TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DEnbsp;RIJKS-UNIVERSITEIT TE UTRECHT OP GEZAGnbsp;VAN DEN RECTOR-MAGNIFICUS Dr. H. R.nbsp;KRUYT, HOOGLEERAAR IN DE FACULTEITnbsp;DER V\'IS- EN NATUURKUNDE, VOLGENSnbsp;BESLUIT VAN DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DEnbsp;FACULTEIT DER GENEESKUNDE TE VERDEDIGEN OP DINSDAG 28 JANUARI 1941nbsp;DES NAMIDDAGS TE 4 UUR

LEENDERT WILHELM MONICH

.'v **ii' nbsp;nbsp;nbsp;'**nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.'/;iV-';-C

quot; ■v,“’ * » nbsp;nbsp;nbsp;*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;•t.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'’•*“nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;»'•, ^^»’.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;*

' nbsp;nbsp;nbsp;‘ -nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;‘nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;* -r'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^

* nbsp;nbsp;nbsp;' f ' i ^nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;\nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^ ^nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;*^4rgt;' quot; * V

■''. gt;•' nbsp;nbsp;nbsp;‘nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;Tfquot;'~'

. , * lt;e • nbsp;nbsp;nbsp;^, *■ f* * ♦

^ nbsp;nbsp;nbsp;4nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;I 'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;■* .quot; •■f''nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;•'.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;' '‘jSinbsp;nbsp;nbsp;nbsp;I '

V- .' nbsp;nbsp;nbsp;■nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;■ -„nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.r\nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;-.'Onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;■quot; .nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;** ■nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;''•

't' nbsp;nbsp;nbsp;' •■■nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'f' ,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;- ■rquot;^ '.!V-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;W,..-^ i-

.'Uquot;* nbsp;nbsp;nbsp;■'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;«'•'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;. f* -.'*-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;•''^•*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'' it‘^ • 'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;’^:.fc-i*-quot;’■-'■ '

r nbsp;nbsp;nbsp;^nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;' l' ■'.-;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,1' .nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;...

« nbsp;nbsp;nbsp;*'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;■ V, ' f -nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;' iPrfnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;4 -

'. '* i nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;t!quot;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;lt; A *•'••*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;*quot;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;i ^ t' ‘^nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;’' t. fnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;•^lïquot;''*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;* ^ n

- '. nbsp;nbsp;nbsp;'quot;' ^•■■i-,f'! quot;i.V quot;‘.V-

,• *ö'^'»:-gt;-wiC- :■’■ A. nbsp;nbsp;nbsp;.■• ü.'

, ■■ ••.-' nbsp;nbsp;nbsp;--'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;: gt; .‘^!. -- -“S-- .• ^': ??.'■■

:'t'‘:.-‘l:: V- nbsp;nbsp;nbsp;■ ?;

■■ nbsp;nbsp;nbsp;.\‘' •gt;*.''•••■* o J ’••■ “i*-. .T, .'•.. '•' ‘Si-ïnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;''y^''i®^-^‘'r^..*vA.~-»»i;-^

'' nbsp;nbsp;nbsp;’'j».nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;........ ■ nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;*'

f ■ '’^^- nbsp;nbsp;nbsp;^nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;•nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;...... ,

''. y' ■'• ?. ■ 'gt;,■:'* ‘quot;'Si'! .. '

’ nbsp;nbsp;nbsp;■nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;. 'ï* •^^ •,.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;*: 5

Bij de voltooiing van dit proefschrift is het mij een aangename plicht mijn leermeesters, Hoogleeraren en Lectoren der Utrecht-sche Universiteit te danken voor het genoten onderwijs. Dezennbsp;dank zou ik als Duitscher willen uitbreiden tot allen, die mij hiernbsp;steeds zoo welwillend zijn tegemoetgekomen. Ook onder denbsp;dreiging der in de laatste jaren toenemende politieke spanningennbsp;is deze persoonlijke band sterk gebleken.

Meiner Reichsregierung bin ich grossen Dank verschuldet, dass sie im neu entbrannten V�lkerringen mir die M�glichkeit gab,nbsp;mein Studium zu beenden.

Hooggeleerde Bijlsma, U in het bijzonder, die mij reeds als student de gelegenheid boodt in Uw laboratorium te werken ennbsp;die mij bij mijn eerste onderzoekingen zoo daadwerkelijk geholpennbsp;hebt, ben ik veel dank verschuldigd. Dit werk dankt zijn ontstaannbsp;geheel aan U.

Hooggeleerde Noyons, Hooggeachte Promotor. Met Uw warme menschelijkheid hebt U mijn moeilijkheden begrepen en zichnbsp;aanstonds bereid verklaard de bewerking van mijn proefschriftnbsp;te leiden toen het door de afwezigheid van Professor Bijlsmanbsp;onmogelijk scheen het verrichte werk tot zijn doel te brengen.nbsp;De gesprekken met U zullen voor mij een onvergetelijke herinnering blijven.

Hooggeleerde Boeke, dat Gij mij de hulp van Uw laboratorium ter beschikking steldet, heb ik zeer dankbaar aanvaard.

Zeergeleerde Le Heux, hoe zeer hebt Gij mij aan U verplicht door Uw steeds opbouwende critiek. Op de volgende bladzijdennbsp;zult U in bijna elke alinea Uw invloed op mijn werk weerspiegeldnbsp;vinden.

Zeergeleerde Ernst, waarde Toxopaeus, Gij hebt door Uwe vriendschappelijke hulp op velerlei mij onbekend gebied mij zeernbsp;aan U verplicht.

Zeer geachte mejuffrouw De Looze, Uw hulp bij het maken der histologische praeparaten heeft mij in staat gesteld het gebiednbsp;der histologie te betreden.

Waarde Van Doorne, ook langs dezen weg breng ik U mijn dank voor het maken der microfoto�s.

Waarde Imhofen Heesbeen, Uw dagelijksche prettige assistentie heeft er in zeer groote mate toe bijgedragen mijn werk te doennbsp;slagen, waarvoor ik U evenals alle anderen, die mij geholpennbsp;hebben, hartelijk dank zeg.

De Faculteit der Geneeskunde te Utrecht ben ik zeer dankbaar voor de toestemming onder deze abnormale omstandigheden tenbsp;mogen promoveeren.

*quot; nbsp;nbsp;nbsp;/nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;-.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;i.'-'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�..,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;inbsp;nbsp;nbsp;nbsp;Wfl^^S

�� ;'� nbsp;nbsp;nbsp;'-''=: '�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;��'�/'��.'�''. '� 'i-:' ^S

� V iV � nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;- -' . '� . '- .'. �

quot; �;?v- C J-.; nbsp;nbsp;nbsp;'T

� ' \ '� -''=^''-'f /*;:�-�i:* *� � nbsp;nbsp;nbsp;-quot;i'', *nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;';

J*. nbsp;nbsp;nbsp;*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^�.�*'*1''* * ,.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;-*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;***-Knbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;quot;i*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;V,.-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;*� *' , ��rtJ.'�� jf�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;i quot;� *vnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;��

*,�� nbsp;nbsp;nbsp;,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;1nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;*'��nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,�'*amp;��lt;�*� Vnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�f�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�Inbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;V�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�*Vnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;yc'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^

*� nbsp;nbsp;nbsp;*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^'*A*** quot;*�i �lA� gt;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�'*�*ifc�*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�*lt;.?nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�*lt;/nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^.jT�

� �^quot;-�'v � nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;!*V'-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;quot; '�^li*'^ v - \t*'' .nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;� quot; S . *Ji'' ' �S �-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;' '� j�*

gt;'r � �/ = nbsp;nbsp;nbsp;� - ;r;:'i?..' l-^-^^/'V 'Inbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.gt;

^ nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;-fjT.....?____T-jfc. * _'_ _. !�_ 1__T-. __ �� .jA.............._�_.....j*_I-.........*_______jt___________^^^^..fc-________� nbsp;nbsp;nbsp;* . ._?7� _*....._ . . rr______j4� ^ ^ nbsp;nbsp;nbsp;. ^� -. *nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;____' nbsp;nbsp;nbsp;:

Wie nader kennis wil maken met de digitalis, doet het beste zich te verdiepen in het boekje van William Withering, dat bijnbsp;zijn verschijnen in 1785 de oogen van de toenmalige wetenschappelijke wereld opende voor de buitengewone eigenschappen vannbsp;het uit de volksgeneeskunde afkomstige vingerhoedskruid, ennbsp;dat den titel draagt:

Bij het lezen van dit voortreffelijke werk wordt men getroffen door de nauwkeurigheid en eerlijkheid van Withering�s observaties, de helderheid zijner conclusies en de grondigheid, waarmeenbsp;hij zijn onderwerp bewerkte. De plant, de werkzame deelennbsp;ervan, het beste jaargetijde om ze te oogsten, de toebereiding,nbsp;de indicaties, de doseering en de toxicologie zijn zoo juist beschreven, dat hetgeen een student in de medicijnen honderd ennbsp;vijftig jaar later hiervan moet weten, in vele opzichten slechtsnbsp;weinig m��r is.

zeer beperkt. Pas tegen het eind van de negentiende eeuw begon met het ontwikkelen van de physiologischeonderzoekingsmethodennbsp;ook op het gebied der pharmacologie het inzicht in de werkingnbsp;van de digitalis te groeien. Toen het eenmaal mogelijk bleek opnbsp;ge�soleerde organen proeven te nemen onder omstandigheden,nbsp;die de onderzoeker zelf regelen kan, toen men de werking vannbsp;een kikkerhart op een beroet stuk papier leerde opteekenen,nbsp;kwam er een stroom van publicaties over dit onderwerp. Eennbsp;stroom, die nog steeds groeit. Veel onderzoekers werden blijkbaarnbsp;door dit eeuwig kloppende orgaan geboeid. Inderdaad, als mennbsp;een ge�soleerd hart tusschen zijn vingers voelt bewegen, meentnbsp;men het levensraadsel in handen te hebben.

In de vrijwel onafzienbare literatuur over digitalis vindt men de meest tegenstrijdige resultaten en conclusies. Pas langzamerhandnbsp;werd het duidelijk, dat men door het verschil in glycosiden, doornbsp;het gebruiken van verschillende diersoorten en door het verschilnbsp;in methodiek de gegevens onderling niet vergelijken kon. Vannbsp;het begin af aan bleek het bovendien een groot bezwaar, dat hetnbsp;niet mogelijk was een goed omschreven effect en daarmee eennbsp;duidelijke doseering aan te geven.

Het was dan ook een groote verbetering, toen Hatcher (1) in 1910 een methode aangaf, waarmee men nauwkeurig althans denbsp;doodelijke dosis digitalis kon bepalen. Onder de leiding vannbsp;Magnus is in Utrecht door De Lind van Wijngaarden (2) zijnnbsp;methode verder uitgewerkt en geschikt gemaakt voor het ijkennbsp;van digitalis-praeparaten. Over de geheele wereld werd zij daartoenbsp;als een der standaardmethoden aanvaard en ook door den volkenbond als zoodanig aanbevolen.

De aldus gevonden doodelijke dosis digitalis is bekend geworden als de HATCHER-DOSIS. Dit is die hoeveelheid glycoside, dienbsp;bij langzame intraveneuze infusie een kat in ongeveer 40 minutennbsp;door hartstilstand doodt. Zij wordt uitgedrukt per kilogramnbsp;lichaamsgewicht. Aanvankelijk bedoeld om digitalis-praeparatennbsp;van verschillende herkomst te ijken, bleek al spoedig, dat mennbsp;met deze methode ook verschillen in gevoeligheid der proefdierennbsp;kon vaststellen, welke door allerlei omstandigheden ontstaannbsp;konden zijn.

Zoo vonden Cohn en Stewart (3), die bij honden een kunstmatige mitralis-insufficientie gemaakt hadden, waardoor zij na jaren een gedilateerd en hypertrophisch hart met een volledignbsp;gecompenseerde circulatie verkrijgen, dat bij deze dieren de doodnbsp;reeds optreedt bij een half zoo groote dosis als anders noodig is.nbsp;Ook Dieckhoff (4), die bij katten een aorta-insufficientie maakte,nbsp;deelde mee, dat de intraveneus doodelijke dosis met 25 % gedaaldnbsp;was ten opzichte van de contr�le-dieren.

K�ibs en Weilguny (5) evenwel vonden, dat een dier met een door arbeid in een tredmolen hypertrophisch geworden hartnbsp;door de normale Hatcher-dosis gedood wordt. Weliswaar merkennbsp;zij op, dat per gram hart gerekend minder glycoside gebruiktnbsp;wordt, doch ten opzichte van het geheele dier is dat niet het geval,nbsp;ja, als men hun getallen goed bekijkt, schijnt het, alsof de gevondennbsp;dosis iets grooter dan normaal is.

Het lag nu voor de hand om deze tegenstrijdigheid met andere hypertrophische harten nader te onderzoeken.

Door de vele proeven, die in den loop van de laatste jaren in het pharmacologisch laboratorium te Utrecht over de functie van hetnbsp;pericard zijn gedaan (Bij Is ma en Le H e u x 6, Tj ia 7, Ne Ie mans 8),nbsp;was gebleken, dat door resectie van het pericard bij katten nanbsp;verloop van eenigen tijd een matige hypertrophie ontstaat, terwijlnbsp;de dieren in hun uiterlijk gedrag weer geheel normaal worden.nbsp;Professor Bij Is ma verzocht mij nu na te gaan hoe de gevoeligheidnbsp;van deze pericardlooze dieren ten opzichte van de digitalis-glycosiden was. Dit onderzoek zou door de volgende overwegingennbsp;een grootere beteekenis krijgen.

In de laatste jaren is door Weese (9, 10, 11, 12) sterk naar voren gebracht het feit, dat de digitalis-glycosiden zoo uiterst snel uitnbsp;het bloed verdwijnen na een intraveneuze injectie. Reeds in 1913nbsp;had Lhota (13) hierop gewezen. Deze onderzoeker kon na eennbsp;doodelijke intraveneuze digitoxine-injectie (1 mg) bij een konijnnbsp;in het bloed van dat dier met het zoo uiterst gevoelige kikkerhartnbsp;als testobject geen digitoxine aantoonen. Ook als hij de tienvoudigenbsp;hoeveelheid inspoot, lukte hem dit niet. Strophanthine kon hijnbsp;evenwel reeds na weinig meer dan de doodelijke dosis aantoonen.nbsp;Toch mag men hieruit nog niet concludeeren, dat het digitoxine

in de organen gebonden wordt. Immers Hoekstra (70) kon aantoonen, dat digitoxine aan het plasma-eiwit gebonden wordtnbsp;en dan niet meer inwerkt op het kikkerhart, maar wel op hetnbsp;eigen hart. Voor strophanthine is dit in veel mindere mate hetnbsp;geval, waarmee ook zou kloppen, dat Lhota strophanthine veelnbsp;eerder met het kikkerhart kon aantoonen.

Clark (14) meende, dat strophanthine in het geheel niet of slechts in zeer geringe hoeveelheid door de organen opgenomen werd.nbsp;Dit resultaat is achteraf wel verklaarbaar, want hij doorstroomdenbsp;een konijnenlever met 1 mg strophanthine. Deze hoeveelheid,nbsp;die voldoende zou zijn om het geheele konijn te dooden, wordtnbsp;natuurlijk niet in aantoonbare mate door de lever verminderd,nbsp;daar, zooals Weese later aantoonde, deze slechts ongeveer W,,nbsp;van de intraveneus doodelijke dosis kan opnemen.

Gottlieb vond bij muizen na een subletale dosis strophanthine, dat na twee minuten nog 24 %, na vijf tot vijftien minuten nognbsp;10 % en na zestig minuten niets meer van het glycoside in hetnbsp;bloed met de kikkerhartproef aantoonbaar was (15). Ook Hatchernbsp;en Eggleston (16) bevestigden dit. Zij konden dit verschijnselnbsp;evenwel niet verklaren, daar in de organen, door extractie ofnbsp;door ze aan andere dieren te eten te geven, het verdwenennbsp;glycoside niet aantoonbaar bleek.

Ondertusschen was voor koudbloedige dieren gevonden, dat de werking der digitalis-glycosiden op het ge�soleerde kikkerhartnbsp;sterk afhangt van de concentratie (17) en dat de digitalis-stilstandnbsp;door toevoeren van versche Ringer weer opgeheven wordt,nbsp;zoodat de glycosiden uitwaschbaar moeten zijn (Garcawy-Landau 18). Digitoxine is evenwel niet uitwaschbaar (De G iacom inbsp;19). in 1917 had v. Weiszacker (20) vastgesteld, datstrophanthine-houdende Ringer door kikkerharten minder giftig wordt. Opnbsp;grond van deze feiten kon Fischer (21, 22) het volgende aantoonen :

1. nbsp;nbsp;nbsp;Kikkerharten hebben voor het tot stilstand komen een bepaaldenbsp;hoeveelheid digitoxine noodig. Dit wordt irreversibel gebonden.

2. nbsp;nbsp;nbsp;De concentratie van het aangeboden glycoside bepaalt slechtsnbsp;den tijd, waarin de werking optreedt.

3. nbsp;nbsp;nbsp;Ook skeletspieren kunnen een bepaalde hoeveelheid digitoxinenbsp;irreversibel binden. Deze kan slechts door rotting van denbsp;spier weer in vrijheid worden gesteld.

4. nbsp;nbsp;nbsp;Door verhooging van de temperatuur wordt het binden vannbsp;digitoxine versneld en kunnen ook lagere concentraties werkzaam worden.

Hierop waren de buitengewoon fraaie onderzoekingen van Weese gebaseerd. Hij gebruikte het hartlong-praeparaat van Starling,nbsp;een gesloten circulatie dus alleen van het hart en de longen. Alsnbsp;proefdieren koos hij de zeer gevoelige katten. Hiermee toondenbsp;hij aan, dat er een bepaalde dosis digitoxine noodig is, om hetnbsp;hart tot stilstand te brengen. Deze dosis noemde Weese ,,AUF-BR.AUCH- of EFFECTIEF-DOSIS�. Zij wordt kwantitatief uit hetnbsp;bloed opgenomen, en is per gram hart gerekend voor alle hartennbsp;gelijk. In het bloed blijft slechts dan glycoside achter, als er meernbsp;dan de ,,Aufbrauch-dosis� gegeven is. Ook hier is de concentratienbsp;slechts een tijdfactor. Bij grootere concentratie wordt de ,,Auf-brauch-dosis� sneller opgenomen.

De ,,Aufbrauch-dosis� bedraagt per gram hart 0,0046 mg digitoxine. Daar de intraveneus letale dosis volgens Hatcher 0,33 mg digitoxine per kg lichaamsgewicht is, zijn er dus bij een gemiddeldnbsp;relatief hartgewicht van 4 pro mille 90 % van het glycoside bijnbsp;de infusie niet in het hart terecht gekomen.

Weese ging nu een stap verder. In zijn hartlong-praeparaat schakelde hij een of ander orgaan in en injiceerde het digitoxinenbsp;in het naar dit orgaan voerende bloedvat. Er bleek nu voorloopignbsp;heelemaal geen glycoside in het hart terecht te komen. Pas alsnbsp;een zekere dosis was gegeven, welke voor elk orgaan een bepaaldenbsp;waarde heeft (,,Aufbrauch-dosis� van dat orgaan), wordt hetnbsp;glycoside doorgelaten en kan op het hart inwerken. Hij vond denbsp;volgende Aufbrauch-dosis voor digitoxine per gram voor denbsp;volgende organen:

Weese stelde aldus vast, dat het opnamevermogen voor digitoxine, uitgedrukt in ,,hartdoses�, bedraagt:

Voor het geheele lichaam komt men op ongeveer 23 ,,hartdoses�. Ten slotte vond Weese, dat dit eenmaal gebonden digitoxinenbsp;niet meer te verwijderen is. Als in een hartlong-praeparaat eennbsp;doodelijke dosis aan het hart is toegevoerd (waarvan de werkingnbsp;pas na eenigen tijd optreedt � latentiephase), kan deze stof nietnbsp;meer verwijderd worden door uitspoelen met versch bloed.nbsp;Anders is dit met de geninen, afbraakproducten van de glycosiden,nbsp;die een reversibelen stilstand geven.

Weese vormde zich nu de volgende voorstelling van de opname van het digitoxine bij intraveneuze injectie; wanneer het metnbsp;glycoside beladen bloed het hart bereikt, wordt een gedeeltenbsp;ervan door de coronairvaten geleid en hier ontdaan van het digitoxine. Misschien wordt ook via het endocard nog wat opgenomen. De rest van het bloed stroomt naar de periferie van hetnbsp;lichaam, waar in de capillairen al het glycoside er uit gehaald wordt.nbsp;Met andere woorden, het eenmaal in de aorta gekomen digitoxinenbsp;is voor het hart verloren.

Als dit waar is, moet het mogelijk zijn in de aorta een intraveneus, volgens Hatcher doodelijke dosis in te spuiten zonder dat opnbsp;het hart eenig spoor van glycoside inwerkt. En inderdaad bleeknbsp;de ,,intra-arterieel� doodelijke dosis veel grooter te zijn dan denbsp;intraveneuze.

Het komt dus hierop neer, dat de hoeveelheid digitoxine, die het hart krijgt, afhangt van de ,,zeer bijzondere plaats� (Lend Ie),nbsp;die dit orgaan in de circulatie inneemt. De gebonden hoeveelheidnbsp;digitoxine hangt niet af van het electieve bindingsvermogen vannbsp;het hart. Wel kan het hart per gram een zeer groote dosis glycosidenbsp;binden, welke slechts door de nier benaderd wordt, maar bij een

intraveneuze injectie heeft dit weinig invloed. Over het latere lot van de digitalisstoffen in het lichaam weet ook Weese nietsnbsp;mede te deelen.

Spoedig evenwel verscheen er critiek op deze interessante visie. In de eerste plaats bevestigde Nyary (23) de vondst van Hatchernbsp;en Bailey (24), dat bij infusie van de digitoxine-oplossing in denbsp;vena porta de doodelijke dosis even groot was als bij infusie innbsp;de vena femoralis. En toch, als de opvattingen van Weese juistnbsp;waren, moest er een groot gedeelte van het glycoside, dat immersnbsp;nu primair de lever passeert, daar vastgehouden worden en mochtnbsp;men dus een grootere letale dosis verwachten. Ter verklaringnbsp;wijst Nyar)* reeds er op, dat ook bij infusie in de vena femoralisnbsp;aan de lever met het bloed uit de aorta digitoxine toegevoerdnbsp;wordt. De letale dosis kan dus slechts zooveel grooter zijn alsnbsp;het verschil bedraagt tusschen dezen gedeeltelijken toevoer vianbsp;de arteria hepatica bij de infusie volgens Hatcher en de totalenbsp;Aufbrauch-dosis, die de lever opneemt voordat zij het glycosidenbsp;doorlaat, bij infusie in de vena porta. Wanneer men bedenkt, datnbsp;de Aufbrauch-dosis van de lever i/ionbsp;nbsp;nbsp;nbsp;de Hatcher-dosis, dan

zal men begrijpen, dat het dus nog kleinere te verwachten verschil niet kan worden waargenomen. Bovendien hebben Kiese, Gummelnbsp;en Garan (25) bij een hart-long-leverpraeparaat, waar de Aufbrauch-dosis van de lever ongeveer 60 % van het totale bindings-vermogen (lever 114, hart 1 ,,hartdosis�) uitmaakt, een grootnbsp;verschil bij toediening in de vena porta en vena cava superiornbsp;gevonden.

Ernstiger waren dan ook de bezwaren, die zich voordeden, toen men coronair-verwijdende middelen, speciaal coffe�ne, toediendenbsp;en nu verwachtte, dat door het gestegen aandeel van de coronair-stroom in de totale ,,output� van het hart de Hatcher-dosisnbsp;verlaagd zou zijn. Door Preobaschensky (26), Kohn ennbsp;Costopanagiotos (27) en Lendle (28) werd overeenstemmendnbsp;gevonden, dat coffe�ne de Hatcher-dosis verhoogt. Slechtsnbsp;Wiethaup meende, dat het tegendeel het geval was (29). Mennbsp;heeft met behoud van Weese�s opvattingen deze verminderdenbsp;gevoeligheid voor digitalis slechts kunnen verklaren door aan tenbsp;nemen, dat coffe�ne de giftigheid van digitalis vermindert, en we|;

1. nbsp;nbsp;nbsp;juist door het verwijden der coronairvaten, welke digitalisnbsp;vernauwt (Osterwald 30, Blommers 31 enz.). Deze vernauwing zou bijdragen tot het tot stilstand komen van hetnbsp;hart door anoxaemie;

2. nbsp;nbsp;nbsp;door een specifieke werking van coffe�ne, temeer waar b.v.nbsp;het toch eveneens vaatverwijdende theobromine de Hatcher-dosis verlaagt (27).

Een derde bezwaar tegen Weese�s opvattingen ontstond toen Fromherz en Welsch (32) aantoonden, dat de Hatcher-dosisnbsp;geen dosis letalis minima was. Immers, na een intraveneuze injectienbsp;van slechts 50 % van de Hatcher-dosis gaan in den loop van denbsp;volgende dagen (bij de z.g. ,,zeitlose� dosisbepaling) de meestenbsp;dieren dood.

Het leek nu voor de hand te liggen toch een circulatie van digitalis aan te nemen, zoodat het hart met zijn groot bindingsvermogennbsp;nog glycoside zou kunnen bemachtigen, dat aanvankelijk in denbsp;periferie gebonden was. Ook Van Es veld (33) vond bij zijnnbsp;cumulatieproeven reeds een dergelijk verschijnsel. Hij gaf eennbsp;betrekkelijk hooge dosis digitalis en bepaalde in de daaropnbsp;volgende dagen met hoeveel deze aangevuld moest worden, totnbsp;de dood intrad. Hij stelde daarbij nu vast, dat deze aanvullingsdosis,nbsp;die over het geheel genomen langzamerhand stijgt en na korternbsp;of langer tijd weer 100 % der Hatcher-dosis bedraagt, van dennbsp;tweeden tot den vijfden dag een neiging tot dalen vertoonde.nbsp;Hij veronderstelde, dat dan extra-cardiaal gebonden glycosidenbsp;weer naar het hart terugkeerde. Ook dacht hij aan de mogelijkheid,nbsp;die Cloetta (34) reeds overwogen had, dat omstreeks dezen tijdnbsp;het glycoside, afgebroken tot genine, dat immers uitwaschbaar isnbsp;(onder andere 11), in de circulatie zou komen en dit verschijnselnbsp;zou veroorzaken.

Later vonden Bauer (35) en B�chner (36), en vele anderen bevestigden dit, dat twee tot drie dagen na een hooge dosisnbsp;digitoxine in de hartspier necrosen ontstaan. Deze zouden hetnbsp;hart voor digitalis sensibiliseeren, temeer, waar dergelijke haardjesnbsp;ook bij op andere wijze ontstane overgevoeligheid van het hartnbsp;voor digitalis worden gevonden (37, 38).

bestaande verschil tusschen de intra-arterieele (in de aorta ingespoten) en intraveneuze doodelijke dosis in den loop der jaren onder de loupe genomen is. Door Haferkorn en Lendle (39) ennbsp;Kingiseppen Lendle (40) werd vastgesteld, dat bij het toedienennbsp;der doodelijke dosis in 30�40 minuten, volgens De Lind�s voorschrift, er wel een verschil was, namelijk intra-arterieel 0,5 mg/kgnbsp;digitoxine tegen een Hatcher-De Lind-dosis van 0,4 mg/kg. Bij denbsp;zoogenaamde ,,zeitlose� observatie was evenwel reeds 0,25 mg^kgnbsp;intra-arterieel doodelijk, een hoeveelheid, die volgens Weese nognbsp;geheel in de periferie van het lichaam had moeten blijven.

Men mag concludeeren, dat, hoewel voor den toestand onmiddellijk na de injectie van digitoxine Weese�s opvattingen juist zijn, ernbsp;toch een circulatie van minieme hoeveelheden glycoside in hetnbsp;bloed plaats vindt, waardoor er tusschen de organen naar verhouding tot hun electief bindingsvermogen een evenwicht ontstaat.nbsp;Op grond van zijn aldus in een eenigszins gewijzigden vorm, tochnbsp;juiste voorstelling van de gebeurtenissen tijdens de injectie vannbsp;het digitoxine, vermoedde Weese nu, dat hypertrophische ennbsp;gedilateerde harten een verhoogde gevoeligheid voor digitalisnbsp;zouden bezitten, immers zij hebben een grootere adsorptie-oppervlakte, en vangen tijdens de infusie volgens H atche r-De L i n dnbsp;een grooter aandeel van het door het hart doorgepompte bloednbsp;in hun coronairstelsel op.

En inderdaad bleken, zooals reeds meegedeeld, dieren met een door aorta-stenose of mitraal-insufficientie hypertrophisch geworden hart een lagere Hatcher-dosis noodig te hebben dannbsp;normale dieren. Evenwel, door de vondst van K�IbsenWeilguny,nbsp;die bij dieren met een door overmatigen arbeid vergroot hartnbsp;een normale Hatcher-dosis vaststelden, bleek de toestand tochnbsp;minder eenvoudig te zijn.

Het leek nu mogelijk dit verschil als voorloopige hypothese aldus te verklaren: Door de onderzoekingen op het gebied van denbsp;coronair-circulatie (41) is in de laatste jaren komen vast te staan,nbsp;dat de coronairdoorstrooming ten nauwste verband houdt metnbsp;den door het hart verrichten arbeid. Het is nu duidelijk, dat vannbsp;een hypertrophisch hart met een klepgebrek, waarbij tijdens ofnbsp;na elke hartcontractie een gedeelte van het uitgestooten bloed

weer terugstroomt, voor een te bereiken minutenvolume van stel 100 cc, de linker ventrikel b.v. 150 cc moet uitstooten. Daar denbsp;dieren van Cohn en Stewart en Dieckhoff volkomen gecompenseerd waren, mag men het minutenvolume dezer dieren pernbsp;gewichtseenheid gelijk stellen aan dat der dieren zonder klep-gebrek bij K�ibs en Weilguny. Toch moet het hart der eerstgenoemde dieren veel meer werk presteeren. Op het minutenvolume van 100 cc zal dus in het eene geval een veel grooterenbsp;coronair-doorstrooming komen dan in het andere. Stel b.v. 10 ccnbsp;tegen 5 cc per minuut. Dan zal gedurende de digitalis-infusie hetnbsp;hart in het eerste geval 10/110, en in het tweede geval 5105 vannbsp;het aangeboden glycoside-houdende bloed ontvangen. Het eerstenbsp;hart zal dus zijn ,,Aufbrauch-dosis� bereikt hebben bij eennbsp;kleinere Hatcher-dosis dan het tweede.

Dit lijkt een plausibele verklaring. Maar ook deze voorstelling is te simplistisch. Dieckhoff bepaalde de digitalis-gevoeligheid vannbsp;zijn hypertrophische harten in het Starling-praeparaat. Hij deednbsp;hierbij de min of meer verrassende vondst, dat deze harten ooknbsp;ge�soleerd belangrijk gevoeliger waren dan normale harten.

De Aufbrauch-dosis bedroeg voor strophanthine per gram hart 0,00127 mg, tegen normaal 0,002 mg. K�ibs en Weilguny hebbennbsp;de gevoeligheid van hun hypertrophische harten niet voor hetnbsp;ge�soleerde orgaan bepaald.

Men kan nu het feit, dat bij de dieren van Dieckhoff de Hatcher-dosis laag is, op twee manieren verklaren:

1. nbsp;nbsp;nbsp;Doordat de gevoeligheid van het hart vergroot is, als eenigenbsp;factor van beteekenis.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Weliswaar is de Aufbrauch-dosis per gram hart kleiner dannbsp;normaal, maar door het grootere hartgewicht heeft het hartnbsp;toch ongeveer dezelfde hoeveelheid glycoside noodig als hetnbsp;normale, zooals de volgende berekening aantoont:

Hierin stellen 4 en 5,9 de relatieve hartgewichten van normale en hypertrophische harten voor. Slechts door de grooterenbsp;coronair-stroom krijgt het hypertrophische hart dezenbsp;glycoside-hoeveelheid sneller toegevoerd dan een normaal hart.

Als wij een poging wagen om dit eenigszins te berekenen, kunnen wij uitgaan van een gegeven van Wiggers (42), dat per 100 g hartnbsp;50�75 cc coronairstroom p. m. noodig is. Dat wil dus zeggen,nbsp;dat voor een kat van 1 kg het hart 3 cc, maar het hypertrophischenbsp;hart 4,5 cc bloed p. m. ontvangt. Gedurende de digitalis-infusienbsp;zal dus het hypertrophische hart zijn doodelijke dosis in een geringer aantal minuten en dus bij een lagere Hatcher-dosis ontvangen.nbsp;Beschouwen wij nu het vergroote hart der dieren van K�ibs ennbsp;Weilguny, dan zijn er ook hier ter verklaring van de normalenbsp;Hatcher-dosis twee mogelijkheden:

1. nbsp;nbsp;nbsp;De ,,Aufbrauch-dosis� per gram hart is normaal. Door hetnbsp;grootere gewicht is een grootere hoeveelheid glycoside voornbsp;het geheele hart noodig. Door de met het gewicht evenredigenbsp;coronairstroom wordt deze juist in den normalen tijd geleverd.

2. nbsp;nbsp;nbsp;De ,,Aufbrauch-dosis� per gram hart is verlaagd. Door hetnbsp;grootere gewicht is een vrijwel evengroote hoeveelheidnbsp;glycoside voor het geheele hart noodig als normaal. De coronairstroom is in verband met de onveranderde hoeveelheid tenbsp;verrichten werk gelijk aan die van een normaal hart (daarnbsp;deze hypertrophic berekend is op een grooteren arbeid, gaatnbsp;in rust, dus bij sub-normalen arbeid, de evenredigheid metnbsp;het gewicht niet op). De doodelijke dosis wordt in normalennbsp;tijd en bij normale Hatcher-waarde bereikt.

Op grond van deze overwegingen moest het dus bijzonder aantrekkelijk zijn om deze factoren nader te onderzoeken bij een hypertrophisch hart, dat evenals het hart der dieren van K�ibsnbsp;en Weilguny geen verhoogden arbeid behoefde te presteeren,nbsp;namelijk het pericardlooze hart.

Bij het doen van dit onderzoek ondervonden wij wel zeer sterk het bezwaar, dat bijna alle digitalis-bepalingen berusten op hetnbsp;vaststellen van de doodelijke dosis. Hoever is dit niet verwijderdnbsp;van de zegenrijke werking van de digitalis bij den zieken mensch!nbsp;De pharmacologic van de digitalis, hoe omvangrijk ook, zal nognbsp;geheel andere methoden moeten vinden, alvorens zij een zuivernbsp;inzicht kan geven in de veranderingen, die dit middel bij zijnnbsp;therapeutische toepassing in het zieke organisme teweeg brengt.

De pericardlooze kat.

Gezonde katten van een niet te zwaar gewicht zijn geschikt voor deze proeven. Daar bij versch door den handelaar afgeleverdenbsp;katten vaak een afwijkend electrocardiogram gevonden wordt,nbsp;waarop Nelemans (8) wees, hebben wij dit later meestal ooknbsp;vooraf opgenomen.

Operatie.

Voorbereidende aethernarcose onder glazen klok. Inbrengen van de canule voor tracheale insufflatienarcose volgens Meltzer.nbsp;Vastbinden op de operatietafel. Scheren van het operatieterrein.nbsp;In tegenstelling met Tjia werd de borstholte meestal aan denbsp;linkerzijde geopend. Huidsnede evenwijdig aan de ribben, eennbsp;weinig craniaal van de hartpunt, vrijwel loodrecht op en dicht bijnbsp;de mediaanlijn (Cave art. mamm.) Lengte der snede 3�4 cm.nbsp;Klieven van de spieren. Tusschen twee ribben indringen. Openennbsp;van de pleuraholte, uiteentrekken der twee ribben. Door hetnbsp;samenvallen der longen, met het narcosetoestel te regelen, wordtnbsp;het hart geheel zichtbaar. Met een fijn chirurgisch pincet hetnbsp;pericard pakken en inknippen. Verlengen der opening naar denbsp;basis en naar de punt. Beiderzijds vanaf de basis zooveel mogelijknbsp;pericard afknippen (waarbij het belangrijk is de vaak duidelijknbsp;zichtbare nn. phrenici te sparen). Door een slip om de punt heennbsp;te trekken, is het meestal mogelijk ook van het achterblad eennbsp;groot gedeelte te verwijderen.

Op dit tijdstip is het hart meestal langzaam en onregelmatig geworden. Sluiten van de thorax onder overdruk, hechten der mm. intercostales. Daarna hechten van de groote spieren en van de

huid. Aanvankelijk werd de wond onbedekt gelaten. Later meenen wij door Hansaplast-elastisch, dat meestal wel 1�2 dagen blijftnbsp;zitten, het aantal wondetteringen sterk verminderd te hebben.

Verloop.

4 hiervan stierven tijdens de operatie, waarvan 3 door hartstilstand na arhythmie. Bij 1 kat werd het hartoor ingeknipt.

Bij 1 kat werd de rechter ventrikel ingeknipt. De gemaakte opening werd direct met een Kocher gesloten en afgebonden. Toen hetnbsp;dier 4 dagen later stierf, werd een groote thrombus in de rechternbsp;ventrikel gevonden, vastzittend aan de uiterlijk bijna weer normaalnbsp;geworden ventrikelwand.

Bij 1 kat werd waarschijnlijk een longvena geraakt. Tijdens de operatie kon de oorsprong van de bloeding niet opgespeurdnbsp;worden. Na den 2 dagen later volgenden dood werd in de borstholte een groot stolsel gevonden, waarvan ook nu het uitgangspuntnbsp;niet duidelijk werd.

De andere katten maakten alle de eerste dagen een slechten indruk. Zij bleven liggen en vermagerden. Een deel der katten herstelde zich spoedig, de andere (5 dieren) gingen onder toenemendenbsp;zwakte dood. Bij de sectie vonden wij een groot gedilateerd en innbsp;den regel reeds wat hypertrophisch hart, geen andere doodsoorzaak.nbsp;Wondinfecties kwamen 6 maal voor. Twee dezer dieren verlorennbsp;wij. Bij 1 kat werd een etterige pericarditis als doodsoorzaaknbsp;vastgesteld. Ten slotte verloren wij van onze laatste, in de naherfstnbsp;geopereerde groep katten 5 dieren aan infectieuze rhinitis, eennbsp;in dien tijd ook onder de niet geopereerde katten heerschendenbsp;laboratoriumsinfectie. Pogingen ondernomen, deze met sulfanilamidnbsp;per os of per inject, te bestrijden, hadden geen duidelijk succesnbsp;(dosis 300 mg dgs).

Resultaat.

Er bleven dus 16 katten beschikbaar voor proefnemingen. Bij de sectie bleek hierbij in 13 gevallen de operatie volkomen geslaagdnbsp;te zijn en het hart vrij in de pleuraholte te liggen.

In 1 geval waren er aan de dorsale zijde enkele geringe adhaesies met de resten van het pericard ontstaan.

In 1 geval was er om het hart een gelatineuze weefselmassa, die op enkele plaatsen met het hart vergroeid was, gevormd. Hetnbsp;dier was den eersten tijd ziek geweest, doch had de laatste wekennbsp;een uitstekenden indruk gemaakt.

dagelijks voor korteren of langeren tijd in een tredmolen geplaatst. Toen in overeenstemming met Tjia bleek, dat dit van geringennbsp;invloed op de hartgrootte was, doch de dieren in een zeer slechtenbsp;conditie bracht, werd in het verdere verloop hiervan afgezien.

Er werd door individueele voedering op gelet, dat het gewicht niet te veel veranderde.

Het wegen der dieren en der harten leverde de in tabel 1 bijeengebrachte gegevens.

Wij vinden derhalve een gemiddelde hypertrophie van 18 %. Dit cijfer is in overeenstemming met de gegevens van Tjia (7).nbsp;Deze noemt geen gemiddelde waarden, doch geeft voor normalenbsp;harten op, dat het relatieve hartgewicht varieert tusschen 4,33 ennbsp;2,83 pro mille, terwijl ik voor zijn pericardlooze katten een gemiddelde waarde van 4,78 voor dieren, die niet, en 4,99 voornbsp;dieren, die wel in een tredmolen geloopen hebben, berekende.

De bepaling van de Hatcher-dosis.

De Hatcher-dosis, in den door De Lind van Wijngaarden (3) aangegeven definitieven vorm, is de hoeveelheid glycoside, dienbsp;bij intraveneuze infusie onder constante snelheid een kat innbsp;ongeveer 40 minuten door hartstilstand doodt.

Deze dosis te bepalen moest noodzakelijkerwijs de eerste schrede zijn bij de vergelijking van normale en pericardlooze dieren.

Methodiek.

Een kat wordt na weging onder een klok in aethernarcose gebracht. Opbinden. Tracheotomie. Aanbrengen van de trachea-canule, waardoor kunstmatige ademhaling met regelbare aether-hoeveelheid toegevoerd wordt. De narcose vrij oppervlakkig houden. Vrij praepareeren van een vena femoralis en inbrengennbsp;van een vena-canule. Aansluiten der canule aan het infusietoestel.

Uit een Mariotte�sche flesch, die voor deze gelegenheid den vorm van een buret heeft, zoodat een zeer fijne aflezing van de infusie-snelheid mogelijk is en waarvan de luchttoevoerbuis met hetzelfdenbsp;doel capillair uitgetrokken is, wordt de vloeistof door een in eennbsp;warmwaterbad met thermoregulator geplaatste spiraal geleid,nbsp;zoodat zij op lichaamstemperatuur komt. Ten slotte bereikt zijnbsp;door een zeer fijn regelbare klem de vena femoralis.

Deze moet zooveel mogelijk van het begin tot het eind constant gehouden worden en liefst ongeveer 1 cc per minuut bedragen.

De concentratie van de vloeistof wordt zoodanig gekozen, dat na ongeveer 40 minuten de te verwachten letale dosis gegeven is.

Voor al onze proeven hebben wij gekozen DigitalinumCrystallisatum (Digitoxinum) Merck. Met deze stof en met strophanthine zijnnbsp;de meeste onderzoekingen gedaan, zoodat de gevonden waardennbsp;met die uit andere laboratoria vergeleken kunnen worden. Slechtsnbsp;bij het bewerken van Hoofdstuk IV hebben wij van deze keuzenbsp;spijt gehad, daar wij door de sterk cumuleerende eigenschappennbsp;van digitoxine gedwongen waren na elke injectie langen tijd tenbsp;wachten totdat het effect geheel verdwenen zou zijn.

Van het digitoxine werden alcoholische oplossingen in verschillende sterkte bereid, welke wij voor het gebruik met een passendenbsp;hoeveelheid physiologische zoutsolutie verdunden, zoodanig, datnbsp;de te verwachten doodelijke dosis in ongeveer 40 cc opgelost was.

Aflezen van den stand van de buret. Begin van de infusie. Na eenigen tijd wordt de polsfrequentie minder. Tegen het einde dernbsp;infusie begint de frequentie weer te stijgen, onregelmatighedennbsp;treden op en vrij snel daarna staat het hart stil. Men leest nunbsp;weer den stand van de buret af en be�indigt de infusie. De katnbsp;maakt nog enkele krampachtige ademhalingsbewegingen.

Het is doelmatig nu direct sectie te doen om te controleeren of het hart werkelijk stil staat (meestal kloppen nog de hartooren),nbsp;maar vooral om te zien of er afwijkingen bestaan, die de proefnbsp;ongeldig maken. Slechts normale katten zijn voor de Hatcher-proefnbsp;te gebruiken. In het bijzonder geven graviditeit en pneumonienbsp;afwijkende resultaten, zoodat men deze dieren zonder meer kannbsp;uitschakelen.

Verder moet op het gewicht der dieren gelet worden. Volgens De Lind van Wijngaarden mag dit varieeren van 1,7 tot 2,7 kg,nbsp;bij andere gewichten zouden onbruikbare waarnemingen gedaannbsp;worden.

Hoe eenvoudig de Hatcher-methode ook lijkt, toch heeft zij eenige eigenaardigheden, welke men bij de beoordeeling der

resultaten in het oog moet houden. In het bijzonder is het noodig de aandacht aan de infusiesnelheid te schenken.

Dit is een van de belangrijkste punten der methode. Wel voornamelijk door den langen latentietijd der werking van digitalis is het te verklaren, dat de gevonden dosis in zeer sterke mate vannbsp;den tijd afhangt. In de laatste jaren is hierop in het bijzondernbsp;de nadruk gelegd door de onderzoekingen van Fromherz ennbsp;Welsch (32) en Bauer (35), toen bleek, dat eenige dagen nanbsp;toediening een betrekkelijk kleine dosis digitalis nog doodelijkenbsp;gevolgen kan hebben. Sindsdien is dit door vele anderen onderzocht.nbsp;Men zag, dat bij infusie in minder dan veertig minuten de gevondennbsp;dosis aanzienlijk steeg, terwijl bij een duur van 80 minuten denbsp;letale dosis nog slechts 60 % van die bij 40 minuten bedroegnbsp;(Mehnert 45). Bij nog langzamere infusie stijgt de dosis weernbsp;een weinig, mogelijk tengevolge van de eliminatie van het glycosidenbsp;(Herre 46).

Het is aan deze afhankelijkheid van den tijd, dat de Hatcher-methode vermoedelijk zijn voor een biologische waardebepaling zoo bijzonder groote constantheid dankt. Immers, als een kat doornbsp;een of andere toevallige reden wat minder gevoelig is, zal hetnbsp;dier na 40 minuten nog niet zijn doodelijke dosis gekregennbsp;hebben. De infusie gaat dus voort. Daar de proef nu echter langernbsp;duurt, heeft de te vinden dosis een neiging tot dalen. Hierdoor is de gevonden dosis minder groot dan met de lagerenbsp;gevoeligheid van de betreffende kat overeenkomt. Eenzelfdenbsp;redeneering toont aan, dat ook een verhoogde gevoeligheidnbsp;verzwakt tot uiting komt. Alle bepalingen hebben dus de neigingnbsp;een gemiddelde te naderen onder uitschakeling van de individueelenbsp;gevoeligheidsverschillen. Dit maakt deze methode zoo buitengewoon geschikt voor het ijken van een digitalispraeparaat.

Bij onze proeven daarentegen, waar het erom te doen was juist de verschillen in gevoeligheid tusschen de verschillende dierennbsp;te zien, moest dit nadeelig geacht worden.

De factoren, welke bij deze tijdkwestie een rol spelen, zijn o.a. de bindingstijd, de latentietijd, de eliminatiesnelheid, terwijlnbsp;ten slotte na een verloop van eenige dagen ook het ontstaan vannbsp;secundaire hartspierafwijkingen een rol speelt. Dit aantal factoren

is te groot, dan dat het mogelijk zou zijn een eenvoudige correctie voor den tijd aan te geven.

Reeds verscheiden onderzoekers hebben de Hatcher-dosis van digitoxine bepaald. De resultaten varieeren tusschen 0,33 mg/kg.nbsp;(Weese 9) en 0,41 mg/kg (Fromherz en Welsch 32). Vannbsp;Esveld (33) noemt 0,39 mg kg. Lendle geeft in zijn monografienbsp;op een variatie tusschen 0,30 en 0,40 mg kg. Ook wij zijn begonnennbsp;met een serie normale katten.

In zijn dissertatie geeft De Lind van Wijngaarden de voorwaarden aan voor het geldig zijn eener ijking van digitalis-praeparaten volgens de Hatcher-methode. Op grond van dennbsp;eisch, dat een herbepaling slechts 6,67 % naar boven en naarnbsp;beneden mag afwijken, welke in de Ned. Pharm. Ed. V gesteldnbsp;wordt, berekende hij, dat een bepaling door n katten voldoet,nbsp;als ,,de gemiddelde afwijking van elke kat t.o.v. het gemiddeldenbsp;der ijking kleiner is dan 6,67 V (n�1)�. Hoewel het in ons gevalnbsp;niet gaat om een ijking van een digitalis-praeparaat en hoewelnbsp;in de literatuur over ons onderwerp de eischen van De Lind

slechts zelden overgenomen worden, leek het toch juist om bij onze ,,ijkingen� van katten ermee rekening te houden.

De in bovenstaande tabel berekende gemiddelde afwijking bedraagt 24 % van het gemiddelde. Bij een achttal dieren heeft genoemdenbsp;formule een waarde van 17,6. Onze gemiddelde afwijking voldoetnbsp;dus niet aan den eisch. Wij hadden dus een grooter aantal dierennbsp;moeten nemen om daardoor een meer vaststaand gegeven tenbsp;verkrijgen. Daar evenwel de gevonden Hatcher-dosis goed binnennbsp;de voor digitoxine aangegeven grenzen viel, hebben wij hiervannbsp;afgezien.

In bovenstaande tabel bedraagt de gemiddelde afwijking 16 %. Daar wij ook hier 8 katten hebben, is de volgens De Lind toelaatbare gemiddelde afwijking wederom 17,6 %. Deze bepaling voldoetnbsp;dus wel aan den eisch. Evenwel moeten wij nu nog volgens De Lindnbsp;die dieren uitschakelen, die meer dan een zeker percentage vannbsp;het gemiddelde afwijken. Bij 8 dieren is de grens 24 %, zoodatnbsp;wij kat 5 en kat 31 mogen uitschakelen. Van de resteerende 6 dierennbsp;wordt dan de gemiddelde Hatcher-dosis 0,36 mg met een

gemiddelde afwijking van 0,037, dat is 10%. Deze waarde lijkt ook daarom juister, omdat de serie pericardlooze katten een gelijkmatig resultaat geeft, behoudens in het bijzonder kat 5.

Wij mogen dus concludeeren, dat bij 6 katten, waarbij het pericard geheel verwijderd is, de Hatcher-dosis practisch gelijk is aan dienbsp;van normale dieren. Het gemiddelde relatieve hartgewicht bedraagtnbsp;4,42 pro mille, zoodat de hypertrophie 10 % is.

Deze hypertrophie is zeer gering. Wij hebben daarom deze groep gesplitst in dieren met een hoog en in dieren met een laag relatiefnbsp;hartgewicht.

Hatcher-dosis 0,33 mg digitoxine. ,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,39 mgnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,

0,39 mg

,, nbsp;nbsp;nbsp;0,37 mgnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,

Kat 11, hartgewicht 4,59 Kat 32,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5,02nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�/oo-

Kat 33, nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;4,65nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;o/oo.

Ook bij deze groep pericardlooze dieren, waarbij de hypertrophie gemiddeld 18 % bedraagt, is de Hatcher-dosis dus geheel normaal.nbsp;Volgens Weese (zie zijn digitalis-monografie) is bij een hypertrophie tengevolge van een aorta-insufficientie de Hatcher-dosisnbsp;evenveel verlaagd als de hypertrophie bedraagt. Als dit ook voornbsp;het pericardlooze dier gegolden had, zou voor deze katten denbsp;Hatcher-dosis ongeveer 0,30 mg digitoxine moeten zijn. Evenalsnbsp;bij de arbeidshypertrophie der proefdieren van K�ibs ennbsp;Wei Igu ny gaat dus ook bij het pericardlooze hart de hypertrophienbsp;niet gepaard met een verlaging der Hatcher-dosis.

HOOFDSTUK

Het ge�soleerde hart.

Na de bepaling van de Hatcher-dosis, waarbij, zooals wij zagen, de verdeeling der glycosiden tusschen hart en lichaam een grootenbsp;rol speelt, willen wij thans de gevoeligheid van het ge�soleerdenbsp;,,pericardlooze hart� voor digitoxine vergelijken met die van hetnbsp;normale hart. Als methode hebben wijnbsp;het Langendorff-praeparaat gekozen,nbsp;waarbij de doorstrooming van het coro-nairstelsel van uit de aorta geschiedt.

Deze methode leek juist voor onze doeleinden zeer geschikt. Zij heeft hetnbsp;voordeel eenvoudig te zijn, weinig mislukkingen te geven en in die gevallen,nbsp;waarin niet de dynamiek van het hartnbsp;een punt van onderzoek vormt, meestalnbsp;te voldoen.

In de laatste jaren heeft alleen Genuit (47) de gevoeligheid voor digitalis vannbsp;het hart volgens Langendorff bepaald, doch daar hij het ongevoeligenbsp;en langzaam glycoside bindende rattenhart gebruikte, moest hij hierbij eennbsp;gesloten circulatie maken, om doornbsp;herhaalde glycoside-passages zijn vloeistof uit te putten.

Hieronder moge een beschrijving van de methode, zooals wij die toepasten,nbsp;volgen.

Vanuit een Mariotte�sche flesch wordt de doorstroomingsvloeistof na passage van een zuurstofstroom via een spiraal door een warmwaterbad geleid, zoodat zij op lichaamstemperatuur in de aorta-canule komt. Er bestaat een verval van ongeveer 80 cm, waardoornbsp;de druk geleverd wordt waarmee de vloeistof door het coronair-stelsel vloeit. Een stukje gummibuis tusschen spiraal en canulenbsp;geeft gelegenheid tot het doen van injecties.

Onder de canule bevindt zich een trechter, die de van het hart afdruipende vloeistof opvangt en naar een stroomvolumemeternbsp;volgens Condon voert ter meting en registratie van de coronair-stroom. Het bakje kipt om bij een vulling van 12 cc en sluit daarbijnbsp;een electrisch contact, waardoor een teeken op het kymografionnbsp;gegeven wordt.

Infusievloeistof.

Voor katten is het beste geschikt de oplossing van Locke-Ri nge r. Daar het gewone in den handel verkrijgbare gedestilleerde waternbsp;meestal nog te veel verontreinigingen bevat, is het noodig in eennbsp;geheel glazen apparatuur vooraf dubbel gedestilleerd water tenbsp;bereiden. Ook de te gebruiken zouten moeten geheel zuivernbsp;(liefst pro analyse) zijn. De samenstelling is als volgt:nbsp;Natriumchloride. . . 9nbsp;Kaliumchloride . . . 0,42 *gt;/(�,

Calciumchloride . . 2,4 cc eener 10% opl. (=- 0,24�%) Natriumbicarbonaat . 0,2�%

De eerste drie bestanddeelen worden in 800 cc aq.bidest. opgelost, de laatste twee kort voor het gebruik in 200 cc aq.bidest. opgelostnbsp;en in kleine porties, telkens schuddend om het neerslaan vannbsp;calciumcarbonaat te voorkomen, toegevoegd.

Het hartpraeparaat.

Een kat wordt door 5 cc chlooraethyl in narcose gebracht. Openen der carotiden en laten verbloeden. Openen van de thorax en vannbsp;het hartezakje (zoo dit nog aanwezig is). Door de groote vatennbsp;door te knippen, het hart vrij maken, waarbij men er een ruim

stuk aorta aan moet laten. Het hart overbrengen in een schaaltje warme Ringer, zoodat het door het eigen kloppen wordt schoongespoeld. Snel de aorta vrij praepareeren, door de brug van hetnbsp;pericard tusschen aorta en de groote venen door te knippen. Denbsp;aorta kort voor de aftakking van de art. anonyma afsnijden, zoodatnbsp;een geheel vrije aortastomp van ongeveer 1 cm lengte overblijft.nbsp;Met twee pincetten wordt de aorta over de canule van het infusie-toestel getrokken en stevig vastgebonden. Hierbij opletten datnbsp;geen luchtbellen achterblijven. Als men niet te langzaam gewerktnbsp;heeft, gaat het hart onmiddellijk kloppen. Bij onze eerste proeven,nbsp;waarbij dat niet het geval was en toevoeging van adrenaline ennbsp;dergelijke noodzakelijk bleek, werden abnormale waarnemingennbsp;verkregen. Deze proeven hebben wij dan ook verworpen.

Op deze wijze gepraepareerd kan het hart urenlang onveranderd blijven kloppen, waarvan wij ons herhaaldelijk hebben kunnen overtuigen. De door ons waargenomen veranderingen na het toevoegennbsp;van digitoxine mogen wij dan ook gevoeglijk hieraan toeschrijven.nbsp;Registratie van linker of rechter en linker ventrikel, en van eennbsp;atrium. De bewegingen daarvan worden door middel van kleinenbsp;haakjes met draadjes op hefboomen overgebracht, welke ze metnbsp;een glij-inrichting volgens Lucas rechtlijnig registreeren.

Twee wegen stonden ons open. Het digitoxine in gepaste verdunning in de perfusievloeistof oplossen en deze laten door-stroomen tot hartstilstand intreedt. Hierbij zou het bezwaar bestaan hebben, dat de toedieningssnelheid afhankelijk was van denbsp;coronairstroom. Het leek ons beter een meer geconcentreerdenbsp;digitoxine-oplossing langzaam in een voor alle proeven gelijkennbsp;tijd in kleine hoeveelheden in het naar de aorta-canule leidendenbsp;slangetje te injiceeren.

Er werd daartoe, uitgaande van een alcoholische standaard-op-lossing, 1 mg digitoxine per cc bevattend, 1 cc verdund met Ringer tot 50 cc injectievloeistof. De injectiesnelheid werd vastgesteldnbsp;op 1 cc per drie min. Bij een gemiddelde coronairstroom vannbsp;30 cc per minuut wordt het digitoxine dus ongeveer gegeven innbsp;een concentratie van 1 : 4.500.000. Het intermitteerende toedienen

is geen bezwaar, daar reeds Isse kutz (17) vond, dat dit op dezelfde wijze letaal werkte, als continue toediening, hetgeen te begrijpennbsp;is door de onuitwaschbaarheid van het digitoxine.

De vraag doet zich voor of onze waarnemingen zonder meer te vergelijken zijn met de door Weese aan het hartlong-praeparaatnbsp;bepaalde Aufbrauch-dosis. De volgende factoren moet men hierbijnbsp;overwegen.

1. nbsp;nbsp;nbsp;Volgens Weese (9, 10, 11, 12) wordt bij het passeeren vannbsp;een orgaan het digitoxine volledig gebonden.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Bij een Starling-praeparaat wordt door een slechter wordendenbsp;hartactie de door de digitalis toch reeds achteruitgaandenbsp;coronairstroom minder. Een circulus vitiosus ontstaat, die hetnbsp;hart spoedig doet stilstaan. Bij het Langendorff-praeparaatnbsp;blijft de voeding van de hartspier, behoudens de digitalisnbsp;invloed op de coronairvaten, tot het laatst toe intact.

Wij mogen dus een grootere dosis digitoxine, tot hartstilstand optreedt, verwachten, dan Weese het vond. Hoogstens zounbsp;het kunnen zijn, dat de arhythmie bij een zelfde dosis optrad,nbsp;daar wij kunnen aannemen, dat bij een Starling-praeparaat denbsp;voeding van het hart tot op dat moment ongestoord blijft.

3. nbsp;nbsp;nbsp;Een overigens nog hypothetisch opnemen van het digitoxinenbsp;vanuit het endocard ontbreekt.

Van de protocollen der proeven heb ik er slechts ��n meer uitvoerig opgenomen, opdat de lezer een indruk van de wijze van toedienennbsp;zou krijgen. Speciaal wil ik er den nadruk op leggen, dat denbsp;doodelijke dosis een kleine speelruimte voor subjectieve be-invloeding vrijlaat, doordat men moet overwegen of er op eennbsp;zeker moment nog een injectie noodig is of dat het hart nu welnbsp;vanzelf tot stilstand zal komen.

De opgenomen curves vertoonen bovenaan de contracties van het atrium en beneden die van de ventrikel. In enkele gevallen hebbennbsp;wij zoowel de linker alsook de rechter ventrikel opgenomen,nbsp;doch zagen dat deze in hun reactie op het digitoxine geheel gelijknbsp;zijn. Ook de beide atria geven onderling identieke beelden. Doornbsp;snelleren gang van het kymografion in het tweede deel der opgenomen mechanogrammen is gelegenheid gegeven zich een oordeelnbsp;te vormen over den aard der rhythmestoornissen.

9.50 Het hart klopt regelmatig. Opnemen van normaalperiode (I). Frequentie 180 p. m. Coronairdebiet 50 cc p. m.

9.53�9.59 Injectie van 0,04 mg digitoxine. Frequentie 168, regelmatig. (II). Coronairdebiet 50 cc p. m. Uitslagen iets toegenomen. Begin therapeutisch stadium.

10.02�10.08 Injectie van 0,04 mg digitoxine. Frequentie 156 p. m. (III). Coronairdebiet 44 cc p. m. Ventrikeluitslagen toegenomen.

10.10�10.13 Injectie van 0,02 mg digitoxine. Frequentie 144, regelmatig. (IV). Coronairdebiet 40 cc p. m.

10.15�10.18 Injectie van 0,02 mg digitoxine. Frequentie 156, regelmatig. (V). Coronairdebiet 38 cc p. m.

10.25 Plotseling begin van ,,periodic variations�, ontstaan door interferentie van de in een iets ander rhythme slaandenbsp;atria (freq. 172) en ventrikels (freq. 186). Er bestaat eennbsp;compleet block. (VI). Coronairdebiet 38 cc p. m.

10.30�10.33 Injectie van 0,02 mg digitoxine. Periodes verkort tot 7 slagen. Verder onveranderd. (VII).

10.35�10.38 Injectie van 0,02 mg digitoxine. De uitslagen worden langzamerhand kleiner en na 8 a 10 min. komt het tot eennbsp;systolische stilstand. (VIII). Coronairdebiet 24 cc p. m.

2.55�3.10 Praepareeren van het hart. Pericard-extirpatie blijkt goed gelukt. Opnemen van normaalperiode. (I). Hart kloptnbsp;regelmatig. Frequentie 150 p. m. Coronairdebiet 48 cc p. m.

3.25 Na injectie van 0,04 mg digitoxine is het therapeutische stadium bereikt. Frequentie 128 p. m. regelmatig. Coronairdebiet 44 cc p. m. Uitslagen zoowel van atrium als vannbsp;ventrikel toegenomen. (II).

3.40 Na injectie van 0,11 mg digitoxine is het toxische stadium bereikt. Plotseling ontstaan van de ,,periodic variations�.nbsp;(III). Frequentie van het atrium 120, ventrikel 138 p. m.nbsp;Coronairdebiet 36 cc p. m.

3.55 Na injectie van 0,16 mg digitoxine begint het letale stadium. De ventrikel komt tot systolischen stilstand, terwijl hetnbsp;atrium nog regelmatig doorklopt. (IV). Na toevoeging vannbsp;nog 0,02 mg komt ook dit tot stilstand. Coronairdebietnbsp;22 cc p. m.

Toxische dosis 0,11 mg, ,, nbsp;nbsp;nbsp;,, ,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,, 0,0155 mg.

2.00�2.15 Praepareeren van het hart. Dit blijkt in een gelatineuze massa, die er op sommige plaatsen mee vergroeid is, verpaktnbsp;te zijn. Desondanks gelukt het praepareeren goed. Opnemennbsp;van normaalperiode. (I). Frequentie 158 p. m., regelmatig.nbsp;Coronairdebiet 72 cc p. m.

2.33 Na injectie van 0,04 mg digitoxine is het therapeutisch stadium bereikt. (II). Frequentie 144, regelmatig. Coronairdebiet 60 cc p. m.

2.55 Na injectie van 0,14 mg digitoxine wordt het hart onregelmatig, in den vorm van periodic variations. Toxische stadium. (III). Hartblock. Frequentie atrium 168, ventrikel 154 p. m.nbsp;Coronairdebiet 48 cc p. m.

3.00 Letale stadium bereikt na injectie van 0,16 mg digitoxine. Na enkele minuten stilstand van de ventrikel in systole (IV).nbsp;Het atrium komt pas na toevoeging van nog 0,04 mg digitoxine tot stilstand. Coronairdebiet 34 cc p. m.

Therapeutische dosis 0,04 mg, per gram hart 0,0053 mg digitoxine Toxische dosisnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,14 mg,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,0186 mgnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,

Letale dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,16 mg,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,0213 mgnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,

2.05�2.17 Praepareeren van het hart. Het blijkt, dat bij de operatie slechts de onderste helft van het pericard is weggenomen. Opnemen van een normaalperiode. (I). De curvenbsp;vertoont enkele extra-systolen, waarschijnlijk uitgaande vannbsp;de ventrikel. Frequentie 132. Coronairdebiet 40 cc p. m.

2.35 Na injectie van 0,06 mg digitoxine is het therapeutische stadium bereikt. (II). Frequentie 108. Coronairdebiet 33 ccnbsp;p. m. Nog steeds enkele extra-systolen.

2.45 Na injectie van 0,10 mg digitoxine is plotseling het toxische stadium bereikt. Frequentie ventrikel 144, atrium 132 p. m.nbsp;Coronairdebiet 38 cc p. m. (III).

2.56 Na injectie van 0,16 mg digitoxine komen de ventrikels in systole tot stilstand (IV). Letale stadium. Coronairdebietnbsp;28 cc p. m. De atria worden pas na toevoeging van 0,04 mgnbsp;tot stilstand gebracht.

Toxische dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,10 mg,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,0120 mgnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,

Letale dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,16 mg,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,0193 mg

9.45�10.00 Praepareeren van het hart. Opnemen van normaal periode. (I). Het hart klopt regelmatig. Frequentie 125.nbsp;Coronairdebiet 30 cc p. m.

10.15 Na injectie van 0,04 mg digitoxine therapeutisch stadium. (II). Frequentie 120, regelmatig. Coronairdebiet 26 cc p. m.

10.38 Na injectie van 0,13 mg digitoxine toxisch stadium. Het atrium klopt in den vorm van een trigeminus, de ventrikelnbsp;als bigeminus. (III). Frequentie ventrikel 144 p. m. Coronairdebiet 23 cc p. m.

10.45 Na injectie van 0,14 mg digitoxine letaal stadium. De ventrikels woelen nog wat en komen daarna in systole totnbsp;stilstand (IV). Het atrium klopt regelmatig door en heeftnbsp;nog 0,04 mg digitoxine noodig om tot stilstand te komen.nbsp;Coronairdebiet 15 cc p. m.

Toxische dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,13 mg,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,0137 mg

Letale dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,14 mg,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,0147 mgnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,

9.55�10.15 Praepareeren van het hart. Het hart klopt regelmatig. Opnemen normaalperiode. (I). Frequentie 130 p. m. Coro-nairdebiet 44 cc p. m.

10.28 Therapeutisch stadium na injectie van 0,04 mg digitoxine. (II). Frequentie 120 p. m., regelmatig. Coronairdebietnbsp;36 cc p. m.

10.46 Na injectie van 0,10 mg digitoxine toxisch stadium. Pulsus bigeminus.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;Frequentie 108nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;p.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;m.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;Coronairdebietnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;29nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;cc

10.57 Na injectie van 0,136 mg letaal stadium bereikt. Stilstand van de ventrikels in systole, terv/ijl de atria nog doorkloppen. (IV). Voor het tot stilstand komen der atria isnbsp;nog 0,03 mg noodig. Coronairdebiet gedaald tot 22 cc p. m.

Toxische dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,10 mg, ,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,0128 mgnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,

Letale dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,136nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;mg, ,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,0172 mgnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,

10.25�10.40 Praepareeren van het hart. Hart klopt regelmatig. Opnemen normaalperiode. (I). Frequentie 120. Coronair-debiet 66 cc p. m.

11.08 Therapeutisch stadium. (II). Na injectie van 0,06 mg digi-toxine. Frequentie 100 p. m., regelmatig. Coronairdebiet 40 cc p. m.

11.24 Toxisch stadium. Atrium en ventrikel kloppen in bigeminus rhythme. Frequentie 152 p. m. (III). Coronairdebiet 48 ccnbsp;p. m. Gebruikt 0,12 mg digitoxine.

11.45 Na injectie van 0,18 mg digitoxine letaal stadium. (IV). plotselinge systolische stilstand der ventrikels, terwijl denbsp;atria nog kleine contracties vertoonen en dan eveneensnbsp;zonder verdere toevoeging van digitoxine tot stilstandnbsp;komen. Het coronairdebiet was gedaald tot 36 cc p. m.

Therapeutische dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,06nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;mg,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;pernbsp;nbsp;nbsp;nbsp;gramnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;hart 0,0087nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;mgnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;digitoxine

Toxische dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,12nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;mg,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,, 0,0174nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;mg

Letale dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,18nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;mg,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,, 0,0261nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;mg

9.30�9.43 Praepareeren van het hart. Het hart klopt regelmatig. Opnemen van een normaalperiode. (I). Frequentie 90 p. m.nbsp;Coronairdebiet 36 cc p. m.

10.01 Begin van het therapeutisch stadium na injectie van 0,04 mg digitoxine (II). Frequentie 168 p. m. regelmatig. Coronairdebiet 25 cc p. m.

10.25 Na injectie van 0,125 mg digitoxine overgang in het toxische stadium. Arhythmie van niet nader te analyseeren aard. (III).nbsp;Frequentie 156 p. m. Coronairdebiet 20 cc p. m.

10.37 Letale stadium na injectie van 0,165 mg digitoxine. Na de vorming van enkele perioden komt de ventrikel systolischnbsp;tot stilstand. (IV). Coronairdebiet 18 cc p. m. Atria nietnbsp;geregistreerd.

Toxische dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,125 mg, ,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,0123 mgnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,

Letale dosis nbsp;nbsp;nbsp;0,165 mg, ,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,0162 mg

De onderscheiding van een therapeutisch, een toxisch en een letaal stadium is bij de digitalisdoseering aan het volgens Langen-dorff ge�soleerde hart gemakkelijk. Opmerkelijk is het optredennbsp;van de arhythmie in den vorm van de door Cushny beschrevennbsp;..periodic variations� (48), ten teeken, dat er een dissociatienbsp;tusschen atrium en ventrikel is ontstaan, waarbij elk van beidennbsp;regelmatig, doch in een iets andere frequentie klopt. Door interferentie ontstaat dan het typische golfverschijnsel in de curves.nbsp;In drie van de acht intoxicaties zagen wij dit.

Minder vaak zagen wij praemortaal woelen optreden. Slechts in ��n geval was dit duidelijk zichtbaar.

De coronairdoorstrooming verminderde in den loop van al onze proeven onder de inwerking van de digitalis. Deze verminderingnbsp;was reeds zichtbaar in stadia, in welke nog slechts sprake wasnbsp;van een therapeutische dosis. Tabel 4 over het coronairdebietnbsp;moge dit verduidelijken. Dit verloop is in overeenstemming metnbsp;de gegevens der literatuur (49).

Ook de frequentieveranderingen vertoonden het voor het gedenerveerde hart typische verloop. Wij vonden gemiddeld:

De tijdens het beginstadium nauwelijks veranderde frequentie van den �pacemaker� wordt in later stadia doorbroken door denbsp;activiteit van de lagere centra. Opmerkelijk is, dat de frequentienbsp;van de vooraf aan pericard-extirpatie onderworpen harten zooveelnbsp;grooter is dan die van de normale. Ik vond gemiddeld 155 tegen 116.nbsp;Ook in latere stadia der vergiftiging bleef dit verschil bewaard.nbsp;De oorzaak van dit verschijnsel is mij niet duidelijk geworden.nbsp;Bij het intacte dier is de frequentie van het normale en hetnbsp;pericardlooze hart gelijk, zij bedraagt ongeveer 220 p. m.

Wat betreft de grootte der gevonden doses, deze kunnen wij het beste in den vorm van tabel 5 weergeven.

Bij het bestudeeren van dit cijfermateriaal valt op, dat zoowel voor normale als voor pericardlooze katten het hartgewicht watnbsp;aan den hoogen kant is. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit,nbsp;dat het bindweefsel vooral aan de hartbasis tijdens de door-strooming zeer oedemateus wordt. Naar wij vermoeden wordtnbsp;dit veroorzaakt door het ontbreken van eiwitten en daarmeenbsp;van een collo�d-osmotischen druk in de doorstroomingsvloeistof.nbsp;Uit de tabel kunnen wij concludeeren, dat zoowel de therapeutischenbsp;als de toxische en de letale dosis digitoxine, bepaald aan het volgensnbsp;Langendorff ge�soleerde orgaan, voor normale en pericardloozenbsp;kattenharten, waarbij een harthypertrophie van 18,5 % is opgetreden, per gram hart berekend, gelijk is.

Vergeleken met de Starlingproeven van Weese (9), die een Effectiv-dosis van 0,0046 mg per gram hart vond, is onze letalenbsp;dosis drie maal zoo hoog. Een van de hoofdredenen hiervan hebbennbsp;wij reeds uiteengezet. Weese geeft echter bovendien aan dat eennbsp;capillairstelsel, dat voordien alle glycoside uit de doorstroomingsvloeistof tegenhield, tegen het bereiken van de Effektiv-dosis gaatnbsp;lekken. Het zou dus mogelijk zijn dat het hieraan te wijten wasnbsp;dat mijn dosis letalis zoo groot is. In dat geval evenwel zou mijnnbsp;therapeutische dosis en ook de toxische dosis zeer ver van denbsp;letale dosis verwijderd moeten zijn en ongeveer overeenkomennbsp;met de waarden van Weese. Dit is niet het geval. De verhoudingnbsp;tusschen therapeutische, toxische en letale dosis is ongeveernbsp;dezelfde, als ook elders voor digitalis opgegeven wordt (zie b.v.nbsp;de digitalismonographie van het Rijks-Instituut voor pharmaco-therapeutisch onderzoek 49).

Na aldus de gevoeligheid van de kat na pericard-extit patie voor de doodelijke dosis digitalis zoowel bij het ge�soleerde orgaan alsnbsp;bij intraveneuze infusie volgens Hatcher-De Lind te hebbennbsp;vergeleken met die van het normale dier, deed zich de behoeftenbsp;gevoelen dit ook met een wijze van toedienen te doen, die meernbsp;het therapeutisch gebruik der digitalisglycosiden benadert. Hetnbsp;kenmerkende verschil van deze wijze van toedienen met de totnbsp;nu toe gevolgde methoden is, dat men hier niet te maken heeftnbsp;met de werking van digitalis, zooals die zich in een kort tijdsbesteknbsp;openbaart, maar met de werking op langeren termijn. Dezenbsp;werking is in vele opzichten verschillend.

In vroeger tijd is dit wei eens over het hoofd gezien. Zoo meenden Levine en Cunningham (50) uit hun electrocardiografischnbsp;onderzoek gedurende de infusie volgens Hatcher conclusies tenbsp;kunnen trekken voor de therapeutische doseering van digitalis.nbsp;Zij vonden de therapeutische dosis bij 25 % der Hatcher-waardenbsp;en de toxische dosis bij 48 %.

De mededeelingen van Fromherz en Welsch (32), die vonden, dat de Hatcher-waarde geen dosis letalis minima was, zetten dezenbsp;constructie op losse schroeven. Het bleek namelijk, dat een dosisnbsp;van 50 % der Hatcher-waarde nog in staat was alle proefdierennbsp;binnen 14 dagen te dooden. Ja, zelfs na 30 % der Hatcher-dosisnbsp;blijven niet alle proefdieren in leven.

Het is wel duidelijk, dat hiermee de bewering, dat 25 % der Hatcher-dosis de therapeutische dosis voorstelt, nogal wankelnbsp;komt te staan.

werking van de digitalisglycosiden, in een eenvoudig verband tot de directe werking staat.

Aan Li en Van Dyke (51) ontleen ik de volgende gegevens: De Hatcher-dosis van digitoxine voor katten is 0,39 mg per kilogramnbsp;lichaamsgewicht, terwijl zij voor lanadigine 0,3 mg bedraagt. Dochnbsp;bij toedienen van 0,10 mg intraveneus om den anderen dag treedtnbsp;bij digitoxine de dood na twee injecties in, maar bij lanadiginenbsp;pas na drie tot vier injecties. Had men strophanthine of een vannbsp;de geninen in plaats van lanadigine gebruikt, dan was dit verschilnbsp;nog sterker tevoorschijn gekomen. (32).

Naast den invloed van het gebruikte praeparaat vindt men een minstens even zoo grooten invloed van de diersoort. Wij citeerennbsp;weer Li en Van Dyke:

Voor honden is de Hatcher-waarde van digitoxine 0,37 mg per kg lichaamsgewicht en van lanadigine 0,33. Door 45 % der Hatcher-waarde van digitoxine dagelijks toe te dienen treedt de doodnbsp;in na gemiddeld 15 dagen. Een dagelijksche dosis van 27% dernbsp;Hatcher-waarde van lanadigine is evenwel reeds in staat om denbsp;honden na 14 dagen te dooden.

Het moest dus mogelijk geacht worden, dat door de pericard-extirpatie in het hart een toestand ingetreden zou kunnen zijn, waardoor dit bij ,,zeitlose� observatie anders zou reageeren dannbsp;het normale hart.

Om de werking van niet doodelijke en evenmin toxische doses digitalis op het hart waar te nemen, waren wij wel genoodzaakt,nbsp;tot de electrocardiograaf onze toevlucht te nemen. Over denbsp;kwestie digitalis en electrocardiogram is reeds zeer veel geschreven,nbsp;waarbij de schrijvers tot de meest verschillende conclusies kwamen.nbsp;Hieruit blijkt wel, dat de methode niet ideaal is.

Nadat de oudste onderzoekers Straub (53), Rothberger en Winterberg (54) de aandacht gevestigd hadden op de grovenbsp;electrocardiografische veranderingen tengevolge van de doornbsp;digitalis veroorzaakte rhythmestoornissen, kwamen gedurende dennbsp;wereldoorlog mededeelingen over afwijkingen in het electrocardiogram, die in hoofdzaak betrekking hadden op het ventri-culaire gedeelte (Cohn, Fraser en Jamieson 55). De beschrevennbsp;verschijnselen bestaan in hoofdzaak uit een verlaging, respectievelijk

een negatief worden van den zoogenaamden T top. Ongeveer tegelijkertijd gaf De Boer (56) in een experimenteel onderzoeknbsp;aan kikkerharten een verklaring, die in wezen nog thans geaccepteerd wordt.

In de klinische literatuur der Angelsaksische landen heeft in de volgende jaren deze negatieve T top zeer de aandacht getrokken.nbsp;Ten slotte raadde Pardee aan bij de doseering van digitalis zichnbsp;te laten leiden door de T top veranderingen (57). Bromer ennbsp;Blumgart (58) baseerden op deze afwijking in het electrocardiogram zelfs een doseerings-systeem.

In de Europeesche literatuur vond men op dit gebied slechts weinig gegevens. Blumenfeid en Strauss (59) zagen klinischnbsp;bij slechts ��n op de veertig met digitalis behandelde pati�ntennbsp;een diphasisch worden van den T top; wel werd deze in een grooternbsp;percentage verlaagd. Coelho (60) kon bij honden zelfs geennbsp;neiging tot negatief worden van T ontdekken onder invloed vannbsp;digitalis. Gr�nbaum meende, dat een negatieve T top slechtsnbsp;bij hoogere doseering zou optreden dan in Europa gebruikelijknbsp;was (61) en dat het als een toxisch verschijnsel moest wordennbsp;opgevat, dat gevaar voor een beschadiging van het hart oplevert.nbsp;Van pharmacologische zijde kreeg in de laatste jaren deze vreesnbsp;voor hooge digitalisdoses nieuw voedsel, toen B�chner en Bauernbsp;(35, 36) inderdaad anatomische hartspierafwijkingen vonden nanbsp;hooge doses digitalis. De neiging ontstond om elke veranderingnbsp;in het electrocardiogram tengevolge van digitalis aan anatomischenbsp;veranderingen toe te schrijven. Bovendien deelden Dietrich ennbsp;Schwiegk (62) mee, dat zij een negatieven T top door zuurstofgebrek konden opwekken en dat dit bijzonder gemakkelijk gingnbsp;bij lijders aan angina pectoris. Voor ons waren deze gegevensnbsp;van belang, daar Tjia (7) in zijn harten na pericard-extirpatienbsp;kleine bindweefselhaardjes vond, welke mogelijkerwijze eveneensnbsp;een invloed in deze richting zouden kunnen uitoefenen.

Zoowel van klinische zijde (Aschenbrenner 63), als door eveneens door klinici verrichte pharmacologische proeven (Korth en Spang 64) is aangetoond, dat de genoemde electrocardiografischenbsp;afwijkingen na digitalistoediening ook zonder anatomische veranderingen kunnen voorkomen.

Ten slotte zij nog gemeld, dat Pietrkowski (65) bij kikkers door uitrekken van de atria electrocardiografische afwijkingen, analoognbsp;aan die na het gebruik van digitalis kon opwekken. Daar in onsnbsp;geval door de pericard-extirpatie aanleiding gegeven werd totnbsp;dilatatie van het hart, welke zich ook aan de atria zal uiten, moestnbsp;ook om deze reden het mogelijk geacht worden dat het pericard-looze hart anders dan het normale hart zou reageeren.

In het voorafgaande was alleen sprake van de veranderingen die de T top ondergaat; het is geenszins de bedoeling de andere reedsnbsp;sinds lang bekende afwijkingen daarbij over het hoofd te zien.nbsp;Op de volgende bladzijden zal beschreven worden hoe aan een serienbsp;katten een subcutane injectie digitoxine gegeven wordt, waarnanbsp;electrocardiografisch het effect op het hart gecontroleerd wordt.nbsp;Door variatie in de doseering verkregen wij een overzicht overnbsp;de uitwerking bij toenemend groote doses. Hierbij hebben wijnbsp;ervoor gezorgd onder de grens te blijven, waarbij anatomischenbsp;veranderingen in de hartspier optreden, daar deze doses voor denbsp;practijk minder van belang zijn. Deze grens hebben wij volgensnbsp;Bauer en Reindel (66) bij een dosis van 0,14�0,16 mg digitoxinenbsp;per kg lichaamsgewicht aangenomen.

Een electrocardiogram werd opgenomen 5 uur en 29 uur na de injectie. Pardee (57) geeft op, dat de werking op het electrocardiogram 2 uur na toediening intreedt en het maximum nanbsp;6 tot 10 uur bereikt. De duur ervan zou 24 uur zijn, hoewel hetnbsp;ook veel langer kan duren. Bauer (66) vond reeds na minimalenbsp;doses digitoxine enkele minuten na de injectie optredende afwijkingen in het electrocardiogram, die echter spoedig weer verdwijnen, doch waar hij intraveneus injiceerde, kon dit voor onsnbsp;buiten beschouwing blijven.

Voor onze proeven stond ons een electro-cardiograaf volgens Einthoven, model ,,Edelmann�, ter beschikking. Het bleek nietnbsp;mogelijk door electroden op de huid, na deze van haren bevrijdnbsp;te hebben,ofdooronderdehuid gestoken stalen naalden voldoendennbsp;kleinen weerstand te krijgen, zoodat wij ons moesten beperkennbsp;tot de oesophagus-anus afleiding, waarmee ook de meeste anderenbsp;onderzoekers, behalve Bauer en Reindel (66), hebben volstaan.nbsp;Door de eenigszins andere ligging van het hart bij de kat, meer

in de as van het lichaam, meenen wij, dat deze afleiding ongeveer gelijk is aan afleiding II bij den mensch.

Als electroden werden zilveren, met zilverchloride bedekte, staven gebruikt; in een deel der gevallen deden ook vernikkeldnbsp;koperen electroden dienst.

In de anus komt een 10 cm lange en 1 cm dikke staaf. Voor de oesophagus is een j4 dikke staaf bestemd, die circa 15 cm vernbsp;vanaf de tandenrij ingebracht wordt, hetgeen gemakkelijk gaat,nbsp;als de kop geheel in het verlengde van den hals gestrekt wordt.nbsp;Daar het niet mogelijk was de katten bij de telkens te herhalennbsp;opname van een electrocardiogram iederen keer weer te narcoti-seeren, hebben wij geprobeerd of de narcose ook gemist konnbsp;worden. Bij een voorzichtige behandeling en als men niet al tenbsp;wilde dieren uitzoekt, lukt het inderdaad wel de electrodennbsp;buiten narcose in te brengen zonder dat geweld gebruikt behoeft te worden. De frequentie van het hart ondergaat dusnbsp;geen wijzigingen. Wij hebben ons bij de vele voorproeven ervannbsp;kunnen overtuigen, dat de vooraf in rust door auscultatie bepaalde hartfrequentie volkomen onveranderd electrocardiografischnbsp;opgenomen werd.

Op de volgende bladzijden worden de resultaten van het onderzoek vermeld. De gegevens, die het uitmeten der electrocardiogrammennbsp;opleverde, worden in tabelvorm gebracht.

Daar het niet mogelijk is alle electrocardiogrammen af te beelden, hebben wij van elke groep de meest karakteristieke uitgekozen,nbsp;terwijl bovendien enkele afwijkende gevallen opgenomen zullennbsp;worden.

Bijzonderheden betreffende het ST stuk enz. vindt men in de kolom ,,opmerkingen�.

We zien, dat behoudens een verlangzaming van het hart en een matige toeneming van den T top* nauwelijks eenige verandering is opgetreden,nbsp;weshalve wij ervan hebben afgezien deze dosis aan pericardlooze dierennbsp;te geven.

We zien, dat de frequentie een weinig toeneemt, evenals de geleidingstijd en de hoogte van de R uitslag. Belangrijk is de verandering in de groottenbsp;van den T top. Deze neemt in twee van de drie gevallen belangrijk toe.nbsp;In deze twee gevallen was de T top voordien klein. In het derde gevalnbsp;was de T top voor de injectie normaal van grootte en bleef onveranderd.nbsp;Door de kleine aanvangswaarde is de toename van den T top geflatteerd.

Kat 48, 29 uur na de injectie. Geringe afname van de frequentie.nbsp;De T top wordt hooger.

We zien een geringe toename van PR. De P en T top zijn in grootte toegenomen. De uitslag van R is verminderd. De duur van QS is korternbsp;geworden.

De frequentie, de afstand PR en de afstand RT zijn weinig veranderd. De duur van het QRS complex is verminderd. De uitslag van R wordt kleiner,nbsp;terwijl de T tap grooter wordt. De veranderingen van de R en van dennbsp;T top zijn tegengesteld. Mogelijkerwijs moet hier aan het lateralisatie-effectnbsp;van Winternitz (67) gedacht worden.

We zien, dat de frequentie onveranderd blijft. Ook PR en RT veranderen weinig. De afstand QS is 5 uur na de injectie verkort. Slechts de groottenbsp;der uitslagen is belangrijk veranderd. P en R zijn in grootte toegenomen,nbsp;terwijl de T top gemiddeld kleiner werd. Deze verlaging van den T top vondnbsp;echter slechts in ��n van de drie gevallen plaats, in beide andere bleef denbsp;T top onveranderd.

De opgetreden veranderingen bestaan uit een vermindering van de frequentie, een verlenging van den afstand PR en een verkorting van RT. De grootte der uitslagen van P en T is verminderd, terwijl R grooter werd.nbsp;Twee katten hebben gebraakt. Bij ��n kat trad extra-systolie op.

Er is een vermindering van de frequentie te zien. De afstanden PR en QS zijn verlengd. RT is, althans na 29 uur, verkort. De uitslag van R isnbsp;vergroot, die van T belangrijk kleiner geworden. Deze verandering trad bijnbsp;alle drie katten op. Alle katten hebben gebraakt.

Ook hier duidelijke veranderingen. Wat den tijdsduur betreft, de frequentie is verminderd, de afstand RT is verkort, terwijl PR verlengd is. Denbsp;uitslagen zijn alle kleiner geworden. Bij twee van de drie katten werd denbsp;T top kleiner, slechts bij ��n kat werd deze grooter. Alle katten hebbennbsp;gebraakt.

De frequentie is verminderd, PR is verlengd, RT na 29 uur verkort. Ook QS is verlengd. De T top is in twee van de drie gevallen verlaagd, in hetnbsp;derde onveranderd. E�n maal werd de T top zelfs negatief. De uitslagennbsp;van R zijn vergroot, die van P na 29 uur verkleind. Bij ��n kat isnbsp;misschien een 2:1 blok ontstaan. Om dit zeker vast te stellen zoudennbsp;meedere afleidingen noodig geweest zijn. Dezelfde kat had 10 dagen nanbsp;de injectie een niet precies te localiseeren heterotopie (?). Alle kattennbsp;hebben gebraakt.

De toxische dosis blijkt te zijn bereikt. De frequentie neemt toe. In twee van de drie gevallen nemen heterotope centra de leiding. PR is verlengd.nbsp;De uitslagen worden kleiner, behalve de T top, die grooter wordt. Ditnbsp;kan echter ook een toevallige verandering zijn, daar kat 23 met zijnnbsp;kleinen T top slechts eenmaal in rekening gebracht kon worden. Laat mennbsp;deze buiten beschouwing, dan is T zelfs iets kleiner geworden.

Uit vrees voor beschadiging der harten werd er van afgezien pericardlooze katten met deze dosis in te spuiten.

In deze op het eerste gezicht zeer verwarrende hoeveelheid cijfers blijken toch enkele groote lijnen aantoonbaar. Wij zullennbsp;ons in het volgende voorloopig beperken tot het normale diernbsp;om daarbij het verloop der digitaliswerking te analyseeren.

Om het overzicht te vergemakkelijken heb ik de veranderingen in procenten der verschillende onderdeden van het electrocardiogram van het normale dier in tabel 6 bijeengebracht.

Ter vermijding van dubbele getallen is daarbij het gemiddelde van de veranderingen na 5 en na 29 uur genomen (behalve bijnbsp;dosis 0,14 mg).

Het blijkt direct, dat wij de veranderingen van de grootte van den P en R top wegens de onregelmatigheid ervan kunnen uitschakelen.

Wij zien een polsverlangzaming welke bij hooge doses voor een versnelling plaats maakt, zooals dit in den regel het geval is. Denbsp;aandacht wordt echter getrokken door het optreden in tweenbsp;phasen van de verlangzaming. Ik geloof niet dat dit een toevalligenbsp;vondst is, want de verlangzaming trad in alle drie gevallen, waarbijnbsp;0,04 mg digitoxine gegeven werd, op, terwijl ik nog over eennbsp;vierde niet opgenomen geval beschik, waarbij eveneens een verlangzaming volgde en wel van 240 op 188.

aanhalen, dat de polsverlangzaming na digitalis-toediening op twee verschillende manieren verklaard wordt, n.l.:

1. nbsp;nbsp;nbsp;door prikkeling van het vaguscentrum (eventueel door denbsp;nervus depressor);

Beide opvattingen bestrijden elkaar heftig. (Zie voor literatuur Lend Ie, Erganzungsband I bij Heffters Handbuch).

Bovenstaand verloop schijnt er een aanwijzing voor, dat de vertraging inderdaad op twee manieren tot stand kan komen.

in overeenstemming met de algemeen gangbare opvatting wordt deze door digitalis verlengd. Een verbetering der geleiding bijnbsp;kleine doses, zooals Schellong (68) die vond, is nauwelijksnbsp;zichtbaar.

Deze is, evenals Cheer (69) vond, in de meeste gevallen verkort, doch de verandering lijkt onregelmatig. Wanneer men bedenkt,nbsp;dat de RT afstand, hoewel niet gelijk aan, toch nauw verbandnbsp;houdt met den duur der systole, dan zal het duidelijk zijn dat wijnbsp;hier een belangrijk gegeven over de werking van digitalis innbsp;handen hebben.

Nu is de duur van de systole een functie van de frequentie. Bij grootere frequentie wordt in de eerste plaats de diastole korter,nbsp;maar ook de systole neemt in duur af. Vele formules zijn overnbsp;dezen samenhang opgesteld (zie Wigge rs. Circulation in health andnbsp;disease. 1923, bladz. 103). Bijna alle komen zij daarop neer, datnbsp;de duur van de systole omgekeerd evenredig is met den wortelnbsp;uit de frequentie. Voor ons doel leek de formule van Lombardnbsp;en Cope het meest geschikt. Zij luidt:

de frequentie aangeeft. Hij wordt door allerlei omstandigheden be�nvloed en is slechts onder volkomen gelijke omstandighedennbsp;voor alle dieren gelijk.

Het leek ons van belang de grootte van K onder invloed van digitalis na te gaan. Om aan te toonen dat de factor K voor kattennbsp;een vaste grootheid is voor verschillende dieren en voor verschillende frequenties, hebben wij in tabel 7 over de veranderingnbsp;van K na digitalis bij de waarde v��r de injectie tevens de frequentienbsp;vermeld. De waarde van K blijkt te varieeren tusschen 0,338 ennbsp;0,356 voor onbehandelde dieren, terwijl geen verband met denbsp;frequentie bestaat.

In de laatste kolom van tabel 7 is weer voor de verdere verwerking het gemiddelde van de percentages verandering na 5 en nanbsp;29 uur genomen.

Wij zien, dat het verhoudingsgetal K een duidelijke relatieve verkorting van den duur der systole tengevolge van de werkingnbsp;van digitalis aantoont. Hierbij worden de volgende bijzonderhedennbsp;opgemerkt:

1. nbsp;nbsp;nbsp;Bij doses, die aanleiding geven tot arhythmie�n treedt eennbsp;verlenging op, ook bij die harten, die niet arhythmisch zijnnbsp;geworden.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Bij een dosis van 0,06 mg is er een verkleining van de factor K,nbsp;die bij 0,08 mg weer ontbreekt.

Opgemerkt moet worden, dat Cheer een andere formule gebruikte, zoodat zijn waarden niet direct te vergelijken zijn.

Deze vertoont in het gebied van 0,06 en 0,08 mg een verkorting. Bijzonder interessant zijn de bij kat 41 optredende extra-systolen.nbsp;Hierbij vinden wij een breed QRS complex, een hooge R en eennbsp;negatieven T top. Deze configuratie herinnert sterk aan de oorspronkelijke afbeeldingen van De Boer (56). Deze vond bijnbsp;vervroegde prikkeling een vertraging van de prikkelgeleidingnbsp;tengevolge van een nog niet geheel voltooid herstel na de vorigenbsp;contractie, welk herstel onder invloed van digitalis verlangzaamdnbsp;is. Hierdoor ontstaat een verschuiving van de basale en apicalenbsp;negativiteit, uit de interferentie waarvan hij het afwijkende beeldnbsp;kon verklaren. Het is dus niet noodig in het onderhavige gevalnbsp;aan te nemen, dat de extra-systole van de rechter ventrikel uitgaat,nbsp;doch zij kan ook in het atrium ontstaan zijn.

1. nbsp;nbsp;nbsp;Bij kleine doses een neiging tot grooter worden. Hierop weesnbsp;reeds Bauer (71). Dat dit verschijnsel bij onze proeven geflatteerd is, hebben wij reeds uiteengezet. Het treedt ook nietnbsp;bij alle katten op. Het hier bedoelde toenemen van den T topnbsp;is niet geheel identiek met het ,,low voltage effect�, daar Pnbsp;en R er in wisselende mate aan deelnemen.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Bij groote doses een neiging tot kleiner worden. Een negatievennbsp;T top zagen wij bij de normale katten geen enkele maal.

Figuur 11 moge het verband tusschen de veranderingen van den T top en die van de factor K aantoonen. Hierin is de waarde v��rnbsp;de injectie van beide grootheden als 100 aangenomen en worden

de veranderingen in positieven of negatieven zin naar boven resp. naar beneden afgezet.

Na enkele extra-systolen reeds bij een lagere doseering, nemen bij 0,14 mg'kg de lagere centra in twee van de drie gevallen denbsp;leiding over.

Dit treedt vanaf een dosis van 0,10 mg bij alle katten in de eerste uren na de injectie op. Na 0,14 mg zijn de dieren ook den volgendennbsp;dag nog misselijk.

Wij kunnen nu op grond van het electrocardiografisch onderzoek de volgende tabel 8 van de veranderingen tengevolge der verschillende digitalis-doseeringen geven:

Uit deze electrocardiografische veranderingen conclusies over de therapeutische doseering te trekken, brengt ons een weinignbsp;op hypothetisch gebied. Daar wij met normale dieren te doennbsp;hadden, bestond er natuurlijk geen mogelijkheid een ,,verbetering�nbsp;van de circulatie te vinden. Evenwel is de verandering van denbsp;factor K een aanwijzing ervoor, dat digitoxine reeds bij eennbsp;lage doseering de actie van het hart verbetert, doch dat hetnbsp;maximum van werkzaamheid bereikt wordt bij een dosis, dienbsp;slechts weinig onder de toxische ligt. Het is bij deze hoogenbsp;doseering, dat de T top verlaagd wordt.

De gegevens, verkregen door het uitmeten der electro-cardiogrammen worden in tabel 9 samengebracht. Hierin zijn

weer de gemiddelden der veranderingen na 5 en 29 uur, uitgedrukt in procenten, genomen.

De getallen, betreffende de formule van Lombard en Cope zijn in tabel 10 samengevat. Het blijkt, dat de factor K bij denbsp;pericardlooze dieren v��r de injectie grootere verschillen vertoont dan bij normale dieren. Bovendien ligt de waarde ervannbsp;hooger. Bij de normale dieren is het gemiddelde 0,349, terwijlnbsp;dit bij de pericardlooze dieren 0,379 bedraagt. Een verschil derhalve van 9�y. De relatieve duur van de systole is dus korter.nbsp;Het lijkt waarschijnlijk, dat we hierin een uiting van de hypertrophic mogen zien, waardoor het pericardlooze hart zijn inhoudnbsp;in korteren tijd kan uitwerpen dan het normale hart.

Vergelijken we nu den invloed van digitoxine op het E.C.G. der pericardlooze dieren met dien op het E.C.G. der normale dieren,nbsp;dan kunnen we vaststellen, dat deze in groote trekken gelijknbsp;is. Er zijn evenwel de volgende biizonderheden waar te nemen:

De T top vertoont reeds na een dosis van 0,08 mg/kg de neiging lager te worden, tegen bij de normale katten nanbsp;0,10 mg/kg.

Bovendien wordt de T top in twee gevallen negatief, hetgeen we bij de normale katten niet zagen.

3. De factor K uit de formule van Lombard en Cope, die reeds voor de injectie grooter was, bereikt na de toedieningnbsp;van digitoxine een hoogere waarde dan bij de normalenbsp;dieren. De verandering uitgedrukt in procenten is evenwelnbsp;bij beide groepen ongeveer gelijk.

Of wij nu uit deze verschillen mogen concludeeren, dat de gevoeligheid voor digitoxine bij het hypertrophische hart grooter is ? Wat de T top betreft, deze vertoont reeds bij een ongeveer 20%nbsp;kleinere dosis een neiging tot lager worden. Neemt men evenwel de grootte van de factor K in aanmerking, dan blijkt, datnbsp;een belangrijke verkorting van den relatieven systolen-duur pasnbsp;intreedt na 0,10 en 0,12 mg digitoxine per kg lichaamsgewicht,nbsp;dus na een zelfde dosis ais bij de normale dieren. Het pericard-looze hypertrophische hart is dus niet gevoeliger dan het normalenbsp;hart, wat betreft de dosis digitoxine, welke werkzaam is.

Wel is de grootste waarde, die K na digitoxine bereikt, bij de pericardlooze dieren ongeveer 10% hooger dan bij de normalenbsp;dieren, n.l. 0,475 tegen 0,428. De spiermassa van het pericardlooze hypertrophische hart heeft dus na toedienen van digitoxinenbsp;een grootere kracht dan die van het normale hart. En dit lijktnbsp;me een zeer belangrijk resultaat. Immers, hiermee kunnen wenbsp;de oude ervaring uit de kliniek verklaren, dat sterk gedilateerdenbsp;en gehypertrophieerde harten beter op digitoxine reageerennbsp;dan andere harten. Deze hypertrophische harten met hun grootenbsp;spiermassa krijgen na digitalistoediening een veel grootere krachtnbsp;dan minder sterk of heelemaal niet gehypertrophieerde harten.

HOOFDSTUK V.

Histologisch onderzoek.

In verband met de door B�chner c.s. (36, 37) vastgestelde overgevoeligheid van het hart voor digitalis bij de aanwezigheid in de hartspier van anatomische veranderingen zooals degeneraties,nbsp;necrosen, cel-infiltraten, was het noodig, het gebruikte hartenmateriaal aan een histologisch onderzoek te onderwerpen. Temeernbsp;was dit van belang, waar Ne Ie mans (8) in kattenharten na hetnbsp;kunstmatig maken van een aorta-insufficientie cel-infiltraten vond,nbsp;die hij als myocarditische haardjes opvatte. Zijn beschrijving ennbsp;zijn afbeelding lijken zeer veel op die in de publicatie van B�chner,nbsp;hoewel deze haardjes op een geheel andere wijze waren ontstaan.nbsp;Nu had Tjia bij zijn pericardlooze katten in enkele gevallen eennbsp;bindweefselvermeerdering gevonden. Daar hij zijn katten na denbsp;pericardresectie ten deele vrij lang in leven liet, moet aan denbsp;mogelijkheid gedacht worden, dat dit bindweefsel ontstaan is nanbsp;de organisatie van necrosen. In onze proeven hebben de kattennbsp;meestal slechts vier tot zes weken na de operatie geleefd. Alsnbsp;dus na de pericardresectie evenals na het aanbrengen van eennbsp;klepgebrek haardjes in de hartspier ontstonden, was het waarschijnlijk, dat wij deze nog zouden aantreffen.

Van een groot gedeelte van onze katten werd derhalve het hart in formol gefixeerd. Na insluiting in paraffine werden deze dannbsp;met haematoxyline-eosine gekleurd (zie voor techniek Rome is 72).nbsp;Voor het onderzoek werden stukjes spierweefsel uitgekozen vannbsp;den wand van de linker ventrikel bij de basis van de papillairspieren,nbsp;waar volgens Korth en Spang (64) de gezochte afwijkingen hetnbsp;meest voorkomen.

bespreken, doch slechts wijzen op enkele interessante afwijkingen, die gevonden werden. Daarnaast werden bij de meeste dieren,nbsp;ook bij de normale, verschillen in de dichtheid en de verdeelingnbsp;van de cellen gevonden.

Bij kat 29, een pericardloos dier, werd een zeer groot aantal haardjes in de hartspier waargenomen. In elke coupe vindt mennbsp;op meerdere plaatsen groote en kleine ronde necrosen metnbsp;pyknotische en kariolytische kernen. Een gedeelte der spierkernennbsp;is blazig opgezwollen. In de necrotische massa lagen enkelenbsp;polynucleairen, terwijl rondom grootkernige cellen, celdeelings-figuren en fibroblasten gevonden werden (zie fig. 12). Het spierweefsel is op deze plaatsen duidelijk onderbroken.

Ook het electrocardiogram van kat 29 vertoonde afwijkingen (zie E.C.G. kat 29). Wij zien een negatieven P en een negatieven T top.nbsp;Het ST stuk gaat dadelijk na het begin dalen en is niet van dennbsp;T top te scheiden. De frequentie is 250.

Kat 29 was 34 dagen tevoren geopereerd. Het relatieve hari-gewicht bedroeg 4,20 pro mille. In mijn aanteekeningen over den

toestand van het dier lees ik; kat 29 was dadelijk na de operatie geheel normaal en speelsch. De eetlust was goed. Het dier namnbsp;zoo in gewicht toe, dat tot rantsoeneering van het voedsel overgegaan moest worden.

Ondanks de sterke anatomische veranderingen van de hartspier vertoonde deze kat geen verhoogde gevoeligheid voor digitalis.nbsp;De Hatcher-dosis bedroeg 0,33 mg digitoxine per kg lichaamsgewicht en is dus nauwelijks verlaagd te noemen.

Bij kat 31, eveneens pericardloos, vonden wij op een minder groot aantal plaatsen, maar toch in elke coupe, cel-ophoopingen, zooals

fig. 13 toont. Deze fraaie foto laat duidelijk zien, dat ook hier de spiervezels in de celmassa eindigen. Polynucleairen ontbreken.nbsp;Vele der cellen hebben het type van plasmacellen, andere zijnnbsp;meer lymphocytair.

Electrocardiografisch was er in het verloop van RS een ,,notch� zichtbaar en is QS verbreed, terwijl de T top vlak of zelfs negatiefnbsp;is (zie E.C.G. kat 31).

De operatie was 34 dagen geleden geschied. Het relatieve hart-gewicht bedroeg 4,00 pro mille. Klinisch had het dier een goeden indruk gemaakt. Slechts was er gedurende de eerste dagen na denbsp;operatie een kleine ettering van de operatiewonde, welke na hetnbsp;uiteenwijken der wondranden, waardoor de wonde zich reinigennbsp;kon, spoedig genas. Dit dier had zelfs een vrij hooge Hatcher-dosisnbsp;noodig, namelijk 0,43 mg digitoxine per kg lichaamsgewicht.

Bij kat 44, eveneens pericardloos, waarbij (zie bladz. 41) het hart in een gelatineuze massa ingebed bleek, werd het epicard verdiktnbsp;gevonden door bindweefselvermeerdering en door infiltratie van

kleine cellen. De hartspier zelfwas geheel normaal. Electrocardio-grafisch was een lage T top gevonden, terwijl ook de duur van het QRS complex verlengd is (zie E.C.G. kat 44, bladz. 64).

Kat 44 was 28 dagen tevoren geopereerd. Het relatieve hartgewicht bedroeg 5,35 pro mille. Klinisch heeft het dier na het doorstaannbsp;van een infectieuze rhinitis een goeden indruk gemaakt. Bij denbsp;bepaling van de gevoeligheid van dit hart voor digitalis als ge�soleerd orgaan volgens Langendorff bleek de doodelijke dosisnbsp;normaal of zelfs aan den hoogen kant te zijn.

Van de normale dieren werd alleen bij kat 52 een afwijking gevonden. In en onder het verdikte epicardium was een infiltratie van polynucleaire leucocyten, die ook in de buitenste lagen vannbsp;het spierweefsel zijn doorgedrongen (zie fig. 14). Macroscopischnbsp;waren geen teekenen van pericarditis waargenomen.

Het electrocardiogram van kat 52 vertoonde eveneens een afwijkend beeld. Wij zien een negatief QRS complex, met grooten afstand QS, terwijl soms in den opstijgenden tak een �notch�nbsp;zichtbaar is. Ook het ST stuk is niet fraai en vertoont enkelenbsp;schommelingen (zie E.C.G. kat 52). De frequentie is 273.

BBS

De gevoeligheid van het hart van deze kat voor digitalis was bij doorstrooming volgens Langendorff laag te noemen. Het relatiefnbsp;hartgewicht bedroeg 4,75 pro mille, hetgeen de hoogste waardenbsp;vertegenwoordigt, die bij niet geopereerde dieren gevonden werd.

Uit het microscopisch onderzoek kunnen wij de volgende conclusie trekken: Bij katten ontstaan na pericardresectie in enkele gevallen korten tijd na de operatie sterk uitgesproken hartspier-aandoeningen. Hierbij blijft de gevoeligheid voor digitalis echternbsp;onveranderd. Helaas ontbrak de tijd een onderzoek in te stellennbsp;naar de oorzaak van deze hartspieraandoeningen en naar hetnbsp;verband, waarin zij staan met de ook in de andere harten gevondennbsp;verschillen in de verdeeling der cellen.

Bij 35 katten werd het pericardium gereseceerd. Hiervan bleven 16 katten beschikbaar voor het onderzoek naar de gevoeligheidnbsp;voor digitoxine. Bij deze dieren was gemiddeld een harthyper-trophie van 18 % opgetreden.

De letale intraveneuze dosis volgens Hatcher-De Lind was, berekend per kg lichaamsgewicht, bij de pericardlooze dieren gelijknbsp;aan die bij normale dieren.

Bij het volgens Langendorff ge�soleerde hart der pericardlooze dieren werd geen verschil met de normale dieren gevonden, zoowelnbsp;wat betreft de dosis, die het hart doet stilstaan, als wat betreft denbsp;therapeutische en toxische dosis digitoxine, wanneer deze per gramnbsp;hart berekend wordt. De aldus gevonden dosis welke tot hartstilstand leidt, is viermaal zoo groot als Weese�s ,,Aufbrauch-dosis�.

De in de inleiding gestelde vraag naar de grootte van het coronair-debiet bij hypertrophische harten, welke de grootte van de letale intraveneuze dosis bepaalt, moet dus in dien zin wordennbsp;beantwoord, dat bij het pericardlooze hart de coronairdoor-strooming evenredig met de hypertrophie is toegenomen.

Voorts werd electrocardiografisch de invloed van een enkele dosis digitoxine nagegaan. Het bleek mogelijk een verband te leggennbsp;tusschen de veranderingen in het electrocardiogram en de groottenbsp;der gegeven dosis. In het bijzonder wordt de aandacht gevestigdnbsp;op de relatieve verkorting van den duur der systole, uitgedruktnbsp;door den afstand RT in het electrocardiogram, onder invloed vannbsp;therapeutische doses digitoxine.

Bij pericardlooze katten werd eenzelfde serie injecties gegeven. In groote trekken werden dezelfde veranderingen als bij normalenbsp;dieren gevonden. Er bleek evenwel een grootere neiging totnbsp;negatief worden van den T top te bestaan. De kracht van het hart,nbsp;gemeten aan den relatieven duur van RT, was reeds v��r denbsp;injectie grooter en bereikte ook na de toediening van digitoxinenbsp;een hoogere waarde dan bij het normale dier.

Tenslotte werd een histologisch onderzoek ingesteld. Hierbij werden in twee gevallen na pericardextirpatie celinfiltraten in denbsp;hartspier gevonden. In beide gevallen was de gevoeligheid voornbsp;digitoxine normaal.

Bei 35 Katzen wurde der Herzbeutel reseziert. Von diesen Tieren blieben 16 Katzen am Leben, mit denen Versuche �ber die Empfind-lichkeit f�r Digitoxin ausgef�hrt wurden. Bei diesen Tieren warnbsp;eine Herzhypertrophie von im Durchschnitt 18 % entstanden.nbsp;Bei intraven�ser Infusion nach Hatcher-De Lind wurde dienbsp;gleiche t�dliche Dosis, berechnet pro kg K�rpergewicht, gefundennbsp;wie bei normalen Tieren.

Am Langendorff Herzpraeparat wurde gleichfalls kein Unter-schied in therapeutischer und toxischer Dosis gefunden, wahrend auch die Dosis, die das Herz zum Stillstand brachte, berechnet pronbsp;Gramm Herz unverandert war. Letztere Dosis war ungefahrnbsp;viermal so gross wie Weeses Aufbrauchdosis.

Es ergibt sich also, dass die Grosse der Coronardurchblutung, wodurch die Grosse der intraven�s letalen Dosis bestimmt wird,nbsp;beim Tier ohne Herzbeutel der Herzhypertrophie entsprechendnbsp;zugenommen hat.

Weiterhin wurde elektrokardiografisch der Einfluss einer einzigen Dosis Digitoxin bei normalen Tieren untersucht. Indem dies mitnbsp;verschieden hohen Dosen geschah, ergab sich die M�glichkeit,nbsp;genauer als bisher die elektrokardiografischen Veranderungen imnbsp;Verhaltnis zu der H�he der Dosis zu erfassen. Dabei wurden dienbsp;hoch-toxischen Dosen, mit denen Bauer arbeitete, vermieden. Esnbsp;zeigte sich die M�glichkeit, bestimmte Merkmale f�r die Digitalis-wirkung auf zu stellen. Besonders ist hierf�r die Verk�rzung vonnbsp;RT, der elektrischen Systole geeignet.

Bei den Tieren ohne Herzbeutel waren die Elektrokardiografischen Veranderungen die gleichen wie bei den normalen Tieren. Nurnbsp;zeigte sich eine gr�ssere Tendenz der Endschwankung, negativnbsp;zu werden. Die Kraft des Herzens, gemessen an der relativennbsp;Dauer der Systole, war der Hypertrophie entsprechend grossernbsp;und erreichte auch nach der Injektion von Digitoxin h�herenbsp;Werte wie beim normalen Tier.

Schliesslich wurde histologisch kontrolliert, ob hier nur eine Herzhypertrophie vorlag, oder ob auch im Herzmuskel anatomischenbsp;Veranderungen eingetreten waren. Es wurde bei den Tieren ohnenbsp;Herzbeutel in zwei Fallen Zellinfiltrate und Necrosen in grossernbsp;Anzahl gefunden, ohne dass sich bei diesen Tieren eine gr�sserenbsp;Empfindlichkeit f�r Digitoxin gezeigt hatte.

3. nbsp;nbsp;nbsp;Cohn and Stewart; Journ. of clinic, invest. 6, 79 (1928).nbsp;door de omstandigheden niet te krijgen, cit. Weese, monografie, bidz. 143.

5. nbsp;nbsp;nbsp;K�ibs und Weilguny; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 167, 95nbsp;(1933).

6. nbsp;nbsp;nbsp;Bijlsmaen Le Heux; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 159,12 (1930).

16. nbsp;nbsp;nbsp;Hatcher and Eggleston; Journ. of Pharm. and exp. Therap. 12,nbsp;405 (1919).

18. nbsp;nbsp;nbsp;Garcawy-Landau; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 108, 207 (1925).

24. nbsp;nbsp;nbsp;Hatcher and Bailey; Journ. of the Amer. Med. Assoc. 52, 5nbsp;(1909).

25. nbsp;nbsp;nbsp;Kiese, Gummel und Garan; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 184,nbsp;197 (1937).

26. nbsp;nbsp;nbsp;Preobaschensky; Zeitschr. f. d. ges. exp. Med. 71, 72 (1930),nbsp;96, 608 (1934).

27. nbsp;nbsp;nbsp;Kohn und Costopanagiotos; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 170,nbsp;226 (1934).

32. nbsp;nbsp;nbsp;Fromherz und Welsch; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 161, 266nbsp;(1931).

34. nbsp;nbsp;nbsp;Cloetta; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 54, 294 (1906), 88, 113nbsp;(1920) en 112, 261 (1926).

37. nbsp;nbsp;nbsp;Dieckhoff und Schulze; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 183, 561nbsp;(1936).

39. nbsp;nbsp;nbsp;Haferkorn und Lendle; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 175, 248nbsp;(1934).

40. nbsp;nbsp;nbsp;Kingisepp und Lendle; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 187, 106nbsp;(1937).

41. nbsp;nbsp;nbsp;Rein; Zeitschr. f. Biol. 89, 195 (1929), 92, 101 en 127 (1931).nbsp;Hochrein und Keller; Arch. f. exp. Path, und Pharm. 159, 300nbsp;en 312, en 160, 205 (1931).

47. nbsp;nbsp;nbsp;Genuit; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 188, 285 en 302 (1937).

49. nbsp;nbsp;nbsp;Digitalismonografie van het Rijks Instituut v. Pharmacc-Therapeutisch Onderzoek, (1938).

51. nbsp;nbsp;nbsp;Li and Van Dyke; Journ. of Pharm. and exp. Therap. 54, 415nbsp;(1935).

52. nbsp;nbsp;nbsp;Frankel; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 51, 84 en 57, 123 (1904).

54. nbsp;nbsp;nbsp;Rothberger und Winterberg; Pfl�gers Archiv 132, 233 (1910).

57. nbsp;nbsp;nbsp;Pardee; Journ. of the Amer. Med. Ass. 81, 186 (1923) en 91,nbsp;147 (1928).

58. nbsp;nbsp;nbsp;Bromer and Blumgart; Journ. of the Amer. Med. Ass. 92, 204nbsp;(1928).

59. nbsp;nbsp;nbsp;Blumenfeld und Strauss; Zeitschr. f. klin. Med. 113, 502 (1930).

61. nbsp;nbsp;nbsp;Gr�nbaum; Zeitschr. f. klin. Med. 116, 746 (1931) en 120,nbsp;415 (1932).

64. nbsp;nbsp;nbsp;Korth und Spang; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 184, 349 (1937)nbsp;en 188, 690 (1938).

66. nbsp;nbsp;nbsp;Bauer und Reindell; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 190, 461nbsp;(1938).

71. nbsp;nbsp;nbsp;Bauer und Reindell; Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 191, 322nbsp;(1938).

Lendle; Digitalisk�rper und verwandte herzwirksame Glycoside (Digitaloide). Handbuch der experimentellen Pharmakologienbsp;von Heffter. Erster Erganzungsband.

De digitalis monografie van het Rijksinstituut voor Pharmaco-Therapeutisch Onderzoek, 1938.

Meyer und Gottlieb; Die experimentelle Pharmakologie als Grundlage der Arzneibehandlung. Neunte Auflage, Wien 1936.

STELLINGEN

De tuberculeuze longcaverne moet onder bepaalde omstandigheden behandeld worden met drainage.

Voor de prophylaxis van de trichophytie en sarcoptesschurft bij den mensch dienen de huidschimmelziekte bij runderen ennbsp;paarden en de sarcoptesschurft van het rund in artikel 7 van denbsp;veewet te worden opgenomen.

De hypothese van Hassman, dat melaena vera neonatorum een bacterieele ziekte zou zijn, dient onderzocht te worden.

De poging van Holle om de onderscheiding tusschen amyloidose en paramyloidose of tusschen typische en atypische amyloidosenbsp;te doen vervallen, verdient geen ondersteuning.

VII.

Volgens de onderzoekingen van K�gl en zijn medewerkers zou het lymphogranuloom niet behooren tot de maligne tumoren.

VIII.

Ter behandeling van myasthenia gravis pseudo-paralytica verdient thymus-extirpatie de voorkeur boven thymus-reductie en boven R�ntgenbestraling van de thymus.

IX.

Een bepaald klinkergeluid is gekarakteriseerd door ��n constante trillingsfrequentie, die uit de harmonische componenten (deel-tonen) berekend kan worden. Deze trillingsfrequentie is onafhankelijk van de wijze, waarop de klank wordt voortgebracht,nbsp;meer in het bijzonder onafhankelijk van de trillingsfrequentienbsp;der stembanden, mits op het gehoor steeds dezelfde klanknbsp;wordt voortgebracht.

Het standpunt van Lendle, dat kleine doses digitalis niet door een aanwezig blijven van de stof cumuleeren, is onbewezen.

.rgt;9iorr. i’j

5?fi£32nG3' r'h'i' .' nbsp;nbsp;nbsp;'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'

45‘gt;b) '1^3!'; ■ nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;' ‘ ' .,

■ nbsp;nbsp;nbsp;'iv..nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;■ ■- ■'- •

? ; ;-'p ; 'I V. V nbsp;nbsp;nbsp;Z'.’l' '-V ■gt; • •■' -]£?:/.- '' :

f)ij;; nbsp;nbsp;nbsp;''-i. ■

)i.pr,'A -jbilsv:.;. nbsp;nbsp;nbsp;;■ -'5

/ '

Kat	Gewicht	Relatief Hartgew.	Hatcher- dosis	Afwijking
20	1,70 kg	4.06	0,22 mg	0,14
21	2,00	4,30	0,24	0,12
37	2,70	3,44	0,30	0,06
35	1,90	4,08	0,32	0,04
34	2,40	3.90	0,36	0,00
18	1,68	4,55	0,42	0,06
36	1,90	3,79	0,48	0,12
14	1,94	4,05	0,52	0,16
	gemiddeld	4,02	0,36	0,087

Dosis	Freq.	PR	RT	QS	P	R	T	Hete- � nbsp;nbsp;nbsp;, Braken rotopie
0,04	-14	� 1,8	10,5		- 5	- 6,3	16	_ _
0,06	3,8	r 0,5	-12	-17,5	�25	^11	99,5	_ _
0,08	- 1,5	- 2	1,5	-20	-10	-35,5	84,5	_ _
0,10	-13	-16,5	-10,3	^ 2	-37,5	- 4,8	-34,5	( ) -
0,12	- 5,8	12	-13,8	__	- 7	-13	-25	_
0,14	-15	11.5		�	�71	-47	-13,5	-r nbsp;nbsp;nbsp;� ---

Dosis	V��r injectie		5 uur na	injectie	29 uur na injectie		Gemidd. verandering in %
Dosis	K	Freq.	K	ver andering in %	K	verandering in %	Gemidd. verandering in %
0,04	0,356	235	0,373	nbsp;nbsp;nbsp;4,8	0,327	- 8	- 1,6
0,06	0,354	184	0,388	10	0.403	14	12
0,08	0,354	237	0,357	1	0,347	� 2	- 0,5
0,10	0,349	232	0,428	22,5	0,408	17	19,8
0,12	0,343	223	0,407	18,6	0,413	20,4	19,5
0,14	0,338	186	0,304	- 10			- 10

PROEFSCHRIFT