TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD
VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE
AAN DE RIJKSUNIVERSITEIT TE
UTRECHT, OP GEZAG VAN DEN RECTOR
MAGNIFICUS Dr. J. BOEKE, HOOG-
LEERAAR IN DE FACULTEIT DER GE-
NEESKUNDE, VOLGENS BESLUIT VAN
DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT
TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DE
FACULTEIT DER GENEESKUNDE TE
VERDEDIGEN OP 28JUNI 1938, DES
NAMIDDAGS TE 3 UUR

Het verschijnen van dit proefschrift geeft mij een welkome
gelegenheid mijn dank te betuigen aan alle Hoogleeraren,
Oud-Hoogleeraren en Docenten der Geneeskundige en
Philosophische Faculteiten der Amsterdamsche Universiteit,
welke aan mijn wetenschappelijke opleiding hebben mede-
gewerkt.

Hooggeleerde Noyons, hooggeachte Promotor, aan U
ben ik niet alleen zeer veel dank verschuldigd voor Uw
hulp en voorlichting bij het bewerken van dit proefschrift,
doch bovendien voor de vele leerzame gesprekken welke
ik, tijdens mijn verblijf op uw gastvrij laboratorium, met
U mocht hebben. Deze hebben tot gevolg gehad, dat ik het
dagelijksche praktijkwerk met een geheel ander oog heb
leeren bezien. Daardoor behooren de jaren, waarin ik onder
uw leiding heb mogen werken, tot de meest interessante
van mijn leven en zullen deze mij steeds in herinnering
blijven.

Zeergeleerde Jongbloed, voor Uw aanwijzingen en
hulp, welke voor mij van groote waarde zijn geweest, ben
ik U in hooge mate dankbaar.

Geleerde Sghrafford Koops, voor de vele malen dat
Gij mij, met uw technische vaardigheid, bij mijn dier-
proeven terzijde stond, betuig ik U mijn groote erkente-
lijkheid.

Waarde Van Hinten, Uw hulp is voor mij bij het be-
werken van dit proefschrift onmisbaar geweest. Uw altijd
opgewekte hulpvaardigheid bij het opstellen van de be-
noodigde apparatuur en de zorgvuldigheid, waarmee U
alles verricht hebt, stel ik op hoogen prijs.

Tenslotte mijn dank aan allen, die mij op eenigerlei
wijze behulpzaam zijn geweest bij de bewerking van dit
proefschrift.

Proeven over de werking van intraveneuze toediening
van histamine op de stofwisseling in het bijzonder

Lä oü il n'y a pas un effort personnel,
oü même original, il n'y a même pas
un commencement de science.

De aanleiding tot ons onderzoek was een mededeeling
van A. Dzsinisch en M. Pély, waarbij deze auteurs tracht-
ten aan te toonen dat de anaphylactische-shock en de hista-
mine-shock analoge processen zijn.

Door hun vroegere onderzoekingen hadden genoemde
schrijvers reeds verschillende punten van overeenkomst ge-
vonden tusschen de anaphylactische shock en de histamine-
reactie.

Zij konden aantoonen dat de stollingstijd van het bloed
grooter wordt tijdens de reactie, welke ontstaat na een on-
der huidsche toediening van histamine. Zooals bekend is
treedt deze verlenging van den stollingstijd van het bloed
ook op tijdens de anaphylactische shock.

Dold en Rhein, Suranyi en Jarno, en Lumière hebben
aangetoond dat toediening van Cholesterine het optreden
van de anaphylactische shock verhindert of het effect er
van sterk doet verminderen.

Fornet — Paul — Dzninisch konden asthma-aanvallen
coupeeren door intramusculaire toediening van Cholesterine.

Dzsinisch en Pély vonden bij hun onderzoek, dat de
histaminereactie zwakker wordt door toediening van Choles-
terine aan de proefpersoon.

De onderzoekingen van Paul betreffende de verzadiging
van het hloedserum met Cholesterine toonden aan, dat in
normaal serum van den mensch nog ongeveer 30% van
de aanwezige Cholesterine is op te lossen.

In het serum van lijders aan allergische ziekten (asthma
bronchiale, serumziekte, rhinitis vasomotorica, oedema
fugax, urticaria, migraine) was in de aanvalsvrije perioden
slechts ± 19% Cholesterine op te lossen en tijdens den aan-
val slechts 1%.

ZuNZ en La Barre, Breinl, Bedreska en Lumkre
hebben door dierproeven aangetoond dat tijdens de anaphy-
lactische shock de cholesterinespiegel van het bloed ge-
middeld 30% stijgt.

Ook bij personen lijdende aan migraine en urticaria vindt
men tijdens den aanval een verhoogden Cholesterine bloed-
spiegel.

Waarschijnlijk staat dit in verband met een tonusveran-
dering in het vegetatieve zenuwstelsel (Dresel — Stern-
heimer) .

Op grond van deze resultaten onderzochten Dzsinisch
en PÉLY de cholesterine-verzadiging van het bloedserum
tijdens en na de histamine-toediening aan een proefper-
soon.

Zij constateerden dat tijdens en direct na de histaimne
reactie het bloedserum geen Cholesterine meer oploste. Te-
vens vonden zij dat tijdens de histamine-reactie het Choles-
terine gehalte van het bloedserum was verhoogd.

de stollingstijd van het bloed tijdens de histamme-reacüe
was verlengd evenals bij de anaphylactische shock; choles-
terine-toediening aan de proefpersonen de histamine-reactie
duidelijk verzwakte juist zooals bij de anaphylactische shock
geschiedde; het cholesterine-gehalte van het bloed tijdens
de histamine-reactie verhoogd was en het bloedserum met
Cholesterine verzadigd bleek te zijn, meenden Dzsinisch en
PÉLY te mogen afleiden, dat er een zeer groote analogie
moest bestaan tusschen de anaphylactische shock en de

Zoo neemt Manwaring aan dat tijdens de anaphylac-
tische shock, tengevolge van beschadiging der lever, hista-
mine- of met histamine verwante stoffen in de bloedbaan
komen.

Uit de onderzoekingen van Tonietti blijkt, dat tijdens
de anaphylactische shock bij menschen een verschuiving
van den evenwichtstoestand van het vegetatieve zenuwstel-
sel optreedt en wel een verhoogde prikkelbaarheid van het
parasympatische zenuwstelsel tegenover een verminderde
prikkelbaarheid van het sympatische.

Bij een tiental gezonde normale menschen werd de bloed-
drukstijging bepaald na een intraveneuze injectie van
0,01 mgr. adrenaline. Daarna kregen deze personen van
eenzelfde serum een intramusculaire injectie van 10—20 c.c.

Tonietti vond, dat reeds spoedig na deze sensibilisee-
rende injectie de werking van eenzelfde hoeveelheid adre-
naline bij de proefpersonen een verandering ondergaan
had. De bloeddrukver hooging na adrenalinetoediening
werd nu grooter en bleef langer bestaan dan vóór de serum
injectie.

Dit zou er op kunnen wijzen dat de gesensibiliseerde proef-
personen verkeerden in een toestand van sympathicotonic.

De proefpersonen kregen 12 dagen na de eerste serum
injectie opnieuw een injectie van hetzelfde serum, doch
nu subcutaan.

Een uur na deze hernieuwde injectie werd de intrave-
neuze adrenaline dosis van 0.01 mgr. weer gegeven en in-
plaats van een bloeddrukverhooging ontstond nu een bloed-
drukverlaging.

Werd een halfuur na de herhaalde serum-injectie i mgr.
atropine intramusculair ingespoten en daarop na een half
uur intraveneus 0.01 mgr. adrenaline, dan ontstond weer
de normale curve der bloeddrukverhooging.

Volgens Tonietti veroorzaakt de herhaalde serum-injec-
tie een kleine anaphylactische shock, waardoor het vegeta-
tieve zenuwstelsel van de proefpersonen in een toestand
van vagotonic of parasympathicotonie komt.

Dezelfde uitkomsten kreeg Tonietti met zijn onderzoe-
kingen betreffende de door adrenaline optredende lym-

phocytose. Hij constateerde dat in den anaphylactischen
shock-toestand, de gewoonhjk optredende lymphocyten-
vermeerdering in het bloed na adrenaline injectie, niet op-
trad.nbsp;.

Dit verschijnsel zou ontstaan, doordat de m normalen
toestand, door sympathicuswerking, veroorzaakte miltcon-
tractie nu geremd werd door den vagotonischen toestand

Hajós en NéMETH vermelden dat beiderzijdsche extirpatie
van den n. vagus het optreden van de anaphylactische shock
verhindert, terwijl wegname van den halssympathicus met
zijn gangliën of verlamming van den sympathicus geen in-
vloed heeft op de verschijnselen van de anaphylactische
shock.

Indien nu juist is dat de anaphylactische shock en de
histamineshock identiek zijn, dan zou volgens de meening
van Dzsinisch en Pély ook moeten blijken, dat tijdens de
histamine-reactie naast de verminderde sympathicotonie
een verhoogde parasympathicuswerking bestaat.

Zij trachtten dit nader aan te toonen door de werking
van histamine op de stofwisseling te onderzoeken.

De grondstofwisseling van een individu is afhankelijk van
de stofwisseüng der verschillende weefsels, zooals die be-
ïnvloed wordt door het endocrine-apparaat en het vegeta-
tieve zenuwstelsel.

Ziekten of afwijkingen van het endocnne systeem ver-
oorzaken dikwijls veranderingen in de grondstofwisseling.
Zoo b.v. ontstaat bij hyperthyreose een verhooging, bij
hypothyreose een verlaging van het basaal-metabolisme.
Bij stoornissen in de functie van de hypophyse vindt men

Kern en Teller vonden bij allergische eczemen een
duidelijke neiging tot verlaging van de grondstofwisseling.

Dzsinisch en Pély vonden bij een groote groep van ge-
zonde en zieke proefpersonen, na onderhuidsche histamine
toediening, een verlaging van de stofwisseüng tijdens het
hoogtepunt van de histamine-reactie.

pathicotonie zich in zoo hooge mate kenmerken door ver-
andering in de celstofwissehng van het individu, deden
bovenstaande onderzoekingen de vraag rijzen of de wer-
king van het toegediende histamine geheel of gedeeltelijk
terug te voeren zou zijn tot oorzaken die aangrijpen op de
algemeene celstofwisseling.

Teneinde dit probleem dichter tot een oplossing te brengen
werd de stofwisseling onderzocht bij verschillende proef-
dieren vóór en na toediening van histamine.

Nagegaan diende dus te worden in hoeverre de verande-
ring in de stofwisseling onder invloed van het histamine
terug te voeren zoude zijn tot een directe wijziging in de
celstofwissehng.

Inderdaad bleken zeer ernstige stofwisselingsverande-
ringen op te treden na toediening van histamine aan de
verschillende proefdieren. Onmiddellijk deed zich nu de
vraag voor of deze stofwisselingsverandering ook niet indi-
rect het gevolg zou kunnen zijn van andere bijwerkingen
van histamine op bepaalde bijzondere functies van het
organisme, zooals o.a. veranderingen in de hartswerking, de
ademhaling, den bloedstroom.

Het lag voor de hand te veronderstellen, dat b.v. de
bloedvoorziening der weefsels oorzaak zou kunnen zijn,
van verminderde cellulaire werkzaamheid, door eventueel
optredende anoxaemie.

Teneinde de directe werking van histamine op de cel-
stofwisseling na te gaan, zou men een onderzoek volgens
Warburg kunnen instellen.

Terecht zou dan de tegenwerping gemaakt kunnen wor-
den, dat de resultaten van dit onderzoek betrekkelijk weinig
waarde zouden hebben, daar men aldus werkend met een
stuk geïsoleerd weefsel, gescheiden van de rest van het ge-
heele dier, met een verre van normalen toestand te doen heeft.

Een andere weg om tot de kern van het vraagstuk door
te dringen of histamine direct op het geheele cellulair
mechanisme werkt, zou kunnen zijn: zooveel mogelijk op-
tredende verschijnselen bij het histamine-stofwissehngsexpe-
ximent afzonderlijk te onderzoeken en na te gaan of de

In de natuur ontstaan talrijke aminen door COg afspUt-
sing uit de aminozuren volgens deze voorstelling
R • CH (NH,) • COOH R • CH^ NH^ -t- CO^

Deze COa-afsplitsing geschiedt in de natuur door bacte-
rieele werking, voornamelijk door de bacteriën der typhus-

Volgens de onderzoekingen van Hanke neemt het dier-
lijk organisme histidine op met het dagelijksche voedsel.
Dit histidine behoort tot de levensnoodzakelijke amino-
zuren. Het wordt in den darm door bovenbeschreven CO^
afsplitsing omgezet in histamine.

Histamine komt voor in de faeces van gezonde en aan
enteritis lijdende menschen. Bij de laatste vindt men het
echter in veel grootere hoeveelheden.

Volgens Hanke en Koesler is de omvorming van histi-
dine in het basische histamine een beschermingsmaatregel
van de micro-organismen in den darm, wanneer de reactie
van het omringend milieu te zeer naar den zuren kant ver-

schoven wordt, zoodat hun levensvoorwaarden daardoor
ongunstig beïnvloed worden.

Röthler toonde door de biologische proef op de cavia-
darm aan, dat in de faeces van dyspeptische zuigelingen
veel meer histamine voorkomt dan in die van gezonde zuige-
lingen.

Histamine komt voor in de meeste organen. In de long
is het histaminegehalte opvallend hoog. Zoo konden Best,
Dale, Dudley en Thorpe ongeveer 30 mgr als dipicraat
per kg runder- of paardelong isoleeren.

Dit hooge histaminegehalte van het longweefsel was vol-
gens de engelsche schrijvers niet zonder physiologische be-
teekenis. Zij dachten aan de mogelijkheid dat de long een
orgaan met inwendige histamine-secretie zou zijn, of dat het
histamine bij verhoogde weefsel-stofwisseling door de long
uit het veneuze bloed zou worden geresorbeerd.

Tot op heden zijn er echter nog geen bewijzen gevonden
voor het aannemen van deze veronderstelUng.

Na de long is de lever het orgaan waar het meeste hista-
mine in voorkomt. In het mihweefsel en het dwarsgestreepte
spierweefsel en de huid kon men ook histamine aan-
toonen.

In welken vorm histamine in de levende cellen voorkomt
is moeilijk na te gaan. Bij alle methodes om histamine in
de weefsels aan te toonen werken we met doode of bescha-
digde cellen.

We weten dat reeds een onderbreking van de bloedstoe-
voer van slechts eenige seconden, histamineachtige stoffen
doet vrijkomen welke een reactieve hyperaemie veroor-
zaken.

De mogelijkheid bestaat, dat het histamine eerst in de
doode of beschadigde cellen vrijkomt en in de levende
cellen in 't geheel niet aanwezig is. Het zou er b.v. wel als
histidine in aanwezig kunnen zijn, bij celbeschadiging zou
dan histidine worden omgezet in histamine. Door dit aan
te nemen zetten we voorop een decarboxyleering in de

Een tweede mogelijkheid is, dat het histamine in een
onwerkzamen, Ucht dissocieerbaren vorm in de cellen aan-
wezig is en bij prikkeling of beschadiging van de cellen in
den werkzamen vorm overgaat.

Harris onderzocht het histaminegehalte van het men-
schelijk bloed met behulp van eene biologische methode.

Hij vond zeer kleine waarden (0.25—0.5 mgr per kg
bloed). Deze geringe concentratie behoeft ons niet te ver-
wonderen, als we bedenken hoe snel het histamine uit het
bloed verdwijnt.

Als derde mogelijkheid kan men veronderstellen, dat het
histamine in een werkzamen vorm in de levende cellen
voorhanden is, doch dat de physiologisch-onbeschadigde
celmembraan de uittreding er van verhindert.

Eerst de celbeschadiging maakt de celmembraan voor
histamine doorgankelijk, waardoor dit dan in de extra
cellulaire vloeistof verschijnt. (Best, Dale, Dudley and
Thorpe).

Zooals uit het bovenstaande blijkt is er in het dierlijke
organisme in bijna alle weefsels histamine in een of anderen
vorm aanwezig. Een uitzondering hierop is waarschijnlijk
de cavia.

Daar de werkzaamheid van histamine op het dierlijk
organisme nogal veelzijdig is, zullen we ons bij het nagaan
daarvan in hoofdzaak beperken tot die reacties, welke voor
onze onderzoekingen van beteekenis zijn.

Evenals voor bijna alle pharmaca, is ook voor histamine
de wijze van toediening van zeer groot belang voor de
werking er van.

De intraveneuze inspuiting veroorzaakt de sterkste wer-
king op het dierlijk organisme, waarbij dan nog de snelheid
van toediening van zeer grooten invloed is.

Bij langzame intraveneuze toediening van histamine
worden veel grootere hoeveelheden verdragen dan bij een
snelle intraveneuze injectie.

Het organisme heeft bij de langzame injectie meer tijd
om het histamine onschadelijk te maken.

Volgens de onderzoekingen van Schmidt en SxaHELiN
zijn intracerebrale en subdurale inspuitingen even werk-
zaam als intra-veneuze.

Bij subcutane en intraperitoneale toediening zijn veel
hoogere doses noodig om dezelfde intoxicatie-verschijnselen
te voorschijn te roepen als bij de intraveneuze injectie.

Bij enterale toediening van histamine is de werking af-
hankelijk van de resorbtiesnelheid. Deze is in de verschillen-
de deelen van het maagdarmkanaal zeer uiteenloopend.

Uit de onderzoekingen van Meakins en Harrington
blijkt, dat de resorbtie het grootst is in de dunne darm. In
de maag en het colon zou, volgens genoemde auteurs, deze
slechts gering zijn.

schiedt langs de bloedbaan. Bij aldien langs de lymphwegen
ook histamine wordt geresorbeerd, is deze hoeveelheid slechts
zeer gering volgens de onderzoekingen van Koesler en
Hanke.

Bij de cavia treft men n.1. onder normale omstandig-
heden geen chemisch aantoonbaar histamine in het lever-
weefsel aan.

Gaven zij loo mgr histamine in het voedsel aan een cavia
dan konden zij na eenigen tijd bijna 5 mgr histamine in
de lever aantoonen. De hoeveelheden histamine welke door
het maagdarmkanaal geresorbeerd worden zijn zeer groot.

Een hond, wegende 5 kg, werd door middel van de
maagsonde 500 mgr histamine toegediend. In het verloop
van twee uren was hiervan de helft geresorbeerd. Hetzelfde
zag men geschieden bij een cavia, waarbij 100 mgr hista-
mine in de maag werd gebracht. Men kon nu berekenen
dat bij de hond 2.2 mgr per minuut en bij de cavia 0.5 mgr
per minuut werd geresorbeerd.

Deze hoeveelheden werden door beide dieren goed ver-
dragen. Indien men deze hoeveelheden met dezelfde snelheid
intraveneus aan de dieren zou toedienen, zou bij de cavia
een doodelijke shock ontstaan, en bij den hond zouden zeer
ernstige shockverschijnselen optreden. Bij intraveneuze toe-
diening toch van 0.0027 ïïigr histamine per minuut ont-
staat bij een hond reeds een duidelijke bloeddrukdaling
en bij toediening van 0.01 mgr per minuut treedt reeds
een bemoeilijkte ademhaling op.

Het geresorbeerde histamine is dus veel minder werk-
zaam dan het intraveneus toegediende.

De leverwerking speelt hierin geen rol, want dieren met
een Ecksche fistel, waarbij dus de lever nagenoeg uitge-
schakeld is, vertoonen hetzelfde verschijnsel.

Daartegen pleit, dat men het geresorbeerde histamine in
de lever en het bloed heeft kunnen aantoonen.

Bij den mensch is het bij het enteraal toedienen van groote
doses histamine (loo mgr), niet gelukt een algemeene reactie
op te wekken.

Naast de wijze en de snelheid van toediening is ook de
gevoeligheid van het proefdier voor histamine van belang.

De cavia is het meest gevoelig voor histamine, dan vol-
gen het konijn, de hond, de kat, de aap, de muis, de rat.

De gevoeligheid voor histamine wordt verhoogd door een
slechten voedingstoestand en door bloedverlies.

Een verminderde gevoeligheid voor histamine ontstaat
bij de kat tijdens de spijsvertering na een vleeschmaaltijd.

Alle invloeden welke op shock gelijkende toestanden
verergeren, werken ook in positieven zin bij de histamine-
reactie.

Zoo konden Mellanby en Dale constateeren dat de
histamine-shock sterker uitgesproken was na bloedverlies
en na sterke afkoeling van de proefdieren.

Spuit men bij het dier intraveneus 2 mgr histamine in,
dan ontstaat spoedig daarna een totale collapstoestand. Na
aanvankelijk heftige bewegingen te hebben gemaakt wordt
het dier al spoedig slap. De ademhaling is zeer moeilijk,
de hartactie wordt snel, onregelmatig en zwak, urine en
faeces worden geloosd, het dier wordt bewusteloos. Het
maakt den indruk dat de dood intreedt door insufficientie
van het rechter hart.

Bij zeer langzame injectie in een oorvene kunnen de die-
ren veel hoogere doses verdragen.

wel 50 mgr histamine aan een konijn kon worden toe-
gediend zonder dat een doodelijke shock-toestand optrad.

Bij de kat veroorzaken 2—10 mgr intraveneus toegediende
histamine dadelijk braken, voorts het optreden van een
sterke peristaltiek, defaecatie en urineloozing en speeksel-
vloed; de ademhaling wordt al spoedig moeilijk, het dier
collabeert na aanvankelijk lichte excitatie-verschijnselen te
hebben vertoond; de algemeene bloedsomloop blijkt sterk
gestoord te zijn. De pupillen zijn nauw en de reflexen zijn
verdwenen. De ooren voelen zeer warm aan.

Bij de hond vertoonen de verschijnselen, welke bij deze
dieren optreden na intraveneuze histamine toediening, een
groote overeenkomst met die welke ontstaan bij katten.

De in het begin verlangzaamde arythmische pols wordt
spoedig snel en klein. De slijmvliezen zijn rood gekleurd.
Er treden slijmerig-bloederige diarrhoeën op, en het dier
braakt. Urineloozing treedt op.

De ademhaling is bemoeilijkt en bij auscultatie van de
longen hoort men geruischen welke wijzen op bronchocon-
strictie en vermeerdering van bronchiaalsecretie.

Vergelijken we deze histaminereacties bij de verschillende
diersoorten met de verschijnselen welke optreden tijdens de
anaphylactische shock bij dezelfde diersoorten, dan treft
ons de groote overeenkomst tusschen beide.
Letale doses.

Door verschillende schrijvers werden de volgende waar-
den voor de letale dosis bij de verschillende dieren gevonden:

De pharmacologische werking van histamine is terug te
brengen tot drie groepen:
le. de werking op het klierweefsel.
2e. de werking op het gladde spierweefsel.
3e. de werking op het endotheel.

Ad. le. Intraveneuze histaminetoediening veroorzaakt
bij vele proefdieren en ook bij den mensch traansecretie.

De bronchiaalklieren scheiden na histamine-toediening
meer slijm af. Daardoor wordt de ademhaling van de proef-
dieren moeilijker volgens Dale en Laidlaw.

De melkklieren ondervinden volgens de onderzoekingen
van Rothlin, Husband en Plummer geen invloed van
histamine.

De zweetklierwerking na histaminetoediening is door
Lewin en Schilf onderzocht bij katten en door Moog
bij menschen. Zij konden geen vermeerderde zweetafschei-
ding waarnemen.

De speekselvloed van de in histamine-shock verkeerende
dieren wijst er op dat histamine de speekselsecretie verhoogt.

Popielski, Keeton, Koch en Luckhardt vonden bij hun
onderzoekingen dat de maagsapsecretie sterk verhoogd werd
door subcutane en intraveneuze inspuiting van histamine.

Histamine veroorzaakt onder normale omstandigheden
een toenemen van de galafscheiding en een vermeerderde
pancreassecretie.

Volgens de onderzoekingen van Koskowski vertoonen
ook de klieren van den dunnen darm en het colon een ver-
meerderde afscheiding na een subcutane injectie van hista-
mine.

Uit het bovenstaande blijkt, dat bijna alle klieren door
histamine tot een verhoogde werkzaamheid worden aan-
gezet.

Ad. 2e. Histamine werkt contraheerend op het gladde
spierweefsel. Overal waar dit voorkomt in het dierlijk orga-
nisme zal zich de werking van histamine kunnen ont-
plooien.

In de literatuur vinden we dat na histamine-toediening
aan de proefdieren contracties optreden van de uterus, dat
maag en darmen een verhoogde peristaltiek vertoonen en
dat de galblaas zich contraheert.

Van bijzonder belang was voor ons de werking van hista-
mine op de bronchiaalmusculatuur en het gladde spier-
weefsel van de bloedbaan. Het zij ons vergund hierop
eenigzins uitvoeriger in te gaan.

Wordt histamine aan het proefdier toegediend dan ont-
staat er een meer of minder sterke bronchoconstrictie. Bij
de niet genarcotiseerde cavia is de bronchiaalspiercontractie
het hoofdsymptoom van het shockbeeld, en tevens de hoofd-
oorzaak van het letale verloop van de reactie.

De vermeerderde slijmsecretie der bronchiaalklieren doet
de respiratie nog moeilijker worden.

De broncho-constrictie kan zoo hevig zijn dat de bron-
chiën nagenoeg geheel afgesloten worden. Na eenige ver-
geefsche ademhalingen treedt ademstilstand op. Het hart
klopt nog korten tijd door. De long laat zich onder den nor-
malen druk, waarmee de kunstmatige ademhaling geschiedt,
niet meer uitzetten.

Microscopisch vertoont de long eenzelfde beeld als bij
de anaphylactische shock. De bronchiaal-vertakkingen zijn
maximaal gecontraheerd en de alveolen bevatten niet
veel lucht.

Volgens Tsuji vindt men een sterke verwijding en hype-
raemie van de longcapillairen, waardoor de omvang der
alveolen sterk is verminderd.

Bij het niet genarcotiseerde konijn is de broncho-con-
strictie na histaminetoediening ook sterk uitgesproken en
veroorzaakt mede met de vernauwing van de longvaten den
doodelijken afloop.

Bij de hond en de kat is de broncho-constrictorische wer-
king veel minder sterk uitgesproken.

Door de broncho-constrictie ontstaat bij de proefdieren
een vermindering van den intrapleuralen druk.

Zooals we hierna uitvoeriger zullen vermelden, veroor-
zaakt de histaminetoediening bij het proefdier een verla-
ging van den bloeddruk.

Abe zoekt nu in de intrapleurale drukverlaging tenge-
volge van de broncho-constrictie, de hoofdfactor voor de
optredende bloeddrukverlaging bij katten en honden.

Zonder twijfel zal de broncho-constrictie een invloed uit
oefenen op de bloeddrukdaling doch niet als voornaamste
oorzaak.

Wanneer door een voorafgaande diepe narcose de bron-
cho-constrictie wordt opgeheven, volgt na histaminetoedie-
ning evenzeer een bloeddrukdaling.

Hieruit is af te leiden, dat de broncho-constrictie althans
geen domineerenden invloed heeft op de bloedcirculatie
door de longen.

Invloed van het histamine op het gladde spierweefsel van het bloed-
vaatstelsel.

De werking welke histamine uitoefent op het gladde spier-
weefsel van de bloedvaten is na te gaan uit den invloed
van histamine op den bloedsomloop.

De stofwisseling staat in het nauwste verband met den
algemeenen bloedsomloop. Veranderingen in de laatste
zullen ook in vele gevallen gevolgen voor de eerste met zich
meebrengen.

Voor onze onderzoekingen was de kennis van de werking
van histamine op den bloedsomloop van zeer groot belang,
om welke reden wij deze dan ook in de literatuur uitvoerig
nagingen.

Aan het circulatie-apparaat kan men verschillende onder-
deelen onderscheiden. Wij gingen achtereenvolgens na den
invloed van histamine op het hart, de arteriën, de capil-
lairen en de venen.

Histamine kan zoowel bevorderlijk als schadelijk voor de
hartswerking zijn. Het laatste is slechts aan te toonen bij
het hart in situ en bij het hart- longen preparaat. Volgens

Rühl berust dit op het feit, dat de hartinsufficientie na
histaminetoediening alleen optreedt bij het volwaardige
hart, en niet bij het hart waarvan de spieren reeds bescha-
digd zijn.

Bij katten vond Kisgh, dat na kleine intraveneus toege-
diende histamine-doses (0.005 ^gr) de hartfrequentie toe-
nam evenals het slag- en minutenvolume.

Over den invloed van groote doses histamine op het hart
zijn de meeningen verdeeld.

Dale en Laidlaw nemen een primaire hartbeschadiging
door histamine niet aan. Volgens hen berust de sterke
bloeddrukdaling na intraveneuze toediening van 0.25—i.—
mgr histamine bij katten niet op een primaire hartzwakte.
Zij voelden bij het ingespoten dier door den borstwand heen
het hart krachtig slaan, bij het ausculteeren waren de
hartstonen duidelijk en helder, en bij opening van den
thorax zagen zij het hart krachtig kloppen. Zij maten de
hartcontracties en vonden kort na de injectie een toename
van de contractiehoogte en eenigen tijd later slechts een
geringe vermindering ervan.

Ondanks deze versterkte hartactie ontstond er echter geen
vergrooting van het slagvolumen. Integendeel, dit werd
kleiner, de groote venen waren slap en slecht gevuld en
niet zooals bij primaire hartzwakte sterk gevuld.

Werd er ringer-oplossing in de vena jugularis gespoten,
dan vulden en ledigden de kamers zich daarna goed en
steeg de bloeddruk.

Dale en Laidlaw nemen aan, dat deze slechte vulling
van het hart met bloed ontstaat, doordat het bloed zich
in de periferie heeft opgehoopt.

Evenwel kan, volgens genoemde schrijvers, een secundaire
hartzwakte door anaemie van de hartspier het histamine-
shockbeeld wel versterken.

Uit de onderzoekingen van Rühl op katten bleek, dat
bij een gedeelte der proefdieren wel een primaire werking
van histamine op het hart was waar te nemen. Na een intra-

veneuze injectie van i mgr/kg histamine maakte deze toe-
diening zich kenbaar door drukverhooging in het linker
en rechter atrium en door dilatatie van het rechterhart
met vermindering van het minuten volume.

Volgens Rühl behoeft de drukverhooging in den r. boezem
of in de vena jugularis, alsmede de dilatatie van het r. hart,
niet een direct gevolg te zijn van de histaminewerking op
het hart. Deze zou ook veroorzaakt kunnen worden door
een weerstandsverhooging in den bloedsomloop van de
longen. De drukverhooging in het 1. atrium zou echter wel
wijzen op een primaire hartbeschadiging door histamine.
De drukverhooging in de 1. voorkamer ontstond evenwel
alleen na groote histamine-doses (4 mgr) en was van korten
voorbijgaanden aard.

Kleine histamine-doses gaven een geringe bloeddrukda-
ling of er trad geen verandering in den bloeddruk op.

Feldberg en Schilf zagen bij intraveneus toegediende
groote doses (2—5 mgr) histamine arythmiën optreden. Bij
een kort daarop volgende evengroote histamine-injectie
kwamen evenwel geen arythmiën voor en de bloeddruk
vertoonde een regelmatige stijging, wat volgens hen wel
zou bewijzen dat een langdurige ernstige beschadiging van
de hartspier niet was veroorzaakt.

Bij de hond vonden Sollmann en Pilcher een zeer wis-
selenden invloed van het intraveneus toegediende histamine
op het rythme der hartslagen. Ze konden dan eens een toe-
name, dan weer een afname van de frequentie constateeren.

Feldberg vond door zijn onderzoekingen op honden,
dat na kleine intraveneuze-doses (0.3 mgr) meestal een ver-
langzaming van 2 tot 4 slagen optrad. Bij grootere doses
was de verlangzaming van de hartactie duidelijker uitge-
sproken en traden bovendien ook extrasystolen op.

Hashimoto onderzocht deze extrasystolie na histamine-
toediening bij het intacte dier en concludeerde, dat hista-
mine direct op de atrio-ventriculairbundel werkte. De tee-
kenen van een primaire beschadiging van het hart, vooral
na kleine histaminedoses, lieten zich bij het intacte dier
meestal niet aantoonen.

Schenk onderzocht de hartswerking bij konijnen na
histaminetoediening. Hij stelde vast, dat er meestal een
sterk versnelde hartactie optrad.

Echter traden zelfs na herhaalde groote subcutane in-
jecties geen veranderingen in het electrocardiogram op.

Einis en Gunn zagen bij hun doorstroomingsproeven op
konijnenharten na groote doses histamine hartblok optre-
den. Volgens hen is dit een gevolg van de sterke contractie
van de art. coron. cordis.

Gollwitzer—Meier en Gelhaar deden onderzoekiiigen
over het minuten-volume tijdens de inwerking van hista-
mine op den bloedsomloop.

Zij vonden dat kleine histaminedoses (0.2 mgr), welke in
staat waren een bloeddrukdaling te veroorzaken, dikwijls
een vergrooting van het minuten-volume deden ontstaan.
Na grootere doses (0.5—2 mgr) nam het minuten-volume
gedurende de bloeddrukdaling aanvankelijk toe om daarna
te dalen tot onder de norm. In andere gevallen was alleen
een afname van het minuten-volume te constateeren.

Wordt bij het proefdier of bij den mensch histamine intra-
veneus toegediend, dan zien we belangrijke stoornissen in
den algemeenen bloedsomloop optreden. De bloeddruk ver-
toont groote veranderingen afhankelijk van de grootte der
doses, de diersoort en de narcose.

Dale en Laidlaw toonden een daling van den bloeddruk
aan bij de hond, de kat, de aap en de kip.

Schenk beschrijft dat subcutane histamine injecties bij
den mensch een duidelijke bloeddrukdaling doen ont-
staan.

Bij het konijn veroorzaakt histamine slechts bij wijze van
uitzondering een bloeddrukdaling. Toch werd deze reeds
in den aanvang van de onderzoekingen betreffende de
werking van histamine aangetoond door Ackermann en
Kutscher en door Dale en Laidlaw.

Feldberg toonde aan dat de diepte en de soort van nar-
cose een grooten invloed hebben op de histamine-bloeddruk-
werking bij het konijn.

Zoo vond laatstgenoemde dat bij een konijn in diepe
aethernarcose na histamine-toediening een stijging van den
bloeddruk optrad, terwijl in een diepe chloralose-narcose een
bloeddrukdahng zich kenbaar maakte. Deze bloeddruk-
daling trad echter niet altijd op

Dale en Laidlaw constateerden bij een konijn in lichte
urethannarcose een duidelijke histamine-bloeddrukver-
laging. In diepe narcose bleef volgens hen de bloeddruk-
verlaging uit.

Hosoya onderzocht eenigen tijd geleden nogmaals den
invloed van de narcose op de histaminewerking bij het
konijn.

Bracht hij langs iontophoretischen weg histamine in de
oorvaten van een konijn, dan constateerde hij bij de niet
genarcotiseerde dieren een verwijding van de kleine vaten
en capillairen en een contractie van de art. centralis. Bij
intraveneuze toediening zag hij dezelfde verschijnselen
optreden.

Werden de proefdieren onder aether-urethannarcose of
onder aether-narcose gebracht, dan zag hij geen vaatver-
wijding optreden doch een vaatvernauwing, welke soms
behalve de art. centralis ook de kleinere vaten omvatte.

Bij gedecerebreerde konijnen ontstaat volgens de onder-
zoekingen van Feldberg na histamine toediening ook bloed-
drukverlaging.

Stenzel onderzocht den invloed van de aethernarcose
op de werking van kleine histaminedoses bij gecurariseerde
katten.

Hij vond dat de bloeddrukdaling in aethernarcose min-
der diep was doch langer duurde.

Dale onderzocht den invloed van de narcose op de
bloeddrukdaling bij katten na toediening van groote doses
histamine (2 mgr per kg lich. gew.). Hij vond dat de
aethernarcose sterk sensibiliseerend werkte op de optre-
dende bloeddrukdaling.

We zien uit bovenstaande onderzoekingen dat histamine
bij de proefdieren, behalve bij het konijn, als regel een
bloeddrukverlaging veroorzaakt.

Van de algemeene oorzaken waarop een bloeddrukdaling
kan berusten komen hier vooral in aanmerking:
le. bronchiolen-constrictie.
2e. vernauwing van de longvaten.

Heft men door een diepe narcose de bronchiolen-con-
strictie en de longvatenvernauwing op, dan treedt, zooals
bij katten en honden, en onder bepaalde omstandigheden
ook bij konijnen is onderzocht, nog een bloeddrukdaUng
op. Deze zou dan moeten berusten op een vaatverwijding
in den grooten bloedsomloop, of op een verminderd minuten-
volume van het hart.

Dit was echter niet in overeenstemming met het hier-
boven reeds vermelde feit, dat histamine in het algemeen
contraheerend werkt op het gladde spierweefsel.

Daarom zochten verschillende onderzoekers de histamine-
bloeddrukdaling langs een anderen weg te verklaren.

Mautner en Pick wezen er op dat het organisme in den
bloedsomloop van de lever en de longen, twee uitstekende
regulatiemechanismen voor den bloedsomloop bezit.

De bloedsomloop van de lever kan den bloedstoevoer naar
het r. hart beheerschen, en de bloedsomloop van de longen
die naar het linker hart.

Zij veronderstelden dat histamine contraheerend zou
werken op het vaatgebied van de lever. Daardoor zou de
veneuze bloedstroom uit de lever en het maagdarmgebied
belemmerd worden. De vulling van het r. hart zou daar-
door in sterke mate verhinderd worden met als gevolg een
bloeddrukdaling in den grooten bloedsomloop.

Veroorzaakte histamine een contractie in het vaatstelsel
der longen, dan zou de bemoeilijkte bloedstoevoer naar het
1. hart de oorzaak der bloeddrukdaling zijn.

systeem van de lever ontbrak, zou deze in het longvaat-
stelsel optreden en omgekeerd.

Volgens de theorie van genoemde onderzoekers zou de
optredende shocktoestand bij alle diersoorten één in wezen
dezelfde reactie zijn n.1. een contractie van het gladde spier-
weefsel. Het verschil in optredende shockverschijnselen zou
aldus te verklaren zijn, dat bij de verschillende diersoorten
op onderling verschillende strategische plaatsen een groote
ophooping van glad spierweefsel zou voorkomen, welker
contractie een bepaalde physiologische stoornis zou ver-
oorzaken.

In werkelijkheid vindt men bij de cavia veel glad spier-
weefsel in den bronchiolenwand, bij het konijn vertoonen
de pulmonaalarteriën een flinke laag gladde spieren en bij
de hond komt in den wand van de venae hepaticae veel glad
spierweefsel voor.

Zoo eenvoudig als het op het eerste gezicht scheen, bleek
deze theorie betreffende de werking van histamine op den
bloedsomloop echter niet te zijn.

Hiertegen pleitten o.a. de onderzoekingen van Man-
w^aring en zijn medewerkers. Zij vonden dat bij honden
de bloeddrukdaling na histaminetoediening even sterk
optrad als zij vooraf de lever uitschakelden.

Een andere verklaring van de bloeddrukdaling na hista-
minetoediening werd door Abe gegeven. Dit werd reeds
in het kort vermeld bij de beschrijving van den invloed
van histamine op het gladde spierweefsel der bronchiën.

Een andere meening betreffende het ontstaan van de
bloeddrukdaling na histaminetoediening oppert Inchley.

Deze schrijver neemt aan dat de histamine-bloeddruk-
daling niet veroorzaakt wordt door een algemeene vaat-
verwijding, doch door een contractie van alle venen.

Volgens de onderzoekingen van Inchley op katten en
varkens zijn de venen veel gevoeliger voor histamine dan
de arteriën. De eerste contraheeren zich reeds bij veel
grootere histamineverdunningen.

Uit zijn doorstroomingsproeven meende hij te mogen
afleiden dat de histaminevaatwerking bestond in een con-

tractie van de afvoerende venen. De capillairen zouden een
passieve dilatatie ondergaan en de optredende bloeddruk-
daling zou een gevolg zijn van de venencontractie.

De onderzoekingen van Hooker pleitten echter tegen de
theorie van Inghley. Hij vond dat tijdens de histamine-
shock bij de kat vooral de venulae duidelijk verwijd waren.

Ook Hartman, Evans en Walker zagen dat bij katten
de venulae in den m. sartorius zich steeds dilateerden na een
kleine of middelmatige dosis histamine; de grootere venen
daarentegen contraheerden zich in geringe mate na groote
histamine-doses.

Florey verkreeg na histamine-toediening bij katten
regelmatig een wijder worden van de venen en venulae
in het mesenterium.

Dale en Richards zijn er als eersten in geslaagd de oor-
zaak aan te toonen, waardoor de bloeddrukverlaging na
histaminetoediening bij de kat tot stand komt.

3e. het effect der histaminewerking op de capillairen
is afhankelijk van den tonus der capillairen.

4e. de vaatverwijdende werking op de capillairen treedt
reeds bij grootere verdunningen van histamine op dan de
vaatvernauwende werking op de arteriolen en arteriën.

Bij de kat veroorzaakt histamine alleen verwijding van
het capillair gebied, terwijl de arteriën en de arteriolen
vernauwd worden.

Bij den hond zouden volgens de onderzoekingen van
Burne en Dale ook de arteriolen een verwijdenden invloed
ondergaan door histamine.

Volgens hen zou bij honden de vaatverwijdende werking van
histamine minder ver perifeerwaarts liggen dan bij de kat.

Feldberg en Schilf konden met hun doorstroomings-
proeven op een honden-extremiteit aantoonen dat de ve-
neuze afvoer na intraveneuze toediening van o.oi mgr
histamine toenam.

Het vaatverwijdend effect van histamine is bij de hond
veel gemakkelijker aan te toonen, omdat de arteriolentonus
veel minder gemakkelijk verloren gaat.

Bij het konijn is de vaatverwijdende werking van hista-
mine aan het oor gemakkelijk met het bloote oog te zien.
Men neemt waar dat de kleinste bloedvaten zich verwijden
en er nieuwe kleine bloedvaatjes te voorschijn komen. De
ruimte tusschen de kleinste vaten neemt een rose kleur
aan hetgeen zou wijzen op een capillair verwijding. De art.
centralis vernauwt zich dikwijls zoo sterk dat ze moeilijk
te herkennen is.

Bij doorstroomingsproeven kon Flatow, zelfs onder de
gunstigste omstandigheden, geen histamine-vaatverwijding
aantoonen.

Volgens Feldberg en Schilf zou dat er op wijzen dat,
behalve de capillairtonus ook nog andere invloeden b.v.
de diersoort een rol spelen bij de histaminevaatverwijding.

Uit de ringproeven van Franklin blijkt dat histamine
een vernauwende werking uitoefent op de venen.

Inchley vond met zijn ringproeven bij varkens en katten
dat de venen-ring op veel sterkere histamine-verdunningen
contraheerde dan de arterie-ring. Bij zijn doorstroomings-
proeven van de art. en ven. mesenteriales superior, met
uitschakeling van het capillair-gebied van den darm, vond
hij na histaminetoevoeging aan de doorstroomingsvloei-
stof, dat de uitstrooming uit de vena veel sterker afnam dan
bij omgekeerde stroomrichting de uitstrooming uit de
arterie.

Hooker constateerde dat bij de kat in histamine-shock
de venulae van het oor verwijd waren.

Hartman, Evans en Walker zagen in de m. sartorius
van de kat na toediening van kleine doses histamine een
wijder worden van de venulae, terwijl de groote venen zich
na een groote histamine-dosis een weinig contraheerden.

Florey zag bij de kat dat de venen en venulae van het
mesenterium na histaminetoediening zich verwijdden.

Lewis vond dat bij den mensch na histaminetoediening
de groote subcutane huidvenen zich een weinig contra-
heerden.

Door vele onderzoekers is de histamine-bloedvaatwer-
king bij de verschillende weefsels en organen nagegaan.

Bij de kat treedt volgens de onderzoekingen van Dale
en Richards, Burn en Dale, Hemmingway en Mc Dowall,
Hartman, Evans en Walker, Feldberg, Flatow en
Schilf een histamine-vaatverwijding op in de vaatgebie-
den van de extremiteiten.

Om deze vaatverwijdende werking na histamine-toedie-
ning te zien optreden moesten echter zeer geringe doses
histamine worden gebruikt.

Volgens de onderzoekingen van Feldberg en Schilf
veroorzaakten hoeveelheden van o.oooi mgr histamine bij
sommige dieren reeds een vaatcontractie, terwijl bij andere
dieren eerst na toediening van 0.5 mgr de vaatverwijding
veranderde in een vaatcontractie.

Bij de hond treedt volgens bovengenoemde schrijvers ook
een vaatverwijding in het spierweefsel en de huid op. Deze
is sterker uitgesproken dan bij de kat en blijft bij toediening
van hoogere doses histamine nog bestaan.

Bij den mensch is vooral de verwijdende werking van
histamine op de huidvaten bestudeerd.

Na kleine subcutane en intraveneuze histamine injecties
ziet men een roodheid van de huid optreden. Vooral in
het gelaat en bij de onbedekte lichaamsdeelen is dit rood-

worden sterk uitgesproken. Het volume van een extremiteit
neemt na een kleine intraveneuze of subcutane injectie ook toe.

Lewis en Grant brachten histamine door middel van
een naald in de huid en zagen drie verschijnselen optreden.

Op de insteekplaats ontstond ± 20 sec. na de punctie
een donkerroode plek (lokale roodheid). Een paar seconden
later ontstond daaromheen een diffuse roode hof (reflex
erytheem) en na i tot 2 minuten ontstond op de plaats
der lokale roodheid een kwaddel.

De lokale roodheid zou volgens Lewis berusten op een
locaal aangrijpende verwijding van de kleinste bloedvaten
(eindarteriolen, capillairen, en venulae). De roode hof zou
langs reflectorischen weg tot stand komen. Histamine zou
de sensibele zenuwuiteinden prikkelen.

De kwaddel zou optreden doordat het capillair-endotheel
onder invloed van de histamine een verhoogde doorlaat-
baarheid zou verkrijgen.

Bij het konijn ontstaat bij toediening van zeer geringe
doses histamine ook een verwijding van de huidvaten en
van het spierweefsel zooals Hosoya en Feldberg konden
aantoonen. Bij groote doses vonden zij echter slechts een
contractie van alle vaten dier weefsels.

Lee onderzocht bij katten in aethernarcose hoe de her-
senvaten reageerden op een intraveneuze histamine toedie-
ning, door het verloop van den liquordruk na te gaan. Hij
vond een daling van de liquordrukcurve, welke parallel ver-
liep met de bloeddrukcurve.

Microscopisch onderzoek bij geopende hersenschedel of
door een venster toonde evenmin vaatverwijding aan na
intraveneuze histamine injectie.

Forbes, Wolff en Cobb echter vonden bij katten in
isoamylaethylbarbituurzuur-narcose na intraveneuze in-
jecties van 0.003—0.47 mgr histamine p. kg lich. gew. een
stijging van den liquordruk en een duidelijk zichtbare ver-
wijding van alle zichtbare pia-vaten van de arteriën met
een doorsnede van 288 af tot de capillairen toe.

Een histamine-oplossing op de hersenoppervlakte ge-
bracht deed een duidelijke verwijding van de pia-vaten
optreden.

Bij den mensch zagen Weiss, Lennox en Robb na intra-
veneuze injectie van 0.02 mgr histamine tijdens een trepa-
natie, dat de hersenen uit de opening te voorschijn kwamen,
de hersenoppervlakte rooder werd en de pulsaties sterker
werden. Volgens hen zouden deze verschijnselen voor vaat-
verwijding pleiten.

Bij konijnen in urethaannarcose zagen Ley en de la Fon-
taine—^Verw^ey, bij microscopisch onderzoek, dat de arte-
riën zich contraheerden wanneer een histamineoplossing op
de hersenoppervlakte werd gebracht.

Volgens de onderzoekingen van Dale en Laidlaw bij
katten en honden, vertoonden de darmen tijdens de hista-
mine-shock een zeer karakteristiek beeld. Ze waren diffuus
rood gekleurd en hadden een duidelijke veneuze vaatteeke-
ning. Na korten tijd veranderde de roode kleur in een blauw-
achtige. Bij microscopisch onderzoek vond men een zeer
sterk verlangzaamden bloedstroom. In de bloedvaten kwa-
men stukken voor waarin zich enkel plasma bevond, naast
gedeelten welke geheel gevuld waren met bloedUchaampjes.
Een duidelijk optreden van oedeem vond men niet, wel
waren de darmlissen opvallend vochtig.

Het aantoonen van een vaatverwijding bij de darmen
was zeer moeilijk, omdat de tonus bij alle ingrepen zoo
spoedig verloren ging, zooals de onderzoekingen van Rich
duidelijk aantoonden.

Ganter en Schretzlenmayer meenden evenwel uit hun
onderzoekingen te mogen afleiden, dat bij honden en katten
na een intraveneuze histaminetoediening een vaatverwij-
ding in den darm en het mesenterium optrad.

Dale en Richards bestreken een darmlis van een kat
met histamine. Door vooraf den darm met een adrenaUne-
oplossing te hebben bevochtigd, meenden zij de werking
van histamine op het gladde spierweefsel uit te schakelen.

Zij zagen nu een duidelijk roode verkleuring optreden,
welke zij aan een capillairverwijding toeschreven.

Florey onderzocht microscopisch de mesenteriaalvaten
bij de kat na intraveneuze histamine-toediening. Hij vond
een verwijding van de capillairen, de venen en de venulae,
alsmede een geringe contractie van de arteriolen.

Bij den mensch vonden Harmer en Harris na subcutane
histamine-injecties een hooger worden van de rectaal tem-
peratuur. Daaruit meenden zij te mogen afleiden dat de
rectaal vaten zich verwijd zouden hebben.

Ganter en Schretzenmayer vonden bij katten, dat na
intraveneuze injecties van 0.0025—i.— mgr histamine
steeds een verwijding van de niervaten optrad. Of deze
histamine-vaatverwijding primair of secundair is bewijzen
hun proeven echter niet.

Morimoto deed doorstroomingsproeven op honden- en
kattennieren onder de gunstigste omstandigheden. Hij kon
echter geen vaatver wij ding aantoonen. Dale en Laidlaw
zagen na intraveneuze toediening van 0,5 mgr histamine bij
katten een vermindering van het nier-volume ontstaan. Zij
schreven dit toe aan vaatcontractie.

De onderzoekingen over de vaatwerking van histamine
op de nieren hebben tot nog toe geen duidelijke resultaten
opgeleverd.

Schkawera en Kusnetzon deden doorstroomingsproeven
op de bijnieren van koeien, stieren en ossen met Ringer-
LocKE-vloeistof. Histamine werkte dan steeds vaatver-
nauwend.

Takenaga vond bij doorstroomingsproeven bij honden-
bijnieren nog vaatvernauwing bij histamineconcentraties
van 1:10 millioen.

Echter bewijzen deze proefnemingen niet veel betref-
fende de werking van histamine onder physiologische om-
standigheden.

Dale en Laidlaw vonden bij de kat in histamine-shock
het pancreas sterk oedemateus gezwollen met een dif-
fuse purperroode kleur, terwijl een veneuze dilatatie dui-
delijk was waar te nemen.

Hetzelfde beeld vertoonde de alvleeschklier door het plaat-
selijk er opbrengen van een histamine-oplossing.

De histaminewerking op de levervaten treedt alleen bij
de hond duidelijk op den voorgrond. Volgens de onderzoe-
kingen van Mautner en Pick en Feldberg, Schilf en
Zernik vindt men bij dit dier tijdens de histamine-shock
een sterk gezwollen lever. Deze voelt hard aan en vertoont
een blauwachtige kleur.

Genoemde onderzoekers en later ook Baer en Rössler
konden met hun doorstroomingsproeven aantoonen, dat
histamine bij honden een sterke contractie veroorzaakte van
de venae hepaticae.

Daardoor wordt de afvoer van het portale bloed naar
de vena cava inferior sterk belemmerd.

Volgens Burton—Opitz stroomt door de lever per minuut
ongeveer een derde gedeelte van de geheele bloedmassa.

Uit de onderzoekingen van Jarisch en Ludwig volgt
dat de lever snel een groote hoeveelheid bloed kan op-
nemen.

In verband met deze feiten zal de histaminewerking op
de levervaten bij den hond een grooten invloed hebben op
den bloedsomloop.

De bloeddrukdaling na histaminetoediening bij den hond
kan, volgens Manwaring en zijn medewerkers, niet aan de
levervaten-contractie worden toegeschreven. Zij vonden
namelijk dat bij uitgeschakelde lever de bloeddrukdaling
even sterk te voorschijn trad. Bij konijnen en katten werd
met histamine-doorstroomingsproeven slechts zelden een
verminderde afvoer verkregen. Bij deze dieren bleken de
levervaten veel minder gevoelig voor histamine te zijn, dan
die bij de hond.

Gunn en ook Cruigkshank en Rau vonden bij hun door-
stroomingsproeven met Ringer—LocKE-vloeistof op katten,
dat histamine een verwijding van de coronairvaten veroor-
zaakte.

Deze histamine-verwij ding trad bij alle werkzame con-
centraties op. Als laagste concentratie vonden zij
i : 20.000.000.

Volgens oudere onderzoekingen van Dale en Laidlaw
echter zou histamine steeds een vernauwing van de coro-
nairvaten bewerken.

Bij de hond ontstond bij de doorstrooming onder dezelfde
omstandigheden als bij katten, een vernauwing van de
coronairvaten.

Bij het hart-longen-preparaat van den hond konden
Matsumoto en Rühl evenwel een coronairverwijding na
histamine-toediening constateeren.

Meyer vond bij intrajugulaire injectie van histamine bij
den hond een verminderde bloedsafvoer uit de coronairvaten.
Hij schreef dit toe aan de optredende bloeddrukdaling.
Steeg de bloeddruk weer dan werd de afvoer grooter dan
voor de histamine-toediening.

Bij konijnen treedt volgens Dale en Laidlaw na hista-
minetoediening een vernauwing op van de coronairvaten.

Volgens de onderzoekingen van Gunn zijn de coronair-
vaten van het konijn veel minder gevoelig voor histamine
dan die van de kat.

Müller, Salomon en Zuelzer vonden bij hun proeven
met het hart-longen-preparaat van honden, dat de door-
strooming van de art. coronaria cordis grooter werd na
toediening van histamine-doses welke varieerden van
0.08—0.06 mgr. Met een dosis van 0.5—i mgr vonden zij in
sommige gevallen geen verandering van de doorstrooming.

De longvaten van katten, honden en konijnen vertoon-
den bij de doorstroomingsproeven een sterk belemmerde
afvoer na histamine-toediening.

OsAWA vond met zijn doorstroomingsproeven bij katten
dat bij injectie van histamine direct in de art. pulmonalis
een verminderde bloeduitstrooming optrad.

Eerst bij doses tusschen o.oi—o.i mgr trad dit verschijn-
sel op. Hieruit leidde hij af dat de longvaten veel minder
gevoelig waren voor histamine dan de vaten van den grooten
bloedsomloop.

Tevens vond Osawa bij zijn proeven dat histamine-doses,
welke bij doorstrooming van de longvaten geenerlei reactie
opwekten, in den grooten bloedsomloop reeds een duide-
lijke bloeddrukdaUng deden ontstaan.

Ook Dale en Laidlaw kregen bij hun proeven op katten-
longen na toediening van 0.25—0.5 mgr. histamine een
verminderden veneuzen afvoer.

Ad. 3e. Deze werking van histamine op het endotheel
uit zich hoofdzakelijk in een toenemen van de doorlaat-
baarheid van het capillairendotheel voor het bloedplasma.

Brengt men bij den mensch histamine in de huid dan wijst
de optredende kwaddelvorming er op dat er een plasma-
uittreding uit de huidcapillairen is ontstaan.

Harmer en Harris meenen uit hun proeven te mogen
afleiden dat histamine de doorlaatbaarheid van het endo-
theel verhoogt.

Zij onderzochten langs plethysmografischen weg het
beenvolume bij een mensch in Hggende houding en legden
om het bovenbeen een manchet aan waarin zij een druk
van 40 mm Hg brachten. Het beenvolume nam nu gedu-
rende 10 minuten snel toe. Daarna steeg de volumetoename
slechts zeer langzaam. Volgens hen zou de snelheid der
verdere toename berusten op het sterker doorlaatbaar wor-
den van de vaten. Injiceerden zij nu histamine subcutaan
dan was de volumestijging veel sneller.

Florey onderzocht microscopisch de mesenteriaalvaten.
Hij zag dat na intraveneuze histamine-toediening de kleine
venen veel meer bloedlichaampjes bevatten en deze dicht
opeengehoopt waren, ofschoon de bloedstroom in de capil-
lairen versneld was. Hieruit meende hij te moeten afleiden
dat het bloedplasma zou zijn uitgetreden.

De uittreding van het bloedplasma zal tot gevolg hebben
een vermindering van het bloedvolume en een stijging van
de concentratie der bloedlichaampjes.

Dale en Laidlaw vonden bij katten tijdens de histamine-
shock met behulp van de vitaal-rood methode een vermin-
dering van het bloedplasma van 40—50%.

De concentratieverhooging der bloedlichaampjes kon-
den zij en ook andere onderzoekers echter niet aantoonen.

Feldberg en Schilf nemen voor de vermindering van
het bloedvolume na histamine-toediening als oorzaken aan:

2e. een wijziging in de bloedsverdeeling, waardoor het
bloed in verschillende deelen van het vaatsysteem
zou worden opgehoopt en weinig of niet aan de circu-
latie zou deelnemen.

Het stilstaan van den bloedstroom in bepaalde gedeelten
van het vaatstelsel zou een gevolg zijn van de optredende
bloeddrukdaling na histamine-toediening.

Eppinger en Schürmeyer toonden door hun onderzoe-
kingen aan, dat bij een hooge ruggemergsdoorsnijding,
waardoor een bloeddrukdaling tengevolge van een alge-
meene vaatverwijding optreedt, het circuleerende bloed-
volume afnam. Door toediening van bloeddrukverhoogende
middelen steeg het bloedvolume weer.

Dale en Laidlaw onderzochten de verandering in de
bloedverdeeling tijdens de histamine-shock. Volgens hen
hoopt zich het bloed voor een groot gedeelte op in het
dwarsgestreepte spierweefsel.

Bij de hond zal de belemmering van den bloedstroom
in het poortaderstelsel ongetwijfeld oorzaak zijn van bloed-
ophooping in de vaten der ingewanden.

Dale en Laidlaw onderzochten afzonderlijk het bloed-
gehalte van de groote mesenteriaal-vaten en het bloedge-
halte van de daarbij behoorende darmen in normalen toe-
stand en tijdens de histamine-shock. Zij vonden dat tijdens
de histamine-shock het bloed zich ophoopte in de capil-

lairen en in de kleine vaten terwijl de grootere vaten be-
trekkelijk weinig bloed bevatten.

Weiss, Elles en Robb vermelden dat bij intraveneuze
zeer langzame toediening van histamine doses, welke nog
geen veranderingen in het bloedvolume veroorzaken, er
toch reeds een verandering in de bloedverdeeling optreedt.
Een verschuiving van het bloed naar het veneuze stelsel zou
dan plaats vinden.

Carrier bracht histamine bij de capillairen van het nagel-
bed en zag deze wijder worden en het bloed sneller door die
capillairen stroomen. Men kan deze verhooging van de
doorstroomingssnelheid alleen verklaren, door aan te nemen
dat de arteriolen gelijktijdig wijder zijn geworden.

Betreft de verwijding een grooter vaatgebied b.v. een
extremiteit, doordat men het histamine injiceert in de art.
femoralis, dan kan men een verhoogde doorstrooming
waarnemen.

Hieruit kan men echter alleen maar besluiten, dat het
bloed in de grootere aan- en afvoerende vaten sneller moet
stroomen; in de kleine verwijde capillairen en venulae be-
hoeft het niet sneller te stroomen, het kan zich zelfs langzamer
verplaatsen.

Katten, waarbij de arteriolen zich contraheeren onder
invloed van grootere doses histamine (o.i mgr) vertoonen
dan ook na toediening van genoemde doses een verminderde
bloedstroomsnelheid in de groote vaten.

Laat men histamine op den geheelen bloedsomloop inwer-
ken, dan zal een geringe algemeene vaatverwijding tot ge-
volg hebben: een grooter worden van het minutenvolumen
en het sneller stroomen van het bloed in de grootere bloed-
vaten.

In de kleinere gedilateerde vaten behoeft dit echter niet
het geval te zijn. De stroomsnelheid zal daarin zelfs kunnen
afnemen.

Bij toediening van grootere doses histamine, waarbij een
sterke verwijding van de capillairen en venulae ontstaat.

en terzelfder tijd een vernauwing van de arteriolen als-
mede ernstige stoornissen in de algeheele circulatie, zal
het bloed ook in de grootere vaten langzamer gaan stroo-
men en het minutenvolume afnemen.

OsAWA kon met zijn doorstroomingsproeven op kat-
tenlongen aantoonen, dat een injectie van o.i mgr hista-
mine in het 1. atrium naast de bloeddrukdaling een ver-
hoogden bloedsafvoer veroorzaakte.

Aangezien histamine de longvaten bij de kat niet ver-
wijdt en bij injectie van histamine direct in de art. pulmo-
nalis een verminderde bloeduitstrooming valt waar te
nemen, kan volgens Osawa de vermeerderde afvoer slechts
hierdoor verklaard worden, dat er meer bloed aan de longen
wordt toegevoerd, m.a.w. dat de stroomsnelheid van het
bloed moet zijn verhoogd na deze kleine dosis histamine.
Deze vergrooting van de bloedstroomsnelheid zou dan ver-
oorzaakt worden door de bloedvaatverwijding in het groote
circulatiesysteem en een geringe toename van de hartfre-
quentie.

Bij toediening van groote doses histamine konden onder-
zoekers als Hooker, Eppinger, Hartman, Evans en Wal-
ker, en Rich, bij katten, steeds een vermindering van de
bloedstroomsnelheid waarnemen in de door hen onder-
zochte stroomgebieden.

Volgens de onderzoekingen van Kellaway en Cowell
volgt op een intraveneuze injectie van een kleine hoeveel-
heid histamine, een kortdurende vermeerderde adrenaline-
uitstorting in de bloedbaan door de bijnieren.

Naar aanleiding van bovenstaand feit schreven Burne
en Dale de plotseling optredende secundaire bloeddruk-
verhooging in hun proeven toe aan de kleine adrenaline
vermeerdering van het bloed.

Extirpeerden zij de bijnieren van hun proefdieren dan
trad deze secundaire bloeddrukstijging niet op.

Spoten zij bij hun proefdieren voldoende ergotamine in,
waardoor de bloeddrukverhoogende werking van adrena-

line werd veranderd in een bloeddrukverlagende, dan zagen
zij de tweede phase ook niet optreden na de histamine
injectie.

Volgens Burne en Dale is deze adrenaline-uitstorting
in de bloedbaan specifiek voor het histamine.

Bij andere bloeddrukverlagende stoffen dan histamine
konden zij dit effect niet waarnemen.

Het door histamine bij warmbloedige dieren veroorzaakte
symptomencomplex is zeer gecompliceerd en laat zich van-
uit pharmacologisch standpunt bezien moeilijk als een
enkelvoudige reactie verklaren.

Volgens Schenk wijzen vele verschijnselen op een sym-
pathicus-verlammende werking. In vele opzichten is de
werking van histamine het tegenovergestelde van adrenaline.
Waar adrenaline in den regel een stofwisselingsverhoogende
werking vertoont, zou men kunnen verwachten dat hista-
mine een stofwisselingsverlaging zou vertoonen.

Knipping en Steiger onderzochten den invloed van
groote subcutaan toegediende doses histamine (15—30 mgr)
op de stofwisseling van honden. Zij constateerden steeds
een belangrijke verhooging gedurende de eerste twee uren,
waarna een daling volgde. Na ongeveer vier uren was de
oorspronkelijke stofwisselingshoogte weer bereikt. Injiceer-
den zij tegelijk i mgr adrenaline en 20 mgr histamine dan
werd de stofwisselingsverhooging nog grooter. Volgens hun
onderzoekingen was de werking van histamine op de stof-
wissehng gelijk aan die van adrenaline. Met kleine sub-
cutane doses histamine (i—3 mgr) konden genoemde on-
derzoekers geen stofwisseUngsveranderingen van eenige
beteekenis waarnemen.

Grab onderzocht bij menschen den invloed van sub-
cutaan toegediend histamine op de grondstofwisseling. Hij
vond na een dosis van 2 mgr een verhooging van 8—15 %.
Volgens hem moet histamine wel op een bizondere wijze
de grondstofwisseling beïnvloeden, daar anders de optre-
dende verhooging niet te verklaren was.

Reeds korten tijd na de injectie van histamine treedt een
reactie op in de organen van den bloedsomloop en van de
ademhaling, zooals capillairverwijding, bloeddrukdaling,
toename van de polsfrequentie, vermeerderde longventi-
latie, hetgeen zeker een invloed op de stofwisseling zal uit-
oefenen en wel in den zin eener verhooging daarvan.

Deze oorzaak zou echter niet voldoende zijn om de stof-
wisselingsverhooging te verklaren, daar deze längeren tijd
aanhoudt en eerst met de langzaam minder wordende
werkzaamheid van het geïnjiceerde histamine terugkeert
tot het beginniveau,

Abeun onderzocht den invloed van groote doses sub-
cutaan toegediend histamine (7—20 mgr) bij ratten. Hij
kon geen veranderingen in de stofwisseling constateeren.
De gebruikte doses waren, gezien de sterke ongevoeligheid
van ratten ten opzichte van histamine, misschien te klein
om merkbare stofwisselingsveranderingen te voorschijn te
roepen.

Dautrebande zag bij subcutane injectie van i mgr
histamine bij zijn proefpersonen, dat het R.Q,. kleiner werd.
Hij schreef dit toe aan de verhoogde alkaliniteit van het
bloed, welke veroorzaakt zou worden door de vermeer-
derde HCl.-afscheiding in de maag. Echter bepaalde hij
pas een halfuur of later na de histamine-injectie het R.Q,.
De mogelijkheid van een verhoogd R.Q,. vlak na de
histamine-toediening is daardoor niet uitgesloten.

Grab vond een grooter worden van het R.Q. hetgeen
hij toeschrijft aan de vermeerderde longventilatie.

Jahn constateerde eveneens een vergrooting van het R.Q.
in sommige proeven. In andere experimenten werd het R.Q.
kleiner.

Uit het hteratuuroverzicht, aangaande de werking van
histamine op de verschillende onderdeelen van het orga-
nisme, krijgt men den indruk dat histamine een grooten
invloed zou kunnen hebben op de stofwisseling.

De onderzoekingen echter over den werkelijken invloed
welke histamine uitoefent op de stofwisseling van het proef-
dier zijn slechts gering in aantal en daarbij werd niet na-
gegaan het verband tusschen de optredende stoornissen in
het circulatiesysteem en de veranderingen welke de stof-
wisseling vertoonde.

Wij hebben nu bij ons onderzoek getracht gelijktijdig
vast te leggen, welken invloed het intraveneus toegediende
histamine uitoefende op de algemeene bloedvoorziening van
het organisme en welke stofwisselingsveranderingen bij het
proefdier optraden.

Door het gebruik maken van een nieuwe uiterst gevoe-
lige en nauwkeurige methode van stofwissehngsbepaling,
waren wij in de gelegenheid het stofwisselingsverloop van
het begin tot het einde der proeven te volgen en te regi-
streeren, terwijl een nieuwe apparatuur ons in staat stelde
de bloedstroomsnelheid in de groote vaten gedurende de
proeven nauwkeurig te bepalen. Evenzoo werd door ons
nog in het bijzonder een onderzoek ingesteld omtrent den
invloed van subcutaan toegediend histamine op de stof-
wisseling van het proefdier.

Bij den aanvang onzer proeven werd eerst bepaald, welke
dosis histamine moest worden gegeven om een duidelijk
stofwisselingseffect te verkrijgen. Wij vonden dat intra-
veneuze doses van o.oi—0.06 histamine i : 1000 bij ko-
nijnen geen stofwisselingseffect veroorzaakten. De door ons
gebruikte doses van 0.3—0.4 cc histamine i : 1000 gaven

als regel een duidelijke stofwisselingsverandering. Deze doses
werden dan ook in onze proeven bijna steeds aangewend.

Bij het onderzoek naar den invloed van het subcutaan
toegediende histamine op de stofwisseling, moest door ons
naar veel hoogere doses worden gegrepen om een duidelijke
reactie te voorschijn te kunnen roepen.

Voor de verschillende stofwisselingsbepalingen werd door
ons gebruik gemaakt van een nieuwe continue methode
voor stofwisselingsonderzoek volgens Noyons.

Het hoofdprincipe dezer methode berust op het ononder-
broken vergelijken der geleidbaarheid voor warmte, van
gasmengsels, welke meer of minder COg bevatten.

Bij de stofwisseling ontstaat CO2 welke door de uitade-
mingslucht het lichaam verlaat. Hoe meer CO2 de uitade-
mingslucht bevat, hoe slechter warmtegeleidend deze lucht
zal zijn; voert men nu CO2-houdende en respectievelijk
COa-vrije uitademingslucht onder dezelfde omstandig-
heden langs twee gelijke en gelijk-verwarmde platinadraden,
dan zal de draad waarlangs de COa-houdende uitademings-
lucht strijkt, het minst afkoelen, waardoor de weerstand
van dien draad voor een zwakken electrischen stroom zal
toenemen.

Wanneer nu volgens het principe van de brug van
Wheatstone met ingeschakelden galvanometer de twee ge-
lijk-verwarmde platinadraden omgeven met hetzelfde gas-
mengsel als weerstanden zijn ingelascht, dan zal bij een
bepaalde verhouding der hierbij passende vergelijkings-
weerstanden de galvanometer in rust verkeeren.

Ondergaat één der draden veranderingen in weerstand,
dan zal de galvanometer een uitslag vertoonen. Deze uitslag
kan door middel van een lichtbundel, welke op het spie-
geltje van den galvanometer gericht wordt, geprojecteerd
worden op een schaalverdeeling, zoodat de grootte van den
galvanometeruitslag kan worden gemeten. Ook kunnen de
uitslagen van den galvanometer langs fotografischen weg
volgens de gebruikelijke manier worden geregistreerd.

Teneinde bij de warmtegeleiding om de twee platina-
draden alle andere storende bronnen van warmtegeleiding
van buiten af uit te sluiten, zijn beide draden aangebracht

Het roodkoperen blok heeft een afmeting van 60 x 95X
30 mm. In de lengterichting zijn twee stellen van telkens
drie aan elkaar parallel loopende kanaaltjes geboord
welke een diame-
ter hebben van 5
mm. Bij ieder stel
kanalen commu-
niceeren de twee
buitenste met het
middelste kanaal
door middel van
spleten welke 0.2
mm wijd, 10 mm
lang en 80 mm
hoog zijn.

Het eene bui-
tenste kanaal van
elk stel is aan den
bovenkant, het
andere buitenste
kanaal aan den
onderkant geslo-
ten.

verdeelt zich dientengevolge over de geheele hoogte van
de eene spleet, passeert nu het middelste kanaal om door de
tweede spleet het andere buitenste kanaal te bereiken en
daarlangs weer te worden weggevoerd.

In elk middelste kanaal bevindt zich een draadhouder,
waarin een platinadraad van 0.02 mm dikte en 80 mm
lengte is bevestigd. Elke geïsoleerde platinadraad wordt
door een klein spanveertje aan den kop van den draad-
houder bevestigd en wel zoo dat de draad zich juist voor

De beide platinadraden in de beide centraalkanalen (elke
draad heeft een weerstand van ca. 72 ohm) vormen twee
armen van de brug van Wheatstone, welker twee andere
armen gevormd worden door twee weerstanden ieder van
1000 Ohm, waartusschen een potentiometerdraad met ge-
ringen weerstand is opgenomen. Tusschen het verplaats-
bare punt van den potentiometer en de gemeenschappelijke
verbinding van de platinadraden is een gevoelige spiegel-
galvanometer met hoogen weerstand opgesteld.

De verwarmingsstroom van de platinadraden in het brug-
systeem wordt zoo gekozen, dat onderlinge verschillen der
langs de draden strijkende gassen goed meetbare weerstands-
veranderingen opwekken. Gewoonlijk werd door ons een
stroomsterkte van 0.060 Amp. daarvoor gebruikt.

De snelheid waarmede de lucht langs de draden strijkt,
heeft groote beteekenis voor de meerdere of mindere afkoe-
ling van de draden; daarom is er voor gezorgd dat de lucht-
stroomsnelheid der gasstroomen nauwkeurig langs beide
draden gelijk wordt gehouden, door middel van een stel
fijne reguleerkranen.

Voor het bepalen van de stofwisseling bij onze onder-
zoekingen, werd nu gebruik gemaakt van de volgende op-
stelling: (Fig. 2).

Teneinde te kunnen bepalen de hoeveelheid lucht, welke
aan het dier ter ademhaling per minuut wordt aangeboden,
wordt de hoeveelheid toegevoerde, over de natronkalk in
het absorptie-vat A^ strijkende, CO2 vrije buitenlucht in
een kleine gasmeter (G.) gemeten.

Deze CO2 vrije lucht wordt aangezogen door een Schuster-
pomp, een zuigperspomp (F.), waarvan de capaciteit nauw-
keurig en gemakkelijk te regelen is. De lucht wordt ryth-
misch in de ademhalingswegen van het dier geblazen en
bij het verlaten van het dier wordt de lucht naar een open
buis (BJ gevoerd.

Niet in alle proefnemingen werd van deze zuigperspomp
gebruik gemaakt. Verschillende proeven werden verricht

zonder de natuurlijke ademhaling van het dier te veran-
deren in een kunstmatige. Hierover later.

Naast de aanvoer van de COg-vrije lucht door de zuig-
perspomp of door het dier zelf, is er in de opstelling ook
nog een COg-vrije luchtaanvoer aangebracht. Het door
een synchroon-motortje gedreven Saja-pompje S^ veroor-
looft door middel van de driewegkraan (Ki), afwisselend
COa-vrije lucht of COa-houdende lucht van het dier af-
komstig, door het stofwisselingsapparaat te laten stroomen.
Deze inrichting is noodig om den zoogenoemden nulstand
van het toestel te kunnen bepalen.

Door het Saja-pompje (Si) wordt de lucht nu weggevoerd
in eene leiding, welke zich in twee deelen splitst. In de
eene helft is opgenomen een fijne regelkraan Kg, voorts
een absorbtievat Ag met natronkalk, waardoor het COj
geheel wordt verwijderd. In de andere buis bevindt zich
een fijne regelkraan Ka, doch geen absortie-vat. Beide
luchtstroomen begeven zich nu naar twee saturators H^
en Ha met een 2 % wijnsteenzuuroplossing gevuld, ter
verzadiging van den gasstroom met waterdamp. De zwakke
wijnsteenzuuroplossing werd gekozen om de oplossing van
het COa in de vloeistof tot een minimum te beperken.

Elke saturator bestaat uit een cylindertje van vulcani-
schen steen, waardoor de lucht, in een ontelbaar aantal
uiterst kleine belletjes verdeeld, wordt geperst.

Beide luchtstroomen gemeten door middel der flow-
meters Fj en Fa monden uit in de open buizen (Ba en
B3) welke, geplaatst in een watervat, aldus op gelijke
temperatuur worden gebracht. Daardoor bevinden zich
de gasmengsels bij denzelfden atmosferischen druk. Een
gedeelte van deze lucht wordt uit de open buizen afgezogen
naar het eigenlijke meet-apparaat D met de verwarmde
draden. Teneinde de doorstrooming door dit apparaat
zoo regelmatig en gelijkmatig mogelijk te doen plaatsvinden,
zijn achter het apparaat opgesteld een tweetal zeer fijne
regelkranen K4 en K5 en voorts een bufferruimte (R),
waarin beide luchtstroomen weer te samen komen. De af-
zuiging van den luchtstroom geschiedt door een Saja-pompje

(Sa), dat een veel kleinere capaciteit heeft als de beide
andere Saja-pompjes, zoodat er geen gevaar bestaat dat
buitenlucht wordt aangezogen. De totale luchtstroom wordt
gemeten met den flowmeter F3.

Het laatste Saja-pompje stuurt de luchtstroomen, die
de dradenjzijn gepasseerd, weder in de buitenlucht.

Zooals hierboven reeds is vermeld, worden de stofwisse-
lingsveranderingen van het dier fotografisch geregistreerd
door middel van een lichtbundel, welke op den spiegel van
den galvanometer weerkaatst.

Bij het begin der proef moet de galvanometer in rust
zijn, overeenkomende met een bepaalden nulstand van den
lichtstraal ten opzichte van de schaal van het registreer-
apparaat.

Wanneer men nu COg-vrije lucht langs de bovengenoem-
de zwak verwarmde draden laat stroomen, dan zal de gal-
vanometer nog in rust blijven, indien beide draden door
hetzelfde gasmengsel even veel of even weinig afgekoeld
worden.

Indien het doorstroomende gasmengsel voor beide draden
hetzelfde is en van dezelfde temperatuur, is de afkoeling
der draden afhankelijk van den aard van het omringende
gas, maar ook van de snelheid waarmede het gas langs
elk der draden stroomt; deze doorstroomingssnelheid nu is
tot een minimum gereduceerd en regelbaar door op den
gasweg ingelaschte nauwkeurige reguleerkranen.

Wanneer nu blijkt, dat de nulstand van het apparaat zon-
der doorstrooming en met doorstrooming van COg-vrije
buitenlucht niet verandert, kunnen we aannemen, dat het
apparaat goed is ingesteld.

Het bepalen van de stofwisseling werd bij de verschil-
lende dieren eenigszins gevarieerd uitgevoerd.

Bij één groep (konijnen) werd het dier een gummi-mas-
ker opgezet, dat vrij nauwkeurig sloot om den kop van het
dier en het bovenste gedeelte van den hals. Dit gumrni-
masker mocht zelfs wel eenigszins lekken wat den luchtin-
houd betrof, mits het bedrag der aangevoerde lucht nauw-
keurig gemeten werd en mits het grootste gedeelte van den

aangevoerden luchtstroom maar werd weggevoerd naar de
groote buis, waarvan de inhoud gebruikt werd voor de
bepaling van de verandering in de stofwisseling van het
proefdier.

Gewoonlijk werd in dit masker door de eigen vrije adem-
haling van het dier de COg-vrije lucht aangezogen en aan
den anderen kant weer weggevoerd naar de open buis.

Bij een andere groep proefdieren werd geen gebruik ge-
maakt van het genoemde gummi-masker, maar werd een
kunstmatige ademhaling door middel van de bovenge-
noemde zuigperspomp tot stand gebracht.

Een T-vormige tracheaalcanule werd bij het proefdier
in de trachea gebracht en de in- en uitademing geschiedde
nu door middel van de zuigperspomp.

De hoeveelheid per minuut toegevoerde lucht werd ge-
meten door een gasmeter en de frequentie van het aantal
kunstmatige ademhalingen werd geregeld naar de fre-
quentie van de eigen ademhaling van het dier.

Voor de konijnenproeven moest vaak afgezien worden
van narcose, terwijl die op katten en honden onder narcose
geschiedden.

Gekozen werd de pernocton-narcose, daar deze het ge-
makkelijkst een langdurige en vrij constante narcose ver-
zekerde en bovendien de uitademingslucht van de proef-
dieren geen storende bijkomstige gassen bevatte, welke de
uitkomsten van de proeven zouden kunnen beïnvloeden.

Wanneer het konijn het gummimasker over den kop
kreeg, werd het dier geplaatst in een klein houten kistje,
waarin de bewegingen van het dier tot een minimum be-
perkt konden worden. Werd de tracheaalcanule ingebracht
voor de proefnemingen, dan werd het dier opgespannen op
een verwarmde operatietafel. Teneinde afkoeling van het
dier te voorkomen werden buik en borst afgedekt met een
laag watten of een wollen dekentje.

Bij het begin van elk experiment werd eerst nagegaan
of de nulstand van den galvanometer gelijk was met den stand
van den galvanometer wanneer de draden omgeven zijn met
stilstaande COg-vrije lucht. Daartoe werd de doorstroo-
ming door het meetapparaat D tijdelijk stopgezet. Deze
lucht was te voren eerst aangevoerd door de Saja-pompjes
(Si en Sa) en door de driewegkraan K^ zoo te plaatsen
dat deze open stond voor de COg-vrije buitenlucht.

De regeling van den nulstand van het apparaat is mo-
gelijk door bij stilstaande COj-vrije lucht in het apparaat,
de regelbare weerstand van de brugopstelling, waarin de ver-
warmde draden zijn opgenomen, af te regelen.

Daarna laat men thans de COa-vrije lucht door het
apparaat stroomen. Indien de nulstand van den galvano-
meter verandert bij doorstrooming met COa-vrije buiten-
lucht, wordt door regeling der kranen K4 en K5 de
stroomsnelheid der COa-vrije lucht in de beide kanalen
zoodanig afgeregeld, dat de galvanometer bij doorstrooming
met COa-vrije lucht nu zijn nulstand handhaaft.

Was op deze wijze de controle van het toestel verricht,
dan werd de stofwisseling van het proefdier bepaald. Door
omdraaiing van de driewegkraan komt nu de uitademings-
lucht van het proefdier in het toestel en zal de galvano-
meter een uitslag vertoonen zooals boven is uiteengezet.

Deze galvanometeruitslag was bij de verschillende dieren
sterk uiteenloopend, afhankelijk van de grootte van het
dier.

Teneinde registratie van de galvanometeruitslagen in alle
gevallen mogelijk te doen zijn, bleek het noodig een weer-
standsbank als shunt op den galvanometer in te schakelen,
waardoor de grootte der uitslagen van den galvanometer
naar believen kon worden geregeld. De snelheid van
instelling van het toestel werd zoo groot mogelijk gemaakt,
door zooveel mogelijk alle schadelijke ruimten tot een mini-
mum terug te brengen.

Ongeveer vijf minuten lang werd de stofwisseling van het
proefdier geregistreerd, waarna de histamine-injectie plaats
vond.

Deze toediening geschiedde steeds intraveneus, in lang-
zaam tempo, terwijl een geringe hoeveelheid (± 0.5 cc.)
Ringersche vloeistof werd nagespoten om het achterblijven
van histamine in de canule te voorkomen.

De venacanule werd ingebracht in de vena jugularis
comm. of in de vena femoralis juist onder het ligament van
PouPART. Aan de venacanule werd bevestigd een onge-
veer 5 cm lang, dun gummibuisje met inpassend aanzet-
stuk voor de recordspuit, welke dienst deed voor de hista-
mine-injectie. Dit aanzetstukje werd in een klem gefixeerd
om alle aanraking met het dier bij inspuiting te vermijden.
Aldus was het mogelijk de injectie van histamine te doen,
zonder het dier aan te raken.

Daar tijdens de verschillende proefnemingen gebleken was,
dat de temperatuur van het in te spuiten histamine invloed
had op de werking er van (v.n.1. op de bloeddrukdaling)
werd later een toestel gemaakt, waardoor het histamine en
de na te spuiten vloeistof op een bepaalde temperatuur
konden worden gehouden. (± 37° C.).

Aanvankelijk werd bij de proefnemingen ononderbroken
de stofwisseling van het proefdier geregistreerd, zoodat men
het geheele verloop vóór, tijdens en na de injectie kon
volgen.

Later werd ook terzelfder tijd de hartfrequentie en de
hartwerking uit het electrocardiogram nagegaan, hetwelk
tijdens verschillende phasen van de proef werd opgenomen.

Weer later werd ook gelijktijdig de bloeddruk geregi-
streerd. Hiervoor werd van een nieuwe wijze van bloed-
druksbepaling volgens Noyons gebruik gemaakt, waardoor
het op eenvoudige wijze mogelijk was den bloeddruk ge-
durende het geheele verloop van de proef te volgen.

Uitgaande van het feit, dat in een bloedvat geen stolling
optreedt wanneer het zoodanig wordt afgebonden dat intima
tegen intima komt, werd de art. carotis en (of) de art. femo-
ralis over een lengte van ±4 a 5 cm vrijgeprepareerd,
peripheer dubbel onderbonden en nu doorgeknipt.

Een kleine manchet van eboniet (Ma) werd nu om de
pulseerende vaatstomp gebracht, waarvan de wand met

een weinig colresine was bevochtigd (Fig. 3). De colresine
kleeft den vaatwand aan het manchetje.

Door middel van een draad F werd nu het bloedvat met
manchetjein een glazen buisje T gebracht hetwelk een lengte
heeft van 30 mm en een wijdte van 4 mm. Dit glazen buisje
heeft een zijarm en is aan het eene uiteinde sterk vernauwd.
Met behulp van collodium werd in deze vernauwing de

draad F vastgekleefd en tevens de opening van het buisje
gesloten. Aan het andere einde werd de kleine manchet
met het zwak gespannen bloedvat in het buisje, met collo-
dium vastgekleefd.

Het buisje werd nu gevuld met Ringersche oplossing en
door middel van den zijarm verbonden met een, met de-
zelfde vloeistof gevulde stijve buis, welke naar een kleine
tambour van Marey leidt. (M).

Op de membraan van de tambour is een spiegeltje aan-
gebracht, waardoor het mogelijk wordt door middel van

een lichtstraal welke op het spiegeltje gericht is, de druk-
schommeUngen van het bloedvat te registreeren. Door mid-
del van de buret B kan eventueel een tegendruk worden
uitgeoefend. In den regel moest door een klem K de grootte
der pulsatie-uitslagen worden verminderd.

De veranderingen in den bloeddruk leert men aldus
kennen uit de door middel van den lichtbundel vergroote

horizontale uitslagen van de kapsel, welke op het photo-
grafisch papier gelijktijdig met de andere uitslagen worden
geregistreerd.

Tenslotte werd ook nog tijdens de proef de bloedstroom-
snelheid in verschillende bloedvaten bepaald. Voor deze
waarnemingen werd gebruik gemaakt van een door Noyons
aangegeven haemorheograaf (Fig. 4), waarbij van het
beginsel van Gibbs gebruik wordt gemaakt, maar dat naar
den vorm gelijkt op de „Stromuhrquot; van Rein.

Teneinde de werking van het apparaat gemakkelijker te
kunnen verklaren diene volgende korte uitleg:

Zooals in bijgaande teekening is aangegeven, werd van
een o. i mm dikke manganindraad een 3 mm lang stukje,
gelegen tusschen de daaraan vastgesoldeerde koperdraden
E en F, benut als verwarmingslichaam. De verwarming ge-
schiedt door een stroom, geleverd door een accumulator,
waarbij de stroomsterkte door den ampèremeter Am gecon-
troleerd wordt. Voorts werd op i mm afstand van de sol-
deerplaats F een constantaandraad A gesoldeerd en even-
zoo een andere B aan het vrije einde van den manganindraad.
Daardoor ontstaan twee thermopunten. De beide constan-
taandraden zijn via een Zernicke-galvanometer met een
potentiometer verbonden. Beide thermopunten ondergaan
de verwarming van het voorbijstroomende bloed, terwijl
daarenboven het tweede thermopunt nog extra verwarmd
wordt door de voortgeleide warmte afkomstig van het ver-
warmingslichaam. De hoeveelheid dezer voortgeleide warm-
te is een functie van de grootte van den het verwarmings-
lichaam koelenden bloedstroom.

Naarmate de bloedstroom vergroot, verkleint het potenti-
aal verschil tusschen de thermopunten.

Het hierboven beschreven verwarmingslichaam en de
thermopunten A en B werden ingebouwd in een barn-
steenen gootje Gt, waarvan de afmeting varieerde met de
grootte van de gebruikte arterie. Op den bodem van het
gootje werd nu de arterie geplaatst, welke met eenige hen-
nepvezels werd bedekt. Door eenige druppels collodium
werd de arterie in het gootje vastgekleefd.

De bloedstroomveranderingen werden geregistreerd door
middel van een lichtbundel, welke op het spiegeltje van
den galvanometer weerkaatst.

onderzoek naar den invloed van intraveneuze
toediening van histamine op de stofwisseling.

Konijn, 2.7 kg, voorzien van een tracheaalcanule. In de
vena jugularis comm. werd een canule gebracht voor de
toediening van de histamine-oplossing. Aan het dier werd
door middel van de zuigperspomp 2 L. COa-vrije lucht per
minuut toegevoerd. De nulstand van het stofwisselingsappa-
raat bij het begin der proef ingesteld, werd verschillende
malen tijdens het verloop der proef opnieuw gecontroleerd.
I cm uitslag stemt overeen met 0.0587 % COj. De stofwis-
selingswaarden werden niet geregistreerd, doch elke minuut
afgelezen.

Ziehier het verloop der proef: (fig. 5).
4.29 u. 14.7 nulstand.
4-30nbsp;35-5 stand van de stofwisseling.

na de histamine-toediening een sterke daUng van de stof-
wisseling, welke echter van korten duur is, waarna de stof-
wisseling weer geleidelijk toeneemt doch op een lager niveau
eenigen tijd blijft, om daarna gedurende eenigen tijd een
verhooging te vertoonen.

5.45 u. Een tweede injectie van 0.8 cc histamine i : 1000
wordt gegeven. Wederom zien we een overeenkomstig beeld
van acute daling der stofwisseling optreden.

6.07 u. Een derde injectie van 0.8 cc histamine i : 1000
wordt toegediend. Opnieuw doet zich hetzelfde beeld van
stofwisselingsverlaging voor, gevolgd door een geringe ver-
hooging.

7.125 u. wordt een grootere dosis 1.3 cc histamine i : 1000
geinjiceerd. Thans treedt een sterkere daling der stofwis-
seling op, welke langer duurt en niet gevolgd wordt door
een stofwisselingsverhooging.

Fig. 5. De horizontale lijn geeft aan den nulstand van het stofwisselings-
apparaat gedurende de proef. Bij de pijl toediening van 0,8 cc. histamine

mine-injectie een daling van de stofwisseling optreedt. Deze
daling van de stofwisseling wordt dikwijls gevolgd door een
verhooging van de stofwisseling.

Wij gingen er nu toe over de stofwisselingswaarden tij-
dens het verloop der proef fotografisch vast te leggen. Bij
de beschrijving der verdere proeven zullen we dan ook
van deze fotografische opnamen gebruik maken.

onderzoek naar den invloed der hartswerking op het
stofwisselingseffect na intraveneuze
histamine-toediening.

Bij het onderzoek omtrent den invloed welken de harts-
werkzaamheid op het effect der histamine-werking uit-
oefent, hebben we de direkte werking van de n. vagus op
het hart uitgeschakeld.

Het dier is voorzien van een tracheaalcanule en van een
injectiecanule in de vena jugularis comm.

Synchroon met de stofwisseling wordt het electrocardio-
gram geregistreerd. De beide registraties geschieden door
middel van twee photokymographia met verschillende
snelheid.

Het electrocardiogram wordt verkregen door afleiding
van het hart naar den grooten snaargalvanometer van
Eindhoven, door middel van twee onderhuidsch ingevoerde
naalden, welke als electroden dienst doen. De eene naald
is geplaatst ter hoogte van het rechter thorax-gedeelte, de
andere bevindt zich links beneden onder het hart.

Op verschillende tijdstippen vóór en na de histamine-
injectie werd het electrocardiogram opgenomen. Uit deze
opnamen werd door ons de hartfrequentie berekend. In de
kromme der histaminewerking op de stofwisseling werden
door ons de verschillende waarden der hartfrequenties op de
overeenkomstige tijdstippen aangegeven (fig. 6).

Bij beschouwing van deze curven bleek nu, dat door het
toegediende histamine de hartswerking ernstig werd ge-
stoord. Nog vóór de stofwisseling een daling begon te ver-
toonen, trad reeds een belangrijke vertraging van de hart-
actie op. Behalve deze frequentievermindering konden ook
ernstige geleidingsstoornissen door ons worden geconsta-
teerd. Deze stoornissen traden op in het tijdvak, onmid-
dellijk voorafgaande aan de stofwisselingsdaling en waren
afhankelijk van de grootte van de toegediende hoeveelheid
histamine en van de gevoeligheid van het gebruikte proef-
dier voor histamine.

stijging van de stofwisseling. Hoe sterker het storende effect
van het toegediende histamine op de hartswerking was, hoe
grooter de veranderingen in de stofwisseling waren.

Overeenkomstige resultaten konden in een reeks van
andere bepalingen worden geboekt.

Er blijkt dus uit dat de vermindering der stofwisseling
gepaard gaat met een uitgesproken verandering der hart-
activiteit.

Ongetwijfeld zal van de veranderde hartactie een wijzi-
ging in de bloedvoorziening der weefsels een gevolg zijn,
en eveneens een verandering in de longcirculatie.

Van een absoluut paralellisme tusschen de hartfrequentie
en de vermindering der stofwisseling is evenwel geen sprake.

Bij verschillende proeven constateerden wij n.1. dat na
de toediening van histamine aan het proefdier de stofwis-

seling zich zooals hierboven beschreven herstelde, terwijl
de hartactie nog geruimen tijd een belangrijke verandering
bleef vertoonen. (Proef 13.11 .'35).

Anderzijds zagen wij bij enkele proeven, dat er na de
histamine-injectie een normale stofwisselingsdaling optrad,
terwijl de hartactie slechts een geringe verandering ver-
toonde (zie fig. 7 proef XXII).

Fig 7 De bovenste kromme geeft het verloop der stofwisselmg weer. De
mfddeiste duidt aan de hartfrequentie. De onderste geeft den tijd aan in minuten.
Bij de pijl injectie van 0.3 cc. histamine i : 1000.

Men moet dus wel tot de conclusie komen, dat nog andere
factoren dan die der circulatie in het spel zijn bij de stof-
wisselingsveranderingen na toediening van histamine, maar
ongetwijfeld blijkt uit onze proeven in het algemeen, dat
met de circulatie-veranderingen in de eerste plaats reke-
ning dient te worden gehouden.

INVLOED VAN VAGUSDOORSNIJDING OP HET STOFWISSELINGS-
EFFECT NA INTRAVENEUZE HISTAMINE-TOEDIENING.

Opvallend was het dat, na vagusdoorsnijding, de stof-
wisselingswaarden vóór het toedienen van histamine, zich
op een lager niveau hadden ingesteld. Ook krijgt men den
indruk, dat na de injectie van histamine bij het van nn. vagi
beroofde dier, een nog lagere stofwisseling optreedt dan bij
het dier met intacte nn. vagi.

Het heeft ons getroffen, dat bijzonder vaak (in de over-
groote meerderheid der gevallen) de proefdieren na vagus-
doorsnijding in een bijzonderen toestand geraken, gekarak-
teriseerd hierdoor, dat deze dieren buitengewoon gevoelig
blijken te worden voor een histaminedosis, die door het
intacte dier goed verdragen wordt.

Bij deze dieren treedt n.1. na dubbelzijdige vagotomi een
toestand op, waarin een kleine dosis histamine van 0.3 cc.
I : 1000 een enorme val van de stofwisseling veroorzaakt,
welke vaak zóó sterk is, dat het dier meestal hierbij het leven
inboet.

Ter nadere toelichting van het bovenstaande moge hier
volgen een korte beschrijving van een proef, welke dit
duidelijk demonstreert.

Het dier wordt van een tracheaalcanule en van een
canule in de vena jugularis comm. dextra voorzien. Aan
het dier wordt per minuut 1.3 1. COg-vrije lucht toegevoerd.

Er ontstaat nu een flinke daling van de stofwisseling,
welke zich spoedig herstelt, doch iets lager blijft dan vóór

de injectie. Uit de ingeteekende curve der hartfrequenties
blijkt, dat de histamine-toediening geen grooten invloed
daarop heeft uitgeoefend. Het electrocardiogram geeft, be-
houdens enkele groote uitslagen direct na de histamine-
injectie, geen belangrijke afwijkingen te zien.

De hartfrequentie onderging door de vagotomi geen noe-
menswaarde verandering, zooals uit het electrocardiogram
was af te leiden.

lijn op. Nog even volgt een klein herstel, doch spoedig
daarop zet zich de daling weer voort tot de nullijn is be-
reikt; het dier is dood.

De curve der hartfrequentie leert ons, dat de vagusdoor-
snijding bij dit dier geen uitgesproken verandering der
frequentie heeft veroorzaakt, na de 2e histamine-injectie
een sterke stoornis van de hartactie optreedt, waarop korten
tijd nadien de dood volgt.

Bij de sectie wordt gevonden dat het r. hart, de v.v.
cavae en de longvenen sterk gevuld zijn met donker bloed.
Het 1. hart is gecontraheerd met een weinig rood bloed
er in, de longen zijn niet gestuwd, de longranden vertoonen
kleine emphyseemblaasjes.

OVER DEN INVLOED VAN ADRENALINE OP HET STOFWISSELINGS
EFFECT TEN GEVOLGE VAN INTRAVENEUZE
HISTAMINE-TOEDIENING.

a)nbsp;de invloed van histamine op de stofwisseling na vooraf-
gaande subcutane toediening van adrenaline,

b)nbsp;de invloed van histamine op de stofwisseling bij intra-
veneuze toediening van adrenaline onmiddellijk na de
histamine-inj ectie.

Wij beoogden door de toediening van adrenaline bij het
proefdier de orthosympathicus te prikkelen en daardoor het
dier in een sympathico-tonischen toestand te brengen.

Aangezien het adrenaline als een sympathico-tonicum kan
beschouwd worden, zou men mogen verwachten dat onder
deze omstandigheden het histamine een geringere stofwis-
selingsdaling zou bewerkstelligen. Voor deze opvatting von-
den wij steun bij een reeks onzer proeven. Bij deze proeven
gingen wij als volgt te werk:

Proefdier: konijn. Gewicht: 2.85 kg. Het dier werd voor-
zien van een gummikap waarin CO2-vrije lucht werd ge-
blazen (i 1. in 44 sec.), terwijl voorts een injectiecanule in de
vena jugularis comm. dextra was aangebracht.
3.35 u. begin van de stofwisselingsregistratie.
3.40 u. intraven. injectie van 0.3 cc. histamine i : 1000.
We zien uit bijbehoorende figuur 9 dat er een flinke daUng
van de stofwisseling optreedt, gevolgd door een vrij be-
langrijke verhooging.

Deze laatste moet voor een groot gedeelte worden toege-
schreven aan bewegingen welke het dier maakte korten tijd
na de histamine-injectie.

Bij bestudeering van de stofwisselingscurve zien we weder-
om een dahng optreden, welke dezen keer echter minder
is dan bij de voorafgaande histamine-injectie. (fig. 10)

Fig. 10. Bovenste kromme duidt aan de stofwisseling de tweede de hart-
frequentie; de derde den tijd in minuten. Te 4.36 uur wordt ingespoten 0.3 cc.

Bij verschillende andere proeven zagen we ditzelfde ver-
schijnsel ook optreden, zoodat we daaruit de gevolgtrekking
meenden te mogen maken, dat de voorafgaande subcutane
adrenaline toediening het stofwisselingseffect van hista-
mine geringer maakt.

Dit zou overeenstemmen met de waarnemingen van
Lamson. Deze vond bij zijn proeven, dat de huidkwad-
delvorming na cutane histamine-toediening sterk belem-
merd werd door een voorafgaande subcutane adrenaline-

injectie. De belemmering was sterker uitgesproken naar-
mate de toegediende adrenaline-dosis grooter was.

Tot op zekere hoogte zijn ook de waarnemingen van
Mogena en Fernandez met onze bevinding in over-
eenstemming. Genoemde schrijvers toch zagen dat er geen
huidkwaddel optrad indien ze gelijktijdig i mgr histamine en
0.25—0.5 mgr adrenaline onderhuids injiceerden.

Vervolgens werd door ons nagegaan hoe de stofwisseling
zich gedraagt wanneer direct na de intraveneuze histamine-
injectie adrenaline intraveneus werd toegediend. Bij het
proefdier werd na de intraveneuze injectie van 0.3 cc.
histamine i : 1000, aanstonds daarop 0.2 cc. adrenaline
i : 10.000 ingespoten door middel van dezelfde injectiecanule.

Wij kregen den indruk dat het histamine-stofwisselings-
effect door het op deze manier toegediende adrenaline, op
een andere wijze werd beïnvloed, dan door de subcutane
adrenaline-toediening.

Uit deze proeven meenden wij te mogen besluiten, dat
het adrenaline op deze wijze toegediend, zeker geen ver-
mindering van het histamine-stofwisselingseffect veroor-
zaakt, doch eerder een lichte versterking van het effect te'
voorschijn roept.

Waaraan dit valt toe te schrijven is moeilijk te zeggen.
Vele mogelijkheden toch zijn gegeven. Men zou bij de
met korte tusschenpoozen op elkaar volgende toedieningen
histamine-adrenaline kunnen denken aan een sensibili-
seerende werking van het adrenaline op het histamine-
effect. Hiertegen pleit dat histamine in het algemeen door
adrenaline kan tegengewerkt worden.

Men zou echter een andere verklaring kunnen geven, door
aan te nemen, dat de histamine-toediening de algemeene
circulatie-verhoudingen reeds dusdanig heeft beïnvloed, dat
bij dezen veranderden toestand het adrenahne een nog groo-
tere desorganisatie in de bloedsverdeeling, met de daarmede
gepaard gaande stofwisselingsstoornissen, zou kunnen te-
weeg brengen.

Tot op zekere hoogte vinden we hiervoor steun bij het-
geen door Sollmann en Pilgher werd waargenomen

bij het verwekken van huidkwaddels door histamine. Deze
onderzoekers vonden dat de histamine werking niet onge-
daan wordt gemaakt door adrenaline wanneer het histamine-

We komen dus tot de conclusie, dat het histamine-adrena-
line-effect ten opzichte van de stofwisselingsverschijnselen
afhankelijk is van velerlei factoren, waarvan in de eerste
plaats van beteekenis is, welke der twee stoffen het eerst
wordt gegeven, en in de tweede plaats, welke de onderlinge
verhouding is van de toegediende doses.

Is namelijk de adrenaline-dosis groot ten opzichte vari de
histamine-hoeveelheid dan zal daardoor het histamine-
effect worden teruggedrongen. Toch mag niet alleen op de
relatieve verhouding gelet worden, ook de absolute waarden
spelen hierbij een belangrijke rol.

ONDERZOEK NAAR DEN INVLOED VAN INTRAVENEUZE HISTA-
MINE-TOEDIENING OP DE BLOEDSTROOMING IN DE GROOTE

Om ons een indruk te verschafFen over de bloedsvoor-
ziening van bepaalde gebieden van het lichaam, hebben
we gebruik gemaakt van het meten van de grootte van den
bloedstroom in de bloedvaten dier betrokken gebieden.

Onder het hoofdstuk „Techniekquot; hebben we beschreven
op welke wijze het verloop van den bloedstroom wordt be-
paald en geregistreerd. De daartoe gebruikte apparaatjes
dragen den naam van haemorheograaf

De registratie van de bloedstrooming werd steeds zóó
gekozen, dat bij minder worden daarvan, de curve zich
naar de tijdlijn toebeweegt. Tegelijkertijd met den bloed-
stroom werd de stofwisseling geregistreerd.

De volgende proef laat zien den invloed der histamine-
toediening op de stofwisseling en de daarbij optredende
verandering in de bloedstrooming in de art. carotis comm.

Proefdier: Konijn. Gewicht: 2.5 kg. Toegevoerde hoe-
veelheid COa-vrije lucht 1.25 1. per minuut. Het dier is
van een tracheaalcanule en de vena jugularis comm. dextra
van een injectie-canule voorzien. De art. carotis comm.
sinistra is geplaatst in den rheograaf

4U32 einde der proef
In de bijbehoorende figuur 11 zien we, dat onmiddellijk
na de toediening van histamine de bloedstroom in de art.

Fig. 11. De kromme met weinig oscillaties duidt het verloop der stofwisseling
aan; de andere de veranderingen van den bloedstroom in de art. comm. sin.
De tijd is gegeven in minuten. Bij de pijl injectie van 0,4 cc. histamine i : 1000.

carotis comm. vermindert, terwijl even daarna de stofwis-
selingslijn begint te dalen. De bloedstroom herstelt zich
spoediger dan de stofwisseling tot het beginniveau. De
bloedstroom vertoont bovendien een geringe toename ge-
durende een korten tijd, terwijl de stofwisseling gedurende
deze periode slechts langzaam zich herstelt tot de begin-
hoogte is bereikt.

In aansluiting aan deze proef, werd door ons nagegaan
of de door ons geregistreerde bloedstroomwaarden inder-
daad berustten op een verandering in de bloedstrooming.

Bij het proefdier werd nu dubbelzijdige vagotomie ver-
richt en de electroden voor de opname van het electrocar-
diogram ingebracht.

Eén der perifere vaguseinden werd nu electrisch geprik-
keld en het aantal hartcontracties tijdens den duur der
prikkeling genoteerd.

Uit bijgaande figuur 12 zien we, dat tijdens de vagusprik-
keling de bloedstroom in de art. carotis comm. sterk ver-
mindert, terwijl overeenkomstig daarmede even later een
daling van de stofwisseling zichtbaar wordt.

Door de vagusprikkeling ontstond een sterke vertraging
van de hartactie, welke tot gevolg had een groote vermin-

dering van den bloedstroom. Hoe langer deze vermindering
van den bloedstroom duurde hoe grooter het effect op de
stofwisseling was, hetgeen duidelijk blijkt uit de figuur.

In een andere reeks proeven werd door ons nagegaan,
hoe de bloedstroom in de onderste extremiteiten zich ge-
droeg na de toediening van histamine aan het proefdier.

Proefdier: Konijn. Gewicht: 2 kg. Het gedeelte van de
art. femoralis dextra wat even onder het ligament van
PouPART is gelegen, wordt in den rheograaf gebracht. Een
tracheaalcanule wordt ingebracht en de vena jugularis
dextra van een injectie-canule voorzien. Aan het dier wordt
per minuut i .3 1. GOg-vrije lucht toegevoerd.

Zooals uit bijgaande figuur blijkt (fig. 13) volgt op de hista-
minetoediening een sterke daling van de stofwisseling, waar-
aan voorafgaat een overeenkomstig groote vermindering van
den bloedstroom. De stofwisseling herstelt zich betrekkelijk
spoedig weer van haar dahng, de bloedstroom komt eerst
veel langzamer tot het niveau van vóór de injectie terug.

Vergelijken wij de curven van de bloedstrooming der
voorafgaande proeven, dan zien we dat de vermindering
van den bloedstroom in de art. carotis comm. na de hista-
mine-injectie zich veel sneller herstelt dan in de art. femo-
ralis.

Daar dit verschijnsel zich bij meerdere proeven herhaalde,
hebben wij getracht bij hetzelfde dier gelijktijdig curven
te maken van de veranderingen in de bloedstrooming
in de art. carotis comm. en in de art. femoralis na de intra-
veneuze histamine-injectie.

De volgende proef geeft ook nu weer duidelijk te zien
het verschil in effect van het intraveneus toegediende hista-
mine op de bloedstrooming in beide genoemde vaten.

Proefdier: Konijn. Gewicht: 3 kg. Het dier is van een
tracheaalcanule voorzien, en in de vena jugularis comm.
sinistra is de injectie-canule aangebracht. De art. carotis
comm. dextra en het gedeelte van de art. fem. dextra vlak
onder het ligament van Poupart zijn in den rheograaf
geplaatst.

Bij deze proef treedt er slechts een kleine stofwisselings-
daling op, welke zich spoedig voor een groot gedeelte her-
stelt, om daarna langzaam tot het aanvangsniveau te
stijgen. De bloedstroom in de art. carotis comm. vertoont
na een korte scherpe stijging, een geringe vermindering die
zeer spoedig weer opgeheven wordt, (fig 14)

In de art. femoralis is de vermindering van den bloed-
stroom grooter en langer van duur.

Verschillende herhalingen van deze proef, gaven steeds
eenzelfde beeld wat betreft de bloedstroomveranderingen
in beide genoemde arteriën.

Tot dusverre hadden wij voor onze onderzoekingen steeds
konijnen gebruikt, waarop zonder algemeene narcose kon
worden geëxperimenteerd.

Om ook onze proeven bij katten en honden te kunnen ver-
richten was het noodzakelijk deze dieren te narcotiseeren.

Als narcoticum daarvoor is het pernocton gekozen, om-
dat deze narcose het voordeel had op een constante diepte
te blijven.

Bovendien veroorzaakte deze narcose geen veranderingen
in de uitademingslucht van het dier, welke storend of mis-
leidend zou kunnen werken op de registratie van de stof-
wisseling.

Bij katten vonden wij na intraveneuze toediening van
histamine dezelfde veranderingen optreden in de stofwis-
seling en den bloedstroom als bij konijnen. Een der proeven
zullen wij nader beschrijven aan de hand van bijbehoo-
rende figuur.

Proefdier: Kat. Gewicht: 2.8 kg. Het dier wordt in nar-
cose gebracht door subcutaan 0.8 cc. pernocton en intra-
musculair 1.8 cc. pernocton in te spuiten.

Als ongeveer 20 minuten later het dier in narcose is,
wordt een tracheaalcanule ingebracht en de art. carotis
comm. dextra en de art. femoralis dextra in een rheograaf
geplaatst. De art. carotis comm. sin. en de art. femoralis
sin. worden voorzien van een ligatuur, waardoor het mo-
gelijk is deze arteriën te onderbinden. In de vena femoralis
dextra wordt de canule voor de histamine-injectie aange-

Fig. 15. De bovenste kromme duidt aan het verloop der stofwisseling; de
tweede de bloedstrooming in de art. femoralis dextra; de derde de bloedstroo-
ming in de art. carotis comm. dextra. Bij de pijl injectie van 0.5 cc histamine

4 u. 52 begin der registratie van de stofwisseling en van
de bloedstrooming in de bovengenoemde vaten.

Er volgt nu een kortdurende daling van de stofwisseling.
De bloedstroom vertoont in beide arteriën een verminde-
ring. Hij herstelt zich in de art. carotis comm. dextra vroe-
ger dan in de art. femoralis dextra, om in deze laatste voor-
loopig iets minder te blijven.

5 u. 30 intraveneuze injectie van 0.5 cc. histamine i : 1000.
Weer zien we een daling van de stofwisseling en een ver-
mindering van den bloedstroom optreden. Deze laatste her-
stelt zich in de art. carotis comm. vlugger dan in de art.
femoralis. (fig. 16)

de onderbinding van de beide bovengenoemde arteriën
eenigen invloed uitoefende op de werking van het histamine.
Ook bij andere proeven konden we geen invloed vaststellen
van de onderbinding dier arteriën.

Onze proeven bij honden betreffende den invloed van
de histamine toediening op den bloedstroom in de groote
vaten der extremiteiten, gaven dezelfde uitkomsten als die
bij konijnen en katten.

Wij meenen uit de hierboven beschreven waarnemingen
te mogen afleiden, dat de intraveneuze histamine-toedie-
ning een belangrijke verlangzaming van den bloedstroom
ten gevolge heeft. Deze veranderde bloedstrooming is voor
de verschillende deelen van het organisme niet gelijk.

Door zijn jongste onderzoek komt Schneider tot de
conclusie dat intraveneuze en intra-arterieele injecties van
acetylcholine en histamine een verwijding veroorzaken van
de spi er-huid vaten.

Door tonustoename van den darm zou het bloed uit de
darmen geperst worden, terwijl het bloed uit de lever en
de milt zou worden gemobiliseerd.

Volgens genoemde auteur zou er na intraveneuze en
intra-arterieele toediening van zeer kleine hoeveelheden
histamine (0.05—2 mgr. per kg lich. gew.) een groot verschil
in reactie optreden tusschen de vaten van het splanch-
nicus-gebied (darm en nieren) en het spier-huidgebied.

Uit onze proeven blijkt in elk geval, dat de intraveneuze
histamine toediening een groote verandering veroorzaakt
in de bloedverdeeling van het organisme.

Na de histamine-toediening blijkt de bloedstroom in de
art. femoralis belangrijk minder te zijn dan in de art.
carotis comm. en in het eerstgenoemde vat ook gedurende
längeren tijd minder te blijven dan in het andere. Er zal
dus door het gebied, of een gedeelte er van, dat door de
art. carotis comm. van bloed voorzien wordt, na histamine
toediening aan het proefdier, relatief meer bloed stroomen
dan door het gebied van de art. femoralis.

De verklaring van dit verschijnsel zal naar onze meening
de volgende kunnen zijn:

Met de door ons gebruikte hoeveelheden histamine zal
er bij het proefdier naast de capillairverwijding een alge-
meene contractie van de arteriolen en de grootere vaten
ontstaan. Uit de jongste onderzoekingen van Noyons en
zijn medewerkers is echter gebleken, dat de hersenvaten
weinig Vasomotoren bezitten. De histaminewerking zal zich
nu in een veel geringere mate kunnen doen gelden op de
hersenvaten, waaruit zou volgen dat de bloedstroom in
dit gebied minder veranderingen zal vertoonen dan in het
gebied van de art. femoraHs.

Alhoewel de bloedstroomvermindering en de stofwisse-
lingsdaling in onze proeven elkaar grootendeels volgen, zijn
er toch in het gedrag van beiden te veel verschillen om

daaruit te kunnen concludeeren dat de stofwisselingsver-
andering parallel verloopt met de bloedstroomswijziging of
de veranderde bloedverdeeling.

Ongetwijfeld zullen er nog andere factoren in het spel
moeten zijn, welke naast de veranderde bloedstrooming hun
invloed op het histamine-stofwisselingseffect doen gelden.

In verband met deze door ons waargenomen groote ver-
andering in de bloedverdeeling over de verschillende ge-
bieden van het lichaam, deed zich bij ons de vraag voor,
of in deze veranderde bloedvoorziening niet één der oor-
zaken is te zien, waardoor bij den mensch het bewust-
zijn zoo betrekkelijk weinig gestoord wordt gedurende de
histamine-shock ?

Het is een veelvuldig optredend verschijnsel dat bij per-
sonen, welke ten gevolge van interne of externe letsels in
een shocktoestand zijn geraakt, ondanks den gevaarlijken
toestand waarin zij verkeeren, het bewustzijn zoo betrek-
kelijk weinig wordt beïnvloed. Indien deze shocktoestand
zou berusten op een plotseling in de bloedbaan geraken
van een zekere hoeveelheid histamine of histamine-achtige
stoffen, dan zou dit aan de hand van onze experimenten
kunnen worden toegelicht.

Uit onze proeven blijkt toch in de overgroote meerder-
heid der gevallen, dat er tijdens de histamine-shock veel
meer bloed in de bovenhelft van het lichaam circuleert. De
eventueel voldoende of zelfs betere bloedvoorziening van
de hersenen zou dan ongetwijfeld een der redenen kunnen
zijn van het bewustzijnsbehoud tijdens den shocktoestand.

De ervaringen uit de oorlogschirurgie pleiten ongetwij-
feld voor de opvatting dat de shocktoestand veroorzaakt
zou worden door een plotselinge overstrooming van het
organisme met histamine of histamine-achtige stoffen. Men
nam herhaalde malen waar, dat in shocktoestand verkee-
rende zwaargewonde soldaten een operatief ingrijpen beter
konden doorstaan zonder narcose dan met narcose.

Om dit feit nader toe te lichten, zou men de volgende
gedachtengang kunnen volgen.

histamine-effect; vooral bij aethernarcose wordt de hista-
mine-reactie duidelijk sterker. Bij onze proeven zagen wij
dit verschijnsel ook optreden. Voor konijnen in pernoc-
tonnarcose was de letale dosis veel geringer dan voor de
niet-genarcotiseerde dieren.

Men zou nu zich kunnen voorstellen dat onder den in-
vloed van de door narcose versterkte werking van de hista-
mine, een rijkelijker bloedstrooming in de hersenen zou
kunnen plaats vinden. Uiteraard zijn ook aan dezen toe-
stand ernstige gevaren verbonden, daar de versterkte hista-
mine-werking de lager gelegen vaatgebieden nog ernstiger
dan te voren zal beïnvloeden.

Vervolgens werd door ons nagegaan welk effect de intra-
veneuze histamine-toediening had op den bloeddruk van
het proefdier, zulks in verband met den invloed van het
histamine op de stofwisseling en den bloedstroom.

Voor de bepaling van den bloeddruk werd gebruik ge-
maakt van het apparaatje zooals dit onder het hoofdstuk
„Techniekquot; is beschreven.

Ten einde te voorkomen dat de temperatuur van de te
injiceeren vloeistof een störenden invloed zou kunnen uit-
oefenen, werd in de opstelling der apparatuur een toestel
aangebracht, waardoor het mogelijk werd de intraveneuze
injecties op lichaamstemperatuur te doen geschieden.

Het dier wordt op de gewone wijze in pernoctonnarcose
gebracht en daarna worden de art. carotis comm. dextra
en de art. femoralis dextra in een rheograaf geplaatst. In
de vena femoralis sin. wordt de injectie-canule gebracht.
Het apparaat voor de bloeddrukmeting wordt aangelegd
in de art. carotis comm. sin. Aan het dier, dat van een
tracheaalcanule is voorzien, wordt per minuut 1.251.
COa-vrije lucht toegevoerd.

Er volgt een kleine daling van de stofwisseling welke
zich geleidelijk weer herstelt. De bloedstroom in de art.
carotis comm. dextra vermindert sterk doch neemt

spoedig daarop weer snel toe. De bloedstroom in de art.
femoralis dextra neemt zeer sterk af om daarna minder
snel tot het beginniveau terug te keeren.

De bloeddruk vertoont direct na de histamine-injectie
een geringe daling, welke zich na korten tijd weer her-
stelt.

Uit dit experiment zien wij dat de bloeddruk zich vlugger
herstelt dan de stofwisseling en de bloedstroom.

Verder werden door ons verschillende proeven gedaan,
waarbij gelijktijdig het effect van de intraveneuze histamine
injectie op den bloeddruk in de art. carotis comm. en de
art. femoralis werd nagegaan.

Zooals in bijbehoorende fig. i8 van proef XXXIV is te
zien, treedt in beide arteriën een geringe bloeddrukdaling
op. Na korten tijd bereikt de bloeddruk in de art. femoralis
weer de beginhoogte, doch in de art. carotis comm. blijft
de druk geruimen tijd lager. De bloedstroom ondergaat in
de art. femoralis wederom de grootste verandering, ze

blijft echter in beide bloedvaten langen tijd langzamer dan
vóór de histamine injectie. De stofwisseling vertoont na de
histamine-toediening de bekende daling en blijft een wei-
nig lager.

Niet altijd kregen wij bij onze proeven dezelfde veran-
deringen in het verloop van den bloeddruk te zien. Steeds
reageerde het proefdier dadelijk na de injectie met een
bloeddrukdaling in beide vaten; het verdere verloop van
den bloeddruk vertoonde echter bij meerdere proeven groote
verschillen. Bij eenige proeven konden wij een verhoogde
bloeddruk waarnemen in de art. carotis comm. naast een
bloeddrukverlaging in de art. femoralis.

Van een zuiver paralellisme tusschen bloeddruk en stof-
wisseling en tusschen bloeddruk en bloedstroom was vol-
gens onze proeven geen sprake.

Als proefdier werd in den aanvang een konijn gebruikt.
Het dier werd in zittende houding in een nauwpassende
kooi van metaalgaas geplaatst, van een tracheaalcanule
voorzien en van een injectiecanule in de vena jugularis
comm. dextra. Door middel van een zuigperspompje werd
aan het dier i 1. COg-vrije lucht per 43 sec. toegevoerd.

Eerst werd gedurende eenigen tijd (±10 min.) de stof-
wissseling geregistreerd, waarna het dier subcutaan hista-
mine werd ingespoten.

Bij toediening van 5 mgr histamine zagen wij slechts
onbeduidende veranderingen in de stofwisseling in den aan-
vang optreden, welke in het verdere verloop der proef ver-
dwenen. Werd echter de dosis verhoogd tot 10 mgr hista-
mine dan trad na ongeveer 1/4 uur een verhooging van de
stofwisseling op, welke geruimen tijd aanhield.

Van deze stofwisselingsproeven werden door ons geen
continue proeven gemaakt, doch slechts van tijd tot tijd
een gedeelte der kromme geregistreerd. Van de verschil-
lende registratieperioden werd door ons de hoogte van
de stofwisselingslijn ten opzichte van de nullijn gemeten en
deze werden in een tabel gerangschikt.

Teneinde een overzicht te kunnen geven van het stof-
wisselingsverloop gedurende een der experimenten, hebben
we onderstaande tabel opgemaakt.

Daar de niet-genarcotiseerde proefdieren door de sub-
cutane histamine-injectie in den beginne wat onrustig wer-
den, waren deze proeven voor ons niet overtuigend genoeg
om daaruit definitieve conclusies te trekken aangaande de
werking van histamine op de stofwisseling.

3-31 y2

3-33^2

343

3-45
4.—
4.05
4.14
4.16

4-19

4.21

4-25
4.31

4-35
4.48

4-52

4-55
5.01

5-05

Konijn:
Proef XL, 28.2:36.

tijd

gedurende ± 3 maanden geleerd urenlang onbeweeglijk
stil te liggen op een kleedje zonder eenige bevestiging,
met het stofwisselingsmasker op den kop.

Aanvankelijk werd alleen de stofwisseling van het dier
bepaald om het dier te gewennen aan het apparaat.

Toen het dier volkomen vertrouwd was geraakt met al
deze manipulaties, werd overgegaan tot stofwisselingsbe-
paHngen voor en na onderhuidsche injecties met physiolo-
gische zoutsolutie.

Als deze proeven na eenigen tijd ook rustig verliepen,
werd in plaats van de physiologische zoutsolutie de hista-
mine oplossing toegediend (20 mgr histamine in 20 cc.
oplossing).

Door de histamine inspuiting werd het proefdier echter
zeer onrustig. De ademhaling werd veel sneller en het dier
begon te rillen. Meestentijds duurde deze onrust ongeveer
V2 uur, gedurende welken tijd het vrijwel ondoenlijk was
het dier te stofwisselen.

Na ongeveer i uur waren in den regel alle onrustverschijn-
selen verdwenen en lag het dier dan tijdens het verdere
verloop der proef meestal roerloos. Gedurende deze tweede
phase konden wij een duidelijk verhoogde stofwisseling
waarnemen.

2.00 het stofwisselingsapparaat wordt in bedrijf gesteld.
Ondertusschen is de hond op het matje gelegd en rustig
gehouden.

Deze blijft constant tot 2.56 u. Hierna vertoont zich een
verhooging, veroorzaakt door het onrustig worden van het
dier ten gevolge van het rinkelen der telefoonbel.

ting van 20 mgr op 20 cc. verdunningsvloeistof. Tijdens de
injectie bleef het dier zeer rustig.

De hond wordt nu zonder eenige uitwendige oorzaak
onrustig en deze toestand duurt tot ongeveer 3.55 u. Daarna
wordt het dier langzamerhand weer rustiger.

Het dier blijft nu verder zeer rustig liggen; men krijgt
den indruk als voelde het zich zeer behaaglijk.

De door registratie der stofwisseling verkregen krommen
werden planimetrisch uitgemeten. Hierbij bleek dat na de
injectie een duidelijke vermeerdering der stofwisseling aan
den dag trad.

Zoo konden wij bij proef XLVHI (28.8.'36) een stof-
wisselingsverhooging constateeren van 10—15 % en bij proef
L. (2.9.'36) vonden wij een verhooging van 30%.

Nog op een andere manier werd door ons getracht de
stofwisselingsverandering na te gaan, na een subcutane
injectie bij de hond.

Het dier werd daartoe in een metalen gesloten kist ge-
plaatst. Door waterkoeling werd de temperatuur in de kist
op dezelfde hoogte gehouden. Door een ruitje in het dek-
sel van de kist was de hond te observeeren. De lucht uit de
kist werd door het stofwisselingsapparaat gezogen volgens
de gewone methode.

Ook bij deze proeven vertoonde de stofwisseling na de
onderhuidsche injectie van 20 mgr histamine een belang-
rijke verhooging.

Bij de planimetrische berekening van proef LI (8.9.'36)
bleek de stofwisseling na de subcutane histamine-injectie
een verhooging van 28% te vertoonen.

Tenslotte werden door ons eenige proeven gedaan met
honden in pernocton-narcose.

subcutane histamine-injectie geruimen tijd onrustig. Het
zou mogeHjk kunnen zijn dat deze onrust oorzaak was van
de optredende stofwisselingsverhooging. Om deze onrust
te kunnen vermijden werden de honden in pernocton
narcose gebracht.

Het dier werd bij deze proeven van een tracheaalcanule
voorzien, en de luchttoevoer met de zuigperspomp ge-
regeld.

De pernocton-narcose geschiedde steeds volgens hetzelfde
schema, de hoeveelheden pernocton berekend volgens het
lichaamsgewicht van het proefdier.

Eén gedeelte werd intraperitioneaal ingespoten, een
tweede gedeelte intra-musculair en een derde gedeelte in-
tracutaan.

Op deze wijze meenden wij de narcose gedurende de
proefnemingen op constante diepte te kunnen houden.

Het resultaat van deze proeven was hetzelfde als bij de
niet genarcotiseerde dieren, n.1. na de onderhuidsche toe-
diening van 20 mgr histamine ontstond een verhoogde stof-
wisseling.

1.00 u. de hond wordt in narcose gebracht door een in-
jectie van 9 cc. pernocton intra-musculair- 2.5 cc. intrape-
ritoneaal en 2.5 cc. intracutaan.

De tracheaal-canule wordt daarna ingebracht en het dier
op de verwarmde tafel gelegd.

Uit de planimetrische berekening der curve blijkt dat er
na de histamine-toediening aan het dier een stofwisselings-
verhooging optreedt ten bedrage van 60%. Gedurende de

Tevens valt 't op dat de ademhaling van het dier eenigen
tijd na de histamine-toediening rustiger en gelijkmatiger
geworden is.

Terwijl vóór de histamine-injectie de respiratie met mter-
vallen van rust geschiedde en ook de grootte der afzonderlyke
ademhaUngen nog al ongelijk was, bleek na de histamine-
toediening de ademhaling veel regelmatiger en gelijkmatiger

Wij meenden uit deze proeven te mogen opmaken, dat
de subcutane toediening van histamine een verhooging van
de stofwisseling veroorzaakt, althans bij de door ons ge-
bruikte proefdieren.

Het heeft ons getroffen, dat bij deze proeven de genarco-
tiseerde proefdieren een veel sterkere stofwisselings-ver-
hooging te zien gaven dan de dieren zonder narcose.

Gezien de vroeger reeds vermelde sensibiliseerende wer-
king van de narcose op het histamine-effect, zou ook deze
sterkere stofwisselings-verhooging daarmede in verband
kunnen worden gebracht.

Bij onze proeven met intraveneuze histamine-injecties
zagen wij steeds een belangrijke daling van de stofwisseling
optreden. Wij meenen deze stofwisselingsverlaging groo-
tendeels te moeten toeschrijven aan de ernstige stoornissen
welke in het circulatiesysteem optreden, waardoor de stof-
wissehng der weefsels vrijwel in het algemeen op een ongun-
stige wijze zal worden beïnvloed.

Bij de subcutane toediening van histamine blijven, zelfs
bij 50—100 maal grootere doses, deze ernstige circulatie-
stoornissen uit. De verandering welke in de stofwisseling
onder deze omstandigheden optreedt is dan ook veel min-
der heftig en van geheel anderen aard. In plaats van een
vermindering valt er zelfs een vermeerdering van de stof-
wisseling waar te nemen.

Wij zien dus uit onze proeven, dat histamine twee tegen-
gestelde werkingen op de stofwissehng van het organisme
kan uitoefenen, al naar gelang de wijze van toediening ge-
schiedt.

Mogelijk is nog, dat ook de intraveneuze histamine-injectie
een stofwisselingsverhooging geeft, welke echter door de
hevige stoornissen in het circulatieapparaat wordt verdekt.

Bij onze proeven met intraveneuze histamine-injecties
zagen we wel dikwijls op de acute daling een geringe stof-
wisselingsverhooging volgen, doch het was ons niet mogelijk
deze met zekerheid toe te schrijven aan de histamine-
werking.

Wij meenen dat de stofwisselingsdaling bij de intrave-
neuze histamine-toediening een secundair gevolg is van het
histamine-effect.

Bij de subcutane histamine-stofwisselingsreactie spelen de
circulatiestoornissen geen voorname rol.

Schenk kon bij konijnen, na onderhuidsche toediening
van 10—20 mgr histamine, geen veranderingen in het elec-
trocardiogram waarnemen. Evenwel meent hij een belang-
rijke toename van de hartfrequentie te constateeren. Ook
bij den mensch vonden verschillende auteurs een vermeer-
dering van de hartfrequentie na subcutane histamine-
toediening.

Wij konden in de literatuur geen gegevens vinden om-
trent den invloed van het subcutaan toegediende hista-
mine op de hartfrequentie bij de hond. Het is zeer waar-
schijnlijk dat ook bij deze diersoort een vermeerderde hart-
frequentie zal optreden na onderhuidsche histamine-toe-
diening. Deze vermeerderde hartactie, welke verband kan
houden met het door histamine verwijde capillairnet, zal
een der oorzaken kunnen zijn van de optredende stofwisse-
lingsverhooging.

Histamine zou nog langs andere wegen tot een verhoo-
ging van de stofwisseling kunnen voeren. Het zou direct
kunnen werken op de cel-stofwisseling, doch ook zou de
stofwisselingstoename langs secundairen weg kunnen tot
stand komen.

Zooals uit de onderzoekingen van Burn en Dale blijkt, ver-
oorzaken intraveneuze injecties van o.oi—o.i mgr hista-
mine een uitstorting van adrenaline in de bloedbaan.
Kellaway en Cowell constateerden dat het bijniermerg

na intraveneuze injectie van een kleine dosis histamine een
verhoogde adrenaline-secretie vertoonde.

Men zou nu kunnen veronderstellen, dat het subcutaan
toegediende histamine een verhoogde adrenaline-uitstor-
ting in het bloed ten gevolge zou hebben, waardoor een
stofwisselings verhooging zou optreden.

Een andere verklaring zou nog kunnen zijn, dat het
histamine direct prikkelend zou werken op het warmte-
centrum in de hersenen en daardoor een stofwisselings-
verhooging veroorzaken. Een vermeerderde bloedstrooming
in de hersenen na histamine-toediening is volgens onze
waarnemingen zeer waarschijnlijk, waardoor dan secun-
dair het warmtecentrum zou kunnen worden geprikkeld.

Als verdere verklaring voor de stofwisselingsverhooging
zou men nog kunnen aangeven, dat de optredende alge-
meene capillairverwijding een grooter warmteverlies ver-
oorzaakt, waardoor het organisme gedwongen wordt tot
een stofwisselingsverhooging over te gaan, teneinde de
lichaamstemperatuur op het gewenschte niveau te kunnen
houden.

Uit de ons door dit onderzoek ter beschikking staande
gegevens, is het ons niet mogelijk uit te maken of histamine
langs directen of indirecten weg verhoogend werkt op de
stofwisseling.

Uit onze proeven is het volgende gebleken:
Intraveneuze injectie van histamine geeft een acute da-
ling van de stofwisseling welke eenigen tijd later weer terug-
keert tot de norm, soms echter treedt na de daling een hchte
verhooging op of vertoont de stofwissehng dan zelfs een
lager niveau.

Uit de bestudeering der hartfrequentie en der door-
strooming der bloedvaten blijkt, dat met de sterke stof-
wisselingsverlaging in het algemeen gepaard gaat;
vermindering der hartfrequentie,
verminderde doorstrooming der bloedvaten en
verlaagde bloeddruk.

Het maakt dus sterk den indruk, dat de stofwisselingsver-
laging hier samenhangt met de veranderingen in de circu-
latie, zoodat de stofwisselingsverandering mogelijk niet
primair door histamine wordt veroorzaakt, maar secundair
als gevolg van de circulatieveranderingen ontstaat. Hiervoor
pleit: hoe grooter de circulatieverandering, des te sterker de
stofwisselingsvermindering, en ook, dat wanneer de circu-
latie-veranderingen lang aanhouden na de acute stof-
wisselings-verandering de normale waarde niet opnieuw
wordt bereikt, doch soms integendeel boven die waarde
uitkomt.

Ook pleit voor deze opvatting het feit, dat bij subcutane
histamine-toediening steeds een stofwisselingsverhooging
werd gevonden.

Ongetwijfeld staan de effecten der subcutane toediening
van histamine nader tot de physiologische werking van
histamine, dan die verkregen na intraveneuze inspuiting. Het
is dus niet ongemotiveerd om de physiologische invloed van
histamine op de stofwisseling als een aanzettende te beschou-
wen.

De uitkomsten bij de intraveneuze toediening verkregen,
zijn hiermede slechts schijnbaar in tegenspraak. Bij deze
wijze van toediening toch, kan het primaire histamine-
effect (verhooging) bedekt worden door de gevolgen der
gestoorde circulatie-verhoudingen.

Na vagotomie bleken de konijnen na intraveneuze toedie-
ning als regel een grootere gevoeligheid voor histamine te
bezitten, zoodat reeds na een kleine dosis histamine de
dood volgde.

Een verklaring voor dit feit ligt niet voor de hand; mo-
gelijk moet hierbij gedacht worden aan een deletaire invloed
van histamine op het door de vagotomie in zijn werking

In dat geval zou de dood van het dier dus een hartdood
moeten zijn. Hiervoor pleit dé toestand van het hart, zooals
die steeds bij sectie werd gevonden, n.1. een hart met een
gedilateerde, gevulde rechter kamer.

Wij ontveinzen ons echter niet, dat belemmering van
de longcirculatie hierbij ook een rol zou kunnen spelen.
Uitgaande van het feit, dat histamine subcutaan toegediend
de stofwissehng verhoogt, dus een sympathisch effect heeft, kan
in het algemeen een sterker histamine-effect na vagusuit-
schakeling hierdoor verklaard worden.

De normale rem toch tegen het sympathisch effect is
weggevallen, zoodat dit effect zich nu ten volle kan doen
gelden.

In het algemeen zou men na vagotomie een verhoogmg
van de stofwisseling mogen verwachten, gelijk Chahovitz
die ook inderdaad vond. Waarom bij onze proeven na
vagotomie een neiging tot stofwisselingverlaging optrad, kun-
nen we niet nader verklaren.

Bij sterke vagusprikkeling vonden wij duidelijk een daling
van de stofwisseling, zooals te verwachten was. Belangrijk
is, dat de hierbij optredende circulatie-stoornissen parallel
gingen met de stofwisselingsveranderingen.

Onze proeven met adrenaline-injectie gepaard met hista-
mine-injectie leverden geen duidelijk inzicht op in de
onderhnge beïnvloeding dezer stoffen.

Van belang zijn de resultaten der proeven met betrekking
tot de doorstrooming der bloedvaten. Hierbij bleek, dat
histamine invloed heeft op de bloedsverdeeling in het
organisme, gelijk dat vroeger uitvoeriger is besproken.
De hersendoorstrooming wordt door histamine minder
ongunstig beïnvloed, dan die der onderste extremiteiten.
De laatste vertoont na histamine-injectie een vrij langdurige
vermindering.

Bij verschillende onzer proeven bleek het subcutaan toe-
gediende histamine aanzettend op de respiratie te werken.

Als belangrijkste slotconclusie meenen wij uit het voor-
gaande te mogen besluiten:

dat histamine, subcutaan toegediend, de stofwisseling aan-
zet, maar dat door de werking van zelfs betrekkelijk kleine
hoeveelheden histamine bij intraveneuze toediening het
stofwisselingsbeeld vertroebeld wordt door de optredende
circulatieveranderingen.

dat voorts de invloed van het histamine op de bloed-
circulatie in het algemeen remmend is, waarbij echter
de invloed op de circulatie van het proximale deel duidelijk
geringer is dan op die van het meer distale gedeelte van
het lichaam.

que l'injection intraveineuse d'histamine fait diminuer
d'abord le métabolisme d'une façon aiguë; peu après le méta-
bolisme se normalise de nouveau, parfois l'on constate après
la diminution une légère augmentation du métabolisme.
Il arrive même que le métabolisme se maintient à un
niveau plus bas.

L'examen de la fréquence cardiaque et du débit vasculaire
nous apprend que synchroniquement à la diminution
accusée du métabolisme se joignent presque toujours:
une diminution de la fréquence cardiaque
une circulation moins intense des vaisseaux
une pression sanguine diminuée.

On acquiert donc l'impression nette que la diminution
du métabolisme résulte des changements survenus dans la
circulation. Ainsi le changement du métabolisme n'est pas
à considérer comme un effet primaire de l'histamine, mais
plutôt à envisager comme une influence secondaire par
suite des changements dans le débit circulatoire.

A l'appui de cette conception nous avons constaté:
plus la circulation change, plus le métabolisme va en dimi-
nuant. De même le métabolisme ne revient à sa hauteur
normale aussi longtemps que la circulation sanguine reste
influencée.

Le fait que nous observons toujours une augmentation
du métabolisme après une injection souscutanée d'histamine,
vient à confirmer cette manière de voir.

Il est sans doute, que les effets de l'injection souscutariée
d'histamine se rapprochent davantage à l'action physio-
logique d'histamine, que ceux obtenus par l'injection
intraveineuse.

un rôle excitateur concernant le métabolisme pour-autant qu'il
s'agit des doses physiologiques.

Les résultats obtenus par l'injection intraveineuse n'ont
que l'apparence d'être en contradiction avec ce qui précède.
En administrant l'histamine par voie intraveineuse l'effet
primaire (augmentation) peut être masqué par les troubles
provoqués dans la circulation sanguine.

Après la vagotomie, les lapins semblent avoir une sensi-
bilité plus grande pour l'histamine; la mort succédait à
des injections intraveineuses même minimales.

Nous ne pouvons donner une interprétation de ce phéno-
mène. On pourrait songer ici à une influence délétère
de l'histamine sur le coeur, privé de son frein par la vago-
tomie.

En ce cas, la mort de l'animal serait due à l'arrêt du
coeur. L'état du coeur tel que nous le trouvions à l'autopsie,
plaide en faveur de cette supposition, le ventricule droit
étant fortement dilaté et rempli de sang. Il est admissible
aussi que la circulation sanguine pulmonaire obstruéejouerait
un rôle ici.

En admettant que l'injection souscutanée d'histamine
fait augmenter le métabolisme, ce qui ressemble à un effet
sympathique, on pourrait attribuer en général cet effet
augmentateur de la vagotomie à la prédominance d'ordre
sympathique. Le frein normal contre l'influence du sym-
pathique est absent, de sorte que l'action du dernier se
fait valoir entièrement. En général on pourrait s'attendre,
après le sectionnement du nerf vague, à une augmentation
du métabolisme comme Chahovitz l'a constaté. Nous ne
pouvons expliquer pour quelles raisons, dans nos expériences,
la vagotomie donna lieu à une tendance de diminution
du métabolisme.

Après une forte excitation du nerf vague, nous constations
une diminution nette du métabolisme, ainsi que l'on
pouvait prévoir. Il est important de signaler que les troubles
circulatoires, se produisant en même temps, allaient de pair
avec les changements du métabolisme.

combinée à une injection d'histamine, n'ont pas élargi
notre point de vue au sujet de l'influence que ces deux
corps exercent l'un sur l'autre.

Les résultats des expériences concernant le débit vasculaire
ne sont pas sans importance. Il en résulte que l'histamine
excerce une influence sur la répartition sanguine dans
l'organisme, tel que nous l'avons décrit amplement dans ce
qui précède.

Cette influence est moins défavorable sur le débit circu-
latoire du cerveau que sur le débit des extrémités postérieures.
Le débit des extrémités postérieures reste, après l'injection
d'histamine, assez longtemps diminué.

Dans plusieures de nos récherches l'injection souscutanée
d'histamine donna lieu à une augmentation de la respi-
ration.

De ce qui précède nous voudrions tirer comme la plus
importante conclusion finale:

que l'injection souscutanée d'histamine stimule en réalité
le métabolisme, mais que par 1' action, même de relativement
petites quantités d'histamine, données par voie intraveineuse,
la circulation sanguine est fortement modifiée, ce qui est
capable de troubler la véritable action de l'histamine sur
le métabolisme; en outre il en résulte que l'histamine excerce
en général un rôle inhibiteur sur le débit circulatoire
sanguin de telle façon, que l'influence excercée sur la
circulation de la partie proximale du corps est beaucoup
plus accentuée que sur la partie distale de l'être vivant.

Intravenöse Histamininjektion bewirkt eine akute Stoff-
Wechselverminderung, die nach einiger Zeit wieder zur
Norm zurückkehrt; manchmal jedoch tritt nach der Ver-
minderung eine leichte Erhöhung ein oder der Stoffwech-sel
bleibt auf einem niedrigeren Niveau.

Aus der Beobachtung von Herzfrequenz und Blutgefäss-
durchströmung geht hervor, dass die starke Stoffwechsel-sen-
kung im allgemeinen gepaart geht mit
Verminderung der Herzfrequenz,
Geringerer Durchströmung der Blutgefässe,
Blutdrucksenkung.

Man gewinnt also den starken Eindruck, dass hier die
Stoffwechselverminderung mit den Kreislaufveränderungen
zusammenhängt, derart dass möglicherweise die Stoff-
wechselveränderung nicht primär durch das Histamin her-
vorgerufen wird, sondern erst sekundär infolge der Kreislauf-
veränderungen entsteht. Dafür spricht: je grösser die Kreis-
laufänderung, desto stärker die Stoffwechselverminderung,
und auch, dass, wenn die Kreislaufveränderungen lange
anhalten, nach der akuten Stoffwechselveränderung nicht
der normale, sondern im Gegenteil manchmal ein höherer
Wert erreicht wird.

Für diese Auffassung spricht auch die Tatsache, dass bei
subkutaner Histaminverabfolgung stets eine Stoflwechseler-
höhung gefunden wird.

Zweifellos ähneln die Ergebnisse der subkutanen Hista-
mininjektion der physiologischen Wirkungsweise des Hi-
stamins mehr als die der intravenösen Injektion. Es ist also
nicht unberechtigt, den physiologischen Einfluss des Hi-
stamins auf den Stoffwechsel als anregend aufzufassen.

gebnisse widersprechen dem nur scheinbar. Denn bei dieser
Art der Einverleibung kann der primäre HistaminefFekt
(Stoffwechselerhöhung) von den Folgen der gestörten
Kreislaufverhältnisse überdeckt werden.

Nach Vagotomie schienen die Kaninchen in der Regel
eine grössere Empfindlichkeit für Histamin bei intravenöser
Injektion zu besitzen, so dass bereits nach einer kleinen
Dosis Histamin der Tod eintrat.

Eine Erklärung für diese Tatsache zu geben, ist nicht
einfach; möglicherweise muss man hierbei an einen deletären
Einfluss des Histamins auf das durch die Vagotomie
hemmungslos gewordene Herz denken.

In diesem Fall wäre der Tod des Tieres also ein Herztod.
Dafür spricht der Herzbefund, wie er sich bei der Sektion
stets ergab, nämlich ein Herz mit erweiterter, überfüllter
rechter Kammer.

Wir verkennen jedoch nicht, dass hierbei auch eine Be-
hinderung des Lungenkreislaufs mit im Spiele sein könnte.
Ausgehend von der Tatsache, dass Histamin, subkutan
injiziert, den Stoffwechsel erhöht, also eine sympathische
Wirkung hat, kann im allgemeinen ein stärkerer Histamin-
effekt nach Vagusausschaltung hierdurch erklärt werden.

Denn die normale Bremsung des sympathischen Effekts
ist fortgefallen, so dass dieser sich nunmehr voll auswirken
kann.

Im allgemeinen dürfte man nach Vagotomie eine
Stoffwechselerhöhung erwarten, wie Chahovitz sie auch
tatsächüch gefunden hat. Warum bei unseren Versuchen
nach Vagotomie eine Neigung zu Stoffwechselverminderung
aufgetreten ist, vermögen wir nicht näher zu erklären.

Bei starker Vagusreizung fanden wir — wie zu erwarten —
eine deutliche Stofiwechselerniedrigung. Wichtig ist, dass
die hierbei auftretenden Kreislaufstörungen parallel mit
den Stoffwechselveränderungen verliefen.

Unsere Versuche mit Adrenalininjektion, verbunden
mit Histamininjektion, ermöglichten keine deutliche Ein-
sicht in die wechselseitige Wirkung dieser Stoffe.

auf die Durchströmung der Blutgefässe. Hierbei stellte
sich heraus, dass Histamin Einfluss auf die Blutverteilung
im Organismus hat, wie dies oben ausführlich besprochen
wurde. Die Gehirndurchströmung wird durch Histamin
weniger ungünstig beeinflusst als die der unteren Extre-
mitäten. Diese zeigt nach Histamininjektion eine ziemlich
langanhaltende Verschlechterung.

Bei verschiedenen unserer Versuche ergab sich, dass
das subkutan eingebrachte Histamin stimulierend auf die
Atmung wirkt.

Als wichtigsten Schluss meinen wir, aus dem Vorher-
gehenden folgern zu dürfen:

dass Histamin, subkutan injiziert, den Stoffwechsel an-
regt, doch dass durch die Wirkung selbst beträchtlich
kleiner Mengen Histamin bei intravenöser Injektion das
Stolfwechselbild durch die auftretenden Kreislaufverände-
rungen alteriert wird,

dass weiterhin der Einfluss des Histamins auf den Blut-
umlauf in allgemeinen hemmend ist, wobei jedoch der
Einfluss auf den Kreislauf der proximalen Teile bedeutend
geringer ist als auf den der mehr distalen Teile des Körpers.

Abe, K.: Tohoku J. exper. med. i. 398 (1920)-
Abelin, J.: Biochem. Zschr. i. 129, (1922).
Ackermann, D. und F. Kutcher: Zschr. f. Biol. 54. 387
(1910).

Burne, J. H. and H. H. Dale: J. of Physiol. 61. 185 (1926).
Burton—Opitz, T. R. : Quart. J. exper. Physiol. 3. 300
(1910).

Carrier, E. B.: Americ. J. Physiol. 61. 528 (1922).
Cruickshank, E. W. H. and A.S. Rau: J. of Physiol. 64.
65 (1928).

Dale, H. H.: Brit. J. exper. med. i. 103 (1920).
Dale, H. H. and A. N. Richards: J. of Physiol. 52. no
(1918); 52. 119 (1919)- ^ ^ ^ ^ J- . «

exper. Path. u. Pharmakol. 175. 359 (i934)-
Dzsinich, A. und M. Pely: Klin. Wschr. 19 (i934)-
Einis, W.: Biochem. Zschr. 52. 96 (1913)-
Eppinger, H. und A. Schürmeyer: Klin. Wschr. 7. 777
(1928).

Feldberg, W.: J. of Physiol. 63. 211 (1927)-
Feldberg, W. und E. Schilf: Histamin 218 (1930).

Biol. a. med. 100. 23 (1926).
Franklin, K. J.: J. of Pharmacol. 26. 215 (1925).
Forbes, H. S., H. G. Wolff and St. Cobb: Americ. J.

Physiol. 89. 266 (1929).
Fornet—Paul—Dzsinich: Orvosi Hetilap (1929).
Ganter, G. und A. Sghretzenmayr : Arch. f. exp. Path

Path. u. Pharmacol. 161. 325 (1931).
Grab, W.: Zschr. f. exper. med. 63. 360 (1928).
Guggenheim und Löffler: Bioch. Zschr. 72. 325 (1916).
Gunn, J. A.: J. of Pharmacol. 29. 325 (1926).
Hajos, K. und L. Nemeth: Orvosi Hetilap (1926).
Hanke: J. of biol. Chem. 66. 489 (1925).
Harmer, J. H. and K. E. Harris: Heart 13. 381 (1926).
Harris, K. E.: Heart 14. 161 (1927).
Hartman, F. A., J. J. Evans and H. G. Walker: Americ.
J. Physiol. 90. 668 (1929).

Hogben, T. L., W. Schlapp and A. D. Mac Donald:
Quart. J. exper. Physiol. 14. 301 (1924).

J. Physiol. 51. 475 (1920).
Kellaway, C. H. and S. J. Cowell: J. of Physiol. 52. 355
(1918/1919).

Kern und Teller: Kongrbl. inn. med. 66 (1932).
Kisch, Fr.: Klin. Wschr. 8. 1535 (1929); Zschr exper.
med. 66. 799 (1929).

Biol. Paris loi. 478 (1929).
Lumière: Le problème de I'anaphylaxie (1924).
Manwaring: zie Kämmerer: Allergische Erkrankungen

J. of Immun. 8. 217 (1923).
Mautner, H. und E. P. Pick: Münsch. med. Wschr. 1141.

(1915); Arch. f exper. Path. 142. 217 (1929)-
Meakins, J. and C. R. Harrington: J. of Pharmacol. 20.
45 (1923)-

Mellanby, E.: Quart. J. Med. 9. 165 (1915/16).
Müller, E. A., H. Salomon und G. Zuelzer: Arch. f.

exp. Pathol, u. Pharmacol. 164 (1932).
Meyer, F.: Arch. f. Anat. 223. (1912).
Mogena, H. G. und A. L. Fernandez: Arch. Verdgskrh.

42. 104 (1922).
Moog, O.: Zschr. exper. med, 42. 6. 449 (1924).
Morimoto, M.: Arch. f. exper. Path. 135. 194 (1928).
Noyons, A. K. M. : Acta Brevia Neerl. Vol. V 1/2 23.

Physiol. XXI (1936).
Osawa, Y., Feldberg und Schilf: Histamin 301. (1930)
Paul: Orvosi Hetilap (1933).

Popielski, L.: Pflügers Arch. 178. 214 (1920).
Rich, A. R.: J. of exper. med. 33. 287 (1922).
Rothlin. E. R., H. A. Husband, and A. D. Plummer:

Biochem. J. 16. 3 (1921).
Rühl, A.: Arch, f exper. Path. 145. 255 (1929)-
Schenk, P.: Arch, f exper. Path. 89. 332 (1921)-
Schenk, P.: Arch, f exper. Path. 92.34 (1922).
Schkawera, G. L. und A. J. Kusmetzow: Zschr. exper.

forschg. 60. 222 (1928).
Schneider, M.: Ber. Ü. d. ges. Physiol. 96 (1936).
Sollmann, T. and J. D. Pilcher: J. of pharmacol. 6.
385 (1914).

Suranyi und Jarno: Magyar Orvosi Archivum (1927).
Tsuji, K.: Acta Scholae med. Kioto 12. 119 (1929)-
Takenaga, K.: Pflügers Arch. 205. 284 (1924).
Tonietti: Zschr. f exp. med. 45 (1925)-
Weiss, S., L. B. Ellis and J. T. Kobe : Americ. J. Physiol.

De invloed van histamine op de stofwissehng is in hooge
mate afhankelijk van de wijze van toediening.

Ter bestrijding der verschijnselen bij de hoogteziekte is
supplementaire toediening van zuurstof, ook in kleine hoe-
veelheden, verre te verkiezen boven het toevoegen van kool-
zuur aan de ademlucht.

Bij de zware gevallen van angina pectoris, waarbij iedere
interne behandeling heeft gefaald en het leven ondraaglijk
is geworden, is als regel de totale thyreoidectomie ge-
ïndiceerd.

Voor het uitvoeren der operatieve behandeling van de
mediale dijhalsbreuk met de pen van Sven Johansson, is
een goed richtapparaat noodzakelijk.

Bij klinisch gezonde vrouwen, met oogenschijnlijk nor-
male menses, komen betrekkelijk dikwijls pseudo-menstru-
aties voor; d.w.z. uterus-bloedingen onafhankelijk van ovu-
latie en corpus luteumvorming.

Bij de behandeling van de encephalitis epidemica chro-
nica verdient de Bulgaarsche kuur de voorkeur boven de
atropine-kuur.

De korte golfbestraling bij de behandeling van infectieuze
oogaandoeningen, verdient meerdere toepassing.

Bij angina's, welke na endonasale operaties optreden,
spelen atmosferische invloeden een rol.

Bij zuigelingen met voedingsstoornissen, welke ondanks
een zorgvuldige dietetische behandeling verergeren, zonder
dat hiervoor een oorzaak kan worden gevonden, is een
proefparacentese geïndiceerd.

Het is noodzakelijk, dat het technisch personeel van water-
leidingsbedrijven op geregelde tijden wordt gecontroleerd
op typhus en paratyphus.


V C«, .■	v-, •
	r- ' ■ •'
	■ :







■ •• •- • ' • , -


.. ■ ■ ;;
quot; Y' ' •■
	! L
; ■

	Doses letales in mgr histamine
Diersoort	per kg lich. gew.
Diersoort	bij subcutane	bij intraveneuze
	inj.	inj.
Konijn	12—15	0.6—3.—
hond	28.5	±3--
kat	34-—	-

4.49 u.	34.5 stand	van	de
4-50 „	35 — M	J5	55
4-51»	35-2 „	5J	55
4-52 »	35-1 »	55	55
4-53 quot;	35-2 „	55	55
4-54 »	35-4	5?	55
4-55 »	36.— „	55	55
4-56 „	36.1 „	55	55
4-57 »	36-2 „	55	55
4-58 »	36-2 „	55	55
4-59 gt;gt;	36.7	55	55
5-—„	37-— »	55	55
5-OI quot;	36.7 »	55	55
5-02 „	36-— »	55	55
5-03 »	36.5 »	55	55
5-04 »	36.3	55	55
5-05 »	36-5	55	55
5-O6 „	364 »	55	55

300-
250-
200-


I200
160