PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DE
GRAAD VAN DOCTOR IN DE WIS- EN
NATUURKUNDE AAN DE RUKS-UNIVERSITEIT
TE UTRECHT OP GEZAG VAN DE RECTOR
MAGNIFICUS DR. C. W. VOLLGRAFF, HOOG-
LERAAR IN DE FACULTEIT DER LETTEREN EN
WIJSBEGEERTE, VOLGENS BESLUIT VAN DE
SENAAT DER UNIVERSITEIT TE VERDEDIGEN
TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DE FACULTEIT
DER WIS- EN NATUURKUNDE OP MAANDAG
4 NOVEMBER 1935, DES NAMIDDAGS TE
VIER UUR DOOR

Bij het afsluiten van mijn studie aan de Utrechtse
Universiteit, wil ik U, Hoogleraren en Docenten in
de Faculteit der Wis- en Natuurkunde, hartelijk
dank zeggen voor hetgeen Gij tot mijn weten-
schappelijke vorming hebt bijgedragen.
Hooggeleerde Kögl, Hooggeachte Promotor, U
geldt dit wel in de eerste plaats, daar Gij mij
door een assistentschap in staat hebt gesteld dit
proefschrift onder Uw leiding te bewerken, waarbij
Uw ervaring en ideeën-rijkdom mij tot grote steun
zijn geweest.

Hooggeleerde Cohen, Hooggeleerde Kr uyt, ik
zal het als een voorrecht blijven beschouwen, dat
juist Gij mijn belangstelling voor de physische chemie
en voor de kolloïd-chemie hebt gewekt.
Hooggeleerde Bijl s m a, het is wel een buitenge-
woon genoegen op Uw laboratorium als gast te
vertoeven; dat Gfj mij in staat hebt gesteld deze
ervaring op te doen, waardeer ik in hoge mate.
Daarbij ben ik U, Zeergeleerde le Heux en
Zeergeleerde van Dorssen, erkentelijk voor de
wijze waarop Gij mij in de geheimen van een
onderdeel der pharmacologische techniek hebt in-
gewijd.

Tenslotte dank ik mijn collega's, de vlottende be-
volking van zaal ló en het personeel van het
Organisch Chemisch en van het Pharmacologisch '
Laboratorium voor de in velerlei opzicht verleende
medewerking.

Hoofdstuk I GESCHIEDENIS VAN HET CHEMISCH
ONDERZOEK OVER GIFTEN VAN DE
VLIEGENZWAM.

1.nbsp;Tot het verschijnen van de verhandeling van
O. Schmiedeberg en R. Koppe (1869).

E.nbsp;Synthese van de quaternaire (trimethyi-)ammonium-
base van a-amino-/ï-oxy-butyraldehyd.

F.nbsp;Synthese van de quaternaire (trimethyl)-ammo-
niumbase van a-amino-/ï-oxy-n-valeeraldehyd.

4.nbsp;Proeven tot synthese van de quaternaire
(trimethyll-ammoniumbase van a-oxy-/9-amino-
n-valeeraldehyd.

B.nbsp;Synthese van de quaternaire (trimethyl-)ammo-
niumbose van a-oxy-/ï-amino-butyraldehyd.

C.nbsp;Synthese van de quaternaire (trimethyl-)atnmo-
niumbase van a-oxy-jS-amino-n-valeeraldehyd.

De belangstelling voor de giftigheid van paddestoelen dateert al
van zeer vroege tijden. Deze belangstelling was van tweeërlei
aard, enerzijds was zij namelijk het gevolg van het veelvuldig ge-
bruik dat er van de paddestoelen werd gemaakt als lekkernij en
als voedingsmiddel, anderzijds was zij van minder onschuldige
aard. Aangaande het eerste zegt E. S. Faust in Heffter's Hand-
buch der Pharmakologie:

„Die gastronomische und somit auch die toxikologische Ge-
schichte der essbaren und der giftigen Pilze reicht bis in das Alter-
tum zurück. Bereits die Babylonier und nach ihnen die alten
Römer bedienten sich der Pilze, nicht nur als Lekkerbissen für
den verwöhnten Gaumen der Reichen (Amanita Caesarea ver-
dankt angebhch ihren Beinamen ihrer Beliebtheit bei den römi-
schen Kaisern) sondern auch als Nahrungsmittel der Armen. So
war es dann auch sozusagen unvermeidlich, dass sich schon da-
mals Vergiftungen durch Pilze an Menschen ereigneten.quot;

Wat de vliegenzwam aangaat, schijnt veelvuldig verwissehng juist
met die keizerzwam te zijn voorgekomen (ook nu nog wijst de
Franse nomenclatuur daarop: Fausse oronge voor vliegenzwam en
Oronge vraie voor keizerzwam).

Zowel deze onopzettelijke alsook de opzettelijke vergiftigingsge-
vallen vindt men al vanaf 500 j. v. Chr. in de literatuur vermeld;
ze zijn zeer volledig samengevat in het nog te noemen boek vari
Paulet en in de aan het einde van dit hoofdstuk aangehaalde
werken.

In de oudheid achtte men lange tijd de paddestoelen algemeen
gevaarlijk, het latijnse fungus duidt daarop (funus: dood; ago:
voeren, drijven). Met betrekking tot de giftwerking heerste vooral
de voorstelling, dat die veroorzaakt werd door de nabijheid van
„bedorvenquot; plaatsen, zo zouden bv. zeer gevaarlijk zijn de soor-
ten, welke groeiden bij de verblijfplaatsen van giftslangen.
Tot ongeveer 1800 bestonden de studies over de paddestoelen,
naast de beschrijving der vergiftigingsgevallen echter bijna uit-
sluitend in uitbreiding van de botanische kennis dezer planten.
Daar een behoorlijke soortbeschrijving en verder gedetailleerde
nomenclatuur ook pas van die tijd dateren, is het moeilijk daar-
vóór met betrekking tot een bepaalde paddestoel, dus voor ons
geval de vliegenzwam, specifieke opgaven te vinden.
Een der oudste bekende gegevens is van Valerius Cordus
(1540), die van een soort vermelding maakte, welke, naar hij zei,
in Duitschland voor een eigenaardig doel gebruikt werd: in melk
fijngemaakt, doodde men er vHegen mee, vandaar de naam vlie-
genzwam (vgl. ook: Amanita muscaria, amanita is afgeleid van
Amanos, een berg in Cilicië, waarop men veel paddestoelen vond;
musea = vlieg). Het muscarine is echter niet het vliegengift, daar
gedroogde vliegenzwammen, welke het muscarine nog bevatten,
voor vliegen ongevaarlijk zijn.

Voor het onderzoek van de paddestoelen in het algemeen be-
tekende de verschijning van J. C. Paulet's Traité des Champig-
nons in 1793 in zoverre een mijlpaal, dat daarin voor het eerst
dierproeven werden beschreven, welke dienden ter bestudering
van de giftwerking. Al spoedig daarna wérd het onderzoek toen
ook van chemische zijde aangevat. Wij zullen alleen de op de
vliegenzwam betrekking hebbende publicaties nader beschouwen.
De oudste is van Schräder (1811), die meende dat het gift de
roodgekleurde stof was, welke men met water en waterige alkohol
uit de vliegenzwam kon extraheren. Deze stof zou voor vogels
dodelijk zijn, terwijl de uitgetrokken en ontkleurde paddestoel in
dat opzicht geen werking meer bezat.

Vauquelin (1813) vermoedde daarentegen, dat het gift in de
vetachtige substantie van de paddestoel te vinden was.
Dieper ging J. B. Letellier (1826) in zijn dissertatie op het
vraagstuk in. Dit eerste systematische onderzoek voerde hem tot

de conclusie dat de giftige paddestoelen twee giftige bestand-
deelen zouden bevatten en wel een „scherpquot; bestanddeel, hetwelk
bij drogen of door koken van de oplossing en eveneens door mace-
ratie in alkohol of verdunde zuren en basen gemakkelijk werd
ontleed, en daarnaast het eigenlijke gift, hetwelk in alle boven-
genoemde gevallen bestendig bleek te zijn. Het werd door lood-
acetaat niet neergeslagen, was oplosbaar in water, echter niet in
aether en kon niet kristallijn worden verkregen. Daardoor was het
ook niet vrij van kleurstoffen en van natrium- en kaliumzouten.
Dit gift zou in Amanita muscaria, A. phalloïdes en A. vernus
voorkomen. Letellier stelde daarom de naam Amanitine voor.
Vele jaren later (1867) zette hij dit werk voort in samenwerking
met Speneux, speciaal bij de A. phalloïdes. Zij kwamen daarbij
in hoofdzaak tot een zelfde resultaat; met name legden zij er de
nadruk op ook daar naast het „scherpequot; bestanddeel een met
amanitine identiek gift gevonden te hebben, dat als narkotisch
werd aangeduid. Uit de nu uitvoeriger weergegeven methode van
opwerken blijkt dat in Letellier's ruwe extract van de vhe-
genzwam het muscarine aanwezig moet zijn geweest.
Apoiger (1851) had reeds daarvóór gemeend een „opvallendquot;
giftig zuur in de vliegenzwam gevonden te hebben; uit een later
onderzoek van hemzelf (1853) viel af te leiden, dat dit barnsteen-
zuur was geweest, waarop door Th. Husemann (1862) en J. A.
Kaiser (1862) werd gewezen. Verder zou Apoiger naast dat zuur
een vluchtige base aangetoond hebben, welke echter niet giftig
was. Dit klopt niet met de resultaten van Letellier en Speneux,
noch met de nog te noemen onderzoekingen van Kaiser en vari
Schmiedeberg, die geen vluchtige base vonden. Schmiedeberg
veronderstelde dat het een ontledingsproduct was geweest, daar
voor de bereiding een neerslag met kalk of bariet werd gedestiUeerd.
Ook Kussmaul en Bornträger (1857) schreven de giftige
eigenschappen van de vhegenzwam aan een zuur toe, dat zij door
waterdampdestillatie verkregen.

J. A. Kaiser (1862) schreef een dissertatie over de vliegen-
zwam; hij vond echter ondanks de, naar hijzelf meedeelde, „ziem-
lich weitläufige Untersuchungquot; noch Apoiger's vluchtige base
noch enig ander alkaloïd. Voor een deel zal dit totaal negatieve
resultaat wel te wijten zijn geweest aan het feit, dat Kaiser zijn

chemisch onderzoek niet door dierproeven controleerde. Reeds
Letellier had erop gewezen dat dit bijna nergens zo dringend
nodig was als bij onderzoekingen over paddestoelgiften.
E. Boudier (1864) hield zich bij zijn uitgebreide studies over
paddestoelen eveneens met de vliegenzwam bezig. Zowel hieruit
als uit de A. Phalloïdes (A. Bulbosa) verkreeg hij evenals Letel-
lier twee verschillende stoffen, welke hij als alkaloïden opvatte.
Een der uit de vliegenzwam gewonnen producten onderscheidde
zich van Letellier's amanitine slechts door de smaak.
sicard en ScHORAS (1865) meenden tot een basische natuur
van het giftige bestanddeel veler paddestoelen te kunnen beslui-
ten, op grond van de mogelijkheid tot zoutvorming met zuren.
Veel positiefs had tot deze tijd het onderzoek naar giften van
de vliegenzwam dus niet opgeleverd. Men kon uit de verkregen
resultaten nog niet eens met zekerheid besluiten of een eventueel
gift van basische, zure, dan wel neutrale aard was.

SEINE DARSTELLUNG, CHEMISCHEN EIGENSCHAFTEN
PHYSIOLOGISCHEN WIRKUNGEN, TOXICOLOGISCHE
BEDEUTUNG UND SEIN VERHÄLTNISS ZUR PILZVERGIFTUNG
IM ALLGEMEINEN.

kwam het onderzoek naar het gift eigenlijk pas in een behoorlijk
experimenteel stadium. Het gelukte deze onderzoekers, na behan-
deling van de alkoholische vliegenzwamextracten met basisch
loodacetaat, met kalium-kwikjodide of met kalium-bismuth-
jodide een stof neer te slaan, welke, uit dit neerslag weer vrijge-
maakt, een sterke giftwerking vertoonde. Zo veroorzaakte b.v.
0.5 mgr. momentane stilstand van het kikkerhart in diastole^
terwijl 0.025 mgr. na een iets langere tijd ook nog in staat bleek
stilstand teweeg te brengen. Ten opzichte van alle vroegere onder-
zoekingen betekende dit een belangrijke vooruitgang; het resul-
taat was alleen daardoor bereikt, dat bij alle fractionneringen een
physiologische controle was uitgeoefend, door nl. de extracten,
neerslagen enz. op hun werkzaamheid bij katten te testen. De
eigenschappen van de verkregen stof werden als volgt beschreven:

„Die freie Base stellt an der Luft eine geruch- und geschmack-
lose, stark alkalisch reagierende, farblose, syrupartige Masse dar,
die in Wasser und absoluten Alkohol in jedem Verhältnis löshch,'
unlöslich in Aether, sehr wenig löslich in Chloroform ist, und
beim Stehen über Schwefelsäure allmählich kristallinisch 'wird,
an die Luft gebracht aber sofort wieder zerfliesst.quot;

Voor het gift, dat niet identiek was met het amanitine van
Letellier, voerden Schmiedeberg en Koppe de naam Musca-
rine in. Het verdere chemische onderzoek bleef hier beperkt tot
het uitvoeren van een serie qualitatieve proeven. Wij wiUen daar-
van slechts vermelden, dat bij verhitten van de stof met zeer
geconcentreerde loog een visachtige geur optrad en dat zich vol-
gens hen rijkelijk ammoniak ontwikkelde. Verder trok de vrije
base sterk koolzuur aan. Het zwaartepunt van het onderzoek
lag m de bestudering van de physiologische eigenschappen van
het muscarine, waarbij de werking op het hart wel de meest ken-
merkende bleek. Deze werking werd vooral nagegaan aan het
kikkerhart. Schmiedeberg's opvatting van het „mechanismequot;
van deze vergiftiging (het muscarine zou de periphere uiteinden
van de hartremmende vagus prikkelen) voerde tot de zo bekend
geworden ontdekking van het antagonisme muscarine-atropine.
Een zeer geringe hoeveelheid atropine is in staat de werking van

het muscarine op te heffen of niet tot stand te doen komen.
Bij de voortzetting van hun proeven deden Schmiedeberg en
medewerkers waarnemingen, waaruit bleek, dat het verkregen
muscarine nog geen zuivere stof was; verder chemisch onderzoek
werd toen noodzakelijk en zo verscheen in 1875 een publicatie
van Schmiedeberg's assistent E. Harnack (1875). Het volgens
Schmiedeberg en Koppe verkregen product was een mengsel,
dat naast het muscarine in vrij aanzienlijke hoeveelheid een stof
bevatte,

„der in gewissen Eigenschaften und Reaktionen dem Muscarin
bis zum Verwechseln ähnlich, pharmakologisch jedoch wirkungs-
los warquot;.

Harnack noemde deze stof Amanitine (niet te verwarren met
het amanitine van Letellier).

De scheiding van muscarine en amanitine voerde Harnack
uit door gefractionneerde kristallisatie der goud-dubbelzouten;
dat van het muscarine was het best oplosbaar. Deze zouten werden
volledig geanalyseerd en leverden voor het muscarine een formule
C5H14NO2CI (resp. CsHiaNOgCl) en voor het amanitine voerden
ze tot C5H14NOCI.

„Unmittelbar erhalten wir durch die gewonnene Formel den
Eindruck, dass das Muscarin ein relativ sehr einfach konstituiertes
Alkaloid sein müsse, namenthch können wir annehmen, dass Radi-
kale aus der aromatischen Reihe nicht darin enthalten sind, und
werden dadurch die Untersuchungen über die Konstitution und
Synthese der Verbindung sehr erleichtertquot;.

Ook wees hij op de overeenkomst in formule met betaïne. De
analysewaarden van het amanitine en de mogelijkheid daaruit
trimethylamin af te splitsen deden Harnack sterk vermoeden,
dat het identiek was met chohne, of althans zeer nauw daarmee
verwant.

an Harnack (1875) nu nader het muscarine door het met lood-
oxyd en water te verhitten. Daarbij konden zij trimethylamin als
goudzout isoleren, waarmee het karakter van quaternaire ammo-
niumbase voor hen vaststond. Namen zij aan dat de formule
C5H14NO2CI de waarschijnlijkste was, dan zou het muscarine van het
choline slechts hierin verschillen, dat het één zuurstofatoom méér be-
vatte; het zou er waarschijnlijk door oxydatie uit kunnen ontstaan.
Daarna drong zich tevens de vraag naar het al of niet identiek
zijn van amanitine en choline weer naar voren. Daar deze vraag
nog niet definitief beantwoord was, trachtten zij eerst het mus-
carine te verkrijgen door oxydatie van choline uit eieren. Met
kaliumpermanganaat en het chroomzuur ontstond alleen betaïne,
bij de inwerking van salpeterzuur echter een physiologisch actief
product. Zij trokken daaruit de conclusie, dat de vorming van
betaïne en muscarine uit isomere choline-basen zou plaats vin-
den; het muscarine zou uit het amanitine ontstaan.
Toen daarop echter alle bekende „cholinenquot; en ook het amani-
tine nauwkeuriger werden onderzocht en hun platinaverbindingen
werden vergeleken, bleken deze alle identiek te zijn. (Schmiedeberg,
Harnack 1877). Door de platinadubbelzouten van deze basen met
geconcentreerd salpeterzuur te behandelen werd uit alle de platina-
verbinding van een stof verkregen, welke in haar physiologische
werking veel op het natuurlijke muscarine geleek. Analyse van
deze platinaverbindingen leverde waarden, welke behoorlijk klop-
ten op een formule C5H14NO2CI voor het chloride. Het platinazout
zou daartoe twee moleculen kristalwater moeten bevatten, welke
het bij drogen zeer moeilijk verloor.

„Obgleich eine Vergleichung dieses künstlichen Muscarins mit
dem aus dem Fliegenschwamm gewonnenen nach allen Richtungen
hin aus Mangel an Material bisher nicht möglich war, so unterliegt
es doch keinem Zweifel, dass beide Basen nicht bloss isomer,
sondern miteinander identisch sind, da sie sowohl in ihren sehr
charakteristischen Wirkungen auf den tierischen Organismus als
auch in allen anderen Eigenschaften soweit diese untersucht wer-
den konnten, völlig miteinander übereinstimmen.quot;

Schmiedeberg en Harnack beschouwden het als waarschijnlijk*
dat de oxydatie van het chohne plaats zou grijpen aan het C-
atoom, hetwelk reeds de hydroxyl-groep droeg, en kwamen zo-
doende tot de volgende formule voor het muscarine:

Het zou dus het hydraat van een aldehyd zijn.
Het gelukte hun niet de hydroxylgroepen aan te tonen door
reactie met acetyl- of benzoylchloride; zij achtten dit echter niet
van veel betekenis, daar men hierin ook bij chloraalhydraat niet
geslaagd was. Het was kritisch beschouwd echter toch geenszins
verklaarbaar waarom een aldehydhydraat in dit geval een sta-
biele structuur zou zijn.

J. Berlinerblau (1884) stelde zich deze vraag zonder een be-
vredigend antwoord te kunnen vinden; om daarover meerdere
gegevens te verzamelen synthetiseerde hij het betaïne-aldehyd:
(CH3)3N.CH2.CH0, door monochlooracetaal met trimethylamin te
laten reageren, en uit het acetaai met bariet het aldehyd vrij te
maken, hetwelk als platinaverbinding werd geïsoleerd. Het ver-
toonde generlei neiging tot hydraatvorming; vergeleken met de
voorgestelde formule van muscarine zou men de stof nu anhydro-
muscarine kunnen noemen.

Volgens Luchsinger bleek de physiologische werking ervan
qualitatief vergelijkbaar met die van het natuurlijke muscarine.
Door gebrek aan materiaal werd dit vergelijken echter niet vol-
ledig uitgevoerd.

M. H. Lochert (1890), die het werk van Berlinerblau scI^-
baar niet gekend heeft, synthetiseerde later eveneens het betaïne-
aldehyd, uitgaande van het broomacetaal, zonder er beschouwingen
omtrent de structuur van het muscarine aan te verbinden.
De kritiek van chemische zijde was dus voor de juistheid van
de opvattingen van Schmiedeberg en Harnack nog ongevaarlijk
gebleken. Van de physiologische kant nam die kritiek echter
ernstiger vormen aan.

(1880—1881) dat het toedienen van een vrij grote hoeveelheid
muscarine bij het kikkerhart in plaats van stilstand, een versnel-
ling tengevolge had. Daarmee kwam Schmiedeberg's opvatting
van de muscarine-werking in het gedrang; hij kon echter deze
afwijking verklaren (1881), doordat hij aantoonde, dat er naast
het muscarine ook nog een „atropine-achtigequot; base in de vliegen-
zwam kon voorkomen, welke van het muscarine te scheiden was
door in alkalische oplossing met aether uit te schudden.
Deze stof werd later muscaridine genoemd. Schmiedeberg sprak
verder uit, dat er op grond van de oudere onderzoekingen en van
zijn eigen bevindingen geen enkele reden bestond, behoudens het
muscaridine naast het muscarine nog een ander gift aan te nemen.
De resultaten van de onderzoekingen van R. Boehm (1885)
bleken nu echter niet verklaard te kunnen worden met een behoud
van Schmiedeberg's en Harnack's formuleringen van het natuur-
lijke en synthetische muscarine. Toen Boehm nl. de physiologische
werkingen van beide basen zeer nauwkeurig vergeleek, bleken er
beduidende verschillen te bestaan. Bij grotere doses van de syn-
thetische base traden verlammingsverschijnselen op, welke men
van het curare-gift kende, maar welke bij het muscarine niet wer-
den waargenomen. Bovendien bestond bij het synthetisch mus-
carine geen volledig antagonisme ten opzichte van atropine. Boehm
drukte zijn bevindingen aldus uit:

„Angesichts dieser und ähnlicher Befunde ist wohl die Annahme
der Identität des künstlichen und des natürlichen Muscarins nicht
mehr aufrecht zu erhalten.quot;

Blijkens een mondelinge mededeling aan Boehm scheen Schmie-
deberg trouwens zelf ook al overeenkomstige waarnemingen ge-
daan te hebben, en eveneens S. N. Jordan (1878). Bovendien
werden deze resultaten geheel bevestigd door H. Meyer, die
werkte met stoffen van G. Nothnagel (1893—1894). Deze laatste
onderzoeker wilde ook het natuurlijke muscarine vergelijken met
het synthetische choline-muscarine en eveneens met het betaïne-
aldehyd (anhydro-muscarine). Daartoe had hij vliegenzwammen
opgewerkt volgens de methode van Schmiedeberg-Koppe, en
na veel moeite 0,5 gr. muscarine-platinachlorid geïsoleerd. Voor dit

laatste vond hij bij analyse de formule (C5Hi4N02Cl)2PtCl4.2H20,
volkomen analoog aan Harnack's resultaat. Het betaïnealdehyd
was volgens Berlinerblau verkregen, terwijl voor de synthese
van het choline-muscarine uitvoerig de inwerking van salpeterzuur
op choline, respectievelijk op de platinaverbinding werd nagegaan.
Ook daarbij kwam Nothnagel tot overeenkomstige resultaten
als Schmiedeberg en Harnack, vond echter naast het gewenste
product nog de salpeterigzure-ester van het choline. In het ver-
gelijken werd tevens nog betrokken het door E. Schmidt (1892)
reeds gemaakte „isomuscarinequot;: (CH3)3.N(0H).CH0H.CH20H.
Zoals reeds gezegd, vond H. Meyer ten aanzien van natuur-
lijk- en choline-muscarine dezelfde verschillen als Boehm. Noth-
nagel's gevolgtrekking hieruit was, dat de oorzaak daarvan
gelegen kon zijn in stereo-isomerie der beide basen.
Het betaïnealdehyd vertoonde geen werking bij een dosis van
10 mgr. en het „isomuscarinequot; bleek wel toxisch, maar in het ge-
heel niet te vergelijken met het natuurlijke gift.
Schmidt, die de resultaten van Nothnagel's onderzoekingen
kende, daar deze onder zijn leiding voor een dissertatie werden
uitgevoerd, en daaruit dus wel tot het niet identiek zijn van het
natuurlijke- en het choline-muscarine moest besluiten, aan de
andere kant echter de formule van Harnack bevestigd vond,
had waarschijnlijk de synthese van het isomere „isomuscarinequot;
uitgevoerd om te trachten langs deze weg het raadsel op te lossen.
Met uitbreiding tot synthese van andere choline-derivaten heeft
hij in deze richting zijn onderzoekingen ook later nog voort-
gezet (E. Schmidt 1904). Daarbij werd o.a. nog het „homo-iso-
muscarinequot; verkregen: (CH3)3N.CH2.CH0H.CH20H, dat minder
giftig bleek te zijn dan het „isomuscarinequot;.

Interessant in verband met latere onderzoekingen is nog dat
Schmidt bij inwerking van geconcentreerd salpeterzuur op het
zoutzure zout van choline en bij opwerken als platinadubbelzout,
uitsluitend de platinaverbinding van het choline-nitriet verkreeg!
Ongeveer in de tijd van Nothnagel's onderzoek had E. Fischer
(1893, 1894) het betaïnealdehyd gemaakt door het amido-acetaal
vol te methyleren en met geconcentreerd zoutzuur het acetaai te
splitsen. Ook volgens hem waren de physiologische eigenschappen
geheel verschillend van die van het muscarine:

Er kwam een stilstand in het chemisch onderzoek, welke tot
1914 duurde. Men scheen zich met Nothnagel's ondersteUing
van stereochemisch verschil tusschen synthetisch en natuurlijk
product tevreden te stellen.

Wel werd er gedurende deze periode belangrijk pharmacolo-
gisch werk verricht, vooral door E. Harmsen (1903), W. Straub
(1907), H. Fühner(1908) en J. Honda (1911). De eerste kwam in
een zeer uitgebreid onderzoek tot belangrijke conclusies ten aan-
zien van allerlei vragen, welke bij de toxicologie van de vliegenzwam
nog onbeantwoord waren gebleven. Allereerst bleek hem dat test-
proeven bij kikkers eigenlijk alleen in de wintermaanden tot goed
vergelijkbare resultaten voerden, 's zomers was de werking zeer
wisselend, feiten waarmee dus bij een waardebepaling van een
muscarinepraeparaat ten zeerste rekening zou moeten worden
gehouden. Verder vond hij het gehalte aan muscarine van de rode
huidjes en het vlees vrijwel gelijk. Met betrekking tot de vraag:
„Is de vliegenzwamvergiftiging bij de mens identiek met een
muscarinevergiftiging?quot;, kwam hij in volkomen tegensteUing met
Schmiedeberg's opvatting tot een beslist ontkennend antwoord.
Voor een dodelijke dosis muscarine zouden nl. veel te veel padde-
stoelen nodig zijn, ook het vergiftigingsbeeld toonde verschillen,
terwijl bovendien atropine niet volledig antagonistisch werkte.
Sloot men muscarinewerking met atropine uit, dan traden er toch
nog vergiftigingsverschijnselen op van geheel andere aard. Harm-
sen nam op grond hiervan aan dat er naast het muscarine nog
een twede gift, een toxin, in de vliegenzwam voor zou komen,
dat tamelijk thermolabiel was. Harmsen wees hier ook al op de
mogelijkheid, dat dit toxin een rol zou spelen bij de opzettelijke
vliegenzwam-intoxicaties, welke vroeger bij de Korjaken en de
Kamtschadalen voorkwamen. Deze nuttigden gedroogde vliegen-
zwammen om in een bepaalde roestoestand te geraken (vgl. Bou-
dier-Husemann 1867). Later beschouwde hij (Harmsen 1922)
het toxin als identiek met het eigenlijke vliegengift.
Van het reeds eerder genoemde muscaridine (Pilz-atropine bij
R. Kobert 1891) en van dit toxin is tot nu toe chemisch niets
naders bekend geworden.

De onderzoekingen van W. Straub waren belangrijk, omdat
daaruit bleek, dat voor de giftwerking van het muscarine niet de
eindtoestand bepalend was, doch juist de periode, gedurende
welke nog een concentratieverval bestond tussen giftoplossing en
de specifieke cel; hiermee zou dan het karakter van „Reizgiftquot;
samenhangen.

H. Fühner werkte een methode uit om het synthetische musca-
rine quantitatief te bepalen. Daartoe werd eerst met oplossingen
van bekende sterkte de uiterste verdunning bepaald, welke bij
het geïsoleerde kikkerhart nog stilstand teweegbracht. Met het
aldus geijkte hart kon dan langs dezelfde weg de sterkte van een
onbekende oplossing worden bepaald. Ook voor het natuurlijke
muscarine was deze methode toe te passen.
Het werk van J. Honda verdient belangstelling, omdat waar-
schijnlijk daarmee het eerst behoorlijk zuiver muscarine uit de
vliegenzwam werd geïsoleerd; op grond van de physiologische
activiteit zijner praeparaten is daartoe met vrij grote zekerheid
te besluiten, analysen worden echter niet gegeven. De scheiding
van het choline werd grotendeels over de bitartraten uitgevoerd,
waarna nog een fractionnering der goudzouten plaats vond. Dit
muscarine werd vergeleken met het synthetische choline- of pseudo-
muscarine, hetwelk betreffende de verschillen tussen beide basen
leidde tot een bevestiging van de resultaten van Boehm, Meyer

De toen spoedig volgende onderzoekingen van A. J. Ewins en
H. H. Dale (1914) maakten een einde aan de rond de verklaring
van dit verschil nog steeds bestaande onzekerheid; zij konden
overtuigend aantonen dat het met geconcentreerd salpeterzuur
uit choline verkregen product in hoofdzaak het choline-nitriet was.
Op grond van het analyse-materiaal van vroegere onderzoekers
was het bovendien zeer aannemelijk te maken, dat ook deze gro-
tendeels het nitriet in handen hadden gehad.
Wij deelden trouwens reeds mede dat Nothnagel en Schmidt
deze ester isoleerden; blijkbaar hebben zij met deze stof echter
geen physiologische proeven gedaan, daar anders toch de over-
eenkomst met het overige reactieproduct opgevallen moest zijn.
Het waren trouwens wel zeer toevallige omstandigheden geweest,
welke tot de bepaalde structuuropvatting hadden gevoerd. Schmie-

deberg toch had grotendeels nog choline in handen gehad naast
weinig muscarine; wij kunnen dit wel uit het gevonden goudgehalte
afleiden, en de dus toevallige formule, welke uit de analysewaar-
den van dat mengsel afgeleid werd, deed Schmiedeberg en
Harnack vermoeden dat de stof een oxydatieproduct van cho-
line („amanitinequot;) was. Daarop was de oxydatie van het chohne
onderzocht en met salpeterzuur het vermeende synthetische
muscarine verkregen; deze stof vertoonde physiologisch nl. ge-
lijkenis — al bleek die dan later ook niet geheel op te gaan —
en bovendien klopten de waarden der analyse van de platina-
verbinding met die van Schmiedeberg's natuurlijk product; het
stikstofgehalte werd echter niet bepaald, daar dit moeilijkheden
opleverde. Dat was eveneens een toevallige omstandigheid,
want juist dit stikstofpercentage van choline-nitriet en het
C5H14NO2CI toont in hun platinaverbindingen beduidend verschil,
terwijl daar de overige percentage's zeer vergelijkbaar zijn. Het
was nu meteen duidelijk waarom het platinadubbelzout van het
synthetische muscarine, dat dan twee moleculen kristalwater zou
bevatten, deze bij drogen zo moeilijk afstond: de stof bevatte nl.
dit kristalwater in het geheel niet. Het gewichtsverlies dat optrad
is klaarblijkelijk aan ontleding toe te schrijven.
A. B. Weinhagen (1919—1920) kwam, na aanvankelijk nog aan
de juistheid van Ewin's en Dale's bevindingen getwijfeld te
hebben, tot een geheel overeenkomstig resultaat. Gevolg van dit
alles was natuurlijk dat men nu ook chemisch het onderzoek
weer aanvatte.

Ewin en Dale, die op grond van de alkali-stabiliteit van het
natuurlijke muscarine een opvatting van dit gift als een choline-
ester uitsloten, onderzochten verschillende choline-aethers, geen
daarvan bleek echter met het muscarine identiek.
V. Brabant (1920, vgl. 1913) synthetiseerde het „trimethyl-
p-homomuscarinequot;: (CH3)3N.CH2.CH2.CHO en ook het overeen-
komstige tri-aethylproduct, door p-chloor-propionaldehyd-acetaal
met de vereiste aminen om te zetten en het acetaai te verzepen.
Verder ontstond uit monochloor-aceton en trimethylamin het zgn
aceton-muscarine. Bij testen van deze basen aan het kikkerhart,
bleek de laatste geheel onwerkzaam, het „tri-aethylhomomusca-
rinequot; was te vergelijken met het anhydromuscarine van Ber-

linerblau, terwijl het „trimethylhomomuscarinequot; ongeveer een
vierde van hun werkzaamheid bezat. Er bestond geen antago-
nisme tussen atropine en de homomuscarinen, terwijl dit ten
opzichte van het anhydromuscarine wel aanwezig was.
Uitgaande van de vliegenzwam werd het probleem opnieuw
aangevat door H. King (1922) en wel — met betrekking tot de
isolatie van het muscarine — met succes. Hij verkreeg dit vrijwel
zuiver (goed Au-percentage) door, na behandeling van het alko-
holische paddestoelen-extract met basisch loodacetaat, het musca-
rine met sublimaat neer te slaan. De scheiding van het choline
vond plaats over de bitartraten en de goudzouten. Elke bewer-
king werd physiologisch gecontroleerd. Voor de werkzaamheid
van zijn praeparaat vond hij dezelfde waarde als Honda. Chemisch
bracht King echter het vraagstuk niet verder:

„Muscarine is not of the same order of simplicity as choline;
there is no evidence for the accepted formula with one oxygenatorn
more than choline; it must be classed with alkaloidal bases of
greater complexity, and there is no evidence that it is a qua-
ternary base.quot;

De activiteit veranderde niet bij koken met 0,1 N zuur of loog,
op grond van dit laatste achtte King het uitgesloten dat musca-
tine een choline-ester zou zijn.

In hetzelfde jaar onderzocht S. Scelba (1922) geconcentreerde
vHegenzwam-extracten op aanwezigheid van een aldehydgroep met
de reactie van Angeli-Rimini ; deze viel echter negatief uit.
Ook het onderzoek van B. Guth (1925) bracht geen oplossing.
Hij herhaalde de synthese van het betaïne-aldehyd en trachtte
uit vliegenzwammen het muscarine te isoleren volgens Schmiede-
berg-Koppe. Blijkbaar heeft hij de pubhcatie van King niet ge-
kend. Guth vond echter bijna uitsluitend choline en kwam zo
tot de conclusie:

„dass die Basen des Fliegenpilzes im wesentlichen nur aus Cho-
lin bestehen und dass eine Stoff von der Zusammensetzung des
Muskarins nicht zu finden ist.quot;

„Im Ganzen drängen also die rein chemischen Beobachtungen
zu dem Schlüsse, dass die typische Muskarinwirkung der Pharma-
kologen gar nicht mit Trimethylammoniumbasen zusammen-
hängt.quot;

Ook vroeger waren J. Zellner (1904—1906), A. Küng (1914)
en A. B. Weinhagen (1919) er niet in geslaagd muscarine uit de
vliegenzwam te isoleren.

Het betaïne-aldehyd had zijn rol nog niet uitgespeeld, want in
1929 onderzocht R. Voet opnieuw de synthese hiervan, daar
naar zijn mening, en niet geheel ten onrechte, bij de vroegere
bewerkingen de eindproducten nooit voldoende zuiver waren
geweest en toen bovendien de pharmacologische techniek nog niet
zover ontwikkeld was. Inderdaad heeft Voet de synthese, langs
de bekende weg uit chlooracetaal en trimethylamin, beter nagegaan
en zuivere producten verkregen. Naast het monomere, in alkohol
oplosbare aldehyd, vond hij ook een trimere vorm, welke in alkohol
onoplosbaar was. De physiologische eigenschappen van het mono-
mere aldehyd waren echter geheel verschillend van die van het
natuurlijke muscarine.

Terecht konden F. Kögl, H. Duisberg en H. Erxleben (1931)
dan ook, bij de aanvang van hun poging tot ontwarring van het
„muscarine-raadselquot;, constateren dat, na al die onderzoekingen,
welke zich over ruim 70 jaar uitstrekten en waarbij pharmacolo-
gisch belangrijke resultaten waren bereikt, chemisch gesproken
slechts vaststond, dat het synthetische pseudomuscarine choline-
nitriet was en dat het muscarine zeker ook met het betaïne-
aldehyd niets te maken had. Deze onderzoekers slaagden erin
analytisch zuiver muscarine te isoleren. In hoofdzaak zijn twee
factoren van beslissende invloed geweest voor het verkrijgen van
dit resultaat. Allereerst werd bij de testmethode, welke hier be-
stond in het nagaan van de physiologische werkzaamheid bij het
geïsoleerde kikkerhart volgens Fühner (1908), een éénheid in-
gevoerd. De gevonden activiteiten konden op vergelijkbare waarden
worden omgerekend, door met een standaard-oplossing de gevoelig-
heid van ieder kikkerhart te bepalen.

rodanato- 2-amm-chromizuur ((CNS)4.Cr.(NH3)2)NH4) een stof
gevonden, waarmee liet muscarine reineckaten gaf, welke door
omkristalliseren uit aceton-water zuiver konden worden verkregen;
geen enkel ander zout bleek daartoe in die mate geschikt. Verder
betekende ook het invoeren van een perm^utiet-filtratie een grote
vooruitgang, daar hiermee bijna alle chohne was te verwijderen,
hetgeen tot nu toe slechts zeer moeilijk gelukt was door fraction-
neren der goud- of platinadubbelzouten of wel der bitartraten.
Het eindproduct van een opwerkings-serie behield bij meerdere
malen omkristalliseren een zelfde activiteit. Uit de reineckaten
kon het chloride van de base worden gemaakt volgens J. Kapf-
hammer en C. Bischoff (1930), door met een zilversulfaatoplos-
sing van bekende sterkte zilverreineckaat neer te slaan en na
filtratie met een aequivalente bariumchloride-oplossing de zilver-
en sulfaationen te verwijderen.

Een volledig microchemisch uitgevoerd onderzoek stelde Kögl,
Duisberg en Erxleben in staat om, ondanks de geringe hoeveel-
heid beschikbaar materiaal, toch tot het opstellen van een zeer
waarschijnlijke formule voor het muscarine te komen. Daartoe
dienden ten eerste analysen van het reineckaat, welke voor het
chloride tot de volgende eenvoudigste samenstelling voerden:
CgHjigOaNCl. Analysen van het chloorauraat klopten hiermee.
Verder werd vastgesteld dat de base optisch actief was — zij het
zeer zwak ([a]è° = 1,57) — en in basisch miheu minder zuurstof-
gevoelig was dan in zure oplossing.

Zoals wij reeds eerder vermeldden, hadden de onderzoekers,
die zich het laatst met het muscarinevraagstuk bezig hielden, zich
losgemaakt van de oude opvatting, welke het gift als een quater-
naire ammoniumbase zag. Om dit te controleren werd het musca-
rinechloride met zilveroxyd behandeld en daarna gedestilleerd,
dus een afbraak volgens Hofmann toegepast. Daarbij werd met
zekerheid trimethylamin als goudzout geïsoleerd, waarmede een
quaternaire ammoniumgroep was aangetoond. Naast het trimethyl-
amin werd als afbraakprodukt nog een dioxyzuur verkregen, dat
bij nader onderzoek als ap-dioxy-valeriaanzuur kon worden ge-
ïdentificeerd. Dit laatste werd het fundament, waarop het verdere
werk kwam te rusten.

zou kunnen ontstaan, was het noodzakelijk het karakter der zuur-
stofatomen in het muscarine vast te stellen.

Door benzoylering en analyse van het platinadubbelzout van
het reactieproduct bleek, dat één der zuurstofatomen tot een
hydroxylgroep behoorde. De carboxylgroep van het dioxyzuur
kon dus niet reeds in het muscarine aanwezig zijn geweest.
Toen daarop met fuchsine-zwaveligzuur en met het reagens van
Angeli-Rimini een aldehydgroep werd aangetoond, was de ont-
staanswijze van die carboxylgroep echter met vrij grote zekerheid
aan te geven, deze zou zeer goed door oxydatie van de aldehyd-
groep met het zilveroxyde gevormd kunnen zijn.
Een analogön voor deze reactie was de reeds door E. Fischer
(1894) met behulp van zilveroxyde uitgevoerde oxydatie van
betaïne-aldehyd tot betaïne.

Van de twee hydroxylgroepen van het dioxyzuur was er één
reeds in het muscarine aanwezig, de andere moest men nu wel
ontstaan denken uit de quaternaire ammoniumgroep. Ook daar-
voor was een voorbeeld gegeven in de door A. Wurtz (1864)
beschreven vorming van glykol uit choline.

Op grond van deze gegevens kon men zich een voorstelling
vormen van de bouw van het gift en de afbraak tot het dioxy-zuur.

Zonder nader onderzoek was tussen formuleringen I en II ech-
ter niet met zekerheid een keuze te maken.
Wij citeren uit de publicatie:

Sjmthese bald entscheiden zu können, halten aber zur Zeit die
„Serin-Stellungquot; der Substituenten für wahrscheinlicher.quot;

Dit laatste dan vooral op grond van Fischer's waarneming
(1894) dat het betaïne-aldehyd enige tijd met loog aan de lucht
kon worden verwarmd, zonder veranderingen te ondergaan.Ook
het muscarine bezat deze voor aldehyden zeer ongewone stabili-
teit in alkalisch milieu, terwijl het daarentegen in verdund zure
oplossing aan de lucht verwarmd spoedig in activiteit afnam.

Het nu volgende onderzoek had tot doel aan de hierboven
geciteerde wens te voldoen. Inderdaad geleek ook ons, bij het
overzien van de beschikbare gegevens, een a-amino-ß-oxy-struc-
tuur het meest waarschijnlijk, reden waarom wij begonnen met
proeven tot synthese van de quaternaire (trimethyl-)ammonium-
base van het a-amino-ß-oxy-n-valeeraldehyd.

Voor het samenstellen van dit overzicht hebben wij zoveel mogelijk
de oorspronkelijke literatuur geraadpleegd. In de gevallen, waarin deze
voor ons niet toegankelijk was, werd gebruik gemaakt van gegevens
uit de volgende werken:

A. Sartory, L. Maire: Les Champignons vénéneux. Paris 1921.
A. Heffter: Handbuch der experimentellen Pharmakologie Bd I en II»
Berlin 1923—1924.

1. Proeven tot synthese van de quaternaire (trimethyl-)
ammoniumbase van a-amino-ßgt;oxy-n-valeeraldehyd

In dit deel zullen achtereenvolgens de verschillende methoden
besproken worden, volgens welke wij getracht hebben het musca-
rine te synthetiseren, uitgaande van de verondersteUing, dat het
een derivaat was van het a-amino-ß-oxy-n-valeeraldehyd.
Daar het muscarine twee asymmetrische koolstofatomen bezit
en uitgaande van optisch inaktief materiaal dus twee racematen
waren te verwachten, leek het vooraf gezien zeer wenselijk zoo
spoedig mogelijk bij tussenproducten in de gang van de synthese
splitsing in optische isomeren uit te voeren. Het bleek ons echter
weldra dat dit en door de aard van de stoffen en door de vaak
geringe opbrengsten bij verschillende reacties toch niet de gun-
stigste werkwijze was. Wij moesten er de voorkeur aan geven
eerst met inactief materiaal de methode uit te werken. Meerdere
pogingen hebben niet tot het doel gevoerd ; wij hebben ze weer-
gegeven, omdat de ervaringen daarbij opgedaan voor het uit-
werken van de latere proeven zeer veel nut hebben opge-
leverd en ook daar een enkele op zichzelf van belang kan zijn
voor ander synthetisch werk.

De gegeven volgorde is niet steeds de „historischequot;, daar het
geheel op deze wijze minder overzichtelijk zou zijn.

Uitgangspunt voor de eerste poging was een publicatie van
B. N. Rutowski en N. A. Dajew (1931), die de oude methoden
van L. Claisen (1905) en G. Darzens (190i) tot het verkrijgen van
glycidzuren door condensatie van aldehyden of ketonen met
halogeenvetzure-esters onder invloed van natriumamid opnieuw
uitwerkten, voornamelijk door de koppeling in absolute aether
met behulp van fijn verdeeld Na uit te voeren.
Wij wilden nu trachten om, de halogeenvetzure-esters vervan-
gende door halogeenacetalen, tot oxido-acetalen te komen, welke
bij inwerken van aminen theoretisch de beide isomere amino-
oxy-acetalen zouden kunnen leveren.
Het reactieschema zou het volgende zijn:

Wij onderzochten daartoe, volgens voorschrift van Rutowski
en Dajew de reactie tussen mono-chlooracetaal en propionaldehyd
in absolute aether onder invloed van metallisch natrium. Bij het
opwerken van het reactiemengsel wonnen wij nu steeds een groot

deel van het chloor-acetaal terug. Daarnaast ontstond een pro-
duct, hetwelk na destillatie kristalliseerde en door omkristalliseren
uit benzol werd gezuiverd. De stof bleek geen chloor en geen
aethoxylgroepen te bevatten, waardoor het vermoeden gewettigd
was dat het chlooracetaal eigenlijk niet aan de reactie had deel-
genomen; dit klopte althans met het feit dat zoveel van het
acetaai teruggevonden werd.

Een analyse voerde tot een empirische formule (C6HijO)n; daar
een moleculairgewichtsbepaling volgens Rast waarden lever-
de van ongeveer 200, moest aan het reactieproduct de formule
CiaHaaOa worden toegekend (M.G. 198). Toen bij een proef met
uitsluitend propionaldehyd hetzelfde product ontstond, werd het
vermoeden, dat het acetaai geen rol speelde, bevestigd en daarmee
had deze reactie voor ons onderzoek geen direct belang meer.
Wij hebben evenwel getracht nog iets naders omtrent de structuur
van de verkregen stof te weten te komen. Uit een acetylering en
analyse van het acetylproduct bleek, dat twee hydroxylgroepen
aanwezig waren. Verder kon door een broomtitratie één dubbele
binding per molecuul worden aangetoond, welk resultaat door
een hydrering werd bevestigd. De hydreringssnelheid was zeer
gering.

De stof moest dus een ringstructuur bezitten. In verband met
hetgeen over de inwerking van natrium en andere metalen op
aldehyden en ketonen uit onderzoekingen van anderen bekend
is, (P. ScHORiGiN, 1933; W. E. Bachmann, 1933; A. E. Faworski,
1933) was het zeer waarschijnlijk dat het reactieproduct een
pinakon zou zijn. Dat wij inderdaad met een 1,2-diol te doen had-
den bleek uit de reactie met aceton volgens J. Boeseken (1921),
welke een acetonverbinding opleverde. Schorigin had gevonden
dat bij de inwerking van Mg op alifatische aldehyden steeds eerst
een aldol gevormd werd, hetwelk daarna water afsplitste; verder
viel uit het werk van Faworski af te leiden dat bij inwerking
van Na op aldehyden, waarbij aan het a-C-atoom geen waterstof-
atomen gebonden waren, vorming van pinakonen optrad, met
als tussenproduct metaalketylen.

De overweging, dat de stof nog een ringsysteem moest bevatten,
voerde dan met boven weergegeven aanwijzingen tot de volgende
opvatting van het reactieverloop:

De bij de vorming van I te verwachten waterstofontwikkeHng
werd steeds in sterke mate waargenomen. Het diol H is waar-
schijnlijk hetzelfde als hetgeen A. von Lenz (1904) verkreeg uit
methyl-aethyl-acroleïne met alkoholische kali. Formulering III
is in staat alle bekende feiten op bevredigende wijze te verklaren,
met name ook de moeilijke hydrering.

Tot nadere steun van deze opvatting hebben wij nog getracht
het ringsysteem door wateronttrekking met kaliumbisulfaat of
met phosphorpentoxyd te aromatiseren. Daarbij werd echter nog
geen volkomen zuiver reactieproduct geïsoleerd, met kalium-
bisulfaat gelukte het onttrekken van water maar zeer ten dele,
met het phosphorpentoxyde werd een stof verkregen met ongeveer
de goede samenstelling.

Volkomen bewezen is de gegeven formulering zodoende nog niet,
wij stellen ons voor door enkele aanvullende reacties die bewijs-
voering volledig te maken.

Er zijn in de literatuur slechts twee methodes beschreven voor
de bereiding van a-amino-aldehyden, nl. de reductie van de esters
der a-amino-zuren met natriumamalgaam volgens C. Neuberg
(1908) en E. Fischer (1908—1909) en de omzetting van a-halo-
geenacetalen met ammoniak respectievelijk met aminen (J. Ber-
linerblau 1884; R. Voet, 1929). Het lag voor de hand ook
schema's uit te werken, welke op deze reacties zouden berusten.
Wat de eerste methode aangaat, zouden wij moeten beschikken
over de ester van een a-amino-^-oxy-zuur, welke wij dachten te
verkrijgen door inwerking van ammoniak op een «-chloor-|3-oxy-
zuur of op de ester daarvan.
Het reactieschema werd:

De ester van amino-oxy-valeriaanzuur zou met natriumamal-
gaam tot het aldehyd gereduceerd moeten worden, waarna ten-
slotte nog het volmethyleren aan de stikstof het verlangde eind-
product zou leveren. Eventueel was ook te proberen de omzettin-
gen direct met dimethylamin of trimethylamin uit te voeren en
de aldus verkregen producten te onderzoeken op hun reduceer-
baarheid met natriumamalgaam.

De bereiding van het benodigde a-p-penteenzuur uit propion-
aldehyd en malonzuur in pyridine was reeds uitvoerig door K.

von Auwers (1923) beschreven. Deze trap leverde geen enkele
moeilijkheid op. Bij de additie van onderchlorigzuur aan het
onverzadigde zuur zouden theoretisch twee chloor-oxy-zuren
kunnen ontstaan; ten aanzien van de additie aan dubbele bindin-
gen, welke naast een carbonylgroep staan, was echter bekend
dat deze in hoofdzaak «-chloor-p-oxy-derivaten leverde, bij de
zuren zelfs practisch uitsluitend de a-chloor-p-oxy-zuren. (B.
Prentice 1896; G. F. Bxoomfield, E. H. Farmer 1932, 1933).
Het a-chloor-(B-oxy-valeriaanzuur verkregen wij als kristallijn pro-
duct met een smeltpunt van 65°—66°C.

Allereerst werd daarna onderzocht de reactie van dit zuur en
van de ester met trimethylamin, daar deze eventueel direct het
meest gewenste product zou opleveren en daar bij de reactie met
de ester geen amiden konden ontstaan, zoals bij gebruik van
ammoniak en dimethylamin waargenomen was. (E. Fourneau
1907).

Bij geen dezer omzettingen is het ons echter gelukt een zuiver
amino-oxy-zuur te isoleren; in alle gevallen ontstond vrij veel
zoutzuur-trimethylamin, hetwelk men bij een volgens het schema
verlopende reactie niet zou verwachten. Blijkbaar werd er uit
het chloor-oxy-zuur zoutzuur afgesplitst. Hiervoor waren twee
mogelijkheden:

waarvan de eerste het meest waarschijnlijk was. Zowel dit aethyl-
glycidzuur of anders het p-keto-valeriaanzuur zouden echter bij
de reactievoorwaarden kunnen ontleden, waarmee het misluk-
ken verklaard zou zijn.

Mocht het glycidzuur zich wel met het amin omzetten, dan was
het de vraag in welke verhouding de theoretisch te verwachten
a-amino-p-oxy- en a-oxy-^-aminozuren zouden ontstaan.

In de litaratuur was hierover reeds bekend dat, indien naast
de oxido-ring een carboxylgroep stond, deze ring bij opensplitsen
door aminen a-oxy-^-aminoderivaten leverde. Dit was reeds door
E. Erlenmeyer (1880) en E. Erlenmeyer Jun. (1892) waarge-
nomen en ook later voor de omzettingsproducten van a-chloor-
p-oxy-p-phenylpropion-zuur met aminen door F. Knoop (1919)
en M. Oesterlin (1929) bewezen. Ook aan de door E. Fourneau
(1907) uit a-chloor-jï-oxy-zuren verkregen amino-oxy-zuren, welke
hij als a-aminozuren opvatte, moest na het onderzoek van Oes-
terlin een a-oxy-|3-aminostructuur worden toegekend.
In dit verband is het interessant dat A. Wohl en H. Schweit-
zer (1907) uit het a-chloor-^-oxy-propionaldehydacetaal met
ammoniak bijna uitsluitend het p-amino-derivaat verkregen en
dat P. A. Levene en G. M. Meyer (1923) voor het omzettings-
product van triacetyl-methylglucosid-2-broomhydrine (E. Fischer
1920) met ammoniak konden aantonen, dat de NHg-groep zich aan
koolstofatoom 3 bevond. Bij al deze reacties is als tussenproduct
een oxidoverbinding aan te nemen.

Bij de omzetting van a-chloor-[3-oxy-valeriaanzuur met dimethyl-
amin konden wij inderdaad bewijzen dat het geïsoleerde reactie-
product het a-oxy-^-dimethylamino-valeriaanzuur was.
Door oxydatie met loodtetra-acetaat (vgl. R. Criegee 1930, 1931
en H. Oêda 1934) ontstond nl. a-dimethylamino-butyraldehyd onder
koolzuurontwikkeling; dit reactieverloop is alleen mogelijk bij een
a-oxyzuur:

Een verdere bevestiging verkregen wij door uit het chloor-oxy-
valeriaanzuur met Na-aethylaat het aethylglycidzuurnatrium te
bereiden en dit vervolgens met een oplossing van dimethylamin
in water te laten reageren. Het daarbij gevormde dimethylamino-
oxy-valeriaanzuur was identiek met het uit het chloor-oxy-zuur
verkregen product. Het mengsmeltpunt vertoonde geen depressie.
Wij hebben nog getracht tot een a-amino-^-oxy-zuur te komen

door in het chloor-oxy-valeriaanzuur de hydroxylgroep te acety-
leren om daarmee de bovenbeschreven vorming van glycidzuur te
voorkomen. De aminen splitsten echter de acetylgroep af en steeds
ontstonden weer vrij grote hoeveelheden van de zoutzure-aminen.
Er bleken nog enige voorbeelden van dergelijke afsplitsingen
bekend te zijn (F. Knoop 1919; E. Fourneau, 1930).
Ook het laten reageren van de chloor-oxy-zuren met natrium-
azide volgens M. O. Forster en K. A. N. Rao (1926) en de daar-
op volgende reductie tot het aminozuur bood geen vooruitzichten,
daar M. Oesterlin (1929) eveneens voor deze omzettingen had
aangetoond, dat daarbij de (3-aminozuren ontstonden. De bewer-
king volgens dit schema werd daarop niet voortgezet.

Parallel met de onder E. beschreven proeven-reeks, waar het
invoeren van de aminogroep berustte op de reactiviteit van a-
broom-aldehyden, trachtten wij ook, langs een met betrekking
tot deze reactie-phase principieel gelijke weg, tot het beoogde
doel te geraken door uit te gaan van broom-malondialdehyd.
Uit het werk van M. Grard (1930) was nl. bekend dat dit dialdehyd
in vaste vorm geheel en in oplossing grotendeels geënoliseerd was:

Nu was het misschien mogelijk, door eerst de enolische hydroxyl-
groep te acetyleren, het mono-acetaal van dit dialdehyd te ver-
krijgen :

Met dimethylamin zou dit een oc-dimethylamino-aldehyd leve-
ren, hetwelk door een reactie volgens Grignard met aethylmagne-
siumbromide zou voeren tot het a-dimethylamino-^-oxy-valeer-
aldehydacetaal. Daarna moest nog plaatsvinden een verzeping van
het acetaai en een volmethylering aan de stikstof:

H H H (CHjjaNH H H H C^HsMgBr
0 = C—C—C(0C2H5)2 -gt; 0 = C—C—C(0C2H5), -^

Voor de bereiding van het broom-malondialdehyd werd eerst
volgens H. Simonis (1899) uit furfurol met broom het muco-
broomzuur gemaakt. Met aniline ontstond hieruit het anil-anilide
van het gewenste dialdehyd, hetwelk vervolgens door behande-
ling met kokend water overging in het anilide. Dit product leverde
tenslotte met loog het broom-malondialdehyd. Deze omzettingen
zijn voor het betreffende chloor-derivaat uitvoerig beschreven
door W. Dieckmann en L. Platz (1905), en voor het broomaldehyd
aldaar kort aangeduid.

Wij hebben in hoofdzaak die voorschriften gevolgd, echter bij
de reactie met aniline en bij de alkalisplitsing aan het slot wijzi-
gingen ingevoerd. De zuivering van het reactieproduct geschiedde
door sublimatie in vacuum volgens M. Grard (1930).
Allereerst werd de acetylering van de enolische hydroxylgroep
onderzocht. Zowel het natrium-enolaat als het vrije dialdehyd
gaven met overmaat acetylchloride het geacetyleerde aldehyd,
dat na destillatie in gekristalliseerde toestand verkregen werd!
Het bleek zeer gevoelig tegenover sporen water of zuren; terwijl
het in droge toestand in absolute aether opgelost met ferrichloride
niet de minste verkleuring gaf, trad deze na even staan aan de
lucht onmiddellijk op. Dit karakter van de stof was oorzaak dat
het mono-acetaal niet verkregen kon worden, bij alle acetalise-
ringsmethodes toch zijn sporen zuur vereist; het gevolg was dat
de acetylgroep werd afgesphtst en het diacetaal werd gevormd.
Reacties van het natrium-enolaat met methyl- of aethyljodide,
teneinde het gealkyleerde aldehyd te verkrijgen, verliepen

geringe mate, dat ook langs die weg geen gunstige vooruitzichten
werden geboden.

Tenslotte trachtten wij uit het diacetaal alkohol af te splitsen
door destillatie onder gewone druk, dit op grond van een waar-
neming van L. Claisen (1907) bij het acetaai van de acetylazijn-
ester.

Een behandeling met verdund zuur zou dan het gewenste mono-
acetaal opleveren. Het diacetaal ging bij destillatie onder gewone
druk echter grotendeels onontleed over. Daarmee bleek ook dit
schema niet tot het doel te voeren.

Met de oxydatie van a-oxy-ß-dimethylamino-n-valeriaanzuur tot
het a-dimethylamino-butyraldehyd door middel van loodtetra-
acetaat w^as in principe een nieuwe methode gegeven voor de be-
reiding van a-amino-aldehyden. (vgl. onder B).
Voor het verkrijgen van een «-amino-ß-oxy-aldehyd zouden wij
in ons geval uit moeten gaan van a-y-dioxy-ß-dimethylamino-
capronzuur, dat op dezelfde wijze als het amino-oxyzuur uit reeks
B. te verkrijgen zou zijn uit y-oxy-aß-hexeenzuur door additie van
onderchlorigzuur en navolgende reactie met dimethylamin. Het
bedoelde oxy-hexeenzuur bleek nu beschreven te zijn (in de vorm
van het lakton) als parasorbinezuur, verkregen uit lijsterbessen
(A. W. Hofmann 1859, O. Doebner 1894).
Doebner kende op grond van enkele proeven aan het parasor-
binezuur de volgende structuur toe:

De mogelijkheid, dat de stof een S-lakton zou zijn, werd niet
geheel buitengesloten, maar niet waarschijnlijk geacht in ver-
band met de zeer geringe hydrolyse-snelheid. De eigenschappen,
waarop de formulering verder steunde, waren: de stof is een optisch
actief lakton, bevat één dubbele binding en gaat bij behandehng
met sterke loog of bij verestering en navolgende verzeping over
in sorbinezuur: HOOC.CH = CH.CH = CH.CH3.
Nu wees R. LuKEë (1929) erop dat een stof van de voor para-
sorbinezuur aangegeven structuur op dezelfde wijze in verband

zou moeten staan met homo-laevulinezuur als p-angelicalakton
met laevulinezuur, op grond waarvan men zou verwachten dat
uit parasorbinezuur met alkali het homo-laevulinezuur zou worden
gevormd:

CH^—COOH
Homolaevulinezuur

Uit parasorbinezuur ontstond echter door verzeping niet homo-
laevulinezuur doch, zoals reeds medegedeeld werd, het sorbinezuur.
LukeS verkreeg uit homo-laevulinezuur volgens de methode,
welke voor de bereiding van ß-angelicalakton uit laevulinezuur
door J. Thiele, R. Tischbein en E. Lossow (1901) is beschreven,
een stof, welke zeker de aan het parasorbinezuur toegeschreven
struktuur bezat. Luke§ kon deze stof echter nog niet met het
natuurlijke parasorbinezuur vergelijken.

Daar het voor ons van veel belang was toch met zekerheid te
weten of parasorbinezuur inderdaad volgens Doebner te forma-
leren was, hebben wij het lakton uit lijsterbessen geïsoleerd en
de structuur ervan vastgesteld. Het belang voor onze voorge-
nomen synthese bestond hierin, dat indien het parasorbinezuur
een y-lakton bleek te zijn, wij een optisch actief uitgangsproduct
zouden bezitten, waardoor als eindproduct één racemaat zou ont-
staan in plaats van twee, zoals anders het geval kon zijn.
Het parasorbinezuur, hetwelk uit de lijsterbessen verkregen werd,
was een heldere vloeistof, welke alle door Doebner aangegeven
eigenschappen bezat.

Wij vergeleken het parasorbinezuur met het lakton, hetwelk
volgens Luke§ uit homo-laevulinezuur verkregen was en als
2-aethyl-5-oxo-2,5-dihydro-furaan kon worden aangeduid, door
beide te veresteren en daarna te verzepen. Inderdaad leverde het

natuurlijke product daarbij het sorbinezuur, terwijl uit het furaan-
derivaat homo-laevulinezuur werd teruggewonnen. Hiermee stond
al reeds vrij zeker vast, dat de door Doebner als meest waar-
schijnlijk aangegeven structuur toch niet de juiste was.
In deze overtuiging werden wij nog versterkt, toen de stoffen
op de door Thiele (1901) voor onverzadigde laktonen beschreven
eigenschappen werden onderzocht. Dezen onderzoeker bleek dat
alle onverzadigde y-laktonen bij zeer verschillende reacties steeds
weer een ketonzuur'opleverden. Zowel de aß- als ßy-onverzadigde
y-laktonen gaven met alkohohsche kali geelkleuring en reduceer-
den ammoniakale, alkoholische zilvernitraatoplossing; bevond de
dubbele binding zich buiten de ring dan verdwenen deze eigen-
schappen.

Wij vergeleken in hun gedrag bij deze reacties het parasorbine-
zuur, het ß-angelicalakton en het 2-aethyl-5-oxo-2,5-dihydrofuraan.
Met alkoholische kali kleurde het parasorbinezuur slechts heel zwak,
de beide andere stoffen donker geel, het furaanderivaat bijna
oranje.

Met de zilvernitraatoplossing ontstond bij het parasorbinezuur
een zilversol, hetwelk nog doorzichtig was; bij de andere stoffen
vormde zich ogenblikkelijk een neerslag van metallisch zilver.
Nadat bij het parasorbinezuur het zilver uitgevlokt was, bleek de
bovenstaande vloeistof practisch kleurloos te zijn, terwijl deze
in de andere gevallen geel gekleurd was. Hieruit trokken wij de
conclusie, dat het parasorbinezuur geen y-lakton kon zijn, tenzij
de dubbele binding zich in de zijketen bevond. Die opvatting
moest eveneens worden verlaten, toen bij ozonisatie uit de reactie-
producten oxaalzuur kon worden geïsoleerd, want daarmjee stond
vast, dat de dubbele binding zich in aß-stand ten opzichte van
de carboxylgroep bevond.

Er bleef daarna slechts de mogelijkheid over het parasorbinezuur
als een aß-onverzadigd 8-lakton te formuleren:

warmen van het reactiemengsel met een oplossing van calcium-
acetaat, teneinde het gevormde oxaalzuur neer te slaan, trad in
sterke mate de geur van crotonaldehyd op. Het aldehyd werd
als dinitrophenylhydrazon geïsoleerd en het mengsmeltpunt met
een uit crotonaldehyd verkregen praeparaat vertoonde geen de-
pressie. Het onverzadigde aldehyd was blijkbaar door wateraf-
splitsing uit aceetaldol ontstaan. Bij ozonisatie van het lakton
met een hierboven geformuleerde structuur, moest eerst nl. de
glyoxylzure-ester van dit aldol gevormd worden, welke door
verdere oxydatie zou overgaan in de oxaalzure-ester. Bij de op-
werking van het reactieproduct werd deze ester verzeept:

Hiermee stond vast, dat het parasorbinezuur als S-oxy-aß-
hexeenzuurlakton moest worden opgevat. Als uitgangsproduct
voor de gedachte synthese kon het daardoor niet dienen. Daar-
voor kwam echter in aanmerking het uit homo-laevulinezuur
verkregen oxo-furaanderivaat. Van dit materiaal stond slechts
een geringe hoeveelheid ter beschikking; om deze reden hebben
wij de additie van het onderchlorigzuur eerst onderzocht bij het
structureel verwante ß-angelicalakton. Het verkregen additie-
product had blijkens .een analyse de juiste samensteUing, de op-
brengst was echter zeer gering. Het was trouwens bekend dat
addities aan de aß-onverzadigde laktonen veel slechter verlopen
dan aan de ßy-onverzadigde. Bij enige proeven met het goede
uitgangsproduct was de opbrengst nog geringer. Nu zouden wij
de structuur van de additieproducten nader hebben moeten

vaststellen, want bij deze onverzadigde laktonen treden gemak-
kelijk verschuivingen op. Daar de hoeveelheid stof voor dit doel
niet toereikend was en wij bovendien in de onder £ en F te be-
schrijven proeven een weg vonden welke tot het gestelde doel bleek
te voeren, hebben wij deze addities niet verder onderzocht.

E. Synthese van de quaternaire (trimethyl-)ammoniumbase van
a-amino-p-oxy-butyraldehyd.

Gedurende de bewerking van de proeven, onder A en B weerge-
geven, verscheen een publicatie van K. Meinel (1932), waarin
werd beschreven de additie van broom aan stoffen met een dub-
bele binding, welke waren opgelost in methylalkohol. Afwijkend
van het bekende verloop der additie in chloroform, waar twee
atomen broom per dubbele binding worden opgenomen, bleek
dat in methylalkohol, afhankelijk van de substituenten aan de
dubbele binding, op kon treden additie van twee atomen broom,
van twee methoxylgroepen of van onderbromigzure-methylester.
Werd de verbruikte hoeveelheid broom jodometrisch bepaald, dan
bleek dat per dubbele binding wel steeds twee atomen broom
werden omgezet. Deze werden echter slechts ten dele geaddeerd;
het andere deel ging ionogeen in oplossing, terwijl een methoxyl-
groep aan de dubbele binding trad.

De hoeveelheid geaddeerd broom kon argentometrisch worden be-
paald, daardoor was een dubbele binding door een zgn. „broom-
bindingsgetalquot; te karakteriseren. Meinel verstond hieronder de
verhouding van de honderdvoudige hoeveelheid geaddeerd broom
tot de totaal verbruikte hoeveelheid. Een waarde 50 voor dit getal
betekende dus dat uitsluitend CHgOBr werd geaddeerd. Croton-
aldehyd bleek nagenoeg dit gedrag te vertonen (vgl. voor soort-
gelijke addities van alkylhypochlorieten E. L. Jackson en mw.
1924, 1926, 1927).

Indien wij nu zouden kunnen aantonen dat a^-pentenal zich
vergelijkbaar gedraagt en bovendien zouden kunnen bewijzen,
dat bij de additie het broom op de a-plaats komt, dan zou in,
verband met het bekende grote reactievermogen van a-broom-
aldehyden ten opzichte van aminen (A. Kirrmann 1929) dit een

methode kunnen zijn, welke van alle tot nu toe onderzochte wel
de meeste uitzichten bood; door de aanwezigheid van een methoxyl-
groep op de [3-plaats zou het ontstaan van ^-aminoderivaten nl.
uitgesloten zijn. Het reactieschema werd dan als volgt:

Een ontmethylering zou dan tot de gewenste base voeren.
Nu bleek echter al spoedig, dat er voor de bereiding van «p-
pentenal slechts een enkele, zeer bewerkelijke methode beschreven
was, welke bovendien een betrekkelijk slechte opbrengst gaf.
Om aan dit aldehyd de reeds genoemde reacties te kunnen be-
studeren, zou men evenwel steeds over een vrij grote voorraad
moeten beschikken, daar de noodzakelijkheid tot het doen van
vele proeven van te voren wel vast stond. Wij besloten dan ook
om de methode uit te werken aan het crotonaldehyd, nadat ons
bij een voorproef met ap-pentenal was gebleken, dat de broom-
additie in methylalkohol ook daar voor een groot deel een broom-
methoxy-aldehyd opleverde. Dit was af te leiden uit de vorming
van een aanzienlijke hoeveelheid broomwaterstof.
Wij zullen in het volgende het onderzoek aan crotonaldehyd
bespreken, om daarna onder F de overeenkomstige resultaten
bij het ocp-pentenal samen te vatten, met een overzicht over de
wijzen waarop wij dit aldehyd hebben verkregen.

De additie van broom aan crotonaldehyd in methylalkohol
werd eerst uitgevoerd door met behulp van een stikstofstroom
broomdamp te leiden in een absolute-methylalkoholische oplos-
sing van het aldehyd. De reactieproducten werden door gefraction-
neerde destillatie gescheiden en alle fracties door broom- en
methoxylbepalingen onderzocht.

hoofdfractie, welke na enige malen destilleren een constant kook-
punt bezat en volgens analyse bestond uit het broom-methoxy-
butyraldehyd-acetaal. In zuivere toestand reduceerde het Feh-
ling's oplossing niet. Teneinde de opbrengst aan het gewenste
aldehyd te verhogen, voerden wij vervolgens de broom-additie
uit in een mengsel van methylalkohol en water. Het gevormde
broomwaterstof verzeept in dat milieu het acetaai of voorkomt
het ontstaan van deze stof. Door een serie proeven te doen, waar-
bij het watergehalte van de methylalkohol varieerde, kon dit
zodanig worden gekozen, dat een optimale opbrengst aan aldehyd
werd verkregen.

Het broom-methoxy-aldehyd vormde de middenfractie; de voor-
loop bestond grotendeels uit mono-broom-crotonaldehyd, hetwelk
door ontleding van dibroom-crotonaldehyd was ontstaan, terwijl
de hoogst kokende fractie het broom-methoxy-acetaal was.
Naarmate de additie sneller verliep en het reactiemengsel
vlugger werd opgewerkt, kostte het minder moeite het gewenste
aldehyd te isoleren. Dit verklaart waarschijnlijk ook het feit,,
dat bij het verwerken van vrij grote hoeveelheden crotonaldehyd
ongunstiger resultaten werden verkregen, er ontstond dan veel
meer stof met een te hoog broomgehalte. Het broom-methoxy-
butyraldehyd reduceerde zeer sterk Fehling's oplossing en was
traan verwekkend. In een voorproefje bleek het met dimethyl-
amin en met trimethylamin zeer snel te reageren, wat er al op
wees dat het inderdaad een a-broom-aldehyd was.
Deze structuur diende echter nader bewezen te worden. Hier-
toe stonden enkele wegen open, wij zouden b.v. volgens A. Kirr-
mann (1929) het broomaldehyd met de oxyden van zware metalen
kunnen omzetten tot het p-methoxy-boterzuur en dit kunnen
vergelijken met een synthetisch product. Bij geen dezer oxydaties
met PbO, AgaO of volgens M. Délépine en P. Bonnet (1909)
met zilvernitraat en alkali, hebben wij echter dit zuur kunnen
isoleren.

Een andere mogelijkheid was het aldehyd tot het overeenkom-
stige zuur te oxyderen; dit zou bij HBr-afsplitsing een methoxy-
crotonzuur leveren, uit welk methoxy-crotonzuur een ketozuur
moest ontstaan bij behandeling met minerale zuren. Dit zou
het p-keto-boterzuur zijn, ingeval het aldehyd een a-broom-p-

methoxy-butyraldehyd was. Het ß-ketoboterzuur zou tenslotte
bij verhitten aceton moeten geven:

Deze methode was bij halogeenmethoxyzuren uit de aroma-
tische reeks toegepast door E. L. Jackson en L. Pasiut (1928).
De oxydatie van het aldehyd met chroomzuur en beter die met
een oplossing van kaliumpermanganaat in water gaf inderdaad
een broom-methoxy-boterzuur. Het HBr werd afgesplitst met
alkohoUsche kaH. Het gevormde methoxy-crotonzuur had een
smeltpunt van 128,5°C. Van het bekende ß-methoxy-crotonzuur
stond ook dit smeltpunt opgegeven. Wij hebben evenwel ons zuur
niet nader met een eventueel te synthetiseren methoxy-croton-
zuur vergeleken, doch hebben door inwerking van zwavelzuur
en daarop volgens destillatie aceton verkregen, hetwelk als dinitro-
phenylhydrazon werd geïdentificeerd.

Hiermee was de structuur van het aldehyd als «-broom-ß-me-
thoxy-butyraldehyd bewezen.

Tot het volkomen afwezig zijn van een spoor a-methoxy-ß-
broomaldehyd was op grond hiervan nog niet te besluiten, daar
de opbrengsten bij de toegepaste omzettingen niet quantitatief
waren. Uit het gehele gedrag van de stof viel echter wel af te
leiden, dat niet meer dan sporen van het isomere product aan
wezig konden zijn, welke bovendien bij de nu volgende omzet-
tingen met aminen niet zouden storen, daar een ß-broomaldehyd
daarmee veel minder snel reageert.

Vervolgens werd bestudeerd de inwerking van trimethylamin op
het a-broomaldehyd. Wij volgden daarbij de voorschriften van A.

Kirrmann (1929) door bij kamertemperatuur een aetherische
oplossing van het aldehyd met een 33% aetherische aminoplossing
samen te brengen. Er ontstond spoedig een neerslag, hetwelk
bij staan vermeerderde en van aanvankelijk wit later steeds meer
geel tot geelbruin van kleur werd. De vaste stof bleek te bestaan
uit een in alkohol moeilijk en een daarin goed oplosbaar deel.
Het eerste was het trimethylaminbroomhydraat, hetwelk na enige
zuiveringen steeds wit kon worden verkregen.
Het andere product, hetwelk uit de alkoholische oplossing met
absolute aether was neer te slaan, maar ook na herhaalde reini-
ging steeds geel van kleur bleef, zou waarschijnlijk het gewenste
reactieproduct bevatten. Wij trachtten dit te zuiveren door het
uit alkohol om te kristalliseren of wel door het in alkohol op te
lossen en met aether gefractionneerd te praecipiteren; tevens
werd getracht door gefractionneerde kristallisatie der reineckaten
het doel te bereiken. Geen dezer pogingen heeft echter tot een
zuiver eindproduct gevoerd. Het sterk hygroscopische karakter
van de stof was hiervan mede oorzaak.

Het ontstaan van trimethylaminbroomhydraat bleek te verkla-
ren te zijn, toen uit de aetherische filtraten van de vaste stof,
behalve een geringe hoeveelheid uitgangsproduct, een stof kon
worden geïsoleerd, welke door afsplitsing van broomwaterstof
uit het aldol van a-broom-p-methoxy-butyraldehyd gevormd
moest zijn.

Wij gingen er daarna toe over aetherische dimethylaminoplos-
sing op het a-broom-p-methoxy-butyraldehyd te laten inwerken.
De tertiaire base moest dan achteraf nog gemethyleerd worden,
maar deze had tegenover het quaternair, zout het voordeel nog
in aether oplosbaar te zijn, waardoor scheiding van andere stoffen
zou worden vergemakkelijkt en bovendien was het waarschijnlijk
nog destilleerbaar. De reactie met het dimethylamin verliep zo
heftig, dat het noodzakelijk bleek bij het samenvoegen der op-
lossingen sterk te koelen en daarna de temperatuur slechts lang-
zaam op te laten lopen.

Vrij spoedig ontstond een goed kristallijn neerslag van het
dimethylaminbroomhydraat, hetwelk bij langer staan echter ging
vervloeien. De oplossingen werden lichtgeel van kleur. Na ver-
wijderen van het broomhydraat dampten wij de aetherische op-

lossing bij kamertemperatuur in onder verminderde druk. De
achterblijvende bruine olie namen wij in zoutzuur op onder koe-
hng met ijs en zout, waarna het onomgezette broom-aldehyd met
aether werd uitgeschud. Door vast kaliumcarbonaat toe te voegen
— eveneens onder koeling — konden de basische producten met
aether worden uitgetrokken. Uit de aetherische oplossing werd na
drogen en vacuumdestillatie inderdaad het a-dimethylamino-p-
methoxy-butyraldehyd verkregen, zij het ook in slechte opbrengst
en nog iets verontreinigd met broomhoudende stoffen. De base
kon echter zuiver worden gewonnen door nogmaals met zoutzuur
en kaliumcarbonaat te behandelen. Het amino-aldehyd reduceerde
Fehling's oplossing zeer sterk en had eenzelfde bedv/elmende
geur als het vroeger bereide a-dimethylamino-butyraldehyd. Aan
de lucht bewaard ging het spoedig over in een donkergekleurde
taaie massa, waarschijnlijk door poljonerisatie.

De nu volgende bewerking bestond in additie van methyl-
jodide. Deze bleek zeer vlot te verlopen, wanneer wij aan een
geconcentreerde methylalkoholische oplossing van het amino-
aldehyd een overmaat methyljodide toevoegden. In vele gevallen
kristalliseerde het quaternaire jodid uit, met absolute aether werd
het volledig neergeslagen. Reiniging vond plaats door omkristalli-
seren uit alkohol en ook door behandelen der alkoholische oplos-
singen met aether. Was het dimethylamino-aldehyd tweemaal
gedestilleerd en dus zuiver, dan verkregen wij door enkele malen
omkristalliseren reeds een constant smeltend jodide. In sommige
gevallen hebben wij echter de additie van het methyljodide aan het
éénmaal gedestilleerde onzuivere aldehyd uitgevoerd. Er ontstond
daardoor een grotere hoeveelheid vaste stof, welke nu meerdere
malen omgekristalliseerd moest worden. Toch was de opbrengst
bij deze methode iets beter. Het quaternair ammoniumjodid van
het a-amino-(3-methoxy-butyraldehyd was een witte stof, welke
bij 160°—161° C. onder ontleding smolt, in de warmte Fehling's
oplossing reduceerde, en zeer goed houdbaar bleek te zijn.

Met betrekking tot de nu nog uit te voeren ontmethylering moes-
ten wij de overweging laten gelden, dat, indien daartoe joodwaterstof
werd aangewend, teneinde het reactieverloop volgens Zeisel quan-

titatief te kunnen nagaan, er gevaar bestond voor gedeeltelijke
reductie van de aldehydgroep. Een andere mogelijkheid was, de
ontmethylering reeds bij het dimethylamino-aldehyd uit te voeren
en daarna pas methyljodide te adderen.

Dit laatste is het eerst geprobeerd door te ontmethyleren met
48% HBr of volgens C. Dreyfus (1908) met aluminiumchloride,
welke methode vooral voor gevoelige oxyaldehyden uit de aromati-
sche reeks goede resultaten had gegeven. Het gelukte echter langs
deze weg niet een a-amino-p-oxy-aldehyd te verkrijgen; evenmin
gaven de ruwe reactieproducten met methyljodid behandeld een
quaternair derivaat.

Sterk deed zich ook het gemis aan controle op de graad van ont-
methylering gevoelen, reden waarom wij besloten deze toch met
joodwaterstof uit te voeren en wel bij het quaternaire ammonium-
jodid. De reactie werd uitgevoerd in een micro-Zeisel-apparaat,
gedurende een zo kort mogelijke tijd en bij een zo laag mogelijke
temperatuur, teneinde reductie van de aldehydgroep tegen te gaan.
Het reactiemengsel werd met water verdund en vervolgens reinecke-
zoutoplossing toegevoegd. Er vormde zich een goed kristallijn neer-
slag, hetwelk wij snel afzogen en met water uitwasten. Het was te
zuiveren door het om te kristalliseren uit aceton-water. Bij langzame
kristallisatie uit een acetonrijke oplossing ontstonden ruitjes, bij
snelle kristallisatie uit een waterrijk milieu uitsluitend naalden. Een
analyse gaf waarden, welke uitstekend op het gewenste reineckaat
klopten.

Ter nadere controle werd uit het reineckaat volgens J. Kapfham-
mer en C. Bischoff (1930) het chloride gemaakt. Dit bleek Feh-
ling's oplossing in de warmte snel te reduceren, terwijl ook in de
koude reeds reductie plaats vond en een hieruit verkregen chloor-
auraat gaf bij analyse het juiste goudgehalte. Daarmee was dus het
quaternair (trimethyl-) ammoniumchloride van a-amino-^-oxybutyr-
aldehyd verkregen.

F. Synthese van de quaternaire (trimethyl-)ammoniumbase van
a-amino-p-oxy-n-valeeraldehyd.

Voorafgaande aan de bespreking van de broomadditie aan oc|3-
pentenal, willen wij eerst de synthese van dit uitgangsmateriaal
nader beschouwen.

Toen wij met de bewerking begonnen, was voor deze synthese
nog slechts één methode beschreven. Daarbij werd met aethyl-
magnesiumbromide uit acroleïne het vinylaethylcarbinol verkregen,
welke alkohol met phosphortribromide — door een „Allylumlage-
rungquot; — hetbroom(l)-penteen (2.3) leverde. (M. Bouis 1928; Ch.
Prévost 1928). Oxydatie van de daaruit verkregen alkohol bij lage
temperatuur met geconcentreerd kaliumbichromaat-zwavelzuur ver-
schafte dan het ap-pentenal. (R. Delaby enS. Allegre 1931,1933).
Ook wij hebben volgens deze methode het aldehyd verkregen, de
opbrengst was echter slecht, doordat de Grignardreactie met het
acroleïne geen goede resultaten leverde. Zowel Bouis als PrÉvosx
hebben de voorwaarden voor een gunstig verloop nauwkeurig be-
studeerd, doch zelfs bij het precies in acht nemen van hun wenken
voldeden de resultaten geenszins. De opbrengst aan het carbinol
bedroeg zelden meer dan 20%.

Nu was het zeer wel mogelijk, dat door het omschudden of roeren
tijdens het toedruppelen van de acroleïne, waarbij tevens volgens
het voorschrift zeer sterk moest worden gekoeld, een groot deel van
de Grignardoplossing door de luchtzuurstof zou worden geoxydeerd
(vgl. M. T. Goebel en C. S. Marvel 1933). Op grond van deze over-
weging en mede in verband met door anderen op ons laboratorium
met deze reactie opgedane ervaringen, werd deze tenslotte als volgt
uitgevoerd: de oplossing van het acroleïne lieten wij zo snel onder
omschudden bij een sterk gekoelde Grignardoplossing lopen, dat
de temperatuur ongeveer 0° C bleef. Het reactiemengsel werd on-

middellijk opgewerkt. Hierdoor verkregen wij steeds een opbrengst
van ongeveer 40% aan vinyl-aethylcarbinol, dit is weliswaar iets
minder dan Prévost voor zijn beste gevallen aangeeft, maar deze
methode verloopt vlotter.

Bij de volgende omzettingen met het carbinol deden zich geen
speciale moeilijkheden voor. De oxydatie aan het slot gaf een slechte
opbrengst, zoals volgens de opgaven van de literatuur te verwachten
was. Daar deze bereiding van het ap-pentenal weinig voordelig was,
hebben wij naar andere methodes omgezien.
F. G. Fischer en K. Löwenberg (1931, 1933) hadden enkele
a^-onverzadigde aldehyden verkregen door met kaliumhydroxyde
uit a-broomacetalen broomwaterstof af te splitsen en de gevormde
onverzadigde acetalen met wijnsteenzuur in de aldehyden om te
zetten. Deze methode hebben wij toegepast, uitgaande van het
normale valeeraldehyd. De opbrengst aan a[3-pentenal was beter
dan bij de vorige werkwijze, maar wij kwamen er toch niet veel verder
mee, daar in wezen de moeilijkheid slechts verschoven was; hier
is nl. het normale valeeraldehyd zeer moeilijk toegankelijk. Ten
slotte hoopten wij een oplossing te vinden door toepassing van de
inmiddels door J. von Braun gepubliceerde methode, welke be-
stond in de reductie van gesubstitueerde imidchloriden van a^-
onverzadigde zuren met chromo-chloride (J. voN Braun 1934).
Het daarvoor benodigde ap-penteenzuur was langs de reeds eerder
aangegeven weg zeer goed te verkrijgen. Uit het zuurchloride
hiervan ontstond met o-toluïdine vlot het toluïdid en daaruit
met phosphorpenta-chloride het overeenkomstige imidchloride.
Dit moest in ruwe toestand verder worden verwerkt, daar het bij
destilleren ontleedde. De reductie met chromochloride leverde tot
nu toe echter zo weinig van het onverzadigde aldehyd, dat het niet
vrij van aether kon worden verkregen, het destilleerde hiermee
geheel over.

Wij hadden uit de publicatie van voN Braun de indruk gekregen,
dat deze methode bij voldoende routine zeer wel bruikbare resul-
taten kon leveren, in verband met de beschikbare tijd hebben wij
dit evenwel niet nader kunnen onderzoeken. Het a^-pentenal werd
verder langs de eerstgenoemde weg bereid.

De broomadditie in waterige methylalkohol verliep bij dit aldehyd
geheel overeenkomstig als bij crotonaldehyd is beschreven. Ook

hier leverde de middenfractie het verlangde a-broom-|3-methoxy-
valeeraldehyd. Daar wij in verhouding over weinig uitgangsmateriaal
beschikten hebben wij ervan afgezien deze structuur exact te be-
wijzen, zoals bij het broom-methoxy-butyraldehyd is aangegeven.
Dit is verantwoord te achten, daar door de traanverwekkende eigen-
schappen en het snel reageren met dimethylamin het karakter van
a-broom-aldehyd nu wel voldoende vast staat.
Het met dimethylamin in absolute aether gevormde a-dimethyl-
amino-p-methoxy-valeeraldehyd werd steeds slechts éénmaal met
zoutzuur en kaliumcarbonaat behandeld en gedestilleerd, daar wij
vreesden bij deze kleinere hoeveelheden relatief een te groot ver-
lies te krijgen bij verdere reiniging op deze wijze. Dit nog niet zuivere
amino-aldehyd werd met methyljodide in reactie gebracht en het
gevormde quaternaire jodid dan door omkristaUiseren gezuiverd.
Het verkregen quaternaire ammoniumjodid van a-amino-p-oxy-n-
valeeraldehyd had dezelfde habitus als het product uit crotonalde-
hyd, het smolt onder ontleding bij 187° C en reduceerde Fehling's
oplossing in de warmte.

De ontmethylering werd op de reeds beschreven wijze uitgevoerd
en uit het reactiemengsel verkregen wij weer een reineckaat, het-
welk na omkristalliseren de voor het verlangde product berekende
analysewaarden gaf. De kristallisatie was eveneens zo te leiden dat
of ruitjes of naalden werden gevormd. Het chloride van de base
bezat een goed reducerend vermogen en het chloorauraat gaf bij
analyse het juiste percentage goud.

De synthetische producten werden nu met het natuurlijke musca-
rine vergeleken, door hun werkzaamheid aan het geïsoleerde kikker-
hart te onderzoeken. Deze proeven worden onder 2 beschreven.

De quaternaire zouten der amino-oxy-aldehyden en ook hun me-
thoxyderivaten werden op hun physiologische werkzaamheid onder-
zocht aan het geïsoleerde kikkerhart volgens H. Fühner (1911),
met dezelfde wijzigingen, welke F. Kögl, H. Duisberg en H.
Erxleben (1931) aanbrachten. De belangrijkste verandering daar-
bij was, dat niet tot stilstand werd vergiftigd, maar de stof steeds
zodanig werd gedoseerd, dat de uitslag 25% afnam. Bij deze werk-
wijze zijn de resultaten beter reproduceerbaar en bovendien kunnen
aan eenzelfde hart meerdere bepalingen worden gedaan.
De gehele werkmethode staat uitvoerig in de pubHcatie van F. Kögl
en mw. weergegeven op pag. 172—176.

De benodigde standaardoplossing verkregen wij als volgt: van
15 kg vliegenzwammen werden de rode huidjes verwijderd en de
rest fijn gesneden en in alkohol gebracht. Na doorleiden van stikstof
zetten wij het geheel gedurende 10 dagen in het donker weg. Na
affiltreren werd de alkohohsche oplossing onder verminderde druk
ingedampt bij 40°—50° C tot een taaie bruine stroop ontstaan was.
Deze smolten wij grotendeels onder stikstof in. Een klein deel be-
waarden wij onder stikstof in de frigidaire; door 1 gr hiervan in
water op te lossen tot 100 cc verkregen wij de standaardoplossing,
welke na filtreren eveneens onder stikstof werd bewaard. Voor elke
dag waarop wij testproeven deden, werd opnieuw een dergelijke
oplossing gemaakt. Bij het testen brachten wij 1 cc standaard-
oplossing op zodanig volume, dat 1 cc der verkregen oplossing de
uitslaghoogte met 25% verlaagde. Moesten wij daartoe bv. op
200 cc verdunnen, dan bevatte 1 cc der standaardoplossing 200
MWE (Muscarine-werkings-eenheden), deze eenheid is door F. Kögl
en mw. nl. gedefinieerd als: de hoeveelheid muscarine, welke in 1 cc

opgelost (in de maanden November-Februari) 25% reductie van de
uitslaghoogte tengevolge heeft.

Al onze bepalingen werden op de standaardwaarde 200 omgerekend
(vgl. publicatie Kögl p. 175).

Van de derivaten van amino-oxy-butyraldehyd werd behalve het
quaternaire jodid van het amino-methoxy-aldehyd ook getest
het overeenkomstige chloride om na te gaan of het jodium invloed
had. Wij verkregen het chloride door het jodide in alkoholische
oplossing met zilverchloride te schudden. Wij hebben eveneens
zoutzuur-glucosamin op de physiologische werkzaamheid onder-
zocht, daar dit het enige natuurlijke product is, waarvan de struc-
tuur vergeleken kan worden met die van de s5nnthetisch verkregen
stoffen.

5200 M.W.E. per gram.

4300 M.W.E. per gram.

200

Uit het analytische onderzoek van F. Kögl en mw. was nog een
muscarinechloride-oplossing ingesmolten bewaard gebleven. Voor
de werkzaamheid hiervan vonden wij een waarde van 160.000.000
M.W.E./gr., dit is slechts weinig lager dan de door Kögl opge-
geven waarde van 175.000.000 M.W.E./gr.

Vergeleken met de werkzaamheid van het muscarine kunnen wij
onze synthetische producten practisch alle onwerkzaam noemen.
Bij het testen van de chloriden der ammoniumbasen, welke uit de
reineckaten waren verkregen, namen wij in geconcentreerde op-
lossing dikwijls vergroting van de uitslag waar. Eerst meenden
wij dit toe te moeten schrijven aan het nog aanwezig zijn van
sporen bariumzouten; het effect bleef echter bestaan toen wij door
een aansluitende behandeling met alkohol eventueel anorganisch
materiaal verwijderden en eveneens toen wij in enkele proeven
minder dan de theoretisch benodigde hoeveelheid bariumchloride-
oplossing gebruikten. Het is ook mogelijk, dat dit een nicotine-
werking is geweest, welke alle quaternaire ammoniumbasen gemeen
hebben (vgl. H. H. Dale, A. J. Ewins 1914).

3. Vergelijking van het natuurlijke muscarine en de
synthetische producten langs chemische weg

Uit het pharmacologische onderzoek bleek dus, dat het verschü
tussen het synthetische quaternaire ammoniumchloride van a-amino
-ß-oxy-n-valeeraldehyd en het optische actieve natuurlijke mus-
carine niet uitsluitend verklaard kon w^orden door het feit, dat het
eerste het overeenkomstige racemaat was; dan toch zouden wij voor
de werkzaamheid minimaal de helft van die van het muscarine
moeten hebben gevonden.

Het gedrag van het synthetisch product wees er op, dat het uit
slechts één racemaat bestond, dus één der twee theoretisch te
verwachten diastereomeren was. Indien wij voor het muscarine
een a-amino-ß-oxy-structuur wilden handhaven, zouden wij het
verschü met de synthetisch verkregen stof slechts kunnen verkla-
ren door aan te nemen, dat het muscarine de andere diastereomere
vorm was, welke dan bij de synthese bijna of in het geheel niet ont-
staan moest zijn. Dit laatste was op grond van de uitgangsreactie:
additie aan een dubbele binding, niet uit te sluiten. Bovendien
zijn er gevallen bekend, waarbij stereo-isomerie van twee stoffen
uitsluitend het grote verschü hunner physiologische werkzaam-
heid bepaalt; b.v. ascorbinezuur en overeenkomstige laktonen,
welke van andere suikers dan 1-gulose zijn afgeleid.
Aan de andere kant kon het verschü ook van structurele aard zijn,
als nl. het muscarine een derivaat zou blijken van a-oxy-ß-amino-n-
valeeraldehyd; er moesten dan echter ook chemische verschülen
bestaan. Een reeds waargenomen onderscheid tussen het muscarine
en de synthetisch verkregen stof bestond in de verschülende kristal-
vormen der reineckaten. Het muscarine-reineckaat kristalliseerde
in rechthoekige plaatjes, ook wanneer het snel uitkristalliseerde,
terwijl het reineckaat van het amino-oxy-valeeraldehydderivaat bij

langzaam kristalliseren ruitjes vormde; daarentegen bij snel geleide
kristallisatie uitsluitend uit naalden bestond.
Om de stoffen ook in chemisch opzicht te kunnen vergelijken
pasten wij bij het synthetisch product de afbraak volgens Hof-
mann toe. Uit het natuurlijk muscarine hadden F. Kögl en mw.
langs deze weg het aß-dioxy-valeriaanzuur verkregen.
Was onze stof een diastereomeer van het muscarine, dan moest een
dioxy-valeriaanzuur van een ander smeltpunt ontstaan, terwijl bij
een structureel verschillend product het verloop van de reactie niet
van te voren vaststond. Wij voerden de afbraak eveneens uit bij
de van butyraldehyd afgeleide base. In beide gevallen werden de
uit de reineckaten verkregen chloriden met zilveroxyd geschud en
de filtraten gedestiUeerd. Bij het schudden trad de ook bij mus-
carine waargenomen geur van trimethylamin op; wij konden dat
amm uit de destillaten als chloorauraat isoleren. Het gelukte echter
in geen der gevallen een kristallijn dioxy-boterzuur of dioxy-
valeriaanzuur te verkrijgen, hoewel de oorspronkelijk neutraal
reagerende oplossingen der basechloriden na het schudden met
zilveroxyd en zeker na de destillatie een zure reactie vertoonden.
Dat oxydatie plaats vond bleek ook wel uit het zwart worden van
het oorspronkelijk bruine zilveroxyd; in sommige gevallen ontstond
zelfs in zekere mate een zilverspiegel. Bij de destillatie namen wij
geen geelkleuring waar zoals bij de overeenkomstige behandehng
van het muscarine, terwijl de residu's steeds nog trimethylamin
bleken te bevatten. Daar het dioxyzuur bij de afbraak van het mus-
carme werd geïsoleerd zonder speciale voorzorgen en het al gedeel-
telijk kristaUiseerde, was het waargenomen reactieverloop wel
duidelijk afwijkend.

Nu liet het analytisch onderzoek van F. Kögl en mw. geen andere
keuze voor de formulering van het muscarine toe dan de twee ter
discussie gestelde structuren:

De stabiliteit van het muscarine in alkalisch milieu pleitte ontegen-
zeggelijk voor formulering I, tenminste als men aannam dat de ge-

voeligheid van a-oxy-aldehyden tegenover alkaliën ook bij a-oxy-
ß-amino-aldehyden onverminderd aanwezig zou zijn.
Aan de andere kant bleek dat de vorming van het dioxy-valeriaan-
zuur evengoed zou kunnen plaats vinden uit II als uit I, daar wij
bij behandeling van een oplossing van a-oxy-butyraldehyd met
zilveroxyd vlot het zilverzout van a-oxyboterzuur verkregen.
Deze reactie was a%loog aan de oxydatie van een product II met
züveroxyd, evenals bij de overeenkomstige reactie van product I
de overgang van betaïne-aldehyd tot betaïne als voorbeeld was
genomen.

Nu gaf het synthetische product van structuur I met fuchsine-
zwaveligzuur of in het geheel geen reactie, of wel de verkleuring
trad eerst na lange tijd staan op. Het zelfde namen wij waar bij
de van butyraldehyd afgeleide base en bij beider methoxy-derivaten.
Daarentegen hadden F. Kögl en mw. juist mede op grond van de
snelle en sterk positieve reactie van het muscarine met dit reagens
tot de aanwezigheid van een aldehydgroep besloten. Om na te gaan
of het negatief uitvallen der reactie samenhing met het aanwezig
zijn van een quaternaire ammoniumgroep naast de aldehydgroep
en of aan de andere kant een a-oxy-aldehyd een positieve reactie
zou geven, hebben wij in dit opzicht vergeleken het quaternaire
ammonium jodide van a-amino-butyraldehyd en het a-oxy-butyr-
aldehyd.

Het eerste verkregen wij door additie van methyljodide aan het
reeds eerder gesynthetiseerde a-dimethylamino-butyraldehyd, ter-
wijl het oxy-aldehyd werd bereid uit diaethoxy-azijnzuur-piperidide
en aethylmagnesiumbromide, gevolgd door reductie van het ge-
vormde keton, op een wijze analoog aan de synthese van melkzuur-
aldehyd (A. Wohl, M. Lange 1909).

Het quaternaire amino-aldehyd vertoonde met fuchsine-zwavelig-
zuur niet de minste reactie; deze was daarentegen bij het oxy-
butyraldehyd positief.

Al deze waarnemingen wezen er op dat het verschil tussen het
synthetische produkt en het natuurlijke muscarine van structurele
aard was, het muscarine zou dan een derivaat moeten zijn van
a-oxy-ß-amino-n-valeeraldehyd.

4. Proeven tot synthese van de quaternaire (trimeth/l-)
ammoniumbase van a-ox/-ß-amino-n-valeeraldeh/d

Op grond van de onder 3 beschreven waarnemingen moesten wij
nu een a-oxy-ß-amino-structuur voor het muscarine het meest
waarschijnlijk achten. Zekerheid daaromtrent was uiteraard al-
leen te verkrijgen door synthese.

Voor de daartoe uit te voeren proeven konden wij gebruik maken
van de ervaringen bij de ïerste reeks opgedaan; de daar aan-
getoonde en toen ongewenste vorming van oc-oxy-ß-amino-verbin-
dingen bij omzettingen van a-chloor-ß-oxyzuren of alkylglycidzuren
met aminen zou nu bij a-chloor- ß-oxy-aldehyden of a-oxido-aldehy-
den (respectievelijk bij hun acetalen) juist tot de verlangde eind-
producten kunnen voeren.

Een dergelijke reactie hebben wij reeds eerder vermeld: A. Wohl
en H. Schweitzer (1907) verkregen bij de omzetting van a-chloor-
ß-oxy-propionaldehyd-diaethylacetaal met ammoniak in hoofd-
zaak het a-oxy-ß-amino-propionaldehyd-acetaal. Ons leek echter
het richtend vermogen van de vrije aldehydgroep groter te zijn dan
van het acetaai en wij hebben daarom eerst getracht het a-oxido-
valeeraldehyd te synthetiseren, met de bedoeling het daarna met
aminen te laten reageren.

Wij besloten in verband met beschikbaar uitgangsmateriaal ook
hier weer de methode uit te werken in de C^-reeks.

Uit crotonaldehyd had E. Charon (1899) door reductie met ver-
koperd zink en azijnzuur het dipropenylglykol verkregen.
Wij stelden ons voor daaruit met benzoëperzuur een di-oxido-butyl-
glykol te maken en dit vervolgens met loodtetra-acetaat tot het
oxido-butyraldehyd te oxyderen:

Uit a(3-pentenal zou dan met een zelfde reactieverloop het oxido-
valeeraldehyd moeten ontstaan.

De reductie van het crotonaldehyd volgens Charon leverde vlot het
dipropenylglykol; wij gebruikten een iets grotere hoeveelheid ijs-
azijn om de reactie te bespoedigen. De oxydatie met een kleine
overmaat benzoëperzuur werd uitgevoerd in chloroform, het be-
nodigde perzuur was verkregen uit benzoyl-peroxyde volgens
G. Braun (1933). De verwijdering van het bij de reactie gevormde
benzoëzuur leverde nogal enige moeilijkheid op, daar het di-oxido-
glykol zeer sterk oplosbaar bleek te zijn in water en slechts weinig
in aether. Bij pogingen het benzoëzuur met bicarbonaatoplossing
of met verdunde loog uit te schudden bleef het glykol in de water-
laag achter en kon daaruit niet met organische oplosmiddelen ge-
ïsoleerd worden. Bovendien moest bij iedere opwerkingsmethode

sterk rekening worden gehouden met de gevoehgheid van de oxido-
groepen ten opzichte van allerlei reagentia.

De isolatie gelukte door de chloroformoplossing van het reactie-
mengsel in vacuum bij lage temperatuur in te dampen en het uit
vast benzoëzuur en olieachtig di-oxido-glykol bestaande residu met
koud water te schudden. Het benzoëzuur loste daarin bijna niet
op, terwijl het glykol goed werd opgenomen.
Na filtratie werd het water in vacuum bij ongeveer 40° C afgedes-
tilleerd, waarbij het laatste restje benzoëzuur mee overging en het
reactieproduct als een taaie olie achterbleef.

Bij staan in vacuum boven phosphorpentoxyde trad meestal na
een dag kristallisatie op. Het kristallijne product bleek inderdaad
het gewenste di-oxido-propyl-glykol te zijn, zowel uit analyse als
uit de reactie met zoutzuur, welke een dichloor-tetra-oxy-octaan
leverde.

In enkele gevallen verkregen wij bovendien nog een andere kristal-
lijne stof, welke volgens analyse een tetra-oxy-oxido-octaan was,
blijkbaar ontstaan door het opensplitsen van één der oxido-ringeu
met water.

De voor oxydaties met lood-tetra-acetaat gebruikelijke oplosmidde-
len benzol of ijsazijn konden wij in ons geval niet benutten, daar de
oplosbaarheid in benzol te gering bleek te zijn en bij oxydatie in
ijsazijn het gevaar van opensplitsen der oxido-ringen te groot was.
Wij werkten daarom in chloroform.

Bij de reactie werd wel een oxido-aldehyd gevormd, daar de oplos-
singen na de oxydatie Fehling's oplossing reduceerden en met
een oplossing van kaliumjodide in ijsazijn jodiumafscheiding gaven.
Deze reactie is specifiek voor oxido-verbindingen, waarbij zich
naast de oxido-groep een carboxyl- of carbonylgroep bevindt. (Sv.
Bodforss 1920).

Het gelukte ons echter niet het oxido-aldehyd zuiver te verkrijgen;
steeds bevatten de destillaten nog chloroform. Ook omzettingen,
van het ruwe product met dimethylamin voerden nog niet tot het
gewenste resultaat.

Het is niet onmogelijk dat dit niet gelukken mede te wijten is aan
het feit, dat wij de reacties met slechts kleine hoeveelheden stof
konden uitvoeren. Bij een éénmaal uitgewerkte methode behoeft
dit generlei moeilijkheden te geven, doch bij het zoeken van een

gunstige werkwijze kan het bezwaren opleveren, doordat in ver-
houding de hoeveelheid oplosmiddel enz. vaak te groot moet worden
genomen. Wij hebben althans de indruk dat deze methode princi-
pieel zeer wel goede resultaten kan geven, wij zullen de omzettingen
herhalen zodra meer uitgangsproduct ter beschikking staat, daar
het interessant is de eigenschappen van de tot nu toe onbekende
vrije oxido-aldehyden te leren kennen.

Daar voor de synthese van het oxido-valeeraldehyd het eerstbe-
nodigde aß-pentenal moeilijk verkrijgbaar was, zoals wij reeds eer-
der meedeelden, hebben wij in deze serie nog slechts bestudeerd de
reductie van dit aldehyd tot dibutenylglykol en de daaropvolgende
oxydatie tot di-oxidobutyl-glykol, ook al omdat de in het begin
genoemde methode van Wohl en Schweitzer, toegepast op croton-
aldehyd-acetaal en pentenal-acetaal, tot de gewenste oxyamino-
aldehyden voerde.

B. Synthese van de quaternaire (trimethyl-)ammoniumbase van
a-oxy-j3-amino-butyraldehyd.

Toen de besproken pogingen tot het verkrijgen van oxido-aldehyden
dus niet snel genoeg tot het doel voerden, kwamen wij weer terug
op de mogelijkheid a-chloor-p-oxy-acetalen om te zetten met aminen.
Indien daarbij inderdaad in hoofdzaak derivaten van «-oxy-^-
amino-aldehyden zouden worden gevormd, dan moest dit blijken
uit het niet identiek zijn der eindproducten met de reeds eerder
verkregen verbindingen, welke afgeleid waren van de a-amino-[3-
oxy-aldehyden. Tot dit structureel niet identiek zijn zouden wij
natuurlijk alleen kunnen besluiten, als de stoffen zich chemisch
verschillend gedroegen; smeltpuntsafwijkingen bv. zouden ook door
diastereomerie verklaard kunnen worden. Wederom bestudeerden
wij de werkwijze eerst in de C4-reeks, waarna deze ook in de Cj-reeks
werd toegepast .Het eerste deel van het gewenste reactieverloop
zou er voor C4-reeks als volgt uitzien:

Het crotonaldehyd-dimethylacetaal verkregen wij volgens de
methode, welke voor het diaethylacetaal beschreven was (A. Wohl,
F. Frank 1902), door crotonaldehyd met methylalkoholisch zout-
zuur te acetaliseren en het geaddeerde zoutzuur met kaliumhydroxy-
de weer af te splitsen.

De additie van het onderchlorigzuur veriiep snel bij het onder ijs-
koehng samenbrengen van een oplossing van het zuur in water en
een suspensie van het aldehyd in water. Het chloor-oxy-butyral-
dehyd-dimethylacetaal was een kleurloze vloeistof met een kp 78°
bij 0,6 mm.

Dit acetaai werd met een overmaat 33% methylalkoholische dime-
thylamm-oplossing onder toevoegen van natriumjodide (vgl. A.
WoHL 1906, 1907) in Cariusbuizen ingesmolten en gedurende twee
dagen in een waterbad op 100° C verhit. Het chloor-oxy-acetaal was
dan volledig omgezet en als reactieproduct ontstond uitsluitend een
stof, welke een kookpunt bezat van 80° C bij 0,5 mm en bij afkoelen
m ijs vast werd (smeltpunt ongeveer 30° C). Zij bevatte geen chloor
meer en was blijkens analyse een dimethylamino-oxy-butyraldehyd-
dimethylacetaal, de plaats van oxy- en dimethylaminogroep stond
nog met met zekerheid vast. Daar de reactie blijkbaar uitgesproken
in één richting verliep, was echter eenzelfde resultaat als bij de door
WoHL beschreven omzetting waarschijnlijk.

Om hiervoor het bewijs te leveren, hebben wij een geringe hoeveel-
heid van het acetaai met geconcentreerd zoutzuur in het aldehyd
omgezet en dit vervolgens met broomwater tot het overeenkomstige
zuur geoxydeerd. Het zuur werd niet gezuiverd en tot kristaUisatie
gebracht, maar, opgelost in ijsazijn, direct met lood-tetra-acetaat
behandeld. Daarbij werd gasontwikkeling waargenomen, terwijl na
afloop van de oxydatie het reactiemengsel Fehling's oplossing re-
duceerde. Deze gang van zaken is alleen bij een a-oxyzuur te ver-
wachten. (vgl. dit hoofdstuk onder 1. B.).

Om vanuit dit oxy-dimethylamino-acetaal tot de quaternaire am-
moniumbase van het aldehyd te komen waren twee wegen mogelijk.
Door additie van methyljodide en behandelen van het gevormde
quaternaire jodide met züverchloride zou het quaternaire chloride
van het oxy-amino-acetaal ontstaan, hetwelk met geconcentreerd
zoutzuur het vrije aldehyd moest leveren:

of wel het oxy-dimethylamino-acetaal kon direct met zoutzuur tot
het zoutzure-zout van het oxy-dimethylamino-aldehyd worden om-
gezet; met alkoholische dimethylaminoplossing was daaruit het
vrije oxy-dimethylamino-aldehyd te verkrijgen, waaruit tenslotte
met methyljodide het gewenste quaternaire jodide zou ontstaan:

Bij het volgen van de eerst aangegeven methode verkregen wij door
inwerking van een overmaat methyljodide op een methyl-alkoho-
lische oplossing van het acetaai in bijna quantitatieve opbrengst het
quaternaire zout. Het werd uit het reactiemengsel met absolute
aether als een lichtgele ohe neergeslagen, welke niet tot kristallisatie
te brengen was. Door schudden der alkoholische oplossing met zilver-
chloride ging het jodide in het chloride over; dit was een bijna kleur-
loze olie, welke evenmin kristallijn werd.

Met goudchloride-oplossing ontstonden eerst olieachtige chloor-
auraten, welke echter spoedig vast werden. Het smeltpunt van het
ruwe goudzout was 90° C, dit veranderde bij omkristalliseren niet.
Het gevonden Au-percentage klopte met het berekende. Het
quaternaire chloride van het acetaai werd in het aldehyd omge-
zet, door de stof enige uren met geconcentreerd zoutzuur te laten
staan en na eventueel met kool te hebben ontkleurd, in vacuum bo-
ven zwavelzuur te laten indampen. Het residu was een lichtgeel
gekleurde stroop, welke Fchlino's oplossing reeds in de koude
reduceerde.

De reactie met fuchsine-zwaveligzuur was wel duidelijk anders
dan bij het eerder beschreven quaternaire ammoniumchloride van
a-amino-p-oxy-butyraldehyd, daar een vrij geconcentreerde op-
lossing tamelijk spoedig een verkleuring gaf, maar deze was toch
niet zoo intensief als wij op grond van de ervaringen bij het a-oxy-
butyraldehyd zouden verwachten.

Ook bij de reductie van de Fehling's oplossing waren verschillen
op te merken; terwijl wij nl. bij alle eerder verkregen tertiaire en
quaternaire derivaten van a-amino-aldehyden waarnamen dat de
kleur van diep blauw naar bruin omsloeg en het gevormde cupro-
oxyde donkerrood was, verliep hier de reductie op de meer normale
wijze daar de kleur eerst geelgroen werd en het oxyde een oranjegele
kleur had.

Uit een verdunde oplossing van de stof in water sloeg met goud-
chloride een zeer fijn verdeeld gouddubbelzout neer, hetwelk ook
bij pogingen tot omkristalliseren niet goed kristallijn verkregen kon
worden. Met het reineckaat deden wij dezelfde ervaring op. Het
smeltpunt van het chloorauraat bedroeg 195—196° C. (onder ont-
leding). In sommige gevallen vonden wij dit iets lager, doch steeds
gaven de stoffen bij analyse het juiste goudpercentage. In één der
gevallen werd een volledige analyse uitgevoerd, de gevonden waar-
den klopten uitstekend met de berekende.

Dezelfde methode werd nu in de Cg-reeks toegepast op het acetaai
van ap-pentenal.

C. Synthese van de quaternaire (trimethyl-)ammoniumbase van
a-oxy-p-amino-n-valeeraldehyd

Deze synthese voerden wij uit met n-valeeraldehyd als uitgangs-
product en langs een zelfde weg als wij onder B voor crotonaldehyd
hebben beschreven. De bereiding van het diaethyl-acetaal van
ap-pentenal uit valeeraldehyd hebben wij reeds eerder medegedeeld,
het werd verkregen door afsplitsing van broomwaterstof uit het
a-broomvaleeraldehyd-acetaal.

De additie van onderchlorigzuur aan dit acetaai verliep uiterst
langzaam, waarschijnlijk door de geringe oplosbaarheid in water.
De opbrengst aan chloor-oxy-acetaal was daardoor gering, want
een deel van het onderchlorigzuur ontleedde; dit laatste was bo-
vendien oorzaak, dat het reactieproduct dikwijls een te hoog
chloorgehalte had. Wij hebben om deze reden verder gewerkt met
het dimethylacetaal. Hoewel de additiesnelheid daarbij beduidend
groter was dan bij het di-aethyl-acetaal, verliep de reactie toch ook
hier veel langzamer dan in het geval van croton-aldehyd-dimethyl-
acetaal.

Uit de chloor-oxy-acetalen ontstonden door verhitting met alkoho-
hsche dimethylamin-oplossing op 100 °C in toegesmolten buizen de
overeenkomstige oxy-dimethylamino-acetalen.
Het was te verwachten, dat deze omzettingen in dezelfde zin
zouden verlopen, als wij hadden waargenomen in de C4-reeks. De
bevestiging hiervan werd weer verkregen door een geringe hoeveel-
heid van het oxy-dimethylamino-acetaal met geconcentreerd zout-
zuur te splitsen, het aldehyd met broomwater te oxyderen en het
daarbij gevormde zuur met lood-tetra-acetaat te behandelen.
Ook in dit geval trad gasontwikkeling op en bezat het reactie-
mengsel na afloop van de oxydatie reductievermogen ten opzichte
van Fehling's oplossing.

Aan de acetalen addeerden wij wederom methyljodide; de daarbij
gevormde quaternaire jodiden gaven door schudden met züver-
chloride m alkoholische oplossing de quaternaire chloriden. Hieruit
konden chloorauraten worden verkregen, welke zich eerst olie-
vormig afscheidden, echter bij staan in de frigidaire spoedig kris-
taUiseerden, geheel vergelijkbaar aan hetgeen bij de van butyral-
dehyd afgeleide basen was waargenomen. Bij analyse vonden wij
het berekende goudgehalte.

De gewenste aldehyden werden gevormd door splitsing van deze
acetalen met geconcentreerd zoutzuur bij kamertemperatuur. Het
zoutzuur werd verwijderd door het reactiemengsel in vacuum boven
zwavelzuur en vast natriumhydroxyd te laten indampen. Het
quaternaire ammoniumchloride van a-oxy-p-amino-n-valeeraldehyd
bleef daarbij als een lichtgeel gekleurde stroop achter. Het redu-
ceerde Fehling's oplossing in de koude en met fuchsine-zwaveligzuur
pf het ook vrij spoedig een verkleuring, deze was echter slechts
mtensief als wij geconcentreerde oplossingen gebruikten.
Met goudchloride gaf ook deze base een tamelijk amorf gouddubbel-
zout, terwijl de gevonden smeltpunten nogal wisselden, maar steeds
vonden wij bij analyse waarden, welke goed met de berekende
klopten. Het reineckaat werd eveneens micro-kristallijn verkregen
Bij omkristaUiseren uit aceton-water ontstonden onvolledig ge-
vormde ruitjes. De Hofmannse afbraak van het uit het reineckaat
bereide chloride leverde trimethylamin en een zuur reactieproduct,

hetwelk niet kristalliseerde, waardoor wederom een zuiver vergelijken
met de reactie bij het muscarine onmogelijk was.

De methodiek voor de bepaling van de physiologische werkzaamheid
der verkregen quaternaire ammoniumchloriden van a-oxy-ß-amino-
butyraldehyd en a-oxy-ß-amino-valeeraldehyd was geheel dezelfde
als die, welke wij reeds bij het eerder uitgevoerde pharmacologische
onderzoek aanwendden, (vgl. dit hoofdstuk onder 2).
Mede bepaalden wij de activiteit van het onder 3 beschreven
quaternaire ammoniumjodide van a-amino-butyraldehyd.
Gevonden werden de volgende waarden:

75000 M.W.E. per gram

1400

N—Cl OH
^(CH,),

Tegen de verwachting in bleken dus ook de laatste twee basen
practisch inactief te zijn, vergeleken met de werkzaamheid van
het natuurlijke muscarine.

Het doel van ons onderzoek was, door synthese uit te maken welke
van de twee door F. Kögl, H. Duisberg en H. Erxleben (1931)
voor het muscarine ter discussie gestelde structuren:

Wij synthetiseerden daartoe de quaternaire (trimethyl-) ammonium-
chloriden van a-amino-ß-oxy-n-valeeraldehyd en van a-oxy-ß-amino-
n-valeeraldehyd, nadat wij de methode hadden uitgewerkt aan de
quaternaire ammoniumchloriden van basen met een overeenkomstige
structuur, welke waren afgeleid van butyraldehyd. De uitgangspro-
ducten waren optisch inactief, theoretisch waren dus in elk der geval-
len twee diastereomere racematen te verwachten, daar de eind-
producten twee asymmetrische C-atomen bezaten. Wij verkregen
echter steeds slechts één racemaat; daar in beide gevallen een additie
aan een dubbele binding plaats vond, behoeft dit geen verwondering
te wekken. Omtrent de configuratie der synthetische basen is niets
met zekerheid te zeggen. De physiologische werkzaamheid, welke
werd bepaald aan het geïsoleerde kikkerhart, bleek voor alle syn-
thetische producten zeer gering te zijn, vergeleken met die van het
muscarine (verhouding gemiddeld 1 : 50.000). Dit is niet te ver-
klaren door het feit, dat wij optisch inactief materiaal gebruikten,
daar wij dan in één der gevallen voor de werkzaamheid een waarde
moesten hebben gevonden, gelijk aan de helft van die van het na-
tuurlijke gift. De verklaring kan langs twee andere wegen gezocht

worden. Ten eerste kunnen wij onderstellen dat de inactiviteit ver-
oorzaakt is door poljmierisatie der eindproducten; deze zou dan
echter bijna volledig moeten hebben plaats gevonden, daar het
verschil in werkzaamheid zo buitengewoon groot is. Op grond van
de beschreven eigenschappen der synthetische producten achten
wij dit al zeer onwaarschijnlijk.

Als enige verklaringswijze blijft dan nog over, aan te nemen dat één
der verkregen stoffen een stereo-isomeer van het muscarine is; bv.
zouden de s5aithetische basen „transquot;-vormen kunnen zijn, terwijl
aan het muscarine de „cisquot;-vorm toekomt of omgekeerd (vgl. het
onder 3 genoemde voorbeeld van ascorbinezuur). Toen wij een
keuze tussen formuleringen I en II dus niet meer konden baseren
op physiologische gegevens, hebben wij getracht deze vraag te be-
antwoorden door de chemische eigenschappen van het muscarine te
vergelijken met die van de synthetische basen. Allereerst werd na-
gegaan hoe de laatste zich gedroegen bij een afbraak volgens
Hofmann, welke bij het muscarine een dioxy-valeriaanzuur had
gegeven. Deze reactie verliep echter bij beide synthetische stoffen
zeer vergelijkbaar, zij het ook voor een deel in het negatieve, daar
weliswaar in beide gevallen trimethylamin werd afgesplitst en
daarnaast zuur reagerende reactieproducten ontstonden, maar uit
deze laatste geen kristallijne dioxy-valeriaanzuren konden worden
verkregen.

Wel bestond een uitgesproken verschil tussen de twee synthetische
basen bij de reactie met fuchsine-zwaveligzuur. Het derivaat
van het a-amino-ß-oxy-valeeraldehyd vertoonde deze bijna niet,
slechts in enkele gevallen trad de verkleuring in geringe mate op
na lange tijd staan, terwijl de base afgeleid van a-oxy-ß-amino-
valeeraldehyd een positieve reactie gaf, zij het ook dat de verkleu-
ring slechts intensief was bij gebruik van geconcentreerde oplos-
singen. Daar F. Kögl en mw. hadden gevonden dat de reactie bij het
muscarine sterk positief was, zou het gevonden verschil kunnen
wijzen naar een formulering II, temeer daar wij bij geen der deriva-
ten van a-amino-aldehyden een verkleuring waarnamen. Door-
slaggevend kan dit argument echter niet zijn daar andere eigen-
schappen van het muscarine weer voor formulering I pleiten, bv. de
stabihteit in alkalisch milieu. Het aantal dezer chemische gegegens
is niet voldoende en bovendien wijzen zij te weinig in één richting
om een keuze te rechtvaardigen.

Ons stond voor het vergehjken in chemisch opzicht bovendien
practisch geen natuudijk materiaal meer ter beschikking, hetgeen
voor een nauwkeurig vergelijken zeer wenselijk zou zijn geweest.
Bij de zeer specifieke en sterke werking van het muscarine zuUen
trouwens tenslotte de physiologische eigenschappen de keuze be-
palen, tenminste als men tracht het probleem langs de synthetische
weg op te lossen.

Daar het al een uitgebreid onderzoek zal vergen, van de synthetische
basen de configuratie vast te stehen en na het beantwoorden van
die vraag nog generlei wegen zijn aan te geven hoe dan het dia-
stereomeer zou moeten worden verkregen, is onze eindconclusie, dat
voorlopig door synthese de vraag niet zal zijn te beantwoorden
Wel dient bij de verkregen stoffen de Hofmannse afbraak nauw-
keuriger bestudeerd te worden en kan eventueel nog van beide basen
het gedrag in alkalisch müieu worden nagegaan, teneinde meer
systeem te brengen in het chemische vergelijkings-materiaal, doch
de aangewezen weg om het probleem op te lossen zal zijn, opnieuw
uit de vhegenzwam volgens de methode van F. Kögl en mw (1931)
het muscarine te isoleren en met bepaalde reacties aan dit natuur-
lijke materiaal na te gaan of het is afgeleid van een a-amino-ß-oxy-
aldehyd, dan wel van een a-oxy-ß-amino-aldehyd.
In het laatste geval zijn wel enige reacties aan te geven welke voor
een structuurbewijs zullen kunnen dienen. Met Phenylhydrazine
zou op grond van het karakter van a-oxy-aldehyd een osazon kun-
nen worden gevormd, terwijl bij behandeling van het met het mus-
carine overeenkomende zuur met lood-tetra-acetaat als reactie-
product het quaternaire ammoniumchloride van a-amino-butyral-
dehyd moet zijn aan te tonen (vergelijk overeenkomstige oxydaties
onder l.B).

Het muscarine dwingt dus nogmaals een onderzoek naar de struc-
tuur te beëindigen met een wens, nl. dat het volgende het laatste
zal zijn.

Bottema, J. H van der Grient, F. Kaiser, E. C. H Kolvoort
P. J. van der Laan, H. L. Röder en J. Sparenburg, voofhuraan:
deel m het experimentele werk.

De micro-analysen van de eindproducten werden grotendeels uitge-
voerd door Dr A Schoeller, Berlijn; een enkele door de Heer P T
Hubers, Amsterdam.nbsp;^ • J •

40 gr. propionaldehyd werd gedruppeld bij 5 gr. fijn verdeeld na-
trium, hetwelk zich in een 250 cc rondbodem onder 80 cc absolute
aether bevond. Gedurende het toevoegen werd omgeschud en met
IJS en zout gekoeld.

Het natrium was in fijn verdeelde toestand gebracht door het onder
absolute xylol te smelten en daarna krachtig om te schudden- na
decanteren van de xylol werd met aether gewassen
De temperatuur in het reactiemengsel mocht niet boven 0° C. komen
daar de reactie anders te heftig verliep. Er werd een sterke water-
stofontwikkelmg waargenomen onder vorming van een vlokkig
neerslag. Nadat het aldehyd was toegevoegd, was het natrium nog
met geheel verbruikt. De reactie werd voortgezet door de tempe-
ratuur langzaam tot kamertemperatuur op te laten lopen en na
toevoegen van 30 cc aether, onder omschudden, nog enige tiid op
het waterbad te verwarmen. De inhoud van. de kolf was daarna

geheel vast geworden, terwijl nog een weinig natrium was achter-
gebleven. Het reactiemengsel werd onder koeling met water be-
handeld en de aetherlaag afgescheiden. De waterlaag werd daarna
nog een paar maal met aether uitgetrokken en de verzamelde
aetherische oplossingen op natriumsulfaat gedroogd. Het na af-
destilleren van de aether verkregen product werd bij 0,1 mm druk
gedestiUeerd. Kp. 125° C.

De stof kristalliseerde na krassen of enten, in sommige gevallen vond
dit al onmiddellijk na het verwijderen van de aether plaats. Door
weinig absolute aether toe te voegen kon het kristallijne materiaal
afgezogen worden; na omkristalliseren uit benzol werd het smelt-
punt constant bij 118° C. De opbrengst was gering, zij bedroeg
steeds slechts enige grammen.

0,0247 gr. stof, 0,2638 gr. kamfer: depressie 19°C, MG. 197.
0,0211 „ „ 0,2098 „ „ : „ 19,5°C, MG. 207.
0,0189 „ „ 0,2148 „ „ : „ 17°C, MG. 206.

0nbsp;0834 gr. stof verbruikten 71,68 mgr. broom. Per mol. 170 gr.
0,1279 „ „nbsp;„nbsp;107,78 „ „ „ „ 167 „

1nbsp;gr. stof werd in 5 gr. azijnzuuranhydride met 1 gr. natriumacetaat
in een oliebad 6 uur gekookt. Na afkoelen werd de vastgeworden
massa in water opgenomen, waarbij zich een bruine olie afscheidde.
Het mengsel werd met natriumcarbonaat geneutraliseerd en daarna
met aether uitgetrokken. Na drogen op CaClg volgde destillatie.
Kp. 118° C. bij 0,2 mm.; kleurloze vloeistof.

5,237 mgr. stof: 12,985 mgr. CO,; 4,380 mgr. H,0.
Berekend voor diacetaat C^H^eOi: C 68,08; H 9,22.
Gevonden...........: C 67,66; H 9,36.

1 gr. stof werd in 10 cc absolute alkohol opgelost en na toevoegen
van 25 mgr. platinaoxyd-katalysator (volgens R. Adams (1922)) in
waterstof-milieu geschud. Na 24 uur was 80 cc waterstof opgenomen,
langer schudden had geen effect meer. Na filtreren en afdampen
van de alkohol in vacuum verkregen wij een residu, hetwelk kristal-
len bevatte; deze waren blijkens smeltpunt en mengsmeltpuntuit-
gangsproduct. Uit de filtraten van dit kristallisaat werd na indam-
pen een stof gewonnen, welke na zuivering met petroleumaether,
waaruit het in lange naalden kristalliseerde, bij 82° C. smolt.
Bij een hydrering, waarbij door omstandigheden de oplossing drie
weken in waterstofatmosfeer bleef staan, werd uitsluitend dit pro-
duct verkregen.

4,672 mgr. stof: 12,356 mgr. CO^; 4,900 mgr. H,0; 0,010 mgr. Rst.
Berekend voor Cj^H^.O^: C 72,00; H 12,00.
Gevonden.......: C 72,28; H 11,68.

1 gr. stof werd met 100 mgr. KHSO4 gemengd en een half uur in een
oliebad op 160° C verhit. Na afkoeling werd met aether uitgetrokken
en deze oplossing op Na2S04 gedroogd.

4,890 mgr. stof: 14,660 mgr. CO^; 4,840 mgr. H^O.
5,101 „ „ : 15,290 „ „ ; 4,970 „ „ .
Berekend voor C„H,8 : C 88,89; H 11,11.

Blijkbaar was in hoofdzaak nog slechts 1 mol. water afgesplitst. De
stof zou dan een mono-oxy-product, of wel een oxido-verbinding
kunnen zijn. Voor dit laatste pleitte, dat bij destillatie over Na
onveranderd product ontstond. Kp. 99° bij 25 mm.

Om het afspütsen van water vollediger te doen plaats vinden, heb-
ben wij deze vervolgens uitgevoerd met P2O5.
1 gr. stof werd met 2 gr. PgOg goed gemengd en in een oliebad lang-
zaam opgewarmd. Bij ongeveer 70° C trad een heftige reactie op.
De temperatuur werd daarna nog 15 minuten op 120° C gehouden.
Opwerking als voren.
Kookpunt 84° C bij 15 mm.

4,942 mgr. stof: 15,780 mgr. CO,; 5,030 mgr. H,0.
Berekend voor Ci,H„: C 88,89; H 11,11.
Gevonden......: C 87,08; H 11,31.

1 gr. stof werd opgelost in 10 gr. watervrije aceton. Hieraan voegden
wij toe 20 mgr. geconcentreerd zwavelzuur en 1 gr. watervrij
natriumsulfaat. Na 48 uur staan bij kamertemperatuur werd een
overmaat uitgegloeide kalk toegevoegd en na filtratie de aceton
afgedampt. Het residu gaf bij destillatie een over een traject kokende
vloeistof en een kristallijne rest, welke uitgangsproduct bleek te zijn.
Na fractionneren leverde de vloeistof een product van kp. 120° C
bij 15 mm.

Wij werkten volgens voorschrift van K. von Auwers (1923), echter
met enige wijzigingen, o.a. bestaande in iets andere verhoudingen
der te reageren stoffen, nl.:

110 gr. malonzuur, 110 gr. pyridine en 80 gr. propionaldehyd;
terwijl voorts steeds op een spaarvlammetje werd verwarmd, waar-
door de reactie sneller afliep (in ongeveer 20 uur). Tegen het einde
der reactie werd even hoger verhit.

Het opwerken geschiedde door met geconcentreerd zoutzuur, onder
koelen, sterk zuur te maken en daarna met aether uit te schudden.
De opbrengst bedroeg gemiddeld na tweemaal destilleren 70—80
gr. van het onverzadigde zuur van kp. 198°—200° C. Wij hebben
niet getracht eventueel aanwezig Py-penteenzuur af te scheiden,
daar wij uit het kookpunt de indruk kregen dat dit zuur practisch
niet ontstaan was en omdat er bij de verdere bewerking toch vol-
doende scheidingen werden uitgevoerd.

10 gr. ap-penteenzuur werd opgelost in 500 cc water en onder roeren
en ijskoeling werd daarna een kleine overmaat onderchlorigzuur-
oplossing bijgedrappeld. De additiesnelheid was te controleren met
een joodkalipapiertje. Het onderchlorigzuur was gemaakt volgens
A. Wohl (1907) door chloor te leiden in een natriumbicarbonaat-
oplossing. Een eventuele overmaat chloor werd door een stikstof-
stroom verwijderd; de sterkte bepaalden wij door titratie volgens
F. P. Treadwell (1923).

Na het toevoegen van het onderchlorigzuur lieten wij het reactie-
mengsel 12 uur staan en dampten daarna op het waterbad tot een
klein volume in. Deze rest werd 4 tot 5 maal met aether uitgetrok-
ken, de oplossing op KagSOi gedroogd enz.

Gemiddeld werd uit 100 gr. penteenzuur, na 1 a 2 maal destilleren
in vacuum, 80—90 gr. chloor-oxy-valeriaanzuur verkregen van kp.
139° C. bij 3 mm. Het was een zeer visceuze vloeistof, welke na
staan kristalliseerde. De vaste stof was uit benzol goed om te kristal-
liseren. Smp. 66° C.

4 730 mgr. stof: 6,770 mgr. CO,; 2,420 mgr. H,0.
Berekend voor C^H^OaCl: C 39,34; H 5,90.
Gevonden.......: C 39,03; H 5,73.

20 gr. van het chlooroxyzuur werd in 100 cc absolute aethylalkohol
opgelost en na toevoegen van 8 gr. geconcentreerd H^SOj werd de
oplossing gedurende 5 uur op een waterbad gekookt.
De alkohol werd snel tot het halve volume afgedestilleerd en de rest
in de 6-voudige hoeveelheid water opgenomen, waarna wij enige
malen met aether uittrokken.

De aetherische oplossing werd achtereenvolgens met verdunde
natriumcarbonaat-oplossing en met water gewassen, en tenslotte op
NaaSOi gedroogd. Na 2 destiUaties in vacuum resulteerden 20 gr.
ester, kp. 92° C bij 2 mm.

0,1684 gr. stof: 0,1368 gr. AgCl.
0,1235 gr. stof: 0,1003 gr. AgCL
Berekend voor C,H,303C1: Cl 19,67.
Gevonden........ Cl 20,10; 20,09.

7 gr. zuur en 12 gr. azijnzuuranhydride werden met 5 druppels ge-
concentreerd zwavelzuur een paar minuten op een gaasje verwarmd.
Na afkoelen werd in water uitgegoten en de afgescheiden olie m
aether opgenomen. Na afdestiUeren van de aether kristaUiseerde
het residu. Omkristallisatie uit alkohol en ontkleuren met kool gaf
een witte stof van smp. 99° C.

Berekend voor CiHnOjCl
Gevonden .......

Op dezelfde wijze werd uit de ester (4,5 gr.) met 6 gr. azijnzuur-
anhydrid en 1 druppel geconcentreerd H2SO4 een acetylderivaat
gemaakt, dat na tweemaal destilleren een kp. had van 92°—93°
C bij 2,2 mm.

0,1420 gr. stof: 0,0955 gr. AgCl.
0,2112 gr. stof: 0,1419 gr. AgCl.
Berekend voor CsHijOjCl: Cl 15,96.
Gevonden.......: Cl 16,64; 16,62.

OMZETTINGEN VAN CHLOOR-OXY-VALERIAANZUUR OF VAN DE ESTER,
RESPECTIEVELIJK VAN HUN ACETYLDERIVATEN, MET TRIMETHYLAMIN

Wij zullen deze bewerkingen niet uitvoerig weergeven, daar wij ze
niet systematisch hebben onderzocht en in geen der gevallen het
gewenste aminozuur in zuivere toestand kon worden verkregen. De
reacties werden uitgevoerd door de stoffen met overmaat benzo-
lische of alkohohsche oplossingen van het amin in Carius-buizen in
te smelten en deze hetzij in een waterbad op 100° C of in een elec-
trische oven op 100°—150° C te verhitten. Uit de reactiemengsels
werden door toevoeging van absolute aether verschillende fracties
gewonnen, welke in de vorm van hun gouddubbelzouten werden
geanalyseerd. Eerst sloeg het zoutzure zout van trimethylamin
neer, daarop volgden olies, welke onzuivere aminozuren bevatten.
In de gevallen waar wij uitgingen van de acetyl-derivaten bleek na
de reactie, uit analyse van gouddubbelzouten, dat de acetylgroep was
verwijderd.

15 gr. natrium werd opgelost in 200 cc alkohol en 20 cc water. Deze
oplossing werd gevoegd bij een oplossing van 25 gr. chloor-oxy-va-
leriaanzuur in 100 cc alkohol.

Onder geelkleuring ontstond een neerslag. Na 12 uur staan centri-
fugeerden wij het neerslag af. Daarbij bestond de vaste stof uit 2
lagen. De bovenste daarvan was zeer fijn verdeeld en bleek in
hoofdzaak keukenzout te zijn. Deze bovenste laag werd verwijderd
en de overblijvende vaste stof uit alkohol-water (100 cc alkohol
^— 1,5 cc water) omgekristaUiseerd, tot het product chloorvrij was.

De stof werd met zwavelzuur afgerookt in een micro-moffel volgens
Pregl en het gevormde NaaSOj gewogen.

3,849 mgr. stof: 2,020 mgr. Na.SOi.
6,732 „ „ : 3,467 „ „ .
Berekend voor C5H,03Na: Na 16,67.
Gevonden.......: Na 16,99; 16,68.

10 gr. chloor-oxy-valeriaanzuur v?erd met 40 gr. 33 proc. benzolische
dimethylaminoplossing in een Cariusbuis ingesmolten en 12 uur in
een waterbad verhit. Na afkoehng bestond het reactiemengsel uit
een gele oplossing met veel witte kristalbladen. De laatste waren
zoutzuur-dimethylamin; ze werden afgezogen en de benzolische op-
lossing in vacuum ingedampt. De resterende bruine stroop begon na
krassen te kristalliseren en werd vrijwel geheel vast. Wij behandel-
den tweemaal met weinig aceton en filtreerden, dit om nog aanwezig
zoutzuur-dimethylamin te verwijderen. De overblijvende vaste
stof was daarna bijna wit. Deze werd enige keren uit 96 proc. alkohol
omgekristalliseerd. Smp. 200° C onder ontleding. Opbrengst 2,3 gr.
Bij langzaam uitkristalliseren vormden zich prachtige ruitjes. Bij
een herhaling werd ongeveer 1| dag verhit. De opbrengst was in
dit geval tweemaal zoo groot.

5,348 mgr. stof: 10,240 mgr. CO,; 4,530 mgr. H,0.
3,653 „ „ : 0,273 cc N, (21°.5C, 759 mm).
Berekend voor C,H„0,N: C 52,17; H 9,32; N 8,69.
Gevonden.......: C 51,80; H 9,35; N 8,57.

3 gr. aethylgiycidzuurnatrium werd opgelost in 15 gr. 33 proc,
oplossing van dimethylamin in water en in een Cariusbuis inge-
smolten. In een waterbad werd 20 uur verhit, de verkregen heldere
oplossing dampten wij op een waterbad in om de overmaat amin
te verwijderen. Daartoe mengden wij het nog tweemaal met water
aan en dampten opnieuw in.

Na toevoegen van 5 cc 40 proc. azijnzuur werd hiermee doorgegaan
tot een heldere stroop verkregen was.

Door toevoegen van een overmaat verdund zoutzuur en behandelen
met alkohol, waardoor het keukenzout neersloeg, verkregen wij na
fUtratie een oplossing van het zoutzure zout van een aminozuur. Om
het vrije aminozuur te winnen, namen wij de door opnieuw indampen
verkregen stroop op in 5 cc alkohol en voegden 15 cc 33 proc. alko-
hohsche dimethylaminoplossing toe. Ingesmolten in een Cariusbuis
werd dit weer in een waterbad verhit.

Na afdampen van de alkohol in vacuum werd het residu met een
gelijk volume aceton behandeld. Na krassen en vooral na enten met
het eerder verkregen aminozuur, trad kristallisatie op. De vaste
stof werd afgezogen en uit alkohol omgekristalliseerd. Smp. 199°—
200° C.

Het mengsmeltpunt met het amino-oxyzuur, uit het chloor-oxyvale-
riaanzuur verkregen, was eveneens 199°—200° C.

5 gr. a-oxy-p-dimethylamino-valeriaanzuur werd opgelost in 25 cc
ijsazijn en op een waterbad onder uitsluiten van vocht zacht ver-
warmd. In de loop van een half uur werd 13,75 gr. loodtetra-acetaat
in kleine porties toegevoegd, onder doorleiden van COj.
Bij elke toevoeging trad een sterke COg ontwikkeling op. Daarna
werd sterk gekoeld en met 2 N. NaOH basisch gemaakt. Het eerst
neergeslagen Pb (0H)2 loste in overmaat loog weer op. Wij trokken
snel met aether uit (3—4 maal) en droogden de oplossing op
Na2S04.

Destillatie gaf 1 gr. heldere kleurloze vloeistof van een zeer be-
dwelmende geur. Kp. 44°—45° C. bij 18 mm. De stof reduceerde
Fehling's oplossing zeer sterk.

4,993 mgr. stof: 11,335 mgr. CO,; 4,980 mgr. H,0.
2,591 „ „ : 0,277 cc N, (24°,5C, 755 mm).
2,495 „ „ : 0,270 cc N, (25°,5C, 755 mm).
Berekend voor CeH.jNO :C 62,61; H 11,30; N 12,17.
Gevonden.......: C 61,91; H 11,08; N 12,18; 12,29.

Het mucobroomzuur werd geheel volgens H. Simonis (1899) uit
furfurol met broom verkregen. Het was een witte stof van smp.
122° C.

De omzetting van mucobroomzuur in het broommalondialdehyd
werd in hoofdzaak uitgevoerd volgens de voorschriften van W.
Dieckmann en L. Platz (1905). Wij zullen alleen de aangebrachte
wijzigingen vermelden.

Het werken met overmaat aniline bleek de opbrengst beduidend te
verhogen. De beste resultaten kregen wij bij de volgende verhou-
dingen :

21nbsp;gr. aniline eveneens in 50 cc alkohol (dwz. 1 mol. zuur op 3 mol.
aniline). Na het samenvoegen scheidde zich al vrij snel 21 gr. reactie-
product af. Bij de filtraten werd nu iets van dit gekristalliseerde
product gevoegd en daarna ongeveer om het kwartier een weinig
water. Zodoende kon het neerslaan van olieachtige producten wor-
den vermeden. Totaal opbrengst bedroeg 28 gr. (theoretisch 30 gr.).
Na éénmaal omkristalliseren uit alkohol was het smp. 195°—200° C.

Dit werd verkregen door de vorige stof portie-gewijs in veel kokend
water te brengen. Wij namen steeds 5 gr. stof per 400 cc water. Na
afkoeling kristalliseerde het anilide uit.

Na omkristalliseren uit alkohol waren het hchtgele naalden. Smp.
165° C (Dieckmann en Platz geven aan 184° C.)

4 776 mgr. stof: 8,395 mgr. CO^; 1,530 mgr. H^O; 0,012 mgr. Rst.
2',795 „ „ : 0.148 cc N^ (22°,5 C, 751 mm).
3 495 „ „ : 1,204 mgr. Br.

Berekend voor C.HsONBr: C 47,76; H 3,54; N 6,19; Br 35,40.
Gevonden.......: C 48,06; H 3,57; N 6,04; Br 34,66.

De omzetting van het anihde met loog vi^erd zeer gewijzigd, reden
waarom wij deze uitvoerig weergeven.

10 gr. anüide lieten wij met 100 cc 10% KOH 2i dag staan. Het
aniline had zich als een olie afgescheiden en werd verwijderd door
het in aether op te nemen. Nu werd zwak zuur gemaakt met zwavel-
zuur en daarna met soda weer alkalisch. Er ontstond daarbij
geen neerslag, alle anilide was dus omgezet. De alkalische oplos-
sing werd snel tot op ongeveer 1 /3 van zijn volume ingedampt, na
koelen met 6 N. zwavelzuur aangezuurd en daarna met aether
uitgetrokken. De aether gaf na afdampen 4,48 gr. (= 67%) hchtgeel
ruw broom-malondialdehyd van smp. 140° C.

Bij opwerken van grotere hoeveelheden anilide moest het indampen
van de alkalische oplossing in porties plaats vinden, of in vacuum
bij lagere temperatuur worden uitgevoerd, daar anders ontleding
optrad en de opbrengst zeer gering werd.

De zuivering van de ruwe stof voerden wij uit door sublimatie in
vacuum, geheel volgens voorschrift van M. Grard (1930). Uit 2 gr.
ruw product werd dan gemiddeld 1,6 gr. zuiver dialdehyd verkregen,
hetwelk smolt bij 146°—147° C.

Het benodigde enolaat werd gemaakt door 1 gr. dialdehyd in 8 cc
alkohol op te lossen en 0,265 gr. NaOH, opgelost in 8 cc alkohol, toe
te voegen. De oplossing bleef zo nog juist zuur. Met absolute aether
sloeg het Na-enolaat quantitatief neer, het was na affiltreren zuiver.
100 mgr. hiervan werden met 5 cc acetylchloride 20 minuten op
een waterbad verwarmd. De overmaat acetylchloride verwijderden
wij door destillatie in vacuum. Het residu werd in aether opgeno-
men en van het keukenzout af geschonken.

De ohe, welke na afdampen van de aether achterbleef, werd in
vacuum gedestilleerd. Bij een badtemp. van 130° C en bij 1 mm

druk ging de stof helder over en werd in de ontvanger vast (het
kookpunt kon door te geringe hoeveelheid stof niet scherp worden
vastgesteld). De vaste.stof smolt bij 70° C, na drogen in hoogva-
cuum bij 75° C. In absolute aether opgelost, gaf het met ferrichloride
geen verkleuring, dit gebeurde echter zeer snel als de stof maar even
aan de lucht werd bewaard. Klaarblijkelijk werd door vocht deacetyl-
groep afgesphtst, wij namen dan ook de geur van azijnzuur waar.

Berekend voor CsH.OsBr: C 31,09; H 2,59; Br 41,45.
Gevonden.......: C 30,70; H 2,75; Br 41,59.

i gr. dialdehyd en 6 gr. acetylchloride werden 1 uur op het waterbad
gekookt. Er ontweek HCl, terwijl de stof geheel in oplossing ging.
De overmaat acetylchloride werd weer in vacuum verwijderd. Des-
tillatie van de rest gaf 0,975 gr. acetylproduct van kp. 125° C bij 0,6
mm. Smp. (na drogen in hoogvacuum) 75° C.

0,5 gr. dialdehyd in 1 gr. alkohol werd met 1 gr. orthomierenzure-
aethylester en een spoor geconcentreerd HCl een half uur op het
waterbad verwarmd. Wij destilleerden de alkohol in vacuum af en na
toevoeging van water werd het residu met aether uitgeschud. De
aetherische oplossing werd met loog behandeld en op potas ge-
droogd. Bij destillatie verkregen wij 0,554 gr. heldere vloeistof van
kp. 90° C bij 0,6 mm (Analyse a).

Dezelfde stof ontstond bij acetalisering van het acetylderivaat, on-
der boven beschreven omstandigheden (Analyse b) en eveneens als
wij het diacetaal bij gewone druk destilleerden (Analyse c).
analyse

8,440 mgr.nbsp;CO,;nbsp;3,510 mgr. H,0.

8,600 „ „ ;nbsp;3,640 „

7,710 „ „ ;nbsp;3,180 „

0,828 mgr.nbsp;Br.
0,716
0,758

Uit 185 KG. lijsterbessen werd met een handpers 65 L. perssap
verkregen. De opwerking tot het parasorbinezuur geschiedde geheel
volgens het voorschrift van O. Doebner (1894). Om de voor neu-
tralisatie benodigde hoeveelheid kalkmelk te kennen, titreerden wij
een proefje van het perssap met NaOH of soda-oplossing. Het viel
ons op dat in beide gevallen, bij titreren bij kamertemperatuur of
wel na voorafgaand opkoken, dezelfde hoeveelheid base benodigd
was. Hieruit is de conclusie te trekken dat het parasorbinezuur als
zodanig, dus als lakton, niet in de bes aanwezig kan zijn. Het wordt
blijkbaar pas bij het opwerken gevormd.

De opbrengst bedroeg 43 gr. lichtgele olie, kp. 109°—112° C bij 16 mm.
of 93°—94° C bij 2 mm.

Daarnaast isoleerden wij azijnzuur en sorbinezuur. Het laatste werd
verwijderd door de stof met gesmolten potas te schudden en daarna
in aether op te nemen.

5.022 mgr. stof: 11,760 mgr. CO,; 3,270 mgr. H,0.
Berekend voor C.HsO,: C 64,29; H 7,14.
Gevonden......: C 63,86; H 7,23.

D-lijn (589,3): a = 63°,89 t = 17,5° C d = 1,0658 [a]'^®. ngo 9.
Hg-lijn (546,3): a = 36M8 t = 17,5° C d = 1,0658 [a]'^®: 67°,9.
(de dichtheden zijn berekend uit de gegevens van Doebner).

3 gr. parasorbinezuur werd in 20 cc ijsazijn gedurende 7 uur geözoni-
seerd. Het reactiemengsel werd in ijswater uitgegoten, waardoor
een melkwitte troebeling optrad. Na 12 uur was een heldere oplos-

sing ontstaan. Na toevoegen van 4,5 gr. calciumacetaat verwarmden
wij gedurende 1 uur op het waterbad, de oplossing kleurde zich
daarbij iets geel terwijl een neerslag ontstond. Dit werd door cen-
trifugeren verwijderd, gedroogd en met een aequivalente hoeveel-
heid verdund zwavelzuur behandeld. Na indampen van de door
filtratie verkregen oplossing ontstond een kristallijn zuur, hetwelk
in weinig alkohol werd opgenomen en door toevoegen van benzol
en heel weinig aether uit die oplossing goed kristalliseerde.
Het smp. was 101° C. (Analyse a).

Na drogen in hoogvacuum bij 50° C werd dit 185° C (Analyse b).
Voor waterhoudend oxaalzuur stond opgegeven een smp. van 101°,5
C, voor het watervrije zuur 189° C.

C 26,06;nbsp;H 2,22.

C 26,33;nbsp;H 2,19.

C 19,05;nbsp;H 4,76.

C 19,64;nbsp;H 4,92.

De na het afcentrifugeren van het Ca-oxalaat verkregen heldere gele
oplossing rook sterk naar crotonaldehyd. Wij trokken met aether
uit en schudden de aetherische oplossing zolang met natrium-
bicarbonaat-oplossing, tot het azijnzuur verwijderd was; daarna
werd op NajSOi gedroogd.

Bij het afdestiUeren van de aether ging ook al aldehyd mee over,
het scherpe kookpunt van crotonaldehyd werd niet bereikt. Wat het
laatst overdestilleerde ontkleurde een broomoplossing ogenblikke-
lijk en gaf met dinitrophenylhydrazine een prachtig kristallijn
hydrazon, hetwelk na éénmaal omkristalliseren uit alkohol-water bij
189°—190° C smolt.

Het smeltpunt van het dinitrophenylhydrazon van crotonaldehyd
was 190° C. Mengsmeltpunt 189°—190° C.

25 gr. crotonaldehyd werd opgelost in 150 cc methylalkohol en 50 cc
gedestilleerd water en daarna gebracht in een 250 cc puntkolf,
welke voorzien was van een koeler en door middel van een zijbuis
verbonden was met een met broom gevuld wasflesje. Alle verbin-
dingsstukken waren van schhffen voorzien. Met ijs en een weinig
keukenzout werd op — 2°—0° C gekoeld en broomdamp ingeleid
met behulp van een stikstofstroom, welke door het wasflesje ge-
voerd werd met een zodanige snelheid, dat het reactiemengsel licht-
geel van kleur bleef. Dit zetten wij voort tot de kleur flink geel was
geworden en ook bij even staan niet verdween. Dit gebeurde ge-
middeld na verloop van een uur. De kleine overmaat broom werd
met een paar druppels crotonaldehyd weggenomen. Na uitgieten in
1 L. verzadigde keukenzoutoplossing, waarbij zich een zware heldere
olie afscheidde, schudden wij 4 maal met 100 cc aether uit.
De aetherische oplossing werd met een bicarbonaatoplossing ge-
schud en op Na2S04 gedroogd.

In 2 dagen konden op deze wijze 8 dergelijke broomaddities worden
opgewerkt. Gemiddeld werd per keer 57 gr. broom opgenomen. De
aetherische oplossingen van 2 addities voegden wij bij elkaar en
dampten de aether af bij een bad van 80° C. De residu's werden
in de frigidaire bewaard. Het gewicht van het totale ruwe reactie-
product bedroeg ruim 400 gr.

De snelheid van bewerking bepaalde in hoofdzaak de quaUteit van
het eindproduct. Duurde de additie van het broom langer dan een
uur of werd met het opwerken gewacht, dan ontstonden bij des-
tillatie meer stoffen met een te hoog broomgehalte en waren dien-
overeenkomstig meer fractionneringen nodig om het gewenste
aldehyd zuiver in handen te krijgen.

vermogen der oplossing te regelen door de hoeveelheid broom in het
wasflesje te veranderen. Bij een lage buitentemperatuur verdiende
het aanbeveling de wasfles in water van 20°—25° C te plaatsen.
Toen wij met de te bespreken fractionneringsmethode nog niet vol-
doende ervaring hadden opgedaan, hebben wij steeds de verschil-
lende fracties op hun broom- en methoxylgehalte onderzocht en
konden zodoende nagaan in welke daarvan zich het broommethoxy-
aldehyd bevond. De fractionneringen voerden bij alle series tot
zeer vergelijkbare resultaten; na het uitwerken van een te noemen
„standaardquot;-methode werden toen alleen nog de eindproducten
gecontroleerd. De laagst kokende fracties hadden steeds het hoogste
broomgehalte, de hoogst kokende bestonden in hoofdzaak uit het
acetaai van het broommethoxybutyraldehyd.
Wij geven hieronder een der „destillatie-seriesquot; weer. De eerste
twee fractionneringen werden steeds uitgevoerd in een gewone va-
cuumpuntkolf, de volgende in een dergelijke kolf waarvan de hals
was verlengd. In die hals werd een op zes plaatsen ingesnoerd
cylindertje van glas gebracht, hetwelk daardoor het aanzien had
van zeven aan elkaar gesmolten bolletjes. De lengte bedroeg 10 cm.
Het opvangen van de fracties 2 werd steeds gestaakt als sterk
„sch]ierenquot;-vorming begon op te treden.

3.nbsp;fractie kp. 70°—72° „ „ „ 100°
In de kolf bleef een taaie donkere rest achter.

mm, bad 100°.

100°.

Deze fractie d.2. reduceerde Feliling's oplossing zeer sterk en was
traanverwekkend. Bij analyse gaf het product de goede waarden.
Bij verder doorgevoerde fractionnering der nu niet gedestilleerde
fracties 3 zou nog wel meer aldehyd te winnen zijn. De bewerking
moest echter vlot uit te voeren zijn en waar ons voldoende cro-
tonaldehyd ter beschikking stond, hebben wij ons gemiddeld tot
4 destillaties beperkt.

Bij de methoxylbepalingen werden steeds iets te lage waarden
gevonden, waarschijnlijk werd dit veroorzaakt door de vluchtigheid
van de stof, waardoor geen volledige ontleding met het HJ plaats
vond. Wij hebben bij de vele door ons uitgevoerde bepalingen
(eveneens bij de door Schoeller uitgevoerde analyses) de lage
waarden alleen bij gemakkelijk vluchtige vloeistoffen waargenomen;
waar met hoog kokende vloeistoffen of met vaste stoffen werd
gewerkt, verkregen wij de juiste waarden.

DIMETHYLACETAAL VAN a-BROOM-p-METHOXY-BUTYRALDEHYD
In een oplossing van 25 gr. crotonaldehyd in 180 cc methylalkohol
werd bij —2° C broomdamp geleid tot de geelkleuring bleef. Er
werd 54 gr. broom opgenomen. Na uitgieten in verzadigde keuken-
zoutoplossing, uitschudden met aether, wassen der aetherische op-
lossing met een bicarbonaatoplossing en drogen op Na SO4 verkre-
gen wij na destillatie 55 gr. stof van kp. 73°—78° C bij 1,2 mm.
De stof, welke nog een zwak reduceerend vermogen bezat, werd

Br 44,20; OCH,nbsp;17,13.

Br 44,31; OCH,nbsp;15,78.

Br 44,14; OCH,nbsp;16,39.

Br 45,05; OCH,nbsp;15,94.

met een overmaat Fehling's oplossing bij 50° C geschud, daarna
weer in aether opgenomen enz.

Na destillatie verkregen wij toen een product van kp. 72° C. bij 1,1
mm; hetwelk niet meer reduceerde.

De stof was dus blijkbaar nog niet geheel zuiver.
Waar hier echter voldoende mee aangetoond was, dat in alkoholi-
sche oplossing practisch alleen het acetaai ontstond, hebben wij
het product niet verder gezuiverd.

a. Bij 5 gr. broom-methoxy-butyraldehyd werd gevoegd een oplos-
sing van 2,7 gr. KaCr^O, en 2,5 cc 98% H^SO^ in 25 cc water.
Na een paar minuten warmde het mengsel zich sterk op, wij kookten
daarna nog gedurende 15 min. Na afkoelen werd met aether uit-
getrokken, de aetherische oplossing met water gewassen en op
NagSOi gedroogd enz.

4,949 mgr. stof: 5,510 mgr. CO,; 2,060 mgr. H,0.
3,161 „ „ : 1,289 „ Br, 0,010 mgr. Rst.
Berekend voor C^H.OsBr: C 30,46; H 4,56; Br 40,61.
Gevonden.......: C 30,36; H 4,62; Br 40,92.

h. De opbrengst in a was slecht, waarschijnlijk door te sterke
oxydatie. Deze werd daarom nu uitgevoerd met een oplossing van
KMn04 in water. Daartoe werd de theoretische benodigde 2,91 gr.
KMn04 opgelost in 5 cc water en deze oplossing gedruppeld bij 5
gr. broom-methoxy-aldehyd in 40 cc water. Een druppel perman-
ganaatoplossing meer gaf blijvende roodkleuring.
Het bruinsteen werd af gefiltreerd en na toevoegen van 10 cc 2 N.
HCl schudden wij met aether uit. Na drogen en afdestilleren bleven
3 gr. heldere olie achter, welke spoedig kristalliseerden .Na behan-
deling met petroleumaether en omkristaUiseren uit benzol werd weer
het zuur van smp. 60° C verkregen.

2nbsp;gr. KOH in 12 cc absolute aethylalkohol en gedurende 6 uur op
110° C verhit. Spoedig ontstond een wit neerslag van KBr. De al-
kohol destilleerden wij in vacuum af en namen de vaste rest in 25 cc
water op. De lichtgele oplossing werd met kool ontkleurd en na
koelen in ijs en zout met eveneens gekoelde 12 cc 4N.H2SO4 aan-
gezuurd. Er sloeg een vaste stof neer, welke wij onmiddellijk in
aether opnamen. De aetherische oplossing werd eenmaal met water
gewassen en op Na^SOi gedroogd .Na afdestilleren van de aether in
vacuum, bleef 272 mgr. vaste witte stof achter, welke het in de li-
teratuur voor ß-methoxy-crotonzuur opgegeven smeltpunt van
128°,5 C bezat.

220 mgr. ß-methoxy-crotonzuur werd met 10 cc 2N.H2SO4 in een
klein destillatie-puntkolfje gebracht en in een ohebad op 100° C
verwarmd. De ontvanger werd met ijs en zout gekoeld. De vaste
stof verdween onder CO2 ontwikkeling, zonder dat er nog iets
overdestilleerde. Wij brachten het bad na beëindigen van de gas-
ontwikkeling op 140° C, tussen 60—90° C destilleerde toen ongeveer
1 cc vloeistof over.

De eerste 4 druppels werden apart opgevangen en met 5 cc alkoholi-
sche dinitrophenylhydrazin op de gebruikelijke wijze behandeld. Er
ontstond een kristallijn hydrazon, hetwelk na eenmaal omkristalli-
seren bij 124°—125° C smolt. Een uit aceton verkregen hydrazon
had een smp. van 124° C. Mengsmeltpunt 124—125° C.

Wij deden meerdere proeven waarbij 12 gr. van het aldehyd in
Jena-erlenmeyers van 100 cc werden samengebracht met 25 gr. 33
proc. aetherische trimethylamin-oplossing. De erlenmeyers werden
met geparaffineerde kurken afgesloten en 3 dagen in het donker
weggezet. Er ontstond spoedig een wit neerslag, hetwelk bij langer
staan geel werd. Na 3 dagen staan was de bovenste laag van de
vaste stof steeds een harde bruine korst. Na affütreren en wassen
met aether woog de vaste stof 11 gr.

Deze werd bij — 15° met 40 cc alkohol geschud en gecentrifugeerd.
Het onopgeloste deel (3,5 gr.) was vrij wit, reduceerde in het geheel
niet en was blijkens broomanalysen nog niet geheel zuiver trimethyl-
aminbroomhydraat. De alkohohsche oplossing gaf met absolute
aether een aan de wanden klevend neerslag, hetwelk na decanteren
van de alcohol-aether, in 15 cc methylalkohol werd opgenomen en
met kool werd behandeld. Na afdampen van de alkohol in vacuum
bleef na verder drogen in hoogvacuum 5 gr. geelbruine stof achter,
welke zeer hygroscopisch was. De stof had wel reductievermogen en
bevatte blijkens broombepalingen en analysen van ruwe goudzouten
ook wel het gewenste product. Het gelukte ons echter, noch door
verdere alkohol-aetherbehandeling, noch door een aansluitende frac-
tionnering der reineckaten tot een zuiver eindproduct te komen.
Van een aantal dezer proeven voegden wij de eerst verkregen
aetherische filtraten samen en schudden deze met verdund zout-
zuur. De aetherische laag werd met water gewassen, op NaaSO«
gedroogd en daarna gedestilleerd.

Bij een druk van 1,8 mm werd eerst een fractie opgevangen van kp.
50°_60° C. Dit was verontreinigd uitgangsproduct. Vervolgens een
twede fractie van kp 125°—130° C bij 1,8 mm. Na enip malen des-
tilleren verkregen wij hieruit een deel van kp. 107°—108° C bij
0,4 mm.

4,415 mgr. stof: 6,900 mgr. CO^; 2,420 mgr. H^O.
9,612 „ „ : 6,370 „ AgBr.

Berekend voor è%0; H 6,05; Br 28,47; OCH3 2|04.
Gevonden........: C 42,62; H 6,09; Br 28,20; OCH3 22,56.

30 gr. 33 proc. aetherische dimethylaminoplossing werd in een
Jena-erlenmeyer van 100 cc gebracht en in ijs en zout op — 15° C
gekoeld. De erlenmeyer was afgesloten met een dubbeldoorboorde
kurk, welke een druppeltrechter en een chloorcalciumbuisje door-
liet. Een oplossing van 15 gr. broom-methoxy-butyraldehyd in
15 cc aether werd langzaam bij gedruppeld. Toen alles toegevoegd
was, ontstond spoedig een wit neerslag van dimethylamin-broom-
hydraat. De temperatuur lieten wij langzaam tot 0° C oplopen,
waarna wij de erlenmeyer met een geparaffineerde kurk afsloten en
2—3 dagen in de frigidaire bewaarden.

De vaste stof was daarna iets vervloeid; de hchtgele oplossing werd
ervan afgeschonken, de vaste stof nog eens met aether gewassen en
van de aetherische oplossing de aether in vacuum verwijderd.
De achterblijvende geelbruine olie werd met 6 N.HCl onder koeling
zuur gemaakt en 5 maal met aether uitgetrokken om andere dan
basische stoffen te verwijderen. Daarna voegden wij, eveneens onder
koeling, vast kaliumcarbonaat toe tot de oplossing weer basisch re-
ageerde en schudden opnieuw 5 maal met aether uit.
Deze oplossing gaf na drogen op Na2S04 en destillatie 5,4 gr. gele
vloeistof van kp. 33°—38°C bij 0,5 mm.

De stof vertoonde nog een zwakke Beilstein-reactie. Na eenmaal
herhaalde behandeling met zoutzuur en kaliumcarbonaat werd het
product broomvrij en bezat nu een kp. van 34—35° C bij 0,6 mm.
Het reduceerde sterk en had een bedwelmende geur.

ANALYSE

4,776 mgr. stof
3,565 „
2,820 „
3,927 „

10,090 mgr. CO,; 4,400 mgr. H,0.
0,303 cc N, (21°,5 C, 761 mm).
0,244 cc N, (22°,5 C, 761 m).
5,195 mgr. AgJ.

0,5 gr. a-dimethylamino-p-methoxybutyraldehyd losten wij op in
2 cc absolute methylalkohol en voegden daarna 5 cc methyljodid.
toe.

Nadat de oplossing uit zichzelf iets warmer was geworden, werd
op het waterbad nog even opgekookt en met aether 0.844 gr.
vaste witte stof neergeslagen. Het product smolt bij 160° C onder
ontleding. Na omkristalhseren uit alkohol (prisma's) bleef dit smp.

De stof reduceerde Fehling's oplossing, gaf echter met fuchsine-
zwaveligzuur of in het geheel geen of pas na lange tijd enige ver-
kleuring.

5,400 mgr. stof
3,128 „
11,302

6,600 mgr. CO„ 3,000 mgr. H,0, 0,008 mgr. Rst.
0,125 cc N, (22° C, 765 mm),
iiwv^ „ „ • 9,275 mgr. AgJ.
Berekend voor CsH,,0,NJ: C 33,45; H 6,27; N 4,88; J 44,36.
•Gevonden........: C 33,38; H 6,18; N 4,88; J 44,25.

In het bovengenoemde geval gingen wij uit van zuiver amino-al-
dehyd, hetwelk tweemaal de bewerking met zoutzuur-kaliumcar-
bonaat had ondergaan en broomvrij was. In sommige gevallen
voerden wij die zuivering slechts eenmaal uit en lieten het nog niet
geheel broomvrije aldehyd direct met methyljodide reageren. Er
ontstond dan wel meer quaternair jodid, hetwelk echter minder
zuiver was, zodat meerdere malen omgekristaUiseerd moest worden.
De opbrengst was langs deze weg over het geheel genomen iets
groter. Een dergelijke bewerking wordt bij het valeeraldehydderivaat
uitvoerig weergegeven.

REINECKAAT VAN DE QUATERNAIRE (TRIMETHYL-) AMMONIUMBASE VAN
a-AMINO-p-OXYBUTYRALDEHYD

100 mgr. quaternair ammoniumjodid van a-amino-p-methoxy-
butyraldehyd werd in een micro-Zeisel-apparaat gebracht en 1,5

cc HJ (d. 1,7) toegevoegd. Dit HJ moet van zeer goede kwaliteit
zijn (b.v. het praeparaat van Merck voor methoxylbepaling). Het
oliebadje, waarin wij verhitten, werd langzaam opgewarmd tot
120° C. Toen begon de troebeling in de alkoholische zilvemitraat-
oplossing op te treden. Wij lieten de temperatuur 15 min. op 125° C,
daarna was de vloeistof boven het neergeslagen AgJ.AgNOg juist
weer helder geworden. Het AgJ woog 75 mgr. (theoretisch: 82 mgr.,
de omzetting was dus al voor ruim 90% veriopen.) De HJ-oplossing,
welke iets donkerder was geworden, maar volkomen helder was ge-
bleven, werd gekoeld en met 5 cc gedestilleerd water verdund. De
ontstane base sloegen wij daarna met een kleine overmaat reinecke-
zoutoplossing neer. Het benodigde reinecke-zout was verkregen
volgens S. Smorodinzew (1930) en wij losten daarvan steeds 1,5 gr.
in 50 cc water op.

Het reineckaat was goed kristallijn en woog na drogen 160 mgr.
(theoretisch: 162 mgr.) Het werd omgekristalliseerd door het in
weinig aceton op te lossen en water toe te voegen tot juist kristaUi-
satie begon op te treden. Bij toevoegen van veel water kristalliseerde
het snel in lange naalden, werd daarvan minder toegevoegd, dan
verliep de kristallisatie veel langzamer en ontstonden ruitjes.

1.nbsp;5,076 mgr. stof

2.nbsp;5,002 „
3.nbsp;5,389 „

1.nbsp;3,025 „

2.nbsp;2,973 ,.

3.nbsp;2,923

5 200 mgr. CO,; 2,190 mgr. H,0; 0,841 mgr.Rst (Cr^O,)
5,100 „ „ ; 2,090 „ „ ; 0,848 mgr.Rst.(Cr,03)
5,480 „ „ ; 2,220 „
0,547 cc N, (25° C, 757 mm).
0,519,, „ (22° C, 765 mm).
„ „ .0,517., „ (24°,5 C, 765 mm).
Berekend voor C„H„0,N,S,Cr: G 28,45; H 4,74; N 21,12; Cr ,21.

CHLOORAURAAT VAN DE QUATERNAIRE (TR1METHYL-) AMMONIUMBASE
VAN a-AMINO-ß-OXYBUTYRALDEHYD

Om dit te verkrijgen werd eerst het reineckaat in het chloride om-
gezet volgens J. Kapfhammer en C. Bischoff (1930). 300 mgr.
reineckaat losten wij op in 20 cc acetonwater (1 : 1). Hierbij werd
gevoegd 20 cc Ag^SOi oplossing (6 gr./L.) en het neergeslagen zilver-
reineckaat door een asbestfilter afgefiltreerd en met water gewassen.
Bij het fütraat brachten wij 8,98 cc BaClg-oplossing (2,5626 gr.

BaClg. 2 aq/250 cc.) en filtreerden het BaSOi eveneens door een as-
bestfilter af. De heldere oplossing werd in vacuum bij 40—45° C
ingedampt. Het residu namen wij op in alkohol, filtreerden iets on-
opgeloste stof af en verwijderden de alkohol in vacuum bij 45° C.
Het residu was een helder stroopje, hetwelk Fehling's oplossing
goed reduceerde, maar met fuchsine-zwaveligzuur eveneens geen
verkleuring gaf. Na een paar dagen staan begon deze soms wel op
te treden, maar het gedrag was dus toch geheel afwijkend van een
normale positieve reactie.

Na een nacht staan in de frigidaire kristalliseerde het chloride ten
dele uit; de vaste stof had een sterk hygroscopisch karakter.

20 mgr. van deze stof werd in 0,5 cc water opgelost en een 30 proc.
AuClj-oplossing toegevoegd. Het goudzout kristalliseerde in blaad-
jes, welke geen scherp begrensde vorm bezaten. Het had een voor
een goudzout zeer laag smeltpunt van 116° C (onder ontleding).

2,155 mgr. stof: 0,884 mgr. Au.
3,105 „ „ : 1,286 „ Au.
Berekend voor CjHi.OaNAuCl,: Au 40,62.
Gevonden..........: Au 41,02, 41,01.

In hoofdzaak werkten wij volgens Ch. Prévost (1928), de reactie
werd echter in een sneller tempo als volgt uitgevoerd:
In een 3 L. rondbodem, voorzien van terugvloeikoeler, druppel-
trechter en thermometer, werd bij 25 gr. magnesiumspanen, welke
zich onder 80 cc absolute aether bevonden, een oplossing van 130 gr.
aethylbromide (1,2 mol) in 350 cc aether gedruppeld. Daarna lieten
wij het reactiemengsel nog 1 uur op een waterbad koken. Vervolgens
werd de kolf in ijs en zout gekoeld en 50 gr. acroleïne (gestabili-
seerd met een weinig hydrochinon) in 500 cc. aether zo snel, onder
nu en dan omschudden, toegevoegd, dat de temperatuur tussen

Wij behandelden vervolgens voorzichtig met water en voegdeii een
salmiak-oplossing toe om het Mg(0H)2 op te lossen. De aetherische
laag werd afgescheiden, de waterlaag nog tweemaal met aether uit-
getrokken en de aetherische oplossing op potas gedroogd.
De aether werd met een Widmer-opzet afgedestilleerd en het residu
overgehaald, aanvankelijk bij een druk van 30—40 mm. Na het
overdestilleren van een voorloop steeg de kooktemperatuur vrij snel.
De fractie, welke daarna overging, werd opgevangen en gedurende de
destillatie de druk langzaam verminderd tot het waterstraalpomp-
vacuum van ongeveer 12 mm. De destillatie werd afgebroken als de
temperatuur tot 80° C gestegen was.

Wij destilleerden het product nogmaals bij gewone druk, en vingen
de fractie van 110°—114° C op.

Bij een aantal van dergelijke reacties werd gemiddeld uit 50 gr.
acroleïne 31 gr. vinylaethylcarbinol verkregen. (40%).

De omzettingen van het vinyl-aethyl-carbinol, over het bromide
en acetaai van a^-pentenol in deze alkohol zelf, werden bijna geheel
volgens Prévost uitgevoerd. De bromering vond plaats in „schliffquot;-
kolven. Het na destillatie uit het reactiemengsel verkregen ruwe bro-
mide werd in aether opgenomen en met bicarbonaatoplossing ge-
schud, teneinde HBr te verwijderen. Wij verwerkten het acetaat in
ruwe toestand verder. Alle destillaties der aetherische oplossingen
voerden wij met een Widmer-opzet in langzaam tempo uit, daar
anders teveel van het gewenste product met de aether overging.

De oxydatie van het oc^-pentenol tot het aldehyd geschiedde vol-
gens het voorschrift van R. Delaby en S. G. Allègre (1931, 1933).

Wij volgden de methode, welke F. G. Fischer en K. Löwenberg
(1931, 1933) hadden aangewend voor de synthese van 2-methyl-
buteen (2)-al (4) en van mucondialdehyd.

Het n-valeeraldehyd (praeparaat v. Fraenkel en Landau) destil-
leerden wij bij gewone druk en vingen de fractie van 102°—^104° C.
op. 64 gr. daarvan werd opgelost in 270 cc chloroform en die op-
lossing gebracht in een wijdmondse stopfles, welke voorzien was
van een kwikroerder, druppeltrechter, alkoholthermometer en een
chloorcalciumbuisje. Deze stopfles werd geplaatst in een bekerglas
met een 3 cm groter middellijn. In het bekerglas brachten wij
aether en door portiegewijs toevoegen van vast koolzuur kon de
temperatuur in het reactievat op — 15° C gehouden worden. Het
geheel werd voor een betere isolatie nog weer in een iets wijder beker-
glas gebracht. De vrijblijvende opening van het laatste kon goed
met een gummislang worden afgesloten. Onder voortdurend roeren
voegden wij in de loop van een uur door de druppeltrechter een op-
lossing van 123 gr. broom in 150 cc chloroform toe. De kleur van het
reactiemengsel werd spoedig donkerrood. Na toevoegen van het
broom lieten wij onder voortgezet roeren de temperatuur langzaam
tot kamertemperatuur oplopen, waardoor een steeds sterker wor-
dende HBr-ontwikkehng optrad en tenslotte de oorspronkelijk rode

oplossing geheel ontkleurde. Wij koelden daarna opnieuw tot 0° af
en voegden door de druppeltrechter 400 cc absolute aethylalkohol
toe.

Het reactiemengsel werd overgebracht in een 1 L rondbodem en met
20 gr. calciumchloride gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur
weggezet. Daarna brachten wij onder roeren vast natriumbicarbo-
naat in het mengsel en voegden na afkoelen tot 5° C ijswater toe.
Het eerst ten dele neutraliseren en daarna uitgieten gaf beter re-
sultaat dan het werken in omgekeerde volgorde, (vgl. H. Adkins
1922, 1925, 1927). Er werd tenslotte goed doorgeschud, tot de
chloroformoplossing op lakmoes neutraal reageerde. De chloro-
formlaag werd afgescheiden, met water gewassen, op NajSOi ge-
droogd enz.nbsp;^ ^
Bij destillatie vingen wij een fractie op van kp. 85°—105° C bi]
17 mm. Ze bevatte nog een weinig aldehyd, hetwelk werd verwijderd
door met een warme Fehling's oplossing te schudden, weer in aether
op te nemen enz.

Het kookpunt werd 94°—98° C bij 15 mm. (100 gr.). Een broom-
analyse volgens Carius gaf de nog iets te hoge waarde van 34,24%
(voor CsHigO^Br nl. berekend: Br 33,47).

In een pyrex rondbodem voorzien van kwikroerder, gasinleidbuis,
koeler en chloorcalciumbuisje werd 125 gr. zeer fijn gepoederd KOH
gebracht. Dit poederen moet met zorg geschieden, daar anders niet
voldoende van het bij 150° C. smeltend hydraat wordt gevormd.
100 gr. a-broom-valeeraldehyd-acetaal werden vervolgens toege-
voegd en het mengsel door verwarmen op 150° C gesmolten. Wij stel-
den daarna de roerder in werking en leidden met geconcentreerd
zwavelzuur gedroogde stikstof door. Na 4 uur werd het reactiemeng-
sel afgekoeld, de bijna geheel vaste massa met 100 cc water in op-
lossing gebracht en deze oplossing driemaal met aether uitgetrok-
ken. De aetherische oplossing droogden wij op calciumchloride. Na
destineren verkregen wij 40 gr. acetaai, kp. 61° C bij 16 mm.

lossing gedurende 15 min. krachtig geschud. Daarna voegden wij
verzadigde CaClj-oplossing toe en schudden nog enige tijd. Het
reactieproduct werd in aether opgenomen en deze oplossing op CaClg
gedroogd. Na afdampen van de aether kookte de rest bij 60° C onder
60 mm. De verkregen stof werd onder gewone druk gedestilleerd, en
de fractie van kp. 126°—132° C opgevangen. Na nogmaals destille-
ren leverde de fractie van kp. 125° C opgevangen (van 123°—127°)
een product dat voor de volgende reacties voldoende zuiver was. De
vrij grote naloop bestond, uit het kookpunt op te maken, grotendeels
uit onveranderd acetaai. Door langer met wijnsteenzuur te schudden
was die naloop wel te verminderen.

Wij probeerden ook nog het a^-pentenal te bereiden door een ge-
substitueerd imidchloride van a^-penteenzuur met chromo-acetaat
te reduceren volgens J. voN Braun (1934). Daartoe werd eerst het
zuurchloride gemaakt volgens H. Wohlgemuth (1914) door het
zuur in toluol met SOCI2 te laten reageren. Wij gebruikten van het
zuurchloride de fractie welke een kp. had van 40°—46° C bij 18 mm.
Hieruit ontstond met o-toluïdine in aether het o-toluïdid van smp.
108° C (vgl. E. E. Blaise 1919).

Met PCI5 leverde dit laatste product het gewenste imidchloride. Dit
was een olie, welke niet onontleed gedestilleerd kon worden en
daarom ruw werd gebruikt voor de reductie. Het benodigde chromo-
acetaat werd verkregen volgens voorschrift van L. Vanino (1921).
De reductie had plaats zoals von Braun die voor andere gevallen
uitvoerig heeft beschreven. De door ons verkregen opbrengst aan
a^-pentenal was echter zo gering, dat de methode zich voor ons
doel niet bleek te lenen, ofschoon de mogelijkheid bestaat, dat bij
herhaalde bewerking de resultaten beter zouden kunnen zijn.

20 gr. ap-pentenal werd opgelost in 70 cc methylalkohol en 30 cc
water. De oplossing werd op — 2° C gekoeld en in 15 min. 26 gr.
broomdamp ingeleid, in de apparatuur als bij het butyraldehyd-
derivaat is beschreven. Na uitgieten in verzadigde keukenzoutoplos-
sing werd driemaal met aether uitgetrokken, de oplossing met bicar-
bonaat geschud en op NaaSOi gedroogd.

Fractie 2. werd bij even staan vrij snel blauw van kleur. Wij hebben dit
bij alle opwerkingen waargenomen bij deze eerste destillatie. Bij verder
fractionneren nam die blauwkleuring af, om bij het zuivere product ge-
heel te verdwijnen.

Fractie d. 2 bleef ook na langer staan geheel ongekleurd eri gaf bij analyse
de goede waarden.

1.nbsp;18,491 mgr. stof

2.nbsp;10,764 „
1. 2,949

Op de wijze, als voor het butyraldehydderivaat beschreven, werd
5 gr. broom-methoxy-valeeraldehyd, opgelost in 5 cc aether, ge-
druppeld bij 15 gr. 33 proc. aetherische dimethylaminoplossing.
Koeling in ijs was hier voldoende. Er ontstond weer spoedig een
wit neerslag. Na 24 uur staan in de frigidaire werd de aether gede-
canteerd, de gedeeltelijk vervloeide vaste stof met aether nage-
wassen en van de aetherische oplossing de aether in vacuum afge-
dampt. De rest werd onder koeling in zoutzuur opgenomen, met
aether uitgeschud; weer basisch gemaakt met KjCOg en opnieuw

met aether uitgetrokken, geheel als eerder beschreven. Na drogen der
aetherische oplossing en destillatie verkregen wij 0,9 gr. base van
kp. 40—42° C bij 0,4 mm. Dit product was in geen der gevallen, ge-
heel broomvrij. Wij hebben echter de bewerking met zoutzuur en
potas niet herhaald, daar dit te veel verlies tengevolge zou hebben.
Wij lieten het product in deze vorm reeds met methyljodide rea-
geren en hebben door omkristallisatie van het reactieproduct de
zuivering uitgevoerd.

0,9 gr. van het dimethylamino-aldehyd werd opgelost in 2 cc me-
thylalkohol en daarna 3 cc methyljodide toegevoegd. Nadat het
mengsel uit zich zelf iets warmer was geworden werd op het waterbad
nog even opgekookt en na afkoelen het reactieproduct met absolute
aether neergeslagen.

Na drogen verkregen wij 0,9 gr. gele stof van smp. 115° C. Dit on-
zuivere product reinigden wij langs de volgende weg: de 0,9 gr. stof
werd met 3 cc absolute aethylalkohol bij 0° C geschud. Bij filtratie
bleef 0,620 gr. witte stof van smp. 160°—165° C achter, de geel-
gekleurde verontreiniging was in de alkohol overgegaan. Deze alko-
holische oplossing gaf met aether slechts olie-achtige neerslagen.
De 0,620 gr. van smp. 160—165° C werd met 4 cc absolute alkohol
op het waterbad verwarmd en een klein deel onopgeloste vaste stof
door filtratie verwijderd. Uit de oplossing kristalliseerde 300 mgr.
witte stof.

Door nu nog 2 a 3 maal uit alkohol om te kristalliseren werd 120—
130 mgr. quaternair jodid verkregen met een smp. 186°—187° C
(onder ontleding). Bij langzaam kristalliseren ontstonden goed ge-
vormde ruitjes. Fehling.s oplossing werd gereduceerd, fuchsine-
zwaveligzuur gaf geen behoorlijke reactie.

ANALYSE

1. 4,798 mgr

1.nbsp;3,618 „

2.nbsp;3,385 „
7,687
8,710

6,305 mgr. CO,;
0,138 cc N, (25°
(23°
AgJ.

Uit de alkoholische filtraten werd door toevoegen van absolute
aether de nog onopgeloste stof gewonnen en ook deze door her-
haalde kristallisaties uit alkohol gefractionneerd. In één der geval-
len verkregen wij na een 6-tal kristallisaties daaruit een stof, welke
bij 130°—131° C smolt, echter in zeer kleine hoeveelheid. De neven-
fracties leverden weer het quaternair jodide van smp. 186° C.
Nu was het niet uitgesloten, dat de lager smeltende stof, welke wij
als naalden uit alkohol verkregen, een diastereomeer jodide zou
zijn. Door de kleine hoeveelheid stof konden wij slechts het jood-
gehalte bepalen.

4,161 mgr. stof: 3,500 mgr. AgJ J; 45,47.
Berekend voor het quat. jodide J: 42,18.

Indien het al een quaternair jodide was, dan was het dus in geen
geval nog zuiver. De stof gaf met Fehling's oplossing wel enige re-
ductie, de reactie met fuchsine-zwaveligzuur was geheel negatief.
Het kan trouwens ook een geheel andere stof zijn geweest, welks
ontstaan veroorzaakt werd door het opwerken van het ruwe di-
methylaminoaldehyd, want in het geval dat wij bij het butyralde-
hydderivaat van het zuivere dimethylaminoaldehyd uitgingen, werd
met CHaJ in bijna quantitatieve opbrengst direct het zuivere qua-
ternah-e jodid verkregen. Daar was dus zeker geen diastereomere
vorm aanwezig.

REINECKAAT VAN DE QUATERNAIRE (TRIMETHYL-)AMMONIUMBASE VAN
a-AMlNO-p-OXY-VALEERALDEHYD

50 mgr. quaternair jodide van a-ammo-p-methoxy-valeeraldehyd
werd in een micro-Zeisel-apparaat 15 min. met 1,5 cc HJ (d. 1,7)
op 125° C verwarmd. Het gevormde AgJ woog 33 mgr. (theoretisch:
39 mgr.; omzetting voor 84% verlopen).

Het reactiemengsel werd met water verdund en met overmaat
reinecke-zoutoplossing het reineckaat neergeslagen.
Na affiltreren en drogen woog dit 68 mgr. (theoretisch 80 mgr.).
Het neerslag bestond uit prisma's en onvolledig gevormde ruitjes.
De stof werd uit aceton-water omgekristaUiseerd. Met veel water
ontstonden weer naalden, bij meer aceton en langzamer kristallisatie
uitsluitend ruitjes.

1. 4,071 mgr. stof: 4,555 mgr. CO,; 1,880 mgr. H,0; 0,643 mgr.Rst(Cr,03).
2.5,185 „ „ : 5,750 „ „ ; 2,420 „ „ ; 0,836 „ „
1.2,953 „ „ : 0,499 cc N, (21° C, 770 mm).
2.3,242 „ „ : 0,562,, „ (25° C, 763 mm).

CHLOORAURAAT VAN DE QUATERNAIRE (TRIMETHYL-) AMMONIUMBASE
VAN a-AMINO-p-OXY-N-VALEERALDEHYD

22 mgr. reineckaat werd in 2 cc aceton-water (1:1) opgelost en
1,3 cc AggSO^-oplossing toegevoegd. Na fütratie van het neergesla-
gen zilverreineckaat werd met 0,58 cc BaClg-oplossing behandeld
en het BaSOi afgefiltreerd. Het affiltreren der neerslagen had ook
hier weer plaats door asbestfüters. Het laatste fütraat werd in
vacuum bij 40° C drooggedampt en de rest in 1 cc water opgenomen.
Na langzaam toevoegen van een 30 proc. AuClg-oplossing kristalli-
seerde spoedig het goudzout in glanzende blaadjes uit. Na 12 uur
staan in frigidaire werd afgezogen. Na drogen smolt de stof bij
148° C (onder ontleding).

200 mgr. van het quaternaire jodide werd opgelost in 5 cc absolute
alkohol en deze oplossing gedurende 2 uur op een schudmachine ge-
schud met 100 mgr. AgCl. Het zilverchloride was met zoutzuur uit
een oplossing van 120 mgr. AgNOg neergeslagen en na filtratie met
water en alkohol gewassen. Na afloop van het schudden was het
neerslag geel van kleur geworden en woog na filtreren en drogen
169 mgr.

Het alkoholische filtraat werd in vacuum tot een klein volume in-
gedampt, waarna wij ruim 50 cc absolute aether toevoegden. Na
12 uur staan in de frigidaire was een goed kristallijn neerslag ont-
staan (naalden). De stof was vrij sterk hygroscopisch. Smp. 130° C
(bij 125° C al sinteren).

In water met goudchloride-oplossing behandeld gaf het een goud-
dubbelzout, dat zich eerst als een olie afscheidde, maar spoedig
vast werd. Na eenmaal omkristalliseren uit water was het smp.
79—80° C.

De reineckaten werden op de reeds beschreven wijze in de chloriden
omgezet en de oplossing in water met overmaat zilveroxyd geschud.
In beide gevaUen was een trimethylaminlucht waar te nemen. De
vaste stof werd van bruin zwart, soms ontstond enigermate een
zilverspiegel. De filtraten destilleerden wij in een stikstofatmosfeer
en wat overging vingen wij op in verdund zoutzuur. Na droogdam-
pen der zoutzure oplossingen werden de resten in weinig water op-
genomen en door toevoegen van een goudchloride-oplossing chloor-
auraten neergeslagen.

smp. 238° C, 2,457 mgr. stof; 1,232 mgr. Au.
Berekend voor CjHioAuCl,: Au 49,50.

Hiermee was de vorming van trimethylamin aangetoond.
De opbrengst aan gouddubbelzouten was in verhouding in het
algemeen geringer dan bij de zelfde afbraak van het muscarine
door F. Kögl en mw. Bij de destillatie trad wel troebeling op,
echter zeer weinig geelkleuring. De destiUatie-residu's reageerden
duidelijk zuur, zij werden met zoutzuur nog verder zwak aangezuurd
en daarna in vacuum drooggedampt.

Er bleef dan een geringe hoeveelheid gele olie en enig kristallijn
materiaal achter. De kristallen hadden de habitus van zoutzuur-
trimethylamin. In aceton losten ze niet op en konden daardoor van
de olie gescheiden worden.

Met goudchloride ontstonden ruwe chloorauraten van smp. 220°—
230° C, in te geringe mate om te analyseren, maar klaarblijkelijk

was het het chloorauraat van trimethylamin. Door de aceton in
vacuum af te dampen bleef een lichtgele vrij dun-vloeibare ohe
achter, welke wij in geen der gevallen tot kristallisatie hebben kun-
nen brengen, evenmin gelukte het met p-phenylphenacylbromide
kristallijne phenacylesters te verkrijgen.

0,280 gr. a-dimethylamino-butyraldehyd werd opgelost in 2 cc
methylalkohol en daarna 1 cc CHgJ toegevoegd. Na een paar mi-
nuten werd het mengsel warm, waarna wij op een waterbad nog
even opkookten. Na afkoelen sloegen wij het reactieproduct met
absolute aether neer. Na filtreren en drogen leverde dit 0,552 gr.
witte stof, welke bij 184° C smolt (onder ontledmg).
Het was zeer goed uit absolute alkohol om te kristalliseren, het loste
daarin veel minder goed op dan de jodiden der amino-methoxy-
aldehyden. Het smp. werd 185°—186° C.

Het reduceerde een Fehling's oplossing slechts zwak, alleen bij ver-
warmen was de reductie goed waar te nemen.
Met fuchsine-zwaveligzuur was de reactie geheel negatief. Ook na
2 dagen staan trad nog niet de minste verkleuring op, terwijl een
controle met een zeer verdunde formaldehyd-oplossing sterk positief
was.

4,032 mgr. stof: 4,850 mgr. CO,; 2,290 mgr. H,0.
3,704 „ „ : 0,178 cc N, (25° C, 761 mm).
4,089 „ „ : 3,790 mgr. AgJ.

De synthese van dit aldehyd werd zowel uitgevoerd volgens E.
Dworzak en J. Pierri (1929) door verzeping van a-broom-butyr-
aldehyd-acetaal, als door toepassen van de methode van A. WoHL
en M. Lange (1909), welke bestaat in een reactie van alkylmagne-
siumbromiden met diaethoxy-azijnzuur-piperidid. Daar deze me-
thode voor het a-oxy-butyraldehyd nog niet eerder is toegepast
zullen wij de synthese langs deze weg even kort weergeven :

Als door Wohl aangegeven voor het methylglyoxaal-acetaal werd
uit een oplossing van CaHgMgJ (15 gr. Mg, 137 gr. C2H5J, in 200 cc
aether) en 54 gr. diaethoxy-azijnzuurpiperidide 24 gr. van het ge-
wenste acetaai verkregen, kp. 77°—78° C bij 20 mm.

De verzeping van het acetaai werd uitgevoerd met kokend 0,1
n H2SO4. 8 gr. acetaai kookten wij daartoe met 50 cc 0,1 NH2SO4
4 minuten op, de oorspronkelijk bovendrijvende olie was dan ver-
dwenen. De warme oplossing werd met Na2S04 verzadigd; bij koe-
len scheidde zich een olie af, welke wij in aether opnamen, terwijl de
zuurlaag nog 10 uur in een extractietoestel met aether werd uit-
getrokken. De samengevoegde aetherische oplossingen droogden wij
op Na2S04.

Bij destillatie werd opgevangen de fractie van 70—80° C bij 15 mm.
(1 gr.). Na lange tijd staan ging de stof kristalliseren; de kristallen
werden van de olie afgefiltreerd en door omkristalliseren uit benzol
gezuiverd. Smp. 100°—101° C (dit is het dimere aldehyd). De stof
reduceerde in sterke mate Fehling's oplossing en ook met fuchsine-
zwaveligzuur ontstond snel de violetrode kleur.

3,698 mgr. stof: 7,450 mgr. CO,: 3,000 mgr. H,0.
Berekend voor CjHjO,: C 54,55; H 9,09.
Gevonden:......C 54,94; H 9,08.

30 mgr. a-oxy-butyraldehyd (smp. 100—101° C) losten wij onder
verwarmen op in 2 cc water. De oplossing werd ongeveer 10 minuten
met 150 mgr. Ag20 geschud. Het zilveroxyd werd zwart van kleur.
Na filtratie reageerde de oplossing nog neutraal. Met HCl ontstond

veel neerslag van AgCl. Bij aan de lucht indampen op een object-
glaasje vormden zich stervormig gegroepeerde prismatische kris-
talletjes, zoals door W. Markownikoff (1870) voor het zilverzout
van a-oxy-boterzuur beschreven is.

Bij indampen op het waterbad ontstond een zilverspiegel. Een deel
hebben wij in een vacuumexcicator boven zwavelzuur droog laten
dampen. Het residu was lichtbruin van kleur. Wij bepaalden het
zilvergehalte door in een mikro-moffel met zwavelzuur af te roken
en het gevormde zilversulfaat te wegen.

3,285 mgr. stof: 2,502 mgr. Ag^SO,.
Berekend voor CjHjOaAg: Ag 51,18.
Gevonden:.......Ag 52,72.

De gevonden waarde was dus te hoog, maar het ontstaan van het a-oxy-
boterzuur was in dit geval toch voldoende bewezen.

120 gr. zinkkrullen werd in 3 L. 3—4 proc. kopersulfaatoplossing
gebracht en gedurende enkele minuten daarin gelaten. De vloeistof
werd daarna afgegoten en het verkoperde zink tien tot vijftien maal
met water nagewassen.Vervolgens voegden wij 120 gr. crotonaldehyd
(als 10 proc. oplossing in water) en 150 cc ijsazijn toe. Nog tweemaal
werd om de dag 100 cc ijsazijn bijgevoegd, na 3 a 4 dagen was dan
het zink vrijwel opgelost en de geur van het crotonaldehyd ver-
dwenen. Na filtreren verzadigden wij de heldere oplossing met
keukenzout en schudden vijfmaal met aether uit. Het mede opge-
nomen azijnzuur werd verwijderd door met loog te schudden.
Na drogen op Na2S04 en afdestilleren van de aether, verkregen wij
bij fractionneren 45 gr. dipropenylglykol.
kp. 122—125° C bij 11 mm of 94—96° C. bij 0,6 mm.

4,594 mgr. stof: 11,255 mgr. CO,; 4,070 mgr. H,0.
Berekend voor CsH„0,: C 67,60; H 9,86.
Gevonden:......C 66,82; H 9,84.

Het voor de oxydatie benodigde benzoëperzuur werd in chloro-
formoplossing verkregen volgens G. Braun (1933). De sterkte werd
jodometrisch bepaald. Wij gingen steeds uit van 100 gr. benzoyl-
peroxyd, de opbrengst aan perzuur bedroeg gemiddeld 33 gr. (in
600 cc chloroform).

Hiermee werden nu 15 gr. glykol geoxydeerd door dit onder koelen
aan de perzuuroplossing toe te voegen en enige uren in de frigidaire
te laten staan. De chloroform werd in vacuum bij 15° C afge-
dampt. Deze lage temperatuur was noodzakelijk, daar anders
gevaar bestond dat gebenzoyleerde producten zouden worden ge-

vormd. Het residu bestond uit vast benzoëzuur en een olieachtige
stof; na toevoegen van 100 cc water werd krachtig geschud tot de
olie in oplossing was gegaan en daarna het benzoëzuur afgefiltreerd.
De oplossing werd driemaal met aether uitgetrokken en het water
in vacuum verwijderd bij 40—50° C.

De resterende taaie kleurloze (soms lichtgele)stroop brachten wij
in een vacuumexcicator boven P2O6. Na een dag trad dan meestal
kristallisatie op. Na 5 dagen werd het kristallijne materiaal van de
nog aanwezige stroop gescheiden door ongeveer 50 cc petroleum-
aether (kp. 40—60° C) toe te voegen en onder omschudden zo lang
aceton bij te druppelen tot de stroop juist opgelost was. Wij fil-
treerden de vaste stof af, het smeltpunt was ongeveer 130° C. De
opbrengst aan ruw product bedroeg 0,3—0,9 gr. Blijkbaar ging veel
door ontleding met water verloren. De stof was om te kristalliseren
uit aceton met zeer weinig alkohol. Het smp. werd 140° C.

5 323 mgr. stof: 10,805 mgr. CO,; 3,900 mgr. H,0; 0,015 mgr. Rst.
Berekend voor CsHi.O,: C 55,18; H 8,05.
Gevonden:......C 55,51; H 8,16.

Uit de van een aantal opwerkingen van de bovenstaande stof ver-
zamelde petroleumaether-aceton-filtraten ontstond na enige dagen
staan een vaste stof, welke bij 175—178° C smolt. Na omkristalli-
seren uit aceton en weinig alkohol (rechthoekige blaadjes) werd het
smeltpunt scherp 178° C.

3,175 mgr. stof: 5,850 mgr. CO,; 2,360 mgr. H,0.
Berekend voor CsHj.Oa: C 50,00; H 8,33.
Gevonden:......C 50,25; H 8,32.

De stof is uit di-oxidopropyl-glykol ontstaan door opensplitsing
van één der oxido-ringen met water.

Bij toevoegen van geconcentreerd zoutzuur aan een eveneens ge-
concentreerde oplossing van het di-oxidopropyl-glykol in water
werd het mengsel warm en scheidde zich na afkoelen een vaste stof

4,634 mgr. stof: 6,600 mgr. CO,; 2,680 H,0; 0,040 Rst.
11,007 „ „ : 12,530 „ AgCl.
Berekend voor CsHjeO.Cl,: C 38,86; H 6,48; Cl 28,74.
Gevonden:........C 39,18; H 6,48; Cl 28,14.

0,5 gr. di-oxidopropyl-glykol werd opgelost in 10 cc watervrije
chloroform. In kleine porties voegden wij daarna 1,27 gr. Pb(ac)4
toe onder uitsluiten van vocht. Bij elke toevoeging trad steeds even
een geelkleuring op, welke bij omschudden verdween. Nadat alle
tetra-acetaat bijgevoegd was, ontstond spoedig een aan de wanden
hechtend kleverig neerslag, hetwelk na ongeveer 2 uur kristallijn
werd. Wij lieten 12 uur bij 0° C staan, het tetra-acetaat bleek dan
geheel omgezet te zijn (bij tüpfelen op een vochtig papier ontstond
geen bruinkleuring meer). Met absolute aether sloegen wij nog enige
vaste stof neer. Na filtratie werd de oplossing met een bicarbonaat-
oplossing geschud om het gevormde azijnzuur te verwijderen en
daarna op Na2S04 gedroogd.

Bij destillatie bleken alle fracties nog chloroform te bevatten.
Zuiver product werd niet geïsoleerd. Het hoogst kokende deel (kp.
ongeveer 100° C) reduceerde Fehling's oplossing in de koude en
gaf met een oplossing van kaliumjodide in ijsazijn jodiumafscheiding.

a^-pentenal werd met verkoperd zink in ijsazijn gereduceerd, op
dezelfde wijze als voor de reductie van het crotonaldehyd reeds is
beschreven. Bij 20 gr. verkoperde zinkkrullen brachten wij 20 gr.
a^-pentenal in 500 cc water en 55 cc ijsazijn. De hoeveelheid water
moest hier in verhouding zoveel groter worden genomen door de
veel geringere oplosbaarheid van het aldehyd. Om de dag werd nog
tweemaal 30 cc ijsazijn toegevoegd. Na drie dagen was het zink
bijna geheel opgelost. Met een oplossing van 80 gr. NaOH in weinig
water werd het reactiemengsel onder koelen geneutraliseerd en
vervolgens vier maal met aether uitgetrokken. De aetherische op-
lossing droogden wij op Na2S04.

Na verwijderen van de aether destilleerden wij het residu tweemaal
in vacuum. Opgevangen werd de fractie, welke kookte van 103—
105° C bij 0,25 mm (4,7 gr.).

De kleurloze ohe werd na koelen geheel vast, bij kamertemperatuur
smolt de stof echter weer.

4,585 mgr. stof: 11,845 mgr. CO,; 4,410 mgr. H,0.
Berekend voor C^Hi^O,: C 70,59; H 10,59.
Gevonden:.......C 70,46; H 10,69.

4 gr. dibutenylglykol werd geoxydeerd met een oplossing van 8 gr.
benzoëperzuur in 175 cc chloroform. Na 12 uur staan in de frigi-
daire werkten wij het reactiemengsel op volgens de methode, welke
reeds bij het di-oxidopropyl-glykol is beschreven. Na afdestilleren
van het water in vacuum, kristalliseerde het residu meteen. De
vaste stof werd zuiver verkregen door behandeling met petroleum-
aether-aceton en omkristalliseren uit alkohol, waaraan enige drup-
pels aceton waren toegevoegd. Smp. 115° C.

4,797 mgr. stof: 10,335 mgr. CO,; 3,810 mgr. H,0; 0,021 mgr. Rst.
Berekend voor C.„H,sO,: C 59,40; H 8,91.
Gevonden:.......C 58,76; H 8,86.

Wij volgden het door A. Wohl en F. Frank (1902) gegeven voor-
schrift voor het diaethylacetaal, nu met gebruikmaking van me-
thylalkohol. Het bij acetaliseren met methylalkoholisch zoutzuur
gevormde chloor-butyraldehyd-acetaal had een kp. 61—63° C bij
24 mm.

Na het afspütsen van HCl met gepoederd KOH verkregen w^ij een
reactieproduct, dat over een vrij groot traject kookte. Na enige
malen fractionneren werd een fractie opgevangen van kp. 116—
119° (hoofdzakelijk 118° C).

20 gr. crotonaldehyd-dimethylacetaal werd in 30 cc water gesus-
pendeerd en onder koelen met ijs een kleine overmaat onderchlorig-
zuuroplossing toegevoegd. Het onderchlorigzuur was weer uit
natriumbicarbonaat met chloor verkregen en de sterkte door titratie
vastgesteld. De additie verhep zeer snel.

De geringe overmaat HCIO namen wij met een bisulfietoplossing
weg; het reactiemengsel werd vervolgens met potas verzadigd,
waarbij het zich geel kleurde. Het additieproduct schudden wij met
aether uit en droogden de kleurloze aetherische oplossing op
Na2S04. Na twee maal destiUeren werd 15 gr. kleurloze olie opge-
vangen van kp. 78° C bij 0,6 mm.

5,133 mgr. stof: 7,920 mgr. CO,; 3,450 mgr. H,0.
17,726 ., „ : 15,530 „ AgCl.
Berekend voor C.HiaOaCl: C 42,73; H 7,72; Cl 21,07.
Gevonden:.......C 42,08; H 7,47; Cl 21,67.

Het chloor-oxy-butyraldehyd-acetaal werd in porties van 5 gr.
met 5 gr. NaJ en 40 cc 33 proc. methylalkoholische dimethylamin-
oplossing in cariusbuizen ingesmolten en twee dagen in een water-
bad op 100° C verhit. De gevormde vaste stof werd afgefiltreerd en
van de bruingekleurde oplossing de methylalkohol en de overmaat
amin in vacuum bij 50° C afgedampt. De achterblijvende bruine
olie werd met 5—6 N HCl onder koeling nauwkeurig geneutraliseerd
en daarna met aether geschud om andere dan basische produkten
te verwijderen. Daarna maakten wij met geconcentreerde loog ba-
sisch en verzadigden met potas, zodat twee lagen ontstonden. De
bovenste donkerbruine laag werd in aether opgenomen en deze op-
lossing op Na^SO^ gedroogd. Bij destülatie ging een kleurloze olie
over, welke een constant kp. bezat van 80° C bij 0,5 mm. (uit een
portie 3 gr.).

5 398 mer. stof: 10,585 mgr. CO,; 5,180 mgr. H,0.
3 652 : 0,263 cc N, (22° C, 762 mm).
Berekend voor C.H^OaN: C 54,24; H 10,73; N 7,91.
Gevonden:.......C 53,48; H 10,67; N 8,36.

OXYDATIE VAN a-OXY-B-DlMETHYLAMINO-BUTYRALDEHYD- MET BROOM-
WATER EN NAVOLGENDE BEHANDELING MET- LOOD-TETRAACETAAT

500 mgr. oc-oxy-p-dimethylamino-butyraldehyd-acetaal verwarmden
wij 2 minuten met 2 cc geconcentreerd zoutzuur op een waterbad.
Na verdunning met water tot 7 cc voegden wij 0,16 cc broom toe
en lieten het mengsel na schudden 4 dagen afgesloten staan. Daarna
werd de overmaat broom op vrije vlam verwijderd, de oplossing
achtereenvolgens met PbCOg en Ag^O geschud en na filtreren HgS
ingeleid. De neergeslagen sulfiden filtreerden wij af; na ontkleuren
met kool werd het filtraat op een waterbad drooggedampt. Het
olieachtige residu losten wij in alkohol op, ontkleurden nogmaals
met kool en verwijderden de alkohol in vacuum. De üchtgeel ge-
kleurde taaie olie losten wij op in 1 cc ijsazijn. De oplossing werd
op een waterbad verwarmd, daarna voegden wij kleine hoeveel-
heden Pb(Ac)4 toe, waardoor gasontwikkeling optrad. Na afloop

van de oxydatie vertoonde het reactiemengsel reductievermogen
ten opzichte van Fehling's oplossing. Deze gang van zaken is alleen
bij een (x-oxy-zuur te verwachten.

QUATERNAIR (TRIMETHYL-) AMMONIUMJODIDE (-CHLORIDE) VAN a-OXY-p-
AMINO-BUTYRALDEHYD-DIMETHYLACETAAL

1 gr. oxy-dimethylamin-acetaal werd in 2 cc CH3OH opgelost en
daarna 4 cc CH3J toegevoegd. Nadat het mengsel uit zichzelf warm
geworden was, kookten wij op een waterbad nog gedurende 15—20
minuten op. Het reactieproduct werd met absolute aether als een
oUe neergeslagen; deze was niet tot kristaUisatie te brengen. Na
wassen met aether en drogen in hoogvacuum bleef ze als een taaie
gele stroop achter.

Het jodide werd in het chloride omgezet door het in 25 cc CH3OH
op te lossen en 2 uur met uit 2 gr. AgNOg verkregen AgCl te schud-
den. Na filtratie en afdampen van de methylalkohol in vacuum
bleef het quaternaire chloride als een bijna kleurloze stroop achter.
Opgelost in water gaf het met goudchloride een chloorauraat, het-
welk eerst als een ohe neersloeg, bij staan in de frigidaire echter
spoedig vast werd. Smp. 90° C. Dit veranderde bij omkristalliseren
niet.

500 mgr. van het quaternaire ammoniumchloride van het acetaai
werd met 5 cc gekoeld geconcentreerd HCl overgoten en na oplos-
sen 2—3 uur weggezet. De oplossing was geelbruin van kleur ge-
worden. Na verdunnen met water werd met kool ontkleurd, en na
filtreren de nog lichtgele oplossing in vacuum boven H2SO4 inge-
dampt. Het residu was een lichtgeel stroopje, hetwelk Fehling's
oplossing reduceerde en in vrij geconcentreerde oplossing met fuch-

sine-zwaveligzuur tamelijk spoedig een verkleuring gaf. De violette
kleur was echter niet intensief.

CHLOORAURAAT VAN DE QUATERNAIRE (TRIMETHYL-)AMMONIUMBASE VAN
a-OXY-p-AMlNO-BUTYRALDEHYD

Een oplossing van het chloride in water gaf met AuClg een zeer fijn
verdeeld gouddubbelzout. De oplosbaarheid was vrij gering en
het zout het zich niet goed omkristalliseren. Smp. 195—196° C.

ANALYSE

2,510 mgr. stof
2,735 „
3,302
3,042

1,142 mgr. Au.
1,117 „
1,348 „
1,238

40,84; 40,82; 40,69.

4 716 mgr. stof: 3,020 mgr„ CO,; 1,440 mgr. H,0; 1,904 mgr. Au.
o'onnbsp;-0 077 cc N, (22° C, 757 mm.

Beide acetalen verkregen wij volgens de methode, welke reeds
eerder voor het di-aethylacetaal is beschreven, door afsplitsing
van broomwaterstof uit de overeenkomstige a-broom-valeeraldehyd-
acetalen. De kookpunten waren:

a-broom-valeeraldehyd-dimethylacetaal 94° C bij 30 mm.
a-broom-valeeraldehyd-di-aethylacetaal 97° „ „ 23
aß-pentenal-dimethylacetaalnbsp;68° „ „ 45

De additie van onderchlorigzuur aan de acetalen van aß-pentenal
verliep veel minder snel dan bij het acetaai van crotonaldehyd,
waarschijnlijk doordat de oplosbaarheid in water veel geringer was.
De reactie met het dimethylacetaal gaf betere resultaten dan met
het di-aethylacetaal.

Na toevoegen van een kleine overmaat onderchlorigzuur-oplossing
aan een emulsie van het acetaai in water, lieten wij het mengsel
2 uur staan, terwijl nu en dan werd omgeschud en steeds met ijs
werd gekoeld. Wij werkten zoveel mogelijk in het donker, daar an-
ders het onderchlorigzuur in vrij sterke mate ontleedt. De over-
maat van dit zuur namen wij met een bisulfiet-oplossing weg en
trokken het additieproduct, na verzadigen van het reactiemengsel
met kaliumcarbonaat, met aether uit. De aetherische oplossing werd
op NajSOi gedroogd. Na destillatie verkregen wij het chloor-oxy-
acetaal als een kleurloze vloeistof.

Kp. dimethylacetaal 71° C bij 0,3 mm.
Kp. di-aethylacetaal 88° „ „ 0,3 „

4nbsp;928 mgr. stof: 8,195 mgr. CO,; 3,430 mgr. H,0.
13*750 „ „ : 11,200 „ AgCl.

Berekend voor C,H„03C1: C 46,03; H 8,22; C 19,45.
Gevonden:.......C 45,35; H 7,74; Cl 20,15.

De minder juiste waarden zijn waarschijnlijk het gevolg van een
gedeeltelijke ontleding van het onderchlorigzuur, waardoor pro-
ducten kunnen zijn ontstaan, met een te hoog chloorgehalte.

20 cc 33 proc. methylalkoholische dimethylamin-oplossing, resp. 1,7
gr. chloor-oxy-valeeraldehyd-di-aethylalcetaal, 1.7 gr. NaJ en
15 cc 33 proc. methylalkohoUsche dimethylamin-oplossing werden in
toegesmolten buizen gedurende 2 dagen in een waterbad op 100° C
verwarmd. De opwerking vond geheel plaats volgens de methode,
welke wij voor de overeenkomstige butyraldehyd-derivaten reeds
hebben beschreven.

Kp. dimethylacetaal 77° C bij 0,3 mm.
Kp. di-aethylacetaal 86° „ „ 0,3 „

5nbsp;102 mgr. stof: 10,520 mgr .CO,; 4,910 mgr. H,0.
2 992 : 0,201 cc N, (22°,5 C, 752 mm).
Berekend voor C.H^O.N: C 56,54; H 10,99; N 7,33.
Gevonden:.......C 56,23; H 10,69; N 7,67.

Om nader aan te tonen, dat ook in deze Cg-reeks de omzettingen in
dezelfde zin waren verlopen als in het geval, hetwelk door Wohl was
beschreven, werd 0,3 gr. van het oxy-dimethylamino-acetaal met
1,5 cc geconcentreerd zoutzuur verzeept, door de oplossing 2 mi-
nuten in een waterbad te verwarmen. De oxydatie met broomwater
en de opwerking van het reactieproduct is reeds m de C4-reeks be-
schreven. Bij verdere oxydatie van de verkregen taaie hchtgele
stroop met lood-tetra-acetaat namen wij weer gasontwikkeling
waar en eveneens reduceerde het reactiemengsel na afloop van de
oxydatie Fehhng's oplossing.

QUATERNAIR (TRIMETHYL-) AMMONIUMJODIDE (-CHLORIDE) VAN a-OXY-p-
AMINO-N-VALEERALDEHYD-DIMETHYLACETAAL (DI-AETHYLACETAAL)

Na afkoeling sloegen wij de quaternaire jodiden met absolute aether
neer. Bij het dimethylacetaal bleef dit een olie, terwijl het product
uit het di-aethylacetaal kristallijn werd. Smp. 125° C.
De jodiden konden weer in de chloriden worden omgezet, door de
alkoholische oplossingen met een overmaat zilverchloride te schud-
sen De quaternaire chloriden waren in beide gevallen taaie lichtgele
stroopjes, welke wij niet tot kristallisatie hebben kunnen brengen.
De oplossingen der chloriden in water gaven met AuClg-oplossing
olie-achtige goud-dubbelzouten, welke spoedig kristallijn werden.
Het smeltpunt was in beide gevaUen onscherp bij ongeveer 90° C.
Deze goudzouten werden geanalyseerd.

2,700 mgr. stof: 0,970 mgr. Au.
Berekend voor CioHajOaNAuCli: Au 36,15.
Gevonden:..........Au 35,95.

3,177 mgr. stof: 1,105 mgr. Au.
Berekend voor CuHjsOaNauCl,: Au 34,38.
Gevonden:..........Au 34,78.

500 mgr. van het quaternaire chloride van één der acetalen werd
gedurende 2—3 uur met 3 cc geconcentreerd zoutzuur weggezet.
Daarna verdunden wij met water, ontkleurden met kool en lieten
het fUtraat in vacuum boven sterk zwavelzuur en vast natrium-
hydroxyd indampen. Het lichtgeel gekleurde stroperige residu re-
duceerde Fehling's oplossing en gaf met fuchsine-zwaveligzuur vrij
spoedig een verkleuring. Deze was slechts intensief indien een ge-
concentreerde oplossing van het chloride werd gebruikt. Het
chloride werd grotendeels in water opgelost en een reinecke-zout-
oplossing toegevoegd. Het reineckaat sloeg micro-kristallijn neer.
Na omkristalliseren waren het onvolledig gevormde ruitjes.

HOFMANNSE AFBRAAK VAN BOVENGENOEMDE AMMONIUMBASE
110 mgr. van het reineckaat werd opgelost in 10 cc aceton-water
(1 : 1) en met 6,2 cc zilversulfaat-oplossing (6 gr./L) zilverreineckaat
neergeslagen. Na filtreren door een asbestfilter voegden wij 2,6 cc
bariumchloride-oplossing (2,5626 gr. BaCl2.2aq/250 cc) toe. Weder-
om filtreerden wij door een asbestfilter en dampten het filtraat in
vacuum bij 50° C droog. Het lichtgele olie-achtige residu werd in 2
cc water opgelost en met 300 mgr. AgjO geschud. De kleur werd niet
zo zwart als wij bij de overeenkomstige reactie der van a-amino-^-
oxy-aldehyden afgeleide basen hadden waargenomen. Ook de geur
van trimethylamin trad in geringere mate op.

Na filtreren destilleerden wij in stikstofatmosfeer en vingen het
destillaat in verdund zoutzuur op. Bij de aanvang namen wij even
een geelkleuring waar, welke echter weer verdween, terwijl een wei-
nig zwarte vaste stof uitvlokte. De destillatie werd voortgezet tot
het volume ongeveer 0,5 cc bedroeg. Wij verwijderden de vaste stof
door filtratie en dampten het zuur reagerende filtraat in vacuum
droog. Het residu werd in aceton opgenomen, de oplossing gefil-
treerd en de aceton weer in vacuum afgedestilleerd. Er bleef 4—5
mgr. van een hchtgeel gekleurde ohe achter. Ook in dit geval gelukte
het niet de stof kristallijn te verkrijgen, evenmin voerde verestering
met p-phenyl-phenacylbromide tot het gewenste resultaat.
Het in verdund zoutzuur opgevangen destillaat dampten wij droog,
namen het residu in weinig water op en voegden een AuClg-oplossing
toe. Na staan in de frigidaire kristalliseerde een chloorauraat uit,
hetwelk werd geanalyseerd. Smp. 237° C (onder ontleding).

3,660 mgr. stof: 1,790 mgr. Au.
Berekend voor CsHjoNAuCU: Au 49,37.
Gevonden:.........Au 48,90.

CHLOORAURAAT VAN DE QUATERNAIRE (TRIMETHYL-) AMMONIUMBASE VAN
a-OXY-p-AMINO-N-VALEERALDEHYD

Een oplossing van het quaternaire chloride in water gaf met een
AuClg-oplossing een neerslag van het goud-dubbelzout. Na éénmaal
omkristaUiseren werd het smeltpunt 175° C. Wij hadden eigenlijk
een hoger smeltpunt verwacht, daar het overeenkomstige product

uit de C4-reeks bij 195° C smolt. Wij kregen de indruk dat de goud-
zouten van deze basen over het algemeen niet erg stabiel waren, aan
het hcht trad spoedig verkleuring op en de smeltpunten wisselden
nogal bij verschillende opwerkingen. Bij analyse werden echter
steeds de juiste waarden gevonden.

4 576 mgr. stof: 3,315 mgr. CO,; 1,520 mgr. H,0; 1,791 mgr. Au.
3,303nbsp;„ : 0,074 cc N, (22°,5 C, 757 mm).

Berekend voor C,H.eO,NAuCl.: C 19,24; H 3,61; N 2,81; Au 39,48.
Gevonden:..........C 19,75; H 3,69; N 2,58; Au 39,14.

ANALYSE

3,055 mgr. stof
1,825 „
1,740

Recherches sur les pro-
piétés alimentaires, mé-
dicales et vénéneuses
des Champignons qui
croissent aux environs
de Paris.

Versuche zur Gewin-
nung der giftigen Sub-
stanz der Fliegen-
schwammes (Amanita
Muscaria Pers.).

Analyse des Fliegen-
schwammes (Agaricus
Muscarius), besonders
in Bezug auf Gewin-
nung seiner giftigen
Substanz.

Hermbstädt, Bul-
letin des Neuesten
und Wissenswür-
digsten aus der
Naturwissenschaft
Bd IX, p. 340 1811

Thèse inaug. Paris 1826
Gerefereerd in:
Frorieps Notizen
Bd. 14, 222 en
Buchners Repert.
der Pharm. 24, 408

Chemische Untersu-
chungen des Agaricus
Muscarius L., nebst
Versuchen über einige
Produlcte des troclce-
nen destination Des
Zuclcers.

Des champignons au
point de vue de leurs
caractères usuelles, chi-
miques et toxicologi-
ques (Duitsche verta-
ling van Th. Huse-
mann).

Expériences nouvelles
sur les Champignons
vénéreux, leurs poisona
et leurs contre-poisons.quot;

Das Muscarin, das gif-
tige Alkaloid des Flie-
genpilzes (Agaricus
Muscarius L), seine
Darstellung, chemi-
schen Eigenschaften,
physiologischen Wir-
kungen, toxicokologi-
sche Bedeutung und
sein Verhältnis zur
Pilzvergiftung im all-
gemeinen.

Über die Synthese des
Muscarins und über
muscarinartig wirken-
de Ammoniumbasen.

Über das Vorkommen
und die Wirkungen des
Cholins und die Wir-
kungen der künstlichen
Muscarine.

Über Cholin und ver-
wandte Verbindungen
mit besonderer Berück-
sichtigung des Musca-
rins.

Zur chemischen Kine-
tik der Muskarinwir-
kung und des Antago-
nismus Muskarin-Atro-
pin.

Die quantitative Be-
stimmung des synthe-
tischen Muskarins auf
physiologischem Wege.

The action of certain
esters and ethers of
Choline and their rela-
tion to Muscarine.

Etude chimique et
physiologique de la
Muscarine et de quel-
ques uns de ses déri-
vé's.

Berlinerblau, J.,
Blaise, E. E., Luttringer, A.,
Bloomfield, g. F., Farmer, E. H.
Bloomfield, g. f.. Farmer, E. H.
Bodforss, Sv.,

Delaby, r.. Allègre, s. G.,
Delaby, r.. Allègre, s. g.,
Délépine, M., Bonnet, P.,
Dieckmann, W., Platz, L.,
Doebner, O.,
Dreyfus, C.,
Dworzak, r., Pierri, J.,

p. 56.
Ree. 40, 519 (1921).
Ann. d. Ch. (10) 9, 407 (1928).
Organic Syntheses 13 p. 86 (1933).
B. 67, 269, 1736, 1762 (1934).

Faworski, a. E., Nasarow, J. J., Bull. Acad. Sei. U. R. S. S. (7) 1309

(1933) C. B. 1935, I, 222.
Fischer, E.,nbsp;B. 27, 167 (1894).

Löwenberg, K.,
Fischer, F. G., Löwenberg, K.,
Forster, M. O., Rag, K. A. N.,
Fourneau, E.,
Fourneau, E., Benoit, G.,

B. 64, 30 (1931).
B. 66, 665 (1933).
J. Chem. Soc. L. 1926, 1943.
Bl. (4) 1, 553 (1907).

Bl. (4) 47, 876 (1930).
Nachweis und Bestimmung von Gif-
ten auf biologischem quot;Wege. Berlin
1911, p. 137.

M. 24, 156 (1904).
J. Biol. Chem. 55, 221 (1923).
Coli. Trav. chim. Tchöc. (1) 8, 461
(1929). C. B. 1929 II, 2459.

Rutowski, B. N., Dajew, N. A., B 64, 693 (1931).

A 319, 144, 184 (1901).
Kurzes Lehrbuch der analytischen
Chemie II p. 559. Leipzig 1923.

B. 35, 1906 (1902).
B. 39, 1951 (1906).
B. 40, 92 (1907).
B. 41, 3612 (1909).
Ann. d. Gh. (9) 2, 329 (1914).
G. r. 66, 772 (1868). A. Suppl. VI
197 (1868).

De methode tot afbraak van een koolstofketen volgens H. O. L.
Fischer 'en P. Karrer kan worden vereenvoudigd door de oxy-
datie met loodtetra-acetaat reeds bij het a-oxy-zuur uit te voeren.

In vivo verloopt de overgang van een hexose in één zijner isomeren
over intermediair gevormde Polysacchariden of disacchariden.

Het parasorbinezuur uit de lijsterbes (Sorbus aucuparia) is het
lakton van S-oxy-aß-hexeenzuur.
Dissertatie pag. 33.

Indien op grond van moleculairgevirichtsbepalingen kleine ver-
schillen tussen nauwverwante stoffen moeten worden vastgesteld
(b.v. bij de dehydreringsproducten der Sterinen), levert alleen de
berekening van het moleculairgewicht uit de dichtheid en de rönt-
genographisch bepaalde afmetingen van de elementair-cel voldoend
nauwkeurige resultaten.

Het optreden van thixotropie is mede afhankelijk van het aanwezig
zijn van een gerichte water (solvaat-)mantel om het koUoïde deeltje.
Vgl. E. A. Hauser, Kolloid Z. 48, 57 (1929).

Er bestaat een nagenoeg lineair verband tussen het kookpunt van
een stof en het product van associatie-factor en moleculair-volume
van de vloeistof.

De oscillatie van physische grootheden in homologe reeksen is te
verklaren op grond van de kristal-structuur der betreffende stoffen.
T Malkin, J. Chem. Soc. L. 1931, 2796.
Trans. Far. Soc. 29, 977 (1933).

Voor de berekening der roosterconstanten van kristallen dient
men gebruik te maken van aan een buigingsrooster bepaalde golf-
lengten der röntgenstralen.

„Research workers cannot be a class apart in this modern world;
they must mount the platform and advertise their wares.quot;
Nature, 136, 85 (1935).

i'- ■■ ■nbsp;- .. 'h ■.'^n ■ , ■ - quot; • .î'V ..„■' T'it ■

KijJütusyis voor Psychap«itr»;r
te A. ver eest,

	H	H
CGOH	C = 0	c=o t
	j CHj	1 ► CH ii
CGOH	j CHOH	II CH 1
	1 CH3	1 CH3

b. 4,775 „	5,740 „	„ : 2,120
c. 4,757 „	5,705 „	„ : 2,170
a. 3,228 „	1,430 mgr.	Br.
b. 3,296 „	1,455 „
c. 13,106 „	13,870 „	AgBr.
a. 3,476 „	4,160 „	AgJ.
b. 4,281 „	5,320 „	AgJ.
c. 3,178 „	3,840 „
Berekend voor C^H^OjBr: C 33,15; H 4,97;
Gevonden a.....	. . . : C 32,90; H 5,04;