EXPERIMENTEEL ONDERZOEK NAAR
DE PIJNSTILLENDE WERKING VAN
VERSCHILLENDE GENEESMIDDELEN






-

EXPERIMENTEEL ONDERZOEK
NAAR DE PIJNSTILLENDE WERKING
VAN VERSCHILLENDE GENEESMIDDELEN

if	•
v.. 7





	-, m

TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN
DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE
RIJKSUNIVERSITEIT TE UTRECHT, OP
GEZAG VAN DEN RECTOR MAGNIFICUS
Dr. TH. M. VAN LEEUWEN, HOOGLEERAAR
IN DE FACULTEIT DER GENEESKUNDE
VOLGENS BESLUIT VAN DEN SENAAT DER
UNIVERSITEIT TEGEN DE BEDENKINGEN
VAN DE FACULTEIT DER GENEESKUNDE
TE VERDEDIGEN OP. DINSDAG 9 MEI 1939
DES NAMIDDAGS TE 3 UUR





	te:

	apî-iff


	fcir^

Het verschijnen van dit proefschrift biedt mij de gelegenheid U,
Hoogleer aren, Oud-Hoogleeraren en Docenten der Geneeskundige en
Philosophische Faculteit van de Utrechtsche Universiteit, te danken
voor het van U genoten onderwijs.

Hooggeleerde B ij 1 s m a, Hooggeachte Promotor, U in het bij-
zonder ben ik veel dank verschuldigd. De welwillende wijze waarop
Gtj mi) bij het werk steeds ter zijde stond, wordt door mij ten zeerste
op prijs gesteld.

Weledelgestrenge Kaufman, zonder Uw daadwerkelijke hulp
ware het mij een onmogelijkheid geweest mijn studie te voltooien;
hiervoor kan ik U niet genoeg dankbaar zijn.

Zeergeleerde 1 e H e u x, t/ dank ik voor alle hulp die ik van U
mocht ondervinden.

Zeergeleerde Ernst en Toxopaeus, Uw belangstelling voor
mijn werk zal mij steeds een aangename herinnering blijven.

Mevrouw H o e k s t r a - G e e s i n k, en Mejuffrouw Hoek-
stra, voor Uw medewerking bij het persklaar maken van dit proef-
schrift ben ik U ten zeerste erkentelijk.

Mejuffrouw Nieuwenhuyse, t/z^; hulp bij de proefnemingen
wordt door mij zeer gewaardeerd.

Een woord van dank aan het personeel van het pharmacologisch
laboratorium, waarvan ik steeds medewerking mocht ondervinden, is
hier zeker op zijn plaats.

Allen, die op eenigerlei wijze hebben medegewerkt bij de totstand-
koming van dit proefschrift, wil ik hierbij mijn dank betuigen.

Resultaten van het pharmacologisch onderzoek van Supramorine 38
HOOFDSTUK IV.
Epicrise .

Biz.

In den loop van een pharmacologisch onderzoek van een
reeks van stoffen, afgeleid van amino-meta-phenanthroline,
welke door den heer Dr. Ir. N. Vermaas gesynthetiseerd wa-
ren bleek mij, dat één dezer stoffen, het lo N-diaethylammo-

aethylamino-meta-phenanthroline, antipyretische werkmg
had. Aangezien verschillende antipyretica, voornamelijk de
afgeleiden van pyrazolon, tevens analgetica zijn, leek het de
moeite waard om ook naar een eventueele analgetische wer-
king van deze stof te zoeken. Deze bleek inderdaad aan-
wezig, en wel in zeer sterke mate. Ik heb daarom een
uitvoerig onderzoek hiernaar ingesteld, met de in het vol-
gende hoofdstuk beschreven techniek, en daarbij tevens de
anaketische werking van een aantal andere stoffen na-
gegaan. Het betreft hier toch een zeer belangrijk onderwerp.
^ Door alle tijden heen heeft de lijdende menschheid be-
hoefte gevoeld aan pijnstillende middelen. Dat dit tegen-
woordig nog zoo is, en in de toekomst zoo zal blijven,
behoeft geen betoog. Het is dan ook een der voornaaniste
taken van den medicus zijn patiënten, zoo noodig, deze pijn-
stillende middelen toe te dienen. Dat deze taak niet onbe-
langrijk genoemd mag worden, is genoegzaam bekend.

De natuur heeft ons de opiumalkaloïden geschonken, een
geschenk dankbaar aanvaard, daar deze alkaloïden een
analgetische werking bezitten, tot dusver door geen ander
middel overtroffen. Hoeveel pijn de morphine en haar
derivaten ook hebben verzacht, het toedienen ervan bracht
tevens een zeer groot gevaar. Het aantal gevallen, waar
morphine, als therapeuticum gebruikt, tenslotte den patiënt
leidde tot morphinisme, is legio, terwijl het gewennen aan
dit geneesmiddel, waardoor men steeds meer ervan moet
toedienen om nog een therapeutisch resultaat te boeken,

eveneens een groot nadeel genoemd moet worden. Daarom
heeft men den laatsten tijd, vooral in Amerika, gezocht naar
mogelijke vervangmiddelen, welke wel de analgetische, doch
niet de tot verslaving leidende eigenschappen van morphine
zouden bezitten. Dit werd beter mogelijk na het vinden van
een betrouwbare methode om experimenteel de analgetische
werking van verschillende middelen te kunnen vergelijken.

Toen ons onderzoek aantoonde, dat het lo N-diaethyl-
amino-aethylamino-meta-phenanthroline wat sterker an-
algetisch werkte dan morphine, hebben wij, voor het gemak,
hieraan den naam gegeven van „Supramorinequot;. Deze
naam behoeft eenige verklaring. Het is een verminking van
supramorphine, waaruit dus de ph is weggelaten. Eenerzijds
is dit geschied om het woord morphine (zij het dan met een
voorvoegsel) te vermijden wanneer eventueel later een arts
dezen korten naam op een recept zou willen gebruiken, ter-
wijl hij den patiënt niet wil suggereeren dat deze morphine
krijgt. Anderzijds werd deze verminking aangebracht om
den lezer (ja ook ons zelf) in te prenten, dat deze stof geens-
zins volkomen met morphine overeenkomt.

Van morphine kennen wij naast de analgetische werking
de kalmeerende, rustig makende, suf makende („prenarcoti-
schequot; werking van de Amerikanen), de hoest onder-
drukkende, de pathologische-ademreflexen verminderende,
de ademhaling remmende, de diarrhoea stoppende, de tem-
peratuur verlagende, en de in sommige gevallen aanwezige
spasmolytische werking, en als onaangename bijverschijnse-
len, de verslavende werking, de gewenning aan dit middel,
en den misselijkmakenden invloed.

Wij willen nu met den verminkten naam „supramorinequot;
aangeven, dat niet al deze werkingen aan de door ons onder-
zochte stof toekomen, doch dat de overeenkomst niet verder
gaat dan dat het beide pijnstillende middelen zijn.

Men kan nu bespiegelend te werk gaan, en als conclusie
uit zijn beschouwingen trekken, óf wel dat het jamrner is,
dat de supramorine niet alle morphine-werkingen bezit met
uitzondering van de onaangename bijwerkingen, óf wel dat
het van voordeel is om zooveel mogelijk stoffen, ieder met

één werking te bereiden, terwijl men, mdien dit noodig is,
meerdere dergelijke stoffen zal kunnen combineeren ) Ik
wil liever van deze bespiegelingen afzien, en eenvoudig het
feit aannemen, dat we hier te doen hebben met een stof met
antipyretische en analgetische werking, die m een groot aan-
tal gevallen als pijnstillend middel de morphine zal kunnen
vervangen, terwijl in andere omstandigheden waarin men
morphine gebruikt (b.v. als hoestmiddel, als prenarconcum)
of waarin opium wordt toegediend (b.v als stoppend mid-
' del) de supramorine niet in aanmerking komt.
Een eenvoudige naam is nu eenmaal noodzakelijk, maar ik
wil bij dezen reeds mijn best doen om het trekken van ver-
keerde conclusies uit dezen naam te vermijden.

Hoewel de opiumalkaloïden reeds lang in gebruik zijn als
pijnstillend middel, is in dit opzicht de mate van werkzaam-
leid van de verschillende derivaten pas in den laatsten tijd
vastgesteld kunnen worden. Men was het in vroegere jaren
hierover lang niet altijd eens, zooals blijkt uit een overzicht
dat D. I. Macht, N. B. Herman en Ch. S. Levy publi-
ceerden

Zoo meende Claude Bernard dat narceïne in werkzaam-
heid gelijk gesteld moest worden aan morphine, hetgeen
door Sichting en Eulenburg door klinische waarnemingen
bevestigd werd.

Aan den anderen kant beschouwden von Schroeder en
Straub dit alkaloïde als onwerkzaam. Fronmüller plaatste
het alkaloïde narcotine naast morphine en stelde papaverine
boven codeïne, terwijl Baxt overtuigd was dat papaverine
meer pijnstillende werking bezat dan morphine, en codeïne
genoemd kon worden het zwakst werkzame bestanddeel uit
de rij der opiumkaloïden te zijn.

Ook over de kwestie of opiumalkaloïden elkaar potenti-
eeren is nog al eens verschil van meening geweest; van Zuilen
(1911) kwam tot de conclusie dat geen potentieering plaats
vond. Straub (1912) meende evenwel dat in narcophine,
morphine en narcotine elkaar potentieeren. Dit werd echter
in 1913 en 1914 door Meissner tegengesproken.

Men ziet hier dus opvallende verschillen in meening, het-
geen Macht en zijn medewerkers toeschrijven aan het ont-
breken van een voldoende betrouwbare methode om quan-
titatief de pijnstillende werking te kunnen bestudeer en.

werking van diverse analgetica moet men dus te beschikken
hebben over een voldoende betrouwbare quantitatieve
methode van onderzoek. Dit sluit dus de qualitatieve
methoden van onderzoek uit, zooals b.v de methode van
Haffner waarbij pijn werd opgewekt door op de ooren
van ratten en caviae, of op de staartwortel van muizen een
klemmetje te plaatsen. Hesse ), ) modificeerde deze
methode, door het klemmetje bij muizen op het anaalslijm-
vlies en den staartwortel te plaatsen. Bovendien gebruikte
Hesse door crotonolie veroorzaakte huidzwelhngen, die bij
aanraken zeer gevoelig waren ter bepaling van de werk-
zaamheid van analgetica. Beide onderzoekers kwamen tot
de conclusie dat de opiumalkaloiden werkzaam zijn, doch
dat de antipyretica niet of nauwelijks pijnstillend werken.

Dat deze methoden geen aanwijzing geven omtrent den
graad van pijnstillende werking van een middel, behoett

DoeltrTffender is de methode van Macht Macht experi-
menteerde op menschen. De pijnprikkels werden geleverd
door een inductiestroom, waarvan de electroden geplaatst
waren respectievelijk op neus, lip en tusschen de vmgers,
daar bewezen was, dat deze plekken het meest gevoelig zijn
voor electrische prikkels. Nadat door verschi lende waar-
nemingen gebleken was, welke stroomsterkte bij de proef-
persoon een pijnsensatie veroorzaakte, werd overgegaan tot
het toedienen van een pijnstillend middel. Door het in- en
uitschuiven van de inductieklos kon de vereischte prikkel
lt;Tezocht worden. Op deze manier was het dus mogelijk voor
Verschillende analgetica bij eenzelfden proefpersoon ver-
schillende stroomsterkten te vinden, waarbij zich het pijn-

Macht en zijn medewerkers bepaalden op deze wijze de
analeetische werking van verschillende morphine-derivaten
en kwamen tot de conclusie, dat de belangrijkste opium-
alkaloïden naar de analgetische werkzaamheid aldus gerang-
schikt dienen te worden: morphine, papaverine, codeïne
narcotine, narceïne en thebaïne. Tevens werd vastgesteld
dat narcotine en morphine elkaar potentieeren, zoodat

Macht zich met de uitspraak van Straub kon vereenigen.
Eenzelfde, elkaar potentieerende werking van morphirie en
narcotine kon Wilhelm Möhrke quot;) aantoonen, waarbij hij
gebruik maakte van de (zij het licht gewijzigde) methode van
Macht.

Freund ') en zijn medewerkers deden een uitgebreid on-
derzoek naar de analgetische werking van hypnotica, anti-
pyretica en combinaties van deze middelen, waarHj zij,
evenals Macht, op menschen experimenteerend, pijn op-
wekten door middel van een electrischen stroom. De prikkel-
electrode werd hier echter op de tanden geplaatst. Deze
onderzoekingen leidden tot de volgende resultaten:

Slaapmiddelen zijn over het algemeen niet pijnstillend,
met uitzondering van luminal en adaline, die vrij sterk werk-
zaam zijn en bromural en phanodorm, die minder pijn-
stillend werken, terwijl veronal alleen in zeer hooge dosis
eenige pijnstillende werking bezit.

Voor de onderzochte antipyretica stelde Freund de volg-
orde (naar hun analgetisch vermogen) als volgt vast: pyra-
midon, aspirine, antipyrine, gardan en phenacetine.

Barbituurzuurderivaten verminderen de pijnstillende
werking en wel des te meer, naarmate deze in de conibinatie
barbituurzuurderivaat-antipyreticum, meer aanwezig zijn.

Combinaties met andere hypnotica bleken gunstiger te
zijn; zoo bleken abasine en pyramidon elkaar duidelijk te
potentieeren, terwijl vermoed wordt, dat in saridon het

Ook andere centraal prikkelende stoffen werken pijnstil-
lend en zijn in staat antipyretica en in het bijzonder hypno-
tica, behalve de barbituurzuurderivaten, te potentieeren.
Zoo potentieert codeïne pyramidon, terwijl coffeïne en
octine de pijnstillende werking van abasine en bromural ver-
hoogen.

Hoewel dus door Macht de methodiek belangrijk ver-
beterd is, kleeft aan deze methode het bezwaar, dat op men-
schen geëxperimenteerd wordt. Bij het zoeken naar nieuwe
analgetica, zal men deze willen vergelijken met morphine.
Men moet dus de menschen, waarop geëxperimenteerd

Cendien zal men ongaarne nieuwe n^iddelen, waarvan
mel de pharmacologie nog niet geheel kent, op menschen

Hüdebrandt onderzocht de werkmg van verschillende
anSget ca bquot;j caviae, door op de kaalgeschoren rug dezer
dtre'n metalin buisjes, gevuld met warm water, te plaatsen,
waarbij de temperatuur van het water telkens 5 C. opge-
voerd werd, totdat het dier wegsprong, of door het mtrek-
ken van de rug bewees pijn te hebben Op deze wijze be-
paald bleken de opiumalkaloïden goed werkzaam te zi)n;
Ln de antipyretica waren phenacetine en antipyrme goede
analgetica, de overige bleken slechts wemig werkzaam te
ziin Het is echter nog de vraag of met de warmtepnkkels
e^neens aanleiding kunnen geven tot bovengenoemde

'^^i^vadiianquot;) maakte gebruik van de volgende methode:
een rat wordt gebracht in een houten kooi, waarvan de
bodem uit koperen staafjes bestaat welke verbonden zijn
met de secundaire spoel van een mductietoptel en wel zoo-
danig dat de even staafjes de eene electrode vormen, en de
oneven staafjes de andere. Staat de rat nu met de pooten op
een even en een oneven staafje, dan zal bij het sluiten van

Bepaald wordt nu de minimale stroomsterkte waarbij de
rat ^aat piepen. Volgens Sivadjian veroorzaakt deze stroom
no'^^'^een spiercontracties. Geeft men nu een analgeticum,
daS zal de rat eerst bij hoogere stroomsterkte gaan piepen.
Op deze wijze zou quantitatief de werkmg van verschillen-
de pijnstillende middelen onderzocht kunnen worden.

Sivadjian onderzocht een aantal antipyretica en van de
opiaten alleen morphine en vond alleen morphine werk-

^^De methodiek van Sivadjian navolgend, bleek mij, dat het
piepen van de ratten niet te beschouwen is als een reactie op
een pijnprikkel, doch veelmeer het gevolg is van een schrik-

toestand. Opmerkelijk is, dat wanneer men de dieren eenige
keeren achtereen aan den stroom blootstelt, dikwijls het
piepen bij geringere stroomsterkte plaats vindt, ja zelfs het
onverwacht aanraken der ratten met een potlood kan dan
het piepen uitlokken. De dieren zijn onrustiger, het prikke-
len met den electrischen stroom veroorzaakt angst. Geeft
men deze dieren morphine, dan zal dit angstgevoel wegge-
nomen worden; de ratten zijn dan onverschilliger voor d^en
stroom. Zoo bleken in mijn oriënteerende proeyen alcohol
en tinctura valarianae de dieren minder gevoelig te maken
voor den electrischen stroom. Het feit dat in Sivadjian's
proeven morphine werkzaam bleek te zijn, berust m.i. met
op de pijnstillende werking van morphine.

Op een geheel andere manier meent Weisz de centrale
analgetische werking van opiaten te kunnen aantoonen. Uit-
gaande van het feit dat Stender en Amsler quot;) bij cayiae had-
den waargenomen, dat morphine, subcutaan geïnjiceerd, in
staat was de locaal anaesthesie van cocaïne te verlengen,
ging hij na hoe groot het aandeel van morphine aan deze ver-
lenging was, en schreef dit toe aan de centrale analgetische
werking van morphine. Op dezelfde wijze bepaalde hij bij
konijnen de werkzaamheid in dit opzicht van verschillende
opiaten en vond dat deze overeenkwam met het gehalte aan
morphine dat in deze opiaten aanwezig was.

Killian en Schwörer onderzochten de bruikbaarheid
van deze methode en bepaalden de analgetische werking van
morphine. Deze onderzoekingen leidden tot onderstaande

aus, um die Methode als absolut zuverlässige Auswer-
tungsmethode für die schmerzstillende Wirkung an-
derer Präparate als Morphin im Vergleichsversuch

Het is de vraag of een verlenging van de locaal anaesthe-
sie door morphine wel berust op een centrale analgetische
werking. Stendcr toonde aan, dat morphine perifeer de
sensibele zenuwen verlamt, daar het de reflexen van een
kikkerpoot opheft, wanneer de morphine in de aorta abdo-

minalis werd geïnjiceerd en de veneuse afvoer d« pooten
naar buiten w?rd afgeleid, zoodat de morphine met bi) het
centrale zenuwstelsel kon komen. Het opheffen resp. rem-
men van de corneareflex bi) warmbloedige dieren door
morphme, schrijven Stender en Amsler quot;) dan ook toe aan
een perifere verlamming van de sensibele zenuwen.

Weisz meent echter dat dit effect berust op de centrale
analgetische werking van morphine en als bewijs hiervoor
voerï deze onderzoeker aan, dat de centrale analgesie en
het opgeheven zijn van de corneareflex na morphine-toe-
diening even lang duurt, n.1. ongeveer 2 uren.

Het feit echter, dat Stender de perifere verlamming van
sensibele zenuwen kon aantoonen dat Weisz, Killian en
Schwörer in hun proeven met hebben aangetoond, dat be-
halve de opiaten andere centraal-ana getische middelen
eenzelfde werking op de corneareflex hebben en de hier-
boven geciteerde uitspraak van Killian en Schworer recht-
vaardigen de conclusie, dat deze methodiek onbruikbaar is.

Zooals in de inleiding reeds werd gemeld, is men in
Amerika den laatsten tijd bezig met het zoeken naar even-
tueele vervangmiddelen voor morphme. Daartoe werden
twee laboratoria ingericht, één aan de universiteit m Vir-
ginia waar men derivaten vervaardigt van morphine en
?an phenanthreen, een ander aan de universiteit van Michi-
gan waar de gemaakte verbindingen op hun pijnstillende
werking en andere pharmacologische eigenschappen werden
onderzocht door N. B. Eddy en zijn medewerkers.

De methode die Eddy quot;) volgt om de pijnstillende wer-
king te bepalen, beteekent een groote vooruitgang.

Eddy ging de reactie op pijnprikkels bij katten na, door
middel van een doseerbare en in kilogrammen afleesbare
druk op de staartpunt. Deze druk wordt verkregen door het
comprimeeren van een spiraal veer door middel van het aan-
draaien van een schroef. Het ondereinde van de spiraalveer
is bevestigd op een kleine plaat, welke rust op den boven-
kant van de staartpunt der kat. Door het comprimeeren van
de spiraalveer ontstaat dus een geleidelijk toenemende druk
op deze staartpunt. Dit zal ten gevolge hebben dat op een

gegeven oogenblik de kat dezen druk pijnlijk gaat vinden
en dit uit door te schreeuwen of wel door weg te willen
loopen. Op een geijkte schaal is de druk in kilogrammen af
te lezen.

Dat deze methode inderdaad betrouwbaar is, blijkt uit
het feit, dat Eddy op deze wijze pijnstillende middelen vond,
die, zooals b.v. het dihydrodesoxymorphine D (desomor-
phine) klinisch geheel aan de verwachtingen beantwoorden.

Het zou mij te ver voeren om hier diep op de resultaten
van deze interessante Amerikaansche onderzoekingen in te
gaan en ik verwijs daarvoor naar de literatuur quot;).

Toch wil ik hier eenige belangrijke resultaten noemen.
Zoo onderzocht Eddy een reeks barbituurzuurderivaten en
wel veronal, amytal, ipral, neonal en phanodorm en kwam
tot de conclusie, dat dezen verbindingen practisch geen pijn-
stillende werking van beteekenis toekomt.

Het onderzoek naar de analgetische werking van ver-
bindingen, die afgeleid waren van morphine en codeïne,
voerden tot eenige algemeene regels, n.1. dat in het algemeen
het methyleeren en acetyleeren van de alcoholische hy-
droxylgroep de analgetische werking verbetert. Zoo is b.v.

het van morphine afgeleide tj-monoacetylmorphine slechts
weinig giftiger dan morphine, doch ongeveer vier maal zoo
sterk analgetisch. Hydreert men deze verbinding echter,
dan ontstaat het monoacetyldihydromorphine, dat veel
giftiger is en veel minder pijnstillend, terwijl daarentegen
het gehydreerde morphine, dihydromorphine (paramor-
phan) en het dihydromorphinon (dilaudid) veel werkzamer,
doch tevens evenredig giftiger dan morphine zijn.

Worden morphine en codeïne (tertiaire aminen) ver-
anderd in quaternaire ammoniumzouten, dan vertoonen

deze verbindingen curare-werking, terwijl het analgetisch
vermogen zeer afgenomen is.

Een zeer interessant derivaat, tot dusver het beste van
alle vervaardigde praeparaten, is het reeds genoemde, van
ß -isomorphine afgeleide dihydrodesoxymorphine D (deso-

morphine). Deze verbinding bleek drie maal zoo giftig te
zijn als morphine, terwijl het analgetisch tien maal zoo sterk
werkzaam is; daarbij bleek het vijftien maal zoo sterk nar-
cotisch te werken. Het veroorzaakte slechts weinig krampen
en geen braken. De pijnstillende werking trad zeer snel in
en was goed; een bezwaar is, dat deze werking spoedig weer
verdwenen is (na ongeveer 2 uren).

Ook verbindingen, afgeleid van het op zich zelf onwerk-
zame phenanthreen, bleken pijnstillende werking te hebben
en wel voornamelijk de subsitutieproducten op de 3 plaats.
Zoo bleek 3-hydroxyphenanthreen analgetisch en narco-
tisch te zijn. Wordt nu de hydroxylgroep gemethyleerd, ge-

waar door methy eeren van de phenolische hydroxylgroep
het minder pijnstillende codeïne ontstaat.nbsp;^

Sterker pijnstillend, doch tevens vrij giftig bleek het
3-aminophenanthreen te zijn. Daarom werden verbindin-
gen gemaakt met een zijketen op de 3 plaats, waarin de
oorspronkelijk dus aan de kern zittende, amin^groep werd
opgenomen en van deze verbindingen is tot dusver het
3-L2-(diaethylamino)-i-hydroxyaethyl] phenanthreen het

Sterkst pijnstillende phenanthreen-derivaat. Deze verbin-
ding IS twee maal 200 sterk analgetisch als 3-aminophenan-
threen en mmder giftig; toch staat de pijnstillende werking
sterk ten achter bij die van morphine. Evenals bij morphine
veroorzaakt deze verbinding bij katten opwinding, brien,
wijde pupillen en een temperatuursdaling.
Onder de disubstitutieproducten bleken het 3,4-dihy-

droxy-phenanthreen (morphol) en het 3-hydroxy-4-amino-
phenanthreen werkzamer dan de overeenkomstige mono-
substitutieproducten. Evenals bij de monoverbindingen
bleek acetyleeren van de hydroxylgroepen de pijnstillende
werking te verzwakken.

Tenslotte werden nog een reeks dibenzofuran-derivaten
gemaakt, welke in het algemeen sterker analgetisch bleken

te zijn dan de overeenkomstige phenanthreen derivaten,
doch tevens evenredig giftiger.

De methode van Eddy leek mij het meest geschikt voor een
experimenteel quantitatief onderzoek naar de werkzaam-
heid van analgetica en ik paste haar dan ook in mijn onder-
zoek toe. Het door mij gebruikte toestel wijkt eenigszins af

van dat van Eddy, doch het principe is geheel gelijk ge-
bleven. Fig. I geeft een afbeelding weer van het door mij
gebruikte toestel. Men ziet dat hier twee spiraalveeren ge-
bruikt zijn, Vi en V2, welke beide gelijk zijn. Boven en on-

der de spiraalveeren bevinden zich twee horizontale plank-
jes Bi en Bi. Langs de geleiders Ai en Az zijn deze plankjes
met de spiraalveeren heen en weer te schuiven. Onder het
midden van Bi is een stukje gummislang gelegd, dat op
de foto de staartpunt van een kat moet nabootsen. Door
aandraaien van de schroef beweegt Bi zich naar Bz toe. De
. twee spiraalveeren zullen dus gecomprimeerd worden, waar-
door druk op de staartpunt wordt uitgeoefend. Langs de
spiraalveeren ziet men een schaalverdeeling, waarop de
lengte van deze veeren is af te lezen. Door ijking is hieruit
het aantal Kg druk te bepalen.

Met dit toestel vond ik voor morphine lagere waarden
dan Eddy; dus vergeleken met de resultaten, die Eddy ver-
kreeg, is in mijn proeven morphine minder werkzaam. Deze
afwijking zal waarschijnlijk een gevolg zijn van het
wijzigde toestel. Men mag mijn resultaten dus niet zoo maar
yergehjken met die van Eddy. Daar wij beide in onze proe-
ven verschillende analgetica vergelijken met morphine is dit
bezwaar dus niet zoo groot. Zoo vonden Eddy zoowel als ik,
dat dilaudid 4 a 5 maal zoo sterk analgetisch is als mor-
phine.

Een ander verschil tusschen de werkwijze van Eddy en
mij is, dat Eddy de minimaal analgetische dosis bepaalt en
dat ik juist de maximaal verdraagbare dosis toedien en hier-
van de analgetische werking naga.

le. Praeparaten in een doseering, die geen of weinig
toxische verschijnselen veroorzaakt;

2e. Praeparaten in een doseering, die zwaardere toxische
• verschijnselen veroorzaakt.
Onderzocht op hun analgetische werking werden:

Morphine, narcotine, dilaudid en de mengsels mor-
5hine-narcotine, opial en sédol (morphine-scopo-
amine)

Veramon (pyramidon-veronalnatrium)
Saridon (i -phenyI-2,3 -dimethyl-4-isopropyl- 5 -pyra-
zolon -)-

In tabel i vindt men het resultaat van het onderzoek op
normale katten. In de eerste horizontale kolom zijn de num-
mers weergegeven van de katten, waarmee geëxperimenteerd

werd. Deze reeks van vijf katten werd op 3 verschillende
dagen aan deze proef onderworpen. De resultaten op ge-
noemde dagen bereikt (die het gemiddelde zijn van 3 waar-
nemingen) zijn weergegeven in de horizontale kolommen,
welke met de cijfers I, II, en III zijn aangegeven. Daaronder
volgt een horizontale kolom, waarin het gemiddelde van de
waarden, gedurende 3 dagen verkregen, voor iedere kat af-
zonderlijk is vermeld, terwijl aan het eind van deze kolom
hiervan het gemiddelde is aangeteekend. De daaronder vol-
gende kolommen geven de resultaten weer van de proeven
op een volgend uur, enz. genomen. Tenslotte vindt men ge-
heel rechts in de verticale kolom (vet gedrukt) de ver-
schillen vermeld tusschen de gemiddelde waarde, gevonden
bij den aanvang van de proef en die welke vastgesteld wer-
den respectievelijk i uur, 2 uur, enz. na het begin van de
proef. Tevens wordt hier herinnerd aan het feit, dat ge-
noemde cijfers aanduiden het benoodigd aantal Kg. druk op
de staartpunt der katten om deze tot schreeuwen, respec-
tievelijk duidelijke uitingen van pijn, te brengen.

Uit tabel i blijkt dus, dat gemiddeld deze verschillen niet
groot zijn, d.w.z. dat de gevoeligheid der katten op ver-
schillende uren van den dag gemiddeld ongeveer gelijk blijft.

In tabel 2 vindt men de resultaten van de proeven rnet
Opial. Hiervan is subcutaan 2 mg per Kg toegediend. Opial
bestaat voor de helft uit morphine, voor 10,50/0 uit NaCl,
terwijl van de overige opium-alkaloïden aanwezig zijn:
narcotme 30%, papaverine 4%, codeïne 2,50/0, thebaïne
2O/0 en narceïne 1%.

Tengevolge van het inspuiten van deze hoeveelheid opial
traden na ± 20 a 30 minuten de volgende toxische ver-
schijnselen op: Een lichte opwinding, speekselvloed en bra-
ken, terwijl de pupillen sterk verwijd waren. De verschijnse-
len waren ongeveer 2 uur na de injectie verdwenen.

Teneinde de werkzaamheid der verschillende analgetica
makkelijker met elkaar te kunnen vergelijken, zijn in de
volgende 3 tabellen van ieder praeparaat alleen de gemid-
delde verschillen, (vetgedrukte kolom van tabel i en 2)
opgenomen.

Zoo vindt men in tabel 3 de praeparaten, waarin opium-
alkaloïden voorkomen bijeen, in tabel 4 de antipyretica en
m tabel 5 supramorine.

De in tabel 3 ondergebrachte praeparaten, buiten het
reeds genoemde opial, zijn:

Morphine Narcotine, de hoofdbestanddeelen van
opial. In dit mengsel zijn de beide alkaloïden in gelijke hoe-
veelheid aanwezig. Subcutaan ingespoten is: 2 mg per Kg
lichaamsgewicht. In tegenstelling met opial, waren toxische
verschijnselen slechts in geringe mate aanwezig, met name
werd een enkele maal lichte opwinding der katten waar-

Morphine: van dit alkaloïde is toegediend 2 mg en i mg
per Kg. In de hooge doseering is morphine zeer toxisch. De
vergiftigings-verschijnselen treden na ± i 5 minuten op, en
bestaan uit sterke opwinding, speekselvloed, braken en sterk
verwijde pupillen. Na ongeveer 2 uur verdwijnen deze ver-
schijnselen voor het meerendeel snel, alleen de opwinding
blijft nog lang bestaan. De verschijnselen zijn heviger dan
na het toedienen van een gelijke hoeveelheid opial.

Waar slechts i mg per Kg morphine werd geïnjiceerd
waren de bijverschijnselen veel minder hevig en bleven deze
in de meeste gevallen beperkt tot een vermeerderde speeksel-
secretie en lichte opwinding. Een enkele maal kwam het tot
braken.

Narcotine, waarvan subcutaan geïnjiceerd werd 2 en i
mg per Kg lichaamsgewicht. In deze doseeringen bleek nar-
cotine slechts weinig toxisch te zijn. Een enkele maal werd
speekselvloed en braken waargenomen.

Dilaudid (dihydromorphinon). Van dit morphine-deri-
vaat werd 0,25 mg per Kg lichaamsgewicht subcutaan inge-
spoten. Zooals uit tabel 3 blijkt, is de analgetische werking
grooter dan die na het inspuiten van i mg per Kg morphine,
doch de toxische verschijnsekn zijn eveneens toegenomen
(nl. opwinding en braken). Wat de hevigheid van de
toxische verschijnselen betreft, staat dilaudid (0,25 mg per
Kg) tusschen i en 2 mg per Kg morphine. Even sterk als de
analgetische werkzaamheid van dilaudid t.o.v. morphine is
toegenomen, is het giftiger geworden.

Sédol: Van dit praeparaat werd subcutaan ingespoten i
cM' per Kg lichaamsgewicht, i cM' Sédol bevat i mg

Uit tabel 3 blijkt, dat het toevoegen van scopolamine het
analgetisch effect met vermag te verhoogen. Daarentegen
zijn de bijverschijnselen sterker geworden. Ook hier zijn deze
eigenschappen vertegenwoordigd door braken L op-
wmding, in hooger mate dan de aanwezige hoeveelheid
morphine zou doen vermoeden. Dat het mij niet gelukte met
sedol een vergrootmg (ten opzichte van morphine) van he
pipstillend vermogen aan te toonen, is wrarschijnlijk te
wijten aan het feit dat dieren over het algemeen anders op

Beschouwt men de aldus verkregen gegevens in samen-
hang met elkaar, dan komt men tot de conclusie, dat het toe-
dienen van 2 mg opial (per Kg lichaamsgewicht) sterker

analgetisch werkt dan een injectie van een gelijke hoeveel-
heid morphine. Toch bevat opial slechts 50O/0 morphine.
Een elkaar potentieerende werking van de opium alkaloïden
moet dus aangenomen worden, zoodat mijn resultaten over-
eenstemmen met die van D. I. Macht

Ook in de combinatie van morphine met narcotine komt
deze potentieering tot uiting, (opial bevat 30O/0 narcotine),
zooals een nadere beschouwing van de tabel leert. Het groot-
ste verschil na toedienen van 2 mg morphine bedraagt 9,5
Kg, dat na toedienen van 2 mg narcotine 4,5 Kg. Het groot-
ste verschil na het toedienen van i mg van ieder dezer
alkaloïden is niet minder dan 10,1 kg. Dit bewijst het duide-
lijkst, dat beide stoffen elkanders werking potentieeren. Men
kan (minder exact) ook de volgende redeneering toepassen:
Het grootste verschil na toedienen van i mg narcotine be-
draagt 3 kg, dat na injectie van dezelfde hoeveelheid mor-
phine 4,9 kg. Indien deze alkaloïden elkaar niet zouden
potentieeren, zou men verwachten dat het injiceeren van i
mg morphine -j- i mg narcotine als resultaat zal hebben, dat

het grootste verschil zal bedragen de som van 3 kg 5,9 kg
= 7,9 kg. In werkelijkheid bedraagt het grootste verschil
10,1 kg. We hebben hier dus wel degelijk te maken met een
potentieering.

Zooals de tabel leert ligt het punt van maximale werking
bij alle tot nu toe toegediende middelen 2 uur na de injectie.

Pyramidon: een subcutane injectie van 10 mg per Kg
lichaamsgewicht veroorzaakt een duidelijke analgetische
werking. De daarbij optredende toxische verschijnselen zijn
gering te noemen. De dieren worden wat minder levendig en
hebben wat vermeerderde speekselsecretie. Deze verschijn-
selen treden ongeveer 20 minuten na de injectie op en zijn
betrekkelijk gauw weer verdwenen.

Antipyrine, waarvan 30 mg per Kg lichaamsgewicht sub-
cutaan geïnjiceerd werd, heeft een duidelijk aantoonbare
pijnstillende werking.

De bijverschijnselen zijn gering; een vermeerderde speek-
selsecretie werd waargenomen.

Phenacetine: daar deze verbinding zeer slecht oplosbaar
is, werd tot orale toediening overgegaan. De gebruikte dosis
van 10 mg per Kg lichaamsgewicht bleek geen bijverschijnse-
len te veroorzaken. Waarschijnlijk zal een hoogere dosis nog
wel verdragen worden, waardoor een betere analgetische
werking te verwachten is.

Acidum acetylosalicylicum, eveneens onoplosbaar, werd
in zeer groote hoeveelheid toegediend per os. Daar 500 mg
per Kg lichaamsgewicht te toxisch bleek, (voor enkele kat-
ten zelfs doodelijk) werd overgegaan tot het oraal toedienen
van 300 mg per Kg. Ook deze dosis veroorzaakte toch nog
toxische verschijnselen, zooals speekselvloed, lichte op-
winding en een enkele maal braken. Wanneer het tot braken
kwam, trad dit pas laat op, nl. ± 45 minuten na de toe-
diening.

Veramon. De combinatie van pyramidon met veronal-
natrium (in de verhouding 500 mg op 200 mg) heeft even-
eens een duidelijke pijnstillende werking, terwijl toxische
verschijnselen niet werden waargenomen. Een vergelijking
met pyramidon leert ons, dat 10 mg per Kg veramon sub-
cutaan geïnjiceerd minder pijnstillend werkt dan een over-
eenkomstige dosis pyramidon. Daar echter 10 mg veramon
ongeveer 7 mg pyramidon bevat, kan men aannemen dat de
veramon werking ongeveer gelijk zal zijn aan de werking
van het aanwezige pyramidon.

Saridon. Daar ook dit praeparaat onoplosbaar is, werd
den katten V20 tablet per kg lichaamsgewicht toegediend.

Zooals uit tabel 4 blijkt is de analgetische werking bijna
gelijk aan de in saridon voorkomende hoeveelheid phena-
cetine. Ook dit praeparaat veroorzaakte geen bijverschijnse-
len, zoodat men mag aannemen, dat een grootere dosis toe-
laatbaar is en ook beter pijnstillend zal werken.

Tenslotte werden eenige kina-alkaloïden onderzocht en
wel kinine, cinchonine en cinchonidine. Een pijnstillende
werking kon evenwel niet aangetoond worden.

Kinine, waarvan subcutaan 30 mg per Kg geïnjiceerd
werd, bleek geen toxische verschijnselen te veroorzaken.

Cinchonidine bleek zwaar toxisch te zijn wanneer 30 mg
per Kg subcutaan geïnjiceerd werd (braken en krampen).

Een dosis van 15 mg per Kg werd echter, zonder bij-
verschijnselen te veroorzaken, verdragen.

Supramorine: de analgetische werking van dit praeparaat
is in tabel 5 weergegeven. Toegediend werd: subcutaan 30 en
50 mg per Kg; oraal 30 mg per Kg lichaamsgewicht.

Wat de bijverschijnselen betreft, een dosis van 30 mg per
Kg, zoowel subcutaan geïnjiceerd als oraal toegediend,
bleek slechts lichte verschijnselen te^ veroorzaken, n.1. een
vermeerderde speekselsecretie, welke ongeveer 20 minuten
na de toediening begon en na ± 1V2 uur weer verdwenen
was.

Ernstiger zijn de toxische verschijnselen wanneer 50 mg
per K.G. geïnjiceerd wordt. Hierbij dient echter opge-
merkt te worden, dat deze toxische verschijnselen beïnvloed
worden door de concentratie van de ingespoten oplossing
supramorine. In het algemeen werd supramorine als 5 quot;/y
oplossing geïnjiceerd. Door een vergissing werd echter in
twee proeven 50 mg per Kg als 2^/20/^ oplossing ingespoten.
Het gevolg hiervan was dat de bijverschijnselen ernstiger
waren, n.1. overvloedige speekselsecretie sterk geprikkelde
ademhaling, braken, terwijl zelfs clonisch-tonische krampen
werden waargenomen. Ook bleek de pijnstillende werking
reeds na één uur haar maximum bereikt te hebben.

Werd echter dezelfde hoeveelheid supramorine als 5
oplossing geïnjiceerd, dan bleken deze verschijnselen minder
hevig te zijn. Krampen werden niet waargenomen, de adem-
haling was minder geprikkeld en ook de overige verschijnse-
len waren in mindere mate aanwezig, terwijl de pijnstillende
werking haar maximum pas na twee uur bereikte.

Blijkbaar wordt dus een minder geconcentreerde oplos-
sing sneller geresorbeerd, waardoor een hoogere concen-
tratie in het bloed ontstaat, hetgeen aanleiding geeft tot de
versterkte toxische verschijnselen en een verhoogde anal-
getische werking in het eerste uur na de injectie. Dit komt
overeen met hetgeen Wessely in zijn proeven vond, n.1. dat
subcutaan geïnjiceerde oplossingen minder snel geresorbeerd
worden naarmate hun concentratie hooger is

Tenslotte werd suprarnorine gecombineerd met veronal-
natrium subcutaan geïnjiceerd en wel in een dosis van

SO mg per Kg supramorine 20 mg per Kg veronalna-
trium. De bedoeling hiervan was om te trachten een ver-
hoogde analgetische werking te bereiken. Zooals tabel 5
doet zien, is dit echter niet het geval. Wel werd met deze
concentratie bereikt dat de toxische verschijnselen door de
toevoeging van het veronalnatrium verminderd werden.

Wanneer men thans overgaat tot het met elkaar verge-
lijken van de besproken praeparaten en het rangschikken
hiervan naar hun analgetische werkzaamheid, dan dient
men in het oog te houden, dat men de verkregen resultaten
alleen daar met elkaar vergelijken mag, waar de gebruikte
dosis aanleiding gaf tot ongeveer dezelfde intensiteit van de
toxische verschijnselen. Op deze manier kwam ik tot de
hieronder volgende twee groepen. Een eerste groep, waarin
de praeparaten in de doseeringen, die weinig of geen bijver-
schijnselen veroorzaakten, zijn opgenomen en een tweede
groep, waar de toxische verschijnselen ernstiger waren.

Achter den naam van het praeparaat vind men de dosee-
ring per Kg lichaamsgewicht en tevens de maximale wer-
king, d.w.z. het grootste aantal Kg dat na toediening van
het praeparaat meer noodig was om de katten tot pijn-
uitingen te brengen, vermeld.

Zooals reeds gezegd veroorzaakten veramon, phenacetine
en saridon geen toxische verschijnselen en mag men dus aan-
nemen dat deze verbindingen in grooter hoeveelheid toe-
gediend, sterker analgetisch zullen werken dan thans het
geval is, zoodat ze mogelijk een betere plaats op deze rang-
lijst zullen kunnen innemen. Het is echter niet te verwachten
dat de verschillen zeer groot zullen zijn.

Vergelijkt men supramorine met pyramidon en acidum
acetylosalicylium, dan ziet men dat de laatste twee praepa-
raten, wat de pijnstillende werking betreft, ver achterstaan
bij supramorine. De combinatie morphine -(- narcotine is de
eenige die de werking van supramorine overtreft. Tenslotte
wil ik nog wijzen op het feit dat supramorine in deze proeven
na orale toediening blijkbaar werkzamer is dan na sub-
cutane injectie.

In de nu volgende groep zijn de praeparaten ingedeeld,
die bij katten zwaardere vergiftigings-verschijnselen veroor-
zaakten.

In deze ranglijst staat dus supramorine bovenaan. Wat
betreft het dilaudid, reeds eerder werd gezegd dat 0,25 mg
per Kg dilaudid, subcutaan geïnjiceerd, meer bijverschijnse-
len veroorzaakt dan i mg morphine, doch deze toxische
verschijnselen zijn niet zoo hevig als na de injectie van 2 mg
per Kg morphine, zoodat men de analgetische werking van
0,25 mg dilaudid zal moeten vergelijken met de werking
van ± 1,5 mg morphine.

1.nbsp;In de in deze proeven gebruikte doseeringen, is supra-
morine bij katten een iets sterker analgeticum dan

2.nbsp;Veronalnatrium is met m staat het pijnstillend ver-
mogen van supramorine op te voeren, evenmin als dat
van pyramidon.

4.nbsp;Het mengsel morphine narcotine is te_ prefereeren
boven morphine, omdat het sterker pijnstillend werkt
en minder toxische verschijnselen veroorzaakt.

5.nbsp;Opial is misschien een weinig sterker pijnstillend dan
morphine -j- narcotine, doch veroorzaakt meer bij-
verschijnselen; deze zijn echter minder dan na mor-
phine.

Onderzocht werd het supramorine-3 HCl, dus het zout-
zure zout waar i molecule supramorine 3 moleculen HCl
gebonden heeft. Dit zout is een oranje-geel poeder, dat in
water makkelijk oplost en in oplossing zuur reageert en bit-
ter smaakt.

De doodelijke dosis, uitgedrukt in milligrammen per kilo-
gram lichaamsgewicht, is bepaald ten opzichte van witte
muizen en wel intraveneus, per os en subcutaan.

Onder doodelijke dosis wordt hier verstaan die dosis,
welke 50% der dieren binnen 2 x 24 uur doodt. De muizen
worden ingespoten met opklimmende hoeveelheden supra-
monne. Is de hoogste dosis waarbij de dieren blijven leven
en de laagste dosis waaraan de muizen sterven op deze wijze
gevonden, dan wordt tusschen deze waarden de doodelijke
dosis gezocht door meerdere dieren eenzelfde hoeveelheid in
te spuiten en tevens de dosis te varieeren tusschen de ge-
vonden getallen.

Gebruikt is een jO/q waterige oplossing, terwijl het ge-
wicht der gebruikte muizen varieerde van 16—20 g.

Intraveneus bedraagt de doodelijke dosis 120—150 mg
per Kg. De waterige oplossing werd in de staartvene der
muis geïnjiceerd. Indien deze dosis letalis ver overschreden
wordt, sterft het dier vrijwel onmiddellijk. Direct na het
inspuiten treedt een ademstilstand op. De muis ligt op zij.

Spuit men echter kleinere hoeveelheden in, (is dus de
doodelijke dosis maar weinig overschreden) dan verloopt dit
proces langzamer. Het dier is na de injectie zeer onrustig,
leeft een zeer frequente ademhaling, krijgt tonisch-klonische
krampen, waarbij het opzij valt; uit deze zijligging kan de
muis zich niet meer oprichten. De ademhaling wordt lang-
zaam om ten slotte stil te staan terwijl de muis cyanotisch is.

Met een metalen maagsonde wordt de supramorine oplos-
sing in de maag gebracht. Het eerste verschijnsel dat op-
treedt is een prikkeling van de ademhaling, welke zich uit
door een verhoogde ademfrequentie. Vervolgens gaat het
dier op zijn buik liggen en wordt atactisch. Daarna treden
krampen op, welke eerst klonisch zijn, later echter klonisch-
tonisch worden. De staart gaat omhoog, de kop wordt ach-
terover gebogen, terwijl de pootèn zich strekken en daarbij
schuddende bewegingen uitvoeren. De ademhaling wordt
langzamer, de muis cyanotisch en koud en sterft tenslotte
binnen 24 uur. De urine is dan meestal donker geel gekleurd.

De supramorine oplossing wordt onder de rughuid inge-
spoten. De vergiftiging verloopt geheel gelijk aan die, welke
na orale toediening van supramorine optreedt; hieruit kan
besloten worden dat de snelheid van opname voor beide
methoden van toediening vrijwel gelijk zal zijn. Ook de
dood treedt ongeveer even snel op als na orale toediening.

Katten zijn gevoeliger voor supramorine, hetgeen blijkt
uit het feit dat regelmatig de krampen reeds na kleinere
dosis optreden dan bij muizen.

Eenmaal stierf een kat binnen 24 uur na subcutane toe-
diening van 150 mg per Kg.

Bij een konijn veroorzaakte het intraveneus injiceeren
van 30 mg per Kg een versnelde ademhaling en langdurige
klonisch-tonische krampen. In den loop van 2 uur herstelde
het dier weer geheel.

Wij zagen reeds, dat bij muizen de ademhaling door het
toedienen van supramorine aanvankelijk geprikkeld, later
geremd wordt. De invloed van supramorine op de adem-
haling werd verder vastgesteld bij katten. Tijdens bloed-
drukproeven, (welke later ter sprake zullen komen) werd
een indruk van de ademhaling verkregen door de kat te
laten ademen door een T-vormige trachea-canule, waar-
van het zijstuk door middel van een gummislang verbonden
is met een Tambour van Marey. Aan het andere eind van
de trachea-canule is een kort stukje gummislang bevestigd,
dat met een schroefklemmetje meer of minder geopend kan
worden. De kat ademt in en uit door dit stuk van de canule,
terwijl de Tambour van Marey de drukschommelingen in de
trachea op het beroete papier van het kymographion
registreert.

We vinden dus op deze wijze iedere ademhaling weerge-
geven en daar de tijd (iedere lo seconden) eveneens geregis-
treerd werd, is tevens het aantal ademhalingen per minuut
te tellen.

Verder verkrijgen we een indruk van den aard der adem-
haling. Immers, worden grootere hoeveelheden lucht in een
zelfde tijdseenheid in- en uitgeademd, dan zal het in- en uit-
stroomen van deze lucht krachtiger geschieden; de druk-
schommelingen in het zijstuk zullen grooter worden en dien-
tengevolge de uitslagen van de Tambour van Marey toe-
nemen.

Twee katten werden aan deze proef onderworpen. De
dieren werden onder aether narcose gedecerebreerd; in de
vena femoralis werd een canule ingebracht ten einde hier-
door de supramorine te injiceeren. In de eerste proef werden
de nervi vagi intact gelaten, terwijl deze in de tweede proef
doorgesneden werden. Na het decerebreeren werd met de
proefneming voldoende lang gewacht, met het doel de kat
de resteerende aether te laten uitademen.

Normaal is de ademhaling zeer regelmatig; de adem-
frequentie bedraagt 22 per minuut.

1 mg per Kg supramorine intraveneus: De ademfre-
quentie neemt toe tot 25, terwijl de adembewegmgen wat
grooter worden.. 2 tot 3 minuten na de injectie is echter de
normale toestand weer bereikt.

; mg per Kg intraveneus: Tijdens de injectie staat de
ademhaling even stil; daarna volgt een prikkeling der adem-
haling. De frequentie stijgt van 21 tot 26, terwijl de adem-
bewegingen grooter worden. Na eenige minuten is de nor-
male toestand hersteld.

10 mg per Kg intraveneus: Aanvankelijk zijn gedurende
± 10 seconden de adembewegingen klein en is de frequentie
afgenomen. Daarna worden de adembewegmgen enorm
groot, terwijl de frequentie iets toeneemt (van 21 op 23). Na
eenige minuten nemen de adembewegmgen m grootte af,
terwijl ook de frequentie kleiner wordt.

20 mg per Kg intraveneus: De adembewegingen worden
zeer groot, de ademfrequentie neemt iets toe (24 per
minuut). Daarna volgt plotseling een remming, de adem-
haling wordt heel langzaam om tenslotte stil te staan.

Hier werd in totaal (in refracta dosi) 36 mg per Kg
intraveneus geïnjiceerd in den loop van 30 minuten.

Normaal ademt het dier regelmatig; door het gemis der
nervi vagi zeer langzaam (8 a 9 ademhalingen per minuut).

I mg per Kg intraveneus (gedurende de proef werd deze
dosis 2 maal geïnjiceerd). De ademfrequentie ondergaat
geen verandering, terwijl de adembewegingen voorbijgaand
wat grooter worden.

; mg per Kg intraveneus (gedurende de proef werd deze
dosis 2 maal geïnjiceerd). De ademfrequentie verandert niet;
de adembewegingen worden grooter. Na eenige minuten is
de normale toestand weer hersteld.

lomg per Kg intraveneus: De ademfrequentie neemt iets
toe (tot IC per minuut) de adembewegingen worden grooter,
om snel weer af te nemen en kleiner te worden dan voor de
injectie, terwijl het aantal ademhalingen daalt tot 2 a 4 per
minuut. Hier treedt dus na een aanvankelijke prikkeling een
remming van de ademhaling op. Langzamerhand wordt
echter de normale toestand weer bereikt.

15 mg per Kg intraveneus: Aanvankelijk ontstaat een
enorme prikkeling van de ademhaling met zeer groote, on-
regelmatige adembewegingen, terwijl de frequentie stijgt tot
23 per minuut. Daarna volgt echter een remming. De fre-
quentie daalt in enkele minuten tot 3 per minuut. Hierna
volgt ademstilstand.

In deze proef werd in totaal (in refracta dosi) 37 mg per
Kg intraveneus geïnjiceerd in het verloop van i uur en 20
minuten.

Deze twee proeven doen zien, dat supramorine, intra-
veneus ingespoten, de ademhaling voorbijgaand prikkelt,
waarbij het, in hooge dosis toegediend, na de prikkeling een
remmmg van de ademhaling ten gevolge heeft, die tenslotte
tot een ademstilstand voert. Tevens is opvallend dat, waar
de nervi vagi doorgesneden zijn, een vermeerdering van de
ademfrequentie met zoo op den voorgrond treedt, als dit
het geval is indien de nervi vagi intact zijn gelaten. Ook in
latere proeven trad dit verschijnsel regelmatig op.

Om nu een eventueele vermeerdering van het adem-
volume juist te bepalen, werd gebruik gemaakt van de spiro-
meter volgens Krogh. Dit is een, op water drijvend reservoir
waaruit geademd wordt; na iedere ademhaling daalt de

spirometer een weinig, hetgeen op het kymographion aan-
geteekend wordt. De spirometer is geijkt, .zoodat men later
de hoeveelheid ingeademde lucht per tijdseenheid uit het
geregistreerde kan terug vinden. Ook in deze proeven wer-
den de katten gedecerebreerd onder aether narcose. De nervi
vagi werden intact gelaten, behoudens in de tweede proef,
waar tijdens het experiment de nervi vagi werden doorge-
sneden. De katten ademden door een T-vormige trachea
canule, waarvan elk uiteinde verbonden is met een nat
ventiel. Deze zijn zoodanig ingericht, dat slechts door het
rechter ventiel ingeademd kan worden, (dit ventiel is ver-
bonden met den spirometer)-, terwijl de uitgeademde lucht
alleen door het linker ventiel ontwijken kan. Supramorine
werd intraveneus toegediend.

Proef I. Gedecerebreerde kat, 2,4 Kg nn. vagi intact.
Ademhaling door natte ventielen, waarvan één verbonden
is met den spirometer.

410
400

563
400

700
624
580
474
400
420

650
600
500
420

1050
1050
750
650
450
450

850
624
500
500
474

23
22

31
22

29
28
29

24
20
23

25
21
21

25
25
27
25
22
20

21
21
19
21

30quot;
3'30quot;

10quot;

40quot;
I'IOquot;
1'40'
2'10quot;
4'30quot;

10quot;

40quot;
I'IOquot;
4'

10quot;

40quot;
1'40quot;
2'10quot;
3'10quot;

26
21
22
20
21

19
25

64
62
41
27

20
18
17
20

19
21

20
21

10
75
75
66
58

924
500
520
480
500

700
524
600

700
872
650
824
820
700
600
600
500
500
474
500

20
450
150
525
525

In refracta dosi werd 85 mg per Kg intraveneus geïnjiceerd in den loop
van ruim 3 uur.

In refracta dosi werd 79 mg per Kg intraveneus
geinjiceerd in den loop van ± 3 uur.

Uit deze proeven blijkt, dat supramorine, behalve een ver-
meerdering der ademfrequentie, ook een toename van het
ademvolume ten gevolge heeft. Ook hier zien we, dat het
doorsnijden van de nn. vagi ten gevolge heeft, dat de ver-
snelling der ademhaling minder duidelijk wordt; de prikke-
ling der ademhaling komt meer tot uiting in een vergrooting
van het ademvolume.

Tenslotte werd in een tweetal proeven nagegaan of supra-
morine een invloed op de wijdte der bronchi uitoefent.

De hier gebruikte methode werd door Jackson aange-
geven quot;). Men gaat daarbij uit van het feit dat, als men de
bronchi experimenteel door vergiften beïnvloedt en deze
b.v. nauwer worden, de lucht moeilijker zal binnen stroomen
en de longen dus moeilijker uitzetten. Daardoor zal de nega-
tieve druk in de thorax tijdens de inademing grooter worden.
Eventueel zal bij de uitademing een positieve druk optreden,
de drukschommelingen in de trachea zullen daarentegen af-
nemen. Het omgekeerde zal geschieden, indien de bronchi
verwijd worden.

Om dit te bepalen steekt men bij een, onder narcose ge-
decerebreerde kat, een, aan één kant toegespitste, metalen
canule, bestaande uit kern en geperforeerde mantel, in de
6e intercostaalruimte, vlak onder het sternum en evenwijdig
daaraan, zoodat de buis aan de andere kant op de overeen-
komstige plaats weer uit de borstholte treedt. Gevaar voor
pleurashock kan door diepe narcose vermeden worden. Ver-
der is het noodig, dat alle openingen van het geperforeerde
deel van de canule in de thorax komen te liggen. De kern der
canule, die alleen dient om den insteek mogelijk te maken,
wordt nu aan het stompe einde teruggetrokken, terwijl aan
beide links en rechts uit de borstkas stekende manteleinden
een gummislang bevestigd wordt. Op de eene (korte) slang
wordt een klem geplaatst, het andere (lange) stuk verbindt
men aan een registreerapparaat.

Door even aan het korte slangetje te zuigen en daarna snel
de klem dicht te draaien, kan men in het geheele systeem de
gewenschte drukverhouding te weeg brengen. Eén einde van

de T-vormige trachea-canule wordt eveneens met een
registreer-apparaat verbonden; hierdoor worden dus opge-
teekend de ademfrequentie en de drukschommelingen in de
trachea.

Twee katten werden aan deze proef onderworpen. Bij
iedere kat werden gedurende het eerste deel der proef de
nervi vagi intact gelaten, terwijl de proef herhaald werd
nadat de nervi vagi doorgesneden waren. De intraveneus
ingespoten hoeveelheden supramorine varieerden van i mg
tot 30 mg per Kg.

De intrathoracale drukschommelingen werden wat groo-
ter ten gevolge van een prikkeling der ademhaling. (Zie
fig. 2).

Tevens werd waargenomen dat, waar de nervi vagi in de
3roef doorgesneden waren, een versnelling van de adem-
laling na inspuiten van supramorine zoo goed als achter-
wege bleef, dit in tegenstelling met de duidelijke frequentie-

Intrathoracale- en tracheale drukschommelingen,
bepaald met de methode van Jackson.

Tenslotte trad bij beide dieren ademstilstand op, nadat
respectievelijk 98 mg per Kg (laatste dosis 20 mg per Kg)
en 87 mg per Kg (laatste dosis 30 mg per Kg) intraveneus
toegediend was in den loop van i uur en 20 minuten.

Aangezien de kat gedecerebreerd was, blijkt hier tevens
uit, dat de krampen ook optreden, indien de groote hersen-
schors verwijderd is.

Deze werd allereerst nagegaan voor het geïsoleerde
kikkerhart. Daartoe werd een canule volgens Straub door
een aortatak in de ventrikel gebracht en het hart aan de
canule bevestigd. Nadat de overige toe- en afvoerende vaten
onderbonden waren, werd het hart van zijn verbindingen
los geknipt en uit de borstholte genomen. De hartpunt werd
verbonden met een hefboom, die de hartcontracties op het
kymographion registreerde. De Straub-canule is met Ringer-
vloeistof voor kikkers gevuld. Het hart klopte regelmatig.
Nu werd supramorine bij de Ringer-vloeistof gebracht. Be-
gonnen werd met een dusdanige hoeveelheid, dat de con-
centratie supramorine in de vloeistof i : 10.000.000 was.
Iedere volgende dosis werd i o maal grooter genomen dan
de voorafgaande, terwijl voor iedere nieuwe doseering het
hart met Ringervloeistof werd uitgewasschen.

Hierbij bleek, dat supramorine in een concentratie van
I : 10.000 pas in staat was het hart te beïnvloeden. De
ventrikel klopte langzamer, terwijl de contracties in grootte
afnamen; na 2 tot 3 minuten vielen telkens eenige ventrikel-
slagen uit, terwijl het atrium regelmatig bleef doorkloppen.
Na uitwasschen met Ringer vloeistof trad weer herstel van
de hartswerking op. quot;Werd de concentratie supramorine ver-
hoogd tot I : 1000, dan volgde binnen 2 minuten een vol-
komen hartstilstand. Ook nu bleek na uitwasschen met
Ringer vloeistof het hart zich te herstellen.

Het onderzoek naar den invloed van supramorine ten op-
zichte van den bloeddruk geschiedde bij katten. De dieren
waren onder aethernarcose gedecerebreerd, waarna de ar-
teria carotis via een canule van Mc. Craken en Werness met
een kwikmanometer werd verbonden. Om stolling van het
bloed zooveel mogelijk te voorkomen werd de verbindings-
buis gevuld met half verzadigde Nx^ SO4 oplossing.
Hieronder volgen de resultaten van de proeven.

7 mg per Kg intraveneus: De bloeddruk daalt even tot 83
mM Hg om echter 30 seconden na de injectie weer normaal
te zijn.

^ mg per Kg intraveneus: Thans daalt de bloeddruk wat
meer (nl. tot 67 mM Hg.) doch reeds i minuut na de injectie
is de toestand weer normaal.

10 mg per Kg intraveneus: De bloeddruk daalt snel tot
47 mM Hg, spoedig volgt echter een herstel en 4 minuten
na de injectie is de bloeddruk op 120 mM Hg gekomen, om
zich op dit hoogere niveau te handhaven.

20 mg per Kg intraveneus: De bloeddruk daalt snel tot
19 mM Hg. Het hart klopt onregelmatig om het tenslotte op
te geven.

Totaal werd intraveneus geïnjiceerd (in refracta dosi)
36 mg per Kg in het verloop van 30 minuten.

Kat No II 2,4 Kg (De nervi vagi zijn doorgesneden). De
bloeddruk schommelt een weinig en bedraagt ± iio mM
Hg.

. mg per Kg intraveneus: (in het verloop van de proef
werd deze dosis twee maal ingespoten). De bloeddruk daalt
iets, nl. tot 98 mM Hg, doch reeds 30 seconden na de injectie
is volkomen herstel opgetreden.

; mg per Kg intraveneus: (gedurende de proef werd deze
dosis twee maal ingespoten). Hierdoor daalt de bloeddruk
tot ± 60 mM Hg, doch reeds 3 minuten na de injectie heeft
de bloeddruk zich hersteld en is het normale niveau bereikt.

7 0 mg per Kg intraveneus: Hierop volgt een sterke daling
van den bloeddruk (nl. tot 30 mM Hg). Slechts langzaam
treedt herstel in. Ongeveer 10 minuten na de injectie is de
bloeddruk gestegen tot 90 mM Hg.

Totaal werd, in het verloop van 80 mmuten, in refracta
dosi 37 mg per Kg intraveneus geïnjiceerd.

Kat No III 2,8 Kg. Deze kat werd niet gedecerebreerd;
de bloeddruk werd op de reeds beschreven wijze ge-
registreerd, terwijl het dier onder lichte aethernarcose werd
gehouden De nervi vagi zijn intact gelaten, terwijl de supra-
morine subcutaan werd toegediend.

mg per Kg subcutaan: In het verloop van 30 minuten
daalt de bloeddruk van 98 tot 94 mM Hg.

wg per Kg subcutaan: Een half uur na deze injectie is
de bloeddruk gedaald tot 78 mM Hg.

100 mg per Kg subcutaan: In de hierop volgende 30
minuten daalt de bloeddruk tot 72 mM Hg.

2^0 mg per Kg subcutaan: In een uur tijd daalt de bloed-
druk verder tot 52 mM Hg.

Hierna wordt nog 10 mg per Kg intraveneus supramorine
toegediend, waarop de bloeddruk snel daalt tot ± 10 mM
Hg en hartstilstand optreedt.

Om den invloed van supramorine op het hart nog wat
nauwkeuriger na te gaan, werd in een volgende proef be-
halve de bloeddruk ook het hartvolume, slagvolume en ihart-
frequentie geregistreerd, door gebruik te maken van een
hartplethysmograaf volgens Rothberger

Deze bestaat uit een glazen ballonnetje, afgesloten met
een stevige gummi membraan waarin een gat gebrand
wordt, waardoor het hart tot de atrioventriculairgrens in het
ballonnetje wordt geschoven. De opening in de membraan
moet zoo groot zijn dat de bloedtoevoer naar het hart niet
door knelling vermindert, terwijl de membraan toch weer
precies om de atrioventriculairgrens moet passen, daar het
ballonnetje met mag lekken. Bovendien wordt het pericard
dat te voren in 3 slippen geknipt is, nog over het ballonnetje
bevestigd. De lucht in het ballonnetje staat in verbinding
met een pistonrecorder, die veranderingen in hartvolume
slagvolume en frequentie op het kymographion opteekent'

In deze proef werd de bloeddruk op de reeds beschreven
wijze geregistreerd, de kat (2,8 Kg) werd onder aether-
narcose gedecerebreerd, de nervi vagi werden doorgesneden,
de thorax geopend en op de boven beschreven wijze de
plethysmograaf aangebracht. Bovendien werd in de vena
femoralis een canule gebracht teneinde intraveneuze injecties
te kunnen geven.

Na de 2e en 3e injectie klopte het hart onregelmatig; dit
was echter van voorbijgaanden aard.

Na 3.42 werd de bloeddruk niet meer geregistreerd, daar
stolling in het systeem was opgetreden.

Men ziet uit deze tabel, dat de hartfrequentie na toe-
diening van supramorine afneemt, het slagvolume neemt iets

af om daarna grooter te worden dan normaal; het minuten-
volume daalt; de bloeddruk daalt, doch herstelt zich be-
hoorlijk, terwijl van een hartzwakte, welke tot uiting zal
komen in een blijvende vergrooting van het hart, geen
sprake is.

Tenslotte werd van 2 katten onder narcose het electro-
cardiogram opgenomen (anus-oesophagus afleiding).

Kat No. I. Gewicht 2 Kg. Als narcoticum werd 200 m^
per Kg Dial subcutaan toegediend. Nadat het electrocardio-
gram was opgenomen, werd subcutaan 150 mg per K^
supramorine geïnjiceerd. Een half uur en een uur na deze
injectie werd het electrocardiogram opgenomen. Tijdens de
proef werd de narcose steeds dieper.

Kat No. II. Gewicht 2.5 Kg. Voor het opnemen van ieder
electrocardiogram werd de kat in lichte aethernarcose ge-
bracht.

Nadat het electrocardiogram was opgenomen werd 100
mg per Kg supramorine subcutaan ingespoten.

40 minuten na deze injectie braakte de kat en traden
klonische krampen op. 50 minuten na de injectie werd een
electrocardiogram opgenomen.

4 uur na de injectie braakte de kat weer, was geheel bij
kennis, doch kon met goed loopen. Nu werd weer een
electrocardiogram opgenomen na voorafgaande lichte aether
narcose.

6 uur na de injectie was het dier weer vrij normaal. Nu
werd nog een electrocardiogram opgenomen onder lichte
aether narcose.

In beide proeven vertoonden de opgenomen electro-
cardiogrammen geen afwijkingen behoudens een voorbij-
gaande afname van de frequentie.

Verder blijkt uit deze proeven, dat supramorine in een
dosis van 100 mg/Kg subcutaan ingespoten bij een kat kram-
pen en braken veroorzaakt. Deze verschijnselen werden bij
de eerste kat met waargenomen. Daar deze echter vrij diep in

Uit deze oriënteerende proeven moet de conclusie getrok-
ken worden, dat supramorine alleen dan een invloed op hart
en bloeddruk uitoefent, indien het in vrij groote hoeveelheid
intraveneus wordt geïnjiceerd of subcutaan alleen bij doses
van 100-250 mg/Kg, waarbij het geen blijvende beschadi-
ging van het hart veroorzaakt.

De proeven, waarbij de werking op den normalen darm
„in situquot; is onderzocht, werden bij gedecerebreerde katten
uitgevoerd, waarvan een dunnedarmlis bloot werd gelegd;
hierin werd een kleine opening geknipt en een condoom,
verbonden aan een gummikatheter, proximaal ingevoerd.
Dit met lauw warm water gevuld systeem werd via een
glazen buis aan een gevoelige volumeschrijver verbonden,
die de bewegingen op een kymographion aanteekende

Het bleek nu, dat normaal de darmtonus vrij constant
was. Hetzelfde geldt voor de grootte der contracties en het
rhythme.

Talrijke intraveneuze injecties (i mg tot 15 mg per Kg)
deden dit beeld weinig veranderen, met dien verstande, dat
steeds na iedere injectie een gering tonus-verlies van de darm
werd geconstateerd.

Een levendiger beeld werd verkregen, indien supramorine
aan den geïsoleerden dunne darm werd toegevoegd, volgens
de door Magnus beschreven methode quot;). Hierbij wordt een
stuk konijnen- of kattendarm losgepraepareerd en met
physiologische zoutoplossing schoon gespoeld, waarna het
gewaard kan worden in „Ringerquot; of „Tyrodequot; vloeistof,
naarmate men respectievelijk katten- of konijnendarm ge-
bruikt.

Voor iedere proef wordt een stuk darm van ± 6 cM in
een glazen vat bevestigd, onder door een draadje aan de
zich in den bodem bevindende glashaak, boven met een

draad aan een schrijvenden hefboom. De darmcontracties
worden zoodoende op een langzaam loopend kymographion
geregistreerd. Het darmvat wordt gevuld met „Ringerquot; of
„Tyrodequot; vloeistof en in een waterbad constant op 38°C
gehouden. Tevens wordt lucht door de vloeistof geleid om
den darm van zuurstof te voorzien. Blijkt tijdens de normaal-
periode dat de darmbewegingen een constant karakter ver-
toonen, dan kan de te onderzoeken stof in opgelosten vorm
in het darmvat gebracht worden, waar door de opstijgende
luchtbellen spoedig algeheele menging plaats vindt.

Op deze wijze werd supramorine in verschillende hoeveel-
heden toegediend. Uit alle proeven bleek dat supramorine
een duidelijken invloed uitoefent op den geïsoleerden darm,
welke zich uit in een verlaging van de darmtonus, waarbij
dikwijls de darmcontracties in grootte en in frequentie af-
nemen, en wel des te meer naarmate de gebruikte dosis hoo-
ger gekozen is.

Zoo zal supramorine in een concentratie van i : 200.000
slechts een zeer gering tonus verlies ten gevolge hebben; be-
draagt de concentratie echter i : 100.000, dan zal het tonus-
verlies grooter zijn, terwijl in de meeste gevallen ook de
darmcontracties belangrijk zullen afnemen (fig. 4).

Wordt de darm met „Ringerquot; of „Tyrodequot; vloeistof uit-
gewasschen, dan treedt weer een algeheel herstel van den
normalen toestand op.

Supramorine veroorzaakt dus een tonusverlaging van de
normale geïsoleerde katten- of konijnendarm.

Tenslotte werd nagegaan de werking van supramorine op
den geïsoleerden darm met verhoogden tonus.

Men kan den tonus van een geïsoleerden darm kunstmatig
verhoogen door aan de physiologische vloeistof, waarin zich
de darm bevindt pilocarpine (i : 130.000) of acetylcholine
(i : 50.000.000) toe te voegen.

Door nu supramorine bij de physiologische vloeistof te
druppelen kon de werking ervan nagegaan worden.

tonus supramorine verslappend werkt. Hiervoor was een
concentratie supramorine van i : loo.ooo voldoende. Soms
Weven na de verslapping de darmbewegingen goed; een an-
deren keer bleken na de supramorine-toediening de darm-
bewegingen op te houden of wel slechts gering te zijn.

Nadat supramorine was toegevoegd, bleek een tweede
dosis pilocarpine of acetylcholine niet in staat den darm-
tonus noemenswaard te verhoogen (fig. 5 en fig. 6).

Werd de darm echter met „Ringerquot; of „Tyrodequot; vloei-
stof uitgewasschen, dan bleek pilocarpine of acetylcholine
weer werkzaam.

Samenvattend kan men zeggen, dat supramorine op den
geïsoleerden katten- of komjnendarm, zoowel in normalen

De spasmolytische werking van supramorine op het spas-
tische maagdarmkanaal van intacte dieren werd, op het
rontgenscherm, aangetoond bij katten. De katten (ongeveer
2 Kg wegend) werden gevoed met bariumpap, bestaande uit
een mengsel van 25 g gekookte aardappels -f 10 g barium-
suüaat. Na dezen maaltijd werd per kat 20 mg morphine
subcutaan ingespoten. Het gevolg hiervan was, dat het
antrum pyloncum van de maag zich spastisch samentrok.
Een voorbeeld van zulk een spastische maag vindt men op
hg. 7a, waar de verbinding tusschen fundus en pylorus tot
een smal kanaaltje is gereduceerd.

B. Dezelfde maag 30 minuten na een subcutane injectie van
20 mg per Kg supramorine.

Nu werd supramorine toegediend; in sommige gevallen
subcutaan (15-30 mg per Kg), in één geval intraveneus (10
mg per Kg). Bij alle op deze wijze behandelde katten werd
de maagcontractuur opgeheven en wel 20-30 minuten na de
subcutane injectie, terwijl dit vrijwel terstond gebeurde, in-
dien supramorine intraveneus werd geïnjiceerd.

Figuur 7 b toont de werking van 15 mg per Kg supra-
morine, subcutaan toegediend. Men ziet dat hier een normale
maag (die voor de injectie spastisch gecontraheerd was) is
ontstaan.

Wanneer men menschen en dieren, die een normale
lichaamstemperatuur hebben, antipyretica toedient, zal men

in de meeste gevallen geen of nauwlijks een temperatuurs-
daling kunnen waarnemen. Anders is dit, indien een ver-
hoogde temperatuur bestaat. Dan zijn antipyretica pas in
staat, een temperatuursdaling te veroorzaken

Om dus een antipyretische werking van supramorine aan
woJde^quot;nbsp;kunstmatig koorts bij dieren opgewekt

Een jonge (i ä 2 dagen) bouilloncultuur van bac. enteri-
tides Gärtner werd gedurende i uur op 6o°C verhit ten-
emde de bacteriën te dooden, hetgeen gecomroleerd werd
door een entproef in bouillon.

Van de gedoode cultuur werd bij konijnen 3 cM^ per Kg
lichaamsgewicht subcutaan ingespoten. Na ongeveer 12 uur
vertoonden de ingespoten konijnen een fraaie temperatuurs-
verhooging van i°C - i.5°C, veroorzaakt door de in de
bouilloncultuur aanwezige toxinen.

Nu kon overgegaan worden tot de behandeling met de te
onderzoeken antipyretica. Drie konijnen werden behandeld
met supramorine (25 mg per Kg subcutaan); twee werden
ter vergelijking ingespoten met kinineformiaat (25 mg per
Kg subcutaan), terwijl twee konijnen onbehandeld bleven
en tevens van verschillende normale (dus niet met bouillon-
cultuur ingespoten) konijnen de temperatuur werd opge-
nomen.

De bereikte resultaten met supramorine komen ongeveer
overeen met die van kinineformiaat. Met supramorine is
een ie s sterkere daling bereikt, die ongeveer aLerhalf uu
na de inspuitmg haar maximum heeft, terwijl 6V2 uur na de
injectie de temperatuur weer vrijwel op de oude hoogte is
teruggekeerd. Een voorbeeld van de proeven ziet men op
figuur 8, waar op de ordinaat de temperatuur is weer
gegeven in graden Celcms, terwijl de abscis de uren, waarop
de temperatuur werd opgenomen, vermeldt.

II.nbsp;Temperatuur-verloop bij een konijn, hetwelk 31 Maart te 16.30 uur
per Kg 3 cM^ van een gedoode bouilloncultuur van paratyphus
bacillen subcutaan is toegediend.

III en IV. Temperatuur-verloop bij konijnen, welken onder dezelfde
omstandigheden als II, op 1 April te 10.30 respectievelijk 25 mg
kinine en 25 mg supramorine per Kg subcutaan is toegediend.

Hierbij werd de gebruikelijke methode, om de plaatselijk
gevoelloos makende werking van een praeparaat na te gaan
gevolgd, n.1. door supramorine (in verschillende concen-
traties opgelost in water) op de cornea van een konijn te

druppelen en daar eenigen tijd te laten inwerken. De
konijnen worden slechts aan een kant behandeld, om het an-
dere oog als controle te kunnen gebruiken. Nu werd op ge-
zette tijden, door aanraken van de cornea met een puntig
watje, getracht of de cornea reflex aan het behandelde oog
een verschil in reactie vertoonde met die aan het onbe-
handelde oog.

Op deze wijze werd onderzocht een i/^quot;/^ en i o/oo
oplossing van supramorine, waarbij echter geen enkel ver-
schil in reactie kon worden waargenomen, zoodat geconclu-
deerd moet worden dat supramorine geen locaal-anaesthe-
tische werking bezit.

w/^tJ^muizen volgens de methode door
W. Kolle beschreven waarbij muizen door een subcutane
injectie met pathogene trypanosomen geïnfecteerd worden.
Daar muizen buitengewoon gevoelig zijn voor deze infectie,
vindt men reeds den len dag na de infectie trypanosomen in
het bloed, den 2en dag heeft de besmetting het hoogtepunt
reeds bereikt. Het bloed wemelt van trypanosomen. Den
3en dag na de injectie is het dier gestorven. Dit verloop van
de infectie is zeer constant.

Om nu eventueele trypanocide eigenschappen van een
praeparaat aan te toonen, kan men trachten door subcutane
of intraveneuze injecties of door orale toediening van het te
onderzoeken middel, de trypanosomen te dooden.

De trypanocide eigenschappen van supramorine werden
bepaald t.o.v. Trypanosoma evansi en t.o.v. trypanosoma
nagana (Prowazek), waarbij bleek dat 150 mg per Kg
supramorine subcutaan geïnjiceerd op den dag van de
infectie en den daarop volgenden dag, het leven van de, met
tr. Evansi geïnfecteerde muizen regelmatig één dag verlengt
t.o.v. dat der controle dieren. 75 mg per Kg subcutaan in-
gespoten had m de helft der gevallen hetzelfde resultaat,
terwijl 50 mg per Kg geen werking uitoefende.

Wanneer de muizen geïnfecteerd waren met Trypano-
soma nagana bleek supramorine subcutaan toegediend de-
zelfde werking te hebben als tegenover Trypanosoma
evansi. Dezelfde hoeveelheden werden toegediend met geheel
hetzelfde resultaat. Oraal werd toegediend 150 mg en loo
mg per Kg, doch in deze gevallen bleek geen werking aan-
wezig te zijn.

Evenmin bleken intraveneuze injecties (50 mg per Kg) in
staat het verloop van de infectie te beïnvloeden.

Supramorine bleek dus alleen na subcutane toediening een
zeer geringe werkzaamheid tegenover trypanosomen te be-
zitten.

Deze werd bepaald t.o.v. staphylococcus aureus en bact.
coli, door bij 1%, V2°/o, i o'ioo en ^j^oloo oplossingen van
supramorine in isotonische NaCl, een hoeveelheid bacterie-
cultuur te brengen. Na verloop van 21/2 - 5 quot; quot; ^o en 30
minuten, i - 3 - 19 en 24 uur werd telkens uit deze oplossin-
gen op bouillon geënt en in een broedstof op 37°C weggezet.

Ter vergelijking werd dezelfde proef gedaan met 0.8%,
o.éO/o en 0.4^/0 carboloplossingen, terwijl als controle een
isotonische NaCl oplossing werd genomen.

Na 48 uur werd onderzocht in welke buisjes bouillon
bacteriën-groei had plaats gehad. Waar dit niet het geval
was, waren dus de bacteriën door supramorine of carbol
gedood.

Het resultaat van een tweetal proeven vindt men in
onderstaande tabel weergegeven.

De teekens geven aan in welke buisjes groei heeft
plaats gehad; daar waren de bacteriën dus niet gedood;
waar - teekens geplaatst zijn, heeft geen groei plaats ge-
vonden. In deze gevallen hebben supramorine en carbol hun
antiseptische werking doen gelden.

In een tweede proef bleek supramorine in een concen-
tratie van iquot;/o eveneens in staat de staphylococcp_ in 3 uur
te dooden. Een gelijktijdig hiermee gedane vergelijkingsproef
met carbol toonde aan dat een i^/o carboloplossing dezelfde
resultaten opleverde als een i^/q supramorineoplossing.

Eenzelfde proef werd genomen met bact. coli., waaruit
bleek, dat een 72^^/0 supramorineoplossing gelijk gesteld kon
worden aan een 0.8^/0 carboloplossing, daar beide stoffen in
deze concentraties in staat waren de colibacteriën in 3 uur
te dooden.

Men kan uit deze proeven concludeeren, dat supramorine
in vitro vrij sterk antiseptische werking vertoont t.o.v.
Staphylococcus aureus en Bacterium coli; supramorine hc-
invloedt van deze twee Bacterium coli het meest.

tum) bevattend bloed intramusculair ingespoten; na een in-
cubatietijd van 3 tot 5 dagen vindt men de eerste parasieten
(schizonten, later ook gameten) in het perifere bloed van de
geïnfecteerde kanarie.

Behandelt men de besmette kanarie gedurende 6 dagen, te
beginnen eenige uren na het infecteeren, met een dosis van
een werkzaam middel, dan zal deze incubatietijd verlengd
worden t.o.v. die der controledieren, met andere woorden
het uitbreken van de infectie wordt vertraagd. De werk-
zaamheid van een geneesmiddel wordt uitgedrukt in het aan-
tal dagen, dat het uitbreken van de ziekte vertraagd wordt.

2.nbsp;De curatieve methode welke door Fourneau Collier
en Krause werd beschreven; hierbij gebruikt men rijst-
vogels. Deze zijn voor een groot deel van nature chronisch
besmet met Haemoproteus orizivorae, een vorm van vogel-
malaria, welke minder de menschelijke malaria nabij komt
dan dit met het bij de kanaries gebruikte Plasmodium relic-
tum het geval is. Men vindt in het perifere bloed alleen
gameten.

Men telt dagelijks per 100 gezichtsvelden (olie-immersie)
het aantal gameten. Is dit gedurende 5 tot 10 dagen vrij
constant, dan kan men het te onderzoeken geneesmiddel toe-
dienen. Dit wordt 5 dagen achtereen volgehouden. Is het
middel werkzaam, dan zal het aantal parasieten dalen of
wel geheel verdwijnen. Heeft men echter de therapie ge-
staakt, dan komen na een poos de parasieten weer terug en
zijn na verloop van tijd weer ongeveer in het zelfde aantal

aanwezig als voor een behandeling. Men bepaalt op deze
wijze de werkzaamheid ten opzichte van de gameten.

Supramorine /.j mg per 20 gram vogel intramusculair.
le vogel Een vertraging van o dagen
2e „ „nbsp;„ „ I dag

Men ziet dus dat supramorine oraal toegediend slechts een
zeer geringen invloed uitoefent op Plasm.odium relictum.
Ook na intramusculaire toediening (1.5 mg per 20 gram)
bleek het uitbreken van de infectie gemiddeld slechts i dag
vertraagd te worden.

Ter vergelijking dienen onderstaande uitkomsten, welke
verkregen werden met kinine.

Hydrochloras chinini i.o mg per 20 gram intramusculair.
le vogel Een vertraging van 6 dagen
2e ,, ,, ,, ,, 6 ,,
quot; quot; )gt; )) 8 ,,
4enbsp;JJnbsp;)5nbsp;,, 9nbsp;quot;

Hoewel supramorine eenige werking op piasmodium
relictum uitoefent, staat deze werking toch belangrijk bij die
van kinine ten achter.

Supramorine o.; mg per zo gram per os.
le vogel Hier reageerden de parasieten niet; het aantal

het oorspronkelijke aantal parasieten.
3e „ Daling in het verloop van 10 dagen tot ± lo'Vo
van het oorspronkelijke aantal.

le vogel Het aantal parasieten neemt niet af.
2e „ In den loop van 7 dagen daalt het aantal para-
sieten tot ± 30^Vo van het normale aantal.
3e „ In den loop van 5 dagen daalt het aantal para-
sieten tot ± 50% van de oorspronkelijke hoe-
veelheid.

Supramorine i mg per 20 gram intramusculair.
le vogel In den loop van 9 dagen daalt het aantal para-
sieten tot ± 60^lo.
ze „ In den loop van 10 dagen daalt het aantal para-
sieten tot 55^/0.
3e „ Het aantal parasieten daalt tot ± 50% in den
loop van 4 dagen.

Supramorine heeft dus ook een (zij het geringe)
werking op de geslachtelijke vormen van de
malariaparasiet (haemoproteus orizivorae).

Wanneer we de resultaten van het experimenteel onder-
zoek naar de werkzaamheid van de verschillende analgetica
toetsen aan hetgeen klinisch hierover bekend is, dan vinden
we veel overeenkomst. Zoo is ook de medicus practicus er-
van overtuigd dat morphine, opial, dilaudid, morphine -[-
narcotine betere analgetica zijn dan de groep der anti-
pyretica. Ook is bekend, dat de opiumkaloïden elkaar
potentieeren; dat dilaudid een sterker analgeticum is dan
morphine, doch tevens evenredig giftiger is, zoodat men
slechts ± V4 van de gebruikelijke morphinedosis injiceert.

Wat betreft de antipyretica, de resultaten van de dier-
proeven geven duidelijk aan, dat pyramidon van de onder-
zochte antipyretica verreweg het sterkst pijnstillend werkt;
ook klinisch is gebleken dat pyramidon van de tot nu toe
bekende antipyretica het sterkste analgeticum is. Tevens
werd geconstateerd dat in veramon de toevoeging van
veronalnatrium niet in staat was de analgetische werking
van pyramidon te versterken. Of dit feit ook klinisch waar-
genomen is, is mij onbekend.

In onze experimenten bleken acidum acetylosalicylicum,
veramon en antipyrine vrijwel gelijkwaardig te zijn, hetgeen
ongeveer overeenkomt met de practische ervaringen. Dat
phenacetine en saridon wat achteraan komen berust mis-
schien wel op het feit, dat de doseering in deze gevallen wel
wat laag is geweest. Bij menschen nemen deze pijnstillende
middelen een minder bescheiden plaats in.

De in het dierexperiment onwerkzaam bevonden kina-
alkaloïden kinine, cinchonine en cinchonidine zal men in de
practijk nauwelijks als analgeticum toedienen, tenzij in bij-
zondere gevallen (neuralgieën).

Wat betreft het supramorine, dat in onze experimenten
zoo'n gunstigen indruk maakte, ook dit middel werd klinisch
beproefd. Vele collegae waren bereid supramorme m hun
practijk te gebruiken. Het zou mij te ver voeren de resul-
taten van deze proefnemingen uitgebreid te beschrijven. Dit
is beter toevertrouwd aan hen, die deze proefnemingen

resultaten, omdat ze de bruikbaarheid van de door mij ge-
volgde experimenteele methode onderstrepen.

Ongeveer 20 patiënten werden behandeld wegens na-
pijnen''(na ingrijpende tandheelkundige behandeling, tonsil-
iectomie, kaakoperaties enz.); eenigen wegens pijnen ten-
gevolge van neuritis; voorts eenige patiënten met rheumati-
sche pijn in de gewrichten; een aantal gevallen van galsteen-
en niersteenpijnen; één geval van darmkoliek en één patiënt
met pijn tengevolge van een maagcarcinoom. De gebruikte

Het resultaat van dit klinisch onderzoek is over het al-
c'emeen bevredigend te noemen. Een paar keer werd bij de
pijn tengevolge van neuritis geen verbetering waargenomen;
in deze gevallen bleek de pijn zoo hevig te zijn, dat ook mor-
phine geen baat vermocht te geven. Ook bij den patiënt met
het maagcarcinoom was de behandeling niet altijd succesvol;
op sommige dagen kon supramorine de pijn niet opheffen,
op zulke dagen bleek morphine eveneens onvoldoende werk-
zaam te zijn.

In het geval waar, darmkolieken de pijnen veroorzaakten,
bleek dilaudid een weinig beter werkzaam dan supramorine.
Zeer goede resultaten werden verkregen in die gevallen, waar
rheumatische gewrichtspijnen, gal- en niersteenpijnen en
pijnen tengevolge van neuritis (uitgezonderd de hiervoor
vermelde gevallen) bestonden, terwijl ook de napijnen na
operatief ingrijpen bevredigend bestreden konden worden.

Het spreekt vanzelf, dat eerst een langduriger klinische
ervaring de mate van werkzaamheid van supramorine zal
moeten aantoonen, waarbij dan tevens blijken zal, in hoe

Het is ook wel te verwachten, dat in de kliniek verschil-
len zullen bestaan naar gelang van de oorzaak en den aard
van de pijn, terwijl het experimenteele onderzoek noodzake-
lijk — om betrouwbare cijfers te krijgen — altijd eenzelfde
soort pijn zal moeten gebruiken. A priori is dus de mogelijk-
heid te veronderstellen, dat in sommige gevallen morphine,
m andere supramorine de voorkeur zal verdienen. Dit dient
echter het voorwerp van klinisch onderzoek te zijn, daar dit
vraagstuk voor proefondervindelijk onderzoek niet toe-
gankelijk is.

Het zij mij vergund hier allen collegae, die dit klinische
onderzoek ter hand hebben genomen en die zoo welwillend
hun ervaringen tot mijn beschikking hebben gesteld, mijn
hartehjken dank te doen toekomen.

Samenvattend kan gezegd worden, dat de reeds bekende
klinische feiten en de tot nu toe vergaarde klinische gegevens
omtrent supramorine meerendeels overeenstemmen met het
experimenteele onderzoek. Dit beteekent dus, dat de door
N. B. Eddy gevonden methode, om experimenteel de an-
algetische werking van pijnstillende middelen quantitatief
te bepalen, bruikbaar is te noemen, zij het dan met deze
restricties, dat men niet moet verwachten kleine verschillen
hiermede te kunnen aantoonen, en dat men geen onderscheid
kan maken tusschen verschillende soorten pijn.

In de literatuur werd nagegaan de voor- en nadeelen van
de verschillende methoden om experimenteel de werkmg van
pijnstillende middelen quantitatief te bepalen.

Hierbij bleek mij de door N. B. Eddy beschreven methode,
waar bij katten pijn werd opgewekt, door een doseerbare en
m kilogrammen afleesbaren druk op de staartpunt uit te
oefenen, voor mijn doel het meest geschikt.

Het experimenteele onderzoek wees uit, dat m opial de
opiumalkaloïden elkaar potentieeren; eenzelfde potenti-
eerende werking werd waargenomen voor een mengsel van
morphine en narcotine, terwijl tevens bleek dat dit mengsel
en opial minder toxisch voor katten zijn dan morphme.

Narcotine bleek duidelijk minder pijnstillend te zijn dan
morphine, terwijl dilaudid ongeveer 5 maal sterker an-
algetisch werkzaam is dan morphine, doch tevens evenredig
giftiger.

Sédol (morphine scopolamine) bleek bij katten als an-
algeticum minder bruikbaar dan morphine.

'Vat betreft de pijnstillende werking der onderzochte —
reeds bekende — antipyretica, pyramidon ging hiervan on-
betwist aan het hoofd; toevoegen van veronalnatrium
(Veramon) bleek de analgetische werking niet te vergrooten.

Ongeveer even werkzaam zijn antipyrine en acidum
acetylosalicylicum, deze beide antipyretica zijn echter min-
der werkzaam dan pyramidon, terwijl phenacetine en sari-
don minder pijnstillend bleken te zijn dan de overige anti-
pyretica, met uitzondering van de kina-alkaloïden kinine,
cinchonine en cinchonidine, welke geheel onwerkzaam zijn.

Een nieuw synthetisch praeparaat, het 10 N-diaethyl-
amino-aethyl-amino-meta-phenanthroline, hetwelk supra-
morine genoemd werd, bleek, wat het analgetisch vermogen

betreft, alle onderzochte antipyretica ver te overtreffen, ja
zelfs iets beter werkzaam te zijn dan morphine.

De reeds bekende klinische ervaringen met de onder-
zochte pijnstillende middelen en de met supramorine tot nu
toe opgedane ervaringen bij patiënten komen meerendeels
met de experimenteele gegevens overeen, hetgeen pleit voor
de betrouwbaarheid van Eddy's methode.

Het pharmacologisch onderzoek van supramorine bracht
aan het licht, dat supramorine, behalve een sterk analgeti-
cum, ook als antipyreticum en spasmolyticum goed werk-
zaam is. Het prikkelt (in groote dosis) de ademhaling; een
prikkeling die (na een doodelijke dosis) in een remming over-
gaat, terwijl tevens een bloeddrukverlaging werd waarge-
nomen wanneer intraveneus groote hoeveelheden geïnjiceerd
werden of indien zeer groote hoeveelheden subcutaan in-
gespoten werden.

Supramorine bleek geen locaal-anaesthesie te veroor-
zaken. Ten opzichte van vogelmalaria (Plasmodium relic-
tum en Haemoproteus orizivorae) en Trypanosomen (Tr.
evansi en Tr. nagana Prowazek bij muizen) bleek supra-
morine slechts zeer zwak werkzaam te zijn.

In vitro is het werkzaam t.o.v. Staphylococces aureus en
Bacillus coh; de carbol index bedraagt ongeveer i ä 2.

De toxische verschijnselen zijn: braken, verhoogde reflex-
prikkelbaarheid, versterkte ademhaling, tonisch-klonische
krampen, ademremming en bloeddrukverlaging, tenslotte
ademstilstand en hartstilstand.

Dit zijn de in het algemeen bij antipyretica waargenomen
vergiftigingsverschijnselen.

Die Brauchbarkeit der in der Literatur angegebenen
experimentellen Methoden zur quantitativer Untersuchung
von schmerzstillenden Mitteln wurde geprüft.

Hierbei erwies sich mir die von N. B. Eddy beschriebene
Methode (Auslösung von Schmerz bei Katzen durch einen
dosierbaren und in Kg ablesbaren Druck auf das Schwanz-
ende) als am meisten für meine Zwecke geeignet.

Bei den experimentellen Untersuchungen ergab sich, dasz
im Opial die Opiumalkaloide potenzierende Wirkung ha-
ben; dasgleiche wurde festgestel t bei einer Kombination von
Morphin mit Narkotin; diese Kombination und Opial er-
wiesen sich als weniger toxisch an Katzen als Morphin.

Narkotin hatte deutlich geringere schmerzstillende Wir-
kung als Morphin, während Dilaudid ungefär 5 Mal stärker
analgetisch wirksam war als Morphin, und im gleichen
Masse auch giftiger. Sedol (Morphin Scopolamin) hatte
bei Katzen weniger Wirkung als Morphin.

Bei der Untersuchung der Antipyretica ergab sich, dasz
Pyramidon einwandfrei an der Spitze steht; die Kombi-
nation mit Veronalnatrium (Veramon) hatte jedoch keine
grössere Wirkung.

Ungefär gleiche Wirkungsstärke haben Antipyrin_ und
Aspirin, beide sind jedoch weniger Wirksam als Pyramidon.

Die geringste Wirkung hatte Phenacetin und Saridon;
während die China-alkaloi'de Chinin, Cinchonin und Cin-
chonidin gänzlich unwirksam waren.

Ein neues synthetisches präparat, lo-N-diäthylamino-
äthylamino-meta-phenanthrolin Supramorine, über-
traf alle erwähnten Antipyretica und war sogar wirksamer
als Morphin.

den expenmentellen Untersuchungen und bestätigten bisher
auch die experimentellen Befunde mit Supramorine; ein Be-
weis für die Brauchbarkeit der Eddy'schen Methode.

Bei den pharmakologischen Untersuchungen des Supra-
morines ergab sich, dasz Supramorine nicht nur analgetisch,
sondern auch antipyretisch und spasmolytisch gut wirLam
ist.

In grösserer Menge verabreicht, reizt es die Atmung; die-
se Reizung geht in eine Hemmung über wenn die Dosis
letalis injiziert wurde.

Weiter wurde festgestellt, dasz es den Blutdruck er-
niedrigt, wenn ein ziemlich grosse Dosis intravenös injiziert,
oder sehr grosse Mengen subkutan verabreicht werden.

Gegen Vogelmalaria (Plasmodium relictum und Haemo-
proteus orizivorae) und Trypanosomen (Tr. evansi und Tr.
nagana Prowazek) erwies sich Supramorine als nur sehr
schwach Wirksam; es ist aber im Reagenzglasversuch im
Stande, Staphylococcus aureus und Bacillus coli ab zu töten,
der Karbolindex betrug etwa 1-2. Supramorine ist etwas
toxischer als Chinin; die Vergiftigungserscheinungen sind:
Erbrechen, Steigerung der Reflexe, beschleunigte und ver-
tiefte Atmung, schlieslich tonisch-klonische Krämpfe, At-
mungshemmung, Blutdruckerniedrigung sowie Aufhören
der Atmung und der Herzaktion. Es sind das die im allge-
meinen von Antipyretica wahrgenommenen Vergiftunlt;^s-
erscheinungen.

An investigation into the literature was made to ascertain
the advantages and disadvantages of_ different methods in
the quantitative estimation of analgesics experimentally.

The method described by N. B. Eddy where pain was
caused by applying pressure to the end of a cat's tail, and
measuring that amount of pressure in kilograms, seerned to
be the most suitable for my purpose. These experiments
showed that in opial the action of the opium all^loids is
potential; the same action was observed by a mixture of
morphine and narcotine, while at the same time it seemed
that this mixture and opial was less toxic on cats than mor-
phine.

Narcotine again seemed less analgesic than morphine,
while dilaudid was about 5 times superior to morphine in
its analgesic activity, but at the same time proportionately
more toxic.

Sédol (a mixture of morphine and scopolamine) proved
to be less efficient as an analgesic for cats.

As regards the analgesic activity of the investigated anti-
pyretics, pyramidon is undoubtedly the best; the addition of
barbital (veramon) did not increase its activity.

The activity of antipyrine is almost equal to that of
aspirin (acetosalicylic acid) both these antipyretics are
however less effective than pyramidon, while phenacetin
and saridon proved not to have the same analgesic effect
than the remaining antipyretics with the exception of the
quinine alkaloids, quinine, cinchonine, and cinchonidine,
which are completely inactive.

A new syinthetic compound, i o-diaethylamino-ethyl-
amino-meta-phenanthroline (called „supramorinequot;) seemed
as far as its analgesic capacity is concerned to be far better

^haxi all the antipyretics we examined, its action was even
better than that of morphine.

The already wellknown clinical expeiiences with the in-
vestigated analgesics, and that so far gained with supra-
morine in patients, coincide with our experimental findings
which proves the reliability of Eddys method.

The pharmacological investigation of supramorine sho-
wed It to be not only a powerful analgesic but also has eood
antipyretic and antispasmodic effects. In big doses it in-
craeses the respiration, and is followed by a decrease if the
lethal dose is given; while at the same time a marked fall in
blood pressure was noted when a big dose was injected
intravenously, or when very big doses were given sub-
cutaneously.

Wnh regard to malaria in birds (Plasmodium relictum
and Haemoproteus orizivorae) and the action on trypano-
somes (Tr. evansi and Tr. nagana Prowazek) supramorine
has only a slight action.

In vitro it kills staphylococcus aureus and bacillus coli-
the carbolic acid coefficient is about 1-2.

Supramorine is only slightly more toxic than quinine. The
toxic phenomena are vomiting, increased reflex sensibility
increased respiration, tonic clonic convulsions, decreased
respiration rate, lowering of the blood pressure; lastly stop-
page of respiration and heart. These are the symptoms which
in most cases follow the administration of high dosa^^es of
antipyretics.

Journ. Pharmacol, and Exper. Therap. 1935, 430
ibid
ibid
ibid
ibid
ibid
ibid
ibid

Arbeiten aus dem Statsinstitut f. exper. Therapie und Georg
Speyer-Hause zu Franlifurt A. M. 1927, Hft. 18.

Arch. f. Schiffs u. Tropenhyg. 1926, No. 3.
Beih. z. Arch. f. Schiffs u. Tropenhyg. 1933,, No. 4.

Purkinjevezelen mogen niet beschouwd worden als ele-
menten die steeds een verbinding tusschen knoopvezelen
eenerzijds en hartspiervezelen anderzijds tot stand brengen.

Kat	No.	1	2	7	10	11	Gemid- deld	Verschil
Normaal	1 II III	7.5 4 7	7.5 8 6	7 7.5 7	9 10 7	8 8 9
Normaal	Gemid- deld	6.2	7.2	7.2	8.7	8.3	7.5
Na 1 uur	I II III	7 4 7.5	5.5 7 7	7 7 6	9 8 7	7.5 9 9		-0.3
Na 1 uur	Gemid- deld	6.2	6.5	6.7	8	8.5	7.2	-0.3
Na 2 uur	I II III	7 5 7.5	8 7 7	7.5 7.5 6	10 8 7	8 9 9		0.1
Na 2 uur	Gemid- deld	6.5	7.3	7	8.3	8.7	7.6	0.1
Na 4 uur	I II 111	5.5 6 7	8 8 7	7.5 7.5 6	9 9 7	9 9 9		0.1
Na 4 uur	Gemid- deld	6.2	7.6	7	8.3	9	7.6	0.1
Na 5 uur	I II 111	5.5 5.5 7.5	7.5 7 7	8 7.5 6	9 9 7.5	9 9 9		0.1
Na 5 uur	Gemid- deld	6.2	7.2	7.2	8.5	9	7.6	0.1

Kat No.		7	8	9	10	11	Gemid- deld	Verschil
Normaal	I II 11!	10 6 1 7.5	1 5.5 1 5 5.5	8 7.5 7	8 7.5 9	8 6 9	1 1
	Gemid- deld	7.8	5.3	7.5	8.2	7.8	7.2
Na 1 uur	I II 111	13.5 11.5 14	11 13.5 12.5	13.5 26 14	12 16.5 17	iO 16.5 19		8.2
	Gemid- deld	13	12.3	17.8	15.2	18.5	15.4
Na 2 uur	I II 111	14 17.5 15	16.5 15.5 16	16 21.5 22	15.5 17 20.5	22 21.5 26		11.2
	Gemid- deld	15.5	16	19.8	17.7	23.2	18.4
Na 4 uur	1 11 111	10.5 11 11.5	5.5 11.5 11.5	11.5 13.5 15	11 13.5 14	10 12 15		4 4.5
	Gemid- deld	10.8	9.5	13.3	12.8	12.2	11.7
Na 5 uur	1 11 111	6 9 7.5	8 7 6	10 11 12	8 10 10	7 10 10		1.6
	Gemid- deld	7.5	7	11	9.3	9	8.8
Na 6 uur	1 11 111	9 7 7.5	7 5 6	8 7.5 7.5	8 7 9	7.5 6 7.5		0.1
	Gemid- deld	7.8	6	7.7	8	7	7.3

		Tabel j.
D. gt; ngt; § 1 n. s- = 3 ngt; 5' = lt;W 3 S3	u Ä ~ W M m 3 c cr? CT 0 n ST SJ 3	■a c: gt; « « ? c 2. ^ S gas 3 Clq 1	■0 gt; n N) er S3 sr« » 3	■B gt; ? f crq 3. c — O- g 3 5. CTQ M ai 3	■0 z 0 w 2. CTQ 3- ë- c 3 S. ens u 3	2 ? f 0 2. crq 3- « c ~ O- S 3	^ 2 03 g. ^ E ë P löi 5- 3 ë w 3	quot;2 ^ 2nbsp;m, Q. (K „ cr co 0 c 03 P 3
1	8.2	8	8	3.7	4.1	2.7	5.8	4.1
2	11.2	10.1	9.5	4.9	4.5	3	5.8	3.7
4	4.5	5.5	2.7	2.4	2.1	0.9	3.1	1.9
5	1.6	3.3	0.9	0.4	0.9	0.5	1	0,7
6	0.1	0.6	-0.4	-0.1	-0.1	0.2	0.2	0.1

g 1 n. 5. n w 3 3 3 P D. fD	•0 gt;T3 S ^ 3 »Q 5. \|t 0 ^ C 0 » « p 3 3 CfS	quot;S gt; ™ 2- ^f w 5' c „ S ë 3 crq	quot;2 quot;0 2 3quot; ^ at p CTQ 0 fB quot;O 2quot;. 2 3 ^ fD 0 _ 0 3 Cf?	■O = gt; g\|\| ^ p ro quot; OC? 3 ° CfQ g	W lt; CfQ re m P \|o s = ff CfQ ■0 fD -n	■a C/3 i re p -n 0 s quot; § sr rt	CfQ 3- m 5' ë-quot; 0 co c 0 p 3 P 3 3 CfQ •0 re -n	quot;S 2 3- CfQ 0 = s O- 0 _ 5. p P 3	2 3- CfQ 0 Cfl —■ c 0. 2quot; 3' c ,P üi § 3 (TO
1	4.4	3.3	2.7	2.7	2.5	2.3	-0.8	0.2	-0.2
2	4	2.8	2.6	3.5	3.4	2.4	0	0.7	— 0.2
4	2	0.3	0.6	1.1	0.7	0.7	-0.3	-0.1	-0.2
5	0.8	0.7	0.2	0.7	-0.1	0.5	-0.3	0.7	— 0.2
6	0.4	—	-0.1	— 0.3	0	0.3	-0.3	0	-0.2

Aantal uren na de toediening	Supramorine			? 3 3 ^ 3 1 w ^ 3 w
Aantal uren na de toediening	50 mg per Kg subcutaan	30 mg per Kg subcutaan	30 mg per Kg per os 1	? 3 3 ^ 3 1 w ^ 3 w
1	11.8	6	6.1	8
2	10.9	6.3	8	10.5
4 4.9		2.2	3.9	4.5 1
5	2.7	0.5	2.8	2.1
6 0.5		— 0.2	0.4	0

Supramorine	30 mg „	„ per OS	8	?5
Supramorine	30 mg „	„ subcutaan	h 6,3
Morphine	I mg „		h 4,9	55
Narcotine	2 mg „		h 4gt;5	55
Pyramidon	IG mg „	))	F 4,4	55
Acidum
acetylosalicylicum	300 mg „	„ per OS	f- 3,5	55
Veramon	ig mg „	„ subcutaan 3,4		55
Antipyrine	30 mg „		h 3,3	55
Narcotine	I mg „		1- 3	55
Phenacetine	IG mg „		f- 2,7	55
Saridon	^1-10 tablet	per Kg per os	^ 2,4	55

Intrave-		per minuut		Groote
neuse	Tijd na de			npr
neuse	Tijd na de
injectie	injectie	adem-	volume	adem- haling in cM^
in mg/Kg		freq.	in cM3	adem- haling in cM^
normaal		34	500	15
»		32	520	16
»		30	£00	16
1		30	_	_
	10quot;	31	520	17
	r30quot;	31	560	18
5		31	.—	—
	10quot;	44	620	14
	1'	34	520	15
	6'	28	500	22
	9'30quot;	28	500	22
10		28	_	__
	30quot;	42	750	18
	. 1'	42	600	14
	! 2'	38	510	13
	5'	30	500	16
	10'	28	500	18
	20'	20	500	25
	2113O'	26	500	19
normaal		12	300	25
		12	300	25
1	30quot;	14	300	21
	1'	12	350	29
	3'	12	350	29
2		12	—	_
)	30quot;	12	300	25
10		12	_
	30quot;	14	420	30
	2'	12	A 00	33
	3'	12	380	31
	4'30quot;	12	400	33
20		12	_
	30quot;	16	450	28
	1'	13	360	28
	5'	12	320	27
30		12	—

Tijd	Bloed- druk (mM Hg)	Hartfre- quentie (per min.)	Slag- volume (cM3)	Minuten- volume (cM3)	Toe- name v.h. hart- volume (cM3)	Dosis
3.26	132 i	222	1.9	422	1	3 mg/Kg
3.26				_ 1		3 mg/Kg
3.30	-	-				intraveneus
3.3OV3	87	198	1.9	376	?
3.31	136	180	■ 1.96	353	?	6.5 mg/Kg
3.31	136					6.5 mg/Kg
3.32			-			intraveneus
3.32V2	1 54	156	1.5	234	3
3.33	i 54	90	2.55	1 229V2	—
3.34	80	156	1.8	280	2.4
3.37	96	156	2.3	359	0
3.42	j 110	168	1 2.1	353	0	13 mg/Kg
3.42	1 —	-	i			intraveneus
3.4273	?	1 56	! 1.8	101	4.8
3.4373	?	i 56	i 1-2	67	5
3.55	?	144	j 2.18	314	0
3.56	?	150	2.4	360	0

Supramorine	na 272 min.	5 min.	10 min.	20 min.	30 min.	1 uur	3 uur	19 uur	24 uur
1%							—	—	—
72%					1			—	—
l°oo			-h						—
V2%ü						-f
carbol
0.8 »0				-f-			—	—	—
0.6%		-F						—	—
0.4%							H-
controle						;

Supramorine	na2V2 min.	5 min.	10 min.	20 min.	30 min	1 I uur 1	3 uur	19 uur	24 uur
1% 1					4-	— :	—	—	—
V2 °/o					-h		—	—	—
1 7oo						-h	—	—	—
carbol	1 1				i
0.8%					i		—	—	—
0.6%		i						—	—
04%					i ■
controle		1 1						-h