koperstearaat kreeg hij
pigmentvorming in het portaalgebied van de lever, en vettige dege-
neratie der parenchymcellen. Hetzelfde vond Brandl, evenals
H u b e r.

Bovengenoemde onderzoekers (F. en v. G.) vonden het koper-
gehalte van de lever bij 20 willekeurig gekozen obducties wisselend
tusschen 2,30 en 12.42 mgr. per K.G, Twee koperwerkers waren
aan den lagen kant.

^ Zij hebben de proeven van Mallory herhaald met konijnen,
caviae en ratten, en komen tenslotte tot de volgende conclusie:

•nbsp;koper of zijn verbindingen veroorzaken geen pigmentafzetting
of cirrhose in de lever van konijnen, caviae en ratten.

•nbsp;spontane pigmentafzetting in de lever komt bij konijnen op
^ laboratoriumdieet herhaaldelijk voor.

•nbsp;dit pigment is dus waarschijnlijk van exogene afkomst.
^^W O O d en Fitz-Hugh^\') hebben in hun geval van haemochro-
tië l^opervermeerdering kunnen aantoonen, ofschoon de pa-
dlt was. en ook deze schrijvers achten het bewijs
Selev ^^ oorzaak van diabète bronzé zou zijn niet

het ontstaan van de levercirrhose in het algemeen — en van de
haemochromatose in het bijzonder — te onderzoeken, het koperge-
halte van de levers onzer boven beschreven patiënten met diabète
bronzé en dat van enkele normale en pathologische levers bepaald.

Uit de vele methodes die hiervoor in de literatuur zijn te vinden,
leken ons tot dit doel de volgende twee het meest doeltreffend:

2.nbsp;De methode van G r e n d e 1 zooals deze ook door Wey-
ersquot;\'\') in zijn proefschrift ter bepaling van het kopergehalte van
voedingsmiddelen en van bloed werd toegepast.

Het beginsel van de eerste methode is. het koper in ijzerhoudende
vloeistoffen met zwavelwaterstof neer te slaan, en het neerslag zoo
lang uit te wasschen. tot het filtraat geen ijzerreactie meer geeft
Het filter wordt dan verascht met zwavelzuur en salpeterzuur, de
heldere vloeistof nagenoeg geheel afgerookt. en weer met water
opgevuld. Dan wordt na toevoegen van rhodaanammonium en pyri-
dine colorimetrisch de kleur van het in broombenzol opgeloste groene
complexzout met die van standaardoplossingen vergeleken

Deze methode, waarbij wij echter in plaats van broombenzol en py-
ridine. natriumdiaethyldithiocarbaminaat (Deléphinequot;\'\') het-
welk een beter vergelijkbare gele tint geeft, gebruikten, gaf ons bij
dubbelbepalingen niet zulke mooi kloppende uitkomsten als de
tweede methode. Wij zullen daarom van een meer uitvoerige be-
spreking afzien. Wel zij nog opgemerkt dat met de eerste methode
in het algemeen lagere uitkomsten werden verkregen.

Ook het doel van de tweede methode is uit sterk ijzerhoudend
milieu het koper quantitatief neer te slaan. Dit wordt hierbij echter
langs electrolytischen weg bereikt.
Wij zijn nu als volgt te werk gegaan:

Het leverweefsel wordt eerst ten deele met sterk zwavelzuur op
een zandbad verascht, dan na volledige afkoeling voorzichtig 30 %
waterstofperoxyde toegevoegd en voorzichtig verwarmd tot het

= platinadraadanode
— = platinadraadkathode die eindigt in een platinanetje (15 X 15 mM.)
e = electrolysevloeistof
h = hevelbeen
k = koeler

peroxyde is uitgewerkt. Daarna wordt opnieuw met zwavelzuur
sterk op het zandbad verwarmd, en de heldere vloeistof met gebi-
destilleerd water op een bepaald volumen gebracht.

Van het op deze wijze verkregen extract worden de te electroly-
seeren hoeveelheden vloeistof genomen.

Voor de electrolyse werd gebruik gemaakt van het toestel van
Grendel (zie foto).

De platina kathodedraad, die een fijn platinanetje draagt (1,5 bij
1,5 cM.), is in den ingeslepen stop vastgesmolten. De anodedraad,
eveneens van platina, is door het hevelbeen (h) naar binnen geleid.\'
Door het zijstuk (z) kan gemakkelijk de vloeistof voor het wasschen
naar binnen worden gebracht, die dan door den hevel het electrolyse-
vat weer verlaat. Dank zij de koelinrichting (k) kan de betrekkelijk
geringe hoeveelheid electrolysevloeistof gedurende onbeperkt langen
tijd koken. Een bepaalde hoeveelheid van het bovengenoemde ex-
tract (in den regel 1 a V/^ cc.) wordt in het electrolysevat gebracht,
eenige druppels 25 % zwavelzuur toegevoegd, en met behulp van
een oliebad op kooktemperatuur gehouden. Bij begin van het koken
wordt de stroom ingeschakeld, die gedurende 15 minuten bij een
gelijkmatige spanning van 2,5 Volt doorgaat. Daarna wordt in ijs
gekoeld, en met op 0° afgekoeld gebidestilleerd water nagewas-
schen, tot de spanning op nul teruggaat. Hiertoe blijkt meestal 3 maal
nawasschen voldoende. Nu wordt in het leege electrolysevat 1cc.
zwavelzuurhoudend water ingebracht en de vloeistof weer op kook-
temperatuur verhit, om dan gedurende 15 minuten bij de aangegeven
spanning opnieuw te worden geëlectrolyseerd, waarna weer als
boven wordt uitgewasschen.

Het op het platinanet onzichtbaar neergeslagen koper wordt in
^ cc. 4 n. salpeterzuur opgelost, het koperhoudende salpeterzuur in
^en scheitrechter overgebracht, en op ongeveer 20 cc. aangevuld.
Na toevoegen van 10 cc. 0,2 % waterige oplossing van natrium-
aiaethyldithiocarbaminaat, schudt men flink door, en laat het geheel
gedurende 5 minuten staan. Dan wordt de min of meer sterk geel

gekleurde vloeistof met tetrachloorkoolstof uitgeschud, deze laatste
op een bepaald aantal cc. gebracht, en de kleursterkte met die van
een op dezelfde wijze behandelde standaardoplossing vergeleken.

De hoeveelheid geëlectrolyseerd extract bedroeg hier 1 cc.
Dus in 1 cc, extract was 1,95 y koper.

Bij het electrolyseeren van standaardoplossingen van verschillende
sterkte, bleek de meest geschikte concentratie te Hggen bij een hoe-
veelheid koper van 5 tot 10 y per cc. vloeistof. Bij een hoogere
concentratie werd tijdens de 15 minuten gedurende welke wordt
geëelectrolyseerd, niet al het koper neergeslagen.

Het principe van de electrolytische scheiding van koper en ijzer
is daarin gelegen, dat het koper in zure oplossing bij een spanning
van 2 a 3 Volt op de kathode wordt afgezet, terwijl het ijzer in
oplossing blijft (C 1 a s s en ).

Om echter in elk geval zeker te zijn, dat bij de betrekkelijk geringe
hoeveelheden koper in de overmaat ijzerhoudende vloeistoffen, niet
toch een spoortje ijzer wordt meegenomen, wordt na de eerste elec-
trolyse zonder stroomonderbreking met ijswater uitgespoeld, waar-
door de ijzerhoudende vloeistof wordt weggewasschen zonder dat
het koper in oplossing gaat. Door het opnieuw toevoegen van zwa-
velzuurhoudend water en verwarmen, na onderbreken van den

11.9

11,36

10,67

9,22
8,83
9.30

14,40
15,25
15,78

19,95
19.15
20,00

67.9
72,0

50.52
52,60

61,4
60,4

48,0
48.0

48.66
51.35

125,6
120,0

34,84
33,31

98.9
96,9

67,90
64,9

36.0
36.75

66.7

53,8
51.2
48.5

50;95

48,8

51.39

27.05
29.16
29,80

64,14
61,77

64.6

339,1
347.9

234.4
244.0

304.9

300.0

253.6
253.6

266.8

281.5

513.1
499.9

141.5

135.2

235.3

230.6

235.4
225.1

114.1
115,3

209.2

stroom, gaat echter al het koper en het mogelijk mede afgezette
spoortje ijzer weer in oplossing. Bij de tweede electrolyse speelt dit
kleine restje ijzer zeker geen störenden rol meer.

Dit laatste is een kleine wijziging van de methode van Grendel.
Deze poolde na de eerste electrolyse, uitwasschen, en toevoegen van
het zwavelzuurhoudende water, om, waardoor het koper eveneens
in oplossing gaat, respectievelijk deels op den nu kathode zijnden
platinadraad wordt afgezet. Daarna wordt het weer op de bekende
wijze op het platinanetje neergeslagen. Hetzelfde werd door ons met
eenvoudig als boven op te lossen bereikt.

Tenslotte zij hier nog opgemerkt, dat het uitschudden met tetra-
chloorkoolstof snel moet geschieden, en bij voorkeur niet in helder
zonlicht mag plaatsvinden, daar zonder deze voorzorgen de kleur
aanzienlijk kan terugloopen.

Zooals uit onze tabel blijkt werd het kopergehalte van de cirrho-
tische levers veel hooger gevonden, dan dat van die der controles.
Dit geldt zoowel voor de gevallen van cirrhose van Laennec,
als voor de luetische- en pigmentcirrhoses (haemochromatose). De
hoogste waarde werd gevonden in de lever van een 63-jarigen pa-
tiënt met cirrhose van Laennec en sterke ascites, die na een
maand in coma hepaticum te zijn geweest, overleed.

In dit geval was de functie van de lever dus wel zeer onvoldoende,
wat erop zou kunnen wijzen, dat de kopervermeerdering op een
gebrekkige uitscheiding van dit metaal berust.

Bij onze patiënten met diabète bronzé werd het kopergehalte niet
hooger gevonden dan bij de overige cirrhoses. Dit pleit tegen de
meermaals geopperde veronderstelling, dat het kopergehalte direct
van de pigmentvermeerdering afhankelijk zou zijn.

In de rechter leverkwab van onzen tweeden patiënt, waarin bij
het histologisch onderzoek veel minder pigment werd gevonden dan
in de linker, hoewel in eerstgenoemde de bindweefseltoename (cir-

Met de mate van bindweefseltoename in de lever, schijnt de
koperafzetting dus al evenmin samen te hangen.

Onze waarden komen vrijwel overeen met die van Andria-
noff en A n s b a c h e r en zijn dus belangrijk hóoger dan het
meerendeel der in de literatuur te vinden cijfers. Wij meenen dit
aan het voordeel der electrolytische methode te mogen toeschrijven,
waarbij met groote zekerheid het koper quantitatief kan worden
geïsoleerd.

Helaas geven bovengenoemde schrijvers hun wijze van bepaling
niet aan. Tenslotte nog een enkel woord over de hooge waarde in
de lever van het foetus. Reeds boven werd erop gewezen, dat een
hoog kopergehalte hier regel is, terwijl uit de verdere besprekingen
zal blijken, dat dit waarschijnlijk als een reserve is te beschouwen
die in het tekort aan koper in de voeding gedurende den eersten
zuigehngentijd zal moeten voorzien.

Uit het literatuuroverzicht en onze eigen gegevens is het dus wel
duidelijk, dat het koper niet als oorzaak van de haemochromatose
moet worden beschouwd.

Integendeel is koper een voor den bloedaanmaak noodzakelijke
component. Zoo vonden Elvehjem en Harfquot;\'), dat pasge-
oren kuikens, die met een uiterst ijzerarm dieet werden gevoed,
zonder uitzondering een anaemie kregen, die met gezuiverd (koper-
vr\'j) ferrichloride niet was te genezen, voordat minimale hoeveel-
_ eden koper waren toegevoegd. Zij beschouwen het koper naast het
\'jzer als een noodzakelijk supplement bij de haemoglobinesynthese,
zo^el voor kuikens als voor ratten (reeds vroeger bewerkt).
^^Waddel, Steenbock en Harf\'^) toonden aan, dat geen
er andere 12 door hen hierop onderzochte elementen (zink, chroom,
ge^rmanium, nikkel, cobalt, lood, antimoon, tin, cadmium, kwik,
en arsenik) het koper in deze vervangen kan. Het

arsenik maakt hierop misschien in zoover een uitzondering, dat hier-
van in tegenstelling met de andere metalen, mogelijk een zeer
geringe tijdelijke invloed werd gezien. Ook deze onderzoekers be-
schouwen het koper als een voor het dierlijk organisme onmisbaar
bestanddeel van de voeding.

Tenslotte maken Flinn en Inoyequot;*®) erop opmerkzaam, dat
bij voeding met hoeveelheden koper als voor den mensch denkbaar,
geen verhoogd kopergehalte van de lever kon worden aangetoond,
wel na voeding met buitensporig groote hoeveelheden. Hun proeven
maken het waarschijnlijk, dat het koper een groote rol speelt als
stimulans voor de bloedvorming, en dat de constante aanwezigheid
hiervan in groote hoeveelheid in de lever van het foetus niet alleen
hierop berust dat deze als filter werkt. Door proeven op caviae en
honden toonden zij bovendien aan dat de zuurstofcapaciteit van
het bloed bij kopervoeding was toegenomen.

Eveneens moge in dit verband nog gewezen worden op het
zoojuist verschenen proefschrift van Weyersquot;quot;), die het ont-
staan van zuigelingenanaemie als ,.deficiëntieziektequot; tengevolge van
kopertekort in de voeding, door zijn onderzoek zeer waarschijnlijk
maakte.

Kunnen wij dus, zooals uit deze beschouwingen blijkt, de meening
van Mallory, die de haemochromatose als een chronische koper-
vergiftiging beschouwt, niet deelen, toch lijkt ons de veronderstelling
van R O s e n b e r gquot;*quot;), die op grond van één door hem waargeno-
men geval van diabète bronzé bij een typograaf met loodvergiftiging,
hieraan naast constitutioneele minderwaardigheid, groote beteekenis
voor het ontstaan van deze ziekte meent te moeten toekennen, nog
veel voorbariger.

Voor een aangeboren minderwaardigheid der organen, pleiten
enkele gevallen, waarin de ziekte f9miliair voorkwam.

aan het mangaan voor de haemoglobinesynthesc wel waarde toe, doch staan
hierin vrijwel alleen.

Wegener-®) beschrijft haemochromatose bij 2 broers, waar-
van de vader aan een leverlijden stierf, en den laatsten tijd van
zijn leven een opvallend grauwe gelaatskleur zou hebben gehad.
Ook de grootmoeder van vaders kant stierf aan een leverlijden.

Von Frisch^») beschrijft, een geval van diabète bronzé,
waarbij de patiënt in coma diabeticum stierf. Hij kwam voort uit
een gezin van 7 kinderen, die allen buitengewoon donker van
gelaatskleur waren. Van deze konden twee broers worden onder-
zocht, die beiden een hypertrophische levercirrhose bleken te
hebben.

In het geval van U h 1 e n b r u c k worden o.i. te weinig ge-
gevens vermeld, om het familiair voorkomen van haemochromatose
in dit geval te bewijzen.

Eveneens zou voor een erfelijk aangeboren orgaanminderwaardig-
heid kunnen pleiten het gecombineerd voorkomen van haemochro-
matose en de ziekte van W i 1 s o n, waarvan enkele gevallen boven
reeds werden aangehaald.

Ep ping erbeschouwt de haemochromatose als een ziekte
van het reticulo-endotheliale apparaat, waarvan de cellen het hae-
moglobine niet meer geheel zouden kunnen afbreken, waardoor nu
de nog ijzerhoudende tusschenproducten zouden blijven liggen. Ook
zouden de endotheelcellen het ijzer niet weer als in normale om-
standigheden voor het lichaam dienstbaar kunnen maken. Volgens
E p p i n g e r wordt dan ook het reticulo-endotheliale apparaat ge-
incrusteerd gevonden met ijzer.

Hoe het ook zij, uit de vele meeningen die over de pathogenese
van de haemochromatose bestaan blijkt wel, dat we hieromtrent
eigenlijk nog in het duister tasten. Daarentegen is in de laatste
jaren de kennis der pathologische physiologie van den diabète bronzé.
aanzienlijk verder gekomen, vooral wat betreft het pigmentmeta-
bolisme.

Hierbij staat de stoornis in de ijzerstofwisseling zoo sterk op den
voorgrond, dat ik meen hieraan een afzonderlijke bespreking te

mogen wijden. Hierna zal dan over het tweede niet ijzerhoudende
pigment, het „haemofuscinequot; worden gesproken.

Dat bij de haemochromatose een stoornis in de ijzerstofwisseling
bestaat zal wel door niemand worden betwijfeld, daar men reeds
sinds langen tijd weet dat bij deze ziekte het ijzergehalte der organen
tot meer dan het honderdvoudige van de normale waarde kan zijn
verhoogd.

Reeds Meltzer^^^) opperde in 1900 de meening, dat de hae-
mochromatose ontstaat door een stoornis in het ijzermetabolisme.

Nu is de ijzerstofwisseling een der moeilijkste vraagstukken van
het mineraalmetabolisme, en dit ligt voor de hand als men bedenkt,
dat voor een ijzerbalans een zeer nauwkeurige bepaling van de
opname met het voedsel, en een even nauwkeurige analyse van de
faeces (zooals ik later uitvoeriger zal omschrijven is de urine van
minder belang) noodig is, wat technisch wegens de betrekkelijk
kleine hoeveelheid ijzer in de groote hoeveelheden materiaal niet
gemakkelijk is. Bovendien weet men, daar de darm tevens het voor-
naamste uitscheidingsorgaan voor het ijzer is (ook parenteraal toe-
gevoerd ijzer wordt nagenoeg geheel langs den darm uitgescheiden),
nooit hoeveel van het in de faeces gevonden ijzer werkelijk opgeno-
men en weer uitgescheiden is, en hoeveel als ongeresorbeerd voedsel-
ijzer het lichaam weer verlaat.

Daarbij geeft ook de meest exacte ijzerbalans nog geen oordeel
over de inwendige ijzerstofwisseling in het lichaam, want als men
bijvoorbeeld alleen het ijzer dat dagelijks uit de vernietigde erythro-
cyten vrij zou komen nagaat, komt men tot veel grootere waarden
dan die van het in de uitscheidingsproducten terug gevonden ijzer.
Vrijwel algemeen wordt aangenomen, dat het organisme in ongeveer
3 a 4 weken zijn geheelen erythrocytenvoorraad vernieuwt. Nu is
het ijzer van het bloed voor verreweg het grootste deel aan het

haemoglobine der erythrocyten gebonden. Het totale ijzergehalte
van het bloed is ongeveer 0,6 o/qq, dit wordt dus voor 5 L.: 3 gram.
Per 24 uur zou dus van het afgebroken haemoglobine ongeveer 1/30
van 3 gram of 100 mgr. ijzer moeten vrijkomen, terwijl normaliter
bij ijzerarme voeding slechts 10—15 mgr, ijzer per etmaal wordt
uitgescheiden.

Het grootste deel van het aldus vrijgekomen ijzer wordt dus door
het hchaam teruggehouden, en weer opnieuw voor den bloedaan-
maak gebruikt. Dit vastleggen van het bij de bloedafbraak vrijge-
komen ijzer geschiedt, zooals uit talrijke onderzoekingen is gebleken,
voornamelijk in lever en milt. Reeds Magnus Levy®\'-^) vond
m deze organen, afkomstig van de obductie van een zelfmoordenaar
die aan verbloeding stierf, en bij wien geen afwijkingen werden
gevonden, een veel hooger ijzergehalte dan in de andere organen.
Zijn analyses met uitzondering van die van den darm lijken alleszins
betrouwbaar (grootendeels dubbelanalyses). Bovendien is ook van
parenteraal ingebracht ijzer bekend, dat een deel hiervan in de
lever wordt opgeslagen (Quincke\'quot;) e.a.).

G ot 11 i ebquot;quot;) vond van geïnjiceerd ijzer 20—65 % in de lever
afgezet. Van 100 mgr. vond hij in 28 dagen 96,9% in de faeces
terug, terwijl het ijzer in de gal slechts qualitatief was aan te toonen;
zoodat hij evenals Das t requot;quot;). Hamburger^\'®), Kunkel®quot;).
Minkowskiquot;) en Youngquot;), in tegenstelling met Noviquot;«),
en later B r u g s c h\'quot;\'), de beteekenis van de gal voor de uitschei-
ding van het ijzer verwerpt.

Hij vond na injectie van ijzerzouten het ijzergehalte van den
darmwand tot 2 maal de normale waarde verhoogd, zoodat hij dan
Ook den darm als voornaamste uitscheidingsorgaan voor het ijzer be-
schouwt. Maccalumquot;quot;), en Hochaus en Quinckequot;^)
brachten het bewijs voor de opname van het ijzer in den dunnen
arm. Laatstgenoemde schrijvers voedden allerlei jonge dieren met
y\'j groote hoeveelheden ijzer. Zij konden in seriecoupes nagaan,
3t het ijzer voornamelijk in het duodenum werd opgenomen, en in

het Colon werd uitgescheiden. Alleen bij muizen en ratten zou soms
ook de nier aan de ijzeruitscheiding meedoen. Voor zoover wij in de
Hteratuur konden nagaan, is Z a 1 e s k i de eenige die den darm
niet als het uitscheidingsorgaan voor het ijzer beschouwt.

Met de urine wordt meestal slechts zeer weinig ijzer uitgescheiden,
gemiddeld ongeveer 1 ä 2,5 mgr. per etmaal (G o 111 i e b
Neumann und Mayer°®).

De lever, en waarschijnlijk ook de milt, dienen als ijzerdepót,
waarin het ijzer voorloopig wordt opgeslagen, om weer door het
organisme gebruikt te worden, of te worden uitgescheiden (Za-
leskiquot;), Quincke\'«), S c h m i e d e b e r g

Dubin en Pearce\'\'«) vonden bij honden, die zij met hae-
molytisch immuunserum, toluyleendiamine, of natriumoleaat anae-
misch maakten, een duidelijke „storagequot; van ijzer in lever en milt,
terwijl in de urine geen, in de faeces slechts een geringe vermeer-
dering der ijzeruitscheiding aantoonbaar was, hetgeen overigens ook
reeds door Quincke was gevonden.

Er is dus een inwendige kringloop van het ijzer: darmwand —
portabloed (hierbij is ook het bloed uit de vena lienalis) — lever
— bloed — darmwand, die door de ijzerbalans, die alleen opname
en uitscheiding kan nagaan, niet te benaderen is.

Over de beteekenis die aan de milt voor de ijzerstofwisseling moet
worden toegekend is zeer veel gestreden. H ij mans van den
Berghquot;quot;) kon in het bloedserum uit de vena lienalis van pa-
tiënten die aan acute leucaemie gestorven waren, met ferrocyaan-
kalium en zoutzuur duidelijk ongemaskeerd ijzer aantoonen — niet
in het periphere bloedserum. Daarentegen vond hij bij patiënten die
kort tevoren met bloedtransfusies waren behandeld, ook een zeer
zwak positieve ijzerreactie in het serum van het periphere bloed, doch
ook in deze gevallen viel de reactie in het miltaderserum opvallend
veel sterker uit.

P e a r c e dat bij patiënten met pernicieuze anaemie en met hae-
molytische icterus de ijzeruitscheiding na splenectomie aanzienhjk
daalt (soms met ± 40 %).

Echter toonen de oudere onderzoekingen van A s h e r en G r o s-
senbacherquot;) aan. dat na splenectomie bij honden gedurende
langen tijd meer ijzer wordt uitgescheiden, dan bij normale contróle-
dieren (bij deze laatsten maximaal 11,20 mgr., bij de geopereerde
dieren 15,76—29,22 mgr. per etmaal).

In tegenstelling hiermee, komen P e a r c e en A u s t i n, die met
Krumbhaar, Eisenbrey, Musser, Karsner,
Pepper e.a.quot;°) in een reeks uitgebreide onderzoekingen de rol\'
van de milt bij de bloedafbraak en den haemolytischen icterus onder-
zocht hebben, tot de bevinding, dat de vermeerderde ijzeruitschei-
ding, die zij bij 3 van hun 5 honden na splenectomie vonden (na 2
weken) reeds na verloop van een maand verdwenen was, en ook
na 9 en 20 maanden niet was terug te vinden, zoodat zij aan de
milt geen constante belangrijke rol voor het ijzermetabolisme toe-
kennen. Zij brengen deze tijdelijk verhoogde ijzeruitscheiding in
verband met de voorbijgaande anaemie, die na splenectomie in hun
proeven ook zonder bloedverlies bij de operatie optreedt, en waaraan
zij ook de vermeerderde resistentie der erythrocyten tegenover hae-
molytische vergiften na splenectomie toeschrijven.

Ondanks de gewichtige rol, die aan de milt in de bloedafbraak,
en in de inwendige ijzerstofwisseling, ongetwijfeld moet worden
toegekend, schijnt zij dus voor de ijzerbalans niet van de groote
beteekenis te zijn, die er van verwacht werd, en zijn er in de gevallen
van verhoogde ijzeruitscheiding bij haemolytische anaemiën van den
mensch, nog andere factoren in het spel.

Voor een nauwkeurige ijzerbalans is het noodig de opname met
het voedsel, cn c\': uitscheiding in de faeces over voldoende langen
t«jd na te gaan. De ijzeruitscheiding in de urine, die normahter zeer
genng is, blijkt ook — hoewel dit vroeger waarschijnlijk tengevolge
van onvoldoende methodiek wel werd aangenomen —, in patholo-

gische omstandigheden waar de uitscheiding met de faeces sterk is
verhoogd, niet toegenomen — althans wanneer haematurie en hae-
moglobinurie ontbreken.

Queckenstedt^quot;) maakte talrijke balansen bij lijders aan
pernicieuze anaemie. Hij vond steeds minder dan 1 mgr. ijzer per
24 uur in de urine, doch kon ook in het ijzergehalte van de faeces
geen maatstaf vinden voor de bloedafbraak.

Nu is bij de haemochromatose te verwachten, dat er een positieve
ijzerbalans zal bestaan, d.w.z. dat er minder ijzer wordt uitgeschei-
den dan opgenomen, immers hoe zou anders de enorme ijzervoor-
raad kunnen optreden, die in de organen dezer patiënten wordt
aangetroffen?

Inderdaad is in de enkele gevallen waarin zulk een ijzerbalans
werd gemaakt een verminderde ijzeruitscheiding gevonden.

Het eerste dergelijk onderzoek bij haemochromatose werd in 1913
door Garrod^^) en zijn medewerkers ondernomen. Zij vonden
een ontbreken van ijzer in gal en urine, ook in de faeces, en meenden
een ijzerretentie in het bloed te kunnen aantoonen. Echter zijn hun
getallen voor het totale ijzergehalte van het bloed normaal.

Howard en Stevens vonden in 5 dagen in de faeces
van hun patiënt 26,8 mgr. ijzer, d.i. 2,5 mgr. minder dan was
opgenomen. In de urine werd door hen geen ijzer gevonden. Dus
zou per dag 0,5 mgr. zijn teruggehouden.

Van minder belang lijkt ons het onderzoek van Mc C 1 u r e quot;).
Wel kon deze vaststellen, dat van de 240 mgr. ijzer, die zijn patiënt
met haemochromatose had opgenomen, slechts 192 mgr. met de
faeces werd uitgescheiden, (ook hier met de urine niets) maar hij
gaf zijn patiënt dagelijks in een gelatinekapsel 0,187—0,210 gram
citras ammonii ferrici. Nu is het, zooals boven reeds vermeld, alge-
meen bekend dat van het in groote hoeveelheden ingebrachte ijzer
een deel voorloopig in de depóts (lever en milt) wordt opgeslagen,
en slechts zeer langzaam wordt uitgescheiden. Zijn proef echter

duurde slechts 5 dagen. Verder is tegen dit experiment aan te
voeren, dat de patiënt eerst één dag voor het begin zijn constante
dieet kreeg, wat veel te kort is. daar dan nog groote hoeveelheden
faeces van vorige dagen aanwezig kunnen zijn.

De mededeeling van Dworak^^quot;). die op een proef zonder
eenige voorbereiding en slechts 2 dagen durende, meent tot ijzer-
retentie te mogen besluiten, kunnen we hier rustig voorbijgaan.

Bij onzen eersten patiënt hebben wij een nauwkeurige ijzerbalans
trachten te maken. Dit leek daarom gemakkelijk uitvoerbaar, omdat
deze patiënt wegens zijn diabetes op een zeer zorgvuldig afgewogen
constant dieet was gezet.

Voor den aanvang van de proef gebruikte de man gedurende
5 dagen dit dieet, terwijl voor regelmatige dagelijksche defaecatie
was zorg gedragen. Bij het begin kreeg hij een capsule met I gram
karmijnpoeder, en vanaf het eerste verschijnen der roode kleur in
de faeces werden deze - evenals de urine - in een goed gereinigde
flesch bewaard. Na 5 dagen kreeg patiënt weer een capsule, en nu
werden de faeces tot aan het opnieuw verschijnen der roode kleur
bewaard. Ook de over dit tijdvak geloosde urine werd voor ijzer-
bepaling verzameld.

Van het constante dieet werden dagelijks 2 volkomen gelijke
porties in de dieetkeuken nauwkeurig afgewogen, waarvan de eene
door den patiënt werd verbruikt, de andere voor ijzerbepaling naar
het laboratorium ging.

De faeces van de 5)^ etmalen, voorafgaande aan de tweede rood
gekleurde defaecatie, werden in een groot mortier gemengd, en
hieruit de monsters voor de ijzerbepalingen genomen. Hetzelfde
geschiedde met de urine.

Met het voedsel werd in deze etmalen 123 mgr. ijzer opgeno-
men, met faeces en urine 122,25 mgr. uitgescheiden, dus een uiterst
geringe retentie, die veel te klein is. om waar hier ondanks alle
voorzorgen de mogelijkheid van fouten zoo groot is. eenige waarde
aan te mogen hechten.

Bovendien zal bij de haemochromatose, die immers een uiterst
chronisch verloop heeft, de ijzerretentie wel niet constant zijn en
indien langdurige observatie mogelijk zou zijn, op verschillende tijden
aanzienlijk wisselen.

In elk geval moet er wel een groot aantal jaren noodig zijn om
de geweldige hoeveelheden ijzer op te stapelen die bij deze ziekte in
de organen worden gevonden (zie hiervoor de tabellen van normale
en pathologische levers op blz. 71).

Helaas mocht het ons niet gelukken bij onze twee laatst beschre-
ven patiënten met hyperthrophische cirrhose en melanodermie een
ijzerbalans te maken, daar zij slechts kort in observatie waren, en
niet met voldoende nauwkeurigheid op een constant dieet te brengen.

Dat de ijzerretentie bij haemochromatose op een functiestoornis
der uitscheidingsorganen zou berusten, is niet waarschijnlijk, daar
aan het voornaamste uitscheidingsorgaan: de darm, pathologisch-
anatomisch nooit zoodanige afwijkingen zijn gevonden, dat deze de
functiestoornis zouden kunnen verklaren.

Meer aannemelijk is het, dat de stoornis moet gezocht worden in
de organen die in normale omstandigheden het ijzer verwerken, doch
dit thans vasthouden.

We denken hier natuurlijk in de eerste plaats aan de lever, waar
dan ook de siderose begint. Hoe het ijzer hierin wordt afgezet en
vanuit dit orgaan verder door het lichaam wordt verspreid, is nooit
met zekerheid aangetoond. Dat het ter plaatse in de verschillende
weefsels uit het haemoglobine zou ontstaan, is onaannemelijk, hoewel
verschillende schrijvers meenen dat zonder deze mogelijkheid de
haemosiderose niet te verklaren zou zijn.

In het algemeen wordt alleen op plaatsen waar het bloed met
levende endotheliale cellen in aanraking komt (lever,milt,beenmerg?,
haemolympheklieren?, — in pathologische omstandigheden bij hae-
morrhagiën in lichaamsholten —) het haemoglobine ontleed in ijzer
en meestal bilirubine, — bij sommige ziekelijke toestanden zou ook
een deel langs de porphyrinereeks worden afgebroken.

Sommige schrijvers, o.a. Quincke-) en Anschützquot;), ver-
moeden dat het ijzer in het bloedserum opgelost naar de organen
wordt gebracht, hoewel zij hiervoor geen bewijzen brengen. Ande-
ren, o.a. Rösle^) en Mallory\'-^«) meenen dat het door de
leucocyten, of door bepaalde cellen „siderocytenquot; (uit miltpulpa- of
Kupffercellen) zou worden overgebracht. Zij vonden de levervenen
vol met ijzerhoudende cellen.

In navolging van W e g e n e r-quot;) trachtten wij in de leucocyten
van het periphere bloed „ongemaskeerdquot; ijzer aan te toonen, bij
onze 2e, 3e en laatste patiënten, hetgeen ons evenmin als hem mocht
gelukken.

Daarentegen is het ons mogelijk geweest, bij onzen eersten patiënt
een groote hoeveelheid serum uit het poortadergebied, vóór den dood
verkregen, op het ijzergehalte te onderzoeken.

Deze patiënt overleed tengevolge van verbloeding uit een vari.\\
van de oesophagus, waarbij binnen het uur ruim 2 L. bloed werd
opgegeven. Het bloed was helderrood, niet met maaginhoud ver-
mengd.

Het serum scheidde zich prachtig af, was helder, niet haemoly-
tisch. Het gaf slechts zwak het spectrum van oxy-haemoglobine,
geen haematinespectrum. Een druppel van het serum, op een schaal-
tje boven het waterbad ingedampt, gaf met ferrocyaankali en zout-
zuur een duidelijk blauwe verkleuring (dus „ongemaskeerdquot; ijzer
aanwezig), ook met ferricyaankali en zoutzuur viel de reactie zwak
positief uit. Het ijzergehalte van dit serum was 29 mgr. per L. ¹)
Ongeveer H dagen tevoren was het ijzergehalte van het serum
verkregen van bloed uit de vena mediana cubiti bepaald (door Mej.

1nbsp; Deze waarde lijkt onwaarschijnlijk hoog. Helaas werd destijds, toen wij het
belang hiervan nog onvoldoende inzagen, een dubbelbepaling verzuimd, zoodat wij
voor de absolute betrouwbaarheid van. dit getal niet kunnen instaan. Wel blijkt
Uit de sterk positieve reactie op ongemaskeerd ijzer, welke reactie in het periphere
bloedserum negatief was, dat het ijzergehalte inderdaad zeer hoog moet zijn
Seweest.

Ir. Hij man), tegelijk hiermee het ijzergehalte der asdtesvloeistof.
De waarden hiervoor waren resp. 2,25 en 5,25 mgr. per L. De reactie
met ferrocyaankali op ongemaskeerd ijzer was in het perifere serum
negatief, in de ascitesvloeistof duidelijk doch zwak-positief. Het bi-
lirubinegehalte van deze laatste bedroeg slechts 0.6 eenheden.

Onze waarneming, waarbij dus vooral in het serum van het
poortadergebied een zeer groote hoeveelheid ijzer kon worden aan-
getoond, pleit er evenals de boven reeds genoemde bevindingen van
H ij mans van den Bergh®quot;), zeer sterk voor, dat in het
algemeen het ijzer vooral met het bloedserum in opgelosten toestand
naar de lever wordt gevoerd. Dat het ijzergehalte in het serum der
poortader, dus in het voornaamste gebied der inwendige circulatie,
hier zoo buitengewoon hoog werd gevonden, berust mogelijk hierop,
dat het ijzer bij de haemochromatose niet kan worden verwerkt.

De verbreiding van het haemosiderine maakt het waarschijnlijk,
dat het verder thansport vanuit de lever grootendeels langs de
lymphewegen gaat. Reeds Hochhaus en Quincke\'quot;) kon-
den dit voor de haemosiderine na overmatige ijzervoeding aantoonen.

De vrij hooge waarde van het ijzergehalte der ascitesvloeistof
berust vermoedelijk hierop, dat deze voornamelijk als een transsudaat
uit het poortadergebied is te beschouwen.

Om dit verder na te gaan, hebben wij bij 2 patiënten met cirrhose
van Laennec en ascites eveneens het ijzergehalte van periphere
serum en ascitesvocht bepaald, en vonden hier in tegenstelling met
het bij onzen eersten patiënt waargenomene, de waarden voor het
ascitesvocht lager dan voor het serum, n.1.:

ascitesvocht 0,89 mgr. Fe per L. (gemiddelde van 2
monsters op verschillende tijden genomen).

ascitesvocht 1,9 mgr. Fe per L. (eveneens gemiddelde
van 2 verschillende monsters).

In beide gevallen was noch in het serum, noch in de ascitesvloeistof
ongemaskeerd ijzer aan te toonen.

Dat hier de waarden voor het ascitesvocht lager worden gevonden,
berust waarschijnlijk hierop, dat in het serum nog een weinig haemo-
globine aanwezig is, wat voor het ascitesvocht mag worden uitge-
sloten. Normaliter komt volgens het handboek van Oppenhei-
me r in het bloedserum geen of nagenoeg geen ijzer voor. Echter
vinden verschillende moderne schrijvers met verfijnde methoden
steeds aantoonbare hoeveelheden zware metalen, waaronder ijzer.

De door ons gevonden waarden komen overeen met die van
Abderhalden en Möller®\') voor het normale ijzerge-
halte van het bloedserum van den mensch. Genoemde schrijvers
bepaalden tevens het deel dat hiervan aan het aanwezige haemoglo-
bine (door spoortje haemolyse) moet worden toegeschreven, en
kwamen dan ongeveer tot dezelfde waarde, zoodat het werkelijk
gehalte van het bloedserum aan ijzer waarschijnlijk uiterst gering is.

Het meest in het oog springende verschil tusschen haemochroma-
tose en de ziekten met haemosiderose door verhoogde bloedafbraak
(b.v. pernicieuze anaemie), ligt wel in de plaats van de ijzerafzet-
tingen, Bij deze laatste ligt het haemosiderine voornamelijk in lever,
nier en beenmerg, minder in de milt. zelden in de hartspier. Daar-
entegen wordt bij haemochromatose in nieren en beenmerg in den
regel geen of weinig haemosiderine gevonden terwijl hier b.v. de
lympheklieren, in tegenstelling met bij de pernicieuze anaemie. ermee
overladen zijn.

Dit is echter begrijpelijk, want bij de ziekten die met verhoogde
bloedafbraak gepaard gaan, is de functie der organen die voor de
verwerking van het afgebroken haemoglobine zorgen meestal onge-
stoord (enkele uitzonderingen deelt Bork mede), deze kunnen
alleen bij het groote aanbod niet alles zoo snel verwerken. Zoo
Wordt dan ook bij de pernicieuze anaemie in bepaalde stadia juist
een negatieve ijzerbalans gevonden (d.w.z. er wordt meer ijzer uit-
gescheiden dan er wordt opgenomen).

Bij de haemochromatose echter is de verwerking, en daardoor de
uitscheiding van het bij de normale bloedafbraak vrijgekomen en
met het voedsel opgenomen ijzer gestoord, dit wordt afgezet in de
inwendige organen, die het niet kunnen wegwerken, en het nu o.a.
naar de regionaire lympheklieren trachten te transporteeren.

B o r k die in het algemeen ook deze zienswijze is toegedaan,
wijst echter op 12 gevallen van pernicieuze anaemie en leucaemie,
waar een algemeene haemosiderose bestond, in één geval was zelfs
naast de pernicieuze anaemie, een haemochromatose aanwezig.

Jacobi®\'^) is erin geslaagd de kleurstof van de haemochroma-
tose in oplossing te brengen en aan een nader chemisch onderzoek
te onderwerpen. Hiervoor ging hij uit van de zeer groote versche
lever (3250 gram) van een 47-jarigen man met diabète bronzé,
zonder huidpigmentatie, die in coma diabeticum stierf. Lever, pan-
creas en lympheklieren waren overladen met bruin, ijzerreacties
gevend pigment — de milt in mindere mate.

De kleurstof loste niet op in alcohol, aether, aceton, chloroform,
zeer goed in ijsazijn en 0,85 % keukenzoutoplossing. In benzol,
phenol, toluol en tetrachloorkoolstof, ging de bruine kleurstof niet
over.

De met keukenzoutoplossing behandelde leverbrij wordt verder
met water geëxtraheerd, waarbij langzamerhand minder kleurstof
in oplossing gaat. Uit het waterig extract, dat moeilijk filtreert, laat
zich door verzadiging met ammoniumsulfaat de kleurstof uitzouten,
terwijl een gele kleurstof in oplossing blijft. Het bruine neerslag wordt
met verzadigd ammoniumsulfaat uitgewasschen, in water opgelost,
en tot verdwijnen der Nesslerreactie gedialyseerd. De aldus ver-
kregen suspensie wordt met keukenzout in oplossing gebracht. Door
filtreeren krijgt men een heldere oplossing, die als materiaal diende
voor de quantitatieve bepalingen.

Bepaald werd droogrest, gloeirest, ijzer en stikstof (ijzer volgens
Li n t z e 1 colorimetrisch, stikstof volgens de microkjeldahlmethode).

100 c.c. oplossing: 691 mgr. droog. 154 mgr. gloeirest (hierbij is een
geringe hoeveelheid keukenzout, die voor \'t oplossen van de suspen-
sie werd gebruikt).

De bruine kleurstof moet colloid gebonden zijn, staat waarschijnlijk
nog dicht bij het haemoglobine.

Deze bevindingen zouden het waarschijnlijk maken, dat het ijzer
en de stikstof beiden deel uitmaken van de bruine kleurstof van de
haemochromatose, al is het ijzer misschien nog deels gemaskeerd.

Deze laatste conclusie lijkt ons echter niet gerechtvaardigd, omdat
Jacobi uitsluitend rekening houdt met „dequot; kleurstof van de
haemochromatose en in tegenstelling met von Recklinghau-
sen het bestaan van het haemofuscine als zelfstandige ijzervrije
bruine kleurstof verwerpt, terwijl hij in het geheel niet heeft aange-
toond, dat hij uitsluitend haemosiderine, en geen haemofuscine heeft
geëxtraheerd.

Ook ons was het reeds gebleken, dat de ijzerhoudende kleurstof
van de haemochromatose, in tegenstelling met wat vrij algemeen
wordt aangenomen, in water oplosbaar is. Toen wij namelijk versch
leverweefsel van onzen eersten patiënt voor de ijzerbepaling bloed-
vrij wilden maken, en daartoe den brij van dit orgaan eerst met
physiologische keukenzoutoplossing en vervolgens gedurende dagen
met gedestilleerd water spoelden, bleek de spoelvloeistof licht bruin
verkleurd, en de ijzerwaarden die voor het orgaan werden gevonden
veel lager dan verwacht mocht worden.

We hebben dan ook later, daar geen versch materiaal meer aan-
wezig was deze bepalingen aan den in formol gefixeerden lever
herhaald. Na de publicatie van Jacobi hebben wij verder nog
getracht uit de in formol bewaarde levers van onze 2 patiënten met
diabète bronzé de kleurstof met physiologische keukenzoutoplossing
te extraheeren, wat echter begrijpelijkerwijze (denaturatie van het
eiwit) niet gelukte. Wel verkregen we door extractie met warme

ijsazijn een donkerbruin gekleurde, na filtreeren heldere vloeistof,
die sterke ijzerreacties gaf zoowel met geel- als met rood bloed-
loogzout, met dit laatste echter minder duidelijk. Natuurlijk is dit
materiaal niet meer geschikt om uit nauwkeurige analyses iets om-
trent den aard van het pigment te mogen besluiten.

Wij hebben ons in deze dus moeten beperken tot een onderzoek
naar het ijzergehalte der organen van onze lijders aan diabète
bronzé waarbij als vergelijking eenige levers van willekeurig gekozen
obducties, en een zevental leverlijders dienden ¹). Tevens werd nog
het ijzergehalte bepaald van de lever van een preamatuur geboren
foetus van 7 maanden, dat onmiddellijk na den partus overleed.

Voor het onderzoek naar het ijzergehalte der organen staan ons
2 verschillende wegen open:

De eerste, in de vroegere onderzoekingen meest gevolgde methode,
is het aantoonen van het haemosiderine met histo-chemische reacties,
waarvoor vooral ferrocyaankali met zoutzuur en zwavelammonium
in allerlei variaties worden toegepast. Natuurlijk wordt hiermee uit-
sluitend het ongemaskeerde ijzer (misschien ook een deel van het
gemaskeerde ijzer, door ontleding met de reagentia) aangetoond.

Overigens blijft het hier tenslotte bij een schatting, daar men
alleen kan nagaan of veel dan wel weinig haemosiderine aanwezig
is. Naar den graad van haemosiderose wordt dan het ijzergehalte
van het orgaan aangegeven.

De tweede, meer zekere methode, is de quantitatief-chemische,
waarbij het ijzergehalte van een orgaanstuk na verassching wordt
bepaald. Dat ook deze methode zijn moeilijkheden heeft blijkt wel
uit de zeer groote spreiding in de opgaven die in de literatuur voor
de normale waarden van het ijzergehalte der menschelijke en dier-
lijke organen zijn te vinden, b.v.
Schmey²) . . . . 289 mgr. per K.G. droog

Een eerste groot bezwaar is zooals hierboven reeds terloops werd
genoemd de moeilijkheid om de organen bloedvrij te onderzoeken
waardoor dan eens minder, dan weer meer bloed zal worden mee-
bepaald.

Uit onze ervaring en het onderzoek van Jacobi blijkt wel
duidelijk, dat we de organen niet met water mogen spoelen, daar
dan een groot deel van het ijzer kan worden meegenomen.

Wij hebben getracht deze moeilijkheid zooveel mogelijk te onder-
vangen, door de fijn gesneden orgaanstukjes slechts gedurende zeer
korten tijd met water te spoelen, waardoor althans een groot deel
van het bloed kon worden verwijderd zonder het slechts zeer lang-
zaam oplossende ijzerpigment mee te nemen. Daar het gelukkiger-
wijze bij deze ziekte om zeer groote hoeveelheden ijzer gaat, kunnen
we het nog aanwezige bloed dan o.i. verwaarloozen. Immers schatten
WIJ het ijzergehalte van het bloed op 0,6o/,„ en de b.v. in een lever
van 2 K.G. teruggebleven hoeveelheid bloed op 100 gram, dan zou
per K.G. 30 mgr. ijzer van het bloed zijn meebepaald, een waarde
die bij de enorme totaalhoeveelheid in het niet zinkt.

Een tweede ernstiger bezwaar bestaat echter hierin, dat niet alle
deelen van eenzelfde orgaan evenveel ijzer bevatten. Dit bleek o.a.
duidelijk bij de lever van onzen tweeden patiënt, waar reeds bij het
microscopisch onderzoek opgemerkt was. dat de kleine rechter lever-
kwab veel armer was aan pigment dan de groote linker. Wij hebben
dit later chemisch kunnen bevestigen: het ijzergehalte van de rechter
Jeverkwab bedroeg 2,12 gram, dat van de linker 8.1 gram per K.G.
nat leverweefsel.

Verder zijn wij op de volgende wijze te werk gegaan:
^e orgaanstukjes worden in een Kjeldahlkolf, op een zandbad ver-

ascht. Bij een reeks bepalingen waar voor de ijzer-stikstofcoëfficient
ook het stikstofgehalte onderzocht werd, geschiedde deze veras-
sching uitsluitend met geconcentreerd zwavelzuur (K j e 1 d a h 1).
Hiervan werd later afgezien, daar de verassching met zwavelzuur
alleen zeer tijdroovend is, en de ijzer-stikstof coëfficientbepaling,
die een zeer juiste maat geeft voor het ijzergehalte der organen, ons,
waar het hier om zeer groote verschillen in ijzergehalte gaat, over-
bodig leek.

Bij een volgende reeks bepalingen werd met sterk zwavelzuur en
salpeterzuur verascht (methode Neumann). Het geringe ijzer-
gehalte der reagentia werd later als correctie in rekening gebracht.
Daarna werd de vloeistof opgekookt met water (om eventueele
salpeterzuurverbinden en pyrophosphaten te ontleden) en de heldere
vloeistof met water op een bepaald volume gebracht.

Bij een derde reeks bepalingen werd, zooals boven reeds bij de
koperbepalingen is aangegeven, om een snellere verassching van de
vrij groote hoeveelheid materiaal te verkrijgen in plaats van met
zwavelzuur en salpeterzuur, eerst gedeeltelijk met sterk zwavelzuur
verascht, dan na volledige afkoeling zeer voorzichtig ijzervrij 30 %
waterstofperoxyde toegevoegd, en voorzichtig verwarmd tot het
peroxyde is uitgewerkt. Daarna werd opnieuw met geconcentreerd
zwavelzuur sterk op het zandbad verwarmd, waarna de heldere
vloeistof weer als boven op een bepaald volume werd gebracht
(100-200-300 C.C.).

Van de aldus verkregen oplossingen werd het ijzer colorimetrisch
bepaald met rhodaankali.

Ais standaard werd gebruikt Vsooo normale ferrioplossing, bereid
uit M O h r\'s zout ¹). Deze bevatte dus per c.c. 7y ijzer.

1nbsp; M oh r\'s zout (Fe S O4 (NHj)-^ SO4 6 aq.) wordt behandeld met wat zuur
en overmaat broomwater (ter oxydatie tot ferri Daarna wordt het broom
door koken verwijderd. We zijn uitgegaan van een ^/aao normale oplossing, die
dus 1.2256 gram per L. bevat, en die quantitatief in ferri werd omgezet en \'/•j.\'s
verdund = ^/sooo norm.

Een geschikte hoeveelheid der onbekende stof (gewoonlijk 1 tot
3 cc.) werd vergeleken met 3 cc. standaardoplossing. De verdere
bewerking is voor onbekende en standaard gelijk.

De afgemeten hoeveelheden worden met zuivere sodexoplossing
geneutraliseerd, dan toegevoegd een groote hoeveelheid (5 tot
10 cc.) eener sterke rhodaankalioplossing (60 %)..Hieraan wordt
weer een weinig ijzervrij kahumpersulfaat toegevoegd, en voorzichtig
1 n. zwavelzuur tot de kleur op het oog maximaal is. Dan wordt
tenslotte met aether quantitatief geëxtraheerd, waarvoor gewoonlijk
3 tot 4 extracties voldoende zijn. Na de laatste extractie moet de
zure restvloeistof kleurloos zijn.

De aetherextracten worden gemengd, op een geschikt volume
gebracht, en vergeleken met het extract uit de standaardoplossing.

De standaardoplossing zonder persulfaat en zonder aether loopt
in 1 \'/2 uur terug van 1.0 tot 0.56.

Met persulfaat, zonder aether loopt zij in l]^ uur terug van 1,0
tot 0,98, dus practisch gelijk.

Waar hier zoowel persulfaat als aether werden gebruikt, is dus
van deze zijde geen gevaar te duchten.

1.nbsp;Man 45 jaar

peritonitis

2.nbsp;Man 82 jaar

pneumonie

3.nbsp;Vrouw 64 jaar .

diabetes-pneumonic .

4.nbsp;Man ? jaar . . . .

apoplexie ....

6.nbsp;Man 60 jaar: cirrhose

icterus ascites . ,

7.nbsp;Man 52 jaar: cirrhos

geen ascites. . .

8.nbsp;Vrouw 50 jaar: lue

hepatitis.....

9.nbsp;Cirrhose, icterus, ascires

10. Man 63 jaar: Laennec\'
cirrhose, ascites .

11.nbsp;Man ? jaar: cirrhose

12.nbsp;Foetus 6 maanden .

13.nbsp;Haemochromatose I

14.nbsp;Haemochromatose li

rechter leverkwab

natriumbisulfiet en zwavelzuur. Daarna wordt gewasschen met wa-
ter, dan met kalkmelk om het zwavelig zuur te verwijderen, tenslotte
weer met water. Verder wordt hij in het donker bewaard.

De kleursverhouding der vloeistoffen wordt afgelezen met den
colorimeter van K 1 e 11.

Hiernaast volgen de bepalingen van het ijzergehalte van dezelfde
levers, die voor de boven beschreven koperbepalingen werden ge-
bruikt. Het ijzergehalte der reagentia is ook hierbij als correctie in
rekening gebracht.

Onze tabel leert, dat doorgaans het ijzergehalte der cirrhotische
levers niet hooger is dan dat van de controles, waaraan bij de
obductie geen afwijkingen werden waargenomen. Daarentegen is
het in de levers van onze patiënten met diabète bronzé zóó hoog, dat
hier wel een zeer bijzonder moment moet worden aangenomen.

Dat het ijzergehalte van de pigmentrijke linkerleverkwab zoo
buitengewoon veel hooger is dan van de veel minder pigment bevat-
tende rechter, wijst erop, dat in tegenstelling met wat vroeger voor
het kopergehalte werd betoogd, de hoeveelheid ijzer wel recht-
streeks met de pigmentvermeerdering samenhangt. Deze is evenwel
weer niet evenredig met den graad van cirrhose.

Voor deze laatste zienswijze pleit ook de hooge waarde in geval
10. Dit is het geval van den patiënt met coma hepaticum.

Op enkele plaatsen was hier in de lever een lichte bruine ver-
kleuring te zien. Op deze plaatsen was ook met ferrocyaankali en
zoutzuur het ongemaskeerd ijzer aan te toonen. Verder was de lever,
en ook de overige organen echter niet bruin gepigmenteerd.

Dit komt overeen met wat boven voor het kopergehalte werd
gezegd, en berust waarschijnlijk eveneens op het vormen van een
reservedepót voor den eersten zuigelingentijd.

Uit een vergelijking van de tabellen voor het ijzer- en koper-
gehalte blijkt verder dat verhooging van koper en ijzer niet parallel

gaan. Dit pleit niet voor de meening dat de slecht functioneerende
cirrhotische lever het ijzer minder goed zou uitscheiden, en daardoor
oorzaak zou worden van haemosiderose, of zelfs van haemochroma-
tose, zooals dit nog door velen wordt aangenomen.

Wij dienen dus de haemochromatose als een zeer specifieke ziekte
van de organen die de ijzerstofwisseling regelen te beschouwen.

Dat de vermeerdering van het ijzergehalte niet tot de lever alleen
beperkt is, maar dat ook talrijke andere organen aan de algemeene
siderose meedoen, moge uit de volgende tabel van het ijzergehalte
der organen van onzen tweeden patiënt blijken (zie tabel II).

Ook van onzen eersten patiënt werd in de versche organen het
ijzergehalte bepaald, doch werd dit overal veel te laag gevonden,
daar zooals boven reeds werd gezegd, door het dagenlang spoelen
van den brij dezer organen met water het grootste deel van het ijzer
verwijderd werd. Deze fout kon wat de lever betreft nog worden
hersteld, daar een deel van dit orgaan bewaard was. Het ijzergehalte
bedroeg hier H700 mgr. per K.G. droog (zie tabel I), terwijl bij
onze eerste bepaling de verrassend lage waarde van 290 mgr. was
gevonden.

Wij laten hier dus slechts in het kort de ijzerbepalingen in enkele
organen volgen, die destijds om technische redenen niet werden
fijngewreven en gespoeld:

Na deze droevige ervaring in het eerste geval opgedaan, hebben
wij dus in het vervolg de organen niet meer tot brij gewreven, en
de fijn gesneden orgaanstukjes slechts gedurende zeer korten tijd
met water gespoeld, waardoor een groot gedeelte van het bloed kon

worden verwijderd, zonder het slechts langzaam oplossende ijzer-
pigment mede te nemen.

Opmerkelijk is vooral het zeer hooge ijzergehalte van milt. hnker
leverkwab. bijnier, en lympheklier. terwijl in de nieren slechts een

Het geringe ijzergehalte dat bij de bepaling v/erd gevonden, viel na
correctie weg.

betrekkelijk lage waarde werd gevonden, zooals voor haemochroma-
tose typisch is. Zeer hoog is ook de — trouwens in de verschillende
bepalingen nogal uiteenloopende — waarde voor de hartspier. Merk-
waardigerwijze werd hier bij het microscopisch onderzoek niet veel
pigment gevonden. Toch lijkt ons de zeer slechte hartswerking,
tengevolge waarvan patiënt tenslotte overleed, aan dit hooge ijzer-
gehalte niet vreemd.

Ter vergelijking volgen hier de getallen die M a g n u s-L e v y
in de organen van een zelfmoordenaar bij wien de obductie geen
afwijkingen aan het licht bracht, verkreeg;

Schildklier

Pancreas

Testis .

Hartspier

Lever

Milt

Nier

Hierbij dient opgemerkt, dat deze getallen in vergelijking met die
van andere schrijvers zeker sterk aan den hoogen kant zijn.

Bij de haemochromatose komt echter naast het haemosiderine nog
een tweede bruin pigment voor, het haemofuscine, dat geen ijzer-
reactie geeft. Over het ontstaan en den aard van dit pigment, zijn
in den loop der tijden de meeningen nogal uiteen gegaan.

Von Recklinghausen\'-) trachtte onder het begrip „hae-
mochromatosequot; diverse pathologische bruine verkleuringen samen
te vatten, die van de bloedkleurstof zouden afstammen, en ondanks
hun veelvuldig voorkomen en groote verbreiding tot destijds weinig
de aandacht trokken.

door Tilmann, Hindelang, Quincke, aan lever,
milt en pancreas werden beschreven en wegens het ijzergehalte van
het pigment als bloedpigmentsmetastasen werden aangeduid. Ver-
der de gevallen van pigmentcirrhose, waarvan het samengaan met
diabetes en melanodermie door Fransche onderzoekers werd be-
schreven.

1.nbsp;De wand van maag en darm, — vooral de muscularis —, zelden
ook de muscularis van blaas, ureteren, vasa deferentia.

Verder de wanden der bloed- en ook vooral die der lymphevaten,
in zoover musculatuur aanwezig is, in de gladde spiervezels.

2.nbsp;Hetzelfde korrelige pigment treedt op in de mast- of bind-
weefselcellen van de bindweefselkapsels (Glisson\'s kapsel, milt-
trabekels enz.).

3.nbsp;Ook de meeste klieren worden bij de „haemochromatosequot;
bruin gekleurd, vooral de kliercellen van maag- en darmklieren,
speeksel-, traan-, slijm- en zweetklieren.

. 4. Tenslotte ook synovia, serosa enz.
In de nieren zit het pigment echter niet in de epitheelcellen der
tubuli contorti, doch in het bindweefsel.
Het pigment is als volgt te onderscheiden:

b.nbsp;als ijzervrij in randcellen en korfcellen van speeksel- en traan-
klieren.

Von Recklinghausen noemt het niet ijzerreactie gevende
pigment (bij 1, 2 en 3 steeds alleen aanwezig) haemofuscine.

Het is fijnkorrelig, zijn bestendigheid tegen alcohol, aether en
chloroform, evenals tegen sterke zuren, bewijst dat het geen vet is,
doch een geheel zelfstandige-, niet nader chemisch te definieeren
stof, uit het haemoglobine ontstaan.

Volgens S c h m i d t zou het haemofuscine uit het haemosi-
derine ontstaan door ouder worden, waarbij het eerste dus zijn

ijzerreactie zou verliezen. Hiertegen komt Hueck®^) op, daar hij
het haemofuscine op grond van de oplosbaarheid in vetoplossende
middelen, en kleurbaarheid met Soedan 3 voor een vetachtige stof
houdt, die met de haemoglobine-afbraak niets te maken heeft. Daar-
om noemt hij deze stof ook geen haemo-, doch „lipo-fuscinequot;.

Intusschen zou het ook dan zeer wel mogelijk zijn, dat dit „lipo-
fuscinequot; uit de lipoiden der erythrocyten zou zijn ontstaan.

Volgens Noodt®quot;\') komt dit ijzervrije pigment bij menschen
boven den middelbaren leeftijd in meer dan 50 % der gevallen
physiologisch voor, vooral in het pancreas, verder in nier, lever, milt,
prostaat, schildklier, testis en long. In de vaten zou het vooral zijn
afgezet in de adventitia, in mindere mate in de media. Volgens
Lu barsch komt het bruine „ouderdomspigmentquot; in de gladde
spiercellen voornamelijk in de vesiculae seminales voor, verder in
dunnen darm, venen, arterien, lymphevaten, maag, oesophagus,
bronchi en trachea.

Daar ook in nieren, bijnieren, epidydimis, speekselklieren, hart-
spier, evenals in de huid deze pigmenteering gevonden wordt,
kunnen we zeggen, dat in het algemeen de haemofuscineafzetting
bij de haemochromatose overeenkomt met de plaatsen waar ook
physiologisch de ouderdomspigmenteeringen gevonden worden, al-
leen is de pigmentafzetting bij haemochromatose veel intensiever.
Lu barschquot;), evenals König®quot;) en Goldmannquot;)
rekenen dit „Abnutzungspigmentquot; tot de proteinogene melanine-
pigmenten.

L u b a r s c h, die zich met de studie van de haemochromatose
bijzonder heeft beziggehouden (hij heeft 30 gevallen dezer vrij zeld-
zame ziekte onderzocht) komt in zijn laatste mededeelingen tot het
besluit, dat het wezen der ziekte in een dubbele stofwisselingsstoor-
nis is gelegen, n.1.: Ie een stoornis in de ijzerstofwisseling, zoodat
ondanks meestal niet verhoogd aanbod van ijzer, dit in de endo-

theliën der bloedvaten, in de groote parenchymateuze organen, en
in de dekepitheliën wordt vastgelegd,

2e een stoornis in de eiwitstofwisseling, waardoor de sterke afzet-
ting van het tweede (geen ijzerreactie gevende) bruine pigment in
de gladde musculatuur van dunnen darm, maag, oesophagus, ve-
siculae seminales, prostata, bloed- en lymphe-vaten, en talrijke
bindweefselcellen, zou plaatsvinden. Dit pigment behoort tot de
melaninegroep.

Van Fransche zijde wordt er dan ook op gewezen, dat de bruin-
zwarte huidverkleuring bij den diabète bronzé niet te danken is aan
de geringe afzetting van haemosiderine (,,rubiginequot;) in de huid,
maar nagenoeg uitsluitend aan de sterke vermeerdering van de
eiwitachtige (zwavelhoudende) melaninepigmenten.

Loeper, Ravier, en Lesurequot;) hebben om deze melanine-
vermeerdering aan te toonen, het zwavelgehalte van huid en in-
wendige organen in normale gevallen en bij ziekten met melano-
dermie bepaald.

Zij noemen eerst het werk van Letulle, Margaine,
Duvernay, Achard en Leblanc, en tenslotte het
proefschrift van O 11 i V i e r, welke onderzoekers meenen, dat voor
het tot stand komen van de huidverkleuring het „rubiginequot; slechts
een zeer ondergeschikten rol kan spelen.

De 2 pigmenten zouden niet alleen in de huid, doch in alle organen
naast elkaar voorkomen, alleen de verhouding wisselt. In lever en
pancreas overheerscht het „rubiginequot;. in de bijnieren zouden beiden
ongeveer in gelijke hoeveelheden voorkomen, terwijl in de huid het
mélanine den hoofdrol speelt.

Schrijvers (L., R. en L.) vonden nu het zwavelgehalte in de
epidermis van patiënten met ziekte van Addison verhoogd, even-
eens in de huid van een hond waar een bijnier was weggenomen.

Bij een patiënt met diabète bronzé, vonden zij het zwavelgehalte
ïn de huid duidelijk verhoogd, ook in lever en bijnieren (in deze
laatsten tot 6 maal te hoog). Vermeerdering van ijzer en zwavel

bij de analyse gaan dus parallel met vermeerdering van „rubiginequot;
en melanine onder het microscoop, „Le soufre est le test de la
mélanine, comme le fer l\'est de la rubigine.quot;

Al kunnen wij de meening der schrijvers, dat beide pigmenten
uit de afbraak van erythrocyten door een haemolytisch proces, dat
in alle organen doch vooral in lever en milt zou plaats vinden, niet
deelen, toch heeft hun onderzoek weer een belangrijk gegeven
gebracht voor de identiciteit van het oude „haemofuscinequot; met het
melanine.

Bovendien wordt ook in talrijke andere beschrijvingen waarin
histologisch huidonderzoek wordt vermeld, gewezen op een sterke
vermeerdering van het niet ijzerreacties gevende bruine pigment in
het stratum germinativum en corium, naast het haemosiderine, dat
meestal zeer spaarzaam is, en vooral in de cutis gevonden wordt.

Dat het in sommige gevallen inderdaad tot zeer sterke melanine-
ophooping komen kan, zou ook het geval van Uhlenbruck®quot;)
bewijzen, waar een duidelijk positieve reactie van Thormalen
in de urine kon worden aangetoond. Deze reactie is echter voor het
aantoonen van melanine niet voldoende.

Bij den derden boven beschreven patiënt, bestond ook een sterk
positieve reactie van Thormalen in de urine.

In hoeverre in meer gevorderde gevallen, de haemosiderose van
de bijnierschors de melanineafzetting nog helpt vergrooten, is natuur-
lijk moeilijk te bepalen. Wat B o r k quot;) hieromtrent uit de literatuur
wist te verzamelen pleit er niet voor dat de bijnier een belangrijke
rol zou spelen: van 53 gevallen met huidpigmenteering, was in 19
dezer het haemosiderinegehalte der bijnieren aangegeven. Hierbij
werd 9 maal veel, 7 maal weinig, 3 maal geen haemosiderine gevon-
den. Van de 54 gevallen zonder huidverkleuring, werd in 9 het
haemosiderinegehalte der bijnieren vermeld: 1 maal veel, 5 maal
weinig en 3 maal geen haemosiderine.

Nadat in de vorige hoofdstukken de drie klassieke symptomen
van den diabète bronzé zijn besproken, n.1. de diabetes, de lever-
cirrhose, en de pigmentatie van huid en inwendige organen, terwijl
dit laatste en belangrijkste symptoom nog een bespreking van de
ijzerstofwisseling en een nadere studie dezer pigmenten noodig
maakte, willen wij thans nog in het kort enkele minder belangrijke
verschijnselen bespreken, die bij deze ziekte herhaaldelijk gevonden
worden.

Hierbij zullen wij afzien van de verschijnselen die rechtstreeks
met den diabetes of met de levercirrhose samenhangen, en die in
de desbetreffende hoofdstukken behandeld zijn.

Op de eerste plaats schijnt in de meeste gevallen reeds betrekkelijk
vroeg een uitgesproken asthenie te bestaan. Dit verschijnsel, reeds
door Hanot en Chauffardquot;\'\') opgemerkt, wordt in de lite-
ratuur in bijna alle gevallen teruggevonden. Dat het later onder
invloed van den diabetes en de gevolgen van de cirrhose extreme
graden kan bereiken is begrijpelijk.

Een tweede verschijnsel waar in de literatuur herhaaldelijk op
gewezen wordt is de haaruitval, meestal gepaard gaande met ver-
mindering of verlies van de libido sexualis, soms impotentie. In
enkele gevallen zou zelfs het meer of minder volledige beeld van
een pluriglandulaire insufficientie ontstaan (zie o.a. Falk\'^^),
Wegener\'-«), Saggioro««), Althausen en Kerrquot;),
Wood en F i t z-H u g h^-^), e.a.).

M. Labbcquot;quot;) demonstreerde in samenwerking met Boulin,
QZérad en Uhry, op de zitting van de Société Médicale des
Hôpitaux van 27 Maart 1931 een geval van diabète bronzé met
Melanodermie, hypertrophische cirrhose en diabetes met acidose.

bij een 40-jarigen zeeman, en wees hierbij vooral op de droge huid,
den haaruitval en de atrophie van de testes met impotentie.

Tegelijk hiermee werd een tweede patiënt gedemonstreerd zonder
huidpigmentatie, doch met overigens dezelfde verschijnselen.

Spreker wijst erop, dat hem ook bij cirrhose van Laennec
herhaaldelijk abnormale droogheid van de huid en haaruitval was
opgevallen, terwijl hij in dit verband het werk van Schoffer
noemt, die bij dieren door experimenteele beschadiging van de lever,
secundaire veranderingen aan de testes kon opwekken.

Het schijnt dus dat er een zeker verband bestaat tusschen den
toestand van de lever en de veranderingen in genoemde organen,
die hij als een nieuw symptomencomplex samenvat, het „syndrome
hépato-pancréatico-génitalequot;.

Ook in ons eerste geval was de impotentie reeds tijdens de eerste
opname, dus lang voor het ontstaan van den diabetes aanwezig.

In hoeverre deze verschijnselen het gevolg zijn van de pigment-
afzetting in de organen van inwendige afscheiding, of in hoeverre
er een onvoldoende functie tegelijk met en onafhankelijk van de
gebrekkige werking der organen voor de ijzerstofwisseling bestaat,
is natuurlijk niet gemakkelijk uit te maken.

ijzerpigmentafzetting in schildklier.
In 8 van de 9 gevallen haemosiderose van de prostaatepitheliën.
In 2 van de 2 gevallen haemosiderose van de parathyreoideae.
In 7 van de 8 gevallen haemosiderose van het beenmerg.
In 2 van de 2 gevallen haemosiderose van de hypophysis.

Voor de testes vonden zij van 8 gevallen 2 maal de aanwezigheid
van ijzerhoudend pigment opgegeven (in de endotheelcellen der
vaten), 6 maal die van geen ijzerreacties gevend pigment in de
ductuli seminales.

niet altijd aanwezig is, is de lage bloeddruk, die waarschijnlijk wel
meest het gevolg zal zijn van de algemeene cachexie-, misschien
echter ook van de veranderingen in het eiwitspectrum van het
bloedserum (verschuiving naar den globulinekant) tengevolge van
de levercirrhose, of tenslotte mogelijk ook van de bijnierinsufficientie.
Een in al onze boven genoemde gevallen aanwezig verschijnsel
was de auto-agglutinatie der erythrocyten, waarvan onze ervaring
echter nog te kort is om uit te maken in hoever dit voor de
diagnostiek der leverziekten van belang is, en waarop wij in een
afzonderlijk hoofdstuk hopen terug te komen.

Als diagnosticum voor de haemochromatose wordt den laatsten
tijd vooral van Amerikaansche zijde genoemd, het vinden van ijzer-
reacties gevende bruine korrels in de epitheelcellen van het urine-
sediment. Het haemosiderine zou in de nieren voornamelijk in het
buisepitheel worden afgezet, deze cellen zouden dan gaan degene-
reeren, afgestooten worden, en met de urine verwijderd. Inderdaad
werden in verschillende gevallen van haemochromatose deze haemo-
siderinehoudende\' cellen gevonden, zoo waren b.v. ook in het urine-
sediment van onzen tweeden patiënt enkele sporadische epitheel-
cellen, die zich met ferrocyaankaU en zoutzuur blauw kleurden,

In andere gevallen werden zij echter niet gevonden, en waar-
schijnlijk zullen zij wel nooit in grooten getale aanwezig zijn, daar
zooals boven reeds werd gezegd het ijzergehalte der urine meest
niet verhoogd wordt gevonden.

Eveneens wordt vaak in een coupe van de huid, naast een ver-
meerdering der melaninepigmenten in stratum germinativum en
corium, in de cutis, en in sommige gevallen ook in de sub-cutis, een
tweede bruin pigment gevonden, dat ijzerreacties geeft (haemosi-
derine). Reeds Falk^quot;) wees op het belang van dit onderzoek
voor de diagnose.

Volgens Blanton en Healy\'quot;*) wordt in ongeveer de helft
der gevallen het haemosiderine in spaarzame hoeveelheden ge-
vonden.

Ook dit betrekkelijk eenvoudig uit te voeren onderzoek is voor
de diagnose haemochromatose dus niet zonder belang.

De meest zekere methode zooals die ook door ons volgens
R O m e i s\' „Taschenbuch der microskopischen Technikquot; werd toe-
gepast (Verlag R. Oldenburg, München 1928) is de Turnbull
blauwreactie volgens Tirmann en Schmelzer.

Na fixeeren van het materiaal in absoluten alcohol, worden ijs-
coupes gemaakt, en deze worden vanuit gedestilleerd water, in
geconcentreerde, licht geel gekleurde, zwavelammonium gebracht,
waarin zij gedurende eenige (tot 24) uren blijven. Dan zorgvuldig
afspoelen in gedestilleerd water, en overbrengen met glazen naald in
een versch bereide oplossing van 20 % ferricyaankali en 1 % zout-
zuur aa, gedurende 10 tot 20 minuten, waardoor het gevormde
zwavelijzer in Turnbull-blauw wordt omgezet. Dan zorgvuldig af-
spoelen in gedestilleerd water, en voor een mooie kernkleuring
nakieuren met parakarmijn. Dat zoowel vaatwerk als reagentia ijzer-
vrij moeten zijn spreekt vanzelf.

Een zeer eenvoudige reactie op de aanwezigheid echter volgens
schrijver van 2 waardig — ijzer in de huid scheen de door
Brugschquot;^) bij patiënten met icterus beschreven blauwreactie.
Hiertoe spoot hij een geringe hoeveelheid 1 % ferricyaankali-oplos-
sing in de huid, en zag dan bij patiënten met icterus een duidelijk
blauwe verkleuring, die hij meende aan de aanwezigheid van ferro-
ijzer te moeten toeschrijven. De verregaande beteekenis die schrijver
aan deze reactie voor het aantoonen van het ontstaan van de gal-
kleurstof buiten de lever, en de lever diagnostiek in het algemeen,
toekende doet hier minder ter zake, vooral sinds door een onderzoek
uit onze kliniek bewezen is, dat deze reactie niet op de aanwezig-
heid van ijzer, doch op de oxydatie van bilirubine berust.

Deze reactie, evenals het inspuiten van 1 % ferrocyaankali-oplos-
sing gaven bij onzen eersten patiënt een negatief resultaat.

Mogelijk zou gecombineerde inspuiting van ferrocyaankali en
zoutzuur nog wel een positieve ijzerreactie hebben kunnen geven.

doch bleek intracutane injectie van zouUuur, die wij alvorens deze
bij den patiënt toe te passen op onszelven beproefden, te pijnlijk om
hiertoe over te gaan.

Vporloopig blijft dus proefexcisie hier de meest gewenschte me-
thode om na te gaan of haemosiderose van de huid aanwezig is.

De prognose van den diabète bronzé ligt in den aard van de
ziekte besloten. Zooals vroeger reeds werd gezegd is het een uiterst
chronisch verloopende ziekte, die echter in de uitgesproken gevallen
onherroepelijk tot den dood leidt. Als het volledig ziektebeeld aan-
wezig is, is het pleit meestal binnen enkele jaren beslecht.

Eén enkele uitzondering op dezen regel kon door ons uit de litera-;
tuur worden opgediept, n.1. het geval van Murriquot;-), betreffende
een vrouw met huidpigmentatie cn diabetes, die met dieet en bijnier-
tabletten werd behandeld, en na eenige maanden het ziekenhuis
genezen en ontkleurd kon verlaten. Waar in dit geval geen lever-
veranderingen waren aan te toonen, en van de verdere geschiedenis
van deze patiënte niets bekend is, valt op de waarde van deze
diagnose en „genezingquot; wel het een en ander af te dingen.

De dood is vaak het gevolg van intercurrente ziekten, vooral
tuberculose, pneumonie, peritonitis, erysipelas, phlegmonen, soms
van een op den bodem van de cirrhose zich ontwikkelend carcinoom,
of van de begeleidende verschijnselen der levercirrhose zooals bloe-
dingen, hydrops, hartzwakte (bij deze laatste speelt de haemoside-
rose van de hartspier waarschijnlijk ook eenTol).

Een zeer groot deel dezer lijders ging in coma diabeticum ten
gronde. Sinds het invoeren van de insulinetherapie is de prognose
wat den diabetes betreft natuurlijk aanzienlijk verbeterd, zoodat
meerdere gevallen met zwaren diabetes gedurende jaren in redelijk
goeden toestand bleven.

Het „physiologischequot; eindstadium is dan een toestand van uiterste
cachexie, soms met uitgesproken leverinsufficientie (hepatargie).

De therapie bestaat natuurlijk wat betreft den diabetes in een
regeling van het dieet, zoo noodig gecombineerd met insulinebehan-

deling, Hetzelfd?, geldt vöor dé verschijnselen die het gevolg zijn
van de lever- of pancreasihsufficientie (vetdiarrhoe, darmstoornis-
sen). Bij ascites en sterkeen hydrops, zijn zooals vanzelf spreekt
diuretica, eventueel gecombineerd met zoutloos dieet en zoo noodig
punctie aangewezen, bij hartzwakte cardiotonica.

Een rationeele therapie bestaat helaas niet. De eenige mogelijkheid
van een poging in deze richting vonden\'wij bij W e g e ri er^°),
die het voorstel oppert met toluyleendiamine een prikkel te geven aan
het reticulo-endotheliale apparaat, om dit tot een betere verwerking
van het ijzer aan te zetten. Hij heeft echter zelf dit middel niet
toegepast.

Zooals reeds uit de vorige besprekingen blijkt, kan de diagnose
haemochromatose, indien niet alle symptomen aanwezig zijn, — zoo-
als meestal in het begin van de ziekte —, groote moeilijkheden
opleveren, of zelfs onmogelijk te stellen zijn.

Zoo is het dan ook te verklaren, dat een zeer groot deel der in de
literatuur beschreven gevallen, eerst na den dood als haemochro-
matose werden herkend.

Wij meenen dat het overal waargenomen vermeerderd optreden
der ziekte voornamelijk is toe te schrijven, aan de groeiende belang-
stelling ervoor in de laatste jaren, waardoor zoowel klinisch, als
vooral pathologisch-anatomisch, histologisch en experimenteel, zeer
veel op dit gebied is onderzocht, zoodat de diagnose thans veel
vroeger en meer kan worden gesteld.

Nu en dan worden in de kliniek patiënten gezien met een lever-
cirrhose, die noch in het beeld van de cirrhose van L a e n n e c,
noch in dat van de ziekte van Hanot past. Hiermee hebben wij
op het oog, een hypertrophische levercirrhose, vaak met voorbij-
gaanden icterus gepaard, bij personen (bijna uitsluitend mannen)
meest tusschen 30 en 50 jaar. Doorgaans ziet men hierbij een eigen-
aardige grauwe verkleuring van de huid, vooral van aangezicht,
handen en onderbeenen, die dan in de voorgeschiedenis soms reeds
langen tijd blijkt te bestaan, vaak reeds vanaf de jeugd, en die lang-
zamerhand duidelijker wordt. Veelvuldig gebruik van alcohol is
meestal niet aan te toonen.

Het is onze overtuiging, dat deze ziekte in vele gevallen berust
op een beginnende algemeene haemochromatose.

Treffend is b.v. de overeenkomst tusschen de ziektegeschiedenis-
sen van onzen eersten patiënt, die tijdens de eerste opname nog geen

verschijnselen had van diabetes mellitus en zich toen voordeed als
een eenvoudige cirrhose, en die onzer beide laatste patiënten.

Dat de donkere huidskleur dezer beiden aan hun gemeenschap-
pelijk beroep (schipper) zou zijn te danken, zooals in het begin ook
bij ons een overweging was, lijkt ons daarom niet goed denkbaar
omdat ook op plaatsen van de huid, die niet aan licht en buitenlucht
waren blootgesteld (onderbeenen enz.) de pigmentatie zeer uitge-
sproken was. De voornaamste klacht van al onze patiënten was de
algemeene slapte en vermoeidheid, die ook bij vele gevallen uit de
literatuur zoo sterk op den voorgrond trad, en die bij de cirrhose
van L a e n n e c zelden in deze mate aanwezig is.

In dergelijke gevallen uit de literatuur bleek soms bij operatie,
meestal bij de obductie, een haemochromatose te bestaan.

Ook het geval van bovengenoemden eersten patiënt toont, hoe
zulk een „hypertrophische cirrhosequot; zich tenslotte tot een klassiek
geval van diabète bronzé kan ontwikkelen.

Van pathologisch-anatomische zijde wordt er op opmerkzaam
gemaakt, dat naast de typische gevallen van haemochromatose zgn.
„overgangsgevallenquot; voorkomen, waarbij wel een meer of minder
sterke algemeene haemosiderose wordt gevonden, daarentegen een
slechts tot de media en adventitia^der arteriën van lever, milt, pan-
creas, soms huid, beperkte bruine pigmenteering, terwijl in de epi-
theliën, gangliëncellen en spiervezels niet meer dan het normale
pigment wordt gevonden. (Zie o.a. Bork, Virch. Arch. 269 blz
190).

Ook R ös s 1 e beschreef reeds dergelijke „formes frustesquot; van
diabète bronzé. evenals Simmonds^^). Het is echter zeer de
vraag of deze afwijkingen werkelijk op lichte gevallen van echten
diabète bronzé berusten.

Bij alle vier boven beschreven patiënten hebben wij het optreden
van auto-agglutinatie in het bloed vermeld, een verschijnsel, dat nog
weinig bekendheid geniet, en dus een nadere toelichting behoeft.

Het ligt niet in onze bedoeling, het volledig onderzoek over dit
onderwerp, dat door van der Hoeden en ons in het Ne-
derlandsch Tijdschrift voor Geneeskunde uitvoerig is beschreven,
op deze plaats te bespreken, daar het sléchts zijdelings met het
thema van dit proefschrift samenhangt.

Wij meenen dus te kunnen volstaan met volgende korte beschrij-
ving van het verschijnsel.

Dit bestaat hierin, dat het bloedserum niet alleen de erythrocyten
van alle (ook de tot dezelfde groep behoorende) bloedtypes aggluti-
neert, doch zelfs de eigen erythrocyten.

Het was b.v. zeer duidelijk waar te nemen, bij het opvangen van
enkele druppels bloed van ónze patiënten voor de bloedsuikerbepa-
ling, waarbij men in het glaasje onmiddellijk een grofkorrelige agglu-
tinatie zag optreden.

In tegenstelling met de iso-agglutinatie (met groepvreemde
erythrocyten) is déze auto-agglutinatie reversibel, d.w.z. zij wordt
bij een temperatuur vari 20° tot 25° C. weer volledig opgeheven.

Men zal ook, indien de temperatuur der omgeving hoogér is dan
20° C., het verschijnsel slechts kunnen waarnemen, door het bloed
tot beneden genoemde temperatuur af te koelen.

Voor de wijze waarop deze auto-agglutinatié van de zoogenaamde
pseudo-agglutinatie (uitsluitend geldrolvorming), zoowel als van de
koude-agglutinatie en van de pan-agglutinatie, kan worden onder-
scheiden, zij evenals voor de literatuuropgave naar onze bovenver-
melde mededeeling verwezen.

Merkwaardig is, dat wij het verschijnsel tot heden uitsluitend bij
patiënten lijdende aan een hypeirtrophische levercirrhose hebben
kunnen vaststellen.

Voor de beide eerst beschreven patiënten hebben wij het nog niet
aan alle criteria getoetst, die wij in onze samenvatting als karakte-
ristiek beschreven, daar zij eerst onze aandacht op het verschijnsel
vestigden, en aanleiding gaven tot het instellen van ons onderzoek.

Wel vertoonde het bloed van beiden een bij kamertemperatuur
optredende agglutinatie, die in de broedstoof bij 37° C. weer werd
opgeheven.

Geen auto-agglutinatie zagen wij optreden in het bloed van 3
patiënten met een typische cirrhose van Laennec, evenmin in
dat van enkele patiënten met levercarcinoom, een geval van hepatitis
luetica met zeer groote lever, en een geval van biliaire cirrhose door
steenafsluiting van den ductus choledochus, waarbij de lever ook
sterk vergroot was. Wel vertoonde het bloed van al deze patiënten
een sterke pseudo-agglutinatie.

Ook bij talrijke controleproeven, waarbij het serum steeds onder
dezelfde voorzorgen werd gewonnen als in onze mededeeling voor
het onderzoek op auto-agglutinatie worden aangegeven, was deze
niet aan te toonen.

In hoeverre het verschijnsel misschien voor de leverdiagnostiek
van waarde zou kunnen blijken, is natuurlijk uit ons kleine aantal
waarnemingen nog niet te zeggen. Om dit uit te maken zal het nog
aan een veel grooter aantal gevallen moeten worden getoetst.

Onwaarschijnlijk lijkt het ons, dat de auto-agglutinatie voor het
ontstaan van de haemochromatose beteekenis zou hebben, immers bij
hchaamstemperatuur kan het verschijnsel niet optreden. Dit zou
echter denkbaar zijn, indien lichaamsdeelen beneden 20° C. afkoelen.

Wij zagen het echter nooit samen gaan met haemolyse ¹), en heb-
ben ook bóven reeds betoogd,-dat bij-haiemochromatose in den regel
elk symptoom dat op verhoogde bloedafbraak zou wijzen ontbreekt.

1.nbsp;De diabète bronzé is het laatste stadium van een algemeene
haemochromatose.

2.nbsp;Deze laatste is gekenmerkt door een sterke haiemosiderose van
talrijke organen, en een afzetting van bruin, geen ijzerreacties
gevend pigment, vooral in de gladde spiercellen, bindweefsel-
cellen en in het stratum germinativum der huid, doch ook in
alle inwendige organen.

3.nbsp;De haemosiderose wordt niet veroorzaakt door verhoogde
bloedafbraak, waarvan alle symptomen ontbreken, maar door
een stoornis in de ijzerstofwisseling, waarbij zooals ook in
enkele gevallen uit de positieve ijzerbalans bleek, ijzer in het
lichaam wordt vastgehouden.

4.nbsp;Het niet ijzerreacties gevende bruine pigment behoort waar-
schijnlijk tot de zwavelhoudende (proteinogene) melaninepig-
menten, zoodat wij voor de vermeerdering hiervan ook een
stoornis in de eiwitstofwisseling moeten aannemen.

5.nbsp;De oorzaak dezer dubbele stofwisselingsstoornis is onbekend,
kopervergiftiging als oorzaak is onaannemelijk, ook de alcohol
speelt waarschijnlijk geen groote rol. Daarentegen zijn er ver-
schillende feiten die voor een (soms erfelijk-familiaire) con-
stitutioneele minderwaardigheid der organen pleiten.

6.nbsp;Door de haemosiderose van lever en pancreas, misschien ge-
combineerd met andere onbejcende oorzaken, misschien ook
door deze laatsten alleen, komt het tot degeneratie en regene-
ratie der parenchymcellen, en woekering van het bindweefsel-
stroma, waardoor levercirrhose en pancreasatrophie ontstaan,
al of niet gecombineerd met diabetes.

7.nbsp;Het ijzer wordt waarschijnlijk voor het grootste gedeelte door
het bloedserum en de lymphe in opgelosten vorm naar de
organen gebracht.

8.nbsp;Waarschijnlijk komt haemochromatose meer voor dan tot dusver
werd aangenomen, en moeten Verschillende tot heden moeilijk
te classificeeren gevallen van levercirrhose aan deze stofwisse-
lingsstoornis worden toegeschreven.

9.nbsp;Een belangrijke aanwinst voor de diagnostiek van deze ziekte
zijn het aantoonen van melaninevermeerdering en haemoside-
rine in de huid, evenals het vinden van haemosiderinekorrels
bevattende epitheelcellen in het urinesediment.

10. In hoeverre het verschijnsel van auto-agglutinatie voor de lever-
diagnostiek in het algemeen, en voor de diagnostiek van een
bepaald soort van hypertrophische levercirrhose in het bijzon-
der, van beteekenis zou kunnen blijken, zal door een verder
onderzoek op groote schaal moeten worden uitgemaakt.

Kort na het afsluiten van dit proefschrift, werden in de kliniek
opgenomen een quot;40-jarige huisvrouw en een 54-jarige arbeider,
beiden lijdende aan een hypertrophische levercirrhose met icterus en
een duidelijke bruingrijze verkleuring van de huid.

De lever was bij beiden zeer sterk vergroot, de milt bij de vrouw
aanzienlijk, bij den man slechts weinig.

De anamnese was als het ware een copie van die onzer boven
beschreven patiënten. In beide gevallen had de toenemende zwakte
en moeheid gepaard gaande met icterus en huidjeuk, de menschen
ertoe gebracht in de kliniek hulp te zoeken.

Bij den man bestond de huidverkleuring vanaf de jeugd, bij de
vrouw was zij gedurende de laatste jaren (doch reeds lang voor den
vrij recenten icterus) ontstaan.

Beiden vertoonden in het bloed het verschijnsel van auto-agglu-
tinatie. De vrouw had een duidelijk verhoogde bloedsuikercurve, de
man niet. De urines bevatten veel urobiline, matig bilirubine, doch
reduceerden niet. De reactie van Thormählen*) was sterk
positief, de andere melaninereacties negatief.

Met voorbijgaan van alle verdere bijzonderheden, willen wij nog
slechts op het volgende wijzen:

Bij de vrouw (niet bij den man) vonden wij in het urinesediment
herhaaldelijk met haemosiderine-korrels volgeladen epitheelcellen
(sterk positieve Berlijnsch blauw reactie).

Eveneens bij haar werd in een coupe van de huid (Dr. Zoon)
duidelijke haemosiderinepigmenteering gezien, niet alleen in de cutis

bij de bloedvaatjes, doch ook in het Stratum germinativum tusschen
het sterk vermeerderde \'melaninepigment.

Ter vergelijking-diende een praeparaat afkomstig van een patiënt
met uitgesproken diabète bronzé, dat aan Dr: Zoon door Prof.
O. G a n s uit Frankfurt welwillend werd afgestaan. In dit laatste
praeparaat was de haemosiderose echter nog aanzienlijk sterker.

Bij den mannelijken patiënt bestond alleen een sterke melanine-
vermeerdering in het Stratum germinativum.

Wij meenden goed te doen deze beide patiënten, waarvan in het
eerste geval o.i. de diagnose hiermede wel vaststaat; in dit naschrift
nog even in het kort te beschrijven.

phys. Chem. 176, 1928.
Althausen en Kerr (73): Endocrinology 11, 1929.
Andrianoff en Ansbacher (43): Dtsch. med. Wochenschr.

56, (Febr. 1930).
Anschütz (6): Dtsch. Arch. f. klin. Med. 62, 1899.
Asher en Grossenbacher (67): Bioch. Zeitschr. 17, 1909.
Askanazy (37): Verh. der dtsch. path. Ges. Wien, 1929.
Beattie (18): Journ. of Path, and Bacter. 9, 1904.
Bernard (14): „Leçons sur le diabète et la glycogénèse animalequot;,
tnbsp;Paris 1877.

bij Ungeheuer (9).
Blanton en Healy (74): Arch, of Int. Med. 27, 1921.
Bonne, Kouwenaar, Müller en Vos (95):Geneesk.

Brault en Galliard (25): Arch, génér. de Méd. 161, 1888.
Brugsch (91): Dtsch. med. Wochenschr. 55, 1929.
Brugsch, Horsters en Gilbert (59): Zeitschr. f.

exp. Med. 1923—1925.
Classen (101): „Ausgewählte Methoden der analytischen Che-
miequot;, 1901.

„Lehrbuch der physiologischen Chemiequot;, 1922.
Deléphine (68): Bull. Soc. Chim. 4, 3. 1908.
Donaldson (72): Guys Hosp. Rep. — gerefereerd in Centralbl.

inn. Med. 53, 1929.
Du bin en Pear ce (66): Journ. of Exp. Med. 15, 1917.
Dunn en Telling (72): Britt. Med. Journ; 1921, II.

E p p i n g e r (28): „Die Krankheiten der Leber mit Einschlusz der
hepatolienalen Affektionenquot;, Thieme, Leipzig 1926 (zie ook
Wegener (20)).

H ij m a n s van den B e r g h (96): ..Der Gallenfarbstoff im
Blutequot;. Leiden—Leipzig 1918.

(97): Dtsch. med. Wochenschr. 57, 1930.
Van Itallie en van Eek (42): Arch, de Pharmac. 251,
1913.

Soc. Méd. des Hop. 1928.
Lubarsch (11): Dtsch. med. Wochenschr. 55, 1929.
Maccalum (60): Journ. of Phys. 16, 1894.
Magnus-Levy (52): Bioch. Zeitschr. 24, 1910..
Mallory (35): Am. Journ. of Path. 1925 L
---(35): Arch, of Int. Med. 37, 1926.

Meitzer (51): Geciteerd bij Howard en Stevens (31).
Mills (21): Arch, of Int. Med. 34, 1924.
Minkowski en Baserin (57): Arch. f. exp. Path. u.

Morisson en Nash (94): Journ. of Biol, Chem. 87, 1930.
Murri (92): Revista critica di clinica medica — gerefereerd in

VanNoorden-Isaac (17).: „Die Zuckerkrankheitquot; 1927. (Zie
ook Kugelmann: Klin. Wochenschr. 1930, 33).

No vi (58): Geciteerd bij Hammer st en: ,,Lehrbuch der phy-
siologischen Chemiequot; 1922.

Pearce, Austin enz. (69): Journ. of Exp. Med. 1912—1916.
Am. Journ. of Phys. 32, 1913.
Arch, of Int. Med. 1915—1916.

Quincke (2): ,,Festschrift dem Andenken Albrechts von Haller
gewidmetquot; 1877.

Von Recklinghausen (12): ,,Tageblatt der Naturforscher-
versammlung zu Heidelbergquot; 1889.

Troisier (l)t Bull, de la Soc. Anat. de Paris 1871 — geciteerd
bij Ungeheuer (9).

Ungeheuer (9): Virch. Arch. 216, 1914.
Waddel, Steenbock en Hart (47): Journ. of Biol.
Chem. 1929.

Wegelin (40): Verh. der dtsch. path. Ges. Wien 1929.
Wegener (20): Zeitschr. f. klin. Med. 107, 1928.
Weyers (99): Academisch Proefschrift Leiden, 1931.
Wilson, Stuart en Weiser (102): Journ. of Am. Med.

Ass. 84, 11, 1925.
Wood en F i t z-H u g h (45): Arch, of Int. Med. 44, 1929.
Young (75): Journ. of Ant. and Phys. 1870, IL
Zaleski (64): Arch. f. exp. Path. u. Pharmak. 23, 1887.
Hoppe Seylers Zeitschr. f. phys. Chem. 10, 1886.

Het ontstaan van ascites bij levercirrhose kan niet uitsluitend
door stuwing in het poortadergebied worden verklaard.

In het algemeen verdient bij de ernstiger vormen van ziekte van
Basedow chirurgische behandeling de voorkeur.

Röntgenbestraling blijve voorbehouden voor de weinige gevallen,
waarin groote doses jodium als voorbereiding tot de operatie gege-
ven, onvoldoende verbetering brengen in algemeenen toestand en
grondstofwisseling.

Bij de behandeling van ectopia vesicae is transplantatie der ureters
volgens Coffey de aangewezen weg.

De ziektewet in haar tegenwoordigen vorm brengt groote gevaren
mee voor de verzekerden.

Bij het ontstaan van huidstriae speelt naast rekking-, toxische
beschadiging van het elastisch weefsel der huid een belangrijke rol.

Xanthomen-, tot heden als uiting van een gestoorde cholesterine-
huishouding beschouwd, dienen veeleer te worden opgevat als gevolg
van een algemeene vetstofwisselingsanomalie.

Bij de studie der epidemiologie van de ziekte van Weil dient
op mogelijke overbrenging door honden te worden gelet.

cosinophilen	16%
basophilen	1 %
segmentkernigen	54 %
staafkernigen	5%
lymphocyten	22 %
monocyten	2%

i---		---
	---
3 1	a.10 \\	----

.Gram stof	Fe /\' per cc. (extract)	Fe mgr. per K.G. nat (na correctie)	Fe mgr. per K.G. droog
11,036 9,180	6.42 (250 cc) 4,79 (250 cc)	145,7 130,5	659 591
13,32 14,4855	15,54 U 00 cc^ 9.66(200 cc)	105 120	510 580
15,209 9,7291	9,17(200 cc) 5,53^250 cc).	110 126	207 237
16,3455 5,94	6.51(250 cc) 6,86(100 cc)	90,8 90,7	292 290
6,5546	6,30(100 cc)	74	360
6,75	12,74(100 cc)	170	780
7,981	8,75(100 cc)	91	450
8,3324	11,55(100 cc)	120	560
9,1327	6,09(100 cc)	50	280
6,286	23,8 (100 cc)	360	1460
8,316	15,96 (100 cc)	174	700
7,7253	42,63(105 cc)	.560	1330
7,5310	301,7 (106 cc)	4240	14700
294	2625 (250 cc) , 2380(250 cc) \|		2120	7070
335	5355(500 cc) 5495(500 cc)		8100	27000

Cram stof	Fe per cc. (extract)	Fe mgr. per K.G. nat	Fe mgr. per K.G. droog
6.7636	106.75 (200 cc)	3100	10930
0,4607	14,56 (200 cc)	6230	22000
12.4255	51,8 1200 cc)	816	3600
6,2487	5,25 (200cc)	56	260
28,22	176.4\'(200 cc)	1240	3780
52,4953	154 (206 cc)	590	2720
45.6052	175 (200 cc)	760	3490
335	5355 (500 cc); 5495 (500cc)\'	8100	27000
294	2625 (250 cc) lt; 2380 (250cc)\|	2120	7070
126	3395 (500 cc)	13470	52300
51,5962	25,2 (250 cc)	120	556
83	49,7 (200 cc)	110	520
108 cc	1.051(200 cc)	0*	0
7A ■	1.183(200 cc)	9	7