■

__

/

OVER

DE KOORTSVER WEKKENDE WERKING VAN DIGITALINE.

LKIDKN; BOKKDIIUKKKKIJ VAN I». VAN NIFTEKIK HZ.

OVER

DE KOORÏSYEllWEKKENDE WERKING VAN DIGITALINE.

ACADEMISCH PROEFSCHRIFT,

TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAT) VAN

wmwm m mm

AAN DE HOOGESCHOOL TE LEIDEN,

OP GEZAG VAN DEN RECTOR MAGNIFICUS

W\'. JOHANNES HENRICUS SCHOLTEN,

HOOGLKKRAAR IN DK FACl\'LTKIT DKU nODOKI.KKKDlIEin,

VOOR. DE FACULTEIT TE VERDEDIGEN Op Vrijdag, don 2fl^stcn Sopt.einlgt;or 1870, des namiddags te uroii,

DOOR

IFIETIEIR

1 N H O TT D.

Hl adz.

Inleiding........................................I

Historisch overzicht....................................^

Eigen waarnemingen....................................23

Proeven op dieren....................................₍jo

Stellingen.....................

INLEIDING.

De digitaline, het werkzame bestanddeel van de folia digitalis, is een van de weinige middelen, waarvan de werking op het gezonde organisme nauwkeurig is 11;) gegaan. Het waren voornamelijk de onderzoekingen van ■riiAUBE, boehm, ackeiimann en anderen, die de digitalis tot een der best gekende pharmaca uit onzen geheelen art-senijschat maakten. _

Stond niet hare polsvertragende werking evenals haar invloed op de drukking in het arterieele stelsel boven allen twijfel verheven? Waande men haar antipyretisch effect niet voor absoluut zeker, wanneer zij in eene bepaalde dosis werd voorgeschreven? Ik behoef slechts te herinneren aan de ruime toediening der digitalis bij acute ziekten als typhus, pleuritis en bovenal pneumonie, alleen en uitsluitend ora gunstig te influenceeren op het beloop der koorts.

Doch \'t kan verkeeren ! In den laatsten tijd heeft zich eene stem doen hooren tegen deze algemeen aangenomen leer. Dr. otto maakt in het „ Deutsche Archiv für klini-

2

sche Medici n, Hand XVIquot; eenige waarnemingen bekend , waaruit moet blijken, dat digitaline, in eene zekere dosis toegediend, niet antipyretisch werkt, maar integendeel de inwendige lichaamswarmte verhoogt, ja zelfs eenen completen koortsaanval verwekt. Na de subcutane injectie van 0,002 gram of eene grootere gift per os zag Dr. orro constant na eenige uren koorts optreden met al de eigenaardige en onaangename symptomen, die hiermede bijna altijd plegen gepaard te gaan. Nadat de koorts, ongeveer 10 uren na de toediening, haar maximum had bereikt, keerde het organisme weer langzamerhand tot de norma terug. Hij besluit dan ook zijne belangrijke mededeeling met de uitspraak: „Digitaline is een pyreticum.quot;

Deze bewering wordt door duidelijke voorbeelden gestaafd ; aan de waarheid schijnt dus niet getwijfeld te mogen worden.

Overtuigd van de groote beteekenis en van de hooge practische waarde van dit vraagstuk besloot ik ook enkele observaties te doen over de pyretische werking der digitaline en deze te verwerken tot een Academisch proefschrift.

Hoe is het mogelijk, mag men met recht vragen, dat eene leer, die eindelijk na talrijke proefnemingen het onbepaalde vertrouwen genoot, thans niet alleen wordt aangevallen, maar geheel wordt omvergeworpen om plaats te maken voor eene tegengestelde opvatting? Doch er zijn immers antecedenten ! Wat is er bijv. overgebleven van

3

de „drei Cardinal mittel der Heilkunstquot; door hüfeland zoo hoog gewaardeerd en geprezen? Alleen het opium behield zijne verhevene plaats.

Hoe dikwijls heeft men niet gestreden over de bilagoge werking der calomel? Terwijl men voor eenigen tijd deze vraag ontkennend beantwoordde, is men thans weer van oordeel dat de calomel wel degelijk de galafscheiding bevordert.

Hebben niet de antiphlogistica interna, zooals calomel, nitrum, etc. veel van hun vertrouwen verloren en is hunne toepassing niet tot een minimum gereduceerd, terwijl zij vroeger dagelijks werden voorgeschreven?

Deze weinige voorbeelden mogen voldoende zijn om ons te doen zien, hoe ook op dit gebied onze gedachten telkens kunnen worden gewijzigd. Maar bovenal moet het ons bevreemden van een middel, zooals de digitaline, waarvan de theorie der werking geheel en al up eene experimen-■teele en physiologische basis rustte.

Het was dan ook te verwachten dat er eene nieuwe strijd zoude volgen, en nu reeds zijn de discussies geopend. Het eerst kwam Dr. witkowsky \') uit Straatsburg in oppositie tegen otto\'s bewering. Deze herhaalde zijne proeven wat betreft de subcutane toediening met hetzelfde prae-paraat en onder dezelfde omstandigheden, maar verkreeg op den dag der injectie een negatief resultaat, üp den volgenden dag echter zag hij bij twee patiënten hevige koorts, die bleek afhankelijk te zijn van eene diffuse

\') Deutsches Archiv für klinische Medicin. Band XVI.

4

phlegmoneuse ontsteking, uitgaande van de plaats van injectie. Ondanks herhaalde incisies volgde eerst na eenige weken genezing. Witkowskï eindigt zijne inededeeling met te waarschuwen voor het experimenteeren met een middel, dat zoovele gevaren voor de patiënten aanbiedt, en acht zich daarom verplicht deze „trübe Erfahrungenquot; te publiceeren.

De repliek van Dr. otto \') bleef natuurlijk evenmin uit. Maar \'t was, behalve enkele personeele opmerkingen, slechts eene bevestiging van zijne vroegere bewering.

Toen mijne experimenten al waren afgeloopen en mij reeds tot eene conclusie hadden geleid, kreeg ik nog een paar mededeelingen over hetzelfde onderwerp in handen.

De tweede, die tegen oïto\'s bewering te velde trok was Dr. kahleii ¹) uit Praag. Van een ander digitaline-praepa-raat injiciëerde hij eene dubbele hoeveelheid en zag constant vrij belangrijke ontsteking volgen, die zich openbaarde in uitgebreide roodheid, zwelling, pijn, etc. Behalve in één geval kon hij ook steeds teniperatuursverhoogingcon-stateeren, die even lang duurde als de locale stoornis. Deze stijging der temperatuur overschreed 38,8° niet, en in het eene geval, waar op het verloop der temp. geen invloed werd uitgeoefend, waren de symptomen van plaatselijke ontsteking betrekkelijk ook gering. Deze harmonie tusschen algemeene en plaatselijke stoornis, gesteund door het negatieve resultaat bij de interne toedie-

1

) Prager Medic. Wochenschrift. \'187G. N⁰. 18 en 19.

ning, was voor kahlee eene voldoende reden om de oorzaak der koorts in de ontsteking te zoeken.

Er rest mij nog de proeven van Dr. serbeu \') uit Dresden te vermelden. Hij kwam weer tot geheel andere resultaten. Van hetzelfde praeparaat werd dezelfde dosis, die otto gebruikte, onder de huid gespoten bij puerperae, maar liij vond noch temperatuursverhooging, noch locale ontsteking. Eene enkele maal nam hij geringe stijging der temperatuur waar, maar schrijft deze minder aan de digi-taline toe, dan wel aan toevallige omstandigheden. Maar van een koortsaanval, zooals oïto beschrijft, geen sprake. Soms vond gerbeu eene beperkte induratie van de ge-injiciëerde plaats, maar even dikwijls werd den volgenden dag te vergeefs naar de plaats van injectie gezocht. Van ontsteking der huid of onderhuidsch celweefsel wordt ook geen woord gesproken. Bijna alle patiënten klaagden na de injectie gedurende korten tijd over eene brandende pijn op de geinjiciëerde plaats; soms was hier na eenige dagen een klein erwtegroot onpijnlijk knobbeltje te voelen.

Gerbeu diende hetzelfde praeparaat subcutaan toe bij febriele toestanden, om zoo mogelijk eene antipyretische werking te voorschijn te roepen. Ook hier werd het verloop der koorts niet door de digitaline geïnlluenceerd, Hij komt alzoo tot de uitspraak: dat hij van de subcutane injectie van 0,002 gram Merck\'sche digitaline op temperatuur, pols, respiratie, pupillen en algemeenen toestand niet den geringsteu invloed heeft kunnen constateeren.

\') Deutsches Archiv fur klinische Medicin. Band. XVIII.

6

Aan het slot van zijne mededeeling legt hij zich cle zeer natuurlijke vraag voor, hoe het mogelijk is, dat zijne uitkomsten bij gelijke applicatie van dezelfde dosis zoozeer kunnen verschillen met otïo\'s bevindingen.

Hij acht dit op twee manieren verklaarbaar. Allereerst kan hij zich voorstellen, dat epileptici door pathologische veranderingen van centraal gelegen organen geheel anders reagecren tegenover digitaline, dan normale individu\'s; doch deze verklaring is onmiddelijk te verwerpen omdat het pyretische effect evengoed bij andere inenschen wordt waargenomen. G kuisku is dan zelf ook al meer geneigd het verschil in resultaat toe te schrijven aan het praeparaat dat door toevallige bijmenging van eene al of niet aanverwante stof in \'t eene geval wel, in \'t andere niet koorts-verwekkend werkte. Koppe ¹) vestigde reeds de aandacht op het onstandvastige gehalte aan werkzame bestanddee-len, die in de Duitsche digitaline voorhanden zijn, en nu acht geebee, het waarschijnlijk dat de digitaline, die Dr. otïo injiciëerde, tevens digitoxine bevatte, waaraan dan de pyretische werking zal moeten worden toegeschreven.

Ik ben van oordeel, dat\' ook deze conjectuur niet zeer juist is, want de digitoxine heeft verreweg de meeste neiging om phlegmoneuse ontsteking te voorschijn te roepen, en die zag orro nimmer. Verder moet ik nog mijne bevreemding te kennen geven over zijne conclusie, want in drie gevallen steeg de temperatuur boven de norma na eene subcutane injectie van digitaline; ook acht

^ Archiv fur exp. Pathologie otc. III.

7

ik de keuze der sujetten, die gekber voor zijn experimenten gebruikte, niet gelukkig. Al raag bij puerperae (met of zonder ruptura perinaei) misschien evenveel grond bestaan tot het aannemen van cene gewijzigde reactie als bij epileptici, toch blijven hier zoovele bronnen voor temperatuursverhooging over, dat het resultaat nooit op groote zuiverheid zal mogen bogen.

Intusschen had ik reeds enkele malen met het bewuste middel proeven genomen, voordat witkowsky zijne resultaten openbaar had gemaakt, en dreigende locale ontstekingsverschijnselen had ik nooit waargenomen. Ik werd dus van verder onderzoek niet afgeschrikt.

Alvorens over te gaan tot de vermelding van mijne experimenten en resultaten, wensch ik een beknopt overzicht to geven van hetgeen over de werking van digitaline op de lichaamstemperatuur is bekend gemaakt. Tot een juist en helder begrip der zaak acht ik eveneens noodig, in \'t kort na te gaan, welken invloed digitaline op het circulatie-apparaat uitoefent, want al mag de verandering der temperatuur met onze tegenwoordige kennis nog niet geheel en al verklaard kunnen worden (door de gewijzigde circulatie), het is ongetwijfeld waar, dat tusschen \'t een en het ander het nauwste verband bestaat.

HISTORISCH OVERZICHT.

De invloed van digitalis op het circulatie-apparaat heeft steeds het meest de aandacht der waarnemers bezig gehouden. Volgens het hedendaagsche standpunt openbaart zich deze invloed in 3 richtingen: 1°. op frequentie en rythmus van den pols, 2°. op de hartspier, 3°. op liet lumen der kleinere arteries en hiermede in verband op de drukking in het arteriëele stelsel. Maar ook de thans algemeen aangenomen leer van de klinisch zoo duidelijk gemarkeerde werking op de frequentie van den pols, verkreeg maar niet zonder slag of stoot het burgerrecht. Terwijl enkelen polsversnelling, de meesten echter het tegendeel vonden, waren het de nauwkeurige onderzoekingen van sïaknius, bouillaud, maar vooral van tbaube, die eene belangrijke polsvertragende werking boven allen twijfel vaststelden, tuaube vond verder dat bij groote giften hierop ras eeno aanmerkelijke versnelling volgde. Stannius schreef deze vertragende werking aan eenen vergiftigenden invloed op de hartzenuwen, wellicht ook op

9

de hartspier, toe. Traube kleefde eene andere theorie aan en legde een physiologisch experiment ten grondslag.

Het was de époque makende ontdekking van Gebr. webek in 1838, waardoor de nervus vagus als „remzenuwquot; voor de hartsbeweging werd beschouwd. Deze proeven en die van voLKMAKN toonden overtuigend aan, dat er een verband moest bestaan, hoe dan ook, tnssohen den vagus en de ebmak\'sche gangliëncellen, en zelfs de heftige bestrijding van onzen landgenoot molbschoït, die den vagus voor motorische zenuw wilde laten doorgaan, was niet in staat de webee\'sche leer omver te werpen. Het was nu voor den scherpzinnigen traube weggelegd eene theorie saam te stellen voor de werking der digitalis, die steeds een lichtpunt Weef op het duistere gebied der phartnacodynaniiek.

Het bestaan aannemende van een reguleerend centrum, gelegen in de Medulla Oblongata, waartoe men sinds de proeven van weber, ludwig en volkmann volkomen gerechtigd was, nam traube eene prikkelende werking aan van digitalis op dit centrum en verkreeg daardoor hetzelfde resultaat als wanneer men bij doorgesneden vagi het peripherische einde prikkelde. De polsversnelling na groote giften verklaarde hij door overprikkeling met opvolgende paralyse van het reguleerende centrum, overeenkomende met de doorsnijding der beide vagi.

Nu bleef nog de vraag ter beantwoording over, of digitalis werkte op het centrum zelf of door bemiddeling van den vagus, de zenuw die het verband vormt tusschen hart en het reguleerende centrum. Was deze baan verbroken, dan zag traube geene digitalis-working optreden; dit kwam

10

echter geenszins overeen met de proeven van stanmus; deze miste de polsvertragende werking niet, ook al waren de vagi doorgesneden, iets wat hem noopte af te zien van eene verklaring, als zoude digitalis van uit de medulla oblongata langs de baan van den vagus verlammend op het hart werken. Later kwam teatjbe dan ook tot de overtuiging, dat-doorsnijding der vagi de polsvertragende werking niet uitsluit, en handhaafde, zijne theorie door de verklaring, dat digitalis dan nog prikkelend werkt op de intra-cardiale vaguseinden.

Maar het glanspunt van tbaübe\'s langdurigen arbeid was, dat hij de aandacht vestigde op de wijzigingen, die digitalis in de bloedsdrukking te weeg bracht door eene werking op het vasomoto risch e centrum. Zijne experimenten, op honden genomen inet het kymographion, waarvan het resultaat is neergelegd in de „Gesammelte Beitragequot;, toonden aan, dat evenals digitalis een tweeledig effect op de frequentie van den pols heeft, zij ook op de drukking in het arteriëele stelsel tweeledig kan influënceeren, al naarmate uien kleine of groote giften langzaam (van uit de maag) of snel (door injectie in eene vena) laat werken. Bij langzaam toenemende resorptie van uit de maag zag hij verminderde polsfrequentie gepaard gaan met vermeerderde drukking, maar niet evenredig aan elkaar verloopende, zoodat het maximum van drukking al bereikt is, voordat de secundaire polsversnelling begint. Bij snelle resorptie van uit eene vena nam de drukking ook eerst toe, daarna af; hetzelfde geschiedt met de polsfrequentie, maar hier volgt op de groote gift veel spoediger het secundaire stadium van pols-

11

versnelling, zoodat dit nog coïncideert met toenemende drukking en deze eerst begint te dalen als de polsfrequentie reeds eene belangrijke hoogte heeft bereikt. Hierdoor vervalt dus het stadium, waar polsfrequentie en drukking beide zeer laag zijn. Door deze nauwkeurige onderscheiding wordt het ook duidelijk waarom de klinicus aan het ziekbed na \'t gebruik van eene ruime gift digitalis verlangzaming van den pols tegelijk met verminderde drukking kan waarnenen. Immers, de gift is te gering om verlammend te werken op het reguleerende centrum, de pols-vertragende werking blijft lang bestaan en coïncideert derhalve met de secundaire verminderde drukking, die steeds vrij spoedig optreedt. Deze secundaire drukkingsverlaging is ook weer op te vatten als verlamming van het vaso-motorische centrum door overprikkeling.

Reeds vroeger had traube, evenals sïansius, nog een invloed van digitalis aangenomen op het m usculo-m o tori sc he centrum, gelegen in het hart zelf. Spoedig kwam hij tot de overtuiging, dat de dood na digitalis veroorzaakt werd door eene verlammende werking op dit centrum; bovendien werd hij door zijne proeven er toe geleid, eene prikkelende werking op dit musculo-motorische centrum aan te nemen als digitalis in kleine giften werd toege-gediend. Hierdoor werd nog de zoo even besproken werking van het vasomotorische centrum (verhooging der blocds-drukking bij polsverlangzaming) ondersteunden eveneens is nu de gunstige werking van digitalis bij slechte hartfunctie (asystolie) volkomen verklaard.

Meijer, heeft getracht een ander verband te vinden tus-

u

schen drukking en polsfrequentie. Deze meende dat, ten gevolge van de verhoogde bloedsdrukking, die natuurlijk ook intra cranium plaats vond, de vaguskern zoude geprikkeld worden, waarvan polsverlangzaming \'t noodzakelijk gevolg moest zijn. Doch reeds het feit, dat bij groote.re giften polsverlangzaming samenvalt met verminderde drukking, weerlegt deze meening.

Terwijl traube derhalve aan de digitalis eene specifieke werking op het reguleerende, vasomotorische en musculo-motorische centrum toekende, was het de Rostock\'sche hoogleeraar ackehmann ^:l) die zich de vraag ter oplossing voorlegde, in hoeverre de werking van digitaline werd gewijzigd, als men te voren het reguleerende centrum elimineerde. Hij experimenteerde op genarcotiseerde houden en maakte gebruik van de ontdekking van bloebatjm en v. BEZOLU, die inmiddels hadden aangetoond, dat atropine eene verlammende werking op de remmende zenuwen van het hart heeft. Na atropine-injectie, waardoor de polsfrequentie sterk toenam, zag ackehmann niet de geringste vertragende werking van digitaline. Hij besluit derhalve dat onder normale omstandigheden digitaline eene prikkelende werking uitoefent op do remmende apparaten van de hartsbeweging, gelegen in de baan van den vagus.

In hoeverre deze proeven waarde hebben, zal de tijd moeten leeren, want latere experimenten van iuissbach hebben niet bevestigd, dat atropine een blijvende en totale paralyse van den vagus veroorzaakt. Bij te groote giften

!) Doutsches Archiv fïir klinische Medicin. Band XI.

13

digitaline meent ackeiimann den dood te moeten toescln-ijren aan een deletairen invloed op de hartspier, evenals tuaubk spreekt van eene paralytische werking op het inuscnlo-motorische centrum. Ackermasn beschouwt daarom ook de digitalis als een niet ongevaarlijk antipyreticuin.

Verder ging ackeemann na, welken invloed digitaline op de bloedsdrukking had, als men te voren het halsrugge-nierg liad doorgesneden, d\\is had geëlimineerd het vaso-motorische centrum. Deze operatie bracht eene vrij sterke, maar spoedig voorbijgaande stijging der bloedsdrukking te weeg. Werd nu digitaline geïnjiciëerd, nadat de bloedsdrukking weer op de normale hoogte was, dan ontstond onmid-delijk weer eene toename, der bloedsdrukking, die vrij lang aanhield en gepaard ging met polsverlangzaming. Hetzelfde resultaat werd verkregen als hij tevens beide vagi doorsneed. Hier staan traube en ackeumann weer lijnrecht tegen elkander over, want tiiauise en ook BOEiut hadden gevonden, dat de drukkiugverhoogende werking der digitaline juist gemist werd, als men het vasoinotorische centrum had afgesneden.

Dat onder deze omstandigheden ook nog vasomotorische invloeden blijven bestaan, wordt bewezen door de vernauwing die digitaline te weeg brengt in het lumen der mesenteriaalvaten bij het konijn, dus een feit dat door ackermann\'s proeven wordt gestaafd. Daar het nu vaststaat, dat ook zonder medewerking van het vasomotorische centrum in de medulla oblongata de verhoogde drukking kan optreden door contractie der artericwanden, rijst de vraag of er ook nog andere wegen zijn waardoor zoodanige in-

14

vlooden tot werking kunnen komen, \'t Zijn de proeven van goltz, huizing a, putzeys, takchanofp en vulpian Oio lliei\'Op het antwoord geven. Geleid door het experiment, waren zij allen genoodzaakt om ook andere zenuw-apparaten aan te nemen, misschien gelegen in den vaatwand zelf, waardoor de tonus der vaten wordt onderhouden (Huizinga\'s locale centra der vaten). Goltz verklaart de vaatverwijding na doorsnijding van zenuwen door prikkeling van vaat-v er wij de n d e zenuwvezelen.

Wij naderen thans tot het punt, dat meer in directe betrekking staat met ons onderwerp, en wenschen na te gaan, welken invloed op de temperatuur van het dierlijk organisme men aan de digitalis heeft toegeschreven.

Onwillekeurig rijst de vraag, of de bewering van orro geheel nieuw is en of niet reeds vroegere waarnemers de aandacht op dit punt hebben gevestigd, doch wier observaties te weinig gewaardeerd en in vergetelheid zijn geraakt. Deze vraag eischt inderdaad een bevestigend antwoord, doch het getal van hen die aan eene antipyretische werking der digitalis durfden twijfelen, is zeer beperkt. Gaat men de literatuur van de laatste 60 jaren na, dan ziet men dat bijna alle onderzoekers zich met de werking der digitalis op de pols hebben beziggehouden; maar evenmin ontbreekt het aan mededeelingen, waaruit het krachtige temperatuursverlagende effect moet blijken.

Zoo haalt b.v. ïbaubb in de Berlijnsche Charité-annalen

15

van liet jaav 1850 zeven gevallen van acute ziekten aan, meest pneumonieën, waar de temperatuur na \'t gebruik van digitalis sterk daalt, ja zelfs in sommige gevallen subnormaal wordt. Hij beschouwt hier post tevens als propter. Tjiaxbe is in den lateren tijd van deze meening niet teruggekomen, want op eene vergadering van de „ Berliner Medicinisehe Gesellschaftquot; in 1870 deelt hij nog mede, „ dass die Wirkung auf Herabsetzung der Temperatur un-bestritten ist; die Digitalis ist dadurch einer der starksten antifebrilen Mittel.quot;

In tegenstelling hiervan vindt men in de literatuur ook enkele gevallen opgeteekend, waar de digitaline, blijkbaar tot gi\'oote verlegenheid der experimentatoren, juist eene omgekeerde werking had, en waar ook de polsvertraging uitbleef.

Zoo leest men in oukla\'s Toxicologie Génerale, Paris 1826: „ m. sandeüs, auteur d\'une monographie sur la digitale dit: En santé, chaque petite dose de digitale augmente la force et la frequence du pouls, produit mêinela fièvre inflam-matoire, si on 1\'augmente ou si on en continue 1\'u-

^sage....... Elle rend le pouls insensiblement fébrile,

l\'élève de 70—90 pulsations en pen de temps, même de 120—130, ou de 180—140, si le médecin ne sait pas s\'arrêter.

„Quoiqu\'on renonce a la digitale, les symptomes fé-briles n\'en continuent pas moins pendant quatre ou cinq jours avec la inême intensité.

Verder zegt oefila, sprekende van pulvis digitalis;

„Combien de fois n\'a-\'t-on pas vu dans les hopitaux 1 administration de cette pondre ou de sa teinture aug-

16

menter la lièvre, détenniner uue grande chaleur dans la poitrine et un crachement de satig.

„La digitale parait agir comme uu puissant sédatif du coeur et du systême nerveux, quand elle est introduite dans un estomac sain; si, au contraire, eet organe est affecté de plüegmasie aiguë ou chroniqne, la digitale determine des phénomènes opposes.quot;

In Schmidt\'s Jahrbiicher der Medicin. Band 71. pag. 389. vindt men eenige experimenten aangehaald van aug. dk-meeil, démaequay en lecointe, waaruit ook de pyretische werking van digitaline moet blijken. Men leest daar:

„Die Digitaline bewirkte in Dosen von 0.01, 0.02 und 0.035 Gramm gleioh von Anfang eine allmaligo Temperatur-zunahme, so dass sie nach 10—12 Stun den bei 0.03 Gramm 1°, bei 0.035 Gramm 1.9°, bei 0.02a Gramm 2° betrug; und batte in keinem dieser 3 Falie den Tod des Thieres zur Folge.quot;

Zij experimenteerden op honden, iets wat zeker niet onverschillig is te weten, aangezien in den lateren tijd gebleken is, dat de dieren zeer verschillend reageeren tegenover digitaline. Zoo is het stahnius bij zijne proeven op katten al niet ontgaan, dat deze dieren hoogst gevoelig zijn voor digitaline; hetzelfde is later bevestigd door koppe.

Faüee ^!), die naar aanleiding van het bekende crimi-neele proces Couty de la Pommerais betreffende eene digita-line-vergiftiging, ook met dit middel proeven nam, zag bij een hond na eene subcutane injectie van 0,100 gram

^l) Schmidt\'s Jahrbüchor dei\' Medicin. Jahrgang 125, pag. lOG.

17

o. a. herhaalde Schiittelfröste optreden, zonder echter van pols of temperatuur eenige melding te maken. Ook hij wijst er reeds op dat de honden betrekkelijk vrij ongevoelig zijn voor digitaline. Sprekende over de werking op het hart, zegt ïauke, dat bij aanwending van groote doses „die algemein constatirte, die Herzschlage verlangsamende Wirkung ihm nicht mit Evidenz bewiesen zu sein, scheint.quot;

Eveneens deelt alphr. mazel \') in de Gaz. des Hópitaux 1864, een geval van digitaline-intoxicatie mede, waar de arme patient klaagde over een „algemeines Kaltegefühl.quot;

De phlegmoneuse ontsteking, waarvan wiïskowsky ook spreekt, is reeds meermalen door vroegere schrijvers waargenomen, als de digitaline subcutaan werd geappliceerd.

Ook waarschuwt bouillaud tegen het endermatisch gebruik en zegt: Op het ontbloote corium roept zelfs eene minimale dosis eene pijnlijke en intensieve ontsteking te voorschijn. Ho.molle zag verder bij een hond na de sub-cutane injectie van 50 milligram eene snelle ontwikkeling eener uitgebreide phlegmone met gangraen van het sub-cutane celweefsel.

Al mogen deze voorbeelden weinig in aantal en wel wat onbepaald zijn, de beide eerste bewijzen ons, dat men toen reeds febriele symptomen heeft meenen te observeeren.

Onder de latere onderzoekers was het, behalve teaube, voornamelijk ackermann •), die zich met de vraag bezig hield, of digitaline ook op de temperatuur influenceerde

\') Schmidt\'s Jahrbücher. Baud 125. pag. 109. ²) Deutsches Archiv. fiir klinische Medicin. Band XI.

18

en of deze werking al of niet in verband stond met haren invloed op het circulatie-apparaat.

Uit zijne proeven op honden bleek, dat de temperatuur, die in de groote veneuse stammen werd bepaald, na digi-taline-injectie steeds daalde tegelijk met de pols-frequentie, terwijl de drukking toenam, om daarna, gelijktijdig met het dalen der drukking, weer te stijgen, en zelfs eene hoogte te bereiken, die grooter was dan vóór de injectie. Ter verklaring van deze verschijnselen riep hij de hulp in van de theorie van heidenhain \'), die bij zijne belangrijke onderzoekingen over den invloed van het zenuwstelsel op de lichaamstemperatuur identische symptomen had waargenomen (verlaagde temperatuur bij verhoogde drukking). Heidenhain meende deze zaak tot helderheid te kunnen brengen, door de oorzaak te zoeken in eene meerdere stroomsnelheid; hierdoor circuleert in de eenheid van tijd meer bloed door de peripherie, en dientengevolge ruimer verlies van warmte.

Deze oplossing mist echter nog de noodige helderheid, want men moet immers aannemen dat ook de huidvaten in de contractie deelen, hun lumen wordt dus evenzeer vernauwd en dit op zich zelf is al een moment, dat de peripherie bloedarmer maakt, men zou dus bij vernauwde huidvaten, eerder aan retentie van warmte moeten denken. Werden alle arteriolae vernauwd, behalve die dei-huid, dan zou heidenhain\'s verklaring duidelijker zijn, en tot deze bewering is men nog niet gerechtigd, alhoewel een

\') Pflüger\'s Archiv. Band V.

19

vaatkramp niet algemeen behoeft te zijn. Zoo zag itiEGisi, bijv. bij prikkeling van het halsmerg de vaten der tong niet nauwer worden en hatiz slechts zelden contractie dei-kleinere spiervaten.

Thans wensch ik nog even stil te staan bij de meening die Dr. otto over de digitaline-werking oppert. Hij neemt zijn toevlucht tot een vierde centrum, eveneens gelegen in de medulla oblongata, met name het excito-calorische. De koorts, die hij toeschrijft aan eene meerdere warmteproductie, is het gevolg van eene prikkelende werking van digitaline op dit centrum. Dat hij zich met de theorie van ïiuube niet kan vereenigen, ligt voor de hand. oïto zag immers polsversnelling, dus hij moest eene ver-lammings-toestand van den vagus, resp. remcentrum, aannemen ; nu zoude hetzelfde middel nog prikkelend kunnen werken op het eene centrum en verlammend op het andere, maar daar polsfrequentie en temperatuur evenredig aan elkaar verloopen, zou men moeten aannemen, dat ook de verlamming van het reguleerende even groot is als de prikkeling van het excito-calorische centrum, en dit is niet zeer waarschijnlijk, otïo geeft echter zelf evenmin eene heldere verklaring van de polsversnelling.

Na aldus in hoofdzaken de verschillende meeningen over de werking der digitaline te hebben nagegaan, komen wij tot de conclusie, dat zij eerst prikkelend, daarna verlammend inwerkt (afhankelijk van de dosis) op het

1. reguleerende,

2. vasomotorische en

3. musculo-motorische centrum

20

en dat otto (in stede van op het reguleerende) digi-taline nog laat werken op het excito-calorische centrum.

Uit dit alles blijkt voldoende, dat de physiologische werking van dit belangrijke geneesmiddel nog geenszins voldoende is toegelicht, en het zal ongetwijfeld voor latere onderzoekers zijn weggelegd, nog groote wijzingen in onze tegenwoordige opvatting te brengen.

Bij mijne proeven heb ik ook steeds de aandacht gevestigd op een paar andere verschijnselen, die men meestal of dikwerf na digi tali ne-gebruik ziet optreden. Daarom wensch ik deze ook volledigheidshalve te memoreeren.

Behalve eene rnydriatische werking\' wordt ook een nadeelige invloed van digitaline op het gastrische apparaat door bijna alle waarnemers met opmerkelijke eenstemmigheid aangegeven. Gebrek aan eetlust, maar vooral emesis was het cardinale symptoom, een feit, dat bij het nemen van experimenten op sommige dieren de onderbinding van den oesophagus noodzakelijk maakte, daar toch de mogelijkheid bestaat, dat langs dien weg weer een gedeelte van het medicament werd geëvacueerd. Echter wijst bouchardat er reeds op, dat het braken al een bewijs van intoxicatie is en dus niet de vergiftiging belet.

Minder eenstemmig was het oordeel der experimentatoren over den invloed van digitaline op de diurese. Dat in sommige gevallen eene sterke toename der urine-afschei-ding optreedt, wordt frequent waargenomen. De vraag, of dit eveneens \'t geval is bij een gezond individu werd nauwkeurig behandeld door stadion. Hij gebruikte in den

21

tijd van 17 dagen in langzaam opklimmende doses in \'t geheel 0.019 gram digitaline. Nadat hij 0.012 gram had genomen, begonnen zich intoxicatie-verschijnselen voor te doen. Hij constateerde eene verminderde diurese, gepaard gaande met verminderde afscheiding van ureüm, phosphor-zuur en chloornatrium; verder daalde het specifiek gewicht, terwijl het gehalte aan acidum uricum toenam.

Eene belangrijke daling van het ureiimgehalte werd-eveneens door mkgévant en win\'ogradorfï geconstateerd, nadat siegmünd hetzelfde reeds In 1854 had waargenomen, zelfs bij ruimer voeding. In tegenstelling van stadion zag siEfiMUND eene vermeerderde dinrese.

Intusschen schijnt in den tegenwoordigen tijd de vraag beslist te zijn, die vroeger nog niet voor oplossing vatbaar was. De leer dat digitaline nog eene specifieke werking op het parenchym der nieren heeft, wordt thans nog maar door weinigen gedeeld en algemeen is men van oordeel, dat de toename der urine-afscheiding, die men somtijds, vooral bij hartgebceken, na digitaline-gebruik ziet optreden, haar ontstaan te danken heeft aan hare eigenaardige werking op het circulatie-apparaat.

Een analogon vindt men bij de inademing van gecomprimeerde lucht; eene toename der diurese is hier om dezelfde oorzaak meestal een opvallend symptoom.

Ten slotte wensch ik nog eene quaestie te behandelen, die ik niet stilletjes meen te mogen voorbijgaan. Tot dusverre heb ik nu eens van digitalis, dan weer van digtiline gesproken, alsof het geheel onverschillig is, of men de digitalis in toto dan wel de digitaline toedient. Reeds

32

vroegere schrijvers, bouchardat en bodillaud, hebben den raad gegeven steeds digitaline te gebruiken, omdat dit toch alleen het werkzame bestanddeel was en de folia digitalis steeds een onstandvastig gehalte aan digitaline bevatten. Ook nothnagel zegt in zijne „ Arzneimittellehrequot; dat de werking van deze beide stoffen alleen quantitatief verschilt. In den laatsten tijd is uit de onderzoekingen van Prof. ssiiEDEBEKG \') uit Straatsburg gebleken, dat de digitaline, die in den handel voorkomt, wel nog splitsbaar is in verschillende andere stoffen (digitalëin, digitonine, digitales-cine, digitoxine), maar dat zij qualitatief dezelfde werking hebben, die geheel overeenkomt met die der folia digitalis. Van de opgenoemde stoffen werkt digitoxine het meest intensief en verwekt dus het spoedigst intoxicatie, ür. koppe -) kon zich hiervan overtuigen door een autoexperiment. Nadat hij gedurende 4 dagen telkens 1 mgr. had gebruikt zonder eenig gevolg, bracht eene gift van 2 mgr. hevige vergiftigingsverschijnselen te weeg, die zich openbaarden in belangrijke polsverlangzaming, hardnekkige emesis, een gevoel van lamheid in de beenen en eene eigenaardige gezichtstoornis, waarbij de experimentator alles geel zag. Temperatimrsbepalingen werden niet gedaan.

Het is nu mijn streven mij alleen bezig te houden met de vraag, uit een practisch oogpunt van zooveel beteeke-nis, of de invoering van digitaline in liet menschelijk

¹) Archiv fur exporimentclle Pathologie uml Pharmacologic. Band III.

²) 1. c. Band III.

23

lichaam aanleiding geeft tot verhooging der temperatuur. Ik ontbood hetzelfde praeparaat, als otto had gebruikt, (van MERCK uit Darmstadt) en injiciëerde subcutaan dezelfde hoeveelheid. Het resultaat blijkt uit deze tabel:

eigen waarnemingen.

Casus I. de water, goed gevoed, nerveus individu van 32 jaar, lijdende aan Epilepsie, waarschijnlijk tengevolge van eene cerebrale stoornis, is gedurende langen tijd onder nauwkeurige observatie.

Polsfrequentie \'s morgens gemiddeld 72

„ \'s avonds „ 84

Temperatuur \'s morgens „ 36.5

„ \'s avonds „ 36.9

Urine-quantum schommelt tusschen 8-1500 C.C. SpGew. 1030 è, 1025, dus gemiddeld 1100 C.C. met Sp. Gew. 1022 a 1023. 13 Maart 1878.

24

14 Maart 1870.

Aanmerkingen.

verder ook normale temperatuur.

Casus II. Dezelfde persoon. Gemiddeld een toeval daags. Belialve niet te veel eetlust bevindt P. zich volkomen wel.

Suboutane injectie van dezelfde hoeveelheid glycerine en water zonder digitaline.

17 Maart 1876.

Casus III. Dezelfde persoon. Subcutane injectie van 0,002 gram digitaline, na de injectie een ijsblaas geappliceerd. 19 Maart 1876.

Verder normaal.

Deze drie proeven maken het dus alleszins waarschijnlijk, dat de subcutane injectie van digitaline aanleiding geeft tot verhooging der lichaamswarmte. Dat in liet laatste geval de temperatuur slechts eene geringe hoogte bereikt, kan gelegen hebben aan de ijsapplicatie, dit experiment dient dus herhaald te worden. Casus II bewijst voldoende dat de inspuiting van glycerine onschuldig en geheel onschadelijk is. Blijkt het, dat bij onze verdere experimenten een dergelijk resultaat wordt verkregen, dan kan het geheele vraagstuk tot 3 mogelijkheden worden teruggebracht.

26

1°. De digitaline wordt opgenomen in de bloedmassa, nadat zij door lymph-vaten en capillar ia van het subcutane bindweefsel is geabsorbeerd, en werkt nu prikkelend op het excito-calorische centrum, zooals oïto zich voorstelt.

2°. Digitaline, sub cutcm geappliceerd, verwekt plaatselijke ontsteking, en de koorts is hiervan het gevolg.

•3°. Digitaline, subeu taan toegediend, bewerkt doorzenuwprikkelinglangsreflectorischenweg temperatuursverhooging öf door gewijzigde stofwisseling, of door veranderde warmte-uit-straling.

Het zijn deze 3 punten, die ik wensch te bespreken en zooveel mogelijk toe te lichten met proeven. Dat de toediening per os al dadelijk de irritatie der huidzenuwen, en de locale ontsteking van het subcutane celweefsel uitsluit, ligt voor de hand. Het is daarom aangewezen, om eerst de digitaline op deze wijze aan het organisme toe te voeren, alvorens met de subcutane applicatie te continueeren. Kreeg men nu hetzelfde effect als bij de injectie, dan verloren de tweede en laatste mogelijkheid haar recht van bestaan.

Op het voorbeeld van otto (steeds met hetzelfde prae-paraat) werd de gift drie maal sterker genomen dan bij de subcutane injectie en in tweeën toegediend.

Het was bovenal noodig, eerst nauwkeurig de normale temperatuur met hare schommelingen na te gaan, om onjuiste gevolgtrekkingen te voorkomen.

27

Casus IV. jan Kennedy, een 46jarig, krachtig gebouwd individu, lijdende aan Tabes Dorsalis (incipiens), heeft behalve zijn motaliteitsstoornis niet de treringste klacht. Sterke myosis.

Diurese is zeer wisselend, gemidd. 1000 C.C. met Sp. Gew. 1030. Hoeveelheid van daags te voren bedroeg 1700 C.C. met Sp. Gew. 1017. Oreüm 2%. Phosphorzuur 0.11^o/_o. Polsfrequentie gemiddeld \'s morgens 70 \'s avonds 76. Temperatuur „ „ 36.7 „ 37.

0.006 gram meeck\'sohe digitaline per os. Woensdag 20 April 1876.

Aanmerkingen.

28

Het zoude minstens voorbarig zijn. indien men uit dit eene experiment reeds eene conclusie wilde afleiden. Wel is waar is het effect hier negatief, maar een negatief feit bewijst nog niets als er meerdere positieve tegenover staan. Alvorens verder te gaan, acht ik het niet overbodig nog even te zien, welken invloed Dr. otto zelf kon waarnemen op de temperatuur, als hij 0.006 gram per os invoerde, opdat onze illusies niet al te groot worden. Hij gaf het bij een persoon op vijf verschillende dagen, telkens dezelfde dosis. Oïto schrijft;

„ Die drei ersten Dosen (je \'/io ^ran) bewirkten eine „ Temperatursteigerung von 4—6 Zehntel Grad und eine „Vermehrung der Pulsschlage um 34—32. Die vierte und „ fünfte Dosis batte eine Temperaturerhöhung von 30° R. „anf 32° R. (37,5—40° Cels.) und eine Pulsbeschleunigung „von 76 auf 96 zur Folge.

„Dieser Versuch lasst mit aller Bestimmtheit die Schluss-„folgerung zu, dass die fraglichen Erscbeinungen algemein „guitige Wirkungen des Digtialin sind ohnejedeBeziehung „ zur Applicationsweise.quot;

Het groote verschil in uitwerking tusschen desubcutane en de interne toediening zal ieder direct in \'t oog vallen. Dat de medicamenteuse stoffen, hypoderinatiseh aan bet organisme toegevoerd, sneller, zekerder en daarom ook intensiever werken, wordt door niemand ontkend, maar een onderscheid als hier wordt elders niet gevonden, vooral als men nog de cumulatieve werking van de digitaline in aanmerking neemt. Hoewel \'t mij bevreemdt, dat Dr. otto niet duidelijk te kennen geeft, of hij de vijf doses op ach-

29

tereeuvolgonde dagen gaf, schijnt men dit toch uit zijne mededeeling te moeten opmaken. Terwijl wij reeds na de eerste subcutane injectie van 0,002 gram hevige koorts zagen optreden, werd deze invloed bijna geheel gemist, als men per os driemaal de driedubbele dosis toevoerde.

Eene temperatuursstijging van ⁴/io of V10^{0 voor}

mij althans nog geen voldoende waarborg, dat ze wordt veroorzaakt door het medicament, aangezien men dergelijke schommelingen ook onder geheel normale verhoudingen constant waarneemt. Bovendien blijkt uil deze observatie, dat de constante proportionaliteit tusschen frequentie van den pols en verhooging der temperatuur niet zoo constant is als oïto beweert. Immers hier ziet men eeue polsversnelling van circa 30 slagen gepaard gaan met eene temperatuursverhooging van hoogstens quot;/jo⁰ R., terwijl bij eene verhooging van 2¹/^/2⁰ de pols slechts 20 slagen meer bedraagt in de minuut.

Eene nauwkeurige beschrijving van de werking van digitaline, per os toegediend, danken wij aan homolle \'), die zich aan een auto-experiment waagde met het door hem zeiven vervaardigde praeparaat. Hij gebruikte ongetwijfeld toxische doses, volgens otto\'s bevindingen zou men dus een krachtig pyretisch effect kunnen verwachten.

Terwijl hij zich geheel wèl gevoelde, gebruikte homolle \'s morgens 0.005 gram digitaline. Zijne polsfrequentie schommelde tusschen 64 en 72 slagen; toen hij na 5 uur nog niet de geringste uitwerking ondervond, nam hij weer

^ Journal de Pharmacie. 1845.

30

dezelfde dosis. Drie uren hierna bedroeg de polsfrequentie 58 slagen en toen deze na 7 uur weer tot 00 gestegen was, gebruikte hij \'s avonds nogmaals (dus voor de 3\'^lc maal) 0,003 gram digitaline. Na een rustigen nacht ontwaakte hij met een pols van 60 slagen. In den loop van den dag onderwierp hij zich weer aan dezelfde kuur. De polsfrequentie bedroeg den geheelen dag 58; hij klaagde over hoofdpijn, zwakte in de beenen en gebrek aan eetlust. Toen hij den volgenden dag nogmaals 0.015 gram digitaline innam, voegde zich bij de opgenoemde symptomen hardnekkige nausea. De polsfrequentie bleef schommelen tusschen 50 en 60 slagen, maar werd irregulair en intermitteerend. Van verschijnselen, die op eenen febrielen toestand duidden, wordt geene melding gemaakt, hoewel hij zich aan hooge giften (45 iniligram in 3 dagen) exponeerde.

Met hetzelfde praeparaat nam baaiiï de i.a faille ¹) ook eene proef op zich zeiven en verkreeg een analoog resultaat. Na 5 mgr. zag hij de polsfrequentie eerst stijgen. Maar toen hij in de twee opvolgende dagen nog 20 mgr. gebruikte, daalde deze tot 52 slagen. Bij vrij hevige intoxicatie-verschijnselen schenen febriele symptomen geheel te ontbreken. Dezelfde schrijver haalt in zijn proefschrift nog vier gevallen van digitaline-vergiftiging aan, maar niet eenmaal vindt men aanleiding aan eenen koortsigen toestand te denken.

Het spreekt van zelf, dat de mogelijkheid van koorts in

1

) Dissertalio pharmaceutico-raedica de iligitale purpurea et digitalini. Groningen 1840.

31

al deze gevallen nog overblijft, want de temperatuur is nooit met den themioineter gecontroleerd en de vergiftigingsverschijnselen kunnen de lebriele symptomen overschaduwd hebben. Waarschijnlijk is dit echter niet.

Zonder nog iets te beoordeelen, willen wij eerst nagaan, wat onze eigene proeven leeren ;

Casus V. kuiltjes, een krachtig gebouwd individu, (klagende over buikpijn bij aanvallen, — bij objectief onderzoek geen afwijking) is overigens geheel gezond. Temperatuur gemiddeld \'s morgens ;5().9 \'s avonds 37.3 Polsfrequentie „ „ 64 „ 80

Respiratie meestal schommelende tusschen en 16.20.

Donderdag 4 Mei 1876.

32

Het is van belang hiermee te vergelijken de tempera -turen van den vorigen dag.

Oppervlakkige inzage is reeds voldoende, om een opmerkelijk verschil waar te nemen. De temp. is ⁶/io^-8/io⁰ hooger op den dag waar digitaline per os werd binnengevoerd. Otto zou dus hieruit afleiden, dat de digitaline reeds eene geringe pyretische werking had getoond. Hoe verkeerd dit zoude zijn, blijkt uit het bovenstaand tabelletje, waar ook de temp. van 3 Mei zijn opgegeven.

33

Casus V. Dezelfde persoon bevindt zich den volgenden morgen geheel wel. \'s Middags om 1—2 uur wordt dezelfde gift digitaline van meiick weer per os toegediend.

Vrijdag 5 Mei 1876.

.•34

Casus VI. PiKTEii blom, lijdende aan Epilepsie. Overigens krachtig corporeel ontwikkeld. Oud 25 jaar.

Inwendige toediening van 0.032 gr. digitaline. Donderdag 13 Juli 1876.

Zaterdag 15 Juli.

Zondag 16 Juli.

35

Casus VI. Hetzelfde individu. Maandag 17 Juli 1876.

36

Casus VII. a viltenburg, klagende over pijn in linker zijde bij aanvallen, bij objectief onderzoek geen afwijking. Overigens goed gebouwd en gezond individu.

Temperatuur schommelt tusschen 36.3 en 37.3 gemidd. 37. Polsfreq. „ „ 6Ü „ 72 „ 6G.

Resp. freq. „ „ 20 „ 28 „ 24.

Vrijdag 5 Mei 1876.

Uur, ^TemP\'^!ra- Pols. Resp. tuur.

37

Casus VII. Hetzelfde individu.

Zaterdag 6 Mei 1870.

38

Casus VIII. wiltbkbükg, dezelfde persoon als in casu VII. Subjectieve klachten dezelfde, volkomen euphorie. \'s Morgens om 9 uur injectie van 0.002 gram digitaline, nadat hij daags te voren en tegelijk met injectie telkens 1 gram chinine had genomen.

Maandag 8 Mei 1876.

Aanmerkingen.

39

Casus VIII. Hetzelfde individu.

quot;Woensdag 10 Mei 1876.

Aanmerking cn.

40

Casus IX. kuiltjes, dezelfde persoon die vroeger reeds 2 maal 6 milligr. MEiicK\'sche digitaline per os had gebruikt zonder eenig succes, kreeg nu een subcutane injectie van 0.002 gram digitaline.

Dinsdag 19 Mei 1876.

Aanmerkingen.

41

Casus IX. Hetzelfde individu. Woensdag 10 Mei 1876.

li

Casus X. christiaan van hoven, een matig ontwikkeld individu, is, behalve klachten over zuur en oprispingen gezond.

Temp. is \'s morgens gemidd. 37,1 \'s avonds 37.7. Polsfr. „ „ 72 „ 80.

Dingsdag 9 Mei 1876.

43

Casus X. Hetzelfde individu.

Woensdag 10 Mei 1876.

-14

Casus XI. Hetzelfde individu.

Subcut. digit, inj. en 6 gram salicyl. natric. per os.

Donderdag 18 Mei 1876.

A a u m c r k i n g e n.

37.2

Vrijdag 19 Mei.

45

Casus XII. wiLTENBURG. Hetzelfde individu als in Casu VII en VIII.

Injectie van 0.002 digitaline. Applicatie van ijsblaas. 1 gram chinine per os.

Woensdag 17 Mei 1876.

46

Casus XIII. m. ue bruin, een gezond iudividu, klaagt over pijn in been- en bilstveek sinds , 3 jaar, ontstaan na een trauma.

Vesicans, hierna endermat. toediening van 0.0025 gr. digitaline meeckii, (met pulv. altliaeae).

Vrijdag 19 Mei 1876. _

Aanmerkingen.

47

Ik meende verplicht te zijn mijne proeven en vooral de temperatuursbepalingen in extenso mede te deelen, opdat een ander ook kunne oordeelen, in hoeverre mijne experimenten zuiver, mijne conclusies rationeel zijn. Vooral in een proefschrift zijn apodictische gevolgtrekkingen misplaatst en men doet ongetwijfeld verstandig en voorzichtig als men zelfs de verwijten van voorbarigheid tracht te voorkomen. Het waren deze beschouwingen, die er mij toe leidden, zoovele tabellen op te nemen; de welwillende lezer houde mij dit dus ten goede.

En wat leeren nu deze waarnemingen ? Dat constant na elke subcutane injectie van kleine giften meiick\'sche digitaline belangrijke verhooging der temperatuur volgt, die begint ongeveer 6 uren na de inspuiting en na 15 uren eindigt, meestal debuteercnde met het subjectief gevoel van koude, dikwijls overgaande in een stadium van ruime zweetafscheiding. Hiermede ging even constant polsversnelling gepaard en meerdere abnormale symptomen (dorst, hoofdpijn, een gevoel van dedolatie), in één woord, wij kregen het beeld van koorts. Dat hiermede somwijlen meerdere nreüin-afscheiding en mindere excretie van phos-phorzuur vergezeld ging, blijkt uit casus IX eu X. In andere gevallen werd dit niet waargenomen, doch door de meerdere opname van water tijdens de koorts zal de urine meer gedilueerd worden en percentsgewijze dus een minder rijk gehalte aan ureum aangeven. Intusschen kon ik eene belangrijke daling van het specifiek gewicht niet consta-teeren tijdens de koorts. Dr. otto was hierin gelukkiger. Daar de quantitatieve bepaling van ureüm en phosphor-

•18

zuur door het verbruik van ecne niet steeds gelijke hoe -veelheid stikstofhoudend voedsel slechts van betrekkelijke waarde is, bewijst het negatieve resultaat al heel weinig, het positieve daarentegen zeer veel voor liet bestaan van het ziektebeeld koorts (volgens sommigen is koorts en temperatuursverliooging volstrekt niet identisch).

Maar de digitaline-koorts heeft enkele eigenaardigheden; terwijl andere febriele toestanden bijna altijd gunstig worden geïnfluenceerd door de aanwending der antipyretica, werd hier het effect geheel gemist. Tweemaal werd ehinine, eenmaal salicylas natricus in eene antifebriele dosis toegediend, doch de werking daarvan bleef achterwege. Deze resistentie tegen de krachtigste antipyretica is inderdaad vreemd, ja zelfs het koude bad vermocht niet de temperatuur te doen dalen, zooals otïo aantoonde, alleen het chloral-hydraat was in staat eene tijdelijke daling te bewerken.

Ik meen hier even de aandacht te moeten vestigen op de onderzoekingen van cyon \'), die heeft aangetoond, dat prikkeling der sensibele zenuwen eene geheel andere uitwerking heeft op het vasomotosische centrum, als de groote hersenkwabben door chloralhydraat of andere narcotica buiten functie zijn gesteld. Men kreeg nu juist vermindering van de bloedsdrukking — volgens cyox door re-llectorische verlamming van het vasomotorische centrum.

Het is echter bekend, dat in het algemeen bij acute ontstekingskoorts eene bestrijding zelden met goeden uitslag wordt bekroond. Ex juvantibus, of liever ex nocenti-

^l) Pflüger\'s Archiv. Band VIII Zur Lehre von den Reilectorischen Er-regung der Gofass-nerven.

49

bus zouden wij dus niet ongenegen zijn, deze koorts als eene febris inflammatoria op te vatten. Tweemaal word ook den volgenden morgen nog geringe temperatuursver-hooging waargenomen, juist in die gevallen, waar de locale irritatie bijzonder groot was. Door de applicatie van ijs gelukte het ons niet de plaatselijke ontsteking te voorkomen. üp de temperatuur echter valt geringe invloed van de kou niet te ontkennen.

Dilatatie van de pupillen was slechts eene enkele maal in \'t oog vallend, meestal vind ik wel eene geringe verwijding genoteerd, maar het minder heldere licht van den namiddag of avond verklaart dit feit volkomen.

Behalve de vermeerderde frequentie nam ik aan den pols nooit eenige onregelmatigheid waar.

De resultaten van de subcutane digitaline-injectie komen dus in hoofdzaak overeen met die van Dr. otto; hetzelfde kan, zooals reeds uit de tabellen gebleken is, niet gezegd worden van de toediening per os. Dr. otto heeft digitaline bij meerdere personen per os gegeven, maar vermeldt sléchts één geval uitvoerig (reeds vroeger door ons geciteerd), omdat de uitkomst steeds dezelfde was. \'t Zou ongepast zijn, deze feiten in twijfel te trekken, maar of de oorzaak der koorts in de digitaline gelegen was, acht ik nog niet positief bewezen. Do veronderstelling van eene toevallige coïncidentie niet malaria-infectie is zeker ietwat geforceerd, maar toch blijven er nog wel omstandigheden over, waarvan de koorts het gevolg kan zijn.

Doch het experiment was belangrijk genoeg om herhaald te worden. Drie personen gebruikten digitaline per

50

os, maar toen werd ik door hot negatieve resultaat van verder onderzoek afgeschrikt.

In casu IV werden G mgr. Merck\'sche digitaline toegediend, zonder eenigeu invloed op het verloop der tempera-tuur uit te oefenen. Eene dubbele dosis werd in het volgende geval gegeven; de schijnbare temperatuursver-hooging valt onmiddelijk in het oog, als men slechts de temperatuur van drie opeenvolgende dagen nauwkeurig nagaat. Ten derden male werd digitaline inwendig toegediend in casu VI. In vijf achtereenvolgende dagen gebruikte patiënt 32 [mgr., zonder eenigeu invloed op de temperatuur en zonder belangrijke algemeene stoornis te ondervinden. Geringe hoofdpijn was de ecnige klacht. Dilatatie pupill. was slechts in geringe mate aanwezig. In het laatste geval was de dosis minstens even groot als die waarvan orro hevige koortsverschijuselen had gezien. Mocht iemand van oordeel zijn, dat de koorts aanval \'s nachts was opgetreden en subjectief niet was waargenomen, hij worde gerustgesteld door de vermelding, dat ik steeds persoonlijk \'s nachts na 12 uur het voorwerp der proefneming zag en nooit door eenig febriel symptoom verontrust werd.

Van waar toch dit gruote verschil met otto\'s bevindingen, die temperaturen van 40° graden heeft gezien? \'t Is mij een raadsel. Mijn praeparaat was goed, de pillen waren op denzelfden dag gemaakt van glycerine en een weinig pulvis althaeae, dus aan een slecht, moeielijk oplosbaar praeparaat mag niet gedacht worden; evenmin kan de meening juist zijn, als zoude gebrekkige resorptie hebben

51

plaats geliad, want liet digestie-apparaat functionneerde voortreffelijk. Deels om het resultaat, deels wegens liet onaangename, om een lijder aan een proef\' van minstens 5 dagen te onderwerpen, zag ik voor goed van eene verdere interne toediening der digitaline af.

Reeds vroeger haalde ik enkele voorbeelden aan, waar evenmin febriele symptomen waren geobserveerd; had ik dus a priori al niet te veel vertrouwen in de prikkelende werking van de digitaline op het excito-calorische centrum, door mijne proefnemingen werd ik in deze meening versterkt en orro\'s inededeelingen hebben mij nog niet kunnen overtuigen van het tegendeel, hoe vreemd het ook moge klinken.

Nu wij derhalve aannemen, dat de koortsverwekkende werking van digitaline gebonden is aan de snbcutane toediening, zijn wij eene belangrijke stap verder. Thans kan er sprake van zijn, of\' de absorptie in de bloedmassa in \'t geheel wel noodig is; het negatieve resultaat bij de interne toediening doet vermoeden, dat de huid eene belangrijke rol speelt bij de experimenten, die wij hebben genomen.

Ter verklaring van de waargenomen feiten was niets eenvoudiger dan deze redeneering; de subcutane digitaline-injectie verwekt beperkte ontsteking van huid en onder-huidsch celweefsel, er komt hyperaemie en infiltratie tot stand, maar de gevormde ontstekingsproducten worden weer geabsorbeerd, terwijl deze anders dikwijls in abseesvor-ining overgaan. De temperatuursverhooging is het gevolg

van dit ontstekhigs-proces — dus de koorts is eene febris inflammatoria. Iedereen zal moeten toestemmen dat deze verklaring het meest voor de hand ligt en door de empirie gesteund wordt, en uien vermijdt hierdoor het contact met twijfelachtige centra. Ue bestrijding is ook minder gemakkelijk, dan men zon vermoeden. Toch pleit liet klinische beeld tegen deze opvatting. Op den dag der injectie waren de locale ontstekingsverscliijnselen wel constant, maar steeds in uiterst geringe mate aanwezig, en hiermede gingen hevige febriele symptomen gepaard. Anders was de verhouding één of twee dagen na de injectie. De infiltratie was steeds toegenomen, de liyperaemie somtijds cenigszins verontrustend, en toch coïncideerde hiermede normale temperatuur. Bovendien blijft het minstens twijfelachtig of eene koorts, na een bepaald tijdsverloop debu-teerende met kou en eindigende met. een stadium van aanmerkelijke zweet-afscheiding, afhankelijk is van de steeds in intensiteit toenemende locale verschijnselen.

In liet „ Archiv der Heilkundequot; \') wijdt Prof. ïhomas uit Leipzig een belangrijk hoofdstuk aan dit onderwerp, getiteld : „ Fieber und örtliche Störung.quot; Hierin wordt met nadruk gewezen op de wanverhouding, die tusschen plaatselijke stoornis en algemeene reactie kan bestaan. Juist in deze gevallen meent ïhomas grooten invloed te moeten toeschrijven aan eene gewijzigde werking van het cen-traal-zenuwstelsel.

Misschien kon een betrekkelijk eenvoudig experiment

I) Hand IV.

hier van dienst zijn. Wanneer men dezelfde locale ontsteking tracht te voorschijn te roepen door injectie van eene andere prikkelende stof, zou eene nauwkeurige controle met den thermometer kunnen leeren, of zulk een proces met of zonder temperatuursverhooging verloopt. Kan men deze wel constateeren, dan ware het van belang na te gaan of zij onder \'t beeld van eenen koortsaanval optreedt, dan of zij evenredig is aan de intensiteit der plaatselijke symptomen. Werd daarentegen geene koorts waargenomen, dan zoude men ook kunnen aannemen, dat de locale ontstekingsverschijnselen bij de digitaline-injectie niet in zoo hevige mate op de temperatuur influenceeren, als de ondervinding leert.

Daar ik echter .een dergelijk experiment in strijd acht met het moreel gevoel van den onderzoeker, en het mijns inziens niet geoorloofd is, zijn medemensch aan de gevaren van een mogelijk abscès le exponeeren, nam ik bij deze proeven mijn toevlucht tot het dierenrijk.

Een meer onschuldige proef, de applicatie van een ijs-zak op de geïnjiciëerde plaats, werd tweemaal genomen, doch zonder belangrijken invloed uit te oefenen. In casu III was het effect duidelijk, daarentegen in casu XIII minder in \'t oog vallend. Het doel was de ontsteking tegen te gaan, \'t was als het ware een prophylacticum tegen de inflammatoire symptomen, waarvan de koorts afhankelijk kon zijn. De huid-infiltratie nam toe, althans op \'t gevoel, en dit was natuurlijk onze eenige maatstaf\', en de hyperaemie, door het ijs veroorzaakt, overtrof verre die van de injectie. Het was dus niet uit te maken, hoeveel aan

54

het ijs en hoeveel aan de inspuiting van digitaline moest worden toegeschreven, vandaar dat dit experiment ons weinig licht gaf.

Het is zeker te verwonderen, dat een zoo nauwkeurig observator als otto, bijna in \'t geheel geen melding maakt van deze locale stoornis; hij ventileert zelfs niet eens de mogelijkheid, dat de koorts hiervan \'t gevolg kan zijn. orro zegt eenvoudig; „ Diese Injection veranlasste eine nur sehr geringe örtliche Reizung, welche a priori schon kaum für die intensiever) Fiebersymptoinen verantwortlich ge-macht werden konnte.quot; Wel wordt gewag gemaakt van hevige pijn, uitgaande van de geïnjiciëerde plaats, vooral bij \'t opkomen der koorts, maar van locale ontsteking wordt geen woord meer gesproken. Daarentegen zijn mij nimmer klachten over hevige pijn ter oore gekomen, het bleef steeds bij.geringe gevoeligheid, die bij drukking toenam. Dat het subjectieve symptoom pijn in dezequaestie van ondergeschikt belang is, behoeft geen nader betoog. Wij durven dus, iioeveel er ook tegen moge pleiten, de locale ontsteking nog niet als oorzaak der temperatuurs-verhooging uitsluiten en behouden ons voor, eerst na de experimenten op dieren, een meer positief denkbeeld mede te deelen.

Ter verklaring van de waargenomen feiten hebben wij nog eene derde mogelijkheid aangenomen en beweerd, dat het zenuwstelsel eene belangrijke rol kan spelen bij de temperatuursverhooging. Men zonde zich immers kunnen

voorstellen, dat van uit de peripherische zenuwbanen een prikkel wordt overgedragen naar een centraalorgaan, van waaruit de stofwisseling belieerscht, dus de warmte-produe-tle gewijzigd wordt, of van waaruit de uitstraling aan de peripherie wordt veranderd. De invloed van het zenuwstelsel op de lichaamswarmte is in den laatsten tijd het onderwerp geweest van zoovele besprekingen en van zooveel onderzoek, dat ik het noodig acht eene korte vermelding van enkele nieeuingen op dit gebied te laten voorafgaan, om daardoor den gedachtengang aan te geven, die mij bij mijne later te vermelden experimenten op diereu heeft geleid.

Dat de sensibele zenuwen belangrijk op het verloop der temperatuur kunnen induenceeren, werd voor eenigen tijd duidelijk aangetoond door den Hreslauer Hoogleeraar hm-denhain \').

In de meest verborgen hoeken van het menschelijk lichaam de temperatuur op eene weinig storende wijze bepalende, prikkelde hij bij geeurariseerde dieren decentrale einden van doorgesneden zenuwen en zag toen constant temperatuursverlaging optreden. Dit werd alleen bij een intacte medulla oblongata waargenomen, ook prikkeling van dit orgaan had betzelfde effect. Volgens heideuhain werd de prikkel van de sensibele spheer langs reflectori-schen weg overgebracht op de medulla oblongata zelve.

\') Pflüger\'s Archiv. 3e .Ihg. Ueber bisher utibeachtote luuwirkimgen des Nervensystems anf die Körpcrtemperatnr mul den Kreislauf.

5fi

Hetzelfde werd op eone minder ingrijpende wijze bewezen door suspensie der ademhaling. Hierdoor werd liet bloed rijk aan koolzuur, de medulla oblongata werd geprikkeld en afname der temperatuur was \'t gevolg.

Heidenhain constateerde bovendien nog een verschijnsel, vroeger reeds door v. bezold waargenomen, dat coïnci-deerde met de temperatuursverlaging. Dit was de toename der bloedsdrukking en op nieuw rees de car-dinale vraag of er verband bestond tusschen deze twee waargenomen feiten. Ludwig had deze quaestie reeds vroeger gedeeltelijk besproken. Door de contractie der kleinere arteries ondervindt het bloed in den aorta meerderen weerstand op zijn weg. Hierdoor treedt meerdere vulling op van de grootere vaatstammeu en zoodoende wordt aan de capillariën eene geringerequantiteit bloed toegevoerd, waarvan verminderde stroomsnelheid \'t gevolg is.

Heidenhain onderwierp de theoretische beschouwingen van ludwig aan een nauwkeurig onderzoek en zijne scherpzinnige experimenten deden ludwig\'s theorie wankelen. Hij bracht door prikkeling van den Vagus, door snelle en rijkelijke bloeding en door compressie van de Aorta thoracica verlangzaming van den bloedstroom te weeg en zag nu steeds, in tegenstelling van ludwig, dat deze circulatie-verandering verhooging der temperatuur ten gevolge had. Nu dit was gevonden, moest het feit op nieuw verklaard worden en heidenhain doet dit op de volgende wijze. Bij verlangzaming of afbreking van den bloedstroom wordt de stofwisseling, waarvan warmte het gevolg is, in \'t begin slechts weinig gewijzigd, de at-

57

gifte van wanntc, daarentegen aan de peripheric wordt kleiner. Immers, daar minder bloed uit de centrale deelen van het lichaam naar de huid wordt toegevoerd, wordt hare temperatuur ook lager en hierdoor vervalt liet moment, dat onder normale omstandigheden de groote bron voor het warmte-verlies is: nl. het verschil in temperatuur tusschen peripherie en centrum. Bij gelijke productie en minder verlies moet de temperatuur noodzakelijk stijgen. Maar er is nog een reden : In normale omstandigheden wordt het bloed van de peripherie, door de uitstraling minder warm geworden, naar het centrum van het lichaam teruggevoerd en zoodoende ontstaat voortdurend eene vermenging van warm cn betrekkelijk koud bloed, waarvan afname der temperatuur het onvermijdelijk gevolg is. Wanneer nu het bloed van de huid slechts weinig warmte afstaat, zal dit, als het circuleert door het lichaam, ook slechts weinig op de algemeene temperatuur kunnen influenceeren, omdat de warmtegraad te weinig verschilt.

De verlaging der temperatuur kon dus onmogelijk door de circulatie-stoornis verklaard worden — er bleef nu nog de mogelijkheid over dat het zenuwstelsel een meer directen invloed had op de lichaamswarmte. Om dit uit te maken vertraagde hij op de bekende wijze de circulatie van eene extre-miteit (en dit had temperatuursverhooging ten gevolge), prikkelde nu de hoofdzenuw en zag,blijkbaar tot eigen verrassing, toch tempera tu u rs ver lagi ng optreden. Nu was de invloed van het zenuwstelsel direct bewezen, vooral omdat de voorafgaande operatie neiging had de temperatuur te

58

doen stijgen. Ook door een ander feit werd nog aangetoond, dat de circulatie-verandering bij deze experimenten niet op den voorgrond treedt, want bij dieren, door pus-injectie febriel gemaakt, had prikkeling der sensibele zenuwen wel verhoogde drukking, maar geene temperatuursverlaging ten gevolge. Te vergeefs zoekt men nog naar iemand, die deze feiten op rationeele wijze zal verklaren, want tot nu toe blijft eene plotselinge verandering der temperatuur bij prikkeling der sensibele zenuwen ten eenenmale raadselachtig, vooral daar hetzelfde plaats vindt in deelen, waar de circulatie bijna is opgeheven.

Terwijl niemand er meer aan scheen te twijfelen, dat prikkeling der vasomotorische zenuwen (hetzij direct, hetzij langs reflectorischen weg) vermeerderde bloedsdrukking en verminderde stroomsnelheid in de capillariën teweeg bracht (liet feit zou immers reeds door ludwig verklaard zijn), was het weer heidenhain, die deze beschouwingen aan de ervaring toetste en, zooals meer geschiedt, was ook hier de empirie in strijd met de theoretische opvatting. Hij zag in plaats van verminderde, vermeerderde stroomsnelheid optreden. Het is de vraag of dit overeenkomt met de experimenten van lüdwig en tuiby, die hadden aangetoond, dat het lumen der kleinere arteries bijna geheel verdween bij prikkeling van het verlengde merg.

üp meerdere wijzen kan men er zich echter eene voorstelling van maken; er kan bijv. slechts een gedeelte der arteriolae vernauwd worden, voornamelijk die der inwendige organen, hierdoor zal eene meerdere circulatie door de huid plaats vinden en daardoor meerdere afkoeling.

59

Meihuizen \') die den invloed van eene reeks geneesmiddelen op de reflexprikkelbaavheid onderzocht, is ook geneigd, de „ reflexhemmendequot; werking der digitaline toe te schrijven aan de gewijzigde circulatie, aan anaemie door vaatcon-tractie der centrale apparaten, waardoor de reflexbeweging wordt geïnfluenceerd. Op andere plaatsen van het lichaam zoude juist vermeerderde bloedstoevoer plaats hebben.

Verder zoude men nog kunnen meenen, dat door peri-staltlek der vasculaire spiervezels het bloed met meerdere kracht uit de arteries naar de venae wordt toegedreven. Von bezold en gscheidlen zoeken hierin de oorzaak der stroomversnelling.

Toen de resultaten van meidenhain zoo geheel in strijd waren niet lddwig\'s bevindingen, die algemeen aangenomen en gehuldigd waren, was het zeker eene gelukkige gedachte van 1UEGEL ¹), om dit punt nog eens aan een nauwkeurig onderzoek te onderwerpen, riegkt. schaarde zich geheel aan ludwig\'s zijde en is een verklaard tegenstander van heidejjhaix\'s opvatting, pplügeu\'s annalen kunnen getuigen van eenen heftigen strijd tnsschen deze beide waarnemers. Het gebeele vraagstuk loste zich op in deze twee qnaesties.

1quot;. Bewerkt verlangzaming van den bloedstroom tempe-ratuursverhooging ?

3°. Bewerkt prikkeling van den hals-sympathicus versnelling of verlangzaming van den bloedstroom?

Heidenhain\'s redeneering luidde aldus; prikkeling van

1

Kreislauf nnd dio Körpertfirnperatur.

BO

liet halsruggeincrg (direct of indirect) bewerkt vaatcon-tractie, toename der drukking, krachtiger hartfunctie en ten slotte stroomversnelling, in de éénheid van tijd vloeit dus meer bloed door de peripheric, dus meerdere af koeling en bij gevolg t e m p e r a t u u r s v e r 1 a g i n g.

Om dezelldc reden bracht verlangzaming van den bloedstroom het tegendeel te weeg — experimenteel toonde hij dit aan door vagusprikkeling — hiermee ging tempera-tuursverhooging gepaard.

Riegel bestrijdt waarneming en conclusie. Hij ontkent, dat prikkeling der sensibele zenuwen constant tempera-tuursverlaging te voorschijn roept, en is van rneenihg, dat-juist bij ecne snellere circulatie door de huid veel minder gelegenheid voor warmte-afgifte bestaat, evenals bij een snellen bloedsomloop door de inwendige organen minder warmte wordt afgestaan aan het circuleerende bloed. — Voorts zal bij gecontraheerde huidvaten veel meer bloed in het binnenste gedeelte van het lichaam zijn, dat voor warmteverlies beschut is. Rïhgel herinnert verder aan de polsverlangzaming na bloedverlies waarbij afname der temperatuur een normaal symptoon is.

Dat de drukverhooging qua talis geene temperatuurs-af-name ten gevolge heeft, bleek reeds uit de proeven bij febriele dieren. Het wordt ook nog bewezen door de compressie der carotiden; hierdoor wordt wel het vasomo-torische centrum geprikkeld, en eene drukkingsverhooging wordt niet gemist, maar de temperatuur blijft dezelfde.

Latere onderzoekers zullen iiog moeten uitmaken, welke meening de juiste is.

61

Evenwel meent cyon ^!) deze strijd tot eene vreedzame oplossing te kunnen brengen. Hij is van oordeel, dat beide waarnemers gelijk hebben en dut liet verschil in resultaat afhankelijk is van drie oorzaken, 1°. dat tengevolge der vernauwing der ingewandsvaten, die onder normale omstandigheden eene enorme massa bloed bevatten, veel meer bloed door de peripherisclie banen moet cir-culeeren en met meerdere snelheid; 2°. wordt niet bij alle dieren, vooral niet bij honden, eene dergelijke invloed der n. splanchnici constant gevonden, dus hierdoor vervalt dan ook het moment voor stroomversnelling en ;3⁰. meent cyon\', dat er te weinig gelet is op de locale vaat-verwijding, die eveneens de snelheid van den bloedstroom moet wijzigen.

Dit alles zij genoeg, om te doen zien, welken grooten invloed liet zenuwstelsel op de verhouding der lichaamswarmte heeft. Over de vraag, of men tot het aannemen van een warmte-reguleerend of een excito-calorisch centrum of beiden gerechtigd is, zijn de acten nog niet gesloten.

Terwijl tschesciieciiin, naunyx, quinckjs het eerste voor het meest waarschijnlijk houden, zijn ulidunhain\' en anderen meer geneigd een excito-calorisch centrum aan te nemen, dat 6f direct 6f van uit de peripheric langs rellec-torischen weg kan worden geprikkeld.

Deze korte uitwijding achtte ik alleszins noodzakelijk, om de vroeger door ons aangenomen derde mogelijkheid ter verklaring van de digitaline-koorts voldoende te motiveeren.

\') Pfuigeii\'s Arehiv, Hand VIII. Znr Lehrc von «lor Roll. Kiregung der Gefiissneiveu.

EXPERIMENTEN OP DIEREN.

Uit onze beschouwingen is duidelijk gebleken, dat wij den localen toestand nog niet als oorzaak der temperatuurs-verhooging hebben durven uitsluiten, juist omdat teekenen van plaatselijke ontsteking bijna constant aanwezig waren. Wel is waar pleit een zoo sterk contrast tusschen locale en algemeene stoornis tegen een oorzakelijk verband, maar aan den anderen kant herinner ik nogmaals aan de woorden van tuomas (zie pag. 52). Raadplegen wij de ervaring, die leert, dat men dikwijls op den eersten dag na eene operatie, waar van zwelling of infiltratie nog niets te zien is, belangrijke temperatnursverhooging kan waarnemen, en een paar dagen later het omgekeerde, dan komen wij tot de conclusie, dat dit contrast op zich zelf onvoldoende is, om de locale ontsteking maar in eens uit te sluiten als oorzaak der koorts.

Bij het nemen van verdere experimenten namen wij onze toevlucht tot het konijn. Dikwijls is beweerd, dat dit dier voor de bepaling der temperatuur zeer ongeschikt

is, en er zijn zelfs onderzoekers geweest, die aan het konijn elke geschiktheid durfden ontzeggen (stuickeu), —-niet alleen was de temperatuur te veel wisselende, maar ook ging de bepaling met te veel moeielijkheden gepaard.

■ffjatschkslaw ïianassein heeft echter reeds aangetoond, dat de schommelingen der normaal-temperatuur bij het konijn in geen geval grooter waren dan bij andere dieren. Tegen het tweede bezwaar zijn ook gegronde objecties te maken, want de dieren waren meestal bijzonder rustig, zoolang de thermometer in ano vertoefde. Verder maakt de gemakkelijke en goedkoope voeding, die het dier van noode heeft, hem tot zeer geschikt materiaal voor experimenteel onderzoek.

De vragen, die zich als van zelve voordeden, waren de volgende:

1°. Bewerkt de subcutane injectie van digit,a-line bij het konijn tempera t u u rsve rh oogi n g evenals bij den mensch?

2°. Gaat hiermede plaatselijke stoornis al of niet gepaard?

3quot;. Welk effect h e e ft d i g i t a 1 i n e o p d e 1 i c h a a m s-temperatuur als men haar direct in het bloed brengt en dus elke locale werking buitensluit? Het spreekt van zelf, dat hier eerst zal moeten worden nagegaan, in hoeverre de praeparatieve operatie op de temperatuur influenceert.

4°. Indien blijkt, dat de subcutane injectie van digitaline ook te m pe r at nu rs ver h oogi n g veroorzaakt, spuite men in aan e c n e der e x t re-

64

ui it ei te ii, om na te gaan of doorsnijding dei\' z e n u w s t a m m e n in staat is deze s t ij g i n g d e r

tempera tu ur te beletten. .

*

#

Alvorens mijne proeven met injectie van digitaline te beginnen heb ik onder inaolitneming der meeste zorgvuldigheid (applicatie van eene nauwkeurig bewerkte thermometer van geissler, evenver inbrengen van het instrument in ano, vermijden van iedere beweging van het dier) de normaal-temperatuur mijner proefdieren bepaald. Deze was, afwijkend van de gewone opgave, misschien onder invloed van de vrij hooge temperatuur der omgevende atmospheer, schoimnelende tusschen -10 en 40.8° C.

Voor de vergelijking met later te vermelden tabellen, acht ik bet niet ongeschikt, hier enkele bepalingen der normale temperatuur te laten volgen ;

II.

Ik zoude\'hieraan nog vele bepalingen kunnen toevoegen, maar daar het resultaat geheel niet de reeds vermelde overeenkomt, acht ik publicatie voor nutteloos.

Hierna werd de digitaline (praeparaat van meuck) onder de huid gebracht, opgelost in water en glycerine, dus geheel vtilgens dezelfde formule, die wij vroeger bij den niensch hadden gebruikt (digitaline en glycerine aa 0.005 gram op 15 gr. aq. dep.). Van deze solutie werden geïn-jiciëerd Y») 1 ⁰\' ^ gram, dus beantwoordende ongeveer aan 2, 4 en 8 milligram digitaline.

Om zeker te zijn, dat men sub cutem injiciëerde, werden de haren weggeknipt; meestal zag men de huid uitpuilen. De insteekopening werd bij \'t uithalen van het spuitje met den vinger bedekt en de geinjiciëerde plaats zacht gewreven, om de vochtmassa te verdeelen en dus de resorptie in de hand te werken. Het resultaat blijkt uit deze tabellen:

66