TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN
DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE
RIJKSUNIVERSITEIT TE UTRECHT. OP
GEZAG VAN DEN RECTOR MAGNIFICUS
Dr. C. W. VOLLGRAFF, HOOGLEERAAR
IN DE FACULTEIT DER LETTEREN EN
WIJSBEGEERTE, VOLGENS BESLUIT VAN
DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT TEGEN
DE BEDENKINGEN VAN DE FACULTEIT
DER GENEESKUNDE TE VERDEDIGEN OP
DINSDAG 7 JULI 1936, DES NAMIDDAGS
TE 2 UUR

Het schijnt, dat het goede gebruik aan een proefschrift een
woord van dank vooraf te doen gaan, binnenkort verdwijnen zal,
om plaats te maken voor de in Duitschland gebruikelijke biogra-
phie van den promovendus.

Het verheugt mij, dat de gangbare gewoonte nog door mij ge-
volgd kan worden en ik hier mijn erkentelijkheid en dank mag
betuigen aan mijn Leermeesters, Hoogleeraren en Docenten in de
Medische en Natuurphilosophische Faculteiten, voor het genoten
onderricht.

Het is mij een behoefte hier wijlen Professor Zwaarde-
maker te herdenken, daar ik het voorrecht had ook buiten het
directe verband der medische opleiding met hem in contact te
komen.

Aan U, Hooggeleerde B ij 1 s m a. Hooggeachte Promotor, ben
ik zeer bijzonderen dank verschuldigd. Niet alleen wegens het
voorrecht onder Uw leiding dit proefschrift te hebben kunnen
voltooien, niet alleen omdat Gij mij in de gelegenheid hebt gesteld
in uw laboratorium ook op ander gebied proeven te doen, doch
ook omdat gij daarnaast ten allen tijde mij met raad en daad be-
hulpzaam zijt geweest. Daarom zal ik het steeds als een groot voor-
recht blijven beschouwen, dat ik in Uw laboratorium werkzaam
heb mogen zijn.

Zeergeleerde Ie H e u x, voor de vele raadgevingen die ik van
U ontving en de tallooze malen, dat ik Uw tijd in beslag nam,
kortom voor Uw groote vriendelijkheid ben ik U zeer dankbaar.

Hooggeleerde de K 1 e y n, ook U ben ik in hooge mate erkente-
telijk voor Uwe veelvuldige blijken van belangstelling en voor de
van U ondervonden hulp.

Zeergeleerde van Dongen, de tallooze adviezen die ik van
U ontving, de bereidwilligheid waarmee gij een groot deel van Uw
tijd voor dit onderzoek hebt gegeven, de alleraangenaamste wijze
waarop ik met U heb mogen samenwerken, hebben een groot aan-
deel gehad in het voltooien van dit proefschrift. Ik ben U in hooge
mate dankbaar.

Zeetervaren A 1 b r i c h t, de hulp die gij mij vooral in de eerste
periode van dit onderzoek deed toekomen, de aangename onder-
linge verhouding die gij steeds wist te scheppen en alle bewijzen
van vriendschap, die ik van U mocht ondervinden, hebben er zeker
niet in het minst toe bijgedragen de afgeloopen tijd voor mij tot een
zeer prettige te maken.

Zeergeleerde L u 1 o f s. Zeergeleerde Van der Sleen, U
beiden ben ik bijzonder verplicht voor de groote welwillendheid
waarmee gij steeds bereid waart mij op allerlei gebied behulpzaam
te zijn, evenzeer de heer }. L. Ra s, die ik ten zeerste voor zijn
medewerking en persoonlijke adviezen dank.

Mejulfrouw Hoekstra, U dank ik voor Uw medewerking bij
de voorbereiding van dit proefschrift.

Voorts dank ik de Heer I m h o f in het bijzonder voor alle hulp
bij het verzorgen van het fotografisch gedeelte en de Heeren
Klompenhouwer en Heesbeen voor de bereidwilligheid
en aangename assistentie van hen ondervonden.

Doodelijke dosis, werking op vogelmalaria, op bloeddruk en
ademhaling en op de wijdte der bronchi.......6

Nadat in 1810 de Spaansche arts Go mes uit de
ruwe chinabast cinchonine kristallen had weten af te
scheiden en tien jaar later Caventou en Pelletier
— door deze ontdekking aangespoord — hun verhande-
ling schreven over de bereiding van het voornaamste
alkaloïd, de chinine, is de beteekenis van dit, toen reeds
sedert 2 eeuwen gebruikte geneesmiddel steeds toege-
nomen, vooral nadat vanaf 1836 de Fransche kolonisatie
in Noord-Afrika eerst door het gebruik van chinine als
,,fébrifugequot; mogelijk werd.

Hoe treurig het nog op het einde der 18^ eeuw met de
china-kultuur gesteld was, bhjkt genoegzaam uit de
volgende passage op pagina 181 (deel 1) van het:
„Handbuch der Pharmacologiequot; van F. A. Carlgren,
Halle, 1790: ,.Diese, seit dem Jahre 1638 bekannt ge-
wordene, so sehr berühmte und mit recht als das vor-
treflichste Medicament geschätzte, China- oder Fieber
Rinde wird von den Bäumen in Peru abgeschält. Jetzt
sollen wenig oder gar keine alten Bäume in dem Bezirke,
der etwa 50 Meilen in der Ausdehnung beträgt, ange-
troffen werden, und um die Anbauung der jungen soll
man sich wenig bekümmern, so dasz bei dem häufigen
Gebrauch dieses Mittels zu befürchten steht, dasz das-
selbe einstens sehr rar werden möchtequot;.

Door een zeer gelukkige samenloop van omstandig-
heden is in Nederlandsch-Indië de omstreeks 1865 be-
gonnen china-kultuur schitterend gelukt en allengs die
te Ceylon en elders gaan overheerschen. Waar tegen-
woordig Java ongeveer 90 % van de totale wereld-
productie levert, mag men wel van een Nederlandsch
monopolie spreken.

deze markt van het grootste belang was als economisch
wapen, blijkt uit hetgeen Engelsche auteurs hierover

sufficient quinine was producing disastrous results
towards the end of the war.....

destiny of the civilised world rested with the Dutch.
They saved the situation by handing over at a moderate
price the entire product of the Java-plantations!quot;

Wie op dit oogenblik spreekt over china-bast denkt
aan chinine, wie over chinine spreekt denkt aan malaria.
Zonder twijfel is dan ook de china-bast nog altijd het
allereerst te beschouwen als een geneesmiddel tegen
malaria, en is in dit opzicht chinine verreweg het belang-
rijkste bestanddeel van de china-bast. Toch doet men
goed, zijn oogen ook voor andere mogelijkheden open
te houden. Naast de alkaloïden bevat de bast tannine,
waardoor bereidingen uit dit simplex als geneesmiddel bij
darmaandoeningen reeds eeuwen lang in gebruik zijn.
De alkaloïden zelf kunnen worden verdeeld in kristallijne
en amorphe. De laatsten zijn giftiger dan de eersten, en
voor vele bijwerkingen der bastbereidingen aansprake-
lijk te stellen. Van de kristallijne alkaloïden zijn quanti-
tatief chinine, Chinidine, cinchonine en cinchonidine de
voornaamsten. Tegen malaria zijn zij alle vier werkzaam,
chinine iets sterker dan de anderen. Dit alkaloïde is daar-
naast voornamelijk zoo op den voorgrond gekomen, door-
dat het het goedkoopst betrekkelijk zuiver te bereiden is
en iets minder bijwerkingen vertoont dan de andere drie.

Chinine is nu volstrekt niet alleen bruikbaar als genees-
middel tegen malaria, ook bij andere infectie ziekten
wordt of werd het gebruikt: griep, croupeuse pneumonie,
typhus, roodvonk, kinkhoest. In vitro is kinine een vrij
sterk antisepticum. Men behoeft echter bij de chemo-
therapie niet stil te blijven staan. Er is nauwelijks een

1nbsp; Martindale en Westcott: Extra Pharmacopoeia (18th Ed. Vol. I, pag.
709). F. Dawtrey Drewitt: „The Romance of the Apothecaries Garden at
Chelseaquot;. E. M. Mellor: Pharm. Journ. II, 327/1922.

orgaan in het hchaam dat niet door chinine kan worden
beïnvloed: longen, hart, bloedvaten, maag-darm-kanaal,
lever, baarmoeder, centraal zenuwstelsel, perifere zenu-
wen, spieren, kunnen er invloed van ondervinden. Om
het beeld nog meer te volmaken, kan men voorts wijzen
op de beïnvloeding van vrijwel alle fermenten door
chinine en tenslotte op de nog altijd niet verklaarde
eigenschap van als ,.tonicumquot; te kunnen worden gebruikt.
Men vindt soortgelijke werkingen in sterkere of zwak-
kere mate terug bij de andere natuurlijke china-alkaloïden
en bij alle tot nog toe onderzochte half-synthetische
derivaten. Het kan voorkomen, dat een ander alkaloïde
chinine in het een of ander opzicht overtreft: Chinidine
voor wat betreft hartwoelen, optochine voor de pneumo-
coccen doodende invloed, vuzine voor zoover betreft de
antiseptische werking tegen een aantal wondkiemen. Een
aantal reeds bekende verwante alkaloïden zijn nog slechts
zeer onvolledig onderzocht, de mogelijkheid om nieuwe
derivaten van chinine te bereiden is bijna onbeperkt. De
kans is dan ook groot, dat bij voortgezet onderzoek ver-
scheidene stoffen zullen kunnen worden ontdekt die de
klassieke chinine in een of ander bepaald opzicht naar
de kroon steken of overtreffen.

Toen mij dan ook in September 1934 de gelegenheid
werd geboden om eenige tot deze groep behoorende
stoffen, welke waren bereid door Dr. Van der Sleen in
het laboratorium van het „China-Bureauquot; te Amsterdam,
te onderzoeken, heb ik deze kans gaarne aangegrepen.
De betreffende stoffen waren:
Apochinine,
Epichinine,

Oxalaat van chinablad-alkaloïden,
Hydrochinidine, waaraan in de loop van het onder-
zoek nog werden toegevoegd:

Chinidine-vrij-van-hydrobasen en Hydrochinine.
Naar analogie van de gebieden waarop chinine werk-
zaam is, werd achtereenvolgens de invloed van elk der
stoffen ten opzichte van verschillende organen en physio-

logische factoren nagegaan. In de eerste plaats moest de
doodelijke dosis op meerdere manieren (per os, subcutaan
en intra-veneus) bepaald worden, dan kwamen voor
onderzoek in aanmerking de werking op: malaria, bloed-
druk, ademhaling, wijdte der bronchi, maagdarmkanaal
en uterus. Vervolgens moest worden onderzocht de anti-
pyretische en plaatselijk verdoovende invloed en tenslotte
de werking bij kunstmatig opgewekt hartwoelen. Daar
de oorspronkelijke opzet was om eerst over het geheele
gebied een globaal overzicht te verkrijgen, en pas daarna,
bij mogelijke loonende resultaten, op enkele punten wat
dieper in te gaan, moest het werk voor het meerendeel
een oriënteerend karakter dragen.

Over chinine en derivaten bestaat een dermate uit-
gebreide literatuur dat, bij een zoo veelzijdig onderzoek
als dit, het vrijwel onmogelijk is om voor elk onderdeel
afzonderlijk een literatuur opgave te doen, die ook maar
eenigszins aanspraak op volledigheid zou kunnen maken.
Daarom is hier volstaan met alleen dan uitvoerige of
gedétailleerde literatuur opgaven te doen, wanneer deze
van bijzonder belang of van zeer recente datum waren
en direct aansloten bij het verrichte experimenteele werk.
Voor het overige is verwezen naar die verzamelwerken
waar ieder, die op een bepaalde questie dieper in wil
gaan, de meest uitvoerige gegevens kan vinden.

Epichinine is een stereo-isomeer van chinine, het is
als zoutzure zout vrij goed oplosbaar in water, liefst onder
zachte verwarming.

Apochinine is een stereo-isomeer van cupréine (struc-
tuur als chinine, met dit verschil, dat OCH3 = OH),
oplosbaar in verdund zuur, b.v.b. 1/20 n. HCl tot 2 ä 3 %
oplossing.

Hydrochinidine, structuur formule als Chinidine ( =
stereo-isomeer van chinine) met dit verschil dat in de
vinyl kern twee H atomen zijn geaddeerd, waarbij de
dubbele binding vervalt. Oplosbaarheid als Apochinine.

Oxalaat van alle chinablad alkaloïden, zooals ,,Pan-
toponquot; een preparaat is van alle opium alkaloïden, is deze
stof het oxaalzure zout van alle alkaloïden uit de china-
bast. Oplosbaar in ^/lo n. HCl en in verdund oxaalzuur.

De doodelijke dosis, uitgedrukt in Milligrammen per
Kilogram proefdier, is allereerst systematisch bepaald ten
opzichte van witte muizen, n.m.1. per os, subcutaan en
intra-veneus.

Voor iedere onderzochte dosis werden minstens twee
muizen gebruikt; voor de hoeveelheden die om en bij de
doodelijke dosis lagen steeds meerdere. De onderlinge
afstand tusschen de doses bedroeg
voor de toediening per os:

Verder werd gedurende de bloeddrukproeven nage-
gaan welke totale hoeveelheid, binnen dertig minuten
intraveneus in „refracta dosiquot; ingespoten, voor katten
doodelijk is. Het bleek namelijk dat een dosis, welke
binnen 15 ä 30 minuten toegediend beslist doodde, ver-
dragen werd, indien men deze hoeveelheid over een
anderhalf tot twee keer zoo lang tijdsverloop verdeeld
inspoot.

De tijd vormt hierbij dus een factor van belang, schijn-
baar worden deze stoffen in het dierlijk lichaam vrij snel
ontgiftigd.

Doodelijke dosis voor katten (zie boven), binnen
30 minuten intra-veneus ingespoten:

Doodelijke dosis voor katten (intra-veneus etc.):
minimaal: 29 Mgr. p. K.
maximaal: 39

Oxalaat van chinablad alkaloïden opgelost in HCL 1/10 n.
Doodelijke dosis voor muizen:

Ter vergelijking van de hier gevonden hoeveelheden
met de doodelijke dosis van chinine en andere chinabast
alkaloïden zie men o.a.; Bij Is ma, Die pharmakologische
Wirkung von Vuzin und Eukupin, Zeitschr. f. d. ges.
exp. Med., Bd. XI, heft 5/6, 1920. Van chinine wordt
vermeldt: doodelijke dosis voor muizen in Mgr. p. Kgr.

Morgen roth en Ginsberg vonden voor de
hoogere homologen van Hydrochinine dat muizen een
dosis van 150 Mgr. p. K. subcutaan nog juist verdroegen
(dos. max. tolerata), 180 ä 200 Mgr. p. K. subcutaan
waren in alle gevallen doodelijk.

In de hierboven beschreven proeven bestonden de
vergiftigingsverschijnselen uit: langzame ademhaling
(tegen het einde soms snel en oppervlakkig), vermin-
derde en onregelmatige hartswerking en bijna steeds
traden vlak voor de dood krampen op. Werd nu kunst-
matige ademhaling toegepast dan kon het leven nog
gerekt, echter niet meer gered worden. Het hart blijkt
dus nog vrij lang te functioneeren nadat de ademhaling
reeds is opgehouden.

Bij konijnen was dikwijls cyanose zichtbaar (neus en
tong). Een enkele keer bleken in de lever kleine bloe-
dingen te zijn ontstaan (agonaal?). Er konden geen ver-
schijnselen worden waargenomen, die niet reeds bij
chinine vergiftiging bekend zijn.

Daar bekend is, dat zoowel kanaries als rijstvogels
met een voor de vogelsoort specifieke malaria-achtige
parasiet geïnfecteerd kunnen worden, en vooral laatst-
genoemde vogels in de natuur ook inderdaad zeer vaak

besmet zijn, lag het voor de hand de werking van genees-
middelen tegen malaria op deze vogels na te gaan, te meer
omdat de proeven in groot aantal en betrekkelijk een-
voudig te nemen zijn.

Het is vooral Roehl i) geweest die op dit gebied
baanbrekend werk verricht heeft en wiens methodiek
vrijwel ongewijzigd hier is overgenomen.

Bij een groote reeks van deze vogels wordt het bloed
microscopisch onderzocht op de aanwezigheid van
malaria plasmodiën (,,Plasmodium-Relictumquot;).

Bij kanaries komen in het perifere bloed naast enkele
geslachtelijke- hoofdzakelijk ongeslachtelijke vormen
voor. Treft het nu dat men in een preparaat op 100 ge-
zichtsvelden (olie immersie) 500 of meer parasieten telt,
dan is dit perifere bloed geschikt om andere kanaries
kunstmatig te infecteeren. Men neemt daartoe met een
steriele record spuit, voor 't grootste deel gevuld met een
oplossingsmengsel van 0,6 % NaCl en 0,3 % citraat,
zooveel van dat bloed uit een vleugel-vena, dat het in
het zoutmengsel 16 X wordt verdund. Bij elk der nieuw
te infecteeren kanaries spuit men 0,3 cM^ van de aldus
verkregen vloeistof in een borstspier. Indien de infectie
aanslaat moeten na 4 à 5 dagen parasieten in het perifere
bloed te voorschijn komen.

Om de werkzaamheid van een geneesmiddel ten op-
zichte van malaria te onderzoeken, behandelt men vol-
gens Roehl de kanaries zoo, dat men op de dag dat
de vogel kunstmatig geïnfecteerd wordt, tevens het
geneesmiddel (hier per os) toedient en dit gedurende
6 achtereenvolgende dagen blijft geven. Men gebruikt
voor een dosis minstens twee vogels. Als iederen dag
van elk der kanaries een gekleurd bloedpreparaatje ge-
maakt wordt, kan men nagaan of ten opzichte van
controle vogels (die dus geen geneesmiddel krijgen) een
vertraagd optreden van parasieten in het periphere bloed
plaats vindt, m. a. w. of er prophylactische werking be-

staat. Ro e hl neemt aan dat een stof werkzaam is, als
de infectie minstens 5 dagen wordt vertraagd.

De kleuring der bloedpreparaatjes geschiedt het beste
volgens het voorschrift van Kiewiet de Jonge of
Giemsa. Volgens eerstgenoemde laat men een gelijk
aantal druppels aqua dest. en kleurstof mengsel (4 Mg.
azuur II en 25 Mg. eosine in 25 c.c. methylalcohol) ge-
durende 15 minuten inwerken om daarna snel af te
spoelen met aqua destillata tot voldoende ontkleuring.
De andere methode schrijft voor (Romanowsky-
Giemsa): 3 minuten in methylalcohol, daarna 10 drup-
pels Giemsa gemengd met 10 c.c. aqua dest. (versch!)
gedurende 5 minutent laten inwerken, tenslotte even af-
spoelen met aqua dest. en drogen op filtreerpapier.

iWat de rijstvogels betreft, deze worden bijna allen
— zooals vermeld — in de natuur geijifecteerd met
„Haemoproteus orizivoraequot;, welke parasiet het geheele
verdere leven in het bloed aanwezig blijft, meest zonder
ziekte verschijnselen te veroorzaken. Bij deze vogels
komen in het periphere bloed alleen geslachtelijke vormen
voor, hetzij de manlijke (microgametocyt)-, hetzij de
vrouwelijke vorm (macrogameet).

De behandeling bestaat hierin, dat elke dag van iedere
vogel een ongekleurd bloedpreparaatje gemaakt wordt
en het aantal malaria parasieten geteld per 100 gezichts-
velden (olie-immersie). Na 5 a 7 dagen heeft men een
indruk van het verloop der infectie en als bij een dier
de getallen vrijwel constant zijn, dan kan men zoo een
vogel gebruiken om de invloed van een geneesmiddel te
toetsen.

De rijstvogel krijgt dan op 5 achtereenvolgende dagen
(per os in dit onderzoek, volgens andere methode wordt
een preparaat intra-musculair gegeven) een bepaalde
dosis van de te onderzoeken stof. Men gebruikt daarvoor
een fijn verdeelde recordspuit en een slappe, dunne kathe-

Maakt men nu eiken dag een bloedpreparaat en telt
het aantal parasieten, dan mag men volgens Four-
neau 2) een therapeutische werking aannemen, als van
een groep van drie vogels ten minste twee met een con-
stante daling van het aantal parasieten reageeren.

Dosis: 6 achtereenvolgende dagen eenzelfde hoeveel-
heid per os; de dag waarop het eerst een stof
wordt toegediend is tevens de dag waarop de
infectie plaats vindt.
Minimaal prophylactische werking: indien ten minste
5 dagen vertraging. (Roehl, zie voorgaande
tekst).

Ter vergelijking diene allereerst het volgende: Formias
Chinini, in een hoeveelheid van 3 Mg. aan kanaries ge-
geven gedurende de gebruikelijke 6 achtereenvolgende
dagen, heeft als resultaat:

De beide contrólevogels, die geen chinine hadden ge-
kregen, waren de 6® dag gestorven.

van de plasmodiën in het
bloed; sterft op de 7« dag
accidenteel.
2e vogel: idem; sterft op 8^ dag, oor-
zaak?

de infectie is dus of niet aan-
geslagen óf de vogel heeft de
infectie zelf bedwongen.

3® vogel: 3 dagen vertraagd, 10® dag
dood, oorzaak niet zeker.
(ingewandsziekte?)

2® vogel: 4 dagen vertraagd. De in-
fectie ging bij het dier op de
12® dag terug.

Het aantal plasmodien be-
droeg per 100 gezichtsvelden
(olie-immersie)
op de 12® dag: 300.
„ „ 14® „ : 150.
„ „ 15® „ : 5.
Deze vogel heeft dus waar-
schijnlijk zelf de infectie be-
dwongen.

indien minstens twee van een groep van drie
vogels met een constante daling van het aantal
parasieten reageeren. (Fourneau, e.a.).

Alweer zijn ter vergelijking eerst proeven gedaan met
FormiaS'chinine. Een hoeveelheid van 3 Mg., gedurende
5 achtereenvolgende dagen gegeven aan drie rijstvogels,
had het volgende resultaat:

Formias chinini is in een dosis van 1 Milligram onwerk-
zaam, de minimaal werkzame dosis bedraagt ongeveer

Vervolgens werden de rijstvogels met de te onder-
zoeken stoffen behandeld. De uitkomsten van deze
proeven worden in de tabellen weergegeven.

Oxalaat van chinablad alcaloïden gaf in hoeveelheden
van 1, 2 en 3 Mg. geen resultaat.

7® dag: 26 „ , de eerste
dag van daling.
8® dag: 13 parasieten.
9® dag: aantal stijgt weer.

6® dag: 8 parasieten, de eerste
dag van daling.
7® dag: geen parasieten in het
bloed te vinden.
8® dag: idem.

6® dag: 65 parasieten, de eer-
ste dag van daling.
8® dag: 25, blijft 1 dag zoo.
10® dag 37, eerste dag van
de stijging.
2® vogel: 1® dag; 49 parasieten.

8® dag: 13 parasieten, is de
eerste dalingsdag.
9® dag: 9 parasieten, dan de
volgende dagen weer hooger.
3® vogel: 1® dag: 91 parasieten.

Conclusie: Epichinine werkt eerder dan chinine, zij het
wat minder krachtig. Daartegenover staat dat ook kleine
hoeveelheden reeds werkzaam zijn.

gezichtsvelden.
6® dag: 12 (eerste daling).
8® dag: 13.
2® vogel: 1® dag: 12 parasieten.

De conclusie welke tenslotte uit de proeven getrokken
kan worden luidt als volgt:

Bij het onderzoek der rijstvogel-malaria (geslachtelijke
vorm) bleek Apochinine en Oxalaat van chinablad alka-
loïden onwerkzaam te zijn. Hydrochinidine en Epichinine
gaven duidelijk resultaat, zij werken sneller dan chinine.
vergelijkt men de tabellen dan valt op dat de invloed
van Formias chinini, hoewel op zich zelf sterker dan die
van Epichinine of Hydrochinidine, eerst drie tot vijf
dagen later plaats vindt. Tevens blijkt dan dat reeds
1 Mg. Epichinine therapeutisch effect vertoont.

Ten opzichte van de ongeslachtelijke vorm bij kanaries
heeft de oxalaat verbinding evenmin invloed; Apochinine
werkt bij een dosis van 3 Mg. dubieus, terwijl ook hier
Epichinine en Hydrochinidine vrij goed werken ofschoon
de vertraging niet zoo lang duurt als die door Formias-
chinini verkregen.

Van de onderzochte stoffen blijken dus zoowel op de
geslachtelijke vormen (bij rijstvogels) als op de onge-
slachtelijke (bij kanaries) Epichinine en Hydrochinidine
de beste werking uit te oefenen.

Epichinine werkt op vogelmalaria ook eenigszins
anders dan chinine; immers op de ongeslachtelijke vor-
men werken beide stoffen ongeveer even sterk, terwijl
op de geslachtelijke vorm chinine pas na langere tijd
invloed uitoefent vergeleken met de werking van Epi-

chinine. ¹) Deze laatste stof vermindert direct het aantal
geslachtelijke vormen, een werking die tot nu toe eigen-
lijk alleen bij Plasmochine bekend was. In hoeverre deze
dubbele werking van Epichinine op vogelbloed parasieten
(chinine werking op de ongeslachtelijke- eii Plasmochine
werking op de geslachtelijke vormen) bij de mensch tot
uiting zal komen, moet in de kliniek uitgemaakt worden.

Het onderzoek naar de invloed der stoffen ten opzichte
van de bloeddruk geschiedde bij katten met gelijktijdig
registreeren der ademhaling. De algemeen gebruikelijke
methode werd gevolgd, waarbij men een dier narcoti-
seert, decerebreert (of decapiteert) en daarna de Arteria
Carotis via een canule van Mc. Crakenen Werness
met een kwikmanometer verbindt. Om verder stolling
nog zoo veel mogelijk te voorkomen wordt de verbin-
dingsbuis gevuld met halfverzadigde Na2S04-oplossing.

De ademhaling kan rechtstreeks vanuit de trachea
canule door een tambour van Marey worden opge-
teekend.

Verschillende doses van de onderzochte stoffen, vari-
eerend tusschen 0,5 en 25 Milligrammen per Kilo, werden
intra-veneus ingespoten, steeds met een zeer kleine hoe-
veelheid beginnende om allengs omhoog te gaan. In het
totaal werd op deze wijze in verloop van een half ä ander-
half uur dikwijls 50 en meer Mgr. per Kilo van een stof
toegediend. Het resultaat was in wezen steeds gelijk, elke
injectie veroorzaakte een daling van de bloeddruk die,
naarmate de dosis omhoog ging, grooter werd, echter
lang niet altijd naar evenredigheid. Zoolang de doode-
lijke dosis niet ongeveer was bereikt, herstelde de bloed-
druk zich vrijwel volledig (wat op snelle ontgiftiging
wijst).

1nbsp; Men zie hierover de publicatie van Dr. Alb richt in de Acta Br.
Neerl. No. IV, 1936, eveneens bewerkt in het Pharmacologisch laboratorium
te Utrecht. Een deel der hier vermelde proeven zijn door hem, of volgens zijn
aanwijzing, verricht.

De hartfrequentie werd door kleine hoeveelheden iets
versneld, bij wat grootere dosis (vanaf ongeveer 3 Mgr.
p. K.) steeds verlangzaamd. Ook de ademhaling ver-
toonde reeds onder de invloed van 1 a 2 Mg. p. K. intra-
veneus een duidelijke prikkeling; als in verloop van een
half uur bij elkaar circa 15 Mg. p. K. was ingespoten
traden krampen op. Nog grootere hoeveelheden gaven
ademstilstand, het hart bleef daarna geruimen tijd door-
kloppen. Als voorbeeld van de werking op bloeddruk en
ademhaling zie men de gereproduceerde curve (afb. 1)
welke de invloed op deze factoren, tengevolge van de
intra-veneuze injectie van 5 Mg. p. K. Apochinine, bij
een kat weergeeft. Te voren was hier alleen nog van
dezelfde stof 1 Mg. p. K. ingespoten, welke dosis reeds
volledig had uitgewerkt.

Verandering van ademhaling (bovenste curve) en bloeddruk (onder-
ste curve) bij een Kat door 5 Mg. per Kg. Apochinine (intra-veneus).

Om de invloed van den Nervus Vagus te onderzoeken
werden naast elkaar proeven gedaan, die alleen in dit
opzicht verschilden, dat telkens in de eerste proef deze
zenuwen intact werden gelaten, in de tweede proef (met
een half uur tusschenpoos) beiden doorgesneden. Een

belangrijk verschil kon echter niet worden aangetoond.
Wel merkwaardig was dat bij de becijfering bleek, dat
het product van de totaal ingespoten doodelijke hoeveel-
heid en de daarvoor aangewende tijd ongeveer voor elke
stof constant is, ook indien de waarden van deze factoren
ver uiteen lagen. Bijvoorbeeld werden in een proef na
elkaar deze hoeveelheden in verloop van 52 minuten in-
gespoten: 1, 4, 4, 10, 10 Mg. p. Kg.; in een volgende van
dezelfde stof in 78 minuten achtereenvolgens: 0,5; 2; 5;
7; 10; 20 Mg. p. Kg. In beide gevallen stierven de dieren
direct na de laatste dosis. Maakt men nu een vergelijking
tusschen beide proeven in verband met totale dosis en
tijd, dan krijgt men de volgende getallen:

29 : 52 = 44,5 : 78,
in woorden uitgedrukt dus: dosisquot;^ : tijd^ = dosis^ : tijd^.
Als dit werkelijk zoo is dan moet: 29 X 78 = 44,5 X 52,
of wel: 2262 = 2314. Het verschil tusschen de beide
producten is zoo gering, dat in physiologischen zin zeker
wel van gelijkheid gesproken mag worden.

In het algemeen kan men wel zeggen, dat deze stoffen
in hun werking op bloeddruk en ademhaling qualitatief
en ook ongeveer quantitatief met chinine overeenkomen.

De werking op de ademhaling is ten deele reeds onder-
zocht gelijktijdig met de bloeddrukproeven (zie aldaar)
omdat dit gemakkelijk gecombineerd kon worden.

Waar echter uit verschillende proeven gebleken is
dat chinine invloed op de wijdte der bronchi uitoefent,
leek het raadzaam ook bij dit onderzoek daarop te letten.

Jackson meende, uit proeven met geïsoleerde bron-
chiaalspieren, een contraheerende werking waar te
nemen 6), terwijl Bij Is ma aan het Brodie apparaat
een verwijding der bronchi door chinine opmerkte.

De hier gebruikte methode is eveneens door Jackson
aangegeven Hij ging daarbij uit van het feit dat. als

men de bronchi experimenteel door vergiften beïnvloedt
en deze b.v.b. nauwer worden, de lucht moeilijker zal
binnen dringen en de longen dus moeilijker uitzetten.
Daardoor zal de negatieve druk in de thorax tijdens de
inademing grooter worden. Eventueel zal bij de uitade-
ming een positieve druk optreden, de drukschommelingen
in de trachea zullen daarentegen afnemen.

Om dit te bepalen steekt men bij een genarcotiseerd
dier een vrij lange, aan een kant toegespitste, metalen
canule, bestaande uit kern en geperforeerde mantel, in
een intercostaal ruimte, bij voorkeur de 6^, vlak onder
het sternum en evenwijdig daaraan, zoodat de buis aan
de andere kant op de overeenkomstige plaats weer uit
de borstholte treedt. Gevaar voor pleura-shock kan door
diepe narcose vermeden worden. Verder is noodig dat
alle openingen van het geperforeerde deel der canule in
de thorax komen te liggen. De kern der canule, die door
de mantel aan het spitse uiteinde nauwkeurig omsloten
wordt en alleen dient om de insteek mogelijk te maken,
wordt nu aan het stompe eind terug getrokken, terwijl
aan beide links en rechts uit de borstkas stekende mantel-
uiteinden een gummi slang bevestigd wordt. Op de eene
(korte) slang wordt een klem geplaatst, het andere
(lange) stuk verbindt men aan een registreer-apparaat.

Door even aan het korte slangetje te zuigen en daarna
snel de klem dicht te draaien, kan men in het geheele
systeem de gewenschte drukverhouding te weeg brengen.

De invloed van aan het dier intra-veneus toegediende
preparaten is op elk tijdstip uit de aldus verkregen
curven af te lezen.

Ofschoon verscheidene proeven op bovenomschreven
wijze gedaan werden, leidde dit bij geen der stoffen tot
duidelijk resultaat, zoodat blijkbaar géén noemenswaar-
dige invloed op de wijdte der bronchi wordt uit-
geoefend.

Ter controle werd Formias chinini op dezelfde wijze
onderzocht, doch eenige werking kon evenmin worden
aangetoond.

De werking van chinine op de uterus heeft aanleiding
gegeven tot zeer verschillende uitspraken, die alle op
uiteenloopende klinische ervaring waren gebaseerd. De
voornaamste daarvan zijn de volgende:

3®. Chinine is een van de zekerste middelen om een
dreigende abortus te voorkomen.

In deze conclusies valt een zekere tegenstrijdigheid niet
te miskennen, niet alle worden ze dan ook door iedere
clinicus ondersteund.

Het spreekt vanzelf dat juist deze tegenstrijdigheid de
experimentatoren in beweging heeft gebracht. De eerste
onderzoekers (Kurdinowsky i®) en Kehrer
vonden dat door chinine de geïsoleerde uterus steeds
geprikkeld werd, zelfs reeds door zeer lage concentraties
als 1 : 105. 12)

Latere onderzoekers hebben moeten vaststellen dat
soms ook remming van het geïsoleerde orgaan optrad ten
gevolge van chinine en men heeft meerdere theorieën
geopperd om dit verschil te verklaren.

Zanda meende te hebben vastgesteld, dat het
effect afhankelijk was van de oorspronkelijke toestand
van de baarmoeder; neigde deze tot bewegelijkheid, dan
zou chinine prikkelen, was de uterus rustig dan zou ver-
lamming optreden. Biberfeld neemt aan dat het
verschil berust op het al of niet gravide zijn van de
uterus, en Sugimoto i^) schrijft het onderscheid toe
aan het tijdstip van de oestrische cyclus waarin het dier
verkeert. K. Schübel ^o) meent dat het berust op de

dosis die bij de proeven gegeven is; kleine hoeveelheden
zouden prikkelen, groote verlammen.

Geen dezer meeningen kan de algemeene of bijna alge-
meene goedkeuring verkrijgen. Er rest dus thans nog
slechts de conclusie: ook het geïsoleerde orgaan vertoont
individueele verschillen in zijn reactie ten opzichte van
chinine; een nadere analyse van deze verschijnselen is
tot nu toe niet gelukt.

Wat betreft de methodiek van onderzoekingen op de
baarmoeder, kan men de proeven verrichten op het
overlevende orgaan (in een physiologische vloeistof ge-
ïsoleerd), of op het intacte dier. De eerstgenoemde
manier is bij dit onderzoek weinig toegepast. Vrijwel
uitsluitend werden de proeven genomen op een licht
genarcotiseerde kat of konijn, waarbij een samenge-
vouwen condoom — hetzij per vaginam (bij puerperale
dieren), hetzij door laparotomie — in de uterus werd
gebracht met behulp van een halfstijve katheter, via een
buizenstelsel met lauwwarm water gevuld en daarna
met een gevoelige volume-schrijver verbonden.

Vooral moest zorg worden gedragen dat er tijdens
deze, niet altijd even eenvoudige, manipulatie geen lucht
in het condoom kwam, óf, als er toch lucht in was ge-
komen, dat deze voor het registreeren was verwijderd.

Bij het onderzoek viel al spoedig op dat het resultaat
verschilde, naarmate men een niet zwanger, of een
zwanger, respectievelijk puerperaal, proefdier gebruikte.
Indien de uterus van een maagdelijk (of niet zwanger)
konijn in situ onderzocht werd, was de invloed van de
drie stoffen een prikkeling, die zich nu eens door grootere
frequentie der contracties, dan weer als langdurige tonus
verhooging (in de curve als plateau-vorming) uitte.
Gebruikte men daarentegen een puerperaal konijn, dan
was steeds het tegenovergestelde het geval, n.1. duidelijke
remming van de beweeglijkheid, d.w.z. minder samen-
trekkingen per tijdseenheid. Als voorbeeld zie men de
curve (afb. 2) waar door totaal 10 mgr. Hydrochinidine,
bij een normaal konijn van ruim 2 kilo, een duidelijke

prikkeling wordt veroorzaakt, terwijl een evengroote
dosis van dezelfde stof bij een konijn (2.5 kilo), dat in
de nacht voor de proef jongen had geworpen, remming
teweeg brengt, (afb. 3).

Deze tegenstelling verklaart ook waarom zwangere
konijnen, die — ongeveer een week voor de datum
waarop ze volgens berekening moesten bevallen — elk
met een bepaalde dosis van een der stoffen ingespoten
werden, en bij wie dit gedurende 3 tot 6 dagen achter-
een werd herhaald, allen zonder uitzondering te 3aat
bevielen, terwijl de onbehandelde (controle) dieren
steeds precies op de te voren berekende datum jongen
wierpen. De fokker van de gebruikte konijnen, de Heer
H a n n e m a, die sinds jaren deze zuivere stam teelt,
deelde mede dat de dieren altijd 30, hoogstens 31 dagen
na de conceptie jongen wierpen. Bij de berekening werd
steeds het maximum, dus 31 dagen, als normale tijd
beschouwd.

De uitvoering der proeven geschiedde als volgt: Een
aantal konijnen (alle zoogenaamde ,,Hollandertjesquot;),
waarbij van elk dier het tijdstip der bezwangering precies
bekend was, werden enkele dagen voor de berekende
bevalling ingespoten met een chinine-derivaat, hetgeen
elke dag herhaald werd tot en met de dag waarop de
partus berekend was. Aangenomen dat chinine in matige
doses onder alle omstandigheden prikkelend op de uterus
werkt, zou men hier dus een vervroegde bevalling mogen
verwachten. Zooals boven vermeld werd echter juist
het tegendeel gevonden, hetgeen een bevestiging is van
de bij dit onderzoek met andere proeven waargenomen
feiten, n.1. remmende werking op de zwangere (puerpe-
rale) uterus.

De dood van de jonge dieren, die in 2 gevallen
's morgens in het nest lagen, behoeft natuurlijk nog geen
bewijs te zijn, dat dit door de inspuiting is veroorzaakt.

serie konijnen (9 stuks, 7 dieren ingespoten, 2 dieren
voor controle onbehandeld gelaten).

2Yl dag
te laat

IK dag
te laat

1 dag
te laat

lYi dag
te laat

Wi dag
te laat

precies op
tijd be-
vallen

Rangschikt men de proeven naar gebruikte stof en
opkhmmende dosis, dan is weinig regelmaat daarin te
bespeuren:

Hierbij dient tenslotte nog te worden vermeld dat,
slechts 2 keer, in verband met een andere proef, door één
dosis Hydrochinidine van 25 mgr. p/Kg. intramusculair,
bij konijnen vroeggeboorte werd opgewekt.

In beide gevallen waren van de 6 bijna voldragen
jongen nog 4 levend, de overige dood.

In het totaal zijn met een puerperale uterus in situ
9 proeven, met een normale uterus in situ 13 proeven
verricht.

Alles nog eens samenvattende kan men uit deze proe-
ven dit vaststellen: De uterus van maagdelijke (of niet-
zwangere) konijnen wordt door Epichinine Apochinine
en Hydrochinidine geprikkeld, de zwangere (puerperale)
uterus wordt geremd, (volgens Schübel door chinine
in dit geval juist prikkeling!). De zwangerschap wordt
door kleine tot matige doses dezer stoffen bij konijnen
met 1 ä 4 dagen verlengd, de jongen worden daarna
gezond geboren. Het schijnt mogelijk om met zeer hooge
doses bij konijnen vroeggeboorte te verwekken.

Als men naslaat wat in de leerboeken omtrent de in-
vloed van chinine en derivaten ten opzichte van het
maagdarm kanaal vermeld wordt, vindt men in het
algemeen de volgende werking beschreven:

Op de geïsoleerde darm werken de chininederivaten
verlammend, de slingerbeweging komt meest geheel tot
stilstand. Als bitterstof gebruikt, beïnvloeden zij de
maagperistaltiek en verzwakken zij de periodieke honger-
contracties van de ledige maag. De maagsapsecretie
schijnt te worden geremd evenals de bewegingen
der gladde spieren van de darm zelden wordt prik-
keling dezer musculatuur beschreven i'^). In de aller-
laatste tijd heeft men, bij een onderzoek naar de thera-
peutische kracht van chinine tegenover post-operatieve
longcomplicaties, toevallig waargenomen, dat ook ver-
lamming van de darm na chirurgisch ingrijpen zeer
gunstig door chinine wordt beïnvloedt, zoodat het met
groot succes klinisch in dien zin is toegepast
Voorts gebruikt men chinine zouten in suppositorium
of clysma, 25 cc. van een 2 % oplossing in het rectum
gebracht, geeft meest na 15 tot 30 minuten ontlediging.
Tenslotte is eenige jaren terug door japansche artsen,
volgens hunne door dierproeven gesteunde ervaringen,
het gebruik van chinine sterk aanbevolen bij opium-
ontwennings kuren, vooral wanneer daarbij darm-
verschijnselen op de voorgrond stonden. Zelfs hevige,
persistente diarrhee kon in deze gevallen (behalve door
opiaten zelf, wat natuurlijk minder gewenscht is) door
chinine uitmuntend worden opgeheven, ^i)

Er was dus voldoende aanleiding om de werking van
Apochinine, etc. op darm en maag eenigszins uitvoerig
na te gaan.

De eerste reeks proeven werd op overlevende, geïso-
leerde konijnen- en kattendarmen genomen volgens de
methode het eerst door Magnus beschreven 22). Hier-
bij wordt een konijn of een kat snel gedood, de buik

dadelijk geopend, een stuk darm (meest Duodenum) los-
geprepareerd van mesenterium en vetweefsel en in stuk-
ken van 3 ä 8 c.M. lang geknipt. Vervolgens worden deze
darmstukken met een physiologische zoutoplossing door-
gespoten tot alle inhoud verwijderd is, waarna ze be-
waard kunnen worden in een bakje met koude ,,Ringerquot;
of ,,Tyrodequot; vloeistof, naarmate men respect, katten- of
konijnendarm gebruiktnbsp;liefst onder voortdurende

lucht- of zuurstof toevoer, zonder dat de stukken in de
eerste 12 uur iets behoeven te verliezen van hun geschikt-
heid voor de te nemen proeven. Men kan dus een ge-
heelen dag met de darm van hetzelfde dier werken, wat
o.a. van voordeel is als men meerdere stoffen in hun
werking wil vergelijken. Voor de eigenlijke proef wordt
een stuk konijnendarm van 3 tot 5 c.M. —, of een stuk
kattendarm van 6 ä 8 c.M. lang in een glazen vat beves-
tigd, onder door een draadje aan de zich in de bodem
bevindende glashaak, boven eveneens met een draad aan
de registratie-hefboom.

De darmbewegingen kunnen zoodoende op een kymo-
grafion met langzame loop worden geregistreerd. Het
glazen darmvat, gevuld met ± 75 c.c. physiologische
vloeistof, heeft twee zijbuisjes; een dient voor lucht
(zuurstof) toevoer, het andere voor afzuigen en weer
ververschen der oplossing. Men plaatst het in een
grooter, met water gevuld, vat en dit geheel wordt door
een klein gasvlammetje met thermoregulateur constant
op 38° C. gehouden. Korten tijd nadat de stukjes darm
in het beschreven toestel zijn opgesteld, beginnen ze
spontaan te bewegen. Bij het registreeren blijkt dan dat
tusschen de normale curven van katten- en konijnen-
darmen meestal groote verschillen bestaan; laatst-
genoemden voeren in 't algemeen regelmatige en vrij
groote slingerbewegingen uit, vrijwel allen van gelijke
amplitude, terwijl (op een enkele uitzondering na)
kleinere zeer onregelmatige uitslagen en vrij sterke tonus-
schommelingen de bewegingen van een normale katten-
darm kenmerken.

Men moet dus bij het beoordeelen der curven steeds
in aanmerking nemen welke diersoort voor een proef
is gebruikt.

Als een normaalcurve verkregen is, kan de te onder-
zoeken stof in opgeloste vorm met een spuit of pipet in
het darmvat gebracht worden, waar door de opstijgende
luchtbellen spoedig algeheele menging plaats vindt.

Volgens deze methodiek werd de werking der meer-
genoemde stoffen in een uitgebreide serie proeven onder-
zocht. Allereerst bleek hieruit dat hoeveelheden van
1 ä 3 Mgr. (per 75 c.c. vloeistof) een duidelijke en con-
stante tonusverlagende invloed op de geïsoleerde darm-
fragmenten uitoefenen. Bij deze dosis blijft ook de be-
weeglijkheid van de darm op verlaagd niveau vrijwel
zonder uitzondering behouden, nam zelfs in enkele ge-
vallen (alleen door Epichinine) eenigszins toe. Door
Hydrochinidine en Apochinine in hoogere doseering
(vanaf 8 ä 10 Mgr. eveneens over 75 c.c. verdeeld) ont-
staat, behalve onmiddellijke tonusdaling, ook afname
van de slingerbeweging. De amplitude wordt allengs
kleiner, om na circa 40 seconden een minimum te be-
reiken of zelfs geheel te verdwijnen, m. a. w. de darm
staat dan stil. Dit laatste kwam uiterst zelden voor (in een
serie van 91 proeven slechts 3 keer) en was altijd slechts
van voorbijgaande aard. Epichinine geeft, in een hoe-
veelheid waarbij de twee andere stoffen reeds remming
veroorzaken, slechts sterke tonusdaling; in grootere dosis
(12—15 Mgr.) beïnvloedt het ook de slingerbeweging
ongunstig. Op de tonusverlaging werken Epichinine en
Hydrochinidine ongeveer even sterk, op katten- en cavia-
darmen Epichinine misschien iets sterker, terwijl in alle
gevallen aan Apochinine relatief de minste invloed toe-
geschreven mag worden.

Na ververschen der physiologische vloeistof (,,uit-
wasschenquot;) kwam de darmbeweging in alle gevallen
weer op gang, onverschilHg hoe lang men de stoffen had
laten inwerken (maximaal lYi uur). Meestal was na
3 ä 5 minuten de oorspronkelijke beweeglijkheid, zoowel

wat tonus als amplitude en frequentie betreft, geheel her-
steld. In geen enkel geval bleek iets van blijvende ver-
giftiging of beschadiging.

Als kenmerkend voorbeeld zie men de curve van een
proef (afb. 4) waar toevoegen van 1 Mgr. Epichinine,

opgelost in 0,1 c.c. aqua destillata, aan ± 75 c.c. Tyrode
vloeistof waarin zich de geïsoleerde darmlis van een
normaal konijn bevond, vrijwel onmiddellijk een bedui-
dende tonusverlaging veroorzaakte, die zeer lang aan-
hield en waarbij de beweeglijkheid van de darm (zooals
uit de curve blijkt) niet in het minst werd gestoord. Zoo-
als reeds gezegd vertoonen Hydrochinidine en Apo-
chinine in hoeveelheden van 1 tot 3 Mgr. nagenoeg
gelijke werking. Grootere doseering verlaagt de tonus
dienovereenkomstig sterker, remt echter de slinger-
beweging; daarbij werkt Apochinine iets zwakker en in
wat langzamer tempo.

Omdat beide laatstgenoemde stoffen in zuur milieu
moesten worden opgelost, bestond de mogelijkheid dat
de invloed ten deele aan het zuur te danken zou zijn.
Om dit uit te maken werden eenige proeven uitgevoerd,
waarbij alleen zuur aan de darm werd toegevoegd, in
een hoeveelheid overeenkomende met die noodig om de
gebruikte dosis chinine-derivaat op te lossen. Het resul-
taat was echter negatief en zuurwerking kan hier dus
uitgesloten worden.

Een vraag, die zich bij al deze soort proeven voordoet
en waarvan de beantwoording onzeker blijft, is namelijk
in hoeverre men aan de op bovenbeschreven wijze ver-
kregen gegevens physiologische beteekenis mag toe-
kennen, óf met andere woorden: kunnen deze resultaten
zonder meer op het intacte dier (eventueel zieke dier
of zieke mensch) worden overgebracht?

Om hierover grooter zekerheid te verkrijgen was het
dan ook zaak om: P. soortgelijke proeven bij het zoo-
veel mogelijk intacte, normale dier te verrichten en,
na te gaan of ook bij de spastische darm (geïsoleerd
of „in situquot;) de tonusverlaging tot uiting komt, dit vooral
met het oog op een mogelijk gebruik als therapeuticum
bij de zoo veelvuldig voorkomende toestanden van
verhoogde darmtonus en de daarmee gepaard gaande
bezwaren.

2*^. Op de geïsoleerde, spastische darm, door kunst-
matig tonusverhooging te weeg te brengen. Boven-
dien werd nog hieruit voortvloeiende, en als aan-
vulling daarvan, de werking op de geïsoleerde
kattenmaag en -pylorus onderzocht.

3®. Op het kunstmatig spastisch gemaakte maagdarm-
kanaal in situ, dit door middel van Röntgendoor-
lichting bij verder normale katten.

Achtereenvolgens worden hieronder de proeven en
de resultaten daarvan in deze volgorde beschreven.

P. De proeven, waarbij de werking op de normale
darm „in situquot; is onderzocht, werden allen zoo uitgevoerd
dat bij de met aether licht-genarcotiseerde proefdieren
(steeds katten) een duodenumhs bloot werd gelegd,
voorzichtig een zoo klein mogelijke opening daarin ge-
knipt en een condoom, vloeistofdicht verbonden aan
een niet te nauwe gummi katheter, proximaal inge-
voerd. Dit te voren met lauwwarm water gevuld systeem
werd via een glazen buis aan een gevoelige volume
schrijver verbonden. Tevens werd zóóveel water bijge-
vuld, dat de vloeistof meniscus in de onder een hoek van
45° hellende glasbuis zichtbaar was en de bewegingen
dus ook daarin waar te nemen waren. De registratie
geschiedde dus ten deele door luchttransmissie en de
bewegingen werden door de volume schrijver op een
kymographion aangeteekend. Deze apparatuur was vrij-
wel dezelfde welke Ru ding gebruikte.

Het resultaat was als volgt: onafhankelijk van de ge-
bruikte stof trad reeds bij een dosis van 2 ä 3 Mgr. totaal
(dus circa 1 ä l^^ Mgr. per kilogram proefdier) een
duidelijke versterking van de darmbeweging op, de con-
tracties waren meest zoowel krachtiger als meer frequent.
Grootere doseering had niet altijd een overeenkomstig
sterker effect, zéér hooge doseering, 20 en meer Mgr.
per Kilo, veroorzaakten een enkele maal een uiterst hef-
tige prikkeling, meestal remming, doch waren in deze
gevallen steeds verschijnselen van algemeene vergiftiging
waar te nemen aan ademhaling en hartswerking. In thera-
peutische doseering werden nooit ongewenschte bijver-
schijnselen waargenomen.

Zoo duurde, bij een proef op een kat van 1.6 Kgr. ge-
wicht, de darmprikkeling tengevolge van totaal 2 Mgr.
Epichinine intra-veneus ongeveer 11 minuten. Nadat
deze dosis geheel was uitgewerkt, werd vervolgens
5 Mgr. ingespoten ( 3 Mgr. per Kilo). Evenals de eerste

keer trad dadelijk een versterking der beweging op, die
ditmaal ± 15 minuten aanhield, doch waarvan elke con-
tractie op zich zelf zeker niet naar evenredigheid sterker
was dan de eerste keer (afb. 5). Nadat ook deze gift was

uitgewerkt, had een derde inspuiting (eveneens 3 Mgr.
per Kilo) een soortgelijke invloed als de vorige, echter
korter van duur, namelijk bijna 13 minuten. Tenslotte ver-
oorzaakten iy2 Mgr. p. K. zeer hevige darmbewegingen
die echter slechts 4^^ minuut duurden.

Gezien het feit, dat bij alle soortgelijke proeven steeds
weer duidelijke darmprikkeling optrad en de normaal
werkzame dosis vrij ver van de toxische afligt, is het
mogelijk dat deze stoffen als therapeuticum in aanmer-
king kunnen komen bij o. a. post-narcotische darmver-
lammingen. Hierop duidt tevens de in 't begin van dit
hoofdstuk genoemde, door Flossbach beschreven,
waarneming: „ ... dass die Peristaltik bei Bauchoperier-
ten frühzeitiger und kräftiger einsetzt und konstanter
bleibt als bei Patienten die kein Chinin bekommen hatten.
Hochwirksame Peristaltik anregende Mittel, wie sie sonst
häufig nach grösseren abdominellen Eingriffen notwen-
dig wurden, brauchten kaum mehr angewandt zu werden.
Der post-operative Verlauf wurde dadurch in manchem
Gefahrenpunkt gemildertquot;.

Bij een geïsoleerde darmlis kan men op eenvoudige
wijze een spastische toestand te weeg brengen, namelijk
door aan de physiologische vloeistof, waarin zich de
darm bevindt, een kleine hoeveelheid Pilocarpine of
Acetylcholine toe te voegen.

Reeds Ya, a Yi Mgr. Pilocarpine ¹) veroorzaakte een
langdurige contractie van de darmspieren met beduidende
vermindering, of zelfs volledige stilstand, der slinger-
beweging.

Acetylcholine werkt evenzoo, doch zijn enkele duizend-
ste Milligrammen reeds voldoende om een krachtig effect
te verkrijgen.

In beide gevallen kunnen door Atropine-toediening de
spasmen worden opgeheven. Van dit reeds lang bekende
feit wordt in de thérapie gebruik gemaakt, waar o a. de
,,Atropine-kuurquot; is ingevoerd bij bepaalde spastische toe-
standen. Echter wordt een dergelijke kuur door sommige
patienten slecht verdragen en zijn de bijverschijnselen
dikwijls zóó onaangenaam, dat voor velen ,,het middel
erger is dan de kwaalquot;.

Dit zou aanleiding kunnen zijn om de, in het algemeen
zonder bezwaar verdragen, chinine verbindingen als
spasmolyticum te probeeren; immers de drie onderzochte
stoffen bleken ook bij sterk verhoogde tonus een krach-
tige verslappende invloed uit te oefenen en werkten,
althans ten opzichte van de Pilocarpine- en Acetyl-
choline-spasmen, even fraai antagonistisch als Atropine.

Ofschoon deze functie niet bij alle drie even sterk aan-
wezig is, bleef bij de in groot aantal genomen proeven
tonusdaling geen enkele maal achterwege.

Hydrochinidine werkt in dit opzicht het krachtigst en
het snelst; Epichinine is even snelwerkend, doch meestal

1nbsp; Volgens van Lith de JeudeSB) geeft reeds 0,1 Mg. Pilocarpine vrij
groote, langzaam toenemende tonusverhooging met behoud van de Iets ver-
kleinde slingerbeweging; 5 ä 10 Mg. bewerkt plotselinge zeer sterke tonus-
toename, de slingerbeweging houdt daarbij meestal geheel op.

minder sterk antagonistisch, d. w. z. de reactie treedt
direct in, maar de tonus daling is niet zoo volledig als
door een evengroote dosis Hydrochinidine. Relatief de
zwakste werking wordt door Apochinine uitgeoefend, de
tonusdaling geschiedt nog geleidelijker en meer traps-
gewijs. In cijfers uitgedrukt kan men ongeveer de wer-
king der drie stoffen door de volgende verhouding weer-
gegeven: als Hydrochinidine = 10, dan is Epichinine =
7,5 ä 5 en Apochinine = 3 ä 2.

Ofschoon in deze proeven — na het opheffen van de
spastische toestand — Pilocarpine of Acetylcholine
tezamen met het gebruikte alkaloïd in de physiologische
vloeistof (respect, het darmweefsel) aanwezig bleven,
werd nooit eenige storende invloed op de slingerbewe-
gingen van de darm waargenomen. Altijd keerden deze
tot hun oorspronkelijke sterkte terug, soms zelfs waren
ze sterker en regelmatiger dan voor de vergiftiging (zie
afb. 6). Het was dus nooit noodig om tot behoud van
normale bewegingen de physiologische vloeistof te ver-
verschen (resp. de darm uit te wasschen).

Normale dunne-darm van een kat, geisoleerd in 75 c.c. „Ringerquot;. Sterke
tonusverhooging t. gev. van 0,5 Mgr. Pilocarpine, deze wordt door 5
Mgr. Hydrochinidine volledig opgeheven. De slingerbeweging blijft
(zonder uitwasschen) bestaan en wordt zelfs krachtiger en meer regel-
matig.

Als voorbeeld van de beschreven werking worden hier
de twee volgende proeven weergegeven:

Aan een normale kattendarm, opgehangen in 75 c.c.
Ringersche vloeistof, werd 0,002 Mgr. Acetylcholine toe-
gevoegd, waarop onmiddellijk een enorme tonusver-
hooging volgde (zie afb. 7). Na eenige kleine slinger-
bewegingen op verhoogd niveau te hebben laten regis-

Normale dunne-darm van een kat, geïsoleerd in 75 c.c. „Ringerquot;; t. gev.
v. 0,002 Acetyl choline eerst afname van de slingerbeweging, enkele
seconden later sterke tonusverhooging. Hydrochinidine (2.5 Mgr.) heft
deze op, de slingerbeweging keert zonder uitwasschen terug.

treeren, waarbij nog een geringe tonusstijging viel waar
te nemen, werd 2^2 Mgr. Hydrochinidine, in 1 c.c. zeer
sterk verdund HCl opgelost, toegediend. Meteen trad een
verslapping op, die de darm ineens tot de oorspronkelijke
toestand terugbracht; ook de beweging herstelde zich na
enkele korte onregelmatigheden geheel, met slingeringen
van iets grootere amplitude en golflengte.

Evenzoo bij een andere proef waar ditmaal ^ Mgr.
Pilocarpine gebruikt werd om spasmen op te wekken.
Ook hier werkte Hydrochinidine (5 Mgr.) prompt. Na
enkele onregelmatigheden werd de darmbeweging zelfs
grooter van amplitude en voor een kattendarm buiten-
gewoon regelmatig, een en ander zonder de darm uit te
wasschen (zie afb. 6).

Voorts is nagegaan of de algemeen gebruikelijke
chinine zouten misschien eenzelfde werking vertoonen.
Hiertoe werd in een vergelijkende proef eerst 0,004 Mgr.
Acetylcholine als spasmen verwekkende stof aan een
fragment dun-darm toegevoegd, waarop onmiddellijk een
sterke tonusverhooging volgde. Daarna werd door
4 Mgr. Hydrochinidine in één a twee seconden daling
tot het oude niveau teweeg gebracht. Na zeer korte tijd
werd uitgewasschen en nu door een evengroote dosis
Acetylcholine wederom de tonus verhoogd. Ditmaal
bleek 8 Mgr. Formias chinini (gegeven in 2 doses van
elk 4 Mgr., ongeveer Yi minuut na elkaar) geheel onvol-
doende om de spastische toestand op te heffen, ofschoon
na elke dosis wel een kleine tonusdaling was te be-
speuren. Echter (zooals uit andere proeven bleek) ver-
oorzaakte Formias chinini tevens eenige bewegings-
remming, in 2 gevallen zelfs stilstand. Om dit te ver-
mijden werd daarom deze keer wel uitgewasschen, de
slingerbeweging keerde dan ook volledig terug, doch een
verhoogde tonus bleef in zekere mate bestaan; dit in
tegenstelling tot de proeven met Hydrochinidine etc.,
waar steeds zonder uitwasschen de spasmen geheel
werden opgeheven. Enkele andere proeven met chinine
vielen soortgelijk uit.

Samenvattend kan men dus zeggen, dat de drie onder-
zochte stoffen op de geïsoleerde dierlijke darm, zoowel
in normale als spastische toestand, een duidelijke ver-
slappende werking uitoefenen, zij het dan niet alle drie
even sterk.

De slingerbeweging wordt, door een dosis die de
tonus reeds sterk verlaagt, niet gestoord.

Naar analogie van de proeven op de dunne-darmlissen
werden vervolgens een serie proeven uitgevoerd met
andere geïsoleerde fragmenten van het dierlijke maag-
darmkanaal in 't bijzonder met een deel van de dikke-
darm, de pylorus en de intacte maag van katten.

Hiertoe werd van een met aether genarcotiseerde,
overigens normale, kat het onderste deel van het ascen-
deerende colon (vlak boven de overgang van het ileum)
vrij geprepareerd en op de gebruikelijke wijze in Ringer-
sche vloeistof opgesteld. Na de normale bewegingen te
hebben laten registreeren (welke — zooals meestal bij
katten — wat onregelmatig waren (zie afb. 8) werd niet
een der vroeger gebruikte krampverwekkende middelen,
doch ditmaal zoutzure Morphine (10 Mgr. in physiolo-

Geisoleerde Colon van een normale kat; tonusverhooging en stilstand
door 10 Mgr. Mur. Morphin., 5 Mgr. Hydrochinidine heft de toestand
op, zeer sterke tonusverlaging met terugkeer van de beweging.

gisch water opgelost) aan de Ringer-oplossing toege-
voegd. Het effect hiervan was, dat evenals bij Pilo-
carpine etc., onmiddellijk een krampachtige samentrek-
king van de darm optrad, die echter slechts enkele secon-
den aanhield. Daarna daalde de tonus ten deele en ten-
slotte — ongeveer 10 seconden na de Morphine toe-
diening — kwam de darm op verhoogd tonusniveau
vrijwel tot stilstand. De kleine onregelmatigheden in de
curve zijn hoogstwaarschijnlijk niet aan kleine slinger-
bewegingen, doch aan de opstijgende luchtbellen te
danken, waardoor het bevestigingsdraadje — en daar-

door de hefboomarm — eenigszins trilde. Na enkele
minuten wachten, waarbij de darm verder practisch geen
verandering vertoonde, veroorzaakte 5 Mgr. Hydro-
chinidine een enorme verslapping tot ver beneden het
normale niveau (deze dosis was dus blijkbaar nog te
groot), waarna vrijwel zonder overgang de oorspron-
kelijke slingerbewegingen, thans iets kleiner doch veel
regelmatiger dan voorheen, terug keerden. Eenige malen
met andere proefdieren (en kleinere hoeveelheden)
alkaloid herhaald, gaf de proef in wezen steeds hetzelfde
resultaat.

Evenzoo werd bij een serie katten de functie van de
geïsoleerde maaguitgang, ten opzichte van de verschil-
lende stoffen, nagegaan. Bij voorkeur werden hiertoe
betrekkelijk jonge dieren genomen, daar bleek dat deze
in dit opzicht sneller en beter reageerden en dus beter
geschikt waren dan volwassen beesten. De katten wer-
den met aether genarcotiseerd en de halsvaten door-
gesneden, waarna voorzichtig de maag met het daaraan
vastzittende duodenum-fragment gesépareerd werd en
in Ringersche vloeistof van 38° C. gelegd. Meestal tee-
kende de pré-pylorische spierring met de pylorus zich
duidelijk van de omgeving af en kon zelfstandig, als
kort buisje van ^ cM. lang, worden vrijgemaakt.
De bevestiging aan hefboom en glashaak vond plaats
door middel van zeer fijne draadjes, die, niet in de
eigenlijke spier, doch in het perifere bindweefsel waren
aangebracht. Een enkele maal werd de ring opengeknipt
en allengs recht getrokken (dit om in de curve groote
uitslagen te verkrijgen), meestal echter als zoodanig
intact gelaten en dwars (dus niet als gewoonlijk in
lengte-richting) opgesteld. Hierdoor kwamen dus in de
curven alleen veranderingen van de circulaire spieren
tot uiting.

Een controle, dat inderdaad alleen deze bewegingen
werden opgeteekend, was, dat de meeste van deze con-
tracties duidelijk aan de pylorus zelf zichtbaar waren,
gelijktijdig met een dienovereenkomstige verandering in

de curve. Verder werd nog in één opzicht van de ge-
bruikelijke opsteUing afgeweken, namelijk door het aan-
grijpingspunt van de darmbeweging aan dezelfde kant
van de hefboomas te plaatsen als de schrijver, zoodat
(in tegenstelling tot de andere darm curven) bij ver-
nauwing van het lumen (= tonusverhooging) de curve
een uitslag naar beneden maakt.

Uit de proeven bleek, dat de pylorus ring (dus onaf-
hankelijk van zuur- of andere reflexen uit maag of duo-
denum) zich onder deze omstandigheden vrij regelmatig
en periodiek opent en sluit. In hoeverre de algemeene toe-
stand van de maag op het oogenblik der separatie nog
een rol speelt, kon niet worden nagegaan. Bij het eene
dier bestond de normale curve uit een vrijwel onafge-
broken, snel op elkaar volgende, reeks open- en sluit-
bewegingen; bij het andere was deze beweging meer
periodiek, d.w.z. groepsgewijs; b.v.b. een serie van 3 a 5
samentrekkingen, afgewisseld met een meest iets langere
periode van rust in half geopende stand. Onafhankelijk
hiervan bleek de invloed der chinine verbindingen, ook
onderling, steeds in wezen gelijk te zijn: namelijk een
ontspannende, spierverslappende werking. Behalve deze
in alle gevallen optredende tonusverlaging, veroorzaakte
alléén Hydrochinidine soms ook nog een langdurige,
regelmatige reeks van snel opeenvolgende, oppervlakkige
sluitbewegingen. Zoo bestond de normaal curve in een
dergelijke proef (afb. 9) uit 6 sluitingen per minuut.
Vrijwel direct na 5 Mg. Hydrochinidine werden de

Als intacte ring geisoleerde Pylorus van een normale kat. De opstelling
is zoo, dat bij sluiten (vernauwen) van de dwars opgestelde ring, in de
curve een uitslag naar beneden ontstaat. H5 — 5 Mgr. Hydrochinidine.

sluitbewegingen onvolledig (in de curve 1/2 a van de
oorspronkelijke uitslag) en het aantal steeg tot ongeveer
20 per minuut. Epichinine en Apochinine daarentegen
verslappen alleen de tonus en werken quantitatief zwak-
ker, althans is voor een volkomen verslapping van de
geïsoleerde normale pylorus door Epichinine 20 a 40 mg.
noodig, waarna in omstreeks 30 seconden volledige stil-
stand in wijd geopende toestand intreedt. Bij Hydro-
chinidine, afgezien van eventueele prikkeUng, wordt dit
reeds na ± 10 mg. bereikt.

Door Acetylcholine ontstonden bij relatief kleine dosis
(0.002 mg.) zeer frequente krachtige en volledige sluit-
bewegingen; grootere hoeveelheid (0.010 mg., zie afb.
10) veroorzaakte een sterke spasmus, met in deze gecon-

traheerde toestand nog enkele zéér kleine bewegingen in
de curve zichtbaar (overeenkomende met het oorspron-
kelijk sluitingsrhythme, wat schijnbaar behouden bleef).
Steeds kon de werking prompt worden opgeheven door
doseeringen wisselend tusschen 2 en 10 mg. van een
der chinine-derivaten. De oorspronkelijke toestand keerde
dan, evenals bij de dundarm proeven, altijd zonder uit
te wasschen terug; ververschen der vloeistof was alleen
noodig wanneer men met een zelfde preparaat verder
wilde experimenteeren en dus behoefte had aan een
zuiver physiologisch milieu. In tegenstelling tot acetyl-
choline kon door morphine bij de geïsoleerde kringspier

géén spoor van kramp verwekt worden, zelfs niet in zeer
hooge doseering (tot 40 mg. en meer). In een enkel geval
scheen zelfs een lichte tonusafname het gevolg van mor-
phine toediening te zijn, duidelijk was dit echter nooit.
Daarentegen had morphine wel invloed als men, behalve
de pylorus, ook het Antrum pylori van de kattenmaag
mee isoleerde (zie afb. 11). Dan veroorzaakte 20 mg.
morphine een aanzienlijke prikkeling der beweging, ge-
paard met sterke krampachtige contracties (spasmen),
die na 3 tot 5 minuten overgingen in een blijvende spas-
tische toestand met enkele oppervlakkige en onregel-
matige bewegingen op het verhoogde tonusniveau.

Het is bekend, dat bij intacte dieren (of menschen)
morphine op het maagdarmkanaal een dubbele werking
heeft. Bij een normale darm ontstaat versterking der
slingerbewegingen en verhooging van de gemiddelde
tonus. Dit komt echter bij een ontstoken darm niet duide-
lijk tot uiting, omdat dan de verslappende en rustig
makende invloed overheerscht. De pylorus vormt in
zooverre een uitzondering, dat deze zich ,,in situquot;, door
een direct op de spier aangrijpende werking, persistent
sluit (Magnus).

Uit de waarneming, dat morphine niet op de geïso-
leerde pylorus zelf werkt, maar deze wel beïnvloedt
wanneer het Antrum ook nog aanwezig is, moet wel
worden besloten, dat het aangrijpingspunt gelegen is in
een directe werking op het antrum, die reflectorisch de
pylorus doet sluiten. Hoe dit zij, de abnorme toestand
kan door Hydrochinidine of Epichinine (en in mindere
mate door Apochinine) spoedig en volledig worden op-
geheven, eveneens met spontane terugkeer der oorspron-
kelijke beweging. Zoo was 3 mg. Hydrochinidine vol-
doende om de invloed van 20 mg. HCl morphine in dit
opzicht geheel te neutraliseeren (afb. 11).

Tenslotte werden nog enkele proeven gedaan met de
volledige kattenmaag, volgens een nieuwe methodiek,
min of meer naar analogie van de proeven met geïso-

Pars pylorica met Antrum van een normale kattenmaag, geisoleerd in
75 c.c. „Ringerquot;. Alleen registratie van de bewegingen van de circulaire
pylorus-spieren, (dwars, als intacte ring opgesteld). Contractie geeft uit-
slag naar boven. 20 Mgr. morphine veroorzaakt eerst heftige bewe-
gingen, daarna stilstand met verhoogde tonus. Opgeheven t.g.v. 3 Mgr.

leerde darmstukken. Hierbij werd de maag in zijn geheel
voorzichtig vrij geprepareerd en uit het dier genomen.
Het laatste stuk van de slokdarm met de Cardia en het
bovenste deel Duodenum met de Pylorus werden steeds
met de maag als één geheel meegenomen. Met behulp
van het taaie vlies waarmee de maag aan de achterzijde
a. h. w. is opgehangen, werd het preparaat — vrijwel
volgens de normale curvatuur — in een wijd vat met
physiologische vloeistof bevestigd. Dit geschiedde door
bovenbedoeld vlies aan een dienovereenkomstig gebogen
glazen staaf, of tusschen twee in elkaar passende hout-
blokjes, in flauwe S vorm te bevestigen.

De verdere opstelling is in bijgaand schema aange-
geven (afb. 12). De, door het Mariotte'sche principe
constant gehouden, overdruk waarmee de doorstroo-
mingsvloeistof (met HCl tot ^/lo % aangezuurde physio-
logische zoutoplossing) in de maag vloeide en die voor
een goede functie noodig bleek, bedroeg ± 8 c,m, water-
druk.

De toevoer vond plaats via een glasbuisje, dat nog
juist door de cardia heen stak, zoodat de invloed van
deze sphincter was uitgeschakeld. Voor de afvoer werd
een buis zóóver in het stuk Duodenum geschoven dat,
behalve de Pylorus, minstens 11/^ ä 2 cm. darm nog ervan

vrij bleven. De pylorus kon dus normaal openen en
sluiten. Tevens bleef het mogelijk, dat eventueel in het
bovenste Duodenumstuk opgewekte reflexen (zuur-
reflex), hun invloed deden gelden.

Door een paar microbranders werd het geheel zoo
goed mogelijk op lichaamstemperatuur gehouden. Na
eenig experimenteeren bleek, dat indien alle uitwendige
omstandigheden zorgvuldig gelijk werden gehouden, de
hoeveelheid uitgestroomde vloeistof (of het aantal drup-
pels) per tijdseenheid sterk wisselde, ongeveer overeen-
komende met een duidelijk zichtbare golfbeweging die
zich als een rhythmische peristaltiek — steeds van Cardia
naar Pylorus — over het maagoppervlak voortplantte.

Het nauwkeurig meten van de per tijdseenheid door-
gestroomde hoeveelheid vloeistof, gaf aanleiding tot
eenige moeilijkheden. Naar gelang van de uitstrooming
werd het aantal druppels geteld per 10 seconden, of,
indien het daarvoor te snel liep, onder de afvoerbuis een
reageerbuis geplaatst, welke eveneens na 10 seconden
werd verwisseld. Op die wijze gelukte het een curve te
construeeren van de hoeveelheid uitgestroomde vloeistof,
die met een vrij groote mate van nauwkeurigheid een
beeld van de maagfunctie geeft. De toppen van deze
curven komen overeen met de momenten van zichtbare
sterke peristaltiek. De invloed van de gebruikte stoffen
is er duidelijk uit af te lezen.

Voor een goed verloop van deze proeven is noodig,
dat de maagwand een zekere spanning vertoont, m a w
dat de maag ten deele gevuld is. Daarbij moet extra
rekening worden gehouden met de druk van de om-
ringende physiologische vloeistof, aangezien deze hier
niet, zooals bij de geïsoleerde darmlissen, ook in het
orgaan kan komen.

De normale inaagbewegingen worden beïnvloed door
een „reflex-spelquot; der drie kringspieren, Cardia, Sphinc-
ter antri pylori en Sphincter pylori, waarvan de coördi-
natie in de Auerbach'sche plexus gelegen is, verder door
de N. Vagus die prikkelende- en de Sympathicus die
remmende impulsen geeft. Ook het zoutzuurgehalte van
het maagsap is een belangrijke factor en vormt eveneens
een prikkel voor de uitdrijvende peristaltiek van het
antrum pylori en de daarmee in verband staande opening
van de pylorus. Overigens is deze laatste sphincter
grootendeels afhankelijk van de chemische gesteldheid
van de Duodenum-inhoud, bij zure reactie sluit de kring-
spier, bij alkalische reactie gaat de Pylorus open. In de
te beschrijven proeven werd getracht met al deze fac-
toren zoo goed mogelijk rekening te houden
zoutzuur in de doorstroomingsvloeistof, stukje duodenum
mee isoleeren, etc.).

géén beteekenis, want door de onderzoekingen van o.a.
Ph. Kleenbsp;is aangetoond, dat gemeenschappelijk

uitschakelen van alle zenuwen niets wezenlijks aan be-
wegingen, automatie en reflexen van de maag verandert.

De werkwijze en resultaten van dit onderzoek komen
op het volgende neer: Na opsteUing werd de maag eerst
eenige tijd aan zich zelf overgelaten en, door sluiten van
de fijn-regelbare klem ,,Kquot;, niet doorstroomd. Opende
men deze klem tot een zekere geschikte wijdte, die bij
elke proef iets onderling verschilde en met wat experi-
menteeren gezocht moest worden, dan vulde zich de
maag tot de wandspanning zoodanig was geworden,
dat de peristaltiek en het „pylorusspelquot; een aanvang
namen. Eerst daarna begon vloeistof uit de duodenum-
uitmonding te druppelen. Meestal moest de klem weer
een weinig worden dichtgedraaid, om blijvend evenwicht
te verkrijgen tusschen toevoer, geschikte wandspanning
en afvoerende peristaltiek. Immers, werd daarna verder
niets gewijzigd, dan zag men zeer fraai peristaltische
golven over het maagoppervlak loopen en daarmee on-
geveer overeenkomstig stroomde periodiek vloeistof uit
het duodenumbuisje. De pylorus was dus blijkbaar ge-
opend of opende zich met het aankomen van een
peristaltische spierbeweging. Indien na een paar minuten
van aanpassing de normale functie geregistreerd werd,
bleek een curve te ontstaan waarvan de afgebeelde een
typisch voorbeeld is. (zie afb. 13).

In de figuur is op de ordinaat de hoeveelheid uitge-
stroomde vloeistof in druppels of c.c. (1 c.c. kwam hier
overeen met circa 20 druppels) per 10 seconden afgezet;
de abscis geeft de tijd aan. Per minuut werden drie
metingen verricht, d.w.z. 10 sec. meten, 10 sec. pauzeeren
voor aanteekenen en verwisselen der maatglaasjes, weer
10 sec. meten en zoo vervolgens. Ofschoon naarmate de
vloeistof sneller uitliep, grooter wordende fouten in de
meting niet konden worden vermeden, zijn deze procents-
gewijze gering en zeker niet zoo, dat ze de curve on-
betrouwbaar maken. De verschillen, waar het bij dit

onderzoek om ging, zijn zoo uitgesproken, dat genoemde
meetfouten daartegenover practisch geen rol spelen. In
de linker curve is het beeld van de normale maagfunctie
onder deze omstandigheden, gedurende 8 minuten v/eer-
gegeven; de toppen correspondeeren met de zichtbare
peristaltische hoogtepunten.

Na de normale werking te hebben nagegaan, werd
vóór de afgestelde kraan „Kquot; op de gummislang een
arterieklem geplaatst om verdere doorstrooming te ver-
hinderen, zonder de stand van „Kquot; te wijzigen.

Daarna werd een oplossing van 15 ä 50 Mg. zoutzure
Morphine in de maag zelf gespoten. Om deze stof te

laten inwerken, werd pas 5 tot 10 minuten daarna de
arterieklem weggenomen en dus de maag weer door-
stroomd onder overigens gelijke omstandigheden. Of-
schoon aan de maag zelf vaak zeer sterke peristaltiek te
zien was, vooral in de eerste minuten, bleek de uitstroo-
ming thans in alle gevallen aanmerkelijk te zijn veran-
derd, d. i. minder geworden. Eenige overeenkomst tus-
schen peristaltiek en hoeveelheid afloopend vocht kon
nu niet meer worden vastgesteld.

Indien men nu volgens dezelfde maatstaf een curve
opneemt (in afb. 13 de middelste figuur, 5 minuten na
toediening van 15 Mg. Morphine) geeft deze een geheel
ander beeld dan die der normaalperiode. Bij vergelijking
der zoo ontstane oppervlakken, die immers de totale ge-
durende de meettijd uitgestroomde hoeveelheden weer-
geven, is het verschil nog opmerkelijker. Aangezien alleen
verandering van de pylorus-opening hier een dergelijk
verschijnsel zou kunnen veroorzaken, mag men wel aan-
nemen, dat deze door de Morphine in een toestand van
vrij sterke contractie overgaat, welke tonusverhooging
dus onafhankelijk van het centraal zenuwstelsel, waar-
schijnlijk vanuit het antrum (zie blz. 43), wordt beïn-
vloed.

Na de werking van Morphine op deze wijze te hebben
onderzocht, werd wederom de arterieklem op de toevoer-
buis geplaatst en thans een spasmolytische oplossing
direct in de maag gebracht. Ongeveer vier ä vijf minuten
daarna werd de klem afgenomen en de maag weer door-
stroomd. Alhoewel de zichtbare peristaltiek geenszins
opvallend sterk was, viel dadelijk de zeer aanzienlijk ver-
meerderde uitstrooming op, soms spoot a. h.w. de vloei-
stof uit de afvoerbuis. De gunstige werking van ruim
10 Mg. Hydrochinidine op de, tengevolge van 15 Mg.
Morphine ontstane pylorospasmus, komt in de curve (afb.
13, meest rechtsche figuur) zeer fraai tot uiting.

Indien mocht blijken, dat ook bij de mensch dergelijke
spasmen gemakkelijk kunnen worden opgeheven door
een kleine dosis Hydrochinidine, zou dit in 't algemeen

de therapeutische toepassing van opiaten vergemakke-
hjken, mede omdat waarschijnhjk de pijnstillende wer-
king niet wordt beïnvloed.

3^. Tenslotte werd besloten om een serie proeven te
doen op intacte dieren, door met behulp van Röntgen-
stralen en contrastvoeding de spijsbeweging onder abnor-
male omstandigheden na te gaan.

Daarvoor moesten spasmen worden opgewekt, die dan
met Hydrochinidine etc. konden worden bestreden.

Te dien einde werden katten, die te voren 12 a 16 uur
gehongerd hadden, gevoerd met een mengsel bestaande
uit 10 Gram Bariumsulfaat, vermengd met 25 Gram fijn-
gewreven gekookte aardappels en voldoende water om
er een pap van te maken. Wordt een dier daarna door-
licht, dan kan men de vorm van oesophagus, maag en
darmkanaal op het fluoresceerende scherm waarnemen
en zoo noodig op doorschijnend papier overtrekken,
waarbij wervelkolom en diafragma als „bakenquot; dienst
doen. Herhaalt men dit van tijd tot tijd, dan krijgt men
dus een serie teekeningen, die op ware grootte nauw-
keurig de passage van het voedsel (in dit geval de
contrastbrei) weergeven.

Ten eerste werd aan een serie dieren vlak vóór de
voeding subcutaan 20 Mg. pro Kilo Morphine toe-
gediend. Blijkens de ervaring is dit in 't algemeen vol-
doende om een flinke, langdurige kramp van het maag-
darmkanaal, meer speciaal van de pylorus en de sphincter
antri-pylori (,,maagmiddenquot;) te veroorzaken. De maag-
inhoud, die bij katten onder normale omstandigheden bij
gelijke voeding na 3 a 4 uur geheel in het Duodenum is
overgegaan, blijkt dan na 8 tot 24 uur nog geheel of
grootendeels in de maag aanwezig te zijn. Het pars
pylorica is meestal pas na 6 a 7 uur eenigermate gevuld,
kortom de geheele ontlediging wordt door 30 a 50 mg.
morphine per dier in hooge mate vertraagd. Men kan

nu nagaan of deze belemmering door een geneesmiddel
geheel of ten deele wordt te niet gedaan. Deze methode
is het eerst door Magnus beschreven.

Een bezwaar ervan is, dat katten door morphine uren
lang in een hevig opgewonden toestand verkeeren en
moeilijk handelbaar zijn. Daarom werd de morphine ook
wel direct na de voeding gegeven. Daartegenover staat,
dat vergeleken met de hieronder beschreven operatie,
deze proef uiterst eenvoudig is uit te voeren en de nor-
male toestand zoo dicht mogelijk benadert.

De tweede methode om spasmen te verwekken berust
hierop, dat na contrast voeding en décerebratie van de
voor de proef bestemde kat, de beide N. N. Splanchnici
majores worden doorgesneden (Sherrington). Dit
heeft remming van de peristaltiek en spasmen van de
maaguitgang, soms ook van het bovenste deel van het
Duodenum, tot gevolg, welke zeer moeilijk zijn op te
heffen.

Op het eerste gezicht lijkt het vreemd dat splanchnicus-
doorsnijding spasmen van de maag veroorzaakt, doch het
is alweer Ph. Klee die aantoonde, hoe de normale
verhoudingen door décerebratie geheel gewijzigd wor-
den. Dat men na décerebreeren voor behoorlijke verwar-
ming (meest door kooldraadlampen) dient te zorgen,
spreekt vanzelf.

Bij het uitvoeren van deze proeven bleek, dat de onder
allerlei omstandigheden aan geïsoleerde organen waar-
genomen spasmolyse, ook bij de intacte dieren optrad,
zij het niet altijd even krachtig en snel. Totaal werden
10 katten met morphine behandeld en bij 6 dieren is
splanchnicotomie verricht.

Als voorbeeld van een goed geslaagde proef met
morphine als krampverwekker, zie men de reeks teeke-
ningen naar Röntgenbeeiden, die in afbeelding 14, 15
en 16 op ongeveer een kwart van de ware grootte zijn
weergegeven. Drie katten werden op gelijke wijze behan-
deld, d.w.z. elk dier ontving omstreeks 12^0 uur 20 Mg.
morphine pro Kilo subcutaan en werd onmiddellijk daarna

Maagdarmkanaal van een, omstreeks 12.20 uur met 20 Mgr. p. Kg.
Morphine subcutaan ingespoten, normale kat (gewicht: 2,3 Kg.).
Teekeningen naar Röntgenbeeiden, de cijfers onder elk beeld geven de
tijd aan, waarop dit beeld genomen is. Door de Morphine ontstaan
sterke spasmen van maagmidden en Pylorus. Ondanks de vaak levendige
peristaltiek geen, of nauwlijks, overgang van contrastmassa in Duo-
denum. Om 3.20 uur totaal 20 Mg. Epichinine subcutaan ingespoten,
na 10 ä 20 minuten reeds opheffing van de bestaande kramp, levendige
antrum-peristaltiek. De spijsvertering verloopt verder normaal. Omstreeks
6.30 uur is de maag geheel ledig en de Bariumpap grootendeels in het
Colon. Vergelijk afb. 15 en 16. (Zie verder tekst).

Maagdarmkanaal van een normale kat (gewicht 2,5 Kg.), naar Röntgen-
beelden. Omstreeks 12.20 uur: 20 Mgr. p. Kg. Morphine subcutaan geeft
kramp van Pylorus en maagmidden. Om 3.00 uur: 20 Mgr. Hydrochinidine
(totaal!) subcutaan. Opheffing van de spasmen, overgang van voedsel
in Duodenum, levendige antrum-peristaltiek. Omstreeks 6.30 is de Barium-
pap grootendeels in het Colon. De cijfers onder elk beeld geven de tijd
weer. Vergelijk met afb. 14 en 16. (Zie verder tekst).

met Bariumpap gevoed. Daarna werd een kat als con-
tróle-dier onbehandeld gelaten, de tweede; kreeg om
15 uur een dosis Hydrochinidine (20 Mgr. totaal sub-
cutaan) en de derde omstreeks 1520 uur Epichinine
(eveneens 20 Mgr. totaal, subcutaan) ingespoten.

Maagdarmkanaal van een normale kat. Om 12.20: subcutaan 20 Mg.
p. K. morphine geeft sterke spasmen. Verder niet behandeld (contröle-
dier) met een chinineverbinding. Om 6.30 is nog vrijwel niets uit de
maag in de darm overgegaan, de kramp van Pylorus en maagmidden
blijft onverminderd bestaan. Bij X is het met gas gevulde Colon zicht-
baar. De cijfers onder de figuren geven de tijd aan. Vergelijk afb, 14 en 15,

lijk gelijke tijden een schets geteekend van het door-
lichtingsbeeld (zie betreffende afbeeldingen).

Het bleek nu, dat de beide behandelde katten, onge-
veer 10 ä 15 minuten na de therapeutische inspuiting,
reeds een zeer aanmerkelijke voedselpassage vertoonden,
waar te voren niets was doorgegaan. De sterke kramp
van het maagmidden was opgeheven, er bestond leven-

dige antrumperistaltiek met overgang van de contrast-
massa in het Duodenum, waarvan talrijke lissen reeds
eenigermate gevuld waren. Ruim drie uur na de dosis
Hydrochinidine, respect. Epichinine, was bij deze dieren
de maag geheel leeg, hetgeen dus in de normale tijd ge-
schiedde, en de dikke darm sterk gevuld. Bij de onbe-
handelde kat daarentegen, was op hetzelfde tijdstip vrij-
wel de geheele gevoerde massa nog in de plaatselijk sterk
gecontraheerde maag aanwezig. Alleen het bovenste
Duodenum gedeelte was als een dunne streep zichtbaar.
Ontlasting had pas 12 tot 14 uur later plaats.

De resultaten van de drie proeven met splanchnico-
tomie (telkens 2 katten) waren in 't algemeen iets minder
fraai dan die der vorige serie. Ook ontbrak vaak de
mogelijkheid tot directe vergelijking, als een van de twee
gelijktijdig behandelde katten, tijdens of direct na de
operatie, stierf en men dus geen controle-dier beschik-
baar had.

Een dergelijke proef, waarbij één kat tijdens de ingreep
stierf, doch die overigens zéér goed slaagde, is in afbeel-
ding 17 weergegeven. Na voeding, betrekkelijk lichte
aethernarcose en décerebreeren, werden bij het over-
blijvende dier te 11^ uur de beide N.N. Splanchnici
majores doorgesneden. Deze kat bleef in uitstekende con-
ditie en werd daarna van tijd tot tijd doorlicht. Toen
gebleken was, dat het beeld van het maagdarmkanaal
vanaf omstreeks half een tot half drie niet veranderde,
werd het dier omstreeks 3 uur subcutaan ingespoten met
25 Mgr. (totaal!) Hydrochinidine.

Na enkele minuten trad een duidelijke verandering in,
zooals in de teekeningen is weergegeven en na een half
uur waren de spasmen geheel opgeheven. Bij de laatste
doorlichting (om 4^0 uur) bevond zich ruim de helft der
contrastbrei al in het colon, wat tevens bleek uit defae-
catie die omstreeks 4^0 had plaats gehad.

De algemeene indruk uit deze twee groepen proef-
nemingen is, dat de Morphine kramp zich wat gemak-

Maagdarmkanaal van een gedecerebreerde kat, waarbij omstreeks
11.45 de beide N. N. Splanchnici majores zijn doorgesneden. Dit veroor-
zaakt ringvormige contracties en groote wandspanning van de maag.
Van 12.30 tot 2.50 (eerste beeld, links boven) geen verandering in de
toestand. Om 3.00 uur; subcutaan Hydrochinidine, 25 Mg. totaal! Om
3.10 (middelste beeld, bovenste rij) reeds duidelijke verbetering, overgang
van contrastbrei in Duodenum. Teekening rechts boven om 3.30,
Onderste rij: links om 4.10, rechts om 4.40, normale voortgang vaii
de contrastmassa. D = beide platte darmbeenderen. Bij pijl, gas in het
Colon. (Zie tekst).

keiijker laat opheffen dan die door Splanchnicotomie
veroorzaakt, waarbij — zooals gezegd — steeds een
enorme tonusverhooging ontstond. Niettemin was het
resultaat nergens negatief en, ofschoon hier en daar wat
uiteenloopend, was zelfs bij de minst geslaagde proeven
steeds een duidelijk verschil tusschen de behandelde- en
de onbehandelde proefdieren aantoonbaar.

De verklaring der werking van chinine en derivaten
op de lichaamstemperatuur is nog een omstreden punt
Bij normale menschen of dieren oefent het alleen invloed
van eenige beteekenis uit in zeer groote, toxische dosis;
neemt men een nog niet tot onaangename bijverschijn-
selen leidende hoeveelheid, dan blijft de lichaamstempe-
ratuur vrijwel constant. Bij allerlei koortsige toestanden
werkt chinine echter wel, in de eerste plaats bij Malaria
waar meri voornamelijk indirect een belangrijke verlaging
krijgt door de specifieke doodende eigenschap ten op-
zichte van de bloedparasieten. In andere gevallen is de
temperatuurdaling voornamelijk het gevolg van een ver-
minderde prikkelbaarheid (,,narcosequot;) van het warmte-
centrum. Naast de centrale werking bestaat nog een
daarvan onafhankelijke periphere beperking der warmte
productie en verhoogde warmte afgifte, deze treedt ook
op na uitschakeling van het centrale orgaan (doorsnijden
van de hersenstam bij koijnen ^o) en kan bij intacte orga-
nismen de invloed door het warmte centrum versterken.
Deze periphere werking van chinine (verwijding der
bloedvaten bij geïsoleerde organen, verlaging der stof-
wisseling, onafhankelijk van de hoogere deelen van het
centraal zenuwstelsel) is echter zoo zwak dat een nor-
maal functioneerend warmtecentrum direct compensee-
rend zou werken. Aangezien dit (bij het intacte dier)
niet gebeurt, moet wel in de eerste plaats een verandering
in negatieven zin in dit centrum worden aangenomen.

Het ligt niet in de lijn van dit onderzoek op deze punten
dieper in te gaan, moge daarom worden volstaan met
verder alleen practische resultaten te vermelden.

Voor de uitvoering der proeven werd de methode van
Stühlinger gevolgd en eerst bij een aantal konij-
nen, gedurende 3 à 4 achtereenvolgende dagen, rectaal
de lichaamstemperatuur gemeten om aldus de in dit op-
zicht voor elk proefdier geldende norm te vinden.
Daarna werden allen subcutaan ingespoten met een ge-
doode bacterie cultuur, n.1. 5 c.c. schudmengsel per K.G.
lichaamsgewicht. Gekozen werd een cultuur van para-
typhus Gärtner, die gedood was door een uur verhitten
op 60° C. Om zekerheid te hebben dat de vloeistof geen
levende bacteriën meer bevatte, werd bovendien na
het koken geënt op bouillon en dit 24 uur in de broed-
stoof geplaatst.

De inspuiting had plaats des avonds omstreeks 7 uur;
de volgende morgen werd eerst bij alle dieren de tempe-
ratuur gemeten, waarna de meesten met de te onder-
zoeken stof subcutaan werden ingespoten, steeds in een
hoeveelheid van 20 mgr. p./K.G., terwijl twee konijnen
ter controle onbehandeld bleven. Dien dag en de vol-
gende werd de temperatuurmeting eerst om het halve,
later om het heele uur volgehouden om te kunnen nagaan
óf, en zoo ja in welke mate, antipyretische werking bij
genoemde stoffen bestaat.

Ook zijn enkele proeven gedaan met dieren, waarvan
eerst (als boven) bij elk dier de norm was bepaald, en
die daarna, evenwel zonder kunstmatig ziek te zijn ge-
maakt, met 20 mgr. p./K.G. van een der stoffen sub-

, — . — .—: temp. van het controle-dier op de Ie ziektedag (vorige avond
met paratyphus-cultuur ingespoten).

(20) beteekent: subcutane injectie van 20 Mg. p. Kg.
De pijl geeft het tijdstip van de inspuiting aan.

cutaan werden ingespoten. Zoodoende kon de invloed
op de temperatuur bij normale organismen worden onder-
zocht. Zooals te verwachten was gaven deze proeven
te zien, dat bij gezonde dieren de werking uiterst gering
en dan nog wisselend is, in sommige gevallen werd name-
lijk een stijging van enkele tiende deelen van een graad
waargenomen (zie afbeelding 18). Daar konijnen een

Invloed op de temperatuur bij zieke konijnen.
Voor beteekenis der lijnen, zie onderschrift van afbeelding 19.

'4i

39quot;
}r

37'

Ho'

39'
}S'

slechte, labiele warmteregulatie hebben kon hieraan geen
beteekenis worden gehecht.

Daarentegen kwam bij de zieke dieren een duidelijke
anti-pyretische werking te voorschijn (zie afb. 19 en
20' en quot;). Het krachtigst werkten Hydrochinidine en
Epichinine, die in staat waren om de temperatuur ruim
1 graad te drukken.

Beteekenis der lijnen als in afb. 19 en 201.
Het dier, waarvan de temp. curve onderaan is weergegeven en dat als
3e controle had moeten dienen, stierf ruim 24 uur na de inspuiting met
gedoode paratyphus-cultuur aan een perforatie-peritonitis.

Behalve cocaïne en derivaten bestaan er alkaloïden,
die door hun pharmacologische eigenschappen niet tot
eerstgenoemde groep gerekend mogen worden, echter
de eigenschap met cocaïne gemeen hebben, dat ze bij
plaatselijke aanwending een langdurige anaesthesie

te weeg kunnen brengen. Hiertoe behoort in de eerste
plaats chinine, welks zoutzure zout reeds in 3 % op-
lossing subcutaan ingespoten weliswaar eerst pijn, doch
daarna een lang aanhoudende gevoelloosheid veroor-
zaakt. Het was dus wenschelijk deze factor ook hier te
onderzoeken.

De eenvoudigste methode om de plaatselijk gevoelloos
makende werking van een preparaat na te gaan, is die
stof (in een bepaalde concentratie in water opgelost)
op de cornea van een konijn te druppelen en daar eenige
tijd te laten inwerken. Men moet bij een proefdier steeds
slechts één kant behandelen, om het andere oog als con-
trole te kunnen gebruiken. Nu kan men na bepaalde tijd,
door voorzichtig aanraken van de cornea met een puntig
watje, probeeren of er verschil in de reactie links en
rechts bestaat, m. a. w. tusschen het wel- en het niet be-
handelde oog. Als vergelijking kan voorts dienen de
werking van een bekend lokaal-anaestheticum.

Apochinine, 1 % en 3 % opgelost in 1/30 n. HCh Deze
proeven gaven evenmin eenig positief resultaat.

Formias Chinini; 1 % waterige oplossing, eveneens bij
4 konijnen in 'toog gedruppeld.

Conclusie: Ofschoon door Formias chinini in deze
proeven geen sterke anaesthetische werking tot uiting
kwam, was het effect niettemin duidelijk positief ver-
geleken bij de andere onderzochte chinine derivaten.

Behalve op uiterst zwakke wijze bij Epichinine in 3 %
en 5 % oplossing, oefenden de preparaten niet de minste
merkbare invloed uit op de gevoeligheid van de cornea
en zijn dus als locaal-anaestheticum geheel ongeschikt.

Na de ontdekkingen van Wenckebach en W.
Frey is het belangrijkste aanwendingsgebied van chi-
nine-derivaten — naast malaria — dat bij onregelmatige
hartswerking.

Nadat eerst chinine zelf klinisch was onderzocht en
bij verschillende arythmieën werkzaam bleek, gaf dit aan
W. Frey aanleiding ook andere kina-verbindingen
pharmacologisch te onderzoeken. Hij vond dat Chinidine
o.a. bij atrium woelen veel sterker werkt dan chinine.
Het groote practische en theoretische belang van deze
ontdekking weerspiegelt zich in de tallooze bijdragen
gedurende de laatste 15 jaar over dit onderwerp in de
klinische en pharmacologische litteratuur verschenen.
De tegenwoordige chinidine-therapie is dan ook het
gemeenschappelijk resultaat van systematisch pharma-
cologisch onderzoek en klinische ondervinding.

Het spreekt dus vanzelf dat. toen meergemelde chi-
nine-isomeren als uitgangsmateriaal voor mogelijke
nieuwe geneesmiddelen onderzocht zouden worden, ook
de werking ten opzichte van het hartwoelen daarbij werd
nagegaan.

Voor experimenteel onderzoek is het woelen van het
hart bijzonder belangrijk in verband met het zich voor-
doen van dit verschijnsel bij de mensch, voor wie het
ventrikelwoelen — door stilstand van de bloedsomloop

Het hartwoelen kan experimenteel op verschillende
manieren te voorschijn worden geroepen: n.m.1. door
mechanische-, thermische-, chemische- (Adrenaline-
Chloroform) en electrische prikkels.

Bij zoogdieren kan men, door faradisatie van het
hart, het verschijnsel al zeer eenvoudig opwekken,
daarbij kunnen de prikkels op allerlei plaatsen van het

blootgelegde hart aangrijpen, alleen de hartpunt schijnt
eenigszins een uitzondering te vormen.

Als proefdieren zijn bij dit soort experimenten katten
en konijnen zeer geschikt, bij deze laatste diersoort
spelen bovendien de zenuwen geen rol (d.w.z. N.N. Vagi
en Accelerantes), bij katten moet men daarmee wel
rekening houden, (van Dongen ¹).

Mechanisch is registratie van het woelen zeer moei-
lijk, aan het blootgelegde hart kan men met eenige
oefening nog het beste met het oog de verschillende
phasen (extra-sy stolen, tachycardie, woelen) waar-
nemen.

De registratie met de electrocardiograaf is natuurlijk
de beste en kan uitmuntend zoowel bij geopende- als
bij ongeopende thorax geschieden. Slechts een enkele
maal is het bij dit onderzoek gelukt, met een aan het
Langendorff-apparaat opgestelde hart, mechanisch be-
hoorlijke registratie van tachycardie en woelen te ver-
krijgen. (men zie hierover de dissertatie van Boekel-
man

Het onderzoek had in twee gedeelten plaats; nadat
eerst was nagegaan óf de stoffen eenigerlei werking op
het hartwoelen vertoonden en dit inderdaad het geval
bleek, werden meer uitgebreide proeven genomen en
tenslotte de electro-cardiographische methode toegepast.
Aangezien de eerste reeks proeven daardoor minder
gecompliceerd was en een eenvoudiger karakter droeg
dan die der tweede phase, mede in verband met het
logische ontstaan der in de loop van het onderzoek ge-
trokken conclusies, is deze volgorde bij de beschrijving
behouden.

1nbsp; Volgens van Dongen (Diss. Utrecht 1935)
verhoogt bij katten doorsnijding van genoemde zenuwen
de weerstand van het proefdier tegen het woelen tot op
het 4 ä 5-voudige, het dier kan dus vrij lang worden
gebruikt. De grootte van de prikkel noodig om woelen
op te wekken verandert er niet door. (zie ook Braun
en Samets

De methodiek der proeven is o.a. door Boek el-
man uitvoerig beschreven; het proefdier wordt ge-
decerebreerd, kunstmatig verwarmd, naarmate men een
kat of een konijn gebruikt worden de N.N. Vagi en
N.N., Accelerantes al dan niet doorgesneden, vervol-
gens wordt üe borstkas opengespalkt, het pericard,
na opengeknipt te zijn, aan twee paar teugeltjes iets
omhoog geheven en a. h.w. tot een diepe schotel ver-
vormd, waarin het hart bloot komt te liggen.

In de eerste serie proeven werd het woelen steeds
opgewekt door een eenvoudige schuif-inductie klos, de
primaire winding was via een transformator op het
stadsnet aangesloten, de uiteinden der secundaire klos
werden met twee serre-fine'tjes aan beide hartooren
bevestigd. Maakte men de stroom in de secundaire spoel
steeds sterker, door deze in te schuiven, dan ontstonden
op een gegeven moment eerst extra-systolen, daarna
tachycardie en tenslotte woelen. Werd nu de stroom
onderbroken, dan had men twee mogelijkheden: óf het
hart woelde door, óf het begon weer te kloppen. In het
eerste geval, dus bij z.g.n. „nawoelenquot;, kwam het voor,
dat deze toestand, na korter of langer tijd bestaan te
hebben, tenslotte spontaan in gewoon kloppen overging;
doch ook wel, dat het woelen door bleef gaan, allengs
zwakker wordende, tot het dier stierf. Indien na het
onderbreken der prikkel de normale hartslag weer in
gang kwam, ging daar steeds een korte pauze aan vooraf
(post-undulatoire periode). Bij lang nawoelen werd wel
eens getracht het proefdier te behouden door voorzichtig
hartmassage toe te passen, hetgeen een enkele maal
succes had. In het algemeen kenmerkt het kattenhart
zich door grootere resistentie (uitsluitend na zenuw-
doorsnijding) en herstellingsvermogen dan dat van een
konijn. Echter kan men bij deze laatste dieren veelal
fraaier onderscheid zien tusschen het woelen van atrium
en ventrikel. Ook het moment van overgang van ta-
chycardie in woelen is bij een konijn beter waarneem-
baar, namelijk speciaal aan het atrium. Als dit woelt

ontstaan op het spieroppervlak bepaalde fijnschitterende
lichtreflexen, waarmee de bewegingen van zelfs zeer
frequente tachycardie duidelijk contrasteeren. Bovendien
blijft een woelend atrium na ophouden der faradisatie
bijna altijd nog heel even doorwoelen, ook als men
eigenlijk niet van nawoelen spreken kan, terwijl de
tachycardie na stroomonderbreking onmiddellijk ophoudt.
Voorts ziet men soms vlak na de overgang van tachy-
cardie tot woelen, gedurende enkele seconden tusschen
het woelen door, nog enkele contracties optreden.

Indien nu het stroomgebied waar tachycardie op-
treedt klein is en men de secondaire klos snel verschuift,
geeft dit een enkele maal aanleiding tot verwarring daar,
oppervlakkig gezien, het beeld aan extra-systolen doet
denken, (voor uitvoerige bespreking van al deze ver-
schijnselen zie men eveneens de Dissertatie van B o e k e 1-
man

Om de werking van een geneesmiddel in getallen te
kunnen uitdrukken, meet men telkens de afstand tusschen
de secundaire en de primaire klos, waartoe op het
inductie-apparaat een schaalverdeeling in c.M. is aan-
gebracht. Bij maximale stroomsterkte in de secundaire
winding is de afstand gelijk nul, dus de zwakste stroom
wordt door het grootste getal aangegeven. Een positieve
werking tegenover het hartwoelen is dus aangetoond,
indien eerst een hart tachycardie, respect, woelen ver-
toont bij een geringe stroomsterkte (uitgedrukt door een
hoog getal) en na het toedienen van een geneesmiddel
pas bij sterker stroom (dus lager getal) hetzelfde ver-
schijnsel optreedt. *)

(* Opgemerkt dient hier dat bij het later gebruikte
inductie apparaat van Rhumkorff, een werking in
positieven zin juist andersom wordt aangetoond; immers
is dit toestel geijkt niet volgens de afstand, doch volgens
de werkelijke prikkelgrootte, n.m.1. de stroomsterkte in
de secundaire winding uitgedrukt in Kronecker een-
heden.)

Een kat van 2,3 Kg., geopereerd volgens de beschreven
methode etc. De getallen geven de afstand tusschen de
primaire en de secundaire klos aan (z.g.n. rolafstand).

nanbsp;2 minuten . .

nanbsp;4 minuten . .

nanbsp;6 a 7 minuten

nanbsp;25 minuten . .

Twintig minuten na de eerste inspuiting wederom
inspuiting van Epichinine, intraveneus, ruim Mg.
per Kg.

woelt niet bij max.
stroomsterkte
Ventrikel woelt de eer-
ste seconden niet, daar-
na van tijd tot tijd even
woelen, afgewisseld met
Tachycardie.

Doordat er reeds tevoren anderszins mee geëxperimen-
teerd was, verkeerde het niet in goede conditie, van-
daar waarschijnlijk dat het deze proef slechts betrek-
kelijk korten tijd doorstond.

Resultaat: reeds 10 Mgr. pro Kilo Apochinine vermindert
de gevoeligheid voor het woelen.

De algemeene conclusie uit deze eerste, oriënteerende
reeks waarnemingen kon dus als volgt geformuleerd
worden: „In alle gevallen is afname van de gevoeUgheid
van het hart voor faradiseeren gevonden. Hydrochini-
dine werkt het sterkst, Epichinine minder sterk en Apo-
chinine islechts zwak. Door enkele vergelijkende proeven
(hier niet weergegeven) is voorts gebleken dat Hydro-
chinidine een krachtiger invloed uitoefent dan een even
groote dosis Chinidinequot;.

De proeven werden nu in grooteren getale en meer
quantitatief voortgezet, *) waarbij in de protocollen af-
zonderlijk werd aangegeven de prikkelsterkten (thans
uitgedrukt in Kronecker-eenheden, dus rechtevenredig
met de stroomsterkte in de secundaire winding) die
respectievelijk extra-systolie, tachycardie, atrium woelen
en ventrikelwoelen veroorzaakten. Tevens werd aange-
teekend hoe lang het nawoelen duurde, want verschil-
lende schrijvers (Lewis, Boekelman en vele ande-
ren) kennen vooral aan het bestrijden van het nawoelen
groote beteekenis toe. Voor een quantitatieve ver-
gelijking leenen zich echter de bovengenoemde andere
verschijnselen beter.

Ook werd het aantal stoffen uitgebreid met Hydro-
chinine en Chinidine purissimum (vrij van Hydrobasen),
welke laatste stof speciaal werd bereid uit de in het
Pharmacologisch Laboratorium aanwezige Chinidine,
omdat gedurende het onderzoek het vermoeden was ge-
rezen, dat deze laatste stof sterk werkzame bijmengsels
zou bevatten.

De volgende voorbeelden geven de gemiddelde werk-
zaamheid der stoffen weer als „prophylacticumquot; tegen
het hartwoelen, opgewekt door de stroom in de ver-
schuifbare secundaire winding van een Rhumkorffsche
klos:

*) N.B. Tegehjkertijd met dit onderzoek, werkte, in het Pharmacologisch
Laboratorium te Groningen, Holtkamp op hetzelfde gebied met een aantal
stoffen, waaronder ook eenige van de hier onderzochte. In groote trekken
komen onze resultaten met elkaar overeen. Op het oogenblik dat dit wordt
geschreven, is de dissertatie van Holtkamp ter perse.

Hydrochinidine

Waarden in Kronecker eenheden.

3.13

3.17

3.18
3.24
3.30
3.37

Om nu, als samenvatting van al de op deze wijze ver-
richte proeven, voor elke stof de werkzaamheid te be-
palen, werden de navolgende tabellen opgesteld. Daarbij
is van elke proef alléén de invloed van de eerstgegeven
dosis als maatstaf genomen, aangezien deze qualitatief en
quantitatief het zuiverste te beoordeelen is. Alle dosee-
ringen zijn uitgedrukt in Milligrammen per Kilogram
proefdier, beteekent dat de bijbehoorende dosis „zéér
goedquot; of „goedquot; werkte ten opzichte van het hartwoelen,
± duidt aan ,,zwakke werkingquot; en — ,.geen werkingquot;.

Apochinine.

bereid uit het handelspreparaat Chinidine,
aanwezig in het Pharmacol, Laboratorium.

Minimaal werkzame dosis: Chinid. puriss. heeft waar-
schijnlijk in 't geheel geen werking op het woelen, want
bij de twee zwak positieve proeven *) traden duidelijke
verschijnselen van algemeene vergiftiging op, waardoor
het hart zeker is beïnvloed.

Epichinine.

Minimaal werkzame dosis in Mg. per Kg.: 5 Mg.
(volgens van Dongen eveneens 5 a 6 Mgr.).

Uit de resultaten van de faradisatieproeven bleek dus
dat 1 Mgr. p. Kg. Hydrochinidine dezelfde of betere
werking uitoefent als 5 Mgr. p. Kg. Chinidine. Tevens
kon worden vastgesteld dat de, naar aanleiding hiervan
op verzoek in het Laboratorium van het „China-Bureauquot;
bereidde, zuivere Chinidine (Chin. puriss.) practisch
géén werking op het woelen uitoefent. Zoodoende was
het tenslotte waarschijnlijk, dat de vroeger met Chinidine
(o.a. door Boekelman en van Dongen) verkregen
resultaten aan een bijmengsel van hydro-basen te danken
zouden zijn. Het in het Pharmacologisch laboratorium
aanwezige Chinidine-preparaat werd derhalve door Dr.
vanderSleen onderzocht. Het geanalyseerde monster
bleek te bevatten:

terwijl Hydrochinidine 20,4 % (dus ± 1/5) van de totale
hoeveelheid alkaloïden uitmaakte. Bovendien waren blij-

kens de polarisatie andere alkaloïden dan Chinidine en
Hydrochinidine niet aanwezig. Hoeveelheden van deze
beide alkaloïden, die men uit het geanalyseerde mon-
ster Chinidine had weten af te scheiden, werden nog
in hun werking op het woelen onderzocht. De invloed
was echter precies gelijk aan die van de eerder onder-
zochte soortgelijke preparaten. De mededeeling dat
Hydrochinidine in een dergelijk percentage regelmatig
als onzuiverheid in Chinidine voorkomt, verklaart dus
achteraf, qualitatief en quantitatief, hetgeen door het
resultaat der faradisatieproeven reeds zeer waarschijnlijk
was geworden.

Toen nu gebleken was, dat van deze chemisch nauw
verwante stoffen, sommige wel, andere niet of veel
minder in staat waren het experimenteele woelen tegen
te gaan, leek het interessant om te onderzoeken, welke
invloed door de minimaal werkzame dosis (ten opzichte
van het woelen) dezer stoffen werd uitgeoefend op de
geleidingstijd in het atrium, de atrio-ventriculaire gelei-
ding, de refrectaire periode van het atrium en op het
ontstaan van heterotopieën.

Bij het onderzoek van van Dongen toch was ge-
bleken, dat de door hem onderzochte stoffen welke het
woelen tegengaan (Chinidine, Gravitol, Rauwolfine,
Luminal 33 en 33 A)^ Emetine en Urethaan 33 B) slechts dit
gemeen hadden, dat zij in de minimaal werkzame dosis
het ontstaan van heterotopieën konden tegengaan. Het
was gewenscht deze proeven ook met de china-derivaten
uit te voeren en de conclusie van van Dongen aan
deze stoffen te toetsen. Van elk preparaat werden dus
electro-cardiographische bepalingen verricht. Bovendien
werd, na afloop van iedere bepaling, het proefdier aan
de volle stroom van het gemeentenet blootgesteld en de
tijd nagegaan die noodig bleek om het hart hierdoor
blijvend te laten woelen, m. a. w. de electrocutietijd.
Onder normale omstandigheden bedraagt deze meestal
15 seconden. Voor bijzonderheden betreffende techniek
verwijs ik naar meergenoemd proefschrift.

De werking der onderzochte stoffen op de verschil-
lende geleidingen en op de refrectaire periode van het
atrium zijn in de volgende tabellen neergelegd:

Aan toename van de refractaire periode onder 18 %
en van de A. V. geleidingstijd onder 11% mag geen
waarde worden toegekend, daar deze te danken zijn aan
de normale achteruitgang van het hart gedurende de
proef (van Dongen).

Opmerking: Er bestaat dissociatie tusschen het gedrag
van Atr.- en A.V. geleiding eenerzijds en Refractaire
periode anderzijds (zie I, II en III).

Dissociatie: tusschen het gedrag der atrium geleiding
en dat van de refractaire periode (zie I tot en met IV).

Ook hier bestaat dissociatie in het gedrag der atr.
geleiding en dat der refractaire periode, (zie I t.m III).

Uit deze tabel blijkt, dat er een dissociatie bestaat
tusschen het gedrag van de Atriumgeleiding en van de
refractaire periode (I t.m. V) en eenigszins tusschen
dat der Atr. V. geleiding en de refractaire periode
(I t./m. III).

N.B. Verdere opnamen door fout in apparaat niet geslaagd.
Electrocutie-tijd: 1J4 minuut.

Van groot belang is de invloed van de minimale
tegen het woelen werkzame dosis op de in de cardio-
grammen geanalyseerde eigenschappen. Voorts geven de
uitkomsten der proeven waarbij de electrocutietijd ge-
meten werd een controle achteraf over de werkzaamheid
van het gebruikte preparaat in dezen.

Afzonderlijk dient nog opgemerkt te worden, dat nu
en dan een zekere dissociatie te zien is tusschen eener-

zijds de werking ten opzichte van de refractaire periode,
anderzijds de verschillende geleidingstijden, n.m.1. bij
Hydrochinidine, Epichinine en Apochinine.

Het werd niet waargenomen bij de proeven met Chini-
dinum purissimum en met Hydrochinine; de werking op
dit tweetal soort eigenschappen gaat dus geenszins steeds
parallel.

Kort samengevat vinden we dus dat alleen Chinidinum
purissimum geen invloed blijkt te hebben op deze eigen-
schappen, terwijl de overige onderzochte stoffen alle in
meerdere of mindere mate deze grootheden verlengen.

Aangezien van Dongen vond, dat de door hem
onderzochte stoffen welke het hartwoelen beïnvloeden,
in de minimaal werkzame dosis (ten opzichte van de
faradisatie-woelprikkel) tevens het ontstaan van hetero-
topieën tegengingen, zijn de hier besproken chinine-
derivaten ook daaromtrent onderzocht. Volgens de door
van Dongen beschreven methodiek worden heterope
rhythmen bij konijnen door intraveneuze injectie van
circa 2 Mg. pro Kg. BaCU verwekt. De bij deze proeven
verkregen resultaten mogen hier in het kort volgen:

Na opname van het normale, individueele cardiogram,
werd intra-veneus ingespoten 2 a 2,5 Mg. pro Kg.
Bariumchloride in 5 % oplossing. Het gevolg hiervan
was, dat na twee minuten de T toppen vlakker werden
en fladderen optrad met blok, een minuut later:
Tawara rhythme, weer een minuut daarna: atrium
woelen, twee minuten verder: heterotopieën van ver-
schillende oorsprong met hier en daar intra-ventriculaire
geleidingsstoornissen, vier minuten daarna wederom
Tawara rhythmen, daarop volgde een kort moment met
totaal atrio-ventriculair blok en tenslotte trad, na onge-
veer twaalf minuten, het normale rhythme, zij het iets
verlangzaamd, weer op. Ten overvloede werd hierna nog
een kwartier gewacht en daarna wederom het normale
cardiogram opgenomen. Vervolgens spoot men de mini-

maal werkzame dosis Apochinine in (bepaald tijdens de
faradisatie proeven, n.m.1. 8 Mg. pro Kg.), hetgeen een
geringe verlangzaming van het hartrhythme teweeg-
bracht. Na vijf minuten werd wederom dezelfde dosis
Bariumchloride toegediend en het bleek dat alle boven-
beschreven heterotopieën weer optraden, alleen was de
totale duur dezer werking tot op ongeveer de helft van
de normale tijd bekort (namelijk inplaats van 12 ■—
slechts 5 a 6 minuten). De tweede proef, waarin 10 Mg.
Apochinine werd gegeven, kwam met de eerste in wezen
geheel overeen.

Deze stof werd op gelijke wijze onderzocht, na BaCU
traden er heterotopieën van verschillende oorsprong op
en verder ook Tawara rhythmen. Dit preparaat had
geen enkele werking op de frequentie en liet alle ge-
noemde onregelmatigheden bestaan. De werkingsduur
van het Bariumzout was, zoowel voor als na de Chini-
dinum purissimum, ongeveer 9 tot 10 minuten en werd
dus niet verkort.

3®. Hydrochinidine (twee proeven), dosis: 1® proef:
Yj Mg. p. Kg., dosis 2® proef: 1 Mg. p. Kg.

In deze proeven veroorzaakte Bariumchloride: Tawara
rhythmen en heterotopieën van verschillenden oor-
sprong. Hydrochinidine gaf een verlangzaming van de
normale frequentie en verhinderde volledig het optreden
van abnorme rhythmen na BaCl2.

De inspuiting van de gebruikelijke dosis Bariumzout
gaf aanleiding tot het optreden van Tawara rhythmen
en verschillende andere onregelmatigheden, na drie
minuten trad atrium woelen op. De duur der werking
was 10 a 12 minuten. Alle onregelmatigheden werden
na de minimaal werkzame dosis volledig voorkomen. De

Hydrochinine (twee proeven), dosis proef:
8 Mg. p. Kg., dosis proef: 10 Mg. p. Kg.

BaClo veroorzaakte Tawara rhythmen, heterotopieën
van verschillende oorsprong, hier en daar een negatieve
T-top en gedurende % minuut ventrikelwoelen. Er traden
voorts op afwisselend normale- en heterotope slagen, dan
weer twee heterotope tegenover een normale slag, het-
geen alles bij elkaar gedurende 10 tot 12 minuten aan-
hield. De minimaal werkzame dosis Hydrochinine (vol-
gens de faradisatie-proeven: 8 Mg. p. Kg) verhinderde
het optreden van al deze abnorme rhythmen geheel.

Aangezien de, in deze electro-cardiographische proe-
ven beschreven, bijzonderheden geheel overeenstemmen
met die welke onlangs door vanDongenin zijn proef-
schrift zijn vermeld en afgebeeld, is hier vermeden
dezelfde curven ten tweeden male te reproduceeren en
wordt voor nauwkeurige analyse naar deze publicatie
verwezen.

Indien men de op deze wijze verkregen resultaten
samenvat, blijkt dat Hydrochinidine, Epichinine en
Hydrochinine — allen in de minimaal werkzame dosis —
de heterotopieën geheel konden opheffen of voorkomen;
Apochinine en Chinidinum purissimum konden zulks niet.
De groote overeenstemming met het resultaat van de
„faradisatiequot; proeven blijkt hieruit duidelijk, voor Apo-
chinine zelfs zeer fraai. Immers kon bij de laatstgenoemde
serie een geringe werking worden aangetoond en bij
onderzoek van de opgewekte heterotopieën werd vast-
gesteld, dat deze door Apochinine weliswaar niet werden
voorkomen, maar dat de tijdsduur der Bariuminvloed tot
op ongeveer de helft werd verkort.

De algemeene conclusie van alle in dit hoofdstuk
beschreven proeven moet dus luiden: Hydrochinidine,

Epichinine en Hydrochinine zijn in meerdere of mindere
mate behoorhjk werkzame geneesmiddelen tegen het hart-
woelen. Apochinine werkt zwak en Chinidinum purissi-
mum heeft in het geheel geen werking in dezen. De
vroeger gevonden goede resultaten van Chinidine moeten
worden toegeschreven aan het geregeld daarin voor-
komend gehalte aan Hydro-base (blijkens analyse
±20 %) met name alleen Hydrochinidine.

De resultaten dezer proeven sluiten zich dus aan bij
wat van Dongen vond met betrekking tot Gravitol
Rauwolfine, Luminal, Emetine en Urethaan, namelijk,
dat alle stoffen welke het woelen tegengaan, in dezelfde
dosis ook het ontstaan van heterotopieën bestrijden. De
china-derivaten hebben bovendien, in de minimale dosis
die het woelen tegengaat, invloed op geleiding en refrac-
taire periode van het atrium.

Onderzocht werden de navolgende stoffen, bereid in
het laboratorium van het „China-Bureauquot; te Amsterdam:

De laatste twee preparaten zijn slechts in hun werking
ten opzichte van het hartwoelen nagegaan; met oxalaat
van ch. bl. alkaloiden zijn — aangezien slechts een zeer
geringe hoeveelheid beschikbaar was — allen de onder
hoofdstuk I genoemde proeven uitgevoerd.

De doodelijke dosis is hoofdzakelijk bepaald ten op-
zichte van witte muizen, bij subcutane injectie wisselt
de hoeveelheid tusschen 200 Mg. p. K. (voor Epichinine)
en 500 Mg. p. K. (voor de oxalaat verbinding).

Voor chinine geldt desbetreffend 422 Mg. p. K.
(Rohde) tot 700 Mg. p. K. (Smith).

Ten opzichte van vogelmalaria bleken Epichinine en
Hydrochinine, zoowel op de geslachtelijke vorm (bij
rijstvogels) als op de ongeslachtelijke vorm (bij kanaries)
vrij goede werking uit te oefenen. Vergeleken met chinine
valt vooral op dat Epichinine eerder werkt en direct
het aantal geslachtelijke vormen vermindert (Plasmo-

Op bloeddruk en ademhaUng werken de stoffen als
chinine: op de wijdte der bronchi oefenen ze geen 'in-
vloed uit.

De uterus van maagdelijke (of niet zwangere-) ko-
nijnen wordt geprikkeld, de zwangere (puerperale)
uterus wordt daarentegen geremd. De zwangerschap
wordt door kleine tot matige hoeveelheden met 1 ä
4 dagen verlengd, de jongen worden daarna meest nor-
maal en gezond geboren.

Een inspuiting van 25 Mg. p. K. Hydrochinidine ver-
wekte twee keer vroeggeboorte, met in beide gevallen
4 levende en 2 doode jongen.

Op de geïsoleerde darm, zoowel bij normale als ver-
hoogde tonus geven de preparaten snel tonusverlaging.

Spasmen veroorzaakt door Pilocarpine, Acetylcholine
of Morphine worden prompt opgeheven, zonder ooit de
slingerbeweging te storen. Epichinine en Hydrochinidine
werken in dit opzicht het best. Bij de normale kattendarm
„in situquot; vpoorzaakt een hoeveelheid wisselend van 1 ä
8 Mg. p. K. aanzienlijke versterking van de contracties.

De geïsoleerde dierlijke pylorus wordt tot grootere
beweeglijkheid aangezet, bovendien treedt sterke ont-
spanning van deze kringspier op, de sluitbewegingen
worden onvolkomen en 2 ä 4 maal zoo frequent.

Spastische toestanden ten gevolge van Acetylcholine
of Morphine, zoowel bij het geïsoleerde orgaan als het
intacte dier, worden vooral door Hydrochinidine en Epi-
chinine snel en volledig opgeheven, zonder verder eenige
stoornis te veroorzaken. Morphine werkt alleen op de
pylorus bij het intacte dier of indien het antrum mede
geïsoleerd wordt.

Ook spasmen als gevolg van doorsnijding der N.N.
Splanchnici majores worden bij het intacte dier opge-
heven. Algemeen werken dus Hydrochinidine en Epichi-
nine, en in mindere mate Apochinine onder allerlei om-
standigheden als uitmuntende spasmolytica.

Locaal-anaesthetische invloed was bij geen der onder-
zochte preparaten aantoonbaar.

Op het hartwoelen als gevolg van faradiseeren oefenen
Hydrochinidine, Epichinine, Hydrochinine en Apochinine
een dempende werking uit. De minimaal werkzame do-
seeringen zijn respectievelijk: 0,5, 5, 8 en 8 ä 10 Mgr.
pro Kg. Gebleken is dat de werking van Chinidine
aan een regelmatig daarin voorkomend percentage (tot
ruim 20 %). Hydrochinidine te danken is; Chinidine vrij
van hydrobasen oefent geen invloed op het woelen uit.

Voorts bleek, dat alle preparaten die het woelen tegen-
gaan in dezelfde dosis ook het ontstaan van heterotope
prikkelvorming bestrijden, tevens hebben deze zelfde
stoffen invloed op geleiding en refractaire periode van
het atrium.

Chémothérap. Studien auf dem Gebiete der Chinaalkaloide.
Beiheft Arch. f. Sch. u. Tropenhygiene, 1933, B. 37, No. 4.

,,On the Pharmacology of the respiratory centrequot;.
Journ. of Pharm, a. Exp. Ther. Vol. VL, p. 451, 1915.

„Azione di alcaloidi délia corteccia di chinaquot;. Arch. Intern,
de pharmacod. et de Thér. (1910) 20/37.

Quantitatieve onderzoekingen over het antagonisme van
Sulfas Atropini tegenover Hydrochloras Pilocarpini etc. ...
op overlevende zoogdierdarmen. Diss., Utrecht, 1916.

„Die stopfende Wirkung des Morphinsquot;. Pflüger's Archiv,
f. die ges. Physiol., Bd. 122, 1908.

De werking van geneesmiddelen bij den voortdurend
onregelmatigen pols.
Diss. Utrecht, 1925.

Het hartwoelen en de beïnvloeding ervan door eenige ge-
neesmiddelen. Diss. Utrecht, 1935. (Zie aldaar uitvoerige
opgave van oudere litteratuur).

Studien über Herzkammerflimmern (Arch. f. exp. Path,
u. Pharmak. Bd. 159. blz. 54).

Zeitschr. f. d. ges. Exp. Med. Bd. XI, Heft. 5/6/1920.
Over de werking van china-verbindingen op het hart zie
ook:

De werking van Chinidine op het hartwoelen is
hoofdzakelijk toe te schrijven aan de, als bij-mengsel
geregeld daarin voorkomende, Hydrochinidine.

Er bestaat verband tusschen de spasmolytische wer-
king en de structuur van Chinoline verbindingen.

De stof (sympathine) die vrij komt bij prikkeling van
een sympathische zenuw, is identiek met adrenaline.

Zwangeren met diabetes mellitus behooren gedurende
de geheele graviditeit in een interne kliniek.

Patiënten met haematemesis of melaena behandele
men volgens de methode van Meulengracht.

De argumenten welke Ohm aanvoert, om de vesti-
bulaire genese van een z.g.n. donker-nystagmus te
bewijzen, zijn niet steekhoudend.

De uitscheiding van geneesmiddelen door de melk is
bij de mensch, in tegenstelling tot wat we van de groote
huisdieren weten, wèl van eenig belang.

De behandeling van verslavingsgiften kan alleen dan
effectief zijn, wanneer hiervoor een bijzondere instantie
bestaat, welke beschikt, zoowel over een uitsluitend tot
dit doel bestemd ziekenhuis, als over een doeltreffende
nazorg-organisatie.

Voor het opsporen van bloedvlekken op kleeding uit
forensisch oogmerk is de fotographie met infra-roode
stralen een onmisbaar hulpmiddel.

Proefdier	Vanaf ... dagen voor berekende partus behandeld	Ingespoten met:	Resultaat:	Jongen:
konijn a	3	Epichinine 10 mg./K.G. intramusculair	? ? waarschijnlijk jongen door moederdier doodgebeten
konijn b	3	20 mg. Epich. per kilo subcutaan	partus dag te laat	3 levende jongen
konijn c	3	10 mg./K.G. Epichinine intraveneus	partus 3M dag te laat	4 levende, 2 doode jongen
konijn d	3	10 mg./K.G. Hydrochinidine intramusculair	onbekend, nooit jongen waargenomen (door moederdier doodgebe- ten?), wel melk-afschel- ding.
konijn e	3	Hydrochinidine 10 mg./K.G. subcutaan	23^ dag te laat	6 levende jongen
konijn f	3	Hydrochinidine 10 mg./K.G. intraveneus	dag te laat	5 levende, 2 doode jongen

Middel	Dosis per dag in mg. p/K.G.	Aantal dagen voor berekende partus behandeld.	Vertraging in dagen
Epichinine	V/i mg. subcutaan	6	2H
	10 mg. subcutaan	4	IK
	20 mg. subcutaan	3
	10 mg. intraveneus	3	3H
Hydrochinidine	V/2 mg. subcutaan	6	2H
	5 mg. subcutaan	6	1
	10 mg. subcutaan	3	2K
	2Yi mg. intraveneus	6	IH
	10 mg. intraveneus	3	M

	2	3	4	5	8	9	10	12	15	20	30
	_	_	__	_	-	zz	zz	zz	zz	—	—
Epichinine in 5% opl.					•	quot;T

Werking van: Epichinine	Tachycardie:	Woelen bij:
Proefdier normaal . . .	30	17
idem........	31	16

Tijd	Bijzonderheden		Optreden van
Tijd	Bijzonderheden		Tachycardie bij rolafstand	[ Woelen bij rolafstand
2.03	normaal		28	16 à 17
2.07	intraveneuze injectie	van	10 Mgr. pro Kilo Apochinine.
2.09	na 2 min.		20	12
2.11	na 4 min.		16	8 à 9
2.15	na 8 min.		20	11
2 20	na 13 min.		23	13
2.30	na 23 min.		26	14
2.32	inspuiting van 5 Mgr. p. (totaal dus 15 Mg. p.		Kg. Apochinine (intraveneus) erbij K.).
2.34	na 2 min. ]		•13 j	18

		Aantal minuten				na toediening:
Hydrochinidine 1%	2	3	4	6	8	10	12	15	20	30
200 Mg. opgelost in 20 cm»						10	12	15	20	30
V-.o nH,S04	—	—	—	—	—	—	—	-	—	—

	2	3	5	8	10	15	20	30
			z	z	z	z
				1
						—	—	—
3e konijn...........	—					—	—	—
4e konijn...........	—	—					—	—

	2	3	4	5	8	10	15	20	30
Ie konijn.........	—					—	—	—	—
							—	—	—
3e konijn.........	—	—							—
					r			—	—

18 a 19	4
17	woelt niet bij max. stroomsterkte
16	woelt niet bij max. stroomsterkte
22 a 23	niet duidelijk waar te nemen, bij volle stroom enkele schokkende be- wegingen van het hart.

Tijd		Tachycardie bij rolafstand		Atr. of/en Ventr. woelen bij rolafstand
11.40	normaal		29	17
11.46	normaal		27	17
11.50	intraveneus 10 mgr.		Hydrochinidine

11.27	Apochinine	5 Mg. p. Kg. intraveneus ingespoten.
11.32	na 5 min.	350	500?	1500	1500	—
11.36	na 9 min.	300	600	1250	1750	10 sec.
11.37	10 minuten :	na de le insp,	. 4 Mg. p. Kg	. Apoch. erbij	gegeven,
	totaal dus thans 9 Mg. p		. Kg.		gegeven,
11.42	na 5 min.	450	800	?	1800	—
11.45	na 8 min.	500	900	1500	±1900	—
11.47	na 10 min.	550	900	1250?	2000	-f 5 sec.
11.52	na 15 min.	450	700	7	1800 a 1900	—
12.07	na 30 min.	350	700	1250	1750	2a3 sec.

Tijd	Toestand	E. Syst.	Tach.		A. W.	V. w.	Nawoelen.
11.15	normaal	600	700		850	900/1000	(3 a 5 sec.)
	(3X bepaald)						(3 a 5 sec.)
11.22	6 Mg. p. Kg. Chinidin.		puriss.	intraveneus.
11.25	na 3 min.	i 600	[ 700	1	850 1	1100	j (20 sec.)
11.30	3 Mg. p. Kg., totaal 9 Mg. p.			Kg., intraveneus.
11.35	na 5 min.	700	800		850	1100	nawoelen
							(30 sec.)
11.40	na 10 min.	600/700	700		900	1100	(10 sec.)
11.45	na 15 min.	600/700	700		7	1150	(4 sec.)
11.50	4 Mg. p. Kg. erbij, totaal 13 Mg. p. Kg., intraveneus.
11.55	na 5 min.	7	700		950	1200	(6 a 7 sec.)
11.58	na 8 min.	600	700		7	1100	heel even
							1 a 2 sec.)

Tijd	Toestand	Extra S.	Tach.	Atr. W.	Ventr. W.	Na- woelen
11.43 a 11.49	normaal (2 X be- paald)	350	600 a 700	900 a 1000	1000 a 1250	4 sec.
11.50	inspuiting van 5 Mg. p. Kg. Epich. intraveneus.
11.53	na 3 min.	400 a 450	700 a 800	1250	1500	—
11.55	na 5 min.	500	900	7	1750	—
12.00	na 10 min.	450	±850	1100	1750	2a3
12.05	na 15 min.	400	800	1200	2000	sec.
12.13	na 23 min.	300	700	1000	1250	—
12.15	inspuiting van 5 Mg. p. Kg. Epich. intraveneus.
12.18	na 3 min.	450	900	1100	1750	—
12.20	na 5 min.	400	900	1200	1500 a 1750	—
12.24	na 19 min.	300	800	1100	1750	4sec.

(Vervolg van proef met Chinidine			(handelspreparaat) en Hyrochinidine).
11.47	5 Mg. p. Kg. Chinidine (handelsprep.)			intraveneus.
11.50	na 3 min.	400	900	1200 !	2000	—
11.53	na 6 min.	350	900	1300	1750	—
11.58	na 11 min.	400	750	1100	1750	!
12.13	Hydrochinidine ruim 1,5 Mg. p. Kg. intraveneus.
12.16	na 3 min.	1000	1600	7	nog geen	—
12.16	na 3 min.				V. woelen
12.19	na 6 min.	1200	1700	2500	bij volle	—
					stroom
12.24	1 na 11 min.	1000ä1200	1650	i 2750	5500	—

Dosis				Totaal aantal proeven van iedere dosis.
13 11	IX 2X	IX 2X	0 0	2 4	duidelijke positieve werking. — zwak positieve werking. — = geen werking.
10	IX	3X	IX	5
8	IX	IX	IX	3
6	ox	IX	IX	2
5	ox	IX	3X	4
4	ox	OX	2X	2
				22	Totaal aantal proeven met Apochinine.

»'S:


... ;	■KÏÏf?)'

Opname	Atr. Gel.	Atr. Ventr. Gel.	Refr. Periode	Totale dosis in mgr. pro kilo i	Tijd:
I	20	100	150—160	totaal! !	4.04
II	20	100	150-160	Apochinine 2 Mgr. pro Kilo. foto 13 minuten na intraveneuse injectie	4.18
III	20	120	160—180	4 Mgr. p. K. erbij (totaal: 6)	4.25
IV	20	120	170—180	na totaal 10 Mgr. p. K.	4.33
V	30	130	190—200	na totaal 12 Mgr. p. K.	4.39
Toename totaal:	500/0	3OO/0	280/0	—	—

Opname	Atr. Gel.	Atr. Ventr. Gel.	Refr. Periode	Totale dosis in mgr. pro kilo	Tijd:
I	30	90	140-110	—	4.50
II	30	100	160-180	7 minuten na 1 Mgr. pro K. intraveneus Epichinine	4.59
III	30	120	170—180	na totaal 2 Mgr. pro K.	5.06
(IV en V	niet te berekenen, onduidelijke curve).
VI	40-50	140	200-220	na totaal 7 Mgr. pro K.	5.26
Toename totaal:	33 a 5O0/0	550/0	40—440/0	—	—

Opname	Atr. Gel.	Atr. Ventr. Gel.	Refr. Periode	Totale dosis in mgr. pro kilo	Tijd:
1	40	100	130—140	—	10.35
II	40	100	140-160	M Mgr. pro Kilo	10.43
III	40	110	±150	totaal 1 Mgr. (erbij MM. p.K.)	1 10.55
IV	40	120	160	2 Mgr. p. K. totaal	11.00
V	40	120	150—160	totaal 3 Mgr. p. K.	11.08 i
Totaal	onveranderd	200/o	150/0	3 Mgr. pro Kilo, totaal ingespoten

Dosis		±	—		Totaal aantal proeven van iedere	dosis.
15	ox	IX»)	2X	3	= duidelijke positieve werking.
		IX»)			— zwak positieve werking.
13	ox	IX»)	IX	2	— = geen werking.
10	OX	ox	3X	3
8	ox	ox	2X	2
5	ox	ox	3X	3
				13	Totaal aantal proeven met Chinid.	puriss.

Dosis		±	—	Totaal aantal proeven van iedere dosis.
8	3X	OX	OX	3	-j- — duidelijke positieve werking.
					— zwak positieve werking.
6	3X	2X	ox	5	— = geen werking.
5	8X	2X	OX	10
4	IX	IX	2X	4
2,5	ox	IX	2X	3
2	OX	IX¹)	2X	3
				28	Totaal aantal proeven met Epichinine.

Dosis			—	Totaal aantal proeven van iedere dosis.
5	5X	oy	ox	5	duidelijke positieve werking.
	5X				-i- = zwak positieve werking.
2,5	4X	IX	IX	6	— = geen werking.
2	12X	IX	ox	13
1,5	3X	ox	IX	4
1	6X	ox	IX	7
^	2X	2X	ox	4
V4	ox	2X	IX	3
				42	Totaal aantal proeven met Hydrochinine.

Dosis			—	Totaal aantal proeven van iedere dosis.
10	IX	OX	OX	1	— duidelijke positieve werking.
					=: zwak positieve werking.
8	ox	IX	ox	1	— = geen werking.
6	IX	ox	OX	1
5	5X	2X	IX	8
4	OX	2X	OX	2
3	ox	OX	2X	2
				15	Totaal aantal proeven met Chinid. (Lab.).

Opname	Atr, Gel.	Atr. Ventr. Gel.	Refr. Periode	Totale dosis in mgr. pro kilo	Tijd:
I	20	90 (100)	140-150	—	3.18 ä 3 19
II	20	90 è 100	tusschen 140 en 150	lYi Mgr. pro Kilo intraveneus	(2 op. namen) 3.25
III	20	90-100	130 ä 150	totaal 5 Mgr. pro Kilo	3.32
IV	20	90—100	140-150	totaal iy2 Mgr. pro Kalo	3.39
V	20	100	140 ä 160	totaal 10 Mgr. pro Kilo	3.47
Totale Toename:	Atr. Gel.	Atr. Ventr. Gel.	Refr. Periode
	alles gelijk gebleven!

Atr. Gel.	Atr. Ventr. Gel.	Refract. Per.	1 Dosis
20	90	1 140-150	normaal
30	120	160-170	8 Mgr. pro Kilo
40	140	180-190	12 Mgr. pro Kilo erbij, totaal dus thans: 20 Mgr. pro Kg.
ICOO/o	500/o	300/0	Totale Toenaire
Electrocutie-tijd: 60	sec.
	Hydrochinine II
Atr. Gel.	Atr. Ventr. Gel.	Refract. Per.	Dosis
30	100	140-150	normaal
40	120	170—180	8 Mgr. pro Kilo
50	150	190—200	11 Mgr. pro Kilo erbij, totaal dus thans : 20 Mgr. pro Kg.
660/0	500/o	340/0	Totale Toename