DE INVLOED VAN KAMFER
OP DE DYNAMICA VAN
HET ZOOGDIERHART

Ir. J. BLOMMERS e. i.

ARTS

■lt;.ù

§m

vrnmmrémmmm

ÄÜ

t.quot; ' '
(Xi

li

DE INVLOED VAN KAMFER OP DE
DYNAMICA VAN HET ZOOGDIERHART

ï-ï-M

m

F

DE INVLOED VAN KAMFER
OP DE DYNAMICA VAN
ZOOGDIERHAR

ACADEMISCH PROEFSCHRIFT

TER VERKRIJGING VAN DE GRAAD VAN
DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE
RIJKSUNIVERSITEIT TE UTRECHT, OP
GEZAG VAN DEN RECTOR MAGNIFICUS
Dr. W. E. R I N G E R, HOOGLEERAAR IN DE
FACULTEIT DER GENEESKUNDE, VOLGENS
BESLUIT VAN DE SENAAT DER UNIVER-
SITEIT TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DE
FACULTEIT DER GENEESKUNDE TE VER-
DEDIGEN OP DINSDAG 8 DECEMBER 1936,
DES NAMIDDAGS TE 4 UUR

door

JAN BLOMMERS,

ARTS,

GEBOREN TE BANDA NEIRA.

n.v. drukkerij p. den boer - utrecht

BIBLIOTHEEK DER
RIJKSUNIVERSITEIT

UTRECHT.

k igt;

i

r ^ 1

1 H 3 T ^

»

AAN DE NAGEDACHTENIS
VAN MIJN OUDERS

AAN MIJN VROUW

De voltooiing van dit proefschrift ts voor mij een aangename
gelegenheid mijn erkentelijkheid te betuigen aan mijn Leermeesters,
die aan mijn vorming tot geneesheer hebben medegewerkt.

Hooggeleerde B ij 1 s m a. Hooggeachte Promotor, LI in het bij-
zonder, die mij de gelegenheid boodt in Uw laboratorium in de mij
beschikbare tijd te werken, ben ik veel dank verschuldigd, mede
door de welwillende wijze, waarop Gij mij steeds terzijde stondt^

Tevens stel ik het op hoge prijs, dat Gij mij de gelegenheid
biedt, in Uw laboratorium mijn proefnemingen voort te zetten.

Zeergeleerde Le Heux en Ernst, Uw belangstelling voor
mijn werk zal mij steeds een aangename herinnering blijven.

Geachte Toxopeus, Uw langdurige en onvermoeide hulp heb
ik steeds op hoge prijs gesteld.

Mejuffrouw Hoekstra, U dank ik voor Uw medewerking
bij het persklaarmaken van dit proefschrift.

Rest mij nog mijn waardering uit te spreken, vooral aan den
Heer Klompenhouwer, voor de nauwkeurige verzorging van
het technische gedeelte en zijn aangename assistentie bij de proeven:
tevens aan de Heren Imhof en Heesbeen voor hun bereid-
willigheid.

Geleerde Swartbol en Hartog, ook U beiden wens ik
hier te gedenken voor de hulp, die Gij mij boodt, door tijdens mijn
afwezigheid mijn praktijk waar te nemen.

TîV.

AS-

ni'

INHOUD.

Blz.

INLEIDING ................................1

HOOFDSTUK I.

Kamfer....................................6

HOOFDSTUK II.
Onderzoek aan het Starhng-apparaat.......21

1.nbsp;Het apparaat..............21

2.nbsp;Operatic...............23

3.nbsp;Registratie ............................23

4.nbsp;De proefnemingen............33

5.nbsp;Samenvatting..............54

HOOFDSTUK III.

Onderzoek aan het gewijzigde apparaat van Langendorffnbsp;55

1.nbsp;Het apparaat............................55

2.nbsp;De proefnemingen met kamfer........60

3.nbsp;Samenvatting..............84

4.nbsp;De proefnemingen met strophanthine......87

5.nbsp;Samenvatting............................93

6.nbsp;De proefnemingen met histamine .... ...nbsp;94

7.nbsp;Samenvatting..............99

8.nbsp;Vergelijkend Overzicht..........100

Literatuurlijst ................10!

ri-r'x^quot; 'm'^M

INLEIDING.

Toen S t a r 1 i n g met behulp van het geïsoleerde hart-
long-preparaat de dynamica van het zoogdierhart had
bestudeerd en de uitkomsten van deze studie had gefor-
muleerd in zijn ,,wet van het hartquot;, zijn de nieuwe in-
zichten waarmee de physiologie was verrijkt, spoedig
ook dienstbaar gemaakt aan het pharmacologische onder-
zoek.

Starling's wet van het hart, welke een uitbreiding
en toepassing vormt van de door Frank voor het
kikkerhart reeds vastgestelde principes, hebben voor ons
voornamelijk de volgende betekenis:

Wanneer een hart aan een circulatie deelneemt welke
geen veranderingen ondergaat, waarin de vaatwijdte,
de arteriële weerstand en de veneuze toevoer constant
zijn en waarin het hart niet zwakker of sterker wordt,
dan zal dit hart alle bloed welke aan het rechter atrium
toegevoerd wordt weer naar de aorta uitwerpen. Het
rechterhart werpt bij iedere contractie evenveel bloed uit
als het linker, de aanvangsvulling en het systolische
residu zullen vóór resp. na iedere contractie precies
dezelfde zijn, of anders gezegd, diastolisch en systolisch
volume zullen constant zijn.

Wordt nu plotseling een verandering aangebracht,
dan weten wij thans, welke gevolgen voor het hart daar-
uit voortvloeien:

Wanneer de arteriële weerstand wordt verhoogd, kan
het linker hart daaraan voldoen, doch slechts doordat
het enigszins dilateert: bij de grotere aanvangsvulling is
het tot de verhoogde arbeidsprestatie (uitwerpen van
hetzelfde slagvolume tegen een hogere weerstand) in
staat. Het rechter hart zal hiervan geen invloed onder-
vinden, immers de druk in de art. pulmonalis behoeft

niet te stijgen. De toename van het diastohsche volume
der beide ventrikels (dat wij in deze proeven gewoonlijk
registreren) berust dus alleen op een volumetoename van
de linker ventrikel.

Wanneer de veneuze toevoer wordt vergroot, zullen
beide ventrikels een groter diastolisch volume aan-
nemen, aangezien beide een groter slagvolume tegen een
voor ieder gelijk blijvende weerstand moeten uitwerpen.
De geregistreerde volumetoename van beide ventrikels
is nu de som van de dilatatie van ieder der ventrikels
afzonderlijk.

Door de vergroting van de aanvangsvulling (dilatatie)
is een ventrikel in staat meer arbeid te verrichten. Dit
gaat echter niet ongelimiteerd door: bij een zeker volume
(,,optimal volumequot; van Starling, „physiologische
dilatatiegrensquot; van Magnus en zijn leerlingen) wordt
de grootst mogelijke arbeid verricht; neemt de dilatatie
nog verder toe, dan komt het hart in slechte conditie,
en wanneer toevoer en weerstand gelijk blijven (zoals in
het geïsoleerde hart-long-preparaat) dan neemt de dila-
tatie voortdurend toe, de arbeidsprestatie voortdurend
meer af, en het hart werpt al spoedig slechts zeer weinig
bloed meer uit: het hart geeft het op, is onze gewone
laboratoriumterminologie. Deze sterke dilatatie is voor
het hart zeer schadelijk, er treden bloedingen op in de
hartspier, het hart is daarna niet meer tot dezelfde pres-
taties in staat.

Dit alles geldt voor een hart waarvan het pericard is
weggenomen. Door Bijlsma en Le Heux werd
gevonden, dat het hart met pericard in de regel de
physiologische dilatatiegrens niet kan bereiken, aange-
zien reeds voor die tijd het pericard verdere dilatatie
verhindert. Het pericard beschermt dus het hart tegen
te grote, nadehge, dilatatie. Daarmee ontneemt het peri-
card aan het hart tevens een deel van zijn „reserve-
krachtquot;. Daartegenover staat dan volgens de genoemde
onderzoekers, dat er een nieuwe vorm van reservekracht
in het spel komt, welke daaraan te danken is, dat de

ventrikel bij een bepaalde vulling (gegeven door de
inhoud van het pericard) een verhoogde aanvangsdruk
kan hebben (bij het hart zonder pericard is de aanvangs-
druk. zolang het volume binnen de physiologische dila-
tatiegrens hgt, altijd dicht bij nul). Verhoging van de
aanvangsdruk bij het hart-met-pericard verhoogt blijk-
baar ook het prestatievermogen. Bijlsma en Le Heux
spreken daarom van de van ouds bekende „dilatatie-
reservekrachtquot;, en daarnaast van de nieuwe ,,aanvangs-
druk-reservekrachtquot;.

Het onderzoek van Tjia 2) leerde, dat het hart welks
pericard is weggenomen, in staat is zich aan dit verlies
aan te passen, doordat, hetzij een bindweefselnieuw-
vorming in de wand het verloren pericard vervangt,
hetzij de spiervezels zelf een nieuwe eigenschap ver-
krijgen.

Bij de bestudering van de invloed welke genees-
middelen op de dynamica van het zoogdierhart uit-
oefenen, bleek, dat de zuiverste resultaten worden ver-
kregen met glucosiden uit de digitalis-groep. B ij 1 s m a
enRoessingh vonden, dat onder invloed van stro-
phanthine het hart (bij gelijk blijvende eisen) kleiner
werd, dus zich verder van de physiologische dilatatie-
grens verwijderde, wat een toename van de reservekracht
betekent. Bovendien had het hart na de behandeling met
strophanthine een kleinere dilatatie nodig om een zelfde
verhoging van de eisen te compenseren, dan vóór de
strophanthine-toediening het geval was. Ook dit betekent
een vergroting van de reservekracht van het hart. De
physiologische dilatatiegrens lag echter op dezelfde
plaats: bij hetzelfde volume gaf het hart het op.

Bijlsma en Le Heux dienden strophanthine toe
aan een hart met pericard, waaraan zo hoge eisen waren
gesteld, dat het pericard geheel gevuld was. Bij nog
steeds gevuld blijvend pericard nam dan toch het minu-
tenvolume toe, waaruit volgt, dat ook de aanvangsdruk-
reservekracht door strophanthine stijgt.

Twee wegen staan nu open om te zien, of een stof
versterkend op het hart werkt:

1«quot;. de toediening aan een hart zonder pericard (in het
geïsoleerde hart-long-preparaat): het volume der geza-
menlijke ventrikels neemt nu af;

2^. de toediening aan een hart met pericard (in het
geïsoleerde hart-long-preparaat) waaraan reeds zo hoge
eisen worden gesteld, dat de toevoer niet geheel verwerkt
wordt: het minutenvolume neemt nu toe.

De andere onderzochte hartversterkende middelen:
adrenaline [Schram Patterson 6)] en coffeïne
[Lenz ''')] gedragen zich ongeveer als strophanthine,
hun werking is echter iets moeilijker te beoordelen omdat
zij tevens He frequentie verhogen.

De middelen welke het hart zwakker maken: chloro-
form [Socinnbsp;en chloraalhydraat [Bijlsma en
L e Heux ) ] hebben het tegenovergestelde effect, zij
verlagen bovendien de frequentie.

In de proeven welke voor enkele jaren Simonart
hier in het laboratorium met kamfer nam, doch welke
proeven door tijdgebrek niet ten einde konden worden
gebracht, scheen kamfer een zeer merkwaardige werking
te hebben. Terwijl in alle bovengenoemde proefreeksen
de conclusie was, dat de physiologische dilatatiegrens op
dezelfde plaats bleef, scheen na kamfer deze grens naar
boven te verschuiven.

Ik heb daarom de kamfer opnieuw onder handen ge-
nomen. Daarbij werd echter aan de volgende overweging
grote betekenis toegekend. In alle proeven aan het ge-
isoleerde hart-long-preparaat worden steeds beide ven-
trikels samen in een hartballon opgesloten, en het ge-
zamenlijke volume geregistreerd. Wordt nu een zeker
volume als physiologische dilatatiegrens gevonden, dan
is dit altijd de som van de werkelijke physiologische
dilatatiegrens van de linker ventrikel, en van een niet
nader te bepalen volume van de rechter ventrikel. Steeds
is door de bovengenoemde onderzoekers dan ook de
conclusie, dat de physiologische dilatatiegrens niet van

plaats verandert, met enige reserve getrokken. Om hierin
meer zekerheid te kunnen krijgen, heb ik, naast proeven
aan het geïsoleerde hart-long-preparaat volgens Star-
ling (Hoofdstuk II), ook proeven verricht met een op-
stelling waarbij alleen de linker ventrikel in de registratie
werd betrokken (Hoofdstuk III). Aangezien de andere
genoemde geneesmiddelen nog niet vanuit dit gezichts-
punt waren bekeken, heb ik ook strophanthine en hista-
mine in mijn onderzoek moeten betrekken.

De kamfer is een middel, dat na de in het volgende
hoofdstuk te beschrijven publicatie van T a m u r a, met
veel beleid dient te worden bestudeerd. Gaarne had ik
mijn proeven ook met het d-trans-it-oxokamfer, volgens
Tamura de werkzame stof welke het lichaam uit
kamfer bereidt, willen uitbreiden. Het gelukte ons echter
niet om deze stof machtig te worden. Ik heb dus voor-
lopig de houding aangenomen, alsof ik de publicaties van
Tamura niet kende. Zoals wij zullen zien, kunnen toch
sommige mijner resultaten hun verklaring het beste vin-
den in de zin, zoals door dezen Japansen onderzoeker
is aangegeven.

HOOFDSTUK I.

Kamfer.

Kamfer i*^') is reeds lang bekend. Uit oude ge-
schriften blijkt, dat dit lichaam reeds in de eeuw in
Arabië gebruikt werd. Ook in Mesopotamië vond het
aanwending onder de naam caphura. Vermoedelijk
hebben we hier te maken met de Baros-kamfer en niet
met hetgeen wij kortweg met de naam ,,kamferquot; be-
stempelen, waarvan het gebruik op een later tijdstip
begon, toen dit product op Formosa en in Zuid-China
werd gewonnen.

We maken onderscheid tussen natuurlijke kamfers
en kunstmatige kamfer.

1. Natuurlijke kamfers.

Kamfers zijn aromatische verbindingen, samengesteld
uit koolstof, waterstof en zuurstof, die uit aetherische
oliën kristalliseren, wanneer de vluchtige bestanddelen,
waarin ze zijn opgelost, verdampen.

De bereiding geschiedt door destillatie met waterdamp
van het hout van de stam van de kamferboom, waar-
uit een ruw product verkregen wordt, dat door een
sublimatie-proces gereinigd wordt.

De belangrijkste vertegenwoordiger van het langs
deze weg verkregen product uit de kamferboom (Cinna-
momum of Laurus Camphora) in Japan, het Zuiden van
China en vooral op het eiland Formosa, waar Japan een
kamfer-monopolie heeft ingevoerd, staat bekend onder
de naam Japan-kamfer of Laurineën-kamfer (d-kamfer:
Ci,)Hj(jO). Een oplossing hiervan in verdunde spiritus
vertoont in de polarimeter steeds een rechts-draaiing.

Aanplantingen van kamferbomen treft men verder

aan op Ceylon, Korea, Madagaskar, in Oost-Afrika,
West-Indië, de Zuidelijke Staten van Noord-Amerika
en zelfs in Zuid-Italië en in Zuid-Frankrijk. De hoeveel-
heid kamfer uit deze streken afkomstig, is gering.

Naast deze kamfersoort, die in de Ned. Pharmacopee
voorkomt, wordt op Borneo, Java en Sumatra in kleine
hoeveelheid de Baros-kamfer (rechts-draaiend) uit Dryo-
balanops aromatica gewonnen, waarvan het gebruik als
artsenijmiddel inplaats van Laurineën-kamfer, beperkt is
tot onze Oostindische archipel.

Nauw verwant aan de Baros-kamfer is de Ngai-
kamfer (links-draaiend), bereid uit de Blumea balsami-
fera.

De beide laatste vormen zijn secundaire alkoholen,
waaruit door voorzichtige oxydatie de rechts-draaiende
en de links-draaiende vormen van de Laurineën-kamfer
ontstaan.

Laurineën-kamfer komt in de handel voor in broden
van verschillende vorm en grootte tot een gewicht van
1—2 kg.

De chemische samenstelling is als volgt:
CH; - CH - CH.,nbsp;CHj - CH--CH,

CHs— C —CHs

—^ oxydatie

CH, - C - HC. OHnbsp;CH,--C - CO

!nbsp;I

CH3nbsp;CHi

Baros-kamfer (rechts-draaiend)nbsp;Laurineën-kamfer, rechts-draaiend

Ngai-kamfer (hnks-draaiend)nbsp;(Cio Hio O = 152)

De Nederlandsche Pharmacopee beschrijft kamfer als:

,,Het door sublimatie geraffineerde, vaste gedeelte der
vluchtige olie van Cinnamomum Camphora, T. Nees et
Eberm., kleurloze, doorschijnende, broze, kristallijne
massa, die bij gewone temperatuur reeds gemakkelijk
vervluchtigt. Reuk kenmerkend aromatisch, doordrin-
gend; smaak brandend, bitter aromatisch, ten laatste
verkoelendquot;.

Kamfer smelt bij 175°—177° en kookt bij 206°—207°.
De oplossing van kamfer in verdunde spiritus (1 = 10)
vertoont in de polarimeter bij een buislengte van 2 dm
een draaiing van 6,5° tot 6,8°; voor elke graad
hogere temperatuur moet de waarneming met 0,01° ver-
laagd worden.

Na verdampen op het waterbad mag kamfer geen rest
achterlaten.

Water met kamferpoeder, onder zachte verwarming
geschud (1 = 10), moet neutraal reageren en mag geen
reactie geven op chloride.

Oplosbaarheidnbsp;bij 15°

in waternbsp;1 in 650.

in spiritusnbsp;1 in 1,25.

Kamfer is gemakkelijk oplosbaar in aether, in chloro-
form, in ongeveer drie delen vette oliën en in vluchtige
oliën. Het kan na bevochtiging met aether, spiritus of
olie tot een wit poeder gewreven worden. De tot poeder
gebrachte kamfer wordt niet zelden met de term Cam-
phora trita aangeduid.

Wordt 100 mg kamferpoeder met 10 druppels ener
oplossing van vanilline in zoutzuur (1 = 100) samen-
gewreven, dan treedt na enige minuten een rose kleur op.

Wordt een bekoeld mengsel van 2 volumina vanilline-
zoutzuur-oplossing en 2,5 volumina zwavelzuur voor de
reactie gebruikt, dan treedt binnen 2 uur een groene,
na 7—8 uur een blauwe verkleuring op.

2. Kunstmatige kamfer.

Uit terpentijnolie is het mogelijk gebleken, kunstmatig
kamfer te bereiden.

De pineen uit terpentijnolie wordt door inleiden van
chloorwaterstofzuur omgezet in pineenhydrochloride,
waaruit door destillatie met kaliumphenylaat campheen
ontstaat, dat door verwarming met sterk azijnzuur en
zwavelzuur in iso-bornylacetaat wordt omgezet. Na ver-
zeping ontstaat uit deze verbinding door oxydatie kamfer.

Chemisch bhjkt de zo bereide kamfer identisch te zijn
met de natuurhjke kamfer. Evenwel blijkt een oplossing
van kunstmatige kamfer optisch inactief te zijn, overeen-
komstig een mengsel van gelijke delen d-kamfer en
1-kamfer, derhalve het beste racemies-kamfer (r-kamfer)
te noemen (in de pharmacologische literatuur meestal als
i-kamfer aangeduid).

Ook de bovenbeschreven kleurreacties treden niet op.

Het therapeutisch effect van de synthetische kamfer
zou op één lijn te stellen zijn met die van natuurlijke
kamfer.

H,C - CH ---------- CH,nbsp;HjC - CH ---------- CH,

CHs— C -CHh

----C - CHnbsp;H,C - C - CO

CH3nbsp;CH3

Pineen: (Cio Hia)nbsp;Kamfer: (Cio Hie O).

Onderzoekingen met geïsoleerde harten van warm-
bloedige dieren, waarbij aan de doorstromingsvloeistof
kamfer toegediend werd, gaven verschillende resultaten.

Winterberg ^ ^), die als eerste waarnemingen deed
aan het Langendorff-apparaat, zag gunstige resultaten
bij konijnenharten na toevoeging van kamfer aan de
doorstromingsvloeistof; evenwel wijst hij erop, dat de
verbetering het gevolg kan zijn van de verwijding der
coronair-vaten, waardoor een betere voeding van het
hart ontstaat.

Seligmann i^) heeft de proeven van Winterberg
herhaald bij constante en bij langzaam afnemende door-
stroming van het hart. Van de 21 proeven toonden 5
een duidelijke vergroting van de hartcontracties en toe-
name van de frequentie aan. In 5 gevallen was geen
verandering waar te nemen. In 11 gevallen werden de
contracties kleiner.

In overeenstemming met de resultaten van Seligmann,
zijn die van Van Egmond over het konijnenhart

bij constante doorstroming en constante temperatuur. In
5 van de 10 proeven zag hij een duidelijke vergroting van
de kamercontracties, nadat kamfer was toegevoegd. In
een van de proeven nam ook de frequentie sterk toe.
Deze gunstige hartwerkingen werden verkregen bij een
kamferverdunning van 1 : 35 millioen Ringer-Locke op-
lossing (0,01 cc van 0,142 proc. oplossing van Japan-
kamfer in Ringer op 500 cc Ringer).

W. Heubner i^) onderzocht aan het Starling-appa-
raat de werking van kamfer op katten- en konijnen-
harten, door aan de inademingslucht kamferdamp van
bekende concentraties toe te voegen. Zodra de kamfer
met het longbloed in het hart kwam, traden bij een con-
centratie van 1 : 1 m. in de respiratie-lucht, onregelmatig-
heden en hartzwakte op. Volgens Heubner werken
kamferdampen bij de inademing 50 X giftiger op het
hart dan chloroform (0,02 Vol. % kamfer zouden even
giftig zijn als 1,0 Vol. % chloroform).

Heubner komt tot het resultaat, dat bij doorstroming
van geïsoleerde harten van warmbloedige dieren met
kamferhoudende voedingsvloeistoffen, niet alleen het
individuele verschil in gevoeligheid, maar vooral de
sterke gifwerking, die de onveranderde kamfer reeds in
kleine hoeveelheden op het hart heeft, oorzaak is, dat
de gunstige kamferwerking achterwege blijft. Men komt
dus snel tot overdoseren. Hierdoor is het begrijpelijk, dat
bij bovengenoemde onderzoekingen slechts een deel der
proeven gunstige resultaten opleverde.

Bij de gewone wijze van kamfer-toediening bestaat de
mogelijkheid van overdosering niet, omdat kamfer lang-
zaam geresorbeerd en spoedig door de stofwisselings-
producten der overige organen omgezet wordt in het
onwerkzame Campho-glucuronzuur.

Bij de meeste proeven werkte een kamferoplossing in
een concentratie van 1 :500 duizend schadelijk, terwijl in
sommige gevallen een concentratie van 1 :50 duizend
goed werd verdragen. Deze verschillen berusten op de

individuele verschillen in gevoeligheid van het hart voor
kamfer.

R. Bodo onderzocht hondenharten volgens Star-
ling's hart-long-preparaat. Wanneer hij aan de circu-
latievloeistof (300 a 600 cc. bloed) een alkoholische op-
lossing van kamfer toevoegde, volgde spoedig een duide-
lijke dilatatie van het hart.

De mogelijkheid, dat de alkoholische oplossing oor-
zaak van de dilatatie kon zijn, leidde hem er toe, de
proeven te herhalen met een waterige oplossing van
kamfer, waarvoor als bruikbaar preparaat genomen
werd: Aqua Camphorata U.S.P., bereid volgens de voor-
schriften van de U.S.P.: 0,8 g kamfer in een mortier met
0,8 cc 95 % alkohol gepulveriseerd, wordt met 1,5 g
talkpoeder gemengd en het wrijven zolang voortgezet,
totdat de alkohol verdampt is. Daarna wordt 100 cc
vers gekookt, gedestilleerd water toegevoegd. Deze op-
lossing wordt tot helder gefiltreerd.

De sterkte van de kamfer-oplossing op deze wijze ver-
kregen, is niet juist te bepalen, daar een deel van de
kamfer met de talk op de filter achterblijft.

10—20—30 cc van deze oplossing werden voor de
proeven gebruikt en ook hierbij werd dilatatie waar-
genomen. Bodo geeft als vermoedelijke oorzaken aan:

1.nbsp;De grote hoeveelheid toegevoegde vloeistof (10 a
30 cc aq. camph.) verandert de viscositeit van het
bloed.

2.nbsp;De aq. camph. kan nog sporen alkohol bevatten.

De controle-proeven leverden het volgende resultaat.

Na toevoegen van:

1.nbsp;20,0 cc aq. camph. trad duidelijk dilatatie op,

2.nbsp;30,0 cc 0,9 % NaCl-oplossing volgde herstel na
zeer kortdurende geringe dilatatie (werking van
viscositeits-verandering),

3.nbsp;20,0 cc alkohol-0,9 % NaCl-oplossing (0,8:100),
volgde herstel op kortdurende geringe dilatatie.

4. 20,0 cc aq. camph. U.S.P., trad weer duidelijke
dilatatie op.

Zijn conclusie luidt nu:

„It is accordingly proved, that the dilatation of the
heart following administration of Camphor is a genuine
effect of that substancequot;.

Door andere onderzoekers is nagegaan de invloed van
kamfer op prikkelvorming (= frequentie), prikkelgelei-
ding, prikkelbaarheid en op het woelen.

Verhoging van de prikkelvorming, dus frequen-
tie-toename, is uitzondering na toediening van kamfer
in de circulatievloeistof. Soms treedt ze op, waarbij dan
onderscheid te maken is tussen toenemen van de prikkel-
vorming in de sinusknoop [proeven van Loeb i''^)] en
toenemen van de prikkelvorming in de kamer [proeven
van Van Egmondnbsp;waarbij de frequentie van de

geïsoleerde ventrikel sterk toenam, nadat eerst een com-
pleet blok gemaakt was.

Uit de proeven van Fröhlich en Piek iquot;) bleek,
dat kamfer bij juist gekozen dosering de contractiliteit
van de kamerspier bij normaal kloppende harten ver-
sterkte, in sterker concentraties de prikkelvorming
(sinusknoop) en prikkelgeleiding ongunstig beïnvloedde,
in nog hogere concentraties hartverlammend werkte.

De gunstige hartwerking van kleine kamfer-doseringen
treedt duidelijk op bij beschadigde harten, waarbij prik-
kelvorming en prikkelgeleiding door hartverlammende
agentia zijn beschadigd.

Op het prikkelgeleidende weefsel bleek kamfer
gunstig te werken.

Als er n.1. een onregelmatige hartslag bestond, dan
werd deze meestal geregulariseerd. [Proeven van Fröh-
lich en Pollak i*^), die rattenharten aan het apparaat
van Langendorff met Ringer's vloeistof doorstroomden
en het hart beschadigden óf door te koude doorstroming
óf door vergiftiging met chloroform, digitalis of yohim-

bine óf door voorafgegane phosphor-vergiftiging der
proefdieren].

In alle drie groepen der proeven werd een gunstige
werking van kamfer gezien, die zich uitte in toename
van de frequentie en regularisering.

Fröhlich en Grossmannnbsp;onderzochten de

prikkelbaarheid bij koudbloedige dieren. Zij lieten
bij kikkerharten de kamers geïsoleerd kloppen, bepaalden
de zwakste prikkel, die nog juist een extrasystole te voor-
schijn riep en herhaalden deze bepaling na behandeling
met kamfer.

Het bleek, dat de prikkeldrempel daalde, dus de prik-
kelbaarheid van de kamerspier door kamfer werd ver-
hoogd.

De invloed van vagusprikkeling op het hart
neemt af, hetgeen door Loewi is aangetoond.

Op het experimenteel opgewekte hartwoelen (zo-
wel van de kamer als van de voorkamer) had kamfer een
gunstige invloed volgens Seligmann i^), die de
woelende kamer van het geïsoleerde kattenhart door
kamfer-toediening tot normale werking terugbracht.

Gottlieb onderzocht hondenharten in situ en
bracht ze door faradisatie tot woelen. Hield men met
prikkelen op, dan woelde, wanneer men geen kamfer gaf,
het hart tot het doodging; onder invloed van intraveneus
toegediende kamfer ging het woelen in normaal kloppen
over, wanneer met de faradisatie werd opgehouden.

Boruttaunbsp;vond, dat hondenharten ondanks

voortdurende faradisatie met een nog juist tot woelen
leidende stroomsterkte normaal gingen kloppen na kam-
fer-toediening.

Klemperer kon slechts moeilijk het eenmaal
bestaande woelen van honden- en kattenharten opheffen
door kamfer-toediening; echter werd het ontstaan van
woelen door faradisatie bemoeilijkt, wanneer het hart
eerst met kamfer was behandeld.

Boekelman ^3) deed proeven met kattenharten in
situ, waarbij alleen de voorkamer door faradisatie tot

woelen werd gebracht en kon geen opheffing van het
woelen door kamfer tot stand brengen. Evenmin kon het
optreden van woelen door faradisatie worden verhinderd
door tevoren kamfer toe te dienen.

Van Dongen vond kamfer eveneens onwerk-
zaam in proeven waarin het hart in situ door faradiseren
tot woelen werd gebracht.

Resumerend is door bovengenoemde onderzoekers in
de meeste gevallen een gunstige invloed van kamfer op
het hart gevonden, die zich uitte in toename van:

1.nbsp;contractiliteit van de hartspier,

2.nbsp;prikkelvorming,

3.nbsp;prikkelgeleiding,

4.nbsp;prikkelbaarheid,

terwijl verschil van mening bestaat over de vraag, of
kamfer het experimenteel opgewekte woelen kan beïn-
vloeden.

Onderzoek van Tamura, Uchidaen Kihara

Bij onder urethaan-narcose gebrachte konijnen, wordt
het hart blootgelegd en de bloeddruk gemeten.

Japan-kamfer 10% opl. 1/2 cc subcutaan, evenals 0,2
cc intraveneus, geven pas na geruime tijd een verbete-
ring van de hartactie.

Hogere doses, intraveneus ingespoten, werken direct
depressief.

Tevens bleek Japan-kamfer in Ringer-opl. 1 :5000 bij
het hart aan het Langendorff-apparaat, pas na 15—20
min. een verbetering te geven.

Wordt de doorstromingsvloeistof voor een hart
gebruikt, dan treedt direct hartversterking op.

Hieruit volgt, dat de afbraakproducten, in de weefsels
gevormd, het hart stimuleren en de Japan-kamfer zelf
schadelijk werkt.

Naast de Japan-kamfer is ook het campherol onder-
zocht. Evenals met Japan-kamfer bleken de resultaten,
bereikt met campherol inconstant te zijn.

Het campherol voor deze proeven gebezigd, werd ver-
kregen hetzij volgens W i e d e m a n n - ®) uit de urine
van middelgrote honden, die wekenlang 12—20 g kam-
fer in het voedsel toegediend kregen, hetzij volgens
Schmiedeberg en Meyer -''■) uit de urine van met
d-kamfer vergiftigde honden, die gedurende het onder-
zoek, hetgeen zich over enige dagen uitstrekte, 1,5—2 kg
d-kamfer in het voedsel toegediend kregen.

methode: (Wiedemann). Bij de bereiding wordt
aan de urine basisch loodacetaat en ammoniak toege-
voegd. Het uitgewassen neerslag wordt behandeld met
ammon. carbon, en gefiltreerd. Bij het filtraat wordt
onder verwarming zoveel bariumhydroxyde toegevoegd
tot alle ammoniak ontweken is. De overmaat barium-
hydroxyde wordt door inleiden van koolzuur verwijderd.

De zo verkregen oplossing wordt ingedampt en door
toevoegen van alkohol ontstaat een neerslag van de
barium-zouten der gezochte zuren.

2^ methode: (Schmiedeberg en Meyer). De urine
wordt tot stroopdikte ingedampt. Hieraan wordt onder
verwarmen toegevoegd een overmaat van een vochtige
bariumhydroxyde massa; vervolgens wordt alkohol toe-
gevoegd.

Naast vele andere urine-bestanddelen blijft een basisch
bariumzout van de gezochte zuren onopgelost.

Wanneer men nu onder roeren bij deze onopgeloste
massa voldoende hoeveelheid water voegt, daarna fil-
treert en het filtraat na nogmaals toevoegen van baryt
op een waterbad indampt, verkrijgt men een in water
moeilijk oplosbare amorphe, basische bariumverbinding
van poreuze samenstelling.

Dit wordt op de filter gebracht, met water gewassen
en met zwavelzuur behandeld om de vrije zuren te
krijgen.

De zuren vormen na indampen een bruingele moeilijk
drogende stroop, waarin de volgende bestanddelen
konden worden aangetoond: n.1. 2 stikstofvrije compo-
nenten en één stikstofhoudende component.

P. een stikstofvrij goed kristalliserend zuur: het
a-campho-glucuronzuur.

2^. een hiermede isomeer, amorph zuur; het P-campho-
glucuronzuur.

3®. een stikstof houdend, amorph zuur; waarschijnlijk
uramido-campho-glucuronzuur.

De bereiding uit deze stroop van de beide stikstofvrije
componenten (« en P) geschiedde door, na neutraUseren
met een zilveroxyde-oplossing, deze te filtreren. Wan-
neer het fikraat niet te sterk verdund is, kristalliseren
bij het staan, de zilverzouten van de beide stikstofvrije
campho-glucuronzuren (a en P) uit, terwijl het zout van
het stikstofhoudende zuur (uramido-campho-glucuron-
zuur) in de moederloog blijft.

Om uit de campho-glucuronzuren de splitsingsproduc-
ten te krijgen, gaat men het best uit van de gezuiverde
zilverzouten der beide campho-glucuronzuren. Deze
worden met zoutzuur gekookt. Na afkoelen kan men het
ene splitsingsproduct, het campherol, met aether uit-
schudden, terwijl het andere splitsingsproduct, het
glucuronzuur, met behulp van loodcarbonaat als lood-
zout afgezonderd wordt.

De zuivering van het campherol geschiedt aldus:

De aether-oplossing wordt met kahloog geschud,
daarna met water gewassen en de aether door ver-
dampen verwijderd. Het residu, dat nog enigszins geel
gekleurd is, wordt met veel water overgoten, waarin het
langzaam in tamelijk grote hoeveelheid oplost. De wate-
rige oplossing wordt gefiltreerd; ze is dan meestal
kleurloos.

Bij langzaam verdampen scheidt zich het campherol
af, deels als dunne tafeltjes, deels als kleine kristalletjes
aan de rand van het vat. De waterige campherol-oplos-
sing draait het polarisatie-vlak naar rechts.

Daar het campherol, verkregen volgens bovenbe-
schreven methode van Schmiedeberg, uit de urine van

met kamfer vergiftigde honden inconstante resultaten
gaf, was dit voor Tamura en Kihara aanleiding
tot de veronderstelling, dat campherol een isomeren-
combinatie zou zijn.

Asahina en Ishidate^^) evenals Asahina,
Yasuhiko en Ishidate ^o) hebben het campherol
gesplitst, waarbij bleek, dat het uit minstens vier ver-
schillende bestanddelen bestond, n.1.

CHOH

CH3— C —CH3

CH, - C -

CH3

o-hydroxykamfer

f = 195°

CH3— C —CH3

CH, - C -

CHs

p-hydroxykamfer

f = 210°

CH.,

CH.,OH— C —CH3

CH., - C -

CH3

trans-j[-hydroxykamfer

f = 233°

CH;,- C —CH,OH

CH, -C -

i

CHs

cis-jt-hydroxykamfer
f = 234°

Van deze bestanddelen bleek:

1.nbsp;het o-hydroxykamfer een depressieve werking te
hebben (de hartcontracties werden kleiner),

2.nbsp;het p-hydroxykamfer geen effect te hebben of ge-
ringe verzwakking van de contracties te geven,

3.nbsp;het trans-it- en cis-Jt-hydroxykamfer vlak na de
inspuiting een daling te geven, daarna gevolgd door
een groter worden van de amplituden der ventrikel-
contracties.

Daar eerst enige tijd na toediening van de trans-J^- en
cis-Jt-hydroxykamfer een stimulerende werking optreedt,
is het duidelijk, dat deze afkomstig is van een verdere
omzetting van deze componenten in het weefsel.

Derhalve werden de proeven herhaald met de door
chroomzuur verkregen oxydatieproducten van cam-
pherol n.L:

o-oxokamfer
p-oxokamfer
trans-it-oxokamfer
cis-it-oxokamfer

waarvan het o-oxokamfer depressief werkt,

p-oxokamfer weinig verandering geeft,
d-cis-Jt-oxokamfer weinig verandering geeft,
d-trans-Jt-oxokamfer reeds in kleine dosis dadelijk
een duidelijke vergroting der contracties geeft.

co

ch,- c -ch,

!

ch, - c -

ch,

p-oxokamfer
f = 210°

ch,

cho- c -ch,

I

chj - c - co

I

ch,

trans-:n:-oxokamfer
f = 196°

ch,— c -cho

I

chj - c -

ch,

cis-jc-oxokamfer
f =: 205°

Uit deze onderzoekingen blijkt, dat van het campherol
alleen het oxydatieproduct uit het hydroxykamfer n.1.
het d -trans-^-oxokamfer therapeutisch werkzaam is.

Door deze onderzoekers is het oxydatieproduct van
deze stof in de urine aangetoond. Zij gingen hierbij als
volgt te werk. De urine van een hond, die in het voedsel
een grote hoeveelheid kamfer toegediend kreeg, werd
verzameld en behandeld met loodacetaat en basisch
loodacetaat. Vervolgens werd het fikraat, dat bevrijd

was van glucuronzuur-verbindingen en andere onzuiver-
heden, geconcentreerd op een waterbad en met aether
gewassen, daarna aangezuurd en opnieuw met aether
behandeld. Na verdampen van het oplosmiddel, ver-
krijgt men kristallen van het zuur van d-trans-^-apo-
kamfer-7-carbonicum, dat het oxydatieproduct is van
d-trans-it-oxokamfer.

CH.--CH-----CH.,nbsp;CH.------CH - CHj

Inbsp;Inbsp;I

CHO— C —CH;, COOH- C —CH, j
I ' —^ oxydatie |
CH2--C--COnbsp;CH, - C -----CO

jnbsp;I

CH,nbsp;CH,

d-trans-ji-oxokamfernbsp;d-tran,s-jt'apokamfer-7-carbonicum.

Uit de aanwezigheid van dit oxydatieproduct in de
urine volgt, dat het in het lichaam gevormd is en door
de nieren uitgescheiden wordt.

Hun conclusie luidt dan ook:

Kamfer en zijn verschillende oxydatieproducten, be-
halve het d-trans-Jt-oxokamfer hebben op het hart prac-
tisch geen óf een depressieve werking.

Om een stimulerende werking van Japan-kamfer op
het hart te verkrijgen, moet aan twee voorwaarden
worden voldaan:

1.nbsp;Er moet in de weefsels voldoende d-trans-J^-oxo-
kamfer gevormd worden.

2.nbsp;Verschillende depressief werkende giffen moeten,
hetzij door vorming van glucuronzuur-verbindingen,
hetzij door oxydatie, in ongiftige verbindingen worden
omgezet.

Bij onvoldoende ontgiftiging van de depressief
werkende stoffen door de weefsels is het mogelijk, dat
kamfer zowel verzwakkend als verlammend op het hart
kan werken.

Door Tamura, Kihara en Ishidate ^i) is
nog onderzocht het Vita-kamfer, dat een mengsel zou
zijn van 3—4 delen p-oxokamfer en 1 deel Jt-oxokamfer.
Therapeutische doses prikkelen adem- en Vasomotoren-

centrum, verwekken dus diepere ademhalingen en stij-
ging van de bloeddruk.

In grote doses geeft het verslapping van de gladde
musculatuur der bloedvaten, bronchiën, darmen en
uterus.

In doses van 20—25 mg/kg intraveneus ingespoten
bij een konijn geeft het klonische krampen.

Het iheeft geringe desinfecterende werking tegen bac-
teriën, ook tegen coli-bacteriën.

Vita-kamfer wordt snel geresorbeerd, spoedig on-
werkzaam gemaakt en is niet in de urine aantoonbaar.

HOOFDSTUK 11.
Onderzoek aan het Starling-apparaat.

1. Het Starhng-apparaat.

Het Starhng-apparaat (Afb. 1) vervangt de grote
circulatie door een kunstmatig buizensysteem. Hierbij
komt het bloed uit de a. anonyma (d) in het buizenstelsel,
waar het zijn druk mededeelt aan een ingeschakelde
kwikmanometer (g).

Hierna zijn achtereenvolgens aangebracht een reageer-
buisje (h), dat als buffer dienst doet en een regelbare
weerstand (k), die bestaat uit een glazen cyhnder, aan
de ene zijde afgesloten door een dubbel doorboorde

gummistop, waarover een gummivinger ligt, aan de
bovenzijde afgesloten door een gummistop, waardoor een
glazen buisje loopt.

In de ruimte boven de gummivinger kan lucht onder
constante druk, af te lezen op de kwikmanometer (m),
gebracht worden.

De drukregehng geschiedt op de volgende wijze:

In de glazen cylinder (n), waarin zich kwik bevindt,
kan een glazen buis gedompeld worden. Deze buis is met
behulp van een T-stuk aan de ene zijde verbonden met
de luchtleiding, aan de andere zijde met de weerstand
(k). Tussengeschakeld zijn de kwikmanometer (m) en
de buffer (1).

Nadat het bloed de regelbare weerstand verlaten heeft,
valt het uit een omgebogen buis in een bakje, dat na
vulling zijn inhoud in een reservoir uitstort. Vervolgens
stroomt het door een spiraal met vijf windingen, van
zodanige wijdte, dat de bloedtoevoer naar het hart niet
belemmerd wordt. Deze spiraal is geplaatst in een water-
bad, waarin zich tevens een thermoregulator (Afb. 2)

bevindt. De thermoregulator regelt de gastoevoer, waar-
door het waterbad op constante temperatuur blijft van
ca. 40° C. Na de spiraal verlaten te hebben, passeert
het bloed een regelbare kraan, waarop een schaalver-
deling is aangebracht en komt dan met een temperatuur
van ca. 37° C. in de v. cava sup. (c).

De kleine circulatie is blijven bestaan, zodat daar voor
de arterialisatie gezorgd wordt met behulp van kunst-
matige ademhaling. Daar alle vaten van het hart, behalve
de a. anonyma en de v. cava sup. onderbonden zijn, kan
in het proefdier geen bloed verloren gaan.

Met het Starhng-apparaat zijn regelbaar:

1.nbsp;de weerstand in het arteriële systeem,

2.nbsp;de druk, waaronder het naar het hart stromende
bloed staat, door hoger of lager stellen van het
reservoir,

3.nbsp;de toevoer van bloed naar het hart,

4.nbsp;de temperatuur van het bloed.

Geregistreerd worden:

1.nbsp;de bloeddruk in het arteriële systeem.

2.nbsp;het minutenvolume,

3.nbsp;de tijd,

4.nbsp;het slag volume bij een deel der proeven.

De registratie van het slagvolume geschiedt met be-
hulp van een volumeschrijver, die met een gummislang
verbonden is aan een plethysmograaf volgens Roth-
berger

Deze bestaat uit een peervormige glazen ballon, van
boven open, met omgekrulde rand, en aan de onderzijde
voorzien van een zijbuis.

Over de opening aan de bovenzijde wordt een stevige
gummimembraan vlak gespannen en bevestigd aan de
omgekrulde rand.

2. Operatie.

Als proefdieren worden genomen honden en katten.

Aanvankelijk is aan de honden voor de proef 5 mg

morphine per kg Hchaamsgewicht toegediend en daarna
aether-narcose gegeven. Bij de verdere proeven is mor-
phine achterwege gelaten om schadelijke werking op het
hart te vermijden en kregen de dieren dadelijk aether-
narcose.

Op een door gloeilampen verwarmde operatietafel
wordt het genarcotiseerde proefdier vastgebonden,
waarna tracheotomie verricht wordt.

Een tracheaalcanule wordt aan de ene zijde met de
trachea verbonden en aan de andere zijde met een nar-
cosefles (Afb. 3), terwijl over de zijbuis, waardoor de

w

Afbeelding 3.

exspiratielucht verdwijnt, een gummislang geschoven
wordt, welks opening regelbaar is door een klem. De
narcose wordt met kunstmatige ademhaling op de vol-
gende wijze voortgezet.

De lucht verkregen uit een met behulp van een electro-
motor in regelmatige beweging gebrachte blaasbalg, die

van een ventiel voorzien is, wordt deels door boven-
genoemde narcosefles geleid.

Door regeling van een tweetal van schaalverdeling
voorziene kranen is een juiste mengverhouding te ver-
krijgen van lucht en met aether verzadigde lucht. Bij de
honden was de stand der kranen 10 : 5, bij de katten
10 : 3.

Bij deze regeling was voldoende narcose-diepte. Bij
voldoende kunstmatige respiratie van het proefdier, door
groter of kleiner maken van de opening aan de zijbuis
van de tracheaalcanule, worden de beide n.n. vagi aan
de hals doorgeknipt om vagusprikkeling op het hart
uit te sluiten. Met een beenschaar wordt het sternum
in de mediaanlijn doorgeknipt en de halsmusculatuur
gespleten.

De borstholte wordt wijd geopend gehouden door met
behulp van matrasnaden de beide borsthelften aan de
operatietafel te fixeren. De a.a. mammariae sin. et dextra
worden dubbel onderbonden en doorgeknipt.

Vervolgens onderbinden we de a. subclavia sin. vlak
bij de aorta en de a. anonyma zo hoog mogelijk. Daar de
hersenen nu geen bloed meer toegevoerd krijgen, wordt
de aether-narcose afgezet en uitsluitend kunstmatige
ademhaling toegepast.

Onderbonden wordt de v. azygos bij de rechter long-
hilus; om de aorta bij de linker longhilus en de v. cava
inf. wordt een ligatuur gelegd.

Een touw wordt tevens onder het hart doorgebracht,
dat dient om later het pericard aan de omgekrulde ballon-
rand te bevestigen.

De n.n. phrenici worden doorgeknipt.

De V. cava sup. en de a. anonyma worden goed vrij
geprepareerd, waarbij thymus-vaten dubbel onderbonden
en doorgeknipt worden, om later bloedverlies te voor-
komen.

Op beide vaten wordt een verende klem geplaatst. Na
inknippen van de a. anonyma bij de onderbinding, wordt
in het lumen een glazen canule bevestigd. De gevulde

V. cava sup. wordt ook onderbonden, ingeknipt en voor-
zien van een glazen canule.

In deze laatste wordt 0,9 % NaCl-oplossing gedaan;
gevormde stolsels worden verwijderd.

Beide canules zijn zo wijd mogelijk genomen om be-
lemmering van de circulatie te vermijden.

Het Starling-apparaat is voor de proef doorgespoeld
met physiologische zoutoplossing.

Nu wordt het reservoir gevuld met op temperatuur
gebracht gedefibrineerd bloed, verkregen door vooraf
1 hond resp. 3 katten te verbloeden uit de beide caro-
tiden. De bloedhoeveelheid verkregen uit een hond
yariëert van 1000 tot 1900 cc; bij katten van 90 tot
150 cc. Door openen van de toevoerkraan wordt het
bloed door de spiraal en gummi toevoerslang geleid,
waarbij de lucht kan ontwijken. Daarna wordt de toe-
voerslang aangesloten aan de canule van de v. cava sup.

Op de canule van de a. anonyma wordt een verbloe-
dingscanule aangebracht, de verende klem verwijderd
en het hieruit vloeiende bloed gedefibrineerd door
kloppen. De aorta wordt dichtgebonden, daarna de v.
cava inf. 'Wanneer geen bloed meer uit de verbloedings-
canule loopt, wordt de verende klem van de v. cava sup.
afgehaald en de veneuze toevoerkraan geopend, zodat
warm, gedefibrineerd bloed door hart en longen ge-
stuurd wordt (koud bloed kan aanleiding geven tot hart-
woelen). Na voldoende doorstroming wordt de toevoer-
kraan gesloten, de verbloedingscanule verwijderd en de
canule van de a. anonyma verbonden met de arteriële
slang.

Daarna wordt de toevoerkraan geopend en wanneer
het hart klopt, is de kunstmatige circulatie tot stand
gekomen.

Bij hartstilstand wordt met hartmassage in een deel
der proeven het hart weer tot kloppen gebracht. Bij hart-
woelen wordt door afsluiten van de toevoer getracht
het hart tot stilstand te brengen. Wanneer dit niet gelukt,

wordt door inspuiten van 1 cc 10 % KCl-oplossing in de
arteriële slang stilstand verkregen, waarna door toevoer
van warm bloed en hartmassage meestal normaal kloppen
volgt. Een weerstand van 40 mm kwikdruk in het arte-
riële systeem geeft voldoende coronair-circulatie.

De bloeddrukcanule wordt nu verbonden met de kwik-
manometer (g).

Het inbrengen van de ventrikels in de plethysmograaf
geschiedt, nadat de kunstmatige circulatie tot stand is
gekomen, op de volgende wijze:

Aan het pericard wordt aan de hartpunt een drietal
draden bevestigd. Daarna wordt het pericard tussen deze
draden ingeknipt, zodat 3 slippen ontstaan.

In de gummimembraan van de plethysmograaf wordt
een rond gat gebrand, dat een kleverige rand krijgt. De
ventrikels worden door de opening in de ballon gebracht,
terwijl de slippen er overheen getrokken worden en be-
vestigd aan de ballonrand.

De gummiafsluiting ligt in de atrio-ventriculaire
groeve, sluit deze luchtdicht af en mag niet knellen,
omdat daardoor atrio-ventriculaire stenose zou ontstaan.
Op de membraan liggen de hartoren. De membraan en
het vastgebonden pericard fixeren het hart zodanig, dat
geen verschuiving van het hart mogelijk is tijdens de
proef, noch bewegingen van de membraan, die ten on-
rechte aan volumeveranderingen van het hart toege-
schreven zouden worden. Wel is in het slagvolume
inbegrepen de coronair-circulatie, die onder sommige om-
standigheden tot 25 % of meer van het slagvolume kan
zijn. [Morawitz und Zahn Dusser de Ba-
renne

Nadat de plethysmograaf aangebracht is, wordt deze
gefixeerd in een stand, waarbij geen druk op de longen
noch op de vaten aan de hilus uitgeoefend wordt. Daarna
wordt met een gummislang de verbinding tot stand ge-
bracht met de volumeschrijver.

Op de geregistreerde curve hebben invloed:

a.nbsp;weerstandsverandering,

b.nbsp;verandering in de veneuze toevoer,
verandering in de veneuze druk.

c.

d.nbsp;temperatuursverandering,
a. weerstandsverandering.

Verhoging van de weerstand leidt tot:

1.nbsp;bloeddrukstijging in het arteriële systeem,

2.nbsp;dilatatie van het hart, zowel van het systolische
volume als van het diastolische volume in gelijke
mate,

3.nbsp;daling van het niveau in het veneuze reservoir,

4.nbsp;grotere coronair-circulatie.

Verlaging van de weerstand geeft het tegenover-
gestelde beeld.

In normale omstandigheden verwerkt de linker ven-
trikel het hem van de v. pulmonalis toegevoerde bloed.

Nemen we aan, dat het slagvolume „aquot; cc (Afb. 4)
is, dan zal bij weerstandsverhoging het hart bij de nu

Afbeelding 4.

volgende eerste systole minder bloed uitwerpen; het
slagvolume is dan (a — b) cc. Bij het residu ,,s bquot;
voegt zich bij de verslapping van het hart opnieuw een
hoeveelheid ,,aquot; cc, waardoor de aanvangsvulling hoger
wordt. Bij de 2^^ systole is de grotere aanvangsvulling
in staat meer bloed n.1. een hoeveelheid (a b — c) cc
in de circulatie te werpen. Na deze slag is dus
,,s — cquot; het residu, waarbij zich weer het normale kwan-
tum ,,aquot; voegt, zodat de aanvangsvulling weer groter is
geworden en het hart in staat is weer meer bloed in de
circulatie te werpen. Dit gaat zo door, totdat het oor-
spronkelijke slagvolume ,,aquot; bereikt is, evenwel bij een
zowel systolisch (s d) als diastolisch (s a d)
groter hartvolume. Uit het bovenstaande volgt, dat
bij weerstandsverhoging het hart meer arbeid kan ver-
richten, doordat het in staat is, uit te zetten. Zolang
deze uitzetting van het hart hgt binnen een zekere
grens — physiologische dilatatiegrens — zal het hart
steeds in staat zijn, het van de aderlijke kant toegevoerde
bloed te verwerken. Wordt de weerstand in het arteriële
systeem zo hoog, dat de physiologische dilatatiegrens
overschreden wordt, dan zal de uitgeworpen bloed-
hoeveelheid afnemen. Er zal dan een te veel aan bloed
komen in het veneuze stelsel (stuwing) en een te kort
in het arteriële stelsel.

De grootte van de reserve-kracht van het hart wordt
dus bepaald, door de afstand tussen het diastolisch hart-
volume en de physiologische dilatatiegrens.

diast. vol. syst. vol.nbsp;slagvol.

norm. s -f anbsp;snbsp;a

weerst.verh.

slag s anbsp;s b a — b

2^ slag s a b s c a b — c
slag s a c s d a c — d
enz., waarbij d gt; c gt; b, totdat het slagvolume weer gelijk
wordt aan ,,aquot; cc, waarbij de drukverhoging over-
wonnen is door dilatatie.

Bij de registratie is het boven beschreven proces duide-

lijk te volgen en zien we stijging van de bloeddruk en
stijging van de volume-curve, met dien verstande, dat
dadelijk na de weerstandsverhoging het slagvolume het
kleinst is en dit geleidelijk toeneemt, totdat in de nieuwe
evenwichtstoestand een gelijk slagvolume bij groter
aanvangsvolume uitgeworpen wordt, hetgeen alleen
mogelijk is, als het systolische volume (onderzijde
volume-curve) evenveel dilateert, als het diastolische
volume (bovenzijde volume-curve) (Afb. 5).

De tijd, nodig om tot de nieuwe evenwichtstoestand
te komen, noemen we instellingstijd. Gedurende de instel-
lingstijd is het slagvolume kleiner, derhalve ook het
minutenvolume.

Naarmate de weerstand hoger wordt, wordt ook de
instellingstijd langer. Wordt de weerstand zo groot, dat
het hart deze niet kan overwinnen, dan volgt snel toe-
nemende dilatatie, zonder dat een evenwichtstoestand
wordt bereikt. Het geregistreerde slagvolume wordt
steeds kleiner, doch nadert niet tot nul, hoewel uit de
omgebogen buis slechts enkele druppels lopen.

Het nu geregistreerde slagvolume is derhalve geheel
afkomstig van de coronair-circulatie en van de rechter
ventrikel, die zijn toevoer in de kleine circulatie werpt,
waardoor spoedig longstuwing optreedt gevolgd door
longoedeem. Daar de rechter ventrikel dus bloed onttrekt
aan het veneuze reservoir, terwijl hierin geen bloed uit
het arteriële stelsel terug komt, zien we in dit stadium
een snel dalen van het niveau in het veneuze reservoir.

Ook tijdens de instellingstijd zien we een daling;
immers de rechter ventrikel krijgt zijn normale hoeveel-

Heid toegevoerd, terwijl de linker ventrikel een kleiner
slagvolume teruggeeft.

Deze daling houdt op zodra het slagvolume weer het
oorspronkelijke bedrag heeft.

Hieruit volgt tevens, dat na iedere volgende weer-
standsverhoging, dahng zal plaats hebben in het veneuze
reservoir. Verminderen we de weerstand tot het oor-
spronkelijke bedrag, dan zien we tijdens de instellings-
periode boven beschreven proces in omgekeerde volg-
orde verlopen. De bloeddruk daalt, dilatatie neemt af,
slagvolume wordt tijdelijk groter, dus minutenvolume
wordt groter, bloedniveau in het veneuze reservoir stijgt.

Een volledig herstel van het hartvolume treedt op,
wanneer we bij onze weerstandsverhoging gebleven zijn
binnen de physiologische dilatatie van het hart.

Een zodanige weerstandsverhoging, die tot grotere
uitzetting leidt, beschadigt de hartspier. Bij weerstands-
vermindering behoudt dan het hart een groter volume
dan oorspronkelijk met deze weerstand overeenkwam.

Wanneer we een hoge weerstand plotseling sterk ver-
lagen, zien we, dat het hart veel meer systolisch wordt,
dan overeenkomt met de lagere druk, gevolgd door een
langzaam dilateren, totdat hetzelfde niveau bereikt is
behorende bij deze lagere druk (Afb. 5).

Het verloop van de curve bij weerstandsverlaging ver-
toont het omgekeerde beeld van hetgeen bij weerstands-
verhoging is waargenomen.

Het minutenvolume wordt geregistreerd door het
bakje, dat na iedere vulling omkantelt en een electrisch
contact sluit.

Een hart met pericard gedraagt zich enigszins anders,
omdat de dilatatie beperkt is.

Binnen de door het pericard gestelde grens nemen we
hetzelfde waar, als bij het hart zonder pericard. Bij ge-
hele vulling van het pericard valt de verdere dilatatie-
reservekracht weg, waarvoor de aanvangsdruk-reserve-
kracht in de plaats treedt.

b. verandering in de veneuze toevoer.

Vergroting van de toevoer geeft bij de eerstvolgende
diastole een grotere aanvangsvulling, waardoor een
groter slagvolume wordt uitgeworpen. De toename in
slagvolume zal zo lang doorgaan, totdat alle toevoer bij
de systole wordt uitgeworpen.

We zien deze uitzetting gepaard gaan met bloeddruk-
stijging (Afb. 6). Analoog met hetgeen we bij de weer-
standsverhoging waarnemen, leidt ook hier de uitzetting
van het hart tot grotere arbeidsprestatie, om de grotere
toevoer te verwerken.

Van belang is hierbij, dat de capaciteit van de in de
V. cava sup. en a. anonyma geplaatste canules groot
genoeg is, om het meerdere bloed te kunnen verwerken.
De canule in de a. anonyma heeft wegens vaatverhou-
dingen steeds een kleiner lumen, dan dat van de v. cava
sup., hetgeen tot gevolg kan hebben, dat bij te grote toe-
voer niet alles weggewerkt kan worden, waardoor long-
stuwing optreedt gevolgd door longoedeem.

c.nbsp;verandering in de veneuze druk.

Dit geschiedt door hoger of lager stellen van het
veneuze reservoir. Door drukverandering ontstaat toe-
voerverandering, waarvan de verschijnselen onder ,,bquot;
beschreven zijn.

d.nbsp;Temperatuursverandering.

Dit leidt tot verandering in frequentie met dien ver-
stande, dat temperatuursverhoging de frequentie doet
toenemen.

De in de kolommen gebruikte letters hebben de navol-
gende betekenis:

Tnbsp;= toevoer.

W = weerstand in mm kwik, afgelezen op de

kwikmanometer ,,mquot;.
Bnbsp;= bloeddruk.

Fnbsp;= frequentie per minuut.

M.V. == minuten volume verminderd met de coronair-

circulatie in cc.
S.V. L. = slagvolume van de linker ventrikel vermin-
derd met de coronair-circulatie in cc.
Dil. = dilatatie in mm vanaf de nullijn.
S.V. = slagvolume van beide ventrikels.

In de afgebeelde curven is de volgorde van registratie
van boven naar beneden:

I. Voor het hart zonder pericard:

slagvolume van beide ventrikels,
nullijn van de volume-curve,
bloeddruk,

nullijn van de bloeddruk,
tijdlijn,

minutenvolume.

II. Voor het hart met pericard:
bloeddruk,

nullijn van de bloeddruk,
tijdlijn,

minutenvolume.

Waar in de tabellen noteringen ontbreken, is dit te
wijten aan tijdens de proef optredende storingen in de
werking van één der onderdelen van het apparaat.

28-4 '36. Proefdier: HOND. Voor de aether-narcose is
5 mg morphine per kg Hchaamsgewicht in-
gespoten. De proef wordt met 500 cc bloed
begonnen bij een constante temperatuur van
37° C. Tijdens de proef gaat bloed verloren,
hetgeen aangevuld wordt. (Afb. 7).

S.V.
L.

syst. [ diast. mm. 1, cc

96 333 3.5
96 273 2.9
96 200 2.0

333nbsp;3.5

273nbsp;2.9

200nbsp;2.0

290nbsp;3.0

96nbsp;290nbsp;3.0

96 103nbsp;1.1

96nbsp;290nbsp;3.0

96nbsp;290nbsp;3.0

96nbsp;137nbsp;1.5

96nbsp;300nbsp;3.1

300nbsp;3.1

214nbsp;2.2

150nbsp;1.6

300nbsp;3.1

96nbsp;300nbsp;3.1

96 214nbsp;2.2

96nbsp;333nbsp;3.5

96nbsp;250nbsp;2.6

96nbsp;188nbsp;2.0

Achteruitgang

van het hart.

Verbetering

van het hart.

Duidelijke verbetering.

Verbetering.
Dilatatie na 80 sec.
Dilatatie na 80 sec.

*) 1 V Kamfer geeft de indruk, de natuurlijke achteruitgang van het hart niet
tegengehouden te hebben, gezien de sterke afname van het M.V. bij druk-
verhoging.

CONCLUSIE :

Verbetering van het hart, hetgeen we waarnemen
door groter worden van het minutenvolume, het dalen
van de hartvolume-curve, het beter verdragen van
hogere weerstanden, is opgetreden na toevoegen van
10 Y en 100 Y kamfer aan het bloed.
1 mg heeft enige verbetering gegeven.
10 mg heeft het hart slechter gemaakt.

30-4 '36. Proefdier: HOND. Voor de aether-narcose is
per kg lichaamsgewicht 5 mg morphine in-
gespoten. Aanvankelijk optredende alternans
verdween, nadat toevoer en weerstand wer-
den gewijzigd.

80nbsp;153

100nbsp;172

120nbsp;193

140nbsp;216

120
120

333
300

120 269

2.8
2.5
2.3

12
16
22

20 8
24.5 8.5
31 9

7.3
7.7

8.2

Opgeven.

*) De stijging van de vol.-curve blijkt na toediening van 10 y en 100 y kam-
fer af te nemen.

CONCLUSIE:

10 Y en 100 Y kamfer hebben het hart verbeterd.
Vers bloed heeft het hart veel krachtiger gemaakt,
hetgeen blijkt uit: Stijging van de bloeddruk, groter
worden van het minutenvolume, daling van de hart-
volume-curve, korte instellingstijd na weerstandsver-
hoging.

Dadelijk aether-narcose.

CONCLUSIE:

10 Y, 100 Y en 3 mg kamfer hebben zeker niet nadelig
gewerkt, wellicht hebben deze doses de natuurlijke
achteruitgang van het hart tegengehouden, hetgeen zou
blijken uit het gelijk blijven van het minutenvolume.

10 mg kamfer maakt het hart slechter. Achteruitgang
van het minutenvolume.

Vers bloed en strophanthine tonen duidelijk ver-
betering.

12-5 '36. Proefdier: HOND. Direct aether-narcose.

Opgeven.

Opgeven bij groter diast.
Verbetering [vol.

Opgeven.

Dilatatie na 30 sec.

CONCLUSIE:

1 mg en 3 mg kamfer hebben geen invloed gehad.

5 mg kamfer bleek het hart te verbeteren. Het op-
geven geschiedt bij iets hogere weerstand en bij grotere
dilatatie dan in de normale periode. Het minutenvolume
blijft ongeveer gelijk met de overeenkomstige weer-
standen van de eerste trap; na terugschakelen op een
weerstand van 60 mm kwik, blijkt het min. vol. sterk
toegenomen te zijn.

Na 10 mg kamfer verdraagt het hart ook hogere weer-
standen bij grotere dilatatie.

Het minutenvolume loopt nu wel achteruit.

De volgende 10 mg geeft weer achteruitgang van het
minutenvolume.

30 mg kamfer: frequentie neemt af, minutenvolume
neemt sterk af, hoge weerstanden worden goed ver-
dragen, geen voortschrijdende dilatatie.

Opvallend is de geringe toxische werking van kamfer,
voor zover betreft het optreden van onregelmatigheden.

Strophanthine maakt het hart krachtiger en meer
systolisch.

6-5 '36. Proefdier: HOND. Dadelijk aether-narcose.
650 cc bloed. Temperatuur 35° C.

T

28

Instellingstijd

wordt langer.
Opgeven.

Instellingstijd

wordt langer.
Opgeven bij

grotere dilatatie.

Lange instellingstijd.
Opgeven bij nog

grotere dilatatie.

Na 60 sec. hartwoelen, daarna
herstel, omdat adrenaliae snel
onwerkzaam gemaakt wordt.

Het hart wordt

systolisch.

Instellingstijd iets

verlengd.

CONCLUSIE:

100 Y, 1 mg en 3 mg kamfer hebben wellicht de natuur-
lijke achteruitgang van het hart enigszins tegengehouden,
terwijl men sterk de indruk krijgt, dat de physiologische
dilatatiegrens naar boven verschuift.

10 mg kamfer heeft het hart slechter gemaakt.
0.1 mg adrenahne werkte toxisch. Na hartwoelen
kwam herstel. Het hart werd nu weer krachtiger.

Onregelmatigheden traden nog niet op na 30 mg
kamfer.

13-5 '36. Proefdier: HOND. Dadelijk aether-narcose.
800 cc bloed. Gewicht 10.7 kg.

CONCLUSIE:

Het opgeven van het hart geschiedt bij de trap
bij hetzelfde diastolisch volume, doch bij lagere druk.

1 minuut na toediening van 20 mg kamfer trad toxi-
sche werking op n.1. alternans, sterk stijgen van de hart-
volume-curve en daling van de bloeddruk.

26-5 '36. Proefdier: HOND. Dadelijk aether-narcose.
800 cc bloed. Gewicht 5 kg.
Hart met pericard. (Afb. 8).

Kamfer
3 mg

Kamfer
5 mg

Kamfer
10 mg