PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD
VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE
RIJKS-UNIVERSITEIT TE UTRECHT. OP GEZAG VAN
DEN RECTOR MAGNIFICUS Dr. C. W. VOLLGRAF F.
HOOGLEERAAR IN DE FACULTEIT DER LETTEREN
EN WIJSBEGEERTE. VOLGENS BESLUIT VAN DEN
SENAAT DER UNIVERSITEIT TEGEN DE BEDENKINGEN
VAN DE FACULTEIT DER GENEESKUNDE TE VER-
DEDIGEN OP DINSDAG 17 DECEMBER 1935, TE 15 UUR


	--U-.V.'
	.■■■■' 'iff'':

Hoewel het verschijnen van dit proefschrift voor mij niet
het afscheid van de Universiteit beteekent, grijp ik toch met
vreugde deze gelegenheid aan om U, Hoogleeraren, Oud-
Hoogleeraren en Docenten in de Faculteit der Geneeskunde
en der Wis- en Natuurkunde, te danken voor het reeds
genoten onderwijs. Het is mij een vreugde nog langen tijd
de vruchten van Uw onderricht te mogen plukken.

Hooggeleerde B ij 1 s m a, Hooggeachte Promotor, onder
Uw leiding dit proefschrift te hebben mogen bewerken is een
voorrecht, dat ik ten zeerste op prijs stel. Van het oogenblik
af, dat ik als candidaat op Uw Laboratorium gekomen ben,
heeft de vriendelijkheid, waarmede Gij Uw kennis en belang-
stelling steeds ten dienste Uwer leerlingen stelt, mij zeer
getroffen. De uren op Uw Instituut doorgebracht zullen bij
mij altijd een aangename herinnering nalaten.

Zeergeleerde L e H e u x, voor de vele raadgevingen en
de daadwerkelijke hulp, die Gij mij zoo veelvuldig, vooral bij
de chemische moeilijkheden, welke zich voordeden, hebt ver-
schaft, ben ik U zeer dankbaar.

U, Zeergeleerde de K1 e ij n en U, Zeergeleerde van
D O r s s e n ben ik erkentelijk voor de levendige belang-
stelling, die Gij steeds toondet in de bewerking van dit
proefschrift.

Mejuffrouw Hoekstra, U ben ik zeer verplicht voor
Uw medewerking bij het persklaar maken van deze disser-
tatie.

Mijn Clubgenooten en het Utrechtsch Studenten Corps
kunnen overtuigd zijn van mijn dankbaarheid, dat zij mijn
studententijd gemaakt hebben, tot hetgeen deze voor mij is.

Waarde Imhof, Klompenhouwer, Heesbeen
en van M a a r s c h al k e r w e e r d. poor Uw goede hulp

De gedachte, dat er stoffen bestaan, die een beschuttende
of genezende werking hebben tegen den schadelijken invloed
door één bepaald, ja zelfs door alle vergiften uitgeoefend,
heeft duizenden jaren geheerscht.

Voor de vergiften heeft God ook tegengiften geschapen,
was de opvatting, die er toe leidde, dat de meest zonderlinge
stoffen of handelingen als werkzaam werden beschouwd om
een vergiftiging te voorkomen of te genezen. Het sprookje
van den éénhoorn, wiens hoorn of zelfs een deel daarvan,
zou gaan zweeten, indien hij in aanraking kwam met giftige
stoffen, heeft tot gevolg gehad, dat vele heerschers in de oude
tijden uit bekers dronken, die uit dit kostbare materiaal heetten
te zijn samengesteld. Ook het middel bij uitstek werkzaam
tegen het beruchte gif der Borgia's, namelijk het zich wentelen
in de ingewanden van een versch geslachten muilezel, toont
ons hoe vruchtbaar de fantasie op dit gebied geweest is.

Helaas, de werkelijkheid blijkt anders; een giftige stof, in
het hchaam van het slachtoffer doorgedrongen, is bijna nooit
meer te neutraliseeren en ook slechts zelden in haar werking
te belemmeren. Van deze belemmering is nu echter het
antagonisme, dat tusschen vele slaapmiddelen en vele kramp-
verwekkende giften bestaat, een voorbeeld.

Het experimenteele onderzoek over dit onderwerp is echter
eerst een halve eeuw oud en heeft, zooals uit het litteratuur-
overzicht zal blijken, niet tot een éénstemmig oordeel geleid,
welk krampverwekkend gif het meest effectief is, om ver-
giftigingen door narcotica of hypnotica te bestrijden. Dit
is van groot belang vooral voor de behandeling van pogingen
tot zelfmoord, die tegenwoordig zoo veelvuldig met deze
stoffen gedaan worden.

Tot voor kort gold strychnine als een uit dit oogpunt vrijwel
ideaal middel, maar dat deze therapie lang niet zonder be-
zwaren is, blijkt steeds meer. Onderzoekingen vooral van

Maloney en zijn medewerkers, openen voor het lang ver-
smade Picrotoxine echter perspectieven, zich weer een plaats
te kunnen veroveren onder de geneesmiddelen en het strych-
nine bij de zoo juist genoemde indicatie te kunnen vervangen.

Dit is voor mij de reden geweest, deze stof in haar werking
tegen eenige vertegenwoordigers van verschillende slaap-
middelgroepen aan een nader onderzoek te onderwerpen.

Het wetenschappelijk onderzoek over het antagonisme tus-
schen slaapmiddelen en krampgiften is in het einde van de
vorige eeuw aangevangen en langzamerhand is, nu na eenige
jaren van gebrek aan belangstelling vooral van Amerikaan-
sche zijde dit onderwerp weer in studie is genomen, een uit-
gebreide litteratuur hierover ontstaan.

Om deze eenigszins overzichtelijk weer te geven, is zij in
groote trekken ingedeeld naar de krampverwekkende mid-
delen, die bij het onderzoek gebruikt zijn. Hiervan is echter
wel eens iets afgeweken, als het gemakkelijker was om een
reeks bijéénbehoorende experimenten te beschrijven.

Reeds in 1870 beval Liebreich i strychnine aan om
vergiftigingen met chloraal en chloroform te bestrijden en
G i b s o n 2 zag, toen hij deze raad opvolgde, inderdaad gun-
stige resultaten van subcutane strychnine-injecties bij ver-
schillende narcotische vergiftigingen.

Mies» constateerde zelfs bij padden een zoo sterk weder-
zijdsch antagonisme tusschen strychnine en urethaan, dat bij
goed gekozen verhoudingen groote doses van beide stoffen
het dier als het ware onbeïnvloed laten. Dit wordt door
Scremin ^ bevestigd voor warmbloedige proefdieren.

Een dergelijk wederzijdsch antagonisme bestaat ook tusschen
natriumbromide en strychnine. Januschke en Inaba »
toonden aan, dat konijnen en caviae uit een broom-natrium-
narcose door picrotoxine en strychnine gewekt worden. Zij
konden echter in de acute proef de krampen, door deze stoffen
opgewekt, niet bedwingen, wat hen wel gelukte bij kamfer-
krampen. Gaf Januschke « echter eenige dagen achter
elkaar 2 gram natriumbromide aan konijnen, dan kregen deze
dieren geen krampen door voornoemde stoffen. Langen tijd

aanéén in kleine doses gegeven werkt deze stof (die zooals
bekend in het lichaam cumuleert) dus blijkbaar beter dan in
groote doses ineens toegediend. Toch kon C a m p o ^ aan-
toonen, dat ook in de acute proef het bromide, mits voor het
uitbreken der krampen toegediend, levensreddend kan werken
tegen intoxicaties met anders zeker doodelijke hoeveelheden
strychnine bij de hond. Simon s-» bevestigt dit.

In 1883 toonde Cervello i» aan, dat paraldehyde als
een voortreffelijke antagonist van strychnine is te beschouwen.
Ook dit bevestigt S i m o n die constateert, dat het pa-
raldehyde beter werkt naarmate de vergiftiging zich lang-
zamer ontwikkelt en zoodoende effectiever is tegen vergifti-
gingen met een dosis strychnine in verdunde dan tegen ver-
giftigingen met dezelfde dosis in geconcentreerde oplossing
toegediend.

Ook dormiol (J arisch quot;), chloraalhydraat (Sc re-
min 12), alkohol (Amagat Stacchini Bran-
dino 16) en aether (Traveil en Gold Githens
en Meltzer i^) zijn in staat de verschijnselen eener ver-
giftiging met strychnine te verminderen en de doodelijke dosis
van dit gif te verhoogen. De aether-narcose moet echter niet
te diep zijn, daar anders het effect ongunstig wordt en aethyl-
alkohol moet voor het uitbreken der krampen worden gegeven,
daar anders excessief hooge doses noodig zijn, om deze te

een veel betere antagonist tegen ademverlamming, dan tegen
door strychnine verwekte krampen, die zij hiermede niet sterk
kunnen onderdrukken. Alkohol zou prikkels, die normaliter
onder de drempelwaarde liggen, doch bij strychnine-intoxi-
catie het ademcentrum bereiken, daarvan afhouden en op die
wijze katten en honden nog van 5 tot 9 letale doses van het

Evenals B r a n d i n o is kunnen zij vrijwel geen werking
van het krampgif tegen alkohol-intoxicatie waarnemen, zooals
Scremin en Ballicu 21 die konden beschrijven naar
aanleiding van hun proeven op honden. Deze honden bleven

na vergiftiging met verschillende alkoholen langer in leven,
als tevens strychnine was ingespoten.

Pagniez en Chaton 22 publiceeren gunstige resul-
taten van de toediening van herhaalde kleine doses strychnine
bij patienten met delirium tremens en gebruiken het krampgif
zelfs om de differentieele diagnose met andere opwindings-
toestanden te stellen.

Magnesiumsulfaat is volgens Underbill en W o o d
alleen bij de kikvorsch als antagonist van strychnine te
gebruiken, doch wegens de slechte beïnvloeding van de
ademhahng, ten eenenmale ongeschikt om als zoodanig bij
ratten en caviae te dienen. Dit laatste wordt door T r a-
b u c c h i en door Haggard en Greenberg ^b
bevestigd.

De laatste onderzoekers zagen wel een sterk effect van
barbituurzuurderivaten tegen strychnine-intoxicatie. Deze
beschermende werking wordt veelvuldig beschreven. Daw-
son en Taftnbsp;Swanson 27-28 gn Simon 29.9.8

konden konijnen beschermen tegen vele malen de minimale
letale dosis strychnine; Swanson zelfs door combinatie met
kunstmatige ademhaling tegen 35 maal de doodelijke hoeveel-
heid. Dit gelukte ook Barlow 3® door pentobarbital in her-
haalde kleine doses intraveneus in te spuiten.

Het tegenovergestelde effect onderzoekende kon deze
auteur konijnen slechts tegen weinig meer dan éénmaal de
doodelijke dosis van dit hypnoticum beschermen en moest
dan nog voorzichtig zijn niet te veel van het krampgif in te
spuiten, daar groote doses strychnine de door het slaap-
middel reeds hypoactief geworden medullaire centra nog
verder deprimeeren.

Haggard en Greenberg 25 konden echter hun proef-
dieren 3 letale doses luminal-natrium doen verdragen door
bij hen tevens strychnine in te spuiten en Ide »i, die het
reciproke antagonisme tusschen dezelfde stoffen beschrijft,
gaat zelfs zoo ver te voorspellen, dat pogingen tot zelfmoord
met barbituurzuurderivaten niet meer zullen gelukken, indien
slechts de strychnine-therapie wordt toegepast.

Dat deze behandelingsmethode in de kliniek is door-
gedrongen, bewijzen de in de laatste jaren beschreven ge-
vallen van intoxicaties door hypnotica, waarbij strychnine als
geneesmiddel werd ingespoten. Wij verwijzen slechts naar
de mededeelingen van Ramond Kramer en Ver-
biest

Doch zoo ideaal als I d e zich voorstelde blijkt deze therapie
toch niet te zijn. Carrière en Huriez^o beschrijven
11 gevallen van barbituurzuurvergiftigingen en wijzen er op,
dat het antagonisme tusschen barbituurzuren en strychnine
lang niet zoo constant is, als de Amerikaansche publicaties
doen vermoeden, al ontkennen zij een nuttig effect niet geheel
en al. Electrocardiographisch toonden zij de gevaren der
methode voor het hart aan. Zij zagen, zooals zij zelf zeggen,
in vele gevallen gunstig, te vaak geen en soms ongunstig
resultaat; veelvuldig ook summatie van intoxicatie-verschijn-
selen.

Pharmacologische bezwaren zijn ook niet uitgebleven.
Maloney ^^ zag, hoewel hij een antagonistische werking
niet geheel kon ontkennen, dikwijls eerder ademstoornissen
optreden, indien hij strychnine of ook cocaine gaf aan katten,
die groote doses barbituurzuren toegediend gekregen hadden.
Swanson ^t vindt ook de waarde van strychnine als anti-
dotum tegen het toxisch effect van barbituurzuren zeer gering
en nog minder, als deze hypnotica lang hebben ingewerkt.

Storm komt naar aanleiding van zijn proeven op apen
tot de conclusie dat barbituurzuren tegen strychnine-intoxi-
catie (c.f. publicaties van Wheelock s», Kempf, Mc
Callum en Zerfas en Koumans ^^ voor klinische
resultaten) veel sterker werkzaam zijn, dan dat het omge-
keerde het geval is. Bij de gebruikte proefdieren kan hij
ook de mededeeling van I d e, die konijnen meer dan de letale
doses van beide stoffen samen gaf zonder daarvan eigenlijk
veel uitwerking te zien, niet bevestigen.

Zeer recente onderzoekingen van Barlow Jig gen
groote reeks stoffen beoordeelde naar de mate, waarin zij de
respiratie en de circulatie verbeterden, naar de mate, waarin
zij de herstelperiode verkortten, en tenslotte naar de thera-
peutische breedte, doen strychnine zien als een der slechtste
vertegenwoordigers van deze groep van analeptica.

Maloney Fitch en Tatum verklaarden strych-
nine in 1931 reeds onwerkzaam tegen vergiftiging met een
groote reeks slaapmiddelen uit de barbituurzuren-groep, die
zij bij konijnen onderzocht hadden.

Tenslotte is er over strychnine nog een merkwaardige proef
gepubliceerd door Bachrach Deze zag, dat visschen
uit water met een strychnine-concentratie, die geen verschijn-
selen gaf, gebracht in water met een morphine-concentratie,
die op zich zelf ook geen verschijnselen deed ontstaan, ver-
hoogde reflexen vertoonden. In dit geval is dus van anta-
gonisme zeker geen sprake.

Ook cocaine is veelvuldig onderzocht in verband met anta-
gonisme tegen of van slaapmiddelen.

In 1887 toonde Mosso aan, dat er een wederzijdsch
antagonisme bestond tusschen chloraalhydraat en cocaine,
waarbij het wekeffect van de laatste stof opvallend zou zijn.
Airila bevestigde dit en zag tevens, dat alle stoffen,
die werken alsof zij de sympathicus prikkelen, een wekkende
werking kunnen ontvouwen, behalve adrenaline en hypo-
physe-extract.

Bij konijnen, bij welke de groote hersenen zijn weggenomen,
heeft cocaine geen wekkende werking (Morita tegen
chloraalhydraat-narcose, wel echter ephedrine en P-tetra-
hydronaphthylamine.

De witte muis en de witte rat zijn volgens S t r o s s geen
goede proefdieren om dergelijke experimenten op te verrichten
(c.f. Downs en Eddy Bij deze dieren kon hij tegen

vele hypnotica geen enkele werking van cocaine, Coffeine,
Picrotoxine of kamfer bespeuren, terwijl dezelfde proeven bij
konijnen zeer constant een sterk antagonisme aantoonen.

Volgens Maloney werkt cocaine ook tegen intoxi-
caties met barbituurzuurderivaten sterker dan strychnine,
doch minder sterk dan Picrotoxine. Omgekeerd is veronal of
een andere vertegenwoordiger van deze groep der slaap-
middelen in staat beschermend te werken tegen vergiftigingen
door vele malen de doodelijke dosis cocaine, zooals aange-
toond is in publicaties van Hofvendahl®!, Tatum-
Atkinson en Collins 02.53^ Haggard en Green-
berg Guttmann 35 (prophylactisch bij menschen),
Dragstedt en Lang 5«, Knoefal-Herwick en
Loevenhartnbsp;Downs en Eddy®» en Swan-

De laatste onderzoeker stelde daarnaast vast, dat magne-
siumsulfaat en aether konijnen juist gevoeliger maakt voor
cocaine en procaine. Toch kon S c r e m i n met magnesium-
sulfaat krampen tengevolge van een injectie met deze locale
anaesthetica voorkomen.

De Corral ®® wekte konijnen, die met urethaan of aether
in narcose gebracht waren, door groote doses ß-tetrahydro-

De eenige publicatie, die mij onder oogen kwam over een
hypnoticum, dat antagonistisch tegen dit amine werkt, is die
van Regniers 61. Deze onderzoeker beschrijft, hoe hij bij
de hond alle verschijnselen, door 0,03 gr./KG. van het gif
veroorzaakt, met chloralose kan onderdrukken.

Ephedrine werkt, volgens Raginsky en Bourne
behalve op de chloraalhydraat-narcose, ook op de avertine-
narcose in, zoodat deze onderbroken of althans aanzienlijk
verkort wordt zoowel bij honden als bij menschen. Honde-
link ¹) en K i 11 i a n bevestigen dit echter niet bij konij-
nen en kunnen, evenmin als Maloney ^^ bij barbituurzuur-

1nbsp; Niet gepubliceerde onderzoekingen in het Pharmacologisch Labora-
torium der R. U. te Utrecht.

Wel verhoogt ephedrine de letale dosis morphine-scopola-
mine anderhalf maal en doet de eventueel reeds opgetreden
verschijnselen verdwijnen, zooals Kreitmair ®® aantoonde.
Ook maakt ephetonine de paraldehyde-narcose ondieper.

M O r i t s c h die dit laatste feit waarnam, zag hetzelfde
bij chloreton- en avertine-narcose (bevestigt dus de mede-
deeling van Raginsky en Bourne). Alkohol-narcose
bleef echter onbeïnvloed en de slaap door luminal, somnifeen
of veronal zou zelfs dieper worden, zoowel door ephetonine
als door coramine. Uit deze resultaten concludeert de Ween-
sche schrijver, dat de genoemde stoffen wel het effect van
„schorsmiddelenquot;, doch niet dat van „stammiddelenquot; tegen-
gaat, hetgeen hij nader analyseert aan de hand van proeven
met konijnen, bij welke de groote hersenen waren weg-
genomen.

De eerste, die hierover een publicatie het licht deed zien,
was Binz die in 1878 de coffeine-werking bij honden
met alkohol-intoxicatie beschreef en zag, dat deze narcose
antagonistisch beïnvloed werd. Tevens refereerde hij een
geval van morphine-vergiftiging, waarbij de patient gered zou
zijn door Coffeine. S chüb el en Gehlen ®® zagen in deze
omstandigheden duidelijke ademprikkeling door Coffeine.

Pilch er kon, evenals Schoen alleen lichte alko-
holnarcose gunstig beïnvloeden, terwijl hij bij diepe narcose
Coffeine schadelijk vond.

Evenzoo vermindert alkohol het effect van kleine doses
Coffeine, doch vergroot het gevaar van groote giften. Dit
zelfde vond W a g n e r bij chloraal-hypnose, waarbij groote
doses Coffeine het depressieve effect slechts versterken.

Killian en Beek en Lendle ^^ zagen eveneens bij
avertine-narcose alleen een wekeffect als zij kleine hoeveel-
heden van het analepticum gebruikten.

Bij gedecapiteerde katten veroorzaakt Coffeine een toe-
neming van de ruggemergs-reflexen en verhindert de afne-
ming, die chloroform hiervan te weeg pleegt te brengen
Het kan ook de chronaxie-vergrooting van de periphere
zenuw, door alkohol opgewekt, vaak opheffen.

De werking tegen vergiftigingen met barbituurzuren is zeer
geringnbsp;en omgekeerd bewerkt ook veronal geen ver-

CARDIOTONICA.
Kamfer werd in 1892 door Gottlieb ^^ als antagonist
van paraldehyde bij konijnen beschreven. Schmiede-
berg ■'6 toont ons de gunstige werking van deze stof en
van picrotoxine aan op de bloeddruk en het ademvolumen
tijdens de narcose met paraldehyde, chloroform en urethaan.
Schübel en Gehlen zien hetzelfde bij morphine-
depressie en Isaak quot; ook bij veronal-natrium-narcose, ter-
wijl G rem els ^^ dit eveneens met cardiazol, hexeton en

Schoen 8®, de eerste, die in het laboratorium van M a g-
n u s het onderzoek over antagonisme tusschen slaapmiddelen
en verschillende analeptica nauwkeuriger deed, daartoe in
staat gesteld door het werk van zijn leermeester, heeft ook
met kamfer en zijn vervangmiddelen geëxperimenteerd.

Hij kon de zooeven genoemde proeven bevestigen voor
lichte alkohol- en urethaan-narcose; een diepe narcose kon
echter met kamfer niet beïnvloed worden, wat wel gelukte
met cardiazol en hexeton. al duurde deze werking dan ook
slechts eenige minuten. De proeven van Schoen zijn vooral
daarom van veel waarde, omdat zij het belang van de dosee-
ring zoo scherp aan toonen.

Adam ziet, dat cardiazol levensreddend kan werken
tegen te groote hoeveelheden chloraalhydraat en J a c k s o n «o
toont een gunstige werking, behalve bij avertine-intoxicatie,
ook bij vergiftigingen met kortwerkende barbituurzuurderi-
vaten aan, terwijl bij aether-narcose geen stimuleerende
werking valt waar te nemen.

Beck en Lendle beschouwen cardiazol als een ster-
kere antagonist tegen avertine dan coramine of hexeton,
maar zijn hierbij in tegenspraak met Uhlmann die
coramine een veel betere antagonist vindt dan alle verwante
praeparaten, niet alleen tegen avertine maar ook tegen vele
andere hypnotica. Klinisch wordt dit door hemzelf samen met
Ki 11 ian 70. 82 en door Mörl83enHenrich84 bevestigd.

Maloney en Tatum «s geven ook de voorkeur aan
coramine boven cardiazol bij de behandeling van depressies,
veroorzaakt door slaapmiddelen, die niet tot de groep der
barbituurzuren behooren. Tegen stoffen van deze groep kun-
nen zij geen werking aantoonennbsp;Tart Ier die zijn
proeven echter op witte ratten verrichtte, bevestigt dit laatste
voor coramine,, doch meent cardiazol wel een antagonistische
werking te mogen toekennen.

Moritsch ziet zelfs de slaap door stammiddelen
(i.e. barbituurzuurderivaten) verdiept worden onder invloed
van coramine, terwijl dezelfde stof schorsmiddelen alleen bij
het intacte (niet bij het groote-hersenlooze-) dier antagonis-
tisch beïnvloedt.

C1 e m m e n s e n s®, die 56 gevallen van zware narcotische
vergiftigingen met intraveneuze coramine-injecties behandelde,
zag hiervan bij gas- en morphine-intoxicaties vaak opvallend
goede resultaten; de met barbituurzuren vergiftigde patienten
reageerden echter vrijwel niet op deze therapie.

Toch geeft Schreuder die op theoretische gronden
de strychnine-therapie te gevaarlijk vindt, den raad, coramine
te gebruiken bij vergiftigingen met derivaten van barbituur-
zuur. Crohn meent trouwens hiervan gunstig effect ge-
zien te hebben bij dergelijke intoxicaties en Maloney «s
kan het herstel na evipal-narcose versnellen door coramine in
te spuiten.

Pogingen van Toberentz ®® om de werking van car-
diotonica te versterken, door het individu, dat hij wenscht te
behandelen, vooraf thyroxine te geven, zijn mislukt.

Wat de omgekeerde werking betreft, zijn mij slechts
drie publicaties in handen gekomen. Ten eerste die van

Tanuschke en Inaba «. die waarnemen, dat natrium-
bromide kamfer-krampen onderdrukken kan, ten tweede die
van Mehl die door veronal-natrium in kleine hoeveel-
heden een vergrooting van de doodelijke dosis cardiazol,
doch een verkleining van de doodelijke dosis kamfer ziet op-
treden, en voorts die van Mass art die constateert, dat
bij genarcotiseerde dieren de letale dosis coramine hooger
ligt dan bij normale.

Lobeline blijkt een stof te zijn, welke, al kan zij krampen
verwekken, toch als middel om de narcose te beïnvloeden
onwerkzaam is. Guns quot; constateerde alleen bij morphine-
en heroïne-intoxicatie een prikkelende werking op de adem-
haling in doses, die weinig van de doodelijke verschillen, bi)
chloroform- en aether-narcose bleek het echter noodlottig

Sindram vond nog dit jaar, dat cortine de gevoelig-
heid van ratten voor urethaan deed afnemen, terwijl bijnier-

Over brucine, physostigmine en nog vele andere stoften
zijn ook eenige mededeelingen verschenen. De werking van
deze stoffen bleek echter steeds minder sterk dan de werking
van andere krampgiften, die tegelijkertijd onderzocht werden.

Betrekkelijk veel litteratuur is verschenen over dit krampgif.
Hieruit krijgt men een gunsfigen indruk over deze stof als
antagonist tegen het effect van verschillende slaapmiddelen.

Allereerst nagaande wat er gepubliceerd is over de be-
schermende werking, die hypnotica kunnen ontvouwen tegen
het ontstaan van krampen door Picrotoxine, vindt men

hydraat deze werking toekennen. Murrell noemt dit
slaapmiddel zelfs het beste antidotum. Guinard en Du-

mar est kunnen, weliswaar met moeite, door chloroform
en aether de krampen tot verdwijnen brengen, maar zij zien
vaak gevaarlijke syncopes cn na wegname van het narcoticum
terstond weer krampen, zoodat ook zij aan chloraal de voor-
keur geven. Ook andere slaapmiddelen kunnen echter een
sterke werking vertoonen en individuen tegen vele malen de
doodelijke dosis van dit krampgif beschermen, zooals broom-
natrium (J anu s ch ke ®), morphine (Kusomoto quot;ö). bar-
bituurzuurderivaten (Pulewka Buding Malo-
ney, Fitch en Tatum en Swanson 2t). De laatste
kunnen dieren zelfs een vergiftiging met wel 10 letale doses
picrotoxine doen overleven.

Maar in de tegenovergestelde richting bestaat ook antago-
nisme. Crichton Browne spreekt over „one of the
most striking instances of antagonisme, that has ever yet
been discoveredquot;, als hij ziet dat konijnen en caviae na
picrotoxine-injectie vele voor onbehandelde dieren doodelijke
doses chloraalhydraat overleven, een waarneming, die door
Amagat i» en Koppen bevestigd wordt.

Bokai noemt picrotoxine zelfs het meest rationeele
antidotum tegen morphine-intoxicatie, daar deze stoffen als
ware antagonisten op de medulla oblongata zouden werken.

Schmiedeberg zegt in zijn leerboek, dat met par-
aldehyde diep genarcotiseerde konijnen na kleine hoeveel-
heden picrotoxine in zeer korten tijd weer zoo wakker zijn,
dat ze zich tamelijk levendig voortbewegen, hetgeen door
Gottlieb bevestigd wordt. Januschke en Inaba «
namen hetzelfde waar bij broom-natrium-narcose van caviae.

Wieland en Pulewka loi-^o« gebruiken het antago-
nisme van picrotoxine tegen slaapmiddelen zelfs om de wer-
kingssterkte van deze stoffen te bepalen. Zij definieeren
daartoe de slaapdiepte naar de dosis picrotoxine, die juist in
staat is kenmerkende verschijnselen te voorschijn te roepen.
Bij chloraalhydraat, urethaan en morphine-narcose toont
Kusumoto ®« aan, dat picrotoxine de ademverlamming en
de hypotensie tegengaat, doch de bradycardie versterkt.

Zeer belangrijk zijn de resultaten van het onderzoek over
de werking van Picrotoxine tegen vergiftigingen met barbituur-
zuurderivaten, zooals dat door Maloney-Fitch en
Tatum Maloneynbsp;Maloney en Tatum

Maloney en Hertz jg verricht. Zij stelden vast, dat
bij katten, konijnen en honden de d. 1. m. (dosis letalis minima)
van alle onderzochte barbituurzuren door Picrotoxine ver-
hoogd wordt, doch dat deze werking sterker is bij de kort
werkende dan bij de langdurig werkende barbituurzuren. Bij
nog hoogere doses, waarbij Picrotoxine het leven niet meer
kan redden, wordt toch de levensduur door deze stof ver-
lengd. Het herstel na het toedienen van niet-doodelijke hoe-
veelheden heeft in korteren tijd plaats onder invloed van dit
krampgif. Een groote reeks tevens onderzochte stoffen werd
onder deze omstandigheden niet of zeer veel minder werk-
zaam bevonden, b.v. coramine, strychnine, cocaine. B a r 1 o w
geeft ook de voorkeur aan Picrotoxine, wanneer hij een reeks
analeptica beoordeelt naar de mate, waarin zij de circulatie
en de respiratie verbeteren, de mate waarin zij de herstel-
periode verkorten, en de therapeutische breedte. De tolerantie
voor de onderzochte vergiften neemt toe met de depressie,
die door de hypnotica verwekt is (i.e. barbital, avertine en
chloraalhydraat).

De onderzoekingen der pharmacologen geven zonder
onderlinge tegenspraak aan, dat Picrotoxine een stof is met
een sterke antagonistische werking tegen slaapmiddel-ver-
giftigingen.

Uit de litteratuur blijkt dus, dat wel is waar veelvuldig,
doch niet constant antagonisme bestaat tusschen middelen,
die krampen kunnen verwekken en hypnotica of narcotica.
Bij het gebruik der woorden nervina deprimantia en exci-
tantia, die zulks suggereeren, dient men zich daarvan wel
bewust te zijn.

toxine zien als een stof, die tegen vele slaapmiddelen een
sterke antagonistische werking ontvouwt, sterker en con-
stanter dan alle andere tot nu toe onderzochte krampgiften.

Bij een eventueele toepassing van Picrotoxine als genees-
middel bij den mensch, zullen doses gebruikt moeten worden,
die bij het normale individu toxisch werken.

De toxische dosis wordt echter verhoogd door het slaap-
middel, waarmee de patiënt vergiftigd is. Het gevaar van
deze stof, dat zij geen therapeutische breedte bezit, wordt in
deze gevallen tegengegaan door het antagonisme van de
slaapmiddelen tegen het krampgif, waardoor dus eigenlijk
een therapeutische breedte geschapen wordt (Buding

QUANTITATIEF ONDERZOEK NAAR DE INVLOED
VAN PICROTOXINE-INJECTIES OP DE NARCOSE.
DOOR PARALDEHYDE, AETHYLALKOHOL,

Het antagonisme van krampgiften tegen de narcose kan
door voortdurend onderzoek van de veranderingen der
lichaamsrichtreflexen en der labyrinthreflexen quantitatief
beoordeeld worden, zegt Schoen «s in zijn reeds meer-
malen aangehaald artikel. Aan de hand van het schema, dat
Versteegh i®® gegeven heeft, is inderdaad de mogelijk-
heid geopend nauwkeuriger de verschillen aan te geven, die
picrotoxine in de toestand van proefdieren onder paraldehyde-

De experimenten van Schmiedeberg t« en Gott-
lieb hebben alleen de wekwerking bij diepe paraldehyde-
narcose aangetoond, doch ook de veel lichtere graden van
narcose, door kleine doses paraldehyde veroorzaakt, worden
aanzienlijk ondieper, zooals uit onderstaande proeven
blijken zal.

Het bovengenoemde schema van Versteegh, uit de mono-
graphie van Magnus ziet er als volgt uit:

Van de 40 konijnen, die voor onze reeks proefnemingen
gediend hebben, werd eerst nagegaan of alle reflexen inder-
daad aanwezig waren, daarna werd een bepaalde dosis paral-
dehyde gegeven. Na eenigen tijd werden de reflexen nage-
gaan; een gedeelte der dieren werd ter controle gehouden,
aan een ander deel werd 1 è 2 mgr. picrotoxine per KG. in-
gespoten in de vena marginalis van het oor.

In tabellen werd ingevuld bij aanwezige, bij ver-
zwakte, bij nog juist aantoonbare en — bij ontbrekende
reflexen.

Verder werd er nog een aanteekening in geplaatst over de
algemeene toestand: zijligging, ataktische gang etc., en ten-
slotte volgde vermelding van het narcose-stadium naar de
indeeling van Schoen (uitgebreid door Girndt i»'^).

Zit normaal, geringe ataxie bij het loopen;
de reflexen 1 en 2 uit het vorige schema ontbreken.

Achterlichaam in zijligging, kop en voorlichaam in de normale
houding, na prikkeling loopt het dier sterk ataktisch.
De reflexen 1 tot 6 ontbreken.

Het geheele lichaam bevindt zich in zijligging, alleen de kop
wordt nog normaal gedragen. Pogingen tot loopen mislukken,
daar het dier terstond omvalt.
Ook reflex 7 ontbreekt en 8 is meestal zwak.

Alleen oogdraai-reacties, compensatoire raddraaiing en rugge-
mergsreflexen aanwezig.

De toediening van het paraldehyde in 30—50 cM.^ water
geschiedde steeds met de maagsonde. De Picrotoxine
(Merck) werd onder verwarming opgelost in aqua de-
stillata (1 mgr. op 1 cM.^) en intraveneus geïnjiceerd.

Van de voor deze proeven gebruikte konijnen kregen
10 konijnen 1 cM.» paraldehyde per KG.¹) per os.

5 hiervan werden als controle-dieren gehouden en bleven
tijdens den duur van het experiment op dezelfde narcose-
diepte (stadium I, soms stadium II).

5 kregen na 1 uur 2 mgr. Picrotoxine intraveneus inge-
spoten en werden weinige minuten daarna practisch normaal.
Aan 14 dieren werd 1.25 cM.^ paraldehyde toegediend.

6nbsp;kregen intraveneus 2 mgr. Picrotoxine ingespoten en
kwamen van stadium III (gemiddeld) terug op stadium I ä II.

3 van de proefdieren werd na 1 uur 1 mgr. Picrotoxine
toegediend en ook deze vertoonden hierna veel meer posi-
tieve reflexen.

Aan 17 proefdieren werd 1.5 cM.^ paraldehyde met de
maagsonde gegeven. Hiervan kwamen 5 controle-dieren
minstens in stadium IV. De 5 konijnen, bij welke tegelijker-
tijd % tot 1 mgr. Picrotoxine in de ader gespoten werd,
kwamen slechts in stadium I—III.

1nbsp; Per KG. zal in het vervolg worden weggelaten, daar, indien niet
anders vermeld, steeds per KG. is toegediend.

In 4 gevallen, waarin Picrotoxine na 1 resp. 2 uur werd
toegediend in een dosis van 1 mgr., kwamen vele reflexen
terug. ^ mgr., hetgeen in 2 proeven werd ingespoten, had
echter vrijwel geen effect.

1 mgr. Picrotoxine, 25 minuten voor de paraldehyde-toe-
diening, had tot effect, dat het konijn zeer veel minder snel
in een minder diepe narcose geraakte (tenslotte stadium III).

Eenige voorbeelden van verschillende doseeringen zijn
neergelegd in de tabellen I tot VIII (zie blz. 28).

Als resultaat zien wij dus, dat de paraldehyde-narcose,
die na ongeveer één uur haar grootste diepte bereikt heeft,
bij controle-dieren eenige uren (II/2 tot 2) constant blijft,
doch in ieder stadium en op ieder oogenblik een sterken in-
vloed ondervindt van een niet te geringe hoeveelheid Picro-
toxine ( 1 mgr.), zoodat de narcose gedurende eenige uren
ondieper wordt dan van controle-dieren.

Een merkwaardig verschijnsel viel echter nog op bij die
dieren, die behalve paraldehyde ook Picrotoxine gehad
hadden en wel, dat zij na 6 a 7 uur in een diepere narcose
zijn dan de niet met het krampgif behandelde controles.

De verschillen zijn in eenige voorbeelden uit mijn proto-
collen duidelijk te zien.

2nbsp;volkomen zijligging, corneareflex niet aanwezig (stad. V).
14.10 1 en 3 volkomen zijligging (stad. IV).

2 lichaamsreflex op de kop ± (stad. III ä IV).
14.50 alle 3 in hetzelfde stadium, zooals 2 om 14.10.
15.50 1 en 3 liggen nog in zijligging, alleen de kop normaal, terwijl 2

Bij vele dieren werd geconstateerd, dat ongeveer 7 uur na
picrotoxine-injectie de narcose dieper was dan bij controle-
dieren, die geen Picrotoxine gehad hadden. Als de narcose
dan echter bijna of geheel was uitgewerkt, was het verschil
niet te zien. Werd nu evenwel 0,5 cM.^ paraldehyde in de

maag gebracht, dan kwamen de tevoren met picrotoxine
behandelde individuen dieper in narcose dan de onbehan-
delde.

29 Maart 1934.
9.28 konijnen 4 en 5 ieder 1,5 cM.3 paraldehyde.
11.20 beide in stadium V.
11.28 konijn 5 injectie 1% mgr. picrotoxine.
11.50 konijn 4 status idem.

konijn 5 stadium III.
15.09 beide dieren zitten normaal en loopen ataktisch (stadium I a II).

Nu ieder 0,5 cM.3 paraldehyde.
17.30 4 blijft op het oog onbeïnvloed, loopt en zit normaal.

5 ligt op zijn buik, corrigeert zijliigging zeer traag en loopt sterk
ataktisch (stadium I ä II).
18.30 4 status idem.

Op eenzelfde wijze werd getracht eenig antagonisme van
picrotoxine tegen de aethylalkohol-narcose te vinden. Echter
konden wij bij onze proeven op 12 konijnen door intra-
veneuze injectie van % tot 2 mgr. picrotoxine de dieren niet
wekken, of ook maar een enkele reflex, die het controledier
niet had, doen terug komen. Dit geldt zoowel voor een lichte
(4 cM.3 alkohol) als voor een diepe narcose (7 cM.®
alkohol), verwekt door de aethylalkohol in een 10 % oplos-
sing met een sonde in de maag te brengen. Of het krampgif
(een half uur) voor, of (tot 3 uur) na de alkohol-toediening
werd gegeven, maakte geen verschil.

Krampen, die optraden na injectie van 11/2 mgr. picro-
toxine konden door orale (4 cM.s) of intraveneuze alkohol-
toediening {% cM.3) niet worden bezworen, terwijl intra-
veneuze paraldehyde-therapie, zij het soms tijdelijk, steeds
hielp en ook bij herhaling werkzaam bleef.

De resultaten, die andere onderzoekers hebben verkregen
bij proeven, gedaan om een alkohol-intoxicatie te beïnvloeden,
zijn ook niet zeer sprekend. Zij zijn verspreid in het littera-
tuuroverzicht aangegeven, doch voor de duidelijkheid laat ik
ze hier nog eens kort volgen.

alkohol-intoxicatie tegen gaat, werden door Pilcher en
Schoen ®® in zooverre bevestigd, dat lichte narcoses on-
dieper worden gemaakt, diepe narcoses echter beslist schade-
lijk worden beïnvloed door dit analepticum.

Volgens Uhlmann is coramine een antagonist tegen
alkohol-vergiftigingen, beter dan kamfer. Moritsch
daarentegen vindt de alkohol-narcose door coramine en
ephetonine onbeïnvloed. Schoen ®® ziet van cardiazol,
hexeton en kamfer wel een antagonistische invloed; deze
duurt echter slechts eenige minuten en is van kamfer alleen
tegen lichte narcose aanwezig.

Brandino i® kan de alkohol-narcose niet door strych-
nine beïnvloeden, doch hij kan wel met alkohol, mits vóór
het uitbreken der krampen gegeven, de werking van strych-
nine verminderen. Gold en Traveil ^o bevestigen dit
en kunnen katten en honden zelfs 5 tot 9 doses letales
strychnine doen overleven door alkohol-therapie. Een gun-
stige werking tegen ademverlamming, veroorzaakt door ver-
schillende alkoholen, welke Scremin en Ballicu aan
strychnine toekennen, kunnen deze onderzoekers niet aan-
toonen. Het ademmechanisme wordt volgens hen niet merk-
baar tegen meer dan één d.l.m. aethylalkohol beschermd.

De proeven van Amagat en Stacchini over het
antagonisme van alkohol tegen strychnine werden na vele
jaren bevestigd. Antagonistische beïnvloeding van de alkohol-
narcose blijkt echter niet gemakkelijk te zijn. Ook door picro-
toxine heeft zij niet plaats.

Ook als antagonist van magnesiumsulfaat kunnen wij picro-
toxine niet roemen en het als zoodanig geen plaats geven
naast het calcium-ion. Bij de weinige proeven, die hierover
werden verricht, waren de resultaten van dien aard, dat een
verder onderzoek ons overbodig leek.

Bij drie dieren, die evenals drie controles 7 cM.® magne-
siumsulfaat (25 % ) subcutaan geappliceerd gekregen hadden,
konden wij met II/2 nig^- Picrotoxine de narcose-diepte niet
verminderen. Eén dezer dieren stierf zelfs kort na de toe-

diening van het krampgif en de twee andere konijnen kregen
enkele krampaanvallen, terwijl bovendien het herstel bij de
behandelde dieren längeren tijd in beslag nam dan bij de
controles.

In de litteratuur wordt magnesiumsulfaat ook niet geprezen
als stof om krampgiften in hun werking tegen te gaan en
evenmin als narcoticum, dat vatbaar is voor antagonistische
beïnvloeding door krampgiften.

Magnesiumsulfaat maakt konijnen gevoeliger voor cocaine
en Procaine Het is bij zoogdieren ongeschikt om strych-
nine-krampen tegen te gaan of de toxiciteit van deze stof
te verminderen Simon® geeft hiervan een overzicht.

Anderzijds zagen Haggard en Greenberg ^b even-
min effect van strychnine om groote doses MgSO^ nog te
doen verdragen.

Scremin ®® is, voor zoo ver mij bekend, de eenige onder-
zoeker, die krampen, door verschillende krampgiften veroor-
zaakt, met dit zout kon bedwingen. Picrotoxine heeft deze
auteur niet in zijn onderzoek betrokken.

Merkwaardig is dan ook het feit, dat magnesiumsulfaat
zich nog steeds handhaaft als geneesmiddel bij de tetanus-
behandeling, terwijl toch den klinicus vele andere hypnotica
ten dienste staan, die, beoordeeld naar de wijze waarop zij
experimenteel verwekte krampen beïnvloeden, de voorkeur
zouden verdienen. Vermoedelijk mag men dus de wond-
tetanus niet geheel op één lijn stellen met een door een of
ander vergif veroorzaakte krampaanval.

Tenslotte werd het antagonisme onderzocht van Picro-
toxine tegen één der nieuwste barbituurzuurderivaten, dat
toekomst schijnt te hebben als middel tot het geven van een
intraveneuze narcose, daar het zoo buitengewoon snel ont-
gift wordt en individueel kan worden toegediend namelijk
het natriumzout van C-C-cyclohexenyl-methyl-N-methyl-
barbituurzuur, onder den naam van evipan-natdum in den
handel gebracht.

schappen van deze stof beschreef, zag het snelle herstel na
evipan-natrium-injectie, waarbij als criterium beschouwd
werd, na hoeveel tijd de stadia III en I van Magnujs-
Schoen-Girndt bereikt werden.

De werkingsbreedte van dit narcoticum is ook zeer groot;
waakten eerst na aanzienlijk längeren tijd uit de narcose.

25 mgr./KG. geeft bij de kat reeds een diepe narcose
(stadium V à VI) en 100 mgr./KG. is eerst de dosis letalis
minima.

De lever is het orgaan, waar het evipan-natrium onschade-
lijk wordt gemaakt: dieren, bij wie Weese hepatectomie
verricht had of de lever door fosfor beschadigd had, ont-
waakten eerst na aanzienlijk längeren tijd uit de narcose.

Indien de injectie met de vereischte geringe snelheid ge-
schiedt, is de werking van de inspuiting voor bloeddruk en
ademhaling zender eenig schadelijk effect, tot bij bijna letale
doses deze laatste functie wordt geremd. De dood is steeds
een respiratiedood.

Kennedy en Narayana lo^ zagen ook door dît barbi-
tuurzuur in doses van 50 mgr./KG. duidelijke temperatuur-
daling optreden, hetgeen Weese niet heeft beschreven.
Stormnbsp;die de laatste thans gepubliceerde phar-

macologische experimenten met dit slaapmiddel deed, kon bij
apen geen veranderingen in het electrocardiogram aantoonen
en constateerde het zeer lang positief blijven van de hoest-
reflex.

Baetzner ^^^ raadt evipan-natrium zeer aan als basis-
narcoticum, doch ook als narcoticum voor dringende chirur-
gische ingrepen, waarbij het psychische bezwaar der gas-
vormige narcose-middelen (aether, chloroform) grootendeels,
zoo niet geheel, vervalt. Kohn evenals Duyzingsquot;^,
Holt er man P incus Storm en Bor en
Remmelts i^® prijzen het aan zoowel voor klinisch gebruik
als voor den huisarts. De laatste schrijver hoopt zelfs, dat
de tijd niet ver meer is, dat de narcose-kap, met zijn onaan-
genaamheden en nadeelen in de musea zal worden opge-
borgen. Stohr en Niederland waarschuwen echter

Storm en Bor die een groote reeks analeptica onder-
zochten, vonden geen stof, die de slaap ondieper maakte,
doch meenen, dat glucose-alkohol-injecties de ontgifting, die
door de lever plaats heeft, zullen versnellen.

Maloneyen Hertz die het N-methyl-cyclohexenyl-
methylbarbituurzuur-natrium evipal noemen, spoten het hun
proefdieren i.c. ratten en konijnen, intraperitoneaal in. Merk-
waardigerwijze vinden zij dit een zuiverdere nabootsing van
de langzame regelmatige intraveneuze injectie, dan de intra-
veneuze toediening zelf, die ook bij één onderzoeker schom-
melingen zou vertoonen. Zij geven aan, dat in kritieke ge-
vallen van vergiftigingen met deze stof de directe intra-
veneuze injectie van picrotoxine „eminently livesavingquot; is.
Waarop dit voordeel berust, heb ik helaas niet in hun artikel
kunnen vinden.

Wat antagonisme betreft, waarin evipan-natrium een rol
speelt, kan verder verwezen worden naar de artikelen van
M a 10 n e y die evipal met andere barbituurzuren ver-
geleek in zijn werking tegen cocaine-intoxicatie, van J a c k-
s O n ®® die de werking van metrazol, en van Storm die
de werking van strychnine met evipan-natrium trachtte tegen
te gaan.

Onze eigen onderzoekingen hebben wij niet op dezelfde
wijze verricht als de hiervoor besprokene, daar de narcose
te kort duurt om de geheele reeks reflexen na te gaan. Daarom
hebben wij onze toevlucht genomen tot het iedere minuut
bepalen van de algemeene toestand van het proefdier, waar-
voor konijnen van één en hetzelfde ras (Hollandertjes, in het
laboratorium gekweekt, 1 tot 1,5 KG. zwaar) dienst deden.

Daar niettemin de dieren door eenzelfde dosis in het
geheel niet dezelfde narcoseduur vertoonden, werd telkens
bij hetzelfde dier die duur met en zonder picrotoxine-injectie
bepaald. Tusschen de Ie en de 2e evipan-natrium-toediening
lag steeds tenminste 31/2 a 4 uur.

Hmill tijd, gedurende welke het konijn den kop niet blijvend opheft,
tijd, gedurende welke het konijn niet blijft zitten.

32 : 50 mgr. ■ 34 : 60 mgr. - 35 en 36 : 75 mgr.
P = tevens picrotoxine, met doses in mgr. daarachter aangegeven.

gelijktijdige picrotoxine-toediening gegeven om te zien, of
niet de tweede narcose toch reeds korter zou zijn dan de
eerste. Dit bleek niet het geval.

De beschreven toestand werd steeds na prikkeling geno-
teerd, daar gebleken was, dat de aan zich zelf overgelaten
dieren soms in zijligging bleven, tot een toevallige prikkel
van buitenaf hen een seconde later volkomen normaal door
de kamer deed rondspringen. De prikkeling bestond uit
knijpen in den staart en had iedere minuut plaats.

Het evipan-natrium werd in de marginale oorvene geïnji-
ceerd in een oplossing, die 0,5 of 1 gram per 10 cM.® aqua
destillata sterilisata bevatte. De duur der injectie bedroeg
steeds twee minuten.

Picrotoxine werd terstond na de evipan-natrium-injectie in
een dosis van 1 of IY2 mgr. gegeven, op dezelfde wijze als
in de vorige proeven.

Uit figuur 1 blijkt, dat picrotoxine-injecties vooral de duur
van de narcose na groote hoeveelheden evipan-natrium
(50—70 mgr.) verkorten, doch dat zij ook de werking van
kleine doses (20—30 mgr) minder langdurig doen worden.

De tweede wijze, waarop een antagonistische werking kon
worden aangetoond, was de bepaling van de letale dosis
evipan-natrium, alleen en samen met 2 minuten tevoren in-
gespoten Picrotoxine (2 mgr.). De uitkomsten van dit onder-
zoek wijzen ook weer op een, helaas zwakke, tegenwerkende
invloed van Picrotoxine tegen evipan-natrium. De volgende
tabel verduidelijkt dit.

75	80	85	90	95	100
0	0	0	4	3	3
2	2	4	2	0	0
0	0	1¹)	3	2	2
2	2	3	4	1	1

1nbsp; Woog slechts 800 gr. Alle andere dieren hadden een gewicht tus-
schen 1 en 1,5 KG.

De d. 1. m. is dus voor normale konijnen 90 mgr., na voor-
behandeling met Picrotoxine echter 95 mgr.; dus een zeer
klein verschil. Dat Picrotoxine toch nut heeft, blijkt beter uit
het aantal dieren, dat 90—100 mgr. evipan-natrium ver-
draagt. Dit is n.1. 2 van de 12 voor onbehandelde en 6 van
de 13 voor met Picrotoxine ingespoten konijnen.

Slechts zeer zelden traden krampen op en die waren dan
nog van lichten aard, meest tonisch, opisthotonus of tanden-
knersen. Het trillen, ook van de snuit, is nog geen uiting
van picrotoxine-werking, doch komt ook alleen door evipan-
natrium voor (volgens Kennedy i^o veroorzaakt door
temperatuurdaling). Werkelijke trekkingen van de snuit zijn
volgens Trendelenburg één der eerste krampuitingen
der Picrotoxine.

Wat het evipan-natrium zelf betreft, kregen wij den indruk
bij konijnen met een zeer bruikbaar narcotium te doen te
hebben, dat goed individueel toe te dienen is. Opvallend was,
dat, al stond de respiratie na de injectie reeds langen tijd
stil, de dieren in onze proeven steeds bleven leven, indien
het hart nog krachtig klopte, al moest dan soms 15 ä 20 mi-
nuten door rhytmische thorax-compressie kunstmatige adem-
haling worden toegepast. Klopte het hart nog zwak of on-
regelmatig, zelfs dan gelukte het nog vrij veelvuldig de
dieren te redden.

Ophouden met inspuiten bij de eerste ademhalingsonregel-
matigheid deed steeds terstond de ademhaling weer normaal
worden (na even prikkelen van het dier); en ook ophouden
bij juist ingetreden ademstilstand gaf steeds herstel.

Picrotoxine kan dus een sterk antagonistische werking
ontvouwen tegen slaapmiddelen, doch doet dit niet tegen
alle (alkohol, magnesiumsulfaat).

Daar, zooals gezegd, Picrotoxine ook een werking op de
hersenschors heeft, reeds in doses beneden de krampver-
wekkende en daar men zich vroeger de antagonistische wer-
king van prikkelende stoffen tegen de narcose in het cere-
brum gelocaliseerd dacht, leken ons ook proeven bij groote-
hersenlooze konijnen van waarde.

M O r i t a kon met Coffeine en cocaine thalamus-dieren
niet uit een chloraal-narcose wekken, wat wel het geval was
bij intacte dieren. Met ephedrine en ß-tetra-hydronaphthyl-
amine gelukte het wel.

Schoen ®® kon met cardiazol het thalamus-dier ook uit
een diepe paraldehyde-narcose wekken. Doch dit kon
Moritsch niet met coramine of ephetonine. Wel kon
hij deze dieren met coramine uit chloraalhydraat-narcose
wekken.

Eigen proeven werden gedaan met 2 konijnen, bij welke
op de wijze, door Morita aangegeven, de groote her-
senen waren weggenomen. Een verschil in behandeling was
echter, dat de beenbrug, die deze schrijver laat staan om
de daaronder hggende sinus venosus te sparen, door ons
later werd weggenomen na dit vat dubbel tegen de beenbrug
te hebben afgebonden. Voor en achter blijft dan slechts een
klein uitsteeksel over en de manipulatie is veel gemakkelijker
van uit de mediaanlijn te verrichten.

Eén der dieren bleef 4 dagen leven, waarna het door een
mechanisch letsel stierf. Het andere ging, na vele proef-
nemingen ondergaan te hebben, na 7 dagen dood. Bij beide
dieren werd post mortem de volledige wegname der hersen-

schors gecontroleerd; bloedingen in de schedel waren ondanks
het wegnemen van de beenspang niet opgetreden.

Hierbij bleek, dat paraldehyde (per os gegeven) de dieren
in een narcose bracht, zoo diep als bij het normale dier eerst
door een veel grootere dosis wordt bewerkt. M o r i t a en
Schoen constateerden reeds, dat de narcose bij het thala-
mus-dier dieper is en M e 111 e r en C u 11 e r i®^ zagen
hierbij de sterkere werking van kleine doses paraldehyde.

Wegneming van het cerebrum heeft op de picrotoxine-
werking ook een versterkenden invloed (Morita).

De door ons verrichte proeven gaven in deze gevallen zoo
volkomen denzelfden uitslag als bij normale dieren, dat het ons
overbodig leek dergelijke experimenten nog bij meer dieren
te herhalen om te mogen zeggen, dat de wegname van de
groote hersenen de werking van picrotoxine tegen paral-
dehyde-narcose niet verandert.

De tabellen IX tot XII mogen dit verduidelijken. In deze
tabellen geeft telkens de bovenste rij de toestand aan vóór
de picrotoxine-toediening, de onderste rij die twintig tot-
veertig minuten na de picrotoxine-inspuitingi.

Om meer omtrent het wezen der wekkende werking te
weten te komen, werd nu onderzocht of de ontgifting van
het paraldehyde in het lichaam onder invloed van Picro-
toxine sneller zou plaats vinden, of dat misschien door de
prikkelende werking, die het krampgif op de ademhaling
heeft, de uitscheiding door de longen aanzienlijk versneld
zou zijn. Indien dit het geval ware, zou althans een gedeelte
der werking verklaard kunnen worden.

A priori was het zeker niet aan te nemen, dat de geheele
werking hierop zou berusten en wel om twee redenen n.1.
in de eerste plaats, omdat de narcose naderhand weer dieper
wordt en in de tweede plaats, omdat Picrotoxine gelijktijdig
met paraldehyde gegeven niet een snellere afname der
narcose, doch slechts een minder diep of althans een aan-
zienlijk minder snel diep worden der narcose ten gevolge
heeft.

Om een antwoord op de boven gestelde vragen te vinden
werd het gehalte aan paraldehyde van het bloed bepaald
volgens de naar omstandigheden gewijzigde methode, door
Widmark aangegeven om het aethylalkohol-gehalte
van het bloed te bepalen.

Een korte beschrijving moge hier volgen, uitvoerige mede-
deelingen over de te gebruiken voorwerpen leze men in het
oorspronkelijke artikel van Widmark 122 of in het proef-
schrift van Wier eng a ^^s.

In principe heeft de bepaling op de volgende wijze plaats:
In een afgesloten ruimte wordt een bekende hoeveelheid
bloed (100—150 mgr.) geheel bevrijd van de vluchtige
stoffen, die zich daarin bevinden, tot totale indroging toe.
De vrijgekomen gassen worden opgevangen in een nauw-

keurig afgemeten hoeveelheid zeer zuiver zwavelzuur, waarin
kaliumbichromaat is opgelost.

Het paraldehyde, als eenige vluchtige stof, die overgaat en
geoxydeerd wordt, althans in aantoonbare hoeveelheid, maakt
zich van een zekere hoeveelheid zwavelzuur-bichromaat
meester. Om te zien hoe groot deze hoeveelheid is, worden
controles met dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid zwavel-
zuur-bichromaat mede ter bepaling ingezet en het verschil
door titratie bepaald.

Op de door W i d m a r k beschreven kolven bevinden
zich stoppen met daaronder een klein reservoir, waarin tot
200 mgr. vloeistof gebracht kan worden, zonder dat deze in
directe aanraking komt met de inhoud van de kolf zelf. Deze
inhoud bestaat uit een hoeveelheid zwavelzuur-bichromaat,
die voor alle kolfjes zoo precies mogelijk gelijk moet zijn;
hier ligt het zwaartepunt der methode.

De bereiding van het bichromaat-zwavelzuur geschiedt
door 125 mgr. zuiver gekristalliseerd kahumbichromaat te
verwrijven in een mortier en op te lossen in 1 cM.3 aqua
destillata en daarna met stikstofvrij zwavelzuur (pro analyse)
aan te vullen tot 100 cM.^.

Als men met de genoemde zeer zuivere stoffen in deze
verhouding werkt, heeft men de minste last van het reeds
door W i d m a r k beschreven hinderlijke terugloopen in titer
van de vloeistof, mits men streng de hand houdt aan het
in donker bewaren dezer oplossing.

Het terugloopen wordt veroorzaakt door ontleding van het
kalium-bichromaat door het zwavelzuur, hetgeen bij ver-
warmen sneller geschiedt en wel volgens de vergelijking
KjCr^O, 4H2S0^ K^SO, Cr2(SOj3 30.
waarbij dus de groene oplossing van chromisulfaat ontstaat.
De groenige kleur van de in verschen toestand fraai oranje-
geel getinte vloeistof geeft dan ook deze verontreiniging aan.
Toch ontkomt men ook nu nog niet aan de noodzakelijkheid
bij iedere bepalingsreeks tevens een controlereeks in te zetten.

genomen, direct onder de liesplooi, waar zij achter de be-
geleidende ader en zenuw te vinden is. Op deze wijze heeft
men niet altijd met de zoo deprimeerende moeilijkheden te
kampen, welke de bloedafname uit de oorvene met zich mee
brengt. In het bijzonder bij een dier in narcose, met zijn
koude en anaemische ooren, zijn vooral de tweede of derde
keer, dat bloed afgenomen moet worden, deze moeilijkheden

Om de arterie wordt een draad gelegd, waardoor zij steeds
gemakkelijk is terug te vinden en bovendien te brengen is
in de richting, waarin met de recordspuit het best een weinig

De o.a. door Sil ver 124 beschreven overgevoeligheid
voor pijnprikkels gedurende de paraldehyde-narcose kan zeer
hinderlijk zijn bij dit werk, doch wordt afdoende bestreden
door eenige druppels 5 % zoutzure cocaine in de wond te
brengen. Ook bij te ondiep geworden narcose maakten wij
met succes van dit hulpmiddel gebruik; zelfs bij zenuw-aan-
raking volgden dan geen afweerbewegingen meer.

Het bloed wordt opgezogen, tot een hoeveelheid van on-
geveer 0,5 cM.3, in een recordspuit, waarin tevoren eenige
korrels kaliumoxalaat zijn gebracht om de stolling tegen te
gaan. De naald mag niet te dun zijn, daar hierin anders toch
het bloed stolt. Zoo snel mogelijk wordt nu het bloed, via
een horlogeglas, waarop ook eenige korrels oxalaat zijn
gelegd, in de niet extra tegen stolling gepraepareerde capil-
laire buisjes volgens Widmark gezogen.

Nadat deze capillairen gewogen zijn aan een torsiebalans,
worden zij leeggeblazen in de reservoirs, die aangebracht zijn
onder de stoppen der beschreven kolven, die reeds voorzien
zijn van de nauwkeurig afgemeten hoeveelheid bichromaat-
zwavelzuur. In den beginne werd tevens een weinig biphos-
phas-natricus bij het bloed in het reservoir gebracht om het
paraldehyde bij de nu verkregen zure reactie sneller te laten
verdampen; dit bleek echter overbodig te zijn.

Door de leege capillairen te wegen, is nu bekend hoeveel
bloed zich in iedere kolf bevindt.

De kolven worden gesloten, een druppel aqua dest. ter
betere afsluiting, op de stop gebracht en een vingercondoom
hieroverheen gestulpt. Daarna wordt de lucht uit deze gummi-
dop gedrukt, zoodat, mocht tijdens de proef de gasvormige
inhoud der kolf gedeeltelijk ontwijken, dit terstond blijkt uit
het bolstaan van de vingerling. Zoo'n kolf moet dus uitge-
sloten worden van de titratie.

Na deze maatregel worden de kolven in het donker be-
waard totdat de geheele serie, waarvan men het gehalte
wenscht te bepalen, gereed is om in een warmwaterbad ge-
plaatst te worden, waar zij gedurende twee uren in het
donker wordt gelaten bij een temperatuur van 55° tot 60°.
Hierna is het bloed tot een korrelige rest ingedroogd. Na
voorzichtig, zonder dit bloedpoeder in het zwavelzuur te
werpen, de stop van de kolf afgenomen te hebben, voegt men
25 cM.3 aqua destillata toe en na afkoeling ongeveer één cM.®
3 % kahumjodide-oplossing. Precies 30 sec. hierna beginne
men de titratie, die binnen 2 minuten behoort te zijn be-
eindigd.

Deze titratie geschiedt met een ^/j^q N. natrium-thiosul-
faat-oplossing, die het best steeds versch bereid wordt uit
een N. oplossing. Daarna wordt de normaliteit nauw-
keurig bepaald door titratie met i/gg N. kaliumjodaat-
oplossing.

Het verschil in verbruik van thiosulfaat door het vrij ge-
komen jodium in de controle- en de bloedkolfjes is even-
redig met de door paraldehyde verbruikte hoeveelheid
bichromaat-zwavelzuur. Uit dit verschil in duizendste cM.s
berekent men het paraldehyde-gehalte door eerst het getal
terug te brengen tot de waarde, die gevonden zou zijn,
indien 100 mgr. bloed het uitgangspunt ware geweest.
Rekening houdende met de gevonden normaliteit van het
thiosulfaat, vindt men nu door vermenigvuldiging met 0.22
het gehalte in mgr. paraldehyde per 100 cM.^ bloed.

Deze factor 0.22, die men ook theoretisch mag verwachten,
(zie later) indien alle paraldehyde quantitatief wordt ver-
brand tot azijnzuur, werd empirisch gecontroleerd op de
volgende wijze.

Bij 100 cM.3 gedefibrineerd bloed werd in een afgesloten
bolletje een bekende hoeveelheid paraldehyde gevoegd. Na
afsluiting van de lucht, werd het bolletje stuk geschud en
zoo het paraldehyde goed door het bloed gemengd; in dit
bloed werd nu het gehalte aan paraldehyde bepaald.
43 mgr. paraldehyde gebracht in 100 cM.s bloed.

Gevonden waarden: 43 mgr. per 100 cM.^
42 „ 100
74 mgr. paraldehyde gebracht in 100 cM.» bloed.

Gevonden waarden: 70 mgr. per 100 cM.®
73 „ „ 100 „
98 mgr. paraldehyde gebracht in 100 cM.3 bloed.

Gevonden waarden: 101 mgr. per 100 cM.®
100 .. „ 100 „
104 „ 100 „
93nbsp;„ 100 „

Gevonden waarden: 169 mgr. per 100 cM.®
162 „ 100
163 „ 100 „
De theoretische bepaling berust op de veronderstelling,
zooals reeds gezegd, dat alle paraldehyde quantitatief wordt
verbrand tot azijnzuur. Hierbij geldt de volgende rede-
neering: 0,001 cM.3 0,01 N. thiosulfaat bevat 0,00001
mgr.-mol., dit correspondeert met 0,00001 mgr.-atoom jodium,
wat overeen komt met 0,00000167 mgr.-mol. paraldehyde.
Aangezien het moleculairgewicht van paraldehyde 132 be-
draagt, is dus het correspondeerende aantal mgr. paraldehyde
0,00022.

Wij gaan echter uit van 100 mgr. bloed en wenschen het
aantal milligrammen paraldehyde per 100 cM.® bloed te
leeren kennen; hierdoor wordt de factor dus practisch
1000 maal zoo groot, dus 0,22.

Om de bepaling zoo nauwkeurig mogelijk te doen plaats-
vinden, verdient het aanbeveling in een apart vertrek, waar
stof en zure dampen in niet te groote hoeveelheid aanwezig
zijn, de geheele bewerking te verrichten.

zuur gelukte ons het best op de volgende wijze. Een één
cM.®-pipet werd steeds tot even ver boven de maatstreep
volgezogen; met een stukje filtreerpapier werd nu de buiten-
zijde van de pipet afgeveegd, na eerst een druppel er uit
geschud te hebben, zoodat de te gebruiken vloeistof niet in
aanraking komt met dit papier. Daarna eerst lieten wij de
pipet tot de maatstreep uitloopen. Indien men nu in iedere
kolf de pipet op een zelfde punt (merkteeken) leeg laat
loopen (niet uitblazen) en na vijf seconden langs de wand
der kolf afstrijkt, krijgt men nauwkeurig gelijke hoeveel-
heden. Men drage zorg, dat er geen verschil bestaat tusschen
de uitwendige omstandigheden van de verschillende kolven.

Bij konijnen, die met de maagsonde 1,5 cM.3 paraldehyde
in water toegediend gekregen hadden, werd nu na verschil-
lende tijden bloed afgenomen en hierin het paraldehyde-
gehalte bepaald. De dieren werden, zoodra zij in narcose
waren, opgespannen en zoo gelaten, daar anders de bloot-
gelegde en verwonde arterie te gemakkelijk zou bloeden; het
bezwaar, dat hierdoor niet op ieder oogenblik, waarop bloed
opgezogen werd, gezien kon worden hoe diep de dieren zich
in narcose bevonden, konden wij niet doen vervallen. Het
deed ons echter niet van deze veiligere methode afstappen.

De normaliteit der thiosulfaat-oplossing bedroeg 0,0102 N.
dus was er 53 mgr. paraldehyde per 100 cM.® bloed. De ver-
schillende uitkomsten in tabel gebracht geven het volgende
te zien:

In de eerste tabel blijkt er een zeer groot verschil te
bestaan tusschen het paraldehyde-gehalte van het bloed der
verschillende dieren, die dezelfde dosis paraldehyde per os
hadden toegediend gekregen. Daarom is ook niet een groot
aantal bepalingen op dezelfde wijze verricht voor dieren, aan
welke tevens Picrotoxine was toegediend, doch zijn bij deze
voornamelijk de gehaltes na vele uren bepaald om te zien
of hier het paraldehyde sneller zou zijn uitgescheiden. Uit
de tabellen ziet men, dat dit niet het geval is. Hoewel na
9 uur de waarden in de eerste tabel iets hooger zijn, zijn zij
na 6 ä 7 uur juist in de tweede tabel hooger, wat wegens
de individueele variatie in deze omstandigheden niets zegt.
Wij meenen dan ook hierop niet tot een al of niet snellere
uitscheiding onder invloed der Picrotoxine te mogen besluiten.

Wat de diepte der narcose betreft in verband met het
paraldehyde-gehalte van het bloed, werden de met a, b, c,
d, } en l gemerkte bepalingen gedaan bij reeds weer normale
dieren.

Bij g, h, k liepen de dieren nog zeer ataktisch en misten
progressieve reacties, terwijl bij e en ƒ de reflexen ontbraken,
die verdwijnen voor de lichaams-richtreflex op den kop.

Het gehalte aan paraldehyde van het bloed bepaalt dus
bij het al of niet met Picrotoxine behandelde dier de narcose-
diepte niet, of althans niet alleen.

In de hoop, dat na intraveneuze injectie van paraldehyde
een regelmatig verloop van de narcose zou plaats vinden,
werd nu tot deze wijze van toediening overgegaan. Het slaap-
middel werd in een 10 % oplossing in Ringer-vloeistof op
lichaams-temperatuur in de oorvene gespoten.

Indien 0,5 cM.® op deze wijze zeer langzaam in 3—5 min.
wordt ingebracht, verkrijgt men een diepe niet zeer lang-
durige narcose. Men hoede zich echter vooral voor te snel
inspuiten, daar dan een letale afloop het gevolg is.

De Picrotoxine, gelijktijdig met het paraldehyde ingespoten
heeft een sterke invloed op de narcose, die daardoor veel
spoediger uitgewerkt is.

In het algemeen is het dier zonder picrotoxine na 75 minu-
ten weer normaal; het konijn, dat tevens 11/2 mgr. picro-
toxine ontvangen heeft, reeds na 14 tot 20 minuten.

1 mgr. picrotoxine en 0,5 cM.® paraldehyde worden in regelmatig
tempo geinjiceerd van 3.55—4.00 uur.
4.00 corneareflex positief, algeheele zijligging, oogdraai-reacties nega-
tief.

4.02nbsp;labyrinthrichtreflex op den kop positief, voorlichaam in de normale
houding.

3.47—^3.51 0,5 cM.® paraldehyde wordt langzaam ingespoten.
3.51 corneareflex traag, algeheele zijligging.

4.03nbsp;lichaamsrichtreflex op den kop positief,
het dier doet pogingen om te loopen.

9 October 1934.
Grijs konijn 2,55 KG.
3.14—^3.18 langzame injectie van 0,5 cM.® paraldehyde.
3.18 corneareflex en oogdraai-reactie negatief.
3.20 deze reflexen nu positief.
3.25 lichaamsrichtreflex op den kop positief.
3.30 labyrinthrichtreflex op den kop positief,

achterlichaam nog in zijligging.
3.50 zit normaal, doch loopt ataktisch.
4.00 nog steeds sterke ataxie.

Eén maal had de injectie van paraldehyde twee uren na
de picrotoxine-toediening plaats. De narcose was hierdoor
echter nauwelijks van korteren duur dan bij de onvoor-
behandelde controledieren n.1. na 55 minuten was het dier
eerst weer normaal.

De 8 dieren, die op de beschreven wijze onderzocht werden,
vertoonden per groep zoo weinig afwijkingen in het verloop
der narcose, dat de hoop, ook in het bloed van de dieren
van één groep ongeveer een zelfde gehalte aan paraldehyde
te vinden, ons niet ongegrond toeleek.

Bij verschillende dieren werd daarom 15, 45 en 75 minuten
na het begin der paraldehyde-injectie, bloed afgenomen en
hierin het paraldehyde-gehalte bepaald.

De eerste reeks (alleen paraldehyde) leverde ons de
volgende getallen (mgr. paraldehyde per 100 cM.® bloed):

(? wil zeggen, dat de getallen, waaruit het gemiddelde genomen werd
meer dan gewoonlijk uit elkaar lagen, of dat slechts één bepaling gedaan
werd.)

Wij zien bij vergelijking der beide series geen duidelijke
verschilpunten en zeker geen verschil, dat het enorme onder-
scheid in narcosediepte tusschen het met picrotoxine voor-
behandelde en het controledier kan verklaren. De tegen-
werkende kracht van picrotoxine tegen de paraldehyde-
narcose moet dan ook zelfs niet voor een deel als het gevolg
worden gezien van een versnelde uitscheiding of omzetting
van het slaapmiddel.

In dezen komen onze proeven overeen met die van Beek
en Lendle die bij hun experimenten een constante
diepe narcose onderhielden door voortdurende infusie van
0,3 gram/KG./uur avertine. Deze narcose konden zij onder-
breken door coramine en cardiazol, een versnelling van de
ontgifting der avertine was hierbij echter niet waar te nemen.

Merkwaardig is in beide boven weergegeven tabellen over
het paraldehyde-gehalte van het bloed, de verhouding van
het verschil der getallen na 15 en 45 en het verschil der
waarden na 45 en 75 minuten. Het eerste verschil is wel
steeds aanzienlijk kleiner dan het tweede. De stijging, die
soms zelfs geconstateerd werd, moet ongetwijfeld aan de
onnauwkeurigheid der gebruikte methode geweten worden;
de maat der stijging hgt ook binnen de foutengrens. Een
verklaring voor de ongelijkheid van deze verschillen kennen
wij niet, slechts willen wij wijzen op het totaal andere gedrag
van de curve, die gevonden wordt door bepaling van het
aethylalkohol-gehalte van het bloed na intraveneuze injectie
van deze stof.. Hierbij neemt immers juist in den aanvang
het gehalte veel sterker af dan längeren tijd na de inspuiting.

Daar de mogelijkheid niet uit te sluiten was. dat het paral-
dehyde-gehalte in den liquor cerebro-spinalis door picro-
toxine een verandering zou ondergaan, werd dit gehalte nu
bij konijnen bepaald. Hiertoe werden de dieren, die op de
reeds meermalen beschreven wijze paraldehyde in precies
5 minuten intraveneus toegediend kregen, na het aanbrengen

van een huidsnede in de mediaanlijn van de schedel, getre-
paneerd met een zoo klein mogelijke trepaan, % cM.
craniaal van het os interparietale en % cM. bezijden de
sutura sagittalis.

Brengt men nu de naald van een recordspuit loodrecht
door deze opening tot op de schedelbasis, dan gelukt het
in verrew^eg het grootste aantal der gevallen, waterheldere
liquor cerebro-spinalis tot een hoeveelheid van ongeveer
1/2 cM.3 op te zuigen. Kan men aan de linkerkant geen hquor
krijgen, of is deze vermengd met bloed, dan bestaat altijd
nog de mogelijkheid op dezelfde manier rechts deze vloeistof
te bemachtigen, meestal met succes. Soms konden wij een
tweede keer ook nog voldoende liquor opzuigen, om daar-
mee een bepaling te verrichten, doch in het algemeen moesten
wij met een éénmaal succesvolle liquor-afneming tevreden
zijn.

Oxalaat werd nu niet in de spuit of op het horlogeglas
gebracht, doch overigens had de uitvoering der bepaling op
geheel dezelfde wijze plaats, als voor het bloed beschreven is.

De steriel getrepaneerde konijnen hadden van de ingreep
geen last en konden na eenige dagen weer voor andere
proeven gebruikt worden.

De resultaten van het onderzoek, verricht bij 11 konijnen,
waarbij alleen paraldehyde en 11, welken tevens 11/2 mgr.
Picrotoxine was ingespoten, zijn in bijgaand schema (Fig. 2)
afgebeeld. Hieruit blijkt, dat het paraldehyde-gehalte van
de liquor vooral kort na de injectie lager is bij de met Picro-
toxine behandelde dieren. Toch is dit verschil beslist onvol-
doende om de werking van de Picrotoxine op de narcose
geheel te verklaren, want het paraldehyde-gehalte in de
hquor van de met Picrotoxine ingespoten dieren is na
15 minuten (als deze dieren weer normaal zijn) ongeveer
gelijk aan het gehalte na 20 minuten bij de dieren, die alleen
paraldehyde toegediend kregen (als deze dieren nog in zij-
ligging zijn met hoogstens den kop in de normale houding).

Of het gevonden verschil moet worden toegeschreven aan
de constrictie van alle vaten in het centrale zenuwstelsel.

geen picrotoxine toegediend was.
O Paraldehyde-gehalte in den liquor cerebro-spinalis bij dieren, welke
m mgr. Picrotoxine toegediend kregen.

0)
-O

c w
c

ü -Q.
O

0) J3

lU CT

welke Finesinger en Cobb i^s door picrotoxine zagen
plaats vinden, durf ik niet te beslissen; het lijkt mij echter
onwaarschijnlijk. Het woord bloed-liquorbarrière zal hier wel
onze onkunde moeten verbergen.

Later dan 15 minuten na de injectie hebben wij bij de met
picrotoxine behandelde dieren de ingreep niet verricht, daar
dan niet meer op een voldoende pijnloosheid hiervan ge-
rekend kon worden.

Eigenaardig was echter, dat bij alle tot nu toe beschreven
proeven de dieren, welke picrotoxine hadden toegediend
gekregen, veel minder op pijnprikkels reageerden, dan de
toch dieper in narcose zijnde controledieren. Misschien is
de oorzaak hiervan een prikkelende werking van de picro-
toxine op de hersenschors, zooals Hasama 12« die kon
aantoonen door potentiaalstroomen van de reuksfeer af te
leiden.

Silver kon de overgevoeligheid voor pijnprikkels, die
optreedt gedurende narcose door verschillende stoffen teweeg-
gebracht, met morphine onderdrukken. Bij de paraldehyde-
narcose mocht deze methode niet baten. Dit is, volgens den
schrijver, te wijten aan het feit, dat door morphine de schors
van de groote hersenen, waarvan een remmende werking op
de pseudo-affectieve reflexen uitgaat, wordt geprikkeld, doch
dat het paraldehyde de schorscellen te sterk verdooft, dan
dat deze werking zich nog zou kunnen uiten. Volgens deze
redeneering zou picrotoxine die cellen misschien nu toch nog
tot activiteit kunnen dwingen en zoo de remming tot stand
doen komen. Dat hypoaesthesie of vermindering van de
hyperaesthesie bij chloraal-narcose na picrotoxine-injectie op-
treedt constateerden reeds de eerste onderzoekers 127. 93 dezer
stof.

Wij moeten wel aannemen dat picrotoxine gedeelten van
het centrale zenuwstelsel prikkelt, die door slaapmiddelen
geremd worden. Het bewijs hiervoor is voor eenige centra
beschreven in hoofdstuk IL

Dat bij onze onderzoekingen slechts een afneming in het
paraldehyde-gehalte van de liquor geconstateerd werd en

geen voorafgaande toeneming, welke Abramson en
L i n d e quot;8 bij menschen in het alkohol-gehalte van den liquor
vonden, nadat het bloedgehalte reeds lang haar hoogste punt
bereikt had, wordt m.m. goed verklaard door de bepalingen
van Mehrtens en Newman 129. 2ij bevestigden de
mededeeling van Abramson en Linde, doch tevens
zagen zij, dat liquor uit de cisternen afgenomen een alkohol-
concentratie-curve had, die met de bloed-curve evenwijdig
liep. Hieruit concludeerden zij, dat de overgang van de
alkohol in de liquor in het cranieele deel van het centrale
zenuwstelsel plaats had.

De hierboven genoemde schrijvers vonden ook het alkohol-
gehalte van den liquor hooger dan van het bloed, zooals wij
dit voor het paraldehyde-gehalte vonden.

Bij eenige dieren, die door een (te snelle?) inspuiting van
het paraldehyde gestorven waren, werden excessief hooge
waarden in den liquor gevonden n.1. 193, 300, 185 en 350 mgr.
per 100 cM.3. Geen dezer dieren had tevens picrotoxine
gehad. Hierbij is een dergelijk ongeluk ons nooit overkomen.

De gedachte van Scremin, die door verschillend snelle
injectie van luminal de ademhaling anders kon beïnvloeden,
dat dit toegeschreven moet worden aan een verandering der
concentratie, waarin het ademcentrum wordt bereikt, is door
deze waarnemingen niet onwaarschijnlijk geworden.

Dat picrotoxine op de ademhaling een sterk prikkelende
werking heeft, wordt door alle onderzoekers bevestigd.
Treden krampen op, dan kan echter door krampachtige
sluiting van de glottis toch de dood door verstikking op-
treden.

Gott li eb miste de ademprikkeling echter bij konijnen,
die genarcotiseerd waren met chloraalhydraat of morphine,
tenzij doses gebruikt werden, die ook krampen deden ont-
staan.

Koppen komt tot andere resultaten bij dezelfde proef-
dieren: in diepe chloraalhydraat-, chloroform-, paraldehyde-
en urethaan-narcose wordt het respiratie-volumen vergroot.
Kusomoto kan met 1/2 mgr./KG. picrotoxine reeds adem-
versnelling bewerkstelligen bij konijnen die in urethaan-
narcose zijn.

Maloney en Tatum ^^^ beschrijven ook, dat picro-
toxine bij hun proefdieren zoowel frequentie als volumen der
ademhaling doet toenemen, ongeacht of deze met barbituur-
zuurderivaten zijn vergiftigd of niet. Nadere gegevens ver-
melden zij echter niet.

De bloeddruk stijgt sterk door picrotoxine-injectie, onaf-
hankelijk van het feit of de vagus doorgesneden is of niet.

Volgens Grünwald is deze stijging een gevolg van
het stikken, dat optreedt tijdens de krampen en treedt zij
niet op, als de asphyxie door rijkelijke kunstmatige adem-
haling wordt tegengegaan.

Gottlieb's proeven pleiten tegen deze opvatting. Deze
onderzoeker zag n.1. nog bloeddrukstijging optreden na

picrotoxine-injecties bij dieren, die zoo diep in chloraal-
hydraat-narcose waren, dat stikken de bloeddruk niet meer
omhoog deed gaan.

Ook de onderzoekingen van Trendelenburg i^i op
gecurariseerde katten, bij welke ondanks kunstmatige adem-
hahng nog een zeer duidelijke bloeddrukstijging op picro-
toxine-injecties volgde, spreken Grünwald's ideeën tegen.

Maloney en Tatum beschrijven ook de stijging van
de arterieele bloeddruk bij het met barbituurzuur vergiftigde
dier na picrotoxine-toediening.

Na picrotoxine-injectie vertoont het kikkerhart een uit-
gesproken frequentievermindering, culmineerend in een vol-
komen stilstand, die tijdens de krampen kan optreden en
spontaan kan voorbij gaan. Deze stilstand treedt niet op
wanneer de nervus vagus doorgesneden is. Verkleining van
de frequentie treedt, hoewel in mindere mate, toch nog op als
deze zenuw, hetzij door nicotine in haar gangliën geblokkeerd
wordt, hetzij wordt doorgesneden.

Over het effect van Picrotoxine op het geïsoleerde hart
(i.e. van den kikvorsch) loopen de resultaten zeer sterk uiteen;
zoowel vergrooting als verkleining der frequentie werd ge-
vonden. Trendelenburg vermoedt, dat de slechte respi-
ratie en de daardoor ontstane asphyxie het hart in situ be-
schadigt en zoo de na vagus-doorsnijding nog optredende
bradycardie verklaart.

Het konijnenhart wordt eveneens verlangzaamd door Picro-
toxine, waarbij ook de vagus niet alleen voor deze werking
aansprakelijk is.

Kusumoto zag bij konijnen een versterking der brady-
cardie door urethaan teweeg gebracht.

R o e b e r constateerde, dat het hart, zoolang het klopte,
regelmatig en krachtig zijn functie vervulde, doch Tren-
delenburg evenals Guinard en Dumarest
zag een enkele maal irregulariteiten.

Niet bij alle dieren heeft een vagus-prikkeling plaats,
bijvoorbeeld bij het paard zagen de laatstgenoemde schrijvers
een terstond intredende vagus-verlamming, terwijl zij bij den

hond na een aanvankelijke prikkeling ook een verlamming
constateerden, met als uiting een versnelling der hartwerking.

Wat de werking op de lichaamstemperatuur betreft zijn
Maloney en Tatum ^o» met de vermelding van het feit,
dat picrotoxine deze zou verhoogen bij barbituurzuur-vergif-
tigingen, in tegenspraak met andere onderzoekers, die naast
een verhooging der temperatuur door krampen allen een
verlaging constateerden door doses, die nog geen krampen
verwekken (Harnack i®^ e.a., Kusumoto 9®). Een
enorme temperatuurdaling zou volgens Harnack en zijn
medewerkers volgen wanneer picrotoxine gegeven wordt
samen met narcotica, die op zich zelf de temperatuur reeds
doen dalen (chloraal, chloroform, amyleenhydraat). Deze
daling zou grooter zijn dan de som van beide componenten.

H a y a s h i vond de genoemde werking bij koorts, door
de warmtesteek veroorzaakt, echter slechts zeer gering, ter-
wijl daarna zelfs een stijging volgde.

Daar omtrent de hier beschreven werkingen van de picro-
toxine dus nog eenig verschil van meening bestaat, hebben
wij proeven gedaan over de werking van picrotoxine bij
dieren, die zich in paraldehyde- of evipan-natrium-narcose
bevonden.

Bij konijnen werd onder paraldehyde- of evipan-natrium-
narcose een trachea-canule ingebracht en deze door een
inademingsventiel verbonden met een spirometer volgens
Krogh. Het uitademingsventiel was open. De geregistreerde
curve werd uitgemeten en in teekening gebracht.

Fig. 3a geeft een beeld van volumen en frequentie der
respiratie van een dier dat 11/2 uur tevoren 2 cM.® paral-
dehyde per os had toegediend gekregen.

Na injectie van 11/2 mgr. picrotoxine stijgen zoowel
frequentie als minutenvolumen der ademhaling aanzienlijk en
blijven langen tijd op dit hoogere niveau.

A Tweede deel dezer figuur 20 minuten later genoteerd.
B Tweede deel der figuur na 8 minuten stilstand in curve gebracht.
V = Minutenvolumen.
F = Frequentie.

Rechte zwarte lijn: O lijn voor V en F.
Iedere cM. geeft den tijd van 4 minuten weer.
Zie voor verdere verklaringen in den tekst.

van paraldehyde, waardoor een volledige ademstilstand op-
trad. Nadat deze door kunstmatige ademhaling overwonnen
was, bleef een sterke depressie bestaan, die, zij het minder
snel dan in het vorige geval, door picrotoxine werd opge-
heven.

Injecties met evipan-natrium, die niet langzaam genoeg
plaats vinden, doen volumen en frequentie der ademhaling
sterk verminderen, een vermindering, die spontaan voorbij
gaat; wordt tegelijkertijd of kort daarna picrotoxine inge-
spoten, dan heeft het herstel plaats in korteren tijd. Fig. 4
geeft hiervan een voorbeeld. Het evipan-natrium werd in
dit geval 3 maal in dezelfde dosis toegediend op een tijdstip,
dat het dier teekenen gaf vrijwel uit de vorige narcose te zijn
ontwaakt. Iedere volgende maal duurde het herstel een
weinig langer, doch het verloop der curve was in wezen het-
zelfde. De laatste injectie van evipan-natrium alleen is in
de figuur weergegeven, evenals de daarop volgende inspuiting
van evipan-natrium, direct gevolgd door een van picrotoxine.

Deze inspuiting, die zelfs iets sneller werd gedaan dan de
voorafgaande injecties, en die dan ook zeker in den aanvang
geen geringer effect heeft, leidt toch tot een spoediger
herstel van beide functies der ademhaling tot zelfs boven
het normale niveau.

Bij een der proefdieren uit de vorige reeks trad na intra-
veneuze injectie van paraldehyde ademstilstand op. Direct
toegepaste kunstmatige ademhaling kon echter geen ver-
betering brengen. Het hart, dat aanvankelijk nog goed klopte,
werd slechter en slechter tot het tenslotte niet meer te voeleö
was. Als laatste poging om het dier te redden werd nu % mgr.
picrotoxine ingespoten, waarna de hartslag weer voelbaar en
steeds krachtiger werd. Na nogmaals % mgr. picrotoxine
begon ook de respiratie weer spontaan.

Om te onderzoeken, waardoor deze circulatie-verbetering
tot stand kwam, hebben wij proeven genomen bij katten.

Konijnen bleken niet bestand tegen de groote ingreep, waarbij
na decerebratie de bloeddruk werd geregistreerd met het toe-
stel van Mac Craken en Werness gn de hart-
werking door middel van een plethysmograaph van Roy,
die de volumen-schommelingen op een tambour van M a r e y
overbracht.

Voor dit laatste werden 3 draden aan de punt van het
pericard bevestigd, het hartezakje ingeknipt tot 3 slippen
en deze om de glazen ballon met gummi-membraan heen-
gelegd en vastgebonden. Tevoren was in de membraan,
evenredig met de grootte van het hart, een opening gebrand.

Constant kon een bloeddruk-stijging worden geconstateerd
na injectie van 1—2 mgr. Picrotoxine, ook indien door
paraldehyde de bloeddruk aanzienlijk gedaald was (Fig. 5).

Met evipan-natrium was dit minder gemakkelijk aan te
toonen, daar de werking van deze stof op de circulatie zoo-
veel geringer is.

Paraldehyde-injecties bewerken na een geringe stijging van
den bloeddruk een daling, die langzaam weer voorbij gaat,
doch nimmer geheel terugkeert tot de waarde, die de druk
voor de injectie had. Het hart vertoont een sterke dilatatie,
die ook spontaan teruggaat, waarna soms een kortdurende
vergrooting van het slagvolumen optreedt, echter allerminst
constant en niet sterk.

Iedere volgende keer bewerkt injectie van dezelfde hoe-
veelheid paraldehyde een schadelijker effect, dan de vooraf-
gaande maal.

Spuit men evenwel tegelijkertijd of kort daarna Picro-
toxine in, dan stijgt de bloeddruk tot boven het niveau van
vóór de paraldehy de-injectie en is de vergrooting van het
slagvolumen van het hart steeds sterker en langduriger dan
na de paraldehyde-injectie alleen. Het effect van de paral-
dehyde-injectie wordt hierdoor duidelijk verminderd. Fig. 6
geeft hiervan een sprekend voorbeeld.

Op het hart is de invloed der Picrotoxine op zijn minst
genomen waarschijnlijk te achten, gezien het feit, dat na een
injectie met deze stof, ondanks het stijgen van den bloeddruk.

t Injectie 1 V2 mgr. Picrotoxine.
Bovenste curve; Hartvolumen.
Onderste curve; Bloeddruk.

het diastohsch volumen van dit orgaan gelijk kan blijven of
zelfs kan afnemen, terwijl het slagvolumen toeneemt. Fig. 7
geeft hiervan een illustratie.

De vagi zijn voor deze werking van geen belang, aan-
gezien het effect zoowel bij een dier met intacte, als met
doorgesneden nervi vagi optreedt.

Vermindering van de hartfrequentie hebben wij bij de toe-
gepaste doses nimmer in sterke mate, noch bij intacte, noch
bij doorgesneden nervi vagi kunnen constateeren en zeker
niet in dien graad, dat het een nadeel der picrotoxine-werking
zou kunnen genoemd worden.

De mogelijkheid bestaat echter, dat de geringe verlang-
zaming toch voor een deel ter compensatie de sterkere harts-
werking opwekt, daar de toevoer, die gelijk gebleven is, toch

Om uit te maken of op het geïsoleerde hart picrotoxine
toch een invloed heeft, hebben wij proefnemingen gedaan op
het konijnenhart. doorstroomd met Ringer-Locke-vloeistof
aan het toestel van Langendorff i»®.

Op het normale hart, op deze wijze in leven gehouden,
heeft picrotoxine, zelfs in een groote dosis, weinig of in het
geheel geen werking, niet op de grootte der contracties en

Was het hart echter na eenige uren slecht geworden, dan
kon veelvuldig, doch niet constant, door 1—2 mgr. picro-
toxine, vlak boven het hart in de doorstroomingsvloeistof
gespoten, een vergrooting der contracties te weeg worden
gebracht (Fig. 9). Onregelmatigheden, zooals o.a. Guinard
en Dumarest zagen ontstaan, konden wij echter ook
veelvuldig doen verdwijnen door picrotoxine (Fig. 8), al
zagen wij na toevoeging van dit gif soms ook pulsus alternans
optreden (echter minder veelvuldig dan het verdwijnen van
de pulsus alternans).

Doorstrooming met Ringer-Locke-vloeistof, waarbij op 4 L.
3 cM.3 paraldehyde is gevoegd, doet de contractiegrootte
aanzienlijk afnemen, doch tenslotte constant worden; voert
men nu eenzelfde oplossing met bovendien 2 a 3 mgr. picro-

toxine per liter door het hart, dan worden de contracties
iets grooter, om weer kleiner te worden bij doorstrooming
met de paraldehyde-oplossing alleen (Fig. 10 en Fig. 11).

Brengt men een buitengewoon groote hoeveelheid picro-
toxine i.e. 12 mgr. in één Liter doorstroomings-vloeistof, dan
neemt men zelfs hierbij geen afname van de frequentie van
het geïsoleerde hart waar (Fig. 12). Een stilstaand hart
kon ook eenige malen weer tot activiteit gebracht worden
door picrotoxine-injectie, doch sterk is de werking nimmer
(Fig. 13).

Beschadiging van het hart door evipan-natrium (injectie
van 5 mgr. in de doorstroomings-vloeistof vlak boven het
hart) gaf ons bij konijnen geheel en al dezelfde curves als
Storm en Bor ^ in hun artikel over de pharmacologische
analyse van deze stof bij apen publiceerden. Deze schrijvers
zagen een sterke afname van de grootte der hartcontracties,
die spontaan voorbijgaat en gevolgd wordt door een periode'
van activiteit van het hart, sterker dan voor de toediening
van het barbituurzuurderivaat, „alsof het hart een periode
van werkelijke rust heeft doorgemaaktquot;.

Wordt tegelijk met de 5 mgr. evipan-natrium, 1 ä 2 mgr.
picrotoxine ingespoten, dan wordt de werking van het
barbituurzuur niet of nauwelijks beïnvloed. Hoogstens zagen
wij een zeer geringe verlenging van de tijd, waarna zich de
invloed van evipan-natrium doet gelden. Slechts éénmaal had
de injectie van het slaapmiddel, 40 seconden na inspuiting
van 2 mgr. picrotoxine, nauwelijks aantoonbaar gevolg. Een
dergelijk effect konden wij echter geen enkele maal meer te
voorschijn roepen. Wij willen er daarom geen te groote
waarde aan hechten.

De werking van picrotoxine op het hart, hoewel zeker
aanwezig, is in ieder geval zeer gering, maar kan misschien
toch meehelpen in ernstige gevallen het leven van het in
gevaar gebrachte individu te redden. Quantitatief af te leiden
uit de proeven op dieren of geïsoleerde organen, hoe belang-
rijk elke factor op zich zelf is en in welke mate deze bijdraagt
tot de levensreddende werking, is onmogelijk. De geringe

FIGUUR 8 TOT 13, PROEVEN MET HET GEÏSOLEERDE HART
AAN HET LANGENDORFF-APPARAAT.
Tijd in 5 seconden.

B Onregelmatigheden verdv^ijnen na injectie van lV2mgr.
picrotoxine in de doorstroomingsvloeistof (bij t)-

.Doorstroomd met paraldehyde (1 cM3 op 1 L); tusschen de beide streepen idoorstroomd met deze
oplossing, waarbij tevens 2 mgr. picrotoxine per L gebracht is.

A Doorstroomd met paraldehyde (3 cM^ op 4 L).
B Terstond na overschakeling op paraldehyde (3 cM^ per 4 L) met

B Doorstroomd met dezelfde vloeistof waarbij tevens picrotoxine (1 2 mgr. per L).
C Als A.

A Na vele evipan-natrium-inspuitingen staat het hart 3 minuten stil.
J' 1 mgr. picrotoxine.

B 2 minuten later v^eer volledige stilstand, die 3 minuten later bij i
na picrotoxine-injectie voorbijgaat.

verbetering der hartfunctie kan zulke gunstige gevolgen
hebben voor het geheele individu, dat dit van buitengewoon
belang zou kunnen wezen.

Hoewel de temperatuurdaling, door barbituurzuren teweeg
gebracht, bij den mensch op eenvoudige wijze te bestrijden
is door warmte toe te voeren, is het mogelijk, dat bij de
proeven op dieren picrotoxine een dergelijke invloed heeft
op de warmtehuishouding, dat dood of leven van het individu
mede hiervan afhangt.

Zooals reeds vermeld is, doet picrotoxine op zichzelf de
temperatuur dalen; wij konden dit ook bevestigen. Evipan-
natrium doet ook de temperatuur dalen, doch spuit men
tegelijkertijd l^/^ mgr. picrotoxine in, dan is de daling, die
nu optreedt, zeker niet grooter dan die, welke volgt op evipan-
natrium-toediening alleen. Ook de daling, die volgt op paral-
dehyde-opname, wordt niet versterkt door picrotoxine. Deze
waarnemingen waren echter gedaan bij konijnen, die voor
andere doeleinden waren opgespannen. Om een zuiverder
beeld te krijgen van de werking van picrotoxine op de warmte-
huishouding, werd aan konijnen van één ras (Hollandertjes,
1 tot 1,2 KG. zwaar) veronal-natrium in een dosis van
250 mg. met een maagsonde gegeven. De dieren werden nu
in met hooi gevoerde kooien gehouden, zoodat uitwendige
warmtewisselingen weinig of geen invloed konden hebben.
Eén dier, ter controle gehouden, vertoonde dan ook een zeer
regelmatig temperatuurverloop, rectaal gemeten. Injectie van
picrotoxine (Fig. 14) gelijktijdig met het toedienen van het
veronal-natrium deed de temperatuur dalen en later weer
stijgen, alsof alleen het krampgif was gegeven. Later volgde
dan wederom een daling (curve 1 en 2).

Werd tijdens de daling, die door veronal-natrium steeds
teweeg gebracht wordt, echter picrotoxine ingespoten, dan
steeg de temperatuur onder invloed van deze stof juist
aanzienlijk (Fig. 14, curve 1 en 3).

Deze resultaten bevestigen volkomen de mededeeling van
Maloney en Tatum, welke boven is aangehaald, en zijn
in tegenspraak met die van Harnack en zijn medewerkers,
dat excessieve temperatuurdalingen het gevolg zouden zijn
van picrotoxine-injecties bij genarcotiseerde dieren.

Curve 4 : alleen veronal-natrium.
Curve 5 en 6 : alleen picrotoxine.
Curve 7 : controle.
Zie verder den tekst.

Murr ell vermeldt in 1890, dat picrotoxine alleen offi-
cieel in de Fransche en Amerikaansche Pharmacopeeën ge-
noemd wordt. Nu komt deze stof ook in de Fransche Codex
niet meer voor en het gebruik van dit zoo gevaarlijke kramp-
gif, dat geen therapeutische breedte bezit, is zeker niet uit-
gebreid.

Cushny i®®, Zunz i®^ en Murrell vermelden het
gebruik ter behandeling van het nachtzweeten bij tuberculose,
van de epilepsie, morbus Basedowi, chorea minor, chronisch
alkoholisme, dysmenorrhoe en atonische dyspepsieën, terwijl
volgens Guinard en Dumarest ®® de Hindoes Anamirta
Cocculus, waaruit Boullay in 1812 voor het eerst de picro-
toxine isoleerde, als radix omnia sanans gebruikten.. De maxi-
male dosis bedraagt in die gevallen 2 mgr. per keer en 6 mgr.
per dag.

Niet ten onrechte zeggen de laatstgenoemde onderzoekers,
„pour nous la picrotoxine est, avant tout, un poison redou-
tablequot;, en even verder „c'est un remède discutable dans
toutes les applications, qui en ont été faites et dont la connais-
sance physiologique fait mal augurer de tentatives nouvelles,
qu'elle ne suggère d'ailleurs pasquot;. Deze laatste zinsnede is
echter nu niet meer juist; picrotoxine, gezien in het licht der
pharmacologische onderzoekingen van de laatste jaren, ver-
dient bij de behandeling van vergiftigingen door hypnotica
en narcotica, en wel in het bijzonder door barbituurzuur-
derivaten, verre de voorkeur boven strychnine.

Het gebrek aan een therapeutische breedte vervalt hierbij
door het wederzij dsche antagonisme tusschen de genoemde
stoffen, hetgeen zeer zeker deze tekortkoming compenseert.

„La picrotoxine est un poison dangereux et d'autant plus
que, chez les mammifères, ses électivités premières se font

presque exclusivement sur Ie bulbe.quot; Ongetwijfeld! Doch
juist de sterke werking op de medulla oblongata is, hetgeen
wij wenschen bij de behandeling der patienten, die door
opname van barbituurzuren of andere hypnotica in levens-
gevaar zijn geraakt.

Het effect van een picrotoxine-injectie is verbluffend voor
hem, die de eerste keer een in diepen slaap verzonken proef-
dier tengevolge hiervan ziet ontwaken, terwijl de controles
even diep in narcose blijven.

Het gevaar voor krampen bestaat ongetwijfeld bij indivi-
duen, die geen narcoticum hebben gehad. Ik heb echter her-
haaldelijk 6 mgr. per KG., d.w.z. bijna 5 maal de minimale
krampverwekkende dosis, ingespoten en daardoor nooit
krampen zien optreden, indien de dieren evipan-natrium,
veronal-natrium of paraldehyde in een zoodanige hoeveel-
heid hadden gehad, dat zij zich in een behoorlijke narcose
bevonden. Daar 1 ä 11/2 mgr. per KG. al een zeer duidelijke
wekkende invloed heeft, is de angst voor het optreden van
schadelijke werkingen bij bestrijding der slaapmiddelvergifti-
gingen, althans vooralsnog, ongegrond.

Dat de pharmacoloog zelden in de gunstige omstandig-
heden verkeert, de resultaten van een proefondervindelijke
pharmacologische analyse van de werking van een genees-
middel haast zonder voorbehoud op den mensch te kunnen
overdragen, heeft Storm van Leeuwen reeds gezegd.

Doch zoo goed als dit mogelijk is bij het onderzoek van
een narcoticum, waarbij het gezonde dier werkelijk een goed
vergelijkingsobject is met den normalen mensch, is dit het
geval in de door ons beschreven proefnemingen. Hier immers
wordt de werking van een stof onderzocht bij individuen, die
zich onder invloed van een bepaald hypnoticum bevinden, een
toestand, dien wij bij den mensch ook therapeutisch wenschen
te beïnvloeden en nu zeer zuiver nabootsen.

Hoe de antagonistische werking in laatste instantie te ver-
klaren is, of hier phylaxie (het feit dat bepaalde stoffen in
de cellen van het centraal zenuwstelsel doordringen en zoo
andere stoffen, die neurotroop zijn, beletten zich op deze

plaats te hechten), of een verandering in de verdeelings-
coëfficient volgens O ver ton en May er, of een zuiver
antagonisme (waarbij dus picrotoxine de centra zou prikkelen,
die door hypnotica in hun werking worden verlamd), het
essentiëele is, wagen wij niet geheel te beslissen. De laatste
verklaring komt ons echter het meest waarschijnlijk voor, als
wij het resultaat van onze proeven nagaan. Dat de narcose
later weer dieper wordt, nadat de wekkende werking voorbij
is, wordt hierdoor wel het meest ongedwongen verklaard.

Evenwel, wat ook de oorzaak moge zijn, het resultaat is
duidelijk. De levensuitingen, door de intoxicatie zwaar gede-
primeerd, worden door picrotoxine weer opgewekt; de adem-
haling wordt frequenter en dieper, de bloeddruk stijgt, het
hart wordt krachtiger en het individu komt in een minder
diepe narcose.

Of de werking op de respiratie, die op de circulatie of de
wekkende werking het grootste aandeel zal hebben in de
redding van het individu, dat vergiftigd is, is niet te zeggen,
daar de sterkte van het effect in de eerste plaats nog geen
maat is voor dit aandeel en omdat dan nog de resultaten nooit
quantitatief van het dier op den mensch mogen worden over-
gebracht.

In de praktijk zal waarschijnlijk de gefractioneerde toe-
diening, zooals die ook bij de strychnine-therapie gebruikelijk
is geworden en door Maloney en zijn medewerkers even-
eens voor picrotoxine wordt aanbevolen (2—5 mgr. 5 tot 20
minuten na elkaar telkens intraveneus toegediend), de meest
veilige en effectieve methode zijn. Welke symptomen bij den
mensch na een inspuiting met picrotoxine tot voorzichtigheid
met een volgende injectie zullen moeten manen, durven wij
niet te zeggen. Taylor i^s vermeldt een doodelijke vergif-
tiging met deze stof, waarbij hoofdpijn, koliekpijnen en Stupor
in deze volgorde optraden, doch in de litteratuur der laatste
50 jaren kon ik geen enkel geval vinden, waarbij picrotoxine
bij den mensch verschijnselen van onaangenamen aard had
gegeven.

vraag niet behoeven te worden geschaad. Mocht bij een eerste
toepassing van het middel door vele injecties van kleine hoe-
veelheden een te forsche dosis in totaal zijn gegeven, dan
kan een onschadelijk slaapmiddel als paraldehyde in een
kleine dosis terstond de verschijnselen onderdrukken, terwijl
men een volgende maal weet, waarvoor men zich heeft te
hoeden.

Picrotoxine, wegens gebrek aan indicaties voor een ratio-
neel gebruik, uit de reeks der geneesmiddelen vrijwel geheel
geschrapt, meenen wij te moeten aanraden ter behandeling
van patienten, die door hypnotica of narcotica zijn vergiftigd.
Uit de litteratuur en uit eigen onderzoekingen blijkt, dat de
meeste dezer stoffen vatbaar zijn voor een behandeling met
picrotoxine, al zullen de barbituurzuur-vergiftigingen wel het
grootste domein van haar invloed zijn.

Uit de pharmacologische cn klinische litteratuur blijkt, dat
strychnine niet het gewenschte effect heeft bij vergiftigingen

Onderzoekingen van Amerikaansche zijde vestigen de aan-
dacht op picrotoxine, welke stof een sterkere antagonistische
invloed schijnt te ontvouwen, vooral tegen barbituurzuur-
derivaten.

Bij konijnen blijkt picrotoxine, intraveneus toegediend in
doses van % mgr. per KG. of meer, de narcose, door paral-
dehyde per os verwekt, in alle stadia (Magnus, Schoen,
Girndt) ondieper te maken, ook bij groote-hersenlooze
dieren.

Deze werking gaat na eenige uren weer voorbij, zoodat
tenslotte, na ongeveer 7 uren de narcose zelfs iets dieper kan
zijn bij het behandelde dan bij het controle-dier.

Tegen aethylalkohol- en magnesiumsulfaat-narcose is het
onderzochte krampgif onwerkzaam.

Evipan-natrium-narcose wordt door picrotoxine-inspuiting
bekort en de doodelijke dosis van het barbituurzuur-derivaat
wordt verhoogd.

Evipan-natrium blijkt bij konijnen een voortreffelijk indi-
vidueel toe te dienen narcoticum met een zeer groote wer-
kings-breedte en een snel, totaal voorbijgaande werking te
zijn, ook indien de respiratie reeds teekenen van depressie
vertoont.

Een methode ter bepaling van het paraldehyde-gehalte in
bloed en liquor cerebro-spinalis en de uitkomsten van die
bepalingen in het bloed worden beschreven. Hieruit ziet men,

dat van een snellere omzetting of uitscheiding van het paral-
dehyde onder invloed van picrotoxine geen sprake is.

Dit blijkt vooral uit de bepalingen na intraveneuze injectie
van paraldehyde, waarbij het verschil in narcose-diepte tus-
schen dieren, die al dan niet picrotoxine ingespoten kregen,
bijzonder opvallend en constant is.

Bepalingen van het paraldehyde-gehalte van den liquor
cerebro-spinalis toonen aan, dat picrotoxine een geringe
daling van dit gehalte veroorzaakt, die echter ten eenenmale
onvoldoende is om het geheele effect der picrotoxine-injecties
te verklaren.

Picrotoxine doet de respiratie sneller en dieper worden en
den bloeddruk stijgen, zoowel bij het normale dier, als bij het
genarcotiseerde dier.

De hartwerking wordt, indien zij slechter is geworden door
de schadelijke invloed van verschillende giften of door een
langdurige proefneming, krachtiger.

De temperatuur, gedaald door de toediening van slaap-
middelen, stijgt weer tot haar oude waarde.

Ten sterkste wordt aanbevolen bij de behandeling van
patienten, vergiftigd door hypnotica of narcotica, een klini-
sche toepassing met het door ons onderzochte krampgif te
beproeven.

a)nbsp;Het gebruik van strychnine als geneesmiddel bij de
behandeling van vergiftigingen door barbituurzuur-derivaten
berust op pharmacologische gegevens, die niet geheel juist
gebleken zijn.

b)nbsp;Bij de behandeling van vergiftigingen door barbituur-
zuur-derivaten dient de aandacht op picrotoxine gevestigd
te worden.

Het gunstige effect, dat patienten met hyperthyreose onder-
vinden van een verblijf in het hooge gebergte, moet waar-
schijnlijk worden toegeschreven aan een verminderde ge-
voeligheid van de schildklier voor het thyreötrope hormoon
uit de hypophyse-voorkwab.

De morphologische rangschikking der collagene en elas-
tische elementen in de tunica fibrosa van het pericard helpt
de functie van het hartezakje ten opzichte van het hart
verklaren.

Het geval van primaire corticale degeneratie van het
cerebellum, beschreven door K e n n a r d, bewijst niet het
bestaan van cerebellaire nystagmus.


	f

' r 'v	lili
»» quot;v



	■ Ä '

lt; a	lt;	lt;	lt;	lt;	S	a		Tabel.
â	0. 0	ta			N	N
	^	Cfl				S	lu -1	Konijn.
M U	ugt;	OJ 0	tvgt; vO	to		01	M
Ooo	pS	ri	93 î^			Ovo	PS	Gewicht.
to M		0 0		^ îo 0 LH	^ hJ 0 Ut	w	0	Tijdstip en dosis van de paraldehyde-gift.
1 1	1 1	1 1	1 !	1 1	1 1	1 1	1	halsrichtreflex op achterlichaam.
1 1	! 1	1	1 i	1 1	1 1	1 1	1	liftreactie.
1 1	1 1	1 ^	1 1	11	H-I		1	sprongreactie.
1 1	1 1	1 1	1 1	1 1	1 i	1 1		hchaamsrichtreflex op het lichaam.
1 1	1 1	1	1 1	1 1	1 1	• •		halsrichtreflex op voorlichaam.
1 1	1 1	1	1 1	1 1	1			verticale oogdraai- nystagmus.
1 1	1		1 1	I	1			rotatoire oogdraai- nystagmus.
1 1	1 1	I	1 1		1			labyrinthrichtreflex op kop.
1	1 1		1 1		1			hchaamsrichtreflex op kop
1 1	1		1		1			kopdraaireactie.
								compensatoire oogstanden.
			gl					horizontale oogdraai-nystagmus.
-1			1					cornea-reflex.
			1					oogdraaireacties.
		H						patella-reflex.
lt;lt;	lt;lt;	S-	lt;lt;	kquot;			0-	Stadium.
S a R S	2 S. S' (5*	N rê ZÏ H	5 ° 2- Ä	B Q Squot; fS'	O w ?r ta 5' S n or	0 » ET B T wquot; wquot; n n cr CP	B S- 0 W B s: EU M	Loopen.
8 0 la lt;» •	M	P ^CQ	Gîô	II	ës CQ	S 0 II « •	-B UIO p	Picrotoxine-dosis en tijdstip der gift.
g g	In 01 00 0	H- «-* quot;is	Xji'a Ln 0	ro — Ö w L») 0	Ol Ngt; VO 0\	yiyi ON (O	y y ugt; Ö vj	Tijd van waarneming.

Kolf	In reservoir gebracht bloed in mgr.	Bij titratie gebruikt thiosulfaat in duizendste cM^	Verschil met controles in duizendste cMquot;.	Omgerekend op 100 mgr. bloed	Vermenig- vuldigd met 0,22
1	Controle	1937 )
2		1962 ( gemid
3	„	1932 ( 1936
7		1921 )			53,7 )
4	115	1655	281	244	53,7 )
5	122	1650	286	234,5	51,6 (gemid.
6	125	1650	286	230	50,6 ( 51,7
8	109	1683	253	232	51,0 )

a	(
O ' 0	• •
c (	O 0 ) O	(
u	lt; • lt;	;; )