OVER DE EXTRARENALE
WERKING VAN DIURETICA

BIBUOTMCeiLOER
RlJKSÜNrVlRSITEIT
UTRECHT.

L. J. FRIJDA

.Sfvn^..

OVER DE EXTRARENALE WERKING VAN DIURETICA.

y

OVER DE EXTRARENALE
WERKING VAN DIURETICA

0

PROEFSCHRIFT

TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN
DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE RIJKS-
UNIVERSITEIT TE UTRECHT, OP GEZAG VAN
DEN RECTOR-MAGNIFICUS Dr. C. W. STAR
BUSMANN, HOOGLEERAAR IN DE FACULTEIT
DER RECHTSGELEERDHEID, VOLGENS BE-
SLUIT VAN DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT
TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DE FACULTEIT
DER GENEESKUNDE, TE VERDEDIGEN OP
DINSDAG 26 JUNI 1934 DES NAMIDDAGS TE
4 UUR

DOOR

LION JOSEPH FRIJDA,

ARTS,

GEBOREN TE UTRECHT.

N.V. DRUKKERIJ v/h L. E. BOSCH amp; ZOON, UTRECHT

1934

BIBLIOTHEEK DER
RIJKSUNIVERSITEIT
UTRECHT.

-Sät

Aan mijn Ouders.

f

rw

•tv

Bij het verschijnen van dit proefschrift is het mij een behoefte op
deze plaats, U. Hoogleeraren, Oud-Hoogleeraren en Docenten der
Medische en Phüosophische Faculteiten van de Umverst ett te
Utrecht mijn dank te betuigen voor de van U ontvangen opMng
tot arts.

Hooggeleerde Bijlsma. Hooggeachte Promotor, Gij hebt mijn
eerste schreden op wetenschappeUjk terrein geleid op een mjze
waarvoor ik U ten zeerste dankbaar ben. Steeds waart (hj M
mij met Uw groote kennis in mijn werk te steunen. De onderhng
goede verstandhouding, die in Uw laboratorium heerscht, maak
wetenschappelijk onderzoek onder Uwe leiding tot een voorrecht.

Zeergeleerde Le Heux, immer waart gij bereid mij met raad en
daad terzijde te staan. Hiervoor mijn oprechten dank.

Zeergeleerde De Kleyn, voor Uw voortdurende belangstelling
en voor de bereidwilligheid, waarmede Gij mij met Uw kenms hebt
willen steunen, ben ik zeer erkentelijk.

Zeerervaren Van Dorssen, ik dank U zeer voor de prettige en
hartelijke omgang in en buiten het laboratorium.

Mijn Moeder, die mij steeds met trouwe liefde en opoffering heeft
terzijde gestaan; ben ik heel veel dank verschuldigd.

Mejuffrouw Van Ruyven, U zeg ik dank voor de uitnemende
wijze, waarop gij aan de proeven hebt meegewerkt.

Mejuffrouw Geesink. waardeer ik Uw voortdurende bereid-
willigheid tot steun bij het bewerken en het proef klaarmaken van
deze dissertatie.

Waarde Imhof, Klompenhouwer, Heesbeen en Van Maar-
schalkerweerd. Uw technische hulp bij mijn proeven waren mij
(montbeerlijk. Hiervoor mijn dank.

INHOUD.

Pag.

Inleiding............................................1

Hoofdstuk I Salyrgan..............................9

Hoofdstuk II Calomel...............21

Hoofdstuk ÏII Bismuth...............23

Hoofdstuk IV Coffeïne...............27

Hoofdstuk V Alkohol...............29

Hoofdstuk VI Digitalis...............34

Hoofdstuk VII Fructus Juniperi...........37

Hoofdstuk VIII A. De beteekenis van de lever voor de

diurese.............39

B. Eigen Proeven..........43

Hoofdstuk IX Samenvatting............52

INLEIDING.

De geschiedenis van het onderwerp, waarover dit proefschrift
handelt, is nog jong. In de jaren 1909—1910 verscheen het
„Handbuch der Physiologie des Menschenquot; van W. Nagel, dat
ons dus een inzicht geeft in de meeningen van 25 jaar geleden.
Over Diurese wordt in dit boek slechts geschreven in het hoofd-
stuk, dat over de nier handelt. Dat de nier ook slechts volgzaam
orgaan zou kunnen zijn, in de mate van haar werkzaamheid (d.i.
in de hoeveelheid gevormde urine) slechts antwoordend op de
samenstelling van het haar aangeboden bloed, komt daarin
nauwelijks tot uiting en voorzoover daarover wordt gesproken,
heerscht nog de opvatting, dat de meer of minder toevallige
verandering van het bloed door de extra inspanning van de nier
weer zoo snel mogelijk wordt teniet gedaan. In overeenstemming
met deze stand van de physiologische kennis is de aandacht der
pharmacologen bij de bestudeering der diuretica vrijwel uitsluitend

op de nier gericht. Het in deze zelfde jaren verschenen handboek
van Stokvis-Zeehuizen (Voordrachten over Geneesmiddelleer
1906) correspondeert dan ook precies met het bovenbeschreven
physiologische standpunt: diuretica werken op de nier. Differen-
tiatie is daarbij natuurlijk nog mogelijk; het kan zijn een werking
op de vaten, of op de glomeruli of op de tubuli, maar de gedach-
ten blijven tot de nier beperkt (op een heel enkele uitzondering
na, b.v. Jendrassik, blz. 31). Dat een diureticum zoo zou
kunnen werken, dat het primair vloeistof (en wel meer of minder
geconcentreerde zoutoplossing, eventueel zelfs eiwitbevattend)
uit de weefsels zou kunnen losmaken, komt in den gedachtengang
der pharmacologen van voor een kwart eeuw nog niet voor.

Hoe is de toestand in de sedert verloopen jaren veranderd!
De proeven van Magnus, geïnspireerd op oudere onderzoekingen
van Cohnheim, over het lot van in een ader gespoten vloeistof,

hebben den theoretici de oogen geopend voor de beteekenis der
weefsels voor de waterbeweging. De klinici, in deze kwart eeuw
meer patholoog-physiologen dan ooit te voren, hebben bij het
bestudeeren der problemen, die de oedemen hen voorlegden, het
begrip van de alleenheerschappij der nieren spoedig moeten laten
varen. Sprak niet Volhard over de weefsels als „Vomierequot;,
d.w.z. in een onverbrekelijk verband met de echte nier de diurese
beheerschend? En zoo zien wij in dezen tijd ook de pharmacolo-
gische bestudeering der diuretica zich uitbreiden van de nier
over de waterbeweging en zoutbeweging tusschen weefsels en
bloed. En welk een differentiatie begint zich daarbij af te teeke-
nen ! Een diureticum kan thans werken op de nier, en wel op de
grootte der doorstrooming, of op den druk in de glomerulus-
lissen, of wel op de doorlaatbaarheid van den glomerulusmem-
braan, of ook wel op de terugresorptie, eventueel op de secretie
in de tubuli. Het diureticum kan werken op de weefsels, die pri-
mair onder dezen invloed water kunnen loslaten, of wel primair
zout, waarbij als noodzakelijk gevolg water mee aan het bloed
wordt afgestaan. En hoe verschillend denkt men zich het mecha-
nisme hiervan: al naar de gangbare opvatting over de factoren,
die het weefselvocht beheerschen, meent men hier te zien invloed
op den wand der capillairen, invloed op de osmose, invloed op
den zwellingstoestand der weefselcolloïden. Ook het bloed wordt
in de beschouwingen betrokken, immers ook hier is dezweUings-
druk aan veranderingen onderhevig.

Voeg daarbij nog de vragen (die meer of minder goed gefun-
deerde antwoorden hebben ontvangen) over de zelfstandigheid
der weefsels dan wel hun afhankelijkheid van centraal nerveuse
en hormonale regulaties, en het opperen van de mogelijkheid
dat diuretisch of anti-diuretisch werkende stoffen op de centrale
regulaties en niet op de perifere organen zelf (hetzij weefsels of
nier) aangrijpen, en men krijgt een beeld van de ingewikkeldheid
der hedendaagsche pharmacologie van de diurese.

Men denke echter na deze inleiding niet, dat onze kennis van
dit deel der pharmacologie reeds een voldoende ontwikkelings-

graad heeft bereikt, integendeel, men zou zich beter uitdrukken
door te zeggen, dat dit hoofdstuk bestaat uit een aaneenschake-
ling van hypothesen, veelal door voortijdige overbrenging van
physische, chemische en physisch-chemische kennis op de biolo-
gie ontstaan, waarin slechts hier en daar exacte feiten als mijl-
paaltjes zijn neergezet. Geheelç gebieden lijken op woestijnen,
waarin nog niet aan deze mijlpalen te denken valt.

In het volgende zal worden getracht een bijdrage te leveren
tot onze kennis van de exacte feiten op dit gebied, waarbij de
nier geheel buiten beschouwing is gelaten. Dit wil natuurlijk niet
zeggen, dat wij de nier kunnen verwaarloozen in de pharma-
cologie', alleen, mijn onderzoek heeft zich met dit orgaan niet

bezig gehouden.

Ook de vragen over centraal of peripheer aangrijpingspunt
zijn in het hier volgende niet aangesneden.

De functie van de nier is de uitscheiding te doen plaats heb-
ben van water met daarin tal van opgeloste stoffen, producten
der stofwisseling en aan het lichaam vreemde substanties en
hun omzettingsproducten, het reguleeren van de water en zout-
beweging in het lichaam, en wel in samenwerking met de andere
organen. Tevens worden in de nier enkele stoffen gevormd; be-
kend is de synthese van ammoniak (Nash amp; Benedict, i)) en
van hippuurzuuf (Bunge en Schmiedeberg 2)). Een specifiek
vergif werd in de nier gevonden door Galehr en Ito 3). Zij
toonden dit aan door implantatie van de ureter in de vena ihaca
bij een hond. Het dier stierf aan verschijnselen van uraemie.
De vraag of de nier ook als orgaan van inwendige secretie be-
schouwd kan worden is nog niet geheel te beantwoorden. Vele
onderzoekers (Lindemann , Capitain, Teissier en Frenkel,

1) Th. P. Nash u. St. R. Benedict. J. of. biol Chem. 48, 463, 1921.

G. Bunge u. O. Schmiedeberg. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 6,
223, 1877.

8) O. Galehr u. T. Ito, Z.f. exp. Med. 55, 115, 1927.

W. Lindemann. Zur Lehre von den Funktionen der Niere.

Ergebn. der Physiol. Bd. 14, 618, 1914.

Meyer) hebben door het inspuiten van nierextracten verbete-
ring van nephritis en uraemie verkregen.

In 1842 stelde Bowman i) de eerste theorie op, die een ver-
klaring tracht te geven van de nierfunctie. Bowman neemt aan,
dat glomeruli het water secerneeren met er in opgeloste zouten,
die gewoonlijk in het dierlijk organisme voorkomen, (o.a. keuken-
zout). De overige in de urine voorkomende bestanddeelen als
ureum, urinezuur enz. worden door de tubuli gesecemeerd.

In tegenstelling met de secretietheorie van Bowman stelde
Ludwig 2) in 1844 een geheel andere theorie op, die de urine-
afscheiding van de nier door physische processen verklaart.
De oude theorie van Ludwig verklaart de processen in de nier-
kanaaltjes alleen osmotisch. Later verving Ludwig deze theorie
door een andere, door ook aan te nemen, dat terugresorptie
mogelijk is. De glomeruli zijn dan het filter, terwijl de tubuli
actief terug kunnen resorbeeren.

Heidenhain 3) kwam in 1883 tot de opvatting, dat door de
glomeruli water en zouten gesecemeerd worden, terwijl de tubuli
de specifieke urinebestanddeelen met water afscheiden.

In 1917 stelde Cushny «) zijn „modem theoryquot; op. Cushny
neemt met Ludwig aan, dat uit het bloedsemm al die bestand-
deelen gefiltreerd worden, die niet aan de semmcolloïden ge-
bonden zijn. De urine, door de glomeruli uitgeperst, wordt bij
zijn gang door de tubuli ten deele temg geresorbeerd door het
epitheel van de tubuli; Cushny laat de mogelijkheid open, dat
enkele bloedbestanddeelen actief zouden worden uitgescheiden
door de tubulusepitheliën.

Ondanks de vele hiergenoemde theoriën hebben wij nog steeds
geen klare voorstelling van de wijze, waarop de urine gevormd

W. Bowman. Physiol. Trans. 1. 57. 73. 1842.

C. Ludwig. Hermanns Handwörterbuch der Physiol. 2. 634. 1844.

®) R. Heidenhain, Hermanns Handbuch d. Physiol. 5. 310 Leipzig
1883.

*) A. R. Cushny. The secretion of the urine. London 1917.

wordt. CusHNY, die vele der theoriën samenvat, geelt voor velen
de meest aannemelijke voorstelling.

In de laatste jaren zijn nog eenige theoriën over de nierwerking
opgesteld. Het oogenblik is thans nog niet gekomen om deze
kritisch te beschouwen: dit proefschrift is daartoe bovendien
niet de aangewezen plaats.

De hier in het kort geschetste theoriën over de nierfunctie
hebben haar weerspiegelmg gevonden in de opvattingen over
het mechanisme van de waterbeweging in de weefsels.

Ik denk daarbij aan de thans verlaten filtratietheorie over de
vloeistofstroom in de weefsels (Starling, Körner), de opvatting
van cohnheim, die in de weefsels filtratie en diffusie aanneemt,
terwijl Heidenhain de lymphe opvat als een secretieproduct
van de endotheliën der capillairen. Asher stelt zich voor, dat de
lymphe cellulair en extracellulair gevormd wordt. Mijn onder-
zoekingen vereischen niet op deze inzichten in te gaan.

De diuresis wordt beïnvloed door tal van niervergiften in
kleine doses toegediend. De overtuiging heeft zich bij de phar-
macologen gevestigd, dat de werking van deze diuretica b.v.
kwikverbindingen en vele aetherische ohën, daarop zou be-
rusten, dat kleine doses een, anatomisch nog niet zichtbare, ver-
giftiging der tubulusepitheliën zouden veroorzaken, zoodat daar-
door de terugresorptie zal worden verminderd en op deze wijze
de grootere hoeveelheid urine per uur zou kunnen worden ver-
klaard. Er is geen reden om het bestaansrecht aan deze theorie
te ontzeggen, doch naast deze renale werking kan heel goed een
extrarenale, d.w.z. een werking op de weefsels aanwezig zijn.
Men moet dus, zelfs bij deze specifieke niervergiften, zoowel naar
een renale als naar een extrarenale werking zoeken. Voor die
diuretica, welke geen vergiften voor de nier zijn, spreekt het
nog meer vanzelf, dat naar beide mechanismen moet worden
gezocht.

De techniek van dit onderzoek kan op de volgende wijze ge-

schieden. Men dient een diureticum toe, neemt versterkte diurese
waar en onderzoekt nu tevens het bloed. Wanneer tengevolge
van de toediening van het diureticum de weefsels water en zout
[of een andere erin opgeloste stof] loslaten, zal dit moeten blijken
door een verhoogd water-, resp. zoutgehalte van het bloed. Het
watergehalte van het bloed of van het plasma kan men bepalen
uit de droogrest. Dit is evenwel geen betrouwbare maat, omdat,
wanneer tevens de opgeloste stoffen in het plasma verhoogd zijn,
de droogrest evenredig of zelfs sterker kan toenemen. Er zou
dan dus tevens een bepaling van de totale plasma hoeveelheid
moeten plaats vinden, wat zeer moeilijk en met slechts geringe
nauwkeurigheid mogelijk is. Dan kan men het eiwitgehalte van
het plasma bepalen. Ook dit geeft geen juiste waarden, aangezien
de weefsels ook eiwit kunnen afstaan. Een andere mogelijkheid
is de relatieve hoeveelheid plasma t.o.v. de roode bloedlichaamp-
jes te bepalen, hetzij door het totale volume der bloedlichaamp-
jes per c.m.3 te meten, hetzij door meting van het haemoglobine-
gehalte. Ook hieraan kleven groote bezwaren, aangezien de ver-
deeling der bloedlichaampjes over het bloed geen gelijkmatige
is en dus ook in het voor onderzoek genomen bloedmonster niet
constant behoeft te zijn. Ik heb niettemin bij mijn onderzoek
van de haemoglobinebepaling gebruik gemaakt, omdat deze
zeer eenvoudig en snel is en met kleine hoeveelheden bloed kan
worden uitgevoerd, zich dus zeer goed leent voor serieonderzoek.
De bezwaren mag men des te lichter tellen naar mate de gevon-
den afwijkingen grooter zijn en naar mate deze afwijkingen in
een grooter aantal proeven constant op denzelfden tijd na de
toediening van het middel zijn opgetreden. Nu komt hier echter
een nieuw bezwaar bij. Kleine veranderingen in de samenstelling
van het bloed geven reeds sterke verandering in de hoeveelheid
urine. Een hydraemie behoeft dus nog slechts minimaal te zijn
om de nieren te bewegen reeds veel water aan het bloed te ont-
trekken, waarbij de hydraemie dan weer snel vermindert. Uit
den aard der zaak zal men dus steeds slechts uiterst geringe ver-
anderingen in het bloed mogen verwachten en deze geringe

veranderingen zijn, zooals hierboven werd betoogd, niet be-
wijzend, of ook maar overtuigend. Men kan dit bezwaar tege-
moet komen door de nieren weg te nemen of buiten werking te
stellen. Dan blijven de veranderingen in het bloed bestaan en
kunnen zoo sterk worden, dat zij met zekerheid te herkennen
zijn. Ook dit brengt zijn bezwaren mede. Het proefdier wordt
hierbij gemutileerd op onherstelbare wijze, zoodat slechts één
proef met ieder dier mogelijk is; het ontnierde dier wordt ge-
leidelijk zieker en zieker, zoodat na eenigen tijd men niet meer
mag rekenen met een „normaalquot; praeparaat te maken te hebben;
ook vlak na de operatie, wanneer de narcose nog niet geheel is
terug gegaan, moet men rekening houden met de mogelijkheid
dat dit een störenden invloed zal hebben. Allerlei bezwaren dus,
die slechts te omzeilen zijn door een rigoureuse doorvoering
van steeds dezelfde techniek, door het doen van vele contróle-
proeven en door het slechts vertrouwen op de uitkomsten,
wanneer in vele proeven dezelfde resultaten worden verkregen.
Wij zullen in de volgende hoofdstukken zien, dat op deze wijze
zeer goed bruikbare en betrouwbare uitkomsten te verkrijgen
zijn.

Wil men nagaan of er ook een renale werking bestaat, dan zal
men dat kunnen.pogen te doen bij het intacte dier, door uit de
verhouding tusschen de samenstelling van het bloed eenerzijds
en de hoeveelheid en samenstelling van de urine anderzijds de
functie van de nier in cijfers uit te drukken. Dergelijke pogingen
vinden wij b.v. uit de laatste jaren bij Möller en bij Mevr.
Sager2) (uit het Utrechtsche pharmacologische laboratorium).
Ook hieraan kleven groote nadeelen, o.a. dat men niet zonder
het aannemen van een bepaalde theorie over de nierfunctie tot
het doel komt. Beter is daarom het werken met een geïsoleerde
nier, waarbij het bloed waarmede dit orgaan wordt doorstroomd,

1) K. O. Möller. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 148, 56, 1930.

') B. Sager. Zur Frage der Wirkung von Hypophysis-Hinterlappen
Extract, Morphin u Coffein auf die Tätigkeit der Niere.

Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 153, 331, 1930.

zoo goed mogelijk constant kan worden gehouden. In verband
met de groote vulnerabiliteit van de nier, eischt het werken met
dit geïsoleerde praeparaat vele voorzorgen. Een bruikbare
methode is gebleken te zijn het hart-long-nier-praeparaat van
Starling en Verney.i)

Het is dus mogelijk van een diureticum vast te stellen of dit
een renale en/of een extrarenale werking bezit. Van sommige
diuretica weten we reeds met zekerheid of het een of het andere,
of beiden. In de volgende hoofdstukken zal ik trachten onze
kennis over de extrarenale werking van eenige diuretica uit te
breiden, waarbij allereerst ook eenige reeds bekende feiten be-
vestiging zullen vinden.

Starling a Verney. Proc. of the roy. soc. of med. 97, 321, 1925.

HOOFDSTUK I.
Salyrgan. d\

Paracelsus en Morgagni kenden reeds het kwik als diureti-
cum. Paracelsus gebruikte calomel. Ook aan Lazar RivièRE
(1589—1655), van Swieten, Graves, was de diuretische werking
van calomel bekend. In den loop der laatste eeuwen kwam
calomel in tal van recepten voor, die aan zieken gegeven werden
om de urineafvoer te bevorderen.

De eerste uitvoerige mededeeling kwam in 1886 van Jen-
drassik 1) in zijn publicatie „Das Kalomel als Diureticumquot;. Hij
zag de goede werking bij ascites en andere vochtophoopingen bij
hart en leverziekten, maar wijst tevens op de gevaren van ver-
giftiging als salivatie, stomatitis en enteritis. Jendrassik ver-
klaart de diurese door het feit, dat veel oedeemvloeistof naar het
bloed stroomt, doordat het calomel tot een hygroscopisch mer-
curizout wordt. Rosenheim 2) zoekt de werking van het calomel
in het oedemateuse weefsel, dat door contractie vloeistof perst
in de bloedvaten, waardoor een hydraemie ontstaat. Thans, bijna
vijftig jaar later, keeren wij weer eenigszins tot dezelfde opvat-

a] Een uitstekend samenvattend overzicht over de kwikdiurese met
uitvoerige Hteratuuropgave, vindt men bij Engel en Epstein:

Die Quecksilberdiurese. Erg. der Inn. Med. u. Kinderh. 40, 187—
261, 1931.

E. Jendrassik. Das Kalomel als Diureticum.

Dtsch. Arch. f. klin. Med. 38, 499, 1886.

E. Jendrassik.

Weitere Untersuchungen über die Quecksilberdiurese.

Dtsch. Arch. f. klin. Med. 47, 226, 1887.

®) Rosenheim. Zur Kenntnis der Diuretische Wirkung der Queck-
silber Praeparate. D. Med. Woch. 16/17, 325, 1887.

ting terug, zij het ook, dat wij deze streng mechanische verklaring
thans door physisch-chemische of andere vervangen.

Het feit, dat calomel zoo giftig is, is oorzaak geweest, dat men
naar andere, minder giftige kwikverbindingen is gaan zoeken.
Saxl zag, toen hij novasurol als antilueticum gebruikte, dat nu
tevens een diuretische werking te voorschijn kwam. Novasurol
is een complexe verbinding van mercuri-o-chloor-phenoxyl-
azijnzure natrium en diaethylbarbituurzuur. Daar ook dit diure-
ticum nog maar al te vaak intoxicatieverschijnselen geeft, wordt
het practisch niet meer gebruikt. Vooral, nadat de chemische
industrie er in geslaagd is, een gelijkwaardig, minder toxisch
diureticum in de plaats te stellen en wel het Salyrgan.

Salyrgan is een complexe kwikverbinding van saUcyl-allyl-
amid-O-azijnzure natrium in een 5% oplossing van 1,3 dimethyl-
xanthine en wordt in den handel gebracht door I. G. Farben
Industrie „Bayer-Meister Lucius.quot;

De chemische formule is volgens Engel en Epstein:

CH

II \

HC C — OCHa — COONa.

Inbsp;II

HC C — CONH — CHa — CH — CH^

IInbsp;/nbsp;II

CHnbsp;OCH3 Hg.OOC.CH,

Salyrgan is een wit, reukloos, fijn gekristalliseerd poeder.

Salyrgan is oplosbaar in 1 deel water, 2 deelen methylalkohol
en 3 deelen alkohol.

Salyrgan is onoplosbaar in aether en reageert op lakmoes alka-
lisch.

P. Saxl en R. Heilig: Ueber die diuretische Wirkung von Novasu-
rol und anderen Quecksilber Injectionen.
Wien. Klin. Wochenschr. 43, 943, 1920.

Doseering en wijze van toediening.

De gebruikelijke dosis bij menschen is 2 cm^ intramusculair,
met 1 cm» moet begonnen worden bij prostaathypertrophie,
myodegeneratio cordis met lagen bloeddruk en bij tachycardie,
aangezien gebleken is, dat deze patiënten het middel minder

goed verdragen.

Na drie tot zeven dagen kan de injectie herhaald worden. Het
kan geruimen tijd achtereen worden toegediend (Engel en Ep-
stein).

Subcutane injectie van salyrgan is foutief, daar er een slecht
genezende nekrose ontstaat op de plaats der inspuiting.

Intramusculaire injectie is bij menschen mogelijk, indien men
diep in het spierweefsel inspuit, b.v. in het bovenste laterale
quadrant van den M. Glutaeus.

Intraveneuse injectie levert geen bezwaren op, tenzij in de
vaatwand of perivasculair gespoten wordt. In mijn dierproeven
heb ik alleen de intraveneuse toediening gebruikt.

Per os ingenomen heeft salyrgan geen werking.

Rectaal toegediend werkt salyrgan wel. Natanson i) zag een
diuretische werking, die echter geringer is dan de intraveneuse,
intramusculaire of intraäbdominale toediening.

Saxl stelde voor bij ascites salyrgan in de buikholte vloeistof
in te spuiten.

Hartl2) beschrijft enkele gevallen waarbij de intraveneuse
injectie onvoldoende resultaat gaf, terwijl de intraperitoneale
toediening een sterke diurese te voorschijn roept. Het betrof een
patiënt met concretio cordis met stuwingslever en een patiënt
met emphyseem, stuwingslever en oedeem van de onderste
extremiteiten. De verklaring hiervan moet gezocht worden in
de belangrijke rol, die de lever speelt. Hierop kom ik nog nader
terug.

1) H. Natanson, Klin. Woch. sehr. 47, 2207, 1930.

Karl Hartl. Intraperitonale Injektion von Salyrgan. Klin.
Wochenschr. 4, 148, 1933.

Verbeeten beschreef eveneens een geval, waarbij hij met
intraperitoneale salyrganinspuiting groot succes had.

Nonnenbruch 2) geeft voorbeelden, waarbij intraveneuse
salyrgan-injectie's niet werkzaam zijn, intraabdominale in-
jectie's daarentegen wel. Eenmaal trad misselijkheid en braken
op.

Er zijn tal van middelen aangegeven ter verbetering van de
salyrganwerking.

Digitalis is bij hartdecompensatie alleen vaak onvoldoende.
In combinatie met sal5Tgan zag Fleckseder®) steeds goede
resultaten.

Ammoniumchloride (Salmiak) bij salyrgan is het eerst in
Amerika door Keith, Barrier, Rowntree en Whelan in de
Mayo kliniek toegepast; later ook door Saxl ®) en vele anderen.
Het salmiak alleen is geen diureticum, samen met salyrgan kan
het de diurese 2 tot 4 maal doen toenemen. Men geeft dan 6 tot
10 gr. per dag als drankje of in gelatine tabletten (Gelamon) ®).
De schrijvers over dit onderwerp nemen algemeen aan, dat
ammoniumchloride bevorderend werkt bij de saljn^gandiurese
door een waterstofionenverschuiving in het organisme, waar-
door het waterbindend vermogen van de weefsels afneemt en
het nu gemakkelijk vrij komende niet gebonden water wordt
uitgescheiden. Het is reeds langer beweerd, dat een acidotische
verschuiving in het lichaam gunstig op de diurese werkt. Weiss

B. Verbeeten: Intraperitoneale salyrganinspuiting. Ned. T. v.
Gen. 21, 1933.

W. Nonnenbruch: Ueber die intraabdominale Salyrgan Therapie.
Ther. d. Gegenwart. Maart, 1932.

®) Fleckseder. Steigerung der entwasserenden Wirkungen des Sa-
lyrgans zur Höchstleistungen W. kl. W. 5, 136, 1930.

*) Keith, Barrier, Rowntree, Whelan, The diuretic action of
ammon. chlorid. and novasurol. J. Am. Med. Ass. 85, 799, 1925.

®) Saxl. Ueber die Verstärkung der Novasuroldiurese durch am-
moniumchloride. W. kl. W. 2, 1929.

®) Saxl u. Erlsbucher; Ein verbesserte Form der perorale salmiak
Therapie: Gelamon. W. kl. W. 4, 111, 1930.

bracht cardinale oedemen tot verdwijnen door zoutzuur, Welt-
mann 1) beïnvloedde hongeroedeem gunstig door zuur te geven.
Oehme 2) zegt, dat door verhoogen van den zuurgraad het weefsel
en het bloedeiwit zoo veranderen, dat zij hun isoëlectrisch punt
nader komen, waardoor de zwellmgsdruk van het eiwit afneemt.
De weefsels staan door vermindering van den zwellingsdruk
water af, waardoor via een hydraemie de diurese stijgt.

DechoUne (20% oplossing van dehydrocholzuur natrium) met
salyrgan wordt bij levercirrhose, decompensatio cordis en sub-
acute hepatitis om zijne goede werking geroemd. De salyrgan-
diurese zou veel sterker uitvallen. Dechohne alleen werkt ook,
doch slechts weinig diuretisch. Bix 3) zag van deze combinatie
diurese in een geval, waarbij salyrgan alleen zonder succes
bleef. Aangezien de galdrijvende werking van decholine bekend
is, wijst ook deze ervaring weer op een beteekenis van de lever
voor de salyrgandiurese, waarop ik later terug kom.

Verloof.

De salyrgandiurese vangt aan:
bij intraveneuse . injectie na 2—^2% uur.
bij intramusculaire „ „ 2—4 „ bij normale

menschen.
1—,, patiënten met
oedeem.

terwijl het maximum van de werking soms na 5—8 uur pas op-
treedt. Niet alleen treedt een sterke vermeerdering op van de
hoeveelheid urine, maar ook de hoeveelheid keukenzout in de
urine neemt sterk toe. Daar het chloorgehalte van het bloed

1) Weltmann, Zur Pathologie der Oedemkranken. Wien. Arch. kl.
Med. 2, 124, 1921.

Oehme; Die Abhängigkeit des Wassersalzbestandes des Körpers
vom Säurebasenhaushalt und vom physiologischen lonengleichgewicht.
Kl. W. sehr. 141, 1923.

Bix, W. kl. W. 1, 321, 1927.

onverminderd blijft moet de groote hoeveelheid chloor wel
uit de weefsels komen. De andere bestanddeelen van de urine
worden maar heel weinig beïnvloed (Muhling 2)).

Door gezonde personen wordt na een salyrgan-injectie in
24 uur ± 200—500 cm^ urine meer uitgescheiden; echter wordt
binnen de eerste zes uren reeds 90% van de daghoeveelheid uit-
gescheiden. In deze uren is de diuretische werking dus veel
sterker dan men uit de totale daghoeveelheid zou afleiden. Bij
patiënten met waterretentie, doch met goed functioneerende
nieren, is de diurese sterker en deze houdt ook langer aan. Is er
een stuwingsnier, dan kan de diurese zeer langen tijd aanhouden,
waarschijnlijk door een minder snelle uitscheiding van het salyr-
gan.

Werking.

Ik wil trachten de volgende vragen te beantwoorden:

1.nbsp;Werkt sal5n-gan op de nier?

2.nbsp;Werkt sal5n-gan op de weefsels?

3.nbsp;Wat is de beteekenis van de lever?

Werkt salyrgan op de nierl

Nadat salyrgan in de bloedbaan is ingespoten, wordt het in
het lichaam op ongelijkmatige wijze verdeeld. De grootste hoe-
veelheden vinden we in darm, nier, lever en gal, terwijl de uit-
scheiding voornamelijk door de nieren plaats vindt. In de faeces
vindt men weinig. In de urine vindt men spoedig salyrgan, waar-
van de hoeveelheid na uur haar hoogtepunt bereikt, dus voor
de diurese is begonnen! Na 2 uur is de helft van het toegediende
sal5n:gan uitgescheiden, na 4 uur 66% en na 28 uur 80%. (K. O.
Möller3) en J. Müller^)).

Melville u. Stehle, Novasuroldiurese. Arch. f. exp. Path. u.
Pharm. 123, 175, 1923.

Muhling: Studien über die diuretische Wirkungsweise von Queck-
silber. Münch. Med. W. sehr. 45, 1477, 1921.

3) Knud. O. Möller. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 154, 276, 1930.

J. Müller. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 141, 1, 1929.

Govaerts 1) toonde op fraaie wijze het bestaan van een directe
nierwerking aan door het implanteeren in een niet tevoren met
novasurol behandelden hond van nieren van een hond, die wel
met novasurol was behandeld, en ook omgekeerd, a).

De nieren van den met novasurol behandelden hond, geëxtir-
peerd op het hoogtepunt van de diurese, vormden, nadat ze in
den bloedsomloop van een onbehandelden hond waren geschakeld,
10 tot 20 maal zooveel urine als de eigen normale nieren. Het
bezwaar dat tegen deze proeven in te brengen is, is dat alle
zenuwen doorgesneden moeten worden en dat de geëxtirpeerde
nier voor den anderen hond een vreemd lichaam is.

Gremels^) ging de werking na van verschillende diuretica
aan het hart-long-nier-praeparaat volgens Starling. De werking
van novasurol en salyrgan bleek gelijk te zijn en wel duidelijk
diuretisch. Naast een vergrooting van de hoeveelheid urine
stijgt ook de concentratie van het daarin aanwezige keukenzout.
Vaat verwij ding door salyrgan werd niet waargenomen, wel bij
groote doseering een tijdelijke vaatvemauwing. De proeven
van Gremels en Govaerts wijzen zeer zeker op een direct
renale werking..

Werkt salyrgan op de weefsels} Zijn er extrarenale aangrijpings-
punten?

Saxl en Heilig vonden, dat atropine de werking van nova-
surol remt.

Volgens Saxl berust dit op een tegengaan van de renale
salyrganwerking door het atropine. Men vindt dan een hydrae-
mie en een hyperchlooraemie, waarop met het beginnen van de
diurese een indikken van het bloed en hyperchloraemie volgt.
Deze hydraemie en hyperchloraemie moeten dus berusten
op een afgifte van water en zout door de weefsels onder invloed
van het salyrgan.

M. P. Govaerts, C. r. Soc. Biol. Belg. 99, 647, 1928.
a) Volgens Saxl en Heilig is de werking van novasurol en salyrgan
gelijk. W. kl. W. 16, 1925.

H. Gremels, Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 130, 61, 1928.

Engel en Epstein vonden als bewijs voor de extrarenale
salyrganwerking, dat na de salyrganinjectie de resorptie-tijd
van de intracutane normosalkwaddel verkort is. Al kan men dit
verschijnsel niet met de diurese in verband brengen, er blijkt
toch uit, dat de extra vasale vloeistof beweging veranderingen
heeft ondergaan.

Bohn vond bij dieren met intacte nieren en ook na nier-
extirpatie, een hydraemie en een hyperchloraemie na toedienen
van novasurol.

Knud O. Möller 2) zag, dat bij konijnen, waarbij de nieren
geëxtirpeerd waren, ook na toedienen van salyrgan een ver-
hooging van de chloorconcentratie in het serum en een daling
van het haemoglobine-gehalte van het bloed volgden.

Ik heb deze proeven eveneens gedaan bij konijnen.

Het bleek, dat een injectie van 5 mg. salyrgan p. Kg. lichaams-
gewicht een diuretische werking heeft. In een oorvene wordt
salyrgan ingespoten; 1 cm^ bevat 10 mg salyrgan. Tevens werd
het haemoglobinegehalte bepaald. Het haemoglobine-gehalte
vertoonde geen veranderingen, terwijl het bloedchloorgehalte
evenmin veranderingen te zien gaf. Indien er een extrarenale
werking van salyrgan bestaat, zijn dus de nieren toch in staat
de bloedveranderingen binnen de normale schommelingen te
houden.

Het haemoglobinegehalte is in al mijn proeven bepaald met
den colorimeter van Klett, welke het aantal grammen haemo-
globine per 100 cm^ aangeeft. De eerst gevonden waarde wordt
op 100 gesteld. Het chloorgehalte in het bloed is na verasschen
bepaald voor de bepaling zijn noodig resp. 0,2 en 0,1 cm®
bloed. Het chloor in de urine is volgens Volhard bepaald zonder
verasschen.

H. Bohn. Experimentelle Studien über die diuretische Wirkung
des Novasurols. Z. f. exp. Med. 31, 303, 1923.

2) K. O. Möller. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 154. 263, 1930.
®) PiNCUSSEN. Micromethodik blz. 77.

Grijs konijn 1,8 K.G.

De bloedafname geschiedt uit de oorvene, of uit de art. femo-
ralis. Foutieve waarden worden gevonden bij bloedafname uit
de vena jugularis, waarschijnlijk doordat er stuwing optreedt,
omdat zich in het vat een thrombus vormt na de herhaalde
punctie's. Ook bloedafname uit de art. carotis geeft foutieve
waarden door den invloed van de sinus caroticus op de water-
verschuiving in het lichaam, i) Uit de art. femoralis halen wij een
V2 cm® bloed met een injectiespuit, waarin zeer weinig oxalaat
gedaan is. De kleine wond, die de fijne injectienaald maakt,
sluit zich spoedig;

Om nu de eventueele extrarenale werking te kunnen bestudee-
ren, werden de nieren geëxtirpeerd. Dit gebeurde op de volgende
wijze: Onder aethemarcose wordt de rechternier van de rugzijde
af geëxtirpeerd, terwijl de linkemier uit zijn vetkapsel losgemaakt
wordt en buiten de spierlaag geluxeerd; de spierwond wordt
met enkele hechtingen gesloten. Wij maken de huid daarboven
dicht en kunnen nu den volgenden dag zonder narcose de
linker nier verwijderen. Het dier reageert hierop alleen bij het

L. J. Frijda. Hydraemie par ligature de l'artère carotide commune.
Arch. int. de pharm. et de therap. 1934 [ter perse].

afbinden van de art. renalis met het maken van eenige lichte
afweerbewegingen. Deze methode is door Knud. O. Möller i)
aangegeven. In den loop van de eerste twaalf uren na de extir-
patie van de tweede nier daalt het haemoglobinegehalte een
weinig [van 100 op 90%], ook het chloorgehalte in het serum
verandert weinig. Ditzelfde verschijnsel vinden wij ook bij
Yoshio Miura 2), die den invloed van hypophysisextracten op
de niersecretie naging. Bij zijn proeven met nierlooze konijnen
zag hij de eerste uren na de extirpatie van beide nieren in één
zitting een geringe daling van het haemoglobinegehalte en het
NaCl gehalte van het serum. Na inspuiten van hypophysis-
achterkwab-extract bij deze nierlooze konijnen treedt een hy-
draemie op en vermeerdert het chloorgehalte in het bloed.

Ik heb allereerst verscheidene contróle-proeven gedaan,
(totaal 12).

Voorbeeld: Grijs kmijn 1,6 Kg.

7.3.33. 17.00 Extirpatie rechter nier, vrij maken linker nier.

Aethernarcose.
8.3.33. 11.00 Extirpatie linker nier. Zonder narcose.

11.10 Hb. 10,8gr.p. 100cm3= 100. NaC1.456mg.%

14.30 ...........99.0 „ 449

15.50 „ .........102.0 „ 472

17.30 „ .........92.6 „ 442

9.3.33. 10.00 „ .........90.9 „ 409

12.15 „ .........88.2 „ 424

De maximale daling van het haemoglobine is de eerste 10 uren
na de nephrectomie 15%, wij vonden resp. 97, 92, 94, 96, 89,
96. 93, 85, 98, 87 en 92% haemoglobine.

Het intraveneus injiceeren van salyrgan geeft bij nierlooze
konijnen een daling van het haemoglobinegehalte van 20 tot 30%.
De eerste 2 ä 3 uur blijft het haemoglobinegehalte constant, en
daalt vervolgens vrij plotseling 10 ä 20%. Daarna is de daling

1) Knud O. Möller. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 148, 59, 1930.
=quot;) Yoshio Miura. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 107, 1, 1925.

geleidelijk. Het chloorgehalte in het bloed blijft meestal vrij con-
stant, er komen schommelingen van 10 % voor. In een tweetal
proeven was er een groote stijging van de chloorconcentratie in
het bloed.

Grijs Konijn 1,75 Kg.

6.3.33. 16.30 Extirpatie rechter nier, vrij maken linker nier.

Aethemarcose.
7.3.33. 10.15 Extirpatie linker nier.

10.30 Hb. 10.9 gr. p. 100 cm^ = 100. NaCl. 445 mg. %
10.35 7 mg. salyrgan per Kg.
lichaamsgewicht intrave-
neus.

11.30 Hb.......... 98.5 433 „

14.10 „ .........79.7 „ 458

15.30 „ .........79.4 „ 495 „

16.30 „ .........64.7 „ 503 „

In 8 andere proeven bleef het chloor-gehalte in het bloed vrij-
wel gelijk. De volgende proef vertoont in het begin een stijging
van het chloorgehalte.

Bruin Konijn, 2 Kg.

24.2.33. 16.45 Extirpatie rechter nier, vrij maken linker nier.

Aethemarcose.
25.2.33. 10.35 Extirpatie linker nier.

10.45 Hb. 10,3 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 477 mg. %

11.45 „ .........103.1

11.50 6 mg. salyrgan per Kg.
lichaamsgewicht intrave-
neus.

Uit deze proeven blijkt, dat uit de weefsels water en chloor
naar de bloedbaan gaan onder invloed van het salyrgan. Wanneer
alleen water wordt losgelaten, zou het chloorgehalte evenredig
moeten dalen. Dat is nimmer het geval. Uit de vele proeven, die
met nierlooze konijnen door ons gedaan werden, is gebleken, dat
het chloor in het bloed zich verschillend gedraagt. Daling van
het chloorgehalte, tenzij zeer weinig, komt sporadisch voor.
Meestal blijft het chloorgehalte ongeveer constant; slechts in
enkele gevallen stijgt het sterk. K. O. Möller constateert bij
nierlooze konijnen na een salyrganinspuiting een sterke stijging
van de hoeveelheid chloor in het bloed. Hij deed slechts drie
waarnemingen, waarbij in één geval geen hydraemie optrad.
Bohn vond ook een sterke toename van het chloorgehalte,
eveneens slechts in enkele gevallen. Hij diende na de novasurol-
injectie per os 50 cm® physiologische keukenzout-oplossing toe.
Dit maakt een beoordeeling moeilijk. In mijn proeven heb ik
geen bevestiging gevonden voor de sterke toename van het
chloorgehalte in het bloed, hoewel dat in 2 van de 9 gevallen
door mij gevonden is. Zeker is wel, dat water en chloor naar het
bloed toestroomen bij nierlooze konijnen, nadat salyrgan is toe-
gediend.

Ik héb dus aangetoond, dai hij het nierlooze konijn na een intra-
veneuse injectie van een diuretisch werkende hoeveelheid salyrgan
een hydraemie optreedt. Het chloorgehalte van het bloed stijgt relatief.
Er stroomt dus water en zout naar het bloed toe, zeer waarschijnlijk
uit de weefsels. Hieruit concludeer ik een extrarenale werking van
salyrgan.

HOOFDSTUK II.
Calomel.

Jendrassik was de eerste, die het uitgangspunt van de
reeds van ouds bekende calomeldiurese buiten de nier zocht.
Volgens hem ligt de oorzaak van de calomeldiurese in de vor-
ming van kwikalbuminaat in het bloed, waardoor een hydro-
pische hydraemie ontstaat, die tot diurese voert.

Fleckseder bestudeerde de oorzaken van de dunne darm-
diarrhee na calomelgebruik. Voor deze groote exsudatie, die hij
in den darm waarneemt, moet er vloeistof aan het bloed onttrok-
ken worden. Het bloed haalt de vloeistof weer uit de weefsels.
Wordt nu in den dikken darm het vocht weer geresorbeerd, dan
zal volgens Fleckseder's opvatting daardoor het bloed plotse-
ling overvuld worden met water, wat, evenals het drinken van
Water, tot diurese zal moeten leiden. In tegenspraak met deze
opvatting is het door Cohnheim waargenomen feit, dat reeds
20 minuten na een intraveneuse injectie van 0,01 gr. calomel
een belangrijke toename der diurese plaats vindt. De door
Fleckseder veronderstelde kringloop kan zich zoo snel niet
hebben afgespeeld. Fleckseder geeft bij konijnen 0,3 gr. calomel.

Om een eventueele extrarenale werking van calomel te kunnen
bestudeeren, heb ik calomel ingespoten bij een tevoren nierloos
gemaakt konijn.

Ik heb als diuretische dosis gebruikt bij een konijn van ± 2 Kg.
10 mg. calomel, opgelost in oleum olivarum en intraveneus toe-

E. Jendrassik. Das Kalomel als Diureticum. D. Arch. Klin. Med.
38, 499, 1886.

Fleckseder. Die Kalomel-diurese. Arch. f. exp. Path. u. Pharm.
67. 409, 1912.

gediend. Steeds kwam bij nierlooze konijnen na i 2 uur een
hydraemie in een zestal proeven.

Grijs Konijn, 1,8 Kg.

24.4.33. 33.17 Extirpatie rechter nier en vrij maken linker nier.

Aethernarcose.
25.4.33. 10.15 Extirpatie linker nier.

10.20 Hb. 10.9 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 479 mg. %
10.25 1 cm» van 1 % opl. van ca-
lomel in oleum olivarum
intraveneus.

12.00 Hb..........99,5 NaCl. 450 mg. %

14.15 „ .........87,7 „ 464 „

15.25 ........... 83.7 „ 480 „

16.05nbsp;t

1.5.33. 5.33 Extirpatie rechter nier, vrij maken linker nier.

Aethernarcose.
2.5.33. 14.15 Extirpatie linker nier.

14.20 Hb. 11,3 gr. p. 100 cm» - 100 NaCl. 57mg.%
14.30 10 mg. calomel intraveneus

97.6 NaCl. 482 mg. %

98.5
98.5

82.5

81.6
80.2

Wij zien hij het nierlooze konijn enkele uren na een intraveneuse
injectie van 10 mg. calomel een daling van het haemoglobinegehalte.
Ook hier stijgt het chloorgehalte van het bloed relatief. Wij mogen
op grond van deze proeven aannemen, dat ook calomel een extra-
renale werking heeft.

Ik heb nu verder een aantal andere diuretica op dezelfde wijze
onderzocht. De uitkomsten hiervan worden in de volgende
hoofdstukken medegedeeld.

HOOFDSTUK III.
Bismuth.

Robitschek 1) zag bij een 6-tal patiënten met oedeem een
gunstig diuretische werking van bismuth als antilueticum, in één
geval hadden novasurol en andere diuretica geen effect. Hanzlik
c.s. 2) ontdekten eveneens bij het gebruik van bismuth verbin-
dingen als antiluetica, dat deze verbindingen vrij sterk diuretisch
werken. Stockton een leerling van Hanzlik, bestudeerde
daarop de diuretische werking van een oplossing van bismuth-
natriumtartraat (0,003 tot 0,012 gr. per Kg. lichaamsgewicht)
bij konijnen. Daarbij bleek, dat na 2 tot 3 dagen het maximum
der diuresetoename kwam. Het bloedchloorgehalte steeg 10 %,
duidelijk na 1 tot 2 dagen; Stockton komt door een ietwat inge-
wikkelde beschouwing tot de overtuiging, dat de bismuthver-
bindingen op de weefsels werken en niet op de nier. Ook bij
patiënten met cardiaal oedeem zag Stockton ¹) de diuretische
werking, echter minder sterk dan van de combinatie digitalis en
diuretine. In het bloed en in de urine stijgt daarbij het keuken-
zoutgehalte, verder vindt hij een stijging van het ureumgehalte

van de urine en een daling van het ureumgehalte van het
bloed.

Besnier verwekte bij honden door bismuthkakodylaat een
duidelijke diurese. Bloeddruk en niervolumen waren onveran-
derd. In de urine kwam een toename der NaCl uitscheiding en een
vermindering van de ureum-concentratie. Wat de diuretische
werking betreft is bismuth volgens Besnier te vergelijken met
kwik.

Leonard ging de verdeeling van het bismuth over het orga-
nisme bij konijnen na en vond na toedienen van een letale dosis
bismuth-natriumtartraat in de nier het meeste bismuth, minder
in de lever, long, milt en andere organen. Bij toedienen van een
niet letale dosis werd het meeste bismuth gevonden in de lever,
dan in mindere mate in de nier, de hersenen, en het hart. Ook
Levaditi heeft de verdeeling van bismuth over het organisme
nagegaan na intramusculaire injectie van ,,Bi-liposublequot; bij
konijnen. Het praeparaat wordt goed geresorbeerd en voorname-
lijk in de nier opgehoopt en längeren tijd vast gehouden. In het
bloed is een laag bismuth-gehalte.

Bismuthzouten werken dus diuretisch. Of zij renaal of extra-
renaal of wel op beide wijzen werken is wel reeds in discussie
geweest; directe proeven die hier een beslissing konden brengen
zijn echter nog niet gedaan.

Ik heb daarom bismuthzouten in den vorm van mesurol aan
nierlooze konijnen toegediend. Mesurol is een 20 procent olie-
emulsie van het basische bismuthzout van dioxybenzoëzure
monomethylaether. 1 cm® bevat 0,11 gr. bismuth. Ik koos dit
praeparaat, omdat hiermee bismuth gedoseerd ingespoten kan
worden zonder plaatselijke afwijkingen te veroorzaken.

Zwart Konijn 1,8 Kg.

1.6.33. 16.30 Extirpatie rechter nier, vrij maken linker nier.

Aethemarcose.
2.6.33. 9.00 Extirpatie linker nier. Zonder narcose.

9.20 Hb. 10,8 gr. p. 100 cm^ == 100 NaCl. 508 mg. %
9.40 1 cm^ mesurol (110 mg Bi)
intramusculair.

Hb.........

11.30
12.30
13.30
14.30

Grijs Konijn 2,1 Kg.
2.6.33. 16.50 Extirpatie rechter nier, vrij maken linker nier.

Aethemarcose.
3.6.33. 9.15 Extirpatie linker nier. Zonder narcose.

9.35 Hb. 11,8 gr. p. 100 cm® = 100 NaCl. 570 mg. %
9.45 1 ^ cm^ mesurol intramus-
culair.

Deze zelfde uitkomsten werden in een zestal proeven gevonden;
Een sterke daling van het haemoglobinegehalte en een geringe
stijging van het chloorgehalte in het bloed. Ruim drie uur na de
toediening van bismuth daalt het haemoglobinegehalte, het bloed gaat
meer water bevatten, dat uit de weefsels naar de bloedbaan toestroomt.
Hiermede is een extrarenale werking van bismuth aangetoond.

Er bestond eenige reden om te vermoeden, dat de extrarenale
diuretische werking van salyrgan niet tot deze kwikverbinding
beperkt zou zijn, doch ook aan kwikzouten eigen zou zijn. Het
hierboven weergegeven onderzoek met calomel heeft dit ver-

moeden bevestigd. Wanneer men bedenkt, dat bismuth in tal-
rijke punten van zijn pharmacologische werking zeer dicht bij
het kwik staat, zal men het ook niet verwonderlijk vinden dit-
zelfde werkingsmechanisme ook bij zouten van dit metaal weer
terug te vinden.

Ik ga thans over tot de bespreking van proeven met eenige
diuretica, die tot geheel andere pharmacologische groepen be-
hooren, ook onderling.

HOOFDSTUK IV.
Coffeine.

Het valt buiten het kader van dit proefschrift om de geheele
literatuur over de coffeïne-diurese te bespreken. Ik moet wel
volstaan met de allerbelangrijkste punten even aan te stippen,
in het bijzonder in zooverre daarbij het vraagstuk van de extra-
renale werking ter sprake komt.

Loewi verklaart de diurese door Coffeine uit een directe
werking op de niervaten; welke werking ook optreedt bij door-
snijding der nierzenuwen. Door de vermeerderde doorbloeding
van de nieren komt de diurese tot stand. Van Coffeine is alleen
de directe werking op de nieren met zekerheid bekend. Gremels'')
heeft bij zijn proeven met het hart-long-nierpraeparaat volgens
Starling ook coffeïne toegediend en zag daarbij steeds verhoogde
doorstroomingen diurese. Janssen en Rein ^ vonden met kleine
doses altijd een verhoogde nierdoorstrooming en tevens diurese.
Er is nog weinig, dat voor extrarenale factoren bij de werking
van coffeïne pleit. Spiro en Schneider vonden, dat coffeïne
een lymphagoge werking heeft. Veil ¹) een toename der presta-
tie van longen en huid, Veil en Spiro vonden bij nierlooze
konijnen een toename van de serum-eiwit concentratie, terwijl
het chloorgehalte in het bloed gelijk blijft.

Nonnenbruch verklaart de extrarenale werking van coffe-
ïne uit het feit, dat er eiwit in de bloedbaan komt als gevolg van
veranderingen in de colloïd-chemische toestand van de weefsels.
Nonnenbruch vond n.L, dat de toename van de eiwitconcen-
tratie van het serum niet evenredig is met de veranderingen van
het aantal erythrocyten.

Zeker schijnt alleen de direct renale werking van coffeïne,
terwijl voor de extrarenale werking reeds meerdere proeven
pleiten; bij rnijn proeven heb ik geen argumenten kunnen vinden.

In drie proeven heb ik bij het nierlooze konijn coffeïne intra-
veneus toegediend. In de samenstelling van het bloed is geen
verandering opgetreden.

Bruin konijn, 1,8 Kg.

13.4.33. Extirpatie rechter nier, vrij maken linker nier.

Aethernarcose.
14.4.33. 10.45 Extirpatie linker nier.

11.45 Hb. 10,9 gr. p. 100 cm® = 100 NaCl 492 mg. %.

14.25 „ .........95,7 „ 498 „

14.35 1 cm® 10 % opl. coffeïne-
natr. benzoïcum, intra-
veneus.

15.00 Hb..........92,6

15.15
15.45
16.15
17.00

Er treedt bij deze proef een tijdelijk lichte daling van het
haemoglobinegehalte in.

In mijn proeven zijn geen bewijzen voor een extrarenale werking
van coffeïne gevonden.

HOOFDSTUK V.

Alkohol.

Wij zouden den alkohol natuurlijk wegens zijn caustische
werking op het maagslijmvlies het liefst in verdunden vorm
willen geven. Daardoor zou echter de waterdiurese wellicht
storend tusschenbeide komen. Over de waterdiurese bezitten
wij in onze taal een goed overzicht van de hand van Holleman i).

In de volgende proeven zijn de nieren in één zitting geëxtir-
peerd.

De eerste uren na de operatie blijft het haemoglobinegehalte
constant, en daalt langzaam op gelijke wijze als bij de nier-
extirpatie in twee zittingen.

Grijs konijn 2,1 Kg.

9.40 Hb. 10.4 gr. p. 100 cm» == 100 NaCl. 456 mg. %

9.45 Extirpatie van beide ni
10.30 Hb.
11.35 „
12.40
14.05
15.30 „
17.30

eren onder aethemarcose.
98.7 NaCl. 454 mg. %

100.1

99.5
98.7

97.6
98.4

van het bloed blijft constant. Het is gebleken, dat 30 cm» en
minder geen hydraemie geven.

Bruin konijn, 1,9 Kg.

9.25 Beide nieren onder aethernarcose geëxtirpeerd.
Hb. 11,7 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 459 mg. %
100 cm» water in de maag gebracht met maagslang.

Zwart konijn, 1,8 Kg.

9.35 Beide nieren geëxtirpeerd, onder aethernarcose.
Hb. 11,1 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 484 mg. %
30 cm» water met maagslang in de maag gebracht.
Hb..........100.2 NaCl. 492 mg. %

102.2
101.7
99.7
96.4
97.6

Na deze inleidende proeven heb ik alkohol verdund in de
maag gebracht, echter in hoeveelheden nooit grooter dan 30 cm».
Nimmer zag ik hydraemie of veranderingen in de hoeveelheid
chloor in het bloed. Ik heb bij nierlooze konijnen 5 proeven ge-
daan.

Bruin konijn, 2,25 Kg.

9.35 Beide nieren onder aethernarcose geëxtirpeerd.
10,10 Hb. 11.1 gr. p. 100 cm® = 100 Geen NaCl. bepaling.
10.25 7 cm® 96 % alkohol verdund tot 28 cm® met maag-
slang in de maag gebracht.

10.55 Hb..........90.1

11.45 ., ......... 108.3

12.30 „ .........112.4

14.00 „ .........98.5

14.50 „ .........101.0

15.45 „ .........101.0

16.45 „ .........101.5

Wit konijn, 2,7 Kg.

10.10 Hb. 9.3 gr. p. 100 cm® = 100 NaCl. 424 mg. %
10.30 Extirpatie van beide nieren. Aethernarcose.
11.15 8 cm® alkohol 96 % tot 30 cm® verdund in de maag
gebracht.

Wij zien dus door enterale toediening van alkohol geen hy-
draemie optreden.

De diuretische werking van alkohol is algemeen bekend. De
sterk diuretische werking van bier wordt verklaard, doordat
het koolzuur een snellere resorptie uit het maagdarmkanaal be-
vordert; wijn werkt nog sterker diuretisch, waarschijnlijk door
de esters. Natuurlijk heeft de snelle opname van water, die tot
hydraemie leidt, een belangrijk aandeel in de diuretische werking.

Zeker is er een invloed op de nier. Het staat nog geenszins vast
of alkohol op de niervaten of op het nierweefsel direct werkt.
(Kochmann) 1).—Januskjewjcz 2) doorstroomde geïsoleerde nie-
ren met alkoholoplossing en kreeg steeds een vaatvemauwing,
terwijl het niervolume in situ na een kortdurende toename snel
afneemt.

Mosonyj en Gömöri 3) kregen bij honden met 5 % alkohol-
oplossing een diurese. Zij verklaren deze diurese door de beïn-
vloeding van den zwellingstoestand van de plasmacolloïden, die
door alkohol verlaagd wordt en tevens nemen zij aan, dat door
alkohol het vermogen van de colloïden om zout te binden ver-
minderd wordt. Daardoor zou dus in de glomemli meer water
worden afgefiltreerd. Onmogelijk is geenszins de direct giftige in-
vloed van alkohol op de nierepitheliën. Bornstein en Budel-
mann zagen bij het hart-long-nierpraeparaat van Starling,
dat alkohol meer geconcentreerd in de urine wordt uitgescheiden
dan het in het bloed aanwezig is.

Subcutane injectie's van alkohol werken bij het konijn diure-
tisch, wat volgens sommigen voor een extrarenale invloed zou
kunnen pleiten. (Niwa, Kochman®)).

Over de werking op de nier, renale en/of extrarenale werking
is nog zeer weinig bekend. Bij het nierlooze konijn is geen extra-
renale werking aan te toonen. Ook na een intraveneuse
alkoholinjectie daalt bij het nierlooze konijn het haemoglobine-
gehalte van het bloed niet.

M. Kochman. Alkohol. Heffter's Handbuch der Pharmacologie
I, blz. 329.

2) A. J. Januskiewicz, Geciteerd uit Handbuch der Normalen und
pathologischen Physiologie. Bethe c.s. B. IV, blz. 434.

J. Mosonyi en Gömöri, Experimentelle Studien über die diure-
tische Wirkung der Alkohol. Arch. f. exp. u. Pharm. 124, 73, 1927.

*) A. Bornstein en G. Budelmann. Die Ausscheidung von Alkohol
und Aether durch die Niere. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 150, 47, 1930.

M. Kochman. Der Einflusz des Alkohols am Hungertier. Arch.
f. d. ges. Phys. 127, 319, 1909.

Bij 3 proeven bleef steeds het haemoglobinegehalte gelijk, het
chloorgehalte steeg iets.

Zwart konijn, 2,22 Kg.

10.15 Beide nieren geëxtirpeerd, pernocton-narcose.«)
Hb. 10,7 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 404 mg. %
8 cm» 25 % alkohol intraveneus.

. 95.2 NaCl. 398 mg. %

95.7

95.2
96.1
88.5
93.4
95.7

94.3

heh ik dus geen extrarenale werking aangetoond

voor alkohol toegediend per os en intraveneus.

a) In de laatste proeven is pemocton gebruikt inplaats van aether.
Pemocton wordt intraveneus ingespoten; 0.3 cm® per Kg. lichaamsge-
wicht. De konijnen vallen na enkele minuten in slaap. Na tien minuten is
het mogehjk te opereeren. Wij hebben verscheidene contróleproeven ge-
dcian om na te gaan of pemocton op de bloedsamenstelling invloed heeft.
Wij hebben geen veranderingen geconstateerd.

HOOFDSTUK VI.
Digitalis.

De werking van digitalis als diureticum moet bij patiënten
met decompensatio cordis zeker hoofdzakelijk worden verklaard,
doordat de oorzaak voor het ontstaan van de oedemen en daar-
mee voor de slechte diurese wordt weggenomen. Dan neemt de
diurese ook weer toe. Bij normale menschen en proefdieren vin-
den we door digitalis echter ook een verhoogde diurese. Ter ver-
klaring van dit feit heeft de school van Gottlieb op de vaatwer-
king van de digitalisglycosiden gewezen. Gottlieb en Magnus
zagen bij toxische doses digitalis een algemeene vaatcontractie;
ook van de niervaten, waardoor de diurese zelfs geremd wordt.
JoNESCU en Löwi namen bij honden een diuretische werking
waar van digitalis in hoeveelheden, die geen invloed hebben op
den bloeddruk. Het niervolume bleek door deze doses toe te
nemen en zij nemen dan ook aan, dat de diuretische werking
dezer kleine doses berust op vaatverwijding in de nier. Ook proe-
ven van deze en andere onderzoekers in hetzelfde laboratorium
op geïsoleerde vaatgebieden wijzen in dezelfde richting.

Gremels 3) zag bij het geïsoleerde hart-long-nierpraeparaat,
dat gitaline in grootere doseering een vaatcontractie en diurese-
remmende werking heeft, in kleine dosis is het indifferent. De
digitalisglukosiden verwijden de niervaten in kleinere doseering,

1)nbsp;R. Gottlieb en R. Magnus. Ueber die Gefässwirkung der Körper
der Digitalisgruppe. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 47, 135, 1901.

2)nbsp;D. Jonescu en O. Löwi. Ueber eine specifische Nierenwirkung
des Digitahs Körpers. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 59, 71, 1908.

») H. Gremels. Ueber die Wirkung einiger Diuretica. Arch f exp
Path. u. Pharm. 130. 76, 1928.

waardoor de diurese na verhoogde doorbloeding toeneemt. Voor
digitalis bestaan geen directe aanduidingen van een extrarenale
werking, alleen vonden Siebeck en Borkowski i) in het begin
van de digitaliswerking een vermeerderde waterafgifte door de
longen.

Bij konijnen geeft 60 mg. fol. digitalis per Kg. lichaamsge-
wicht een toename der diurese 2). Ik gebruikte folia digitalis
^purpura: bevattend 18 katteneenheden per gram blad. Bij konij-
nen vond ik een duidelijke toename der diurese.

Voorbeeld uit 4 proeven. Grijs konijn 1,5 Kg.
15.2.34. 17.00 100 cm» water in de maag gebracht.
16.2.34. 10.25 3 cm» urine.

10.30 12 cm», inf. fol. digit. verdund tot 100 cm», met
aq. dest in de maag (d.i. 0,72 K.E. per Kg.)

Per uur cm^. urine.

hoeveelheden urine tegelijk.

Ditzelfde grijze konijn heeft in een controleproef 100 cm», water
in de maag toegediend gekregen.

1) R. Siebeck. Die Wasserausscheidung durch die Lunge und ihre
Beeinflussung unter normalen und pathol. Verhältnisse. Verhandl. der
Deutsch. Ges. f. inn. Med. 31ste Kongres, 1919.

Straub in Heffter's Handbuch der Pharmacologie 11, blz. 1385.

11.2.34. 15 uur 100 cm^ aq. dest. in de maag.
12.2.34. 10.20 9 cm® urine bevattend 951 mg%. NaCl.

10.30 100 cm® aq. dest in de maag met de maagslang.
11.00 3 cm® urine bevattend 614 mg%. NaCl.; 6 cm® urine
11.50 4
12.20 15
12.50 12
13.50 18
14.50 40
15.50 15

Bij het nierlooze konijn geeft digitalis géén veranderingen.
(3 proeven).

Grijs konijn, 2,25 Kg.

10.15 Hb. 11.3 gr. p. 100 cm® = 100 NaCl. 468 mg. %
10.40 Extirpatie van beide nieren onder aethernarcose.

11-35nbsp;Hb..........97.6NaCl. 465mg.%

11.45 18 cm® inf. fol. digit. in de maag gebracht.

12-20nbsp;Hb..........93.0NaCl. 448mg.%

12.50
14.10
14.50
15.35
16.20

Een extrarenale werking van infusum folia digitalis kon dus
niet worden aangetoond.

HOOFDSTUK VII.
Fructus Juniperi (Jeneverbes).

Fructus Juniperi bevat aetherische oliën en komt voor in
de species diuretica, welke tevens radix levestici en radix ononides
bevat. Het behoort tot de oude volksmiddelen om de diurese te
bevorderen. De urine gaat sterk naar viooltjes ruiken.

Fructus Juniperi kan in groote doseering tot ontsteking
van de nier leiden.

Cow zag, dat het waterige extract van fruct. Juniperi alleen
als diureticum te gebruiken is bij toediening per os; subcutaan of
intraveneus heeft fructus juniperi bijna geen diuretische werking.

Ik heb bij konijnen toegediend een infuus van fructus juni-
peri (15/300).

In een drietal proeven zag ik hoogstens een lichte toename der
diurese.

Grijs konijn, 2,7 Kg.

20.1.34. 17.00 100 cm». Aqua dest. met maagslang in de maag.
21.2.34. 10.40 :12 cm», urine.

10.45 : 11 cm», inf. fruct. juniperi tot 100 cm», ver-
dund, met maagslang in de maag gebracht.

Per uur cm^ urine.

Douglas Cow, Einige Studien über Diurese. Arch. f. exp. Path
u. Pharm. 69, 393, 1912.

Bij nierlooze konijnen geeft fructus Juniperi geen veranderingen
in de samenstelling van het bloed. Ik deed een drietal proeven.

Wü kmijn, 2,95 Kg.

10.00 Hb. 10.4 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 503 mg. %
10.20 Beide nieren geëxtirpeerd.

11.00 11,8 cm», inf. fruct. Juniperi in de maag gebracht.

Waarschijnlijk is de werking van fructus Juniperi direct op de
nier. In de officieele geneeskunde wordt het zelden meer als
diureticum gebruikt.

Een extrarenale werking van fructus Juniperi is in bovenstaande
proeven niet aangetoond.

Voor salyrgan, calomel en bismuth, toegediend bij nierlooze konij-
nen in diuretisch werkende hoeveelheden, zag ik een hydraemie (mt-
staan. Voor coffeïne, digitalis en fructus Juniperi is dit niet ge-
vonden.

HOOFDSTUK IX.
A. De beteekenis van de lever voor de diurese.

Tot een der belangrijkste organen in ons lichaam behoort de
lever. De lever produceert gal, beïnvloedt de koolhydraatstof-
wisseling, vormt het uretun, heeft een ontgiftende werking en
bezit nog vele andere belangrijke functies. In dit hoofdstuk wil-
len wij den invloed van de lever op de waterbeweging in het
organisme nader bestudeeren. Pick en zijn leerlingen Mautner,
Lampe en Molitor, hebben gewezen op de groote beteekenis
van de lever voor de diurese. Pick en Mautner toonden aan,
dat de overlevende lever van de vleeschetende dieren (kat, hond,
aap) na door strooming met pepton van Wjtte, van histamine en
bij anaphylaxie reageert met sluiten van de levervenen, waar-
door de lever in grootte toeneemt. Bij de overlevende lever van
de plantenetende dieren (konijn, cavia) is de lever ongevoelig
voor histamine en pepton. De mogelijkheid om de venae hepa-
ticae te sluiten geeft aan de lever een reguleerende werking ten
opzichte van de waterbeweging, daar bij het sluiten de vloeistof,
die met de vena porta wordt meegevoerd, wordt opgehoopt in de
lever om weer in de circulatie te vloeien al naar de behoefte van
het lichaam.

Molitor en Pick toonen aan, dat uitschakelen van de lever
een sterken invloed op de diurese heeft. Een normale hond be-
gint 50 tot 60 minuten, nadat per os water is gegeven, urine in
groote hoeveelheid te loozen. Bij een hond met een EcK-sche

E. P. PicK en H. Mautner. Das Verhalten der überlebenden Leber.
Biochem. Zeitschr. 127, 72. 1922.

H. Molitor en E. P. Pick. Die Bedeutung der Leber für die
Diurese. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 97, 317, 1923.

fistel (waaxdoor de lever slechts ten deele wordt uitgeschakeld)
is reeds na 20 tot 30 minuten het begin van een sterke diurese,
na 1 tot uur is 60 tot 70 % van het opgenomen water uit-
gescheiden. Dit duurt bij een normale hond ongeveer 3 uur en
gaat veel gelijkmatiger. Deze gelijkmatige uitscheiding bij een
normale hond pleit er voor, dat het door de weefsels en de lever
opgenomen water geleidelijk aan het bloed wordt afgegeven en
door de nieren wordt uitgescheiden. De plotselinge urine-afvloed
bij een hond met een Eck-sche fistel wijst met waarschijnlijkheid
er op, dat de bloedbaan in korten tijd zeer veel water toegevoegd
krijgt nu de lever, die anders water in depót kon nemen, uitge-
schakeld is. We weten uit eigen proeven, dat nephrectomie alleen
nimmer tot hydraemie leidt, tenzij water uit de darm wordt op-
genomen.

Ook hormonaal kan de lever in de waterbeweging in het
lichaam ingrijpen. Pick en Wagner i) en Molitor en Pick 2)
wijzen erop, dat leverhormonen de waterbeweging van de renale
en extrarenale weefsels beïnvloeden. Bij koude zomerkikvor-
schen, waarbij de lever weggenomen wordt, treedt een gering
oedeem op. Bij warme zomerkikvorschen en bij winterkikvorschen
treedt een zeer sterk oedeem op, nadat de lever weggenomen is.

Dit oedeem berust volgens Pick en zijn leerlingen niet op
circulatiestoomissen, maar op het ontbreken van een lever-
hormoon. Er moeten twee tegenovergesteld werkende lever-
hormonen zijn: één die de diurese bevordert en één die de diurese
remt.

Klinische en experimenteele onderzoekingen pleiten voor deze
opvatting. Lampe heeft een extract uit de lever van een hond
gemaakt en intraveneus toegediend. De diurese wordt door

1)nbsp;E. P. PicK en R. Wagner. Die hormonale Bedeutung der Leber
für die Diurese. Wien. med. Woch. sehr. 15, 78, 1923.

2)nbsp;H. Molitor en E. P. Pick. Die Bedeutung der Leber für die Diu-
rese. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 97, 317, 1923.

3)nbsp;W. Lampe. Die Beeinflussung der Diurese durch Leberextrakte.
Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 119, 83, 1926.

20—40 mg. runderleverextract geremd. Adlersberg en Gottt-
segen hebben de werking van leverextracten zooals die in den
handel zijn: hepartat en hepatopson als therapeutica bij anaemien
bij dieren experimenteel onderzocht. Bij konijnen vonden zij een
sterk antidiuretische werking van groote hoeveelheden lever-
extract.

Molitor en Glaubach geven als bezwaar tegen de proeven
van Lampe aan, dat de vermindering der diurese door intrave-
neuse injectie van leverextract kan berusten op een anaphy-
lactische werking. In de protocollen van Lampe wordt meerdere
malen vermeld, dat de proefdieren braken, temperatuursver-
hooging en een stoornis in den algemeenen toestand vertoonen.
Molitor en Glaubach hebben het leverextract volgens Lampe
bereid daarom subcutaan toegediend. Zij vonden, dat terwijl bij
sommige honden na de subcutane toediening van leverextract de
diurese toeneemt, bij andere honden de diurese gelijk blijft of
zelfs wordt geremd. Zij komen tot de conclusie, dat zich in de
lever twee hormonen bevinden, één, dat de diurese bevordert en
één, dat de diurese remt.

In de kliniek zijn door verscheidene onderzoekers waarnemin-
gen gedaan, die op het bestaan van leverhormonen, die op de
diurese invloed hebben, wijzen.

PoRGES ») zag bij een patiënt met pemicieuse anaemie en uit-
gebreide oedemen een sterke toename der diurese en een ver-
dwijnen van de oedemen na toedienen van lever. Tevoren had-
den euphylline en theocine slechts een geringe toename der diu-
rese veroorzaakt. Dezelfde waarneming deed Porges bij 2 ge-
vallen van hartinsufficientie en levercirrhose en een geval van

1) D. Adlkrsberg u. G. Gottsegen. Wirkung der Leberextrakte
im Tierversuch. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 142, 337, 1929.

Susi Glaubach u. H. Molitor. Untersuchungen über die hor-
monal diureseregelnde Tätigleit der Leber. Arch. f. exp. Path. u. Pharm.
132, 33. 1928.

®) O. Porges. Heilung der genuine Lipoidnephrose durch Leberdiät.
Wien. kl. Wochenschr. 1927, bl. 1640.

ascites bij een levercirrhose. Porges neemt aan, dat de lever een
diuretisch agens bevat, zooals Molitor en Pick zich dat voor-
stellen.

Zak komt door het bestudeeren van de waterhuishouding
bij hartpatiënten met chronische leverstuwing tot de volgende
conclusies: Bij het optreden van een stuwingslever bij een de-
compensatio cordis worden de waterdepóts van de huid over-
vuld. De weefsels hebben een verhoogde aviditeit tot water. De
huid wordt droger, maar de subcutis waterrijker. Zak bewijst
dit met de NaCl quaddel waarvan de resorptieduur verkort is.
Landau en v. Pap hebben klinisch aangetoond, dat voor een
normale waterhuishouding de leverfunctie ongestoord moet zijn.

Bij patiënten met een hepatische icterus wordt intraveneus
toegediende physiologische keukenzoutoplossing langzamer uit
het bloed aan de weefsels afgegeven dan bij gezonden.

Saxl »), Claussen en Kisch s) hebben de beteekenis van de
lever bij de salyrgandiurese duidelijk aangetoond. Saxl ziet, dat
bij patiënten met ernstige leverbeschadiging de salyrgan-salmiak
therapie niet helpt; evenmin gaat in die gevallen de icterus meer
terug. Saxl komt op grond van zuiver klinische waarneming
tot de conclusie, dat de diuretische werking van salyrgan bij
levercirrhose afhankelijk is van de hoeveelheid nog functionee-
rend leverweefsel.

Claussen heeft bij konijnen op schitterende wijze de noodzake-
lijkheid van een goede leverfunctie voor de salyrgandiurese

E. Zak. Die Rolle der Leber bei der Dekompensation des Herzens.
Wien. Min. Wochenschr. 1930, bl. 1589.

N. Landau en L. v. Pap. Ueber den Einfluss der Leber auf den
Wasserhaushalt. Klin. Wochenschr. 1923, bl. 1399.

P. Saxl. Ueber Saljrrganwirkung und Lebercirrhose. Wien. Arch.
inn. Med. 18, 397.

*) F. Claussen. Vom Wesen der Salyrgandiurese. Z. f. exp. Med. 83,
231, 1932.

®) Fr. Kisch. Ueber den Biluribin Spiegel des Blutserums Kreis-
lauf insuff icienter und seine Beeinflussung durch die Quecksilber Diurese.
Kl. Wochenschr. 15, 593, 1933.

aangetoond. Bij konijnen heeft hij een galfistel gemaakt. Na een
salyrganinjectie ziet hij de galproductie toenemen, terwijl een
toename van de diurese uitbleef. De gal, die een konijn na een
salyrgan-injectie produceerde, heeft hij bij hetzelfde dier weer
toegevoegd in de darm en binnen het uur begon de diurese. Het
merkwaardige is, dat „salyrgangalquot; diuretisch werkt. De con-
centratievan kwik in de gal kan groot zijn. J. Muller i) vond bij
een hond 20 minuten na de injectie van 4 cm» salyrgan, dit is
0,15 cm» salyrgan per Kg. lichaamsgewicht, 321 mg.% salyrgan
in de gal. K. O. Möller vond echter in de levergal (ductus
choledochus onderbonden) in den loop van 4 uur als hoogste
concentratie 4,5 mg. %; na 4 uur was van de totale hoeveelheid
ingespoten Hg 0,5 tot 2,2 % uitgescheiden in de gal, in de urine
28,5 tot 70,2 %. Claussen vindt bij konijnen in de choledochusgal
6,14 mg.% als hoogste waarde. Zeker is wel, dat in de gal hoog-
stens 1/3 deel van de ingespoten hoeveelheid salyrgan wordt
teruggevonden. Deze hoeveelheid is onvoldoende om diurese te
veroorzaken. In de gal moet zich dus wel een diuretisch agens
bevinden, dat in de lever gevormd is na een salyrgan-injectie
(Claussen). Claussen heeft vergeefs getracht den aard van dit
diuretisch agens te benaderen. Hij vond, dat de salyrgangal na
20 uur zijn werkzaamheid verloren heeft, na 6 uur is de diureti-
sche werking al minder. De gal is daarbij goed steriel en in de
ijskast bewaard. Het is dus een labiele verbinding.

B. Eigen proeven.

Ik heb de proeven van Claussen gemodificeerd nagedaan.

Bij een konijn wordt de buik door een mediane snede van 10
cm. geopend. In de ductus choledochus wordt een fijne glazen

1) J. Müller. Tierexperimentelle Untersuchungen über die Ver-
teilung des Quecksilbers im Organismus und klinische Erfahrungen
über die Ausscheidung desselben nach Salyrgan Injectionen. Arch. f.
exp. u. Pharm. 141, 1, 1929.

canule ingevoerd en de gal langs een gummislang door den huid-
wand afgevoerd. Deze ingreep is voor vele konijnen te zwaar;
aanvankelijk deed ik bij deze ingreep nog nephrectomie. Het is
gebleken, dat het beter is deze laatste ingreep na te laten.

Ik heb nu in enkele proeven gevonden, dat de gal, opgevangen
3 tot 5 uur na een injectie van salyrgan, calomel of bismuth,
intraveneus ingespoten bij een ander nierloos konijn hydraemie
veroorzaakt. Hoewel het aantal proeven klein is, kan toch wel
de conclusie getrokken worden, dat er inderdaad door samen-
werking van lever en salyrgan een diuretisch agens gevormd
wordt.

Na een intraveneuse injectie van salyrgangal vond ik 5 maal
een hydraemie, 2 maal bleef het haemoglobinegehalte constant.

Zwart konijn, 1,7 Kg.

5.4.33. 9.00 Extirpatie van beide nieren. Glazen canule in
de ductus choledochus. Aethernarcose. Gal op-
gevangen.

10.05 Hb. 10,4 gr. p. 100 cm® = 100 NaCl. 536 mg. %
10.15 7 mg. salyrgan per Kg. lichaamsgewicht intra-
veneus.

12.12 Hb..........98.5 NaCl. 518mg.%

15.15 „ .........95.2 „ 530 „

Opgevangen 10 cm®, gal.

Deze 10 cm®, gal ingespoten bij een konijn, dat
tevoren nierloos gemaakt was.

Bruin-wit konijn, 1.8 Kg.

10.15 Nephrectomie onder aethernarcose.

10.20 Hb. 10,7 gr. p. 100 cm® = 100 NaCl. 510 mg. %

15.20 „ .........95.6 „ 530 „

15.25 Intraveneus 10 cm® sal5a-gan gal.

16.45 Hb..........82 NaCl. 498 ..

19.45 „ .........81 „ 510 ..

Uit bovenstaande proef en uit twee andere gelijke proeven is
gebleken, dat na een salyrgan-injectie bij een nierloos konijn,
waarvan tevens de gal naar buiten afgeleid wordt, geen hydrae-
mie optreedt.

De lever is dus voor de extrarenale werking van salyrgan onont-
beerlijk.

Grijs konijn, 1,8 Kg.

11.00 Onder aethernarcose glazen canule in de ductus

choleduchus.
11.40 10 mg. salyrgan intraveneus.
12.10 ............... 1-7 cm», gal

Volgenden dag 9.00.........17

10 cm», gal, die tusschen 12.45 en 13.55 geproduceerd is, wordt
intraveneus bij een ander konijn ingespoten.

Wit konijn, 1,9 Kg.

14,50 Hb. 10.2 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 561 mg. %
15.05 Beide nieren geëxtirpeerd.
15.10 10 cm», salyrgangal intraveneus.

Hb..........102.6 NaCl. 556 mg. %

15.30
16.05
16.40
17.15
19.00
21.40

In 6 contróleproeven is gebleken, dat het intraveneus inspui-
ten van 10 cm» gal van normale konijnen, geen hydraemie geeft
bij nierlooze konijnen.

Bij een bruin-wit konijn wordt een glazen kanule in de ductus
choledochus gebracht en de gal wordt opgevangen.

Hiervan wordt 10 cm» intraveneus geïnjiceerd bij het volgende
nierlooze konijn.

Grijs konijn, 1,7 Kg.

9.45nbsp;Beide nieren onder aethemarcose geëxtirpeerd.

10.05nbsp;Hb. 10,7 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 487 mg. %

12.25nbsp;„ .........99.2 „ 492 „

14.15nbsp;.........97.6 „ 486 „

14.20nbsp;10 cm», gal intraveneus.

14.55nbsp;Hb..........98.2 „ 496 „

15.45nbsp;„ ......... 98.00 „ 502 „

16.50nbsp;„ .........96.4 „ 498 „

17.45nbsp;„ .........96.3 „ 496 „

19-25nbsp;„ ......... 92.6 .. 508 ..

Als controle heb ik 2 maal aan gal 1/3 van de diuretisch werk-
zame hoeveelheid salyrgan toegevoegd en deze gal intraveneus
ingespoten bij een nierloos konijn. In geen der beide gevallen
trad een hydraemie op.

Deze proeven zijn in de eerste plaats een bevestiging van de bevin-
dingen van Claussen, dat de lever hij de salyrgandiurese een be-
langrijke rol speelt. Verder blijkt uit mijn proeven, dat de — voor-
loopig niet nader bekende—stof, die na salyrganinspuitimg in de gal
verschijnt een extrarenale werking uitoefent.

Ik heb nu dezelfde soort proeven herhaald met inspuiting van
calomel. Daarbij is in 2 proeven gebleken, dat ook na calomel-
injectie een extrarenaal werkende diuretische stof in de gal ver-
schijnt.

Bruin grijs konijn, 1,8 Kg.

9.10 Extirpatie van de beide nieren. Glazen canule in de duc-
tus choledochus. Aethernarcose.
9.45 Hb. 11,3 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 430 mg. % Gal.
10.00 10 mg. calomel intraveneus.nbsp;„ 5 cm»

10.45 Hb.......... 99.5 453 „ 11 „

12.00 ........... 92.6 „ 424 „ 8 „

13.40 „ .........94,4 „ 448 „ „ 9 „

Deze 9nbsp;cm» „calomel-galquot; werd intraveneus ingespoten.

10.10nbsp;Extirpatie van beide nieren. Aethernarcose.

10.30nbsp;Hb. 10,1 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 436 mg. %

13.40nbsp;„ .........99.8 „ 432 „

13.50nbsp;9 cm», calomel-gal intraveneus.

15.00nbsp;Hb..........92.6 NaCl. 424 „

16.05nbsp;„ -.........86.6 „ 428 „

17.00nbsp;„......... 82.3 „ 434 „

19.10nbsp;„ .........81.6 „ 43tr „

Uit deze proef blijkt de extrarenale diuretische werking van calomel-
gal en de noodzakelijkheid van de lever voor de extrarenale werking
van calomel.

Ook voor bismuth heb ik 2 maal dezelfde werking gevonden.
Wit konijn, 1,7 Kg.

9.25 Beide nieren geëxtirpeerd. Glazen canule in de ductus

choledochus. Aethernarcose.
9.50 Hb. 10.1 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 538 mg.%. Gal 5 cm.»
10.00 IVz cm» mesurol intramusculair.

11 00 Hb................... 105,8 NaCl. 542 mg.%. Gal 14 cm».

11.50 „ .................. 102 „ 546 „ „ 9 „

IS.Otf „ .................. 96.1 „ 540 „ „ 16 „

14.05 „ .................. 95.7 „ 534 „nbsp;8 ,.

Deze laatste 8 cm» gal werden nu ingespoten bij een ander nier-
loos konijn.

Wit konijn, 2,1 Kg.

11.10 Nieren geëxtirpeerd. Aethernarcose.
11.20 Hb. 10.5 gr. p. 100 cm® = 100 NaCl. - 524 mg. %

14.00 ...........95.2 „ 529 „

14.10 8 cm® „bismuthgalquot; intraveneus.

14.45 Hb.......... 94.6 .. 546

1600 .. ......... 88.5 .. 538 ..

17.35 ., ......... 83.3nbsp;534 ..

19.45 .. ......... 82.6nbsp;532 „

Uit deze proef blijkt, evenals uit gelijke proeven met salyrgan
en calomel, de noodzakelijkheid van een goed functioneer ende
lever voor de extrarenale werking van bismuth. Bismuth-gal
werkt eveneens extrarenaal diuretisch.

Inspuiting van salyrgan, zoowel als van calomel, alsook van
bismuthverbindingen, doen dus in de gal een stof te voorschijn komen,
die een extrarenale [misschien ook renale, maar dat is niet onderzocht)
diuretische werking uitoefent.

Over den aard van deze stof is nog niets bekend als dit eene
feit (zie boven), dat het een labiele stof is, of dat het labiele
stoffen zijn.

Drie mogelijkheden laten zich echter denken:

1.nbsp;Onder invloed dezer drie stoffen staat de lever aan de gal
een normaal diuretisch leverhormoon af en wel in grootere
hoeveelheid dan normaal.

2.nbsp;Onder invloed van deze drie stoffen wordt in de lever een
abnormale diuretisch werkende stof gevormd, een product
dus van door salyrgan of door calomel of door bismuth-
verbindingen vergiftigde levercellen.

3.nbsp;De lever vormt uit salyrgan en uit calomel een sterk diure-
tische kwikverbinding, uit het toegediende bismuthzout
een sterk werkende bismuthverbinding.

Het ligt niet in mijn bedoeling ook maar te trachten in het
raam van dit onderzoek een keuze tusschen deze drie mogelijk-
heden te doen. Toch laat zich voorloopig wel iets naders over het
vraagstuk te berde brengen.

In de eerste plaats zou het wel heel merkwaardig zijn, — zij
het ook niet volstrekt onmogelijk — dat de lever zoowel uit
kwik als uit bismuth een zoo gelijk werkende stof zou bereiden.
Deze mogelijkheid wil ik voorloopig uit de gedachte zetten.

Een aanwijzing voor een keuze tusschen de twee eerst ge-
noemde mogelijkheden — normaal leverhormoon of product van
leververgiftiging — heb ik getracht op de volgende wijze te be-
naderen. Neemt men aan, dat drie verschillende vergiften
(salyrgan, calomel en bismuth) alle drie, hoewel niet bekend
staande als „leververgiftenquot; een leveraandoening zouden ver-
oorzaken, die aanleiding zou geven tot overgang van eenzelfde
stof in de gal, dan zou men verwachten, dat ook andere specifieke
leververgiften, b.v. chloroform, hiertoe zouden kunnen leiden.
Is de onbekende stof daarentegen een normaal leverhormoon,
dan is de kans groot, dat na een vergiftiging van de lever, b.v.
weer door chloroform, de overmatige productie van dit hormoon
onder invloed van de salyrgan-, calomel- of bismuthprikkel, zou
uitblijven.

Ik heb daarom tweemaal de volgende proef gedaan: een konijn
wordt langdurig met chloroform genarcotiseerd, dan de ductus
choledochus gedraineerd, daarna salyrgan ingespoten. De daar-
op gevormde ,,salyrgangalquot; wordt intraveneus bij een tweede
nierloos konijn ingespoten. Het blijkt, dat thans door de „salyr-
gangalquot; geen hydraemie wordt veroorzaakt.

Wit konijn, A., 2,6 Kg.
10.20 Chloroformnarcose gedurende 65 minuten. Glazen canule

in de ductus choledochus.
10.30 Hb. 11.7 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 465 mg. %.
10.40 10 mg. salyrgan intraveneus.

10.45 Hb.
11.30 „
12.30 „
13.90 „
14.40 ..

/Deze gal bij
) konijn B. in-
J traveneus in-
V gespoten.

Grijs konijn B., 2,5 Kg.

10.35nbsp;Extirpatie van beide nieren. Aethemarcose.

11.00nbsp;Hb. 11.4 gr. p. 100 cm» = 100 NaCl. 529 mg. %

11-45 „ .........91.3 „ 529 „

12.30 „ .........95.7 „ 532 „

13.95 „ .........94.3 „ 524 „

14.40 „ .........97.6 „ 527 „

15.05nbsp;6 cm» salyrgan-gal van wit konijn A. intraveneus.

15.30nbsp;Hb..........93.4NaCl.544mg.%

16-20 „ .........93.0 „ 548 „

17.10 „ .........90.1 „ 542 „

19.00 „ .........92.2 „ 554 „

De lever van konijn A is, nadat het konijn om 15 uur gedood is,
in het pathologisch instituut van Prof. de Josselin de Jong
door Collega Schnelling onderzocht. Het verslag van het on-
derzoek luidt:

De Soedankleuring geeft geen bijzonderheden, zoodat een
vettige degeneratie kan worden uitgesloten.

Bij de haematotoxyline-eosine kleuring zien we kleine om-
schreven ontstekingshaardjes; ook zijn er in de lengte van het
periportale weefsel zich uitstrekkende Infiltraten, necrosen en
bloedingen. Er zijn dus multipele necrotische haarden, soms vrij

dicht bij elkaar en een enkele maal met bloeding er om heen. De
necrosen doen het meeste denken aan die, die we kennen bij
intoxicaties.

Proeven met twee vergiften zijn gevaarlijk. Vrijwel nooit kaCn
men uit dergelijke proeven betrouwbare conclusies trekken.

Ik wil deze f roeven dan ook niet anders beschouwen dan als een
beginnende aanwijzing in een bepaalde richting, nl. deze, dat het aan-
trekkelijker wordt te veronderstellen, dat onder invloed van salyrgan
{en waarschijnlijk van calomel en van bismuthverbindingen) een
normaal diuretisch leverhormoon in verhoogde mMe met de gal wordt
uitgescheiden en dat de door chloroform vergiftigde lever hiertoe
niet meer in staat is.

Voordat wij echter ook maar met eenige vrijmoedigheid deze
veronderstelling zouden durven verdedigen, zal heel wat verder
onderzoek noodig zijn.

HOOFDSTUK IX.
Samenvatting.

Aan de hand van eigen proeven en van de literatuur is de
extrarenale werking van verschillende diuretica bestudeerd. Bij
nierlooze konijnen veroorzaken salyrgan, calomel en bismuth
een hydraemie; van coffeïne, digitalis, alkohol en fructus Juniperi
kon dit niet worden aangetoond. De beteekenis van deze hydrae-
mie is uiteengezet. Aangetoond is de noodzakelijkheid van het
goed functioneeren van de lever voor de diuretische werking
van salyrgan, calomel en bismuth. Uit experimenten, waarbij
een canule in de ductus choledochus wordt aangelegd en de gal
wordt opgevangen, is gebleken, dat in de lever onder invloed
van salyrgan, calomel en bismuth een diuretisch agens of
hormonen, die de diurese beïnvloeden, gevormd worden.

STELLINGEN.

I.

De werking van kwikdiuretica moet renaal en extrarenaal
verklaard worden.

IL

Het is gewenscht het Dinitrophenol op lijst A, in de Wet
regelende de uitoefening der Artsenijbereidkunst, te plaatsen.

III.

De Cavemomen van de lever moeten worden opgevat als
Hamartomen.

IV.

Om de doorzichtigheid van de lens van het oog te behouden
is het noodzakehjk, dat een bepaalde hoeveelheid van reducee-
rende stoffen aanwezig is.

V.

Bij de pharmacodjoiamische verlaging van de intraoculaire
druk moet men rekening houden met de physisch-chemische
werking der pharmaca.

VI.

De operatieve behandeling van otosklerose volgens Witt-
maack is onbevredigend.

if.

VIL

De mogelijkheid om invloed op het geslacht van de progeni-
tuur uit te oefenen door het toedienen van ovariumhormon vóór
de conceptie verdient nadere bestudeering.

VIII.

Bij de differentieele diagnose tusschen mononucleosis infec-
tiosa en acute lymphatische leukaemie is het onderzoek naar de
agglutinatie ten opzichte van schapenerythrocyten een waarde-
vol hulpmiddel.