TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DEnbsp;RIJKS-UNIVERSITEIT TE UTRECHT OP GEZAG VAN DEN WAARNEMENDEN RECTORnbsp;MAGNIFICUS L. VAN VUUREN, HOOG-LEERAAR IN DE FACULTEIT DER LETTERENnbsp;EN WIJSBEGEERTE, VOLGENS BESLUITnbsp;VAN DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT TEnbsp;VERDEDIGEN TEGEN DE BEDENKINGENnbsp;VAN DE FACULTEIT DER GENEESKUNDEnbsp;OP DINSDAG 9 DECEMBER 1941, DES NAMIDDAGS TE 4 UUR

MARIUS WILLEM VAN WEEL

'mMAquot;

Het verschijnen van dit proefschrift biedt mij de gelegenheid een woord van dank te richten, allereerst tot U, mijne Ouders,nbsp;die mij in de gelegenheid hebt gesteld mij tot arts te bekwamen.

Voor Uw vele goede zorgen en de groote moeiten, welke U zich hebt getroost Uwe kinderen gereed te maken voor hunnbsp;bestemming, gevoel ik een diepe dankbaarheid.

Hoogleeraren, Oud-Hoogleeraren en overige Docenten van de Geneeskundige en Philosophische Faculteiten der Utrecht-sche Universiteit, U betuig ik gaarne mijn dank voor het ontvangen onderwijs.

Hooggeleerde L a m � r i s. Hooggeachte Promotor, U hebt mij de gelegenheid geboden in Uw Kliniek als assistent werkzaam te zijn, en aldus is mij het groote voorrecht ten deelnbsp;geworden in Uw School tot chirurg gevormd te zijn.

Hoezeer dit door mij wordt gewaardeerd is moeilijk weer te geven; slechts diegenen, die zich met mij Uw leerling mogennbsp;noemen zullen mijn gevoelens van erkentelijkheid geheel naarnbsp;waarde kunnen schatten.

Niet alleen hebt U mij het verrichten van het onderzoek, waaruit dit proefschrift is voortgekomen, mogelijk gemaakt,nbsp;doch bovendien hebt U mij zoowel bij de opzet van het onderzoek als bij de bewerking ervan de grootst mogelijke vrijheidnbsp;gelaten.

Ik vat dit op als een bewijs van vertrouwen, dat mij met dankbaarheid vervult, wel wetend hoe zeer elk onderdeelnbsp;van het thyreotoxicosevraagstuk Uw bijzondere belangstelling heeft.

Hooggeleerde K � g 1, U hebt onmiddellijk Uw laboratorium ter beschikking gesteld voor het vervaardigen van een voornbsp;mijn onderzoek onontbeerlijke stof, toen deze, tengevolge vannbsp;de oorlogsomstandigheden, niet meer in ons land was te verkrijgen. Ik breng U hiervoor mijn grooten dank.

Zeergeleerde van Romburgh, U bent het geweest, die zeer veel tijd en moeiten heeft besteed om het probleem vannbsp;de vervaardiging van de bedoelde stof tot oplossing te brengen.nbsp;Aan U heb ik het te danken dat mijn onderzoek kon wordennbsp;voortgezet. Ik ben U hiervoor zeer erkentelijk.

Zeergeleerde Muller, U bent direct bereid geweest mij ter zijde te staan bij het overwinnen van technische moeilijkheden, welke zich, vooral in het begin van het onderzoek,nbsp;herhaaldelijk voordeden. Gaarne betuig ik U hiervoor mijnnbsp;welgemeenden dank.

Zeergeleerde Vogelenzang, U dank ik zeer voor Uw hulp, die ik tal van malen heb mogen inroepen.

Zeergeleerde Mansens, U hebt met de grootste bereidwilligheid het pathologisch-anatomisch onderzoek van het in dit proefschrift bewerkte strumamateriaal op U genomen. Ooknbsp;voor de belangstelling die U steeds in mijn onderzoek hebt getoond, dank ik U ten zeerste.

Zeergeleerde van Veelen, U hebt mij laten profiteeren van Uw bijzondere ervaring aangaande de pathologisch-ana-tomische zijde van het vraagstuk van de thyreotoxische beschadiging van de lever. Gaarne betuig ik U hiervoor mijnnbsp;grooten dank.

Oud-assistenten en mede-assistenten, U ben ik veel dank verschuldigd voor Uw vriendschap en Uw samenwerking. Denbsp;bijzondere sfeer, welke den staf van de Heelkundige Klinieknbsp;eigen is, en welke een zeer wezenlijk element vormt bij denbsp;,,Opleiding� te Utrecht, zal ik mij steeds met vreugde herinneren.

Zeer geachte Mevrouw P a u w�D a a m e n, en U, zeer geachte Mejuffrouw E b e 1 s, U beiden ben ik veel dank verschuldigd voor de wijze waarop U mij steeds bij dit onderzoek ter zijde hebt gestaan.

De omstandigheid, dat een groot gedeelte van de bepalingen met de meeste nauwgezetheid door U is verricht, verhoogt innbsp;belangrijke mate de waarde van de vergaarde gegevens.

Tot slot betuig ik een ieder, die mij verder op eenigerlei wijze behulpzaam is geweest bij het tot stand komen van ditnbsp;proefschrift, hiervoor mijn hartelijken dank.

HOOFDSTUK II. OVER DE MOGELIJKE BETEEKENIS VAN DEN �LE VERF ACTORquot; VOOR HET ONTSTAANnbsp;VAN DE POST-OPERATIEVE CRISIS......

Hoewel onze kennis over de verrichtingen van de lever in de laatste 20 jaar, vooral door den vooruitgang van het expe-rimenteele leveronderzoek, aanzienlijk is toegenomen, blijftnbsp;het buitengewoon moeilijk er zich in de kliniek een goedenbsp;voorstelling van te maken in hoeverre de lever in de patho-genese van een ziekelijke afwijking een rol speelt en in hoeverre de aan het ziekbed waargenomen verschijnselen veroorzaakt kunnen zijn door een stoornis in de functie van ditnbsp;orgaan.

Men is er zich van bewust, dat de lever met haar talrijke en unieke functies een zeer groot aandeel heeft in het tot standnbsp;komen van de levensverrichtingen onder normale omstandigheden; evenzoo weet men, dat een normale leverfunctie voornbsp;de normaliseering van de door ziekte gev/ijzigde omstandigheden van het grootste belang is.

Toch valt niet te loochenen, dat tot op heden in de chirurgische kliniek bij het bepalen van het operatierisico en bij de voor- en nabehandeling van operatiepati�nten in de meestenbsp;gevallen aan de lever niet die aandacht wordt besteed, die ditnbsp;orgaan toekomt; dit in tegenstelling met andere organen alsnbsp;hart, longen en nieren, die voor het ziektebeloop waarschijnlijk niet van grooter belang zijn, maar voor wie het voornoemdenbsp;reeds sinds jaar en dag als een axioma geldt.

Ongetwijfeld is de oorzaak van deze tegenstrijdigheid gelegen in de omstandigheid, dat g��n ander orgaan zich zoo slecht leent tot onderzoek. Slechts bij uitzondering zijn tastbare verschijnselen van leververandering aanwezig, doch zelfsnbsp;dan kan hieruit niet altijd met zekerheid tot functioneele minderwaardigheid geconcludeerd worden. Hetzelfde geldt voornbsp;die gevallen waar icterus bestaat.

Leverinsuffici�ntie kan in den regel pas na speciaal onderzoek worden vastgesteld. Aangenomen mag worden, dat in de overgroote meerderheid der gevallen, waarin deze ernstigenbsp;�complicatie zich voordoet, het klinische beeld totaal over-

heerscht wordt door verschijnselen van de zijde van andere organen en de leverinsuffici�ntie in het geheel niet wordtnbsp;herkend.

Gelukkig heeft de vooruitgang, die de laatste 15 jaar bij het functioneel leveronderzoek is geboekt, mogelijkheden geschapen, waardoor eenig licht is gebracht in de duisternis, die hetnbsp;levervraagstuk bij chirurgische afwijkingen en vooral bij operaties, heeft omhuld.

Hoewel het functioneel leveronderzoek in zijn huidigen vorm nog allerminst is, zooals men het zich zou wenschen en er zelfsnbsp;geen leverfunctieproef bestaat, waarop niet in eenigerlei opzicht gerechtvaardigde kritiek mogelijk is, is het goed te bedenken, dat het in de practijk bruikbaar is gebleken.

Naarmate men er zich meer op heeft toegelegd op lever-suffici�ntie te letten is gebleken, dat deze toestand veel meer voorkomt dan tot dusver werd vermoed, en hoogstwaarschijnlijk de oorzaak is van den letalen afloop in veel gevallen,nbsp;waarvoor tot nog toe geen redelijke verklaring was te vinden.

Hiermee is de belangstelling voor het levervraagstuk, vooral in de chirurgische kliniek, aanzienlijk toegenomen. Vooral innbsp;Amerika heeft men de nieuwere onderzoekingsmethoden opnbsp;groote schaal in de heelkunde toegepast, en wel in de eerstenbsp;plaats bij afwijkingen van de lever en de galwegen en bijnbsp;abdominale afwijkingen, waarbij de lever rechtstreeks is betrokken. Men is tot de overtuiging gekomen, dat de aldusnbsp;vergaarde gegevens van waarde zijn bij het bepalen van hetnbsp;operatierisico. Bovendien bleken zij een bruikbaren maatstafnbsp;te vormen aan de hand waarvan niet alleen de wenschelijkheid,nbsp;maar ook het resultaat van een op verbetering van de lever-functie gerichte voor- en nabehandeling kon worden beoordeeld. De indicatiestelling tot operatie, de v��r- en nabehandeling hebben hierdoor wijzigingen ondergaan, die een belangrijke verbetering van de resultaten der behandeling ten gevolge hebben gehad, wat blijkt uit de aanmerkelijke dalingnbsp;van de operatieve mortaliteit in deze klinieken.

Zonder eenigen twijfel speelt de lever behalve in de bovengenoemde categorie van afwijkingen ook bij andere ziekteu een ,,chirurgische� rol.

thyreotoxicose het geval zal zijn. Zoowel klinisch, patholo-gisch-anatomisch als experimenteel is aangetoond, dat hierbij leverbeschadiging voorkomt. Niet duidelijk is echter wat denbsp;klinische beteekenis is van den ,,leverfactorquot; bij thyreotoxicose.

De reeds vermelde gunstige resultaten, verkregen bij de lever- en galblaaschirurgie door rekening te houden met dennbsp;leverfactor, waren voor mij aanleiding een onderzoek in tenbsp;stellen naar het voorkomen van leverbeschadiging bij thyreotoxicose. Hierbij heb ik die leverfunctieproeven toegepast,nbsp;die mij na raadplegen van de literatuur voor dit doel hetnbsp;meest geschikt toeschenen. Hiervan noem ik de Hippuurzuur-proef vlg. Quick, en de Bromsulphaleintest (Rosenthal) die,nbsp;uitgevoerd in de recente modificatie van MacDonald, vooralnbsp;voor vergelijkende bepalingen groote voordeelen biedt. Doornbsp;het verrichten van serie-bepalingen zoowel v��r als na denbsp;operatie, heb ik gepoogd een bijdrage te leveren tot een beternbsp;inzicht in het vraagstuk van de klinische beteekenis van dennbsp;leverfactor, in het bijzonder bij de operatieve behandeling vannbsp;thyreotoxicose. Daarbij heb ik getracht de vraag te beantwoorden of er aanleiding voor is de tegenwoordige voor- en nabehandeling uit te breiden met een therapie, die verbeteringnbsp;van de leverfunctie tot doel heeft, en indien dit het geval is,nbsp;of deze therapie bij thyreotoxicose inderdaad tot het gewensch-te resultaat kan leiden.

Aan dit onderzoek gaat vooraf een kort overzicht over den stand van,^het huidige functioneel leveronderzoek; een literatuuroverzicht over de pathologisch-anatomische, experimen-teele, en klinische gegevens betreffende het verband tusschennbsp;thyreotoxicose en leverfunctiestoornissen; een bespreking vannbsp;de beteekenis die de leverfactor mogelijkerwijs heeft bij hetnbsp;ontstaan van de post-operatieve reactie, en tenslotte enkelenbsp;opmerkingen over de chirurgische behandeling van thyreotoxicose en de uitwerking van een behandeling die verbeteringnbsp;van de leverfunctie ten doel stelt.

HOOFDSTUK I.

OVER DE BIJ THYREOTOXICOSE VOORKOMENDE LEVER VERANDERINGEN.

Waarnemingen over het voorkomen van leverafwijkingen bij thyreotoxicose zijn reeds langen tijd geleden verricht.

Zoo beschreef Paul in 1865 reeds een geval van een 23-jarige vrouw, die sinds 4 jaar leed aan de ziekte van Basedow, dienbsp;met icterus gepaard ging, en bij wie bij obductie een lever-cirrhose werd gevonden.

Sindsdien zijn regelmatig mededeelingen in de literatuur verschenen, waarin de aandacht wordt gevestigd op het voorkomen van icterus bij pati�nten met thyreotoxicose, of welnbsp;melding wordt gemaakt van pathologisch-anatomische lever-veranderingen bij deze ziekte.

Aanvankelijk wordt niet gedacht aan de mogelijkheid, dat deze afwijkingen van de lever in causaal verband zoudennbsp;kunnen staan met de thyreotoxicose.

Van deze casu�sische mededeelingen kunnen worden genoemd die van Habershon (1874), Eger (1880), Buschan (1894), Askanazy (1898), Kocher (1902), en Matti (1912), waarin vettige degeneratie van de lever bij de ziekte van Basedow beschreven wordt; Hale White (1886), Askanazy (1898), Gehelenbsp;(1910), Landau (1911), Marine en Lenhart (1911) en in ons landnbsp;van Rijssel (1922) leggen den nadruk op het voorkomen vannbsp;levercirrhose bij thyreotoxicose; weer anderen vinden atrophienbsp;van de lever met of zonder fibrose (Eger, Pettavel (1912), Raabnbsp;en Terplan (1923).

Voorts wordt in een aantal publicaties bericht over het voorkomen van een stuwingslever (Farner (1896), Askanazy (1898), Gebele (1910), Matti (1912), Pettavel (1912, 1914), Rautmannnbsp;(1915)).

Even lang als bekend is, dat in sommige gevallen van thy-reotoxicose pathologisch-anatomische leververanderingen worden gevonden, weet men al, dat ook icterus kan voorkomen. Dit blijkt uit een aantal publicaties waarvan ik behalve die'nbsp;van Paul (1868) zou willen noemen, die van Habershon (1874),nbsp;Eger (1880), Gaill (1883), Burton (1888), 'Westedt (1889), Sut-cliff (1898) en Eder (1906). Ook in latere jaren is hier herhaaldelijk van verschillende zijden den nadruk op gelegd. In denbsp;meeste leerboeken en monographi�n, die zich met de ziektenbsp;van Basedow bezig houden, wordt dan ook van de mogelijkheidnbsp;van het optreden van icterus melding gemaakt. (Str�mpellnbsp;(1886), Moebius (1896), Sattler (1906), Rautmann (1914�'15),nbsp;Marine en Lenhart, Crotti (1922) en Klose (1929)).

Een der eersten, die rekening hield met de mogelijkheid van een oorzakelijk verband tusschen thyreotoxicose en icterusnbsp;was Eder (1906), die drie van dergelijke gevallen beschreef.nbsp;Het heeft echter eenigen tijd geduurd voor men tot overeenstemming is gekomen over de oorzaken, die aan den icterusnbsp;ten grondslag kunnen liggen.

De meeste schrijvers zijn van oordeel dat icterus, die in het verloop van een thyreotoxicose optreedt, in het algemeen prognostisch als een buitengewoon ongunstig verschijnsel geldt.nbsp;Zoo was Chvostek, die de mogelijkheid van leverbeschadigingnbsp;bij de ziekte van Basedow niet ontkende, evenals Mouriquandnbsp;en Bouchut toch de meening toegedaan, dat icterus in denbsp;meeste gevallen een prae-mortaal optredend verschijnsel is.nbsp;Leververanderingen, door agonale hartzwakte veroorzaakt,nbsp;zouden hieraan ten grondslag liggen.

In andere gevallen werd de icterus gezien als uiting van een intercurrente infectie. (Habershon, Gaill).

Later zijn echter door verschillende onderzoekers (o.a. Kerr en Rusk, Raab en Terplan) gevallen beschreven, waar geennbsp;sprake was van hartinsuffici�ntie of intercurrente infectie, ennbsp;Waarbij letaal verloopende icterus optrad tengevolge van eennbsp;zeer ernstige toxische leverbeschadiging; in een aantal gevallen werd bij pathologisch-anatomisch onderzoek zelfs het beeldnbsp;van de acute gele leveratrophie gevonden!

In 1931 heeft Aszmann de verschillende icterusvormen, die zich tijdens het ziektebeloop van een thyreotoxicose kunnennbsp;voordoen, als volgt geclassificeerd;

De lever is hierbij vergroot, de consistentie vermeerderd; oedemen treden op. De prognose is meestal infaust omdat eennbsp;hartinsuffici�ntie, die dergelijke vormen heeft aangenomen, bijnbsp;thyreotoxicose therapeutisch buitengewoon slecht is te be-invloeden.

Pathologisch-anatomisch wordt in deze gevallen een noot-muscaat-lever gevonden; de sterke vervetting, die dikwijls vrordt waargenomen, doet hier toch ook aan toxische invloeden denken.

III. nbsp;nbsp;nbsp;Icterus zonder begeleidende verschijnselen van hartinsuffici�ntie.

De ernstigste vorm van zulk een toxische leverbeschadiging is de acute gele leveratrophie, die o.a. werd beschreven doornbsp;Kerr en Rusk (1922), Raab en Terplan (1923), en in ons landnbsp;door Zeldenrust en van Beek (1939).

Deze combinatie is bij thyreotoxicose herhaaldelijk beschreven; het lijdt geen twijfel of ook hier bestaat oorzakelijk verband.

Bij de beoordeeling van een bij thyreotoxicose voorkomenden icterus doet men dus goed voor oogen te houden, dat dit een op zichzelf staand verschijnsel kan zijn; evenzoo kan denbsp;icterus het gevolg zijn van circulatiestoornissen, die in de levernbsp;tengevolge van hartzwakte kunnen optreden. Hier is dus welnbsp;een samenhang met de thyreotoxicose doch bestaat geen dir�ctnbsp;aetiologisch verband.

Icterus wordt bij thyreotoxicose echter zoo vaak beschreven, dat deze verklaringen onvoldoende lijken en een toxischenbsp;leverbeschadiging in een groot deel van de gevallen waarschijnlijk wordt.

Zoo vindt Heilmeyer icterus in 6 van de 101 gevallen; You-mans en Warfield in 1 van de 44; Weller in 8 van de 35 tot

Werd langzamerhand op grond van het meer en meer bekend worden van den aard van de pathologisch-anatomische leververanderingen en het niet zelden voorkomen van icterusnbsp;een oorzakelijk verband tusschen thyreotoxicose en leverbe-schadiging waarschijnlijk, in de laatste 25 jaar is dit tot zekerheid geworden. Hiertoe hebben bijgedragen het pathologisch-anatomisch onderzoek op groote schaal, het dierexperiment,nbsp;en de verbetering van het functioneel leveronderzoek.

De klinische verschijnselen, die de extra-thyreo�dale organen bij de ziekte van Basedow geven, hebben in het algemeen geen pathologisch-anatomischen grondslag; deze symptomennbsp;moeten berusten op functioneele veranderingen wat in overeenstemming is met het wisselende en vluchtige karakter vannbsp;de verschijnselen.

Niettemin komen in een groot aantal organen, hoewel niet constant, veranderingen voor. Genoemd kunnen worden hetnbsp;hart (Fahr, Goodpasture), de hypophyse, de thymus (Kocher,nbsp;Gehele, Matti, Pettavel), het lymphatisch systeem, het beender-stelsel, de musculatuur (Askanazy), de milt, het pancreas (Holst,nbsp;Pettavel), de bijnieren, de ovaria, en verder ook de longen ennbsp;de nieren. Het is evenwel waarschijnlijk, dat de veranderingennbsp;van deze laatste organen opgevat moeten worden als te zijnnbsp;ontstaan in het terminale stadium van de ziekte.

De leververanderingen, die gevonden worden bij thyreotoxicose, zijn van een zeer groote verscheidenheid, en hoewel zij voor het grootste deel bij tal van andere ziekelijke toestanden,nbsp;die niets met thyreotoxicose hebben uit te staan (Weller) worden aangetroffen, komen zij zoo constant voor, dat het geennbsp;twijfel lijdt of zij staan er mee in causaal verband. Bovendiennbsp;worden dezelfde veranderingen door de experimenteele thyreotoxicose veroorzaakt.

Deze leververanderingen bestaan in hoofdzaak uit; vettige infiltratie, degeneratieve celveranderingen van den lichtstennbsp;graad tot echte necrose toe; eigenaardige circulatiestoornis-

sen, pericapillaire oedemen-, chronische veranderingen: atro-phie van het leverparenchym, wisselende bindweefselvorming, min of meer uitgebreide celinfiltraten. Ook de stercellen vannbsp;Kupffer zijn dikwijls veranderd (vettige degeneratie).

De beschreven toestanden varieeren van de acute gele lever-athrophie, als voorbeeld van extreme, acute leverdegeneratie, tot de levercirrhose als eindstadium van chronisch leververval.

Dikwijls worden in dezelfde lever in verschillende gebieden alle mogelijke soorten van veranderingen, of, zoo men wil,nbsp;verschillende stadia van ��n zelfde ziekteproces aangetroffen.nbsp;In den regel is het gewicht van de lever verminderd (Beavernbsp;en Pemberton, Haban, Cameron en Karunaratne).

In de laatste jaren zijn een aantal uitvoerige publicaties over de pathologisch-anatomische leververanderingen bij de ziekenbsp;van Basedow verschenen.

W a r t h i n (1930) is getroffen door het groote aantal gevallen waarbij degeneratieve, vettige infiltratie wordt gevonden. Deze veranderingen kunnen zoo ernstig zijn, dat men preparaten vindt die sterk gelijken op de klassieke phosphor-lever. Hij ziet in deze veranderingen alle kenmerken van een ernstig toxisch proces.

Weller (1933) besteedt vooral aandacht aan de meer chronische leververanderingen, die hij beschrijft onder den naam; ,,patchy chronic parenchymatous hepatitis�. Hij vond ze innbsp;54 �/o van een groep van 44 gevallen; in een met zorg samengestelde contr�le-serie van gevallen waarin geen thyreotoxi-cose had bestaan, werden soortgelijke veranderingen slechtsnbsp;bij 2 �/o gevonden.

Hij onderscheidt lichte graden van hepatitis met lymphocy-taire infiltraten, en meer uitgesproken gevallen met een zeer duidelijke bindweefseltoename, waardoor de leverkwabjes geheel omgeven kunnen worden door bindweefselz�nes en hetnbsp;beeld veel gelijkenis vertoont met den atrophischen vorm vannbsp;levercirrhose. Hij meent deze vormen echter met zekerheidnbsp;van de echte cirrhose te kunnen onderscheiden.

De veranderingen hebben zijns inziens een toxische genese: door groote hoeveelheden thyroxine zouden destructieve ennbsp;degeneratieve veranderingen (zelfs necrosen) veroorzaakt

Haban (1933) verdeelt zijn serie van 26 gevallen in twee groepen: ��n groep (8 gevallen) waarbij verschijnselen vannbsp;stuwing op den voorgrond stonden;

de tweede groep (18 gev.) vertoonde veranderingen die als onafhankelijk van stase moesten worden beschouwd: twee hiervan vertoonden uitgebreide necrosen en leken op de acutenbsp;gele leveratrophie; 6 gevallen vertoonden vettige degeneratienbsp;en infiltratie, terwijl bij 10 gevallen, die hij beschrijft ondernbsp;den naam van ,,cirrhosis basedowiana�, de bindweefselver-meerdering en de atrophie op den voorgrond stond.

Ook Haban meent dat deze laesies, voor zoover zij niet door stuwing kunnen worden verklaard, het gevolg zijn van het opnbsp;het organisme inwerkende Basedow-gift.

R�ssle (1933) verdeelt zijn materiaal van 30 gevallen in een groep met acute veranderingen (centro-acinaire- en peri-veneuze necrosen, die zoo uitgebreid kunnen zijn dat het beeldnbsp;van de acute gele leverathrophie onstaat) en in een groep metnbsp;chronische veranderingen: deze zouden bestaan uit een bijnbsp;voorkeur subcapsulair optredende, skleroseerende schrompe-ling van het weefsel, locale fibrose en (zelden) cirrhose.

Hij meent, dat onder invloed van het thyroxine vooral in de capillairen veranderingen ontstaan, die leiden tot een peri-capillair oedeem en een sereuze hepatitis. In het aldus ontstanenbsp;exsudaat zouden onafhankelijk van fibroblasten bindweefsel-fibrillen kunnen optreden met als resultaat fibrose. De veranderingen zijn het sterkst aan het leveroppervlak en wel speciaal in aan den leverrand gelegen gebieden, wat mogelijk zijnnbsp;oorzaak heeft in de slechte circulatieverhoudingen die hiernbsp;bestaan.

Het voorkomen van een sereuze hepatitis, waarvan de oorzaak dus volgens R�ssle zou zijn gelegen in een capillaritis, is van verschillende zijden bestreden.

Heinemann slaagde er niet in deze veranderingen experimenteel op te wekken. Zij houdt het pericapillaire oedeem voor het gevolg van cardiale stuwing.

VanVeelen, die in ons land een groot aantal Basedow-levers heeft onderzocht, gelooft, dat de veranderingen van de

capiilairen tot stand komen onder neurogene invloeden. Het peri-capillaire oedeem zou optreden doordat onder invloed vannbsp;het Basedow-gift een discongruentie ontstaat in de contrac-tiliteit van de arteriolae en capiilairen van de lever; terwijl denbsp;arteriolae zich sterk samentrekken, hebben de capiilairennbsp;daartoe de macht verloren, met het gevolg, dat zij sterk uitzetten, verlangzaming van den bloedstroom en tenslotte stase optreedt. Dit heeft dan weer transsudatie van vocht en later vannbsp;cellen tengevolge (z.g. ,,peristatische toestanden� vlg. Ricker).

Beaver en Pemberton (1933) onderzochten een zeer groot materiaal (110 gevallen).

o. Acute veranderingen: vettige degeneratie, centrale- of haardnecrosen; verder veranderingen tengevolge van stuwing,nbsp;die echter nooit diffuus, maar steeds in ge�soleerde gebiedennbsp;bleken te bestaan.

Deze veranderingen werden in een zoo groot percentage (91,5 Vo) gevonden, dat hun beteekenis onmogelijk ontkend kannbsp;worden. De ernst van de acute veranderingen ging parallel metnbsp;den ernst van de thyreotoxicose: in alle gevallen waarbij denbsp;pati�nt in een thyreo�d crisis was gestorven, werden deze afwijkingen aangetroffen!

b. nbsp;nbsp;nbsp;Chronische atrophie: in 63,5 �/o; hierbij werden nagenoegnbsp;steeds ook acute veranderingen gevonden. De lever is kleinnbsp;(lt; 1400 Gr.); vertoont bindweefseltoename van verschillendennbsp;graad.

c. nbsp;nbsp;nbsp;Subacute toxische atrophie en toxische cirrhose: innbsp;59 �/o. Het beeld komt overeen met het door Weller beschrevene. Deze afwijkingen worden gevonden in ernstige gevallennbsp;van langen duur (gt; 3 jaar), bij oudere menschen.

De schrijvers komen tot de conclusie, dat de genoemde vormen zeer waarschijnlijk aanverwante toestanden zijn, en dat de leverlaesie het directe gevolg is van de thyreotoxicose,nbsp;daar de ernst ervan evenredig is met de intensiteit en den duurnbsp;van de ziekte.

Cameron en Karunaratne (1935) deelen hun 30 gevallen in naar die met acute veranderingen (vettige degeneratie, stase), en die met verschijnselen van progressieve lever-beschadiging (verschillende stadia van cirrhose). Verder onder-

scheiden zij een groep, de ,,arrested cases� (atrophie, gelocali-seerde bindweefselvorming) waarbij de veranderingen spontaan of na succesvolle behandeling tot staan zijn gekomen.

Ook zij meenen, dat er geen twijfel over kan bestaan, dat de leverafwijkingen door de thyreotoxicose worden veroorzaakt. De cirrhotische veranderingen treden op bij die gevallennbsp;waar de ziekte lang heeft geduurd.

In wezen gelijke bevindingen worden nog door een aantal andere onderzoekers medegedeeld. Hiervan noem ik; Holstnbsp;(1933), Wegelin (1933), Manzint (1937), van Veelen (1939),nbsp;Wyndham (1940).

Samenvattend kan worden vastgesteld, dat alle schrijvers het er over eens zijn, dat bij thyreotoxicose de lever regelmatignbsp;afwijkingen vertoont.

Over de wijze van ontstaan van deze veranderingen wordt verschillend geoordeeld. Door de meeste onderzoekers wordtnbsp;een directe beschadiging door het �Basedow-giitquot; waarschijnlijk geacht; anderen meenen dat deze veranderingen het gevolg zijn van cardiale stuwing. Hier wordt dus een secundairnbsp;verband met de thyreotoxicose aangenomen.

Sinds Moebius in 1886 de theorie grondvestte, dat een vermeerderde, en misschien ook qualitatief veranderde functie van de schildklier oorzaak is van het ontstaan van de ziektenbsp;van Basedow, heeft de schildklier in het middelpunt van denbsp;belangstelling gestaan van alle onderzoekers die zich met hetnbsp;bestudeeren van het ,,Basedow-probleem� hebben bezig gehouden.

De theorie van Moebius is thans algemeen als juist aanvaard en voor de hedendaagsche behandeling van de thyreotoxicosenbsp;vormt de vermeerderde functie van de pathologisch veranderdenbsp;schildklier ongetwijfeld het kern-probleem.

Het is echter nog de vraag of in de schildklierafwijking z�lf de primaire oorzaak van de ziekte gezocht moet worden,nbsp;of dat deze schildklierafwijking weer het gevolg is van stoornissen die elders zijn gelocaliseerd.

Zoo heeft de ontdekking van het thyreotroop hormoon van de hypophyse-voorkwab, dat de eigenschap heeft de schildklier totnbsp;vermeerderde functie aan te zetten, het waarschijnlijk gemaakt,nbsp;dat aan de hypophyse beteekenis moet worden toegekendnbsp;voor het ontstaan van de thyreotoxicose.

In hoeverre dit orgaan hierbij weer onderhevig is aan andere invloeden, � b.v. van het zenuwstelsel of van andere endocrine klieren �, is moeilijk na te gaan.

Het Basedovr-probleem, dat gedeeltelijk hand in hand gaat met het krop-vraagstuk, is zoo gecompliceerd dat een grootnbsp;aantal van de vragen, die zich hierbij voordoen, ondanks denbsp;enorme moeiten die men zich voor de oplossing ervan heeftnbsp;getroost, nog onbeantwoord zijn.

Alvorens de onderzoekingen te bespreken, die er toe bijdragen het verband tusschen thyreotoxicose en leverbescha-diging te verduidelijken, wil ik zeer in het kort en uitteraard onvolledig, enkele punten bespreken die van belang zijn voornbsp;de beoordeeling van het experimenteel onderzoek over thyreotoxicose.

Allereerst moge als verklaring voor het gebruik van den term ,,thyreotoxicose� het volgende dienen:

Door vele schrijvers wordt een onderscheid gemaakt tusschen een toestand dien zij met den naam ,,hyperthyreose� betitelen en ,,de ziekte van Basedow in engeren zin�.

Op de Ile internationale Kropconferentie in Bern (1933), heeft de Josselin de Jong hieromtrent het volgende uiteennbsp;gezet: Hij maakt een onderscheid tusschen de hyperthyreosenbsp;waarbij de overmatige functie van de schildklier aanleidingnbsp;geeft tot de ontwikkeling van het bekende symptomen-com-plex (verhooging van de grondstofwisseling enz.), en de ziektenbsp;van Basedow in engeren zin, die hij kenschetst als een bijzonder constitutioneel lijden waarbij de gestoorde functie vannbsp;de schildklier zeer zeker een belangrijke factor is, maar waarbijnbsp;evenzeer het zenuwstelsel (vooral het autonome-), anderenbsp;endocrine organen (thymus, bijnieren, hypophyse), en hetnbsp;lymphatische systeem zijn betrokken.

Hij deelde mede, dat vele onderzoekers (Biedl, Warthin, Aschoff, Chvostek, Sauerbruch, Marine, Bowers, Plummer,nbsp;Wegelin) een soortgelijk standpunt innemen, terwijl anderen

geen principieel verschil tusschen beide toestanden erkennen, doch meenen dat alleen van een quantitatief verschil sprakenbsp;kan zijn; de ,,klassiekequot; ziekte van Basedow is voor hen dennbsp;hoogsten graad van hyperthyreose (Moebius, J. Bauer, Lam�ris,nbsp;Rienhoff, Hellwig).

Zeker is, dat in een aantal gevallen klinisch niet is uit te maken, met welken vorm men te doen heeft, zoodat ik er denbsp;voorkeur aan gegeven heb, zoo veel mogelijk van den alge-meenen term ,,thyreotoxicose� gebruikte maken.

Over de wijze waarop het schildklierhormoon zijn werking uitoefent, loopen de meeningen uiteen.

Gewoonlijk wordt aangenomen dat thyroxine peripheer werkt, d.w.z. direct in de celstofwisseling ingrijpt in den vormnbsp;van een katalysator (Kendall). De proefnemingen van Ahlgren,nbsp;von Euler, Dresel, e.a., die de oxydatie-verhoogende werkingnbsp;van thyroxine, zelfs in zeer sterke verdunningen, op weefsel-deelen in vitro konden aantoonen, spreken ten gunste vannbsp;�deze opvatting.

Aan den anderen kant zijn er feiten bekend geworden, die �er op duiden, dat het zenuwstelsel waarschijnlijk een belangrijke rol speelt bij het tot stand komen van de thyroxine-werking.

Von Issekutz vond, dat men door decapitatie en doorsnijding van vagus en halssympathicus bij katten de stofwisseling-verhoogende werking van thyroxine geheel kan verhinderen. Wordt het halsmerg partieel doorsneden en het dier op dezenbsp;wijze poikilotherm gemaakt, dan is thyroxine nog wel in staatnbsp;de stofwisseling te verhoogen; tegelijk wordt de poik�othermienbsp;opgeheven. Hij verklaart dit, door aan te nemen, dat de warm-tereguleerende centra door het thyroxine sterk worden geprikkeld, waardoor zij het vermogen terug krijgen om via denbsp;intact gebleven vegetatieve banen een verhooging van denbsp;warmteproductie te weeg te brengen. Worden ook nu weernbsp;vagus en sympathicus doorsneden, dan wordt het dier weernbsp;poikilotherm.

Schittenhelm en Eisler vonden in het tuber cine-reum een gebied dat onder normale omstandigheden rijkelijk jodium bevat; het jodiumgehalte nam sterk toe wanneernbsp;thyroxine aan de dieren werd toegediend.

Dit �jodium-centrum� in het gebied van den hypothalamus versterkt het vermoeden, dat er een nauw verband bestaatnbsp;tusschen de centrale nerveuze centra en de thyroxinewerking.nbsp;Sturm heelt de beschreven proeven bevestigd.

Eppinger heeft er op gewezen, dat een groot aantal van de thyreotoxische verschijnselen opgevat kunnen worden alsnbsp;uiting van een prikkelingstoestand van den sympathicus resp.nbsp;den parasympathicus. Door aan te nemen, dat het thyroxinenbsp;in hoofdzaak centraal aangrijpt, en dus bij de ziekte van Basedow de verschijnselen via de nerveuze centra in den hypothalamus tot stand komen, geraakt hij tot de veronderstelling, datnbsp;behalve zuiver thyreogene Basedowvormen, mogelijk ooknbsp;zuiver centrale vormen voorkomen.

Wanneer men de correlatieve invloeden van de schildklier op andere organen met interne secretie buiten beschouwingnbsp;laat, kan men zeggen dat het thyreo�dea-increet hoofdzakelijknbsp;de energiestofwisseling be�nvloedt. Daargelaten of dit nu geschiedt via het vegetatieve zenuwstelsel, dan wel door directnbsp;ingrijpen in de celstofwisseling, zeker is, dat onder invloednbsp;van thyroxine de verbranding der lichaamsstoffen in intensiteit toeneemt; ook de specifiek-dynamische werking dernbsp;voedingsstoffen (eiwit, vetten en koolhydraten) neemt toe,nbsp;m.a.w. van de toegevoerde stof wordt meer dan normaal verbrand en minder dan normaal opgeslagen.

De waterhuishouding is gestoord (Eppinger); het grootste gedeelte van het opgenomen water wordt onmiddellijk weer uitgescheiden. Keukenzout en vermoedelijk vele andere stoffen gedragen zich evenzoo; ook hiervan is de afzetting in hetnbsp;lichaam ernstig gestoord.

Behalve in de versnelde afbraak der stoffen heeft men dus vooral in de beschadiging van het restitutievermogen hetnbsp;essentieele te zien van de werking van schildklierincreet opnbsp;de celstofwisseling (Abelin).

Door het toedienen van schildklierpreparaten gelukt het in het dierexperiment een ziektebeeld te verwekken, dat zoo zeernbsp;gelijkt op de menschelijke thyreotoxicose, dat men gerechtigdnbsp;is de gegevens, die uit het experimenteele onderzoek voortkomen, ook voor den mensch van toepassing te achten.

Tachycardie treedt regelmatig op, evenzoo wordt steeds vermagering van de proefdieren waargenomen.

Melding wordt gemaakt van het voorkomen van haaruitval, het optreden van digestiestoornissen (diarrhoe), verder van nerveuze stoornissen (agitatie, prikkelbaarheid, enz.).

Exophthalmus treedt volgens ��n groep van onderzoekers w�l op, terwijl anderen mededeelen, dat dit niet het geval is.

Wanneer men bedenkt, hoe weinig constant dit verschijnsel bij den mensch voorkomt, is het niet te verwonderen, dat experimenteelnbsp;tegenstrijdige waarnemingen worden gedaan.

De bij den mensch voorkomende orgaanveranderingen ontstaan mee-rendeels ook in het dierexperiment.

Voor het verwekken van experimenteele thyreotoxicose wordt gebruik gemaakt van versche en gedroogde schildklier-preparaten, van thyroxine � dat volgens de literatuur dezelfdenbsp;werking heeft als het schildklierincreet (Kendall, Abelin,nbsp;Bauer, Hirsch, Trendelenburg) � en tenslotte wordt veelalnbsp;door injectie van thyreotroop hormoon een hyperfunctie vannbsp;de schildklier veroorzaakt.

Na inspuiten van thyreotroop hormoon bij caviae treden reeds zeer spoedig (na 2 uur) histologische veranderingen innbsp;de schildklier op, waardoor een beeld ontstaat, dat in veel opzichten gelijkt op dat van de Basedowstruma. De schildkliernbsp;wordt bloedrijk, het colloid verdwijnt; men vindt onregelmatige rangschikking van de acini; het epitheel wordt hoognbsp;�waardoor de lumina verkleind worden. Histologisch wordennbsp;dus de verschijnselen van een versterkte klierwerking gevonden; tegelijkertijd stijgt het basale metabolisme; de behoeftenbsp;aan voedselopname neemt toe; exophthalmus ontwikkelt zich;nbsp;jodiumverarming van de schildklier treedt op tegelijk met ver-hooging van den jodiumspiegel van het bloed. Alles wijst opnbsp;een verhoogde functie van de schildklier, die hiertoe wordtnbsp;aangezet door het thyreotroop hormoon (schildklierloozenbsp;dieren reageeren in het geheel niet op een injectie). Hoewel het,nbsp;evenmin als bij de ziekte van Basedow, mogelijk is direct eennbsp;toename van schildklierstoffen in het bloed aan te toonen,nbsp;wijst de verhoogde jodiumspiegel en de biologische werkzaamheid van het bloed er op, dat dit hoogst waarschijnlijk het geval is. Wordt bij normale menschen thyreotroop hormoon toegediend, dan treden evenzoo verschijnselen van hyperthyreo-idie op (Eitel en Loeser).

Evenals de andere lichaamsstoffen ondergaan de hormonen een voortdurende afbraak en opbouw; deze �hormoonstofwis-selingquot; is voornamelijk gebonden aan het gebeuren, dat doornbsp;het betreffende increet wordt ondersteund. Voor insuline isnbsp;dit de suikeromzetting, voor parathormon de calciumstofwis-seling, en voor het schildklierhormoon de energieomzetting.

Hoe meer schildklierincreet den lichaamcellen ter beschikking wordt gesteld, hoe meer moet ook worden afgebroken hetwelk dus geschiedt onder verhoogde energieomzetting, Denbsp;stijging van de grondstofwisseling bij thyreotoxicose kan alsnbsp;streven van het organisme tot snelle hormoonvernietiging ennbsp;eliminatie worden opgevat (Abelin).

Er bestaan tal van aanwijzingen dat de lever bij het aibreken en elimineeren van schildklierproducten uit het bloed een zeernbsp;belangrijke rol vervult.

Kendall (1919) vond, dat wanneer men bij een hond in��ns een zeer groote hoeveelheid thyroxine (200 mG) inspuit, deze dosis goed wordt verdragen en dat binnen 50 uur 43 �/o vannbsp;de totale hoeveelheid jodium die het thyroxine bevatte, in de galnbsp;wordt uitgescheiden, en slechts 13 quot;/o door de nieren. Hij veronderstelde dat de rest door de schildklier en andere weefsels wordt opgenomen; na 50 uur zou al het toegediende thyroxine uit de circulatie zijn verdwenen.

Dat de lever een hooger jodiumgehalte heeft dan bloed en andere weefsels, zou kunnen wijzen op de rol, die de levernbsp;onder normale omstandigheden speelt bij de verwerking vannbsp;schildklierincreet.

B 1 u m en G r � t z n e r (1920) konden door proeven in vitro aantoonen, dat de lever het eenige orgaan is dat het vermogen bezit om het jood-eiwitproduct van de schildklier tenbsp;kunnen afbreken tot eenvoudige eiwitsplitsingsproducten ennbsp;jodiden; ook bij het overlevende orgaan kon deze eigenschapnbsp;worden aangetoond.

Zawadowsky en Perelmutter (1927), die bloed en organen van gehyperthyreo�diseerde kippen onderzochten opnbsp;thyroxine door een biologische reactie toe te passen (de me-

tamorphose van de axolotl wordt door thyroxine aanzienlijk versneld), vonden dat het bloed positief reageerde; van allenbsp;onderzochte organen bleek de lever verreweg de grootstenbsp;hoeveelheid thyroxine te bevatten.

O. Krayer (1928) spoot bij ratten thyroxine intraveneus in; het bleek hem, dat een groot gedeelte onmiddellijk werdnbsp;opgevangen en ge�limineerd: na 5�6 uur was � 50 �/o van hetnbsp;toegediende jodium met de ontlasting uitgescheiden.

De uitscheiding door de nieren was na intraveneuze injectie onbelangrijk; werden de dieren met schildkliersubstantie gevoederd, dan bleek het aandeel van de nieren in de jodiumuit-scheiding wat grooter te zijn; de overgroote hoeveelheid werdnbsp;ook nu in de gal uitgescheiden.

De uitscheiding is bemoeilijkt wanneer de lever van het proefdier van te voren glycogeenarm is gemaakt (daSilva).

Dat de lever ook bij de verwerking van het thyreotroop hormoon een belangrijke plaats inneemt, moge blijken uit de mededeelingen van S t u r m en P e t s c h; zij onderzochtennbsp;een groot aantal organen op thyreotroop hormoon. Hiervannbsp;bleek de lever de grootste hoeveelheid te bevatten (tot 600000nbsp;cavia E.); hierop volgden de bijnieren (2670 E.) en de ovarianbsp;(2180 E.).

Volgens Abelin is de lever het belangrijkste orgaan dat het verdere organisme in eerste instantie beschermt tegen eennbsp;te veel aan schildklierincreet: het vormt hiervoor een soortnbsp;van barri�re, die het thyroxine uit de circulatie opvangt, hetnbsp;snel afbreekt en in de gal uitscheidt.

Het stofwisselingsmechanisme van de levercel ondergaat bij dit proces echter een groote wijziging. Bij een te veel aan thyroxine reageert het organisme met zijn energiestofwisseling opnbsp;overmatige wijze op de het treffende prikkels: voor verrichtingen, die het organisme onder normale omstandigheden zonder eenige moeite tot stand brengt, zijn nu groote hoeveelheden energie noodig. De stofwisselingsinrichting van de levercel wordt overmatig belast; de levercel verwerkt en distribueert ononderbroken de verschillende stoffen; iedere rust-phase vervalt. Het gevolg is, dat het niet meer komt tot opsta-

peling van reservestoffen: het eiwit, vet en glycogeen in de cellen vermindert eerst en verdwijnt vervolgens geheel.

Bij voortgezette thyroxinetoevoer zal een oogenblik aanbreken waarop de reserves van de levercel zijn uitgeput, de cel in haar functie tekort schiet en het thyroxine ,,doorge-lateriquot; wordt in den algemeenen bloedsomloop, waar nu innbsp;de andere lichaamscellen (speciaal van spieren, hart, longennbsp;en darmkanaal) de in wezen gelijke beschadiging van hetnbsp;celmechanism.e optreedt als in de lever n.l. een verlies dernbsp;reserves en de onmogelijkheid om deze weer aan te vullen.

I. nbsp;nbsp;nbsp;Vooral in het begin van een thyroxine-intoxicatie wordtnbsp;een groot gedeelte in waarschijnlijk niet meer actieven vormnbsp;in de gal uitgescheiden.

II. nbsp;nbsp;nbsp;Doordat zij ten koste van eigen glycogeen-, vet- ennbsp;eiwitstofwisseling een gedeelte van het thyroxine afbreekt ennbsp;buiten de circulatie houdt.

Volgens deze theorie van Abelin vervult de lever dus een bijzonder belangrijke rol in de pathogenese van de thyreo-toxicose, welk feit voor de therapie van het grootste belangnbsp;zou kunnen blijken te zijn.

Zeker is, dat een aantal experimenteele waarnemingen gemakkelijk met behulp van deze theorie kunnen worden verklaard;

Dieren met een glycogeen- en vetvrije lever reageeren bijzonder snel en intensief op thyroxine.

De initiale verhooging van het basale metabolisme bij de experimenteele thyreotoxicose berust waarschijnlijk grooten-deels op de verhoogde leverfunctie; pas na het tekort schietennbsp;van de lever, waardoor het thyroxine in de algemeene circulatie komt, ontstaat het trapvormig verder stijgen van denbsp;grondstofwisseling.

Begrijpelijk wordt ook het experiment van Kendall, dat later o.a. door Romeis werd bevestigd: Geeft men een dier in��nsnbsp;een zeer groote hoeveelheid thyroxine, dan wordt dit goednbsp;verdragen; het dier blijft leven en men ziet weinig van toxische symptomen.

Verdeelt men echter dezelfde hoeveelheid thyroxine in porties, die in den loop van enkele dagen worden toegediend, dan wordt hierdoor den dood veroorzaakt, of, wanneer het diernbsp;blijft leven, ziet men de heftigste thyreotoxische verschijnselennbsp;optreden.

De groote dosis ineens wordt blijkbaar door het gezonde organisme relatief gemakkelijk vernietigd en ge�limineerd. Bijnbsp;herhaald toedienen van kleinere hoeveelheden echter, wordtnbsp;de lever geleidelijk zoo zwaar beschadigd, dat zij telkens minder van het thyroxine kan ,,tegenhouden�, de andere organennbsp;onder den invloed van het voortdurend uitstroomende thyroxine geraken, en ernstige thyreotoxische verschijnselen, janbsp;zelfs de dood het gevolg kan zijn.

In overeenstemming met het bovenstaande is ook, dat de lever onder invloed van thyroxine glycogeen-, vet- en eiwit-arm wordt.

Cramer en Krause hebben in 1913 als eersten er de aandacht op gevestigd dat, wanneer ratten met een koolhydraatrijk dieet werden gevoed en daarnaast kleine hoeveelheden thyreo�dextract werd gegeven, de lever haar glycogeennbsp;verloor. Sindsdien is dit verschijnsel door tal van onderzoekers, o.a. Kuriyama, Romeis, B�sl, Dresel, Abelin, Frazier ennbsp;Frieman, Haban en Sciaky, bevestigd.

EitelenLoeser konden door inspuiten van thyreotroop hormoon de lever bij caviae glycogeenvrij maken.

Over het algemeen is men van meening, dat de lever onder invloed van thyroxine het vermogen om glycogeen te fixeerennbsp;totaal verliest.

Zoo constant is deze werking van schildklierincreet, dat Dresel hierop een nieuwe biologische test heeft gebaseerd:nbsp;kleine hoeveelheden (1�2 cc) bloedserum van Basedowpati�n-ten werden bij ratten ingespoten en bleken voldoende te zijnnbsp;om de rattenlever glycogeenvrij te maken. Himmelbergernbsp;vond deze test ook voor urine van thyreotoxicoselijders nagenoeg steeds positief; hij raadt aan deze test als differentiaal-diagnosticum te gebruiken in de overigens zeldzame gevallennbsp;waar de diagnose op moeilijkheden stuit.

Sch�nholzer toonde aan, dat behalve het glycogeen, ondanks het gebruik van een eiwitrijk dieet, ook het eiwit

Naar zijn meening is de door Forsgren aangetoonde 24 uurs-rhythmiek van de leverfunctie het gevolg van dennbsp;regelenden invloed, die de schildklier onder normale omstandigheden op het stofwisselingsmechanisme van de levercelnbsp;uitoefent.

Bij thyroxinevergiftiging verdwijnt dit rhythme dan ook en verkeert de levercel in een permanente secretie-phase.

Ook K a s t e r t was in staat histologisch aan te toonen, dat onder invloed van thyroxine het glycogeen, eiwit en vet, datnbsp;bij een gemengd dieet regelmatig in de rattenlever is waar tenbsp;nemen, uit de levercellen verdwijnt.

D r e s e 1 deed een onderzoek in vitro bij weefseldeelen van verschillende rattenorganen, en ging de oxydatievermeerde-rende werking van thyroxine hierbij na. Alleen in de lever ennbsp;de testikel bleken de oxydaties verhoogd te zijn.

Na subcutane injectie van thyroxine kon reeds na 5 uur een stijging van de oxydaties in de lever en in mindere mate ooknbsp;in de nieren worden aangetoond; terwijl deze oxydatievermeer-dering in de nieren na enkele dagen tot den norm was teruggekeerd, steeg deze in de lever steeds verder om na 3 maalnbsp;24 uur haar maximum te bereiken.

Ook uit deze proeven blijkt weer dat de lever, meer dan welk ander orgaan ook, reageert op het schildklierincreet.

Markoff vond, dat door thyroxine-injecties bij ratten de weefseloxydasen van milt en hersenen niet worden be�nvloed;nbsp;in de lever nemen zij echter sterk toe. Ook hij vond een sterkenbsp;toename van het zuurstofverbruik, die echter pas na een latentietijd van 3 dagen evident werd.

Alles wijst er op, dat thyroxine in het bijzonder in de lever een intensiveering van de stofwisselingsfuncties bewerkstelligt.

SimondsenBrandes hebben aangetoond, dat in tegenstelling met den toestand, die door hongeren wordt verkregen, waarbij het gewicht van de lever door glycogeenverlies ongeveer evenredig met het lichaamsgewicht vermindert, het lever-gewicht bij experimenteele thyreotoxicose ondanks volledignbsp;verlies van glycogeen, zeer weinig afneemt, zoodat van een relatieve, zoo niet van een absolute hypertrophie van het orgaan

gesproken kan worden. De verklaring hiervan zoeken zij in den, met de toegenomen activiteit van de lever parallel gaande, vermeerderden bloedtoevoer.

Tenslotte moge een overzicht volgen van de histo-patholo-gische orgaanveranderingen, die bij thyroxinetoediening worden waargenomen.

De onderzoekingen, die hierover zijn verricht, varieeren sterk wat betreft duur en doseering van de th'yTreo�deasubstan-tie(s), terwijl van verschillende soorten van proefdieren werdnbsp;gebruik gemaakt.

De onder invloed van thyroxine veroorzaakte orgaanveranderingen treden in hoofdzaak op in de lever, het hart en de nieren. Minder dikwijls worden afwijkingen gevonden in andere organen (pancreas, milt).

hyaliene degeneratie van de spiervezels (F a r r a n t); inter-stitieele proliferatieve ontsteking en diffuse parenchymateuze degeneratie (Hashimoto), terwijl Henlein en Dieck-h o f f na langdurige thyroxinetoediening zware degeneratievenbsp;veranderingen van de hartspier vonden met hyaliniseering ennbsp;schollig verval der spiervezels, uitgebreide infiltraten in- ennbsp;om deze spiernecrosen en diffuse interstitieele infiltratie, dienbsp;als reactie op het weefselverval moesten worden opgevat. Dikwijls bestond zware beschadiging van de coronairvaten.

S c i a k y vindt minder uitgebreide veranderingen; kleine lymphocytaire infiltraten; hyperaemische naast anaemischenbsp;gebieden.

Bij de menschelijke thyreotoxicose worden in het algemeen opvallend weinig afwijkingen aan het hart gevonden (Holst).

Niettemin is van verschillende zijden gewezen op het voorkomen van toxische myocarditis (Fahr, Goodpasture).

In het experiment verkregen nieralwijhingen zijn over het algemeen van geringen omvang.

Hoewel Heinlein en Dieckhoff zware degeneratieve veranderingen zagen optreden, werden door Farrant innbsp;het geheel geen, door Hashimoto en Haban slechtsnbsp;lichte veranderingen in de nierepitheli�n waargenomen. De

laatste onderzocht de nieren van 29 aan thyreotoxicose overleden pati�nten en komt tot de conclusie, dat de gevonden afwijkingen (stuwing, degeneratieve veranderingen van denbsp;tubuli contorti) g��n toxische genese hebben, maar op te vattennbsp;zijn als te zijn ontstaan in het terminale stadium van de ziektenbsp;onder invloed van stofwisselingsstoornissen en stoornissen innbsp;de circulatie. Ook Holst is deze meening toegedaan.

Op grond van een experimenteel onderzoek komt Haban tot de conclusie, dat thyroxine geen sterke affiniteit tot de nierennbsp;heeft.

De experimenteel ontstane leververanderingen treden niet steeds op den voorgrond, doch komen zeer constant voor.

F ar rant (1913) beschrijft vettige degeneratie, vooral in het centrum van de kwabjes.

Hashimoto (1921) vindt parenchymateuze degeneratie in verschillende vormen; atrophie van de levercellen; stuwing;nbsp;verder naast necrose verschijnselen van regeneratie. Proliferatie van de stercellen van Kupffer.

G er lei (1933) zag na thyroxinetoediening in hooge doses (4 mG. p. d.) aan konijnen, waardoor de dieren na 5�7 dagennbsp;stierven, in alle gevallen necrose in de lever, en wel voornamelijk in het centrum der kwabjes; verder vond hij regelmatignbsp;verschijnselen van stuwing.

Gaf hij de dieren een nog hoogere dosis (2 maal 10 mG), dan gingen zij binnen 48 uur hieraan te gronde; in deze gevallennbsp;vertoonde de lever een zeer uitgebreide necrose.

Haban (1935) onderzocht verschillende diersoorten (konijnen, katten en caviae) die gedurende geruimen tijd kleine hoeveelheden thyroxine kregen. De lever van de cavia bleek het meest resistent te zijn; hier bleken de levercellen nog relatiefnbsp;veel glycogeen te bevatten; het bleef bij atrophie van denbsp;levercellen en necrose over geringe uitbreiding. Bij de anderenbsp;dieren was het glycogeen geheel uit de lever verdwenen. Denbsp;ernstigste leververanderingen (uitgebreide necrosen, paralytische capillairverwijding, endotheelwoekeringen) werden bijnbsp;die dieren gevonden, die gestorven waren tengevolge van eennbsp;pneumonie of waarbij complicaties in den vorm van etterig-toxische processen tot den dood hadden geleid.

Sch�nholzer (1936) die ratten behandelde met kleine hoeveelheden thyroxine, bereikte hiermee, dat de lever gly-cogeenarm werd, doch behalve atrophie van de levercellen ennbsp;matige hyperaemie vond hij geen ernstige leververanderingen,nbsp;met name geen necrose.

Heinlein en Dieckhoff (1936) vonden bij katten, die gedurende langen tijd thyroxine parenteraal kregen toegediend, dat de leververanderingen minder duidelijk waren dannbsp;die, welke in het hart ontstonden.

Zij beschreven veranderingen in den zin van R�ssle (haard-vormige capillairverwijding, loslaten van het endotheel en gering pericapillair oedeem, beschadiging der leverepitheli�n) en vervetting. De stercellen van Kupffer en de milt vertoondennbsp;een duidelijke haemosiderose; blijkbaar het gevolg van een tenbsp;sterke bloedafbraak.

S c i a k y (1938) die konijnen, katten, ratten en caviae gedurende langen tijd met thyroxine behandelde, vond karakteristieke leverafwijkingen; de beginstadia, die kunnen eindigen in fibrose, bestaan uit hyperaemie, parenchymateuze degeneratie, proliferatie van het stroma zonder leucocytaire- en lym-phocytaire reacties. Steeds was de lever glycogeenvrij. Dit ontbreken van reservestoffen acht hij van groot belang voor hetnbsp;ontstaan van de leverlaesies. Behalve de toxische factor zounbsp;ook stase een belangrijk element vormen bij het tot standnbsp;komen van de leverbeschadiging.

In ons land hebben Zeldenrust en van Beek een experimenteel onderzoek bij konijnen verricht; zij vonden glycogeen vermindering en atrophie van de levercellen, hyperaemie, degeneratieve levercelveranderingen, circumscripte ennbsp;uitgebreide necrosen.

De experimenteel verkregen leverafwijkingen vertoonen dus een duidelijke overeenkomst met de pathologisch-anatomischenbsp;veranderingen, die bij den mensch bij de ziekte van Basedownbsp;worden waargenomen.

Het meerendeel der onderzoekers is van meening, dat dit toxische leververanderingen zijn, ontstaan door directe inwerking van thyroxine. De slechte toestand van de levercel, dienbsp;van al haar reservestoffen is beroofd, is voor het tot standnbsp;komen van deze veranderingen van groote beteekenis.

Kast er t meent, dat van een echt ,,toxine�' geen sprake kan zijn, redeneerend, dat dit niet strookt met het bekendenbsp;feit, dat juist de lever buitengewoon resistent is tegen allerleinbsp;giften. Bij de experimenteele thyreotoxicose zijn de veranderingen in de andere organen relatief gering, terwijl deze organen, wanneer thyroxine een ,,celgift� was, ernstiger zoudennbsp;moeten zijn aangedaan dan de lever. Hij meent, dat de verklaring van de gevonden leverafwijkingen gezocht moet wordennbsp;in de overmatige functioneele belasting van het stofwisselings-mechanisme van de levercel, waardoor de resistentie zoo wordtnbsp;verzwakt, dat bij toevallig aanwezig zijn van echte toxinen (in-tercurrente infecties) een zware celbeschadiging kan ontstaan.

De experimenten van Haban geven steun aan deze opvatting. Ook Heinlein en Dieckhoff hebben opgemerkt, dat de ernstige acute leververanderingen (necrosen) juist dan optreden, wanneer naast de thyreotoxicose een andere toxische component (pneumonie, absces) aanwezig is.

Anderzijds maken de onderzoekingen van Gerlei en van Zeldenrust en van Beek � deze laatsten konden door bacteriologisch onderzoek een compliceerende toxische componentnbsp;uitsluiten, en desondanks werden door thyroxine uitgebreidenbsp;necrosen veroorzaakt � het waarschijnlijk, dat thyroxine welnbsp;degelijk als celgift werkt.

Samenvatting: De taak, het organisme van een thyroxine-overschot te bevrijden, wordt in hoofdzaak door de lever vervuld.

Dit orgaan vormt door het uitoefenen van deze functie waarschijnlijk een soort �barri�requot;, waardoor de andere organen in zekere mate beschermd worden tegen het teveel aan schild-klierincreet; dit gebeurt echter niet zonder dat de lever zelfnbsp;van het thyroxine te lijden heeft.

V��rdat dit nog in de andere organen mogelijk is, gelukt het in het experiment de typische uitingen van de thyroxinewer-king in de lever aan te toonen.

Het schildklierincreet grijpt direct of indirect aan in het stof-wisselingsmechanisme van de levercel, waarvan een versterking van alle stofwisselingsiuncties en een zware stoornis in de resynthese van reservestoffen het gevolg is.

De bij de experimenteele thyreotoxicose optredende lever-veranderingen komen overeen met die afwijkingen, die bij den mensch bij de ziekte van Basedow in de lever worden gevonden. Het is waarschijnlijk, dat zij deels het gevolg zijn vannbsp;directe toxische inwerking van het thyroxine; deels moetennbsp;zij worden opgevat als veroorzaakt te zijn door compliceerendenbsp;infecties.

In beide gevallen is de resistentie-v er mindering van de levercel, die het gevolg is van de, door thyroxine veroorzaakte,nbsp;voortdurende overbelasting van de celstofwisseling, van iun-damenteele beteekenis voor het ontstaan van deze afwijkingen.

De eenige mogelijkheid om zich in de kliniek een oordeel te vormen over het al of niet voorkomen van leverbeschadigingnbsp;bij thyreotoxicose is gelegen in het functioneel leveronderzoek.

Zooals in een volgend hoofdstuk zal worden besproken, is het functioneel leveronderzoek onderhevig aan groote moeilijkheden.

Ondanks het gebrekkige van de verschillende onderzoekingsmethoden en de mogelijke fouten, die de interpretatie van de daaruit voortkomende gegevens kunnen aankleven, kan echternbsp;met zekerheid worden aangenomen, dat in een groot aantalnbsp;gevallen van thyreotoxicose inderdaad leverfunctiestoornissennbsp;voorkomen.

De m-eeste mededeelingen in de literatuur hebben betrekking op de gestoorde koolhydraatstofwisseling, die (mede) het gevolg zou zijn van de gestoorde leverfunctie. Wat betreft denbsp;,,leverspecifiteitquot; van deze proeven is echter een zekere reservenbsp;geboden, omdat, zooals nog nader zal worden uiteengezet,nbsp;juist de koolhydraatstofwisseling en de regeling van het bloedsuikergehalte afhankelijk zijn van de meest verschillendenbsp;extrahepatische invloeden.

Hirose (1912) was de eerste, die de aandacht vestigde op het voorkomen van alimentaire galactosurie bij thyreotoxicose.nbsp;hij 9 pati�nten met deze ziekte vond hij steeds na belastingnbsp;met galactose een sterk positieve uitkomst. Deze bevindingennbsp;Werden spoedig bevestigd door Strausz en R. Bauer.

curven (abnormaal hoog stijgen van de bloedsuikerwaarden gevolgd door een langzame daling) bij thyreotoxicoselijders nanbsp;belasting met glucose. Hier moge worden opgemerkt, dat ditnbsp;type van curve niet regelmatig bij thyreotoxicose voorkomt.nbsp;Sommige onderzoekers vinden een te hoog stijgen van denbsp;bloedsuikerwaarden gevolgd door een normale daling (Troell,nbsp;Abraham, Thore Olovsen); door anderen (Kahler, Schlumm,nbsp;Hegler) wordt slechts bij uitzondering een hyperglycaemischenbsp;curve gevonden, terwijl een derde groep van onderzoekersnbsp;(Offenbach, Hahn) verhooging van de nuchtere bloedsuikerwaarden vaststelt ^).

Hieruit blijkt wel, dat aan de hyperglycaemische curve bij thyreotoxicose geen al te groote waarde gehecht kan worden.

Sanger en Hun verklaren de door hun gevonden hypergly-caemie uit het onvermogen van de lever om koolhydraten in den vorm van glycogeen te fixeeren, wat het gevolg vannbsp;toxische leverbeschadiging zou zijn.

You mans en Warfield (1926) konden met de phenol-tetrachloorphtaleine test van Rosenthal in bijna 50 Vo van hun gevallen een leverfunctiestoornis aantonnen (22 van denbsp;48 gev.), terwijl in 21 van de 27 gevallen de glucosetolerantienbsp;was gestoord.

Zij vonden geen parallel tusschen den graad van functiestoornis, zooals die door middel van de kleurstofproef was aangetoond, en de suikertolerantiestoornis; evenmin vondennbsp;zij een duidelijk verband tusschen den ernst van de ziekte (basale metabolisme!) en de gevonden leverfunctiestoornis. Welnbsp;werd in die gevallen, waar een zeer sterk gewichtsverlies hadnbsp;plaats gehad, in het algemeen een duidelijke leverfunctiestoornis aangetoond.

Ook zij zijn van meening, dat de veranderingen van de lever, die tot deze functiestoornissen aanleiding geven, direct of indirect veroorzaakt zijn door het schildklierincreet.

Kugelmann (1930) vond na belasting met 100 Gr. laevu-lose abnormale bloedsuikercurven bij Basedowpati�nten (zeer hoog stijgen van de suikerwaarden en zeer lang aanhouden vannbsp;de hyperglycaemie), die identiek waren aan de curven die bij

leverlijders worden gevonden (Isaac en Grafe). Zijn conclusie was, dat bij thyreotoxicose niet alleen het glycogeendep�t vannbsp;de lever is verminderd, doch .ook het vermogen om laevulosenbsp;in glucose om te zetten sterk is gestoord.

Schmidt (1931) vond in 34 van de 41 gevallen (� 81 �/o) sterke alimentaire galactosurie, die na de operatie dikwijlsnbsp;verdween. Kleurstofretentie (tetrachloorphtaleine) werd eigenlijk alleen in die gevallen aangetoond, waar men een stuwings-lever kon verwachten.

Heilmeyer (1931) vond bij 3 van de 6 Basedowgevallen die hij onderzocht, een verhoogde urobilinequoti�nt (verhouding urobiline urine/urobiline faeces), wat, gezien de versneldenbsp;defaecatie die in deze gevallen bestond, met zekerheid wijstnbsp;op een functiestoornis van de levercellen. De bilirubinewaar-den waren normaal.

Bij 5 pati�nten werd door middel van de bilirubinebelastings-proef, vlg. V. Bergmann en Eilbott, steeds een duidelijke leverfunctiestoornis gevonden. Een parallel tusschen urobiline-stoornis en bilirubineproef kon niet worden vastgesteld.

Mager (1932), die den bloedsuikerspiegel onderzocht na toedienen van galactose, vond bij Basedowpati�nten hoogerenbsp;nuchtere waarden dan bij gezonden; er ontstond een afwijkende suikercurve (steile daling, dikwijls tot subnormale waarden).

Hij komt tot de conclusie, dat het bij thyreotoxicose wel is waar komt tot glycogeenvermindering in de lever, doch datnbsp;het vermogen om glycogeen op te stapelen en galactose innbsp;glucose om te zetten zeker ni�t verdwenen is.

De koolhydraathuishouding is zijns inziens in de eerste plaats in de war door de verhoogde prikkelbaarheid van het vegetatieve zenuwstelsel.

Lichtman (1932) vond bij 20 thyreotoxicoselijders g��n stoornis in de galactosetolerantie; bij 3 pati�nten bestond verhoogde urobilinurie, terwijl in 16 gevallen een stoornis in denbsp;oxydatie van cinchophen kon worden aangetoond. Daar ditnbsp;proces in de lever zou plaats vinden, wijzen deze uitkomstennbsp;op functioneele leverbeschadiging.

Een verband tusschen den graad van de leverfunctiestoornis, het basale metabolisme, de duur van de ziekte en het gewichtsverlies werd niet gevonden.

Hurxthal (1932) verrichtte een uitgebreid onderzoek (505 gevallen) naar het cholesterinegehalte van het bloed bij thy-reotoxicose. Hierbij werden lage cholesterinewaarden gevonden, die toenamen onder een doelmatige behandeling (Lugol,nbsp;calori�nrijk dieet) en na de operatie normaal werden. Hoenbsp;hooger het basale metabolisme was, hoe lager het cholesterinegehalte; de waarden waren lager bij de echte Basedow, dan bijnbsp;de nodulaire toxische vormen. Bij niet-toxische kropvormennbsp;werd een normaal cholesterinegehalte gevonden.

In een recent onderzoek hebben B r 0 c h n e r-M ortensen en M011er (1940) bij 51 pati�nten vastgesteld, dat het cholesterinegehalte, hoewel de gemiddelde waarden aan den lagennbsp;kant waren, in het algemeen binnen de normale variatiebreedtenbsp;bleef. Bij een aantal seriebepalingen bleek het hun, dat tegelijknbsp;met een verbetering van den algemeenen toestand van dennbsp;pati�nt, en een daling van het basale metabolisme, de cholesterinewaarden stegen. Ook na strumectomie trad in het algemeennbsp;een duidelijke stijging van het cholesterinegehalte op.

G i s s e 1 (1932) onderzocht een aantal pati�nten door de in-sulineproef, vlg. B�rger, toe te passen. De normaal optredende initiale hyperglycaemie bleef veelal uit, wat zou berusten opnbsp;glycogeengebrek van de lever. Ook na belasting met laevulosenbsp;werden steeds abnormale suikercurven verkregen. Verbeteringnbsp;trad na de operatie op.

Schneider en Widmann (1933) vonden regelmatig een vermindering van het natriumgetal van het bloedserum.nbsp;Dit zou het gevolg zijn van leverfunctiestoornis. Zij kwamennbsp;aan de hand van klinische gegevens tot de conclusie, dat ditnbsp;getal een prognostische waarde zou hebben: terwijl het na-triumgehalte normaal 281 mG �/o bedraagt, raadden zij afnbsp;tot operatieve behandeling over te gaan wanneer dit getalnbsp;lager was dan 100 mG �/o.

Deze publicatie heeft ook in ons land de aandacht getrokken (Sickemeier). Het bleek echter weldra, dat het natriumgetalnbsp;niet aan de gestelde verwachtingen voldeed. Tal van onderzoekers (Maddock, Coller en Pedersen, Feldmans, Swertz)nbsp;vonden bij thyreotoxicose regelmatig geheel normale natrium-waarden. In overeenstemming met deze tegenspraak van klinische zijde is het experimenteele onderzoek van Verschure,.

die geen invloed van thyroxine op den natriumspiegel van het bloed kon vaststellen.

R a g i n s (1935) vond in 6 van de 14 door hem onderzochte gevallen van thyreotoxicose een positieve Takata-Ara reactie.

Schrumpf (1936) vermeldt een positieven uitslag van de galactosebelastingsproef in 4 van de 9 gevallen, terwijl denbsp;Bromsulphaleinproef negatief was. De thyreotoxicose zou vannbsp;langen duur moeten zijn v��rdat het assimilatievermogen vannbsp;de lever voor gelactose vermindert. Bij acute, zware gevallennbsp;kan de proef normaal uitvallen.

Retzlaff (1937) vond bij een na-onderzoek, dat de uro-bilinurie bij Basedowpati�nten regelmatiger voorkomt en sterker is uitgesproken, naarmate het basale metabolisme meer verhoogd is.

M e y 1 e r (1937) verrichtte in ons land bij 30 thyreotoxicose-pati�nten, die urobilinurie vertoonden, de galactoseproef vlg. Fiessinger, en vond slechts in 3 gevallen een normalen uitslag.nbsp;De helft der pati�nten had een diabetische bloedsuikercurve.

Een parallel tusschen de hoogte van het basale metabolisme en de leverfunctiestoornis werd niet gevonden.

Althausen en Wever (1937) gingen de galactosetole-rantie na bij 26 Basedowpati�nten: de bloedsuikercurve verliep op een hooger niveau dan normaal het geval is. Dit zou gedeeltelijk het gevolg zijn van versnelde resorptie van suikernbsp;uit den darm, wat blijkt uit het vroeger verschijnen in hetnbsp;bloed; het verminderde vermogen om koolhydraat te verwerken berust zeker op leverbeschadiging.

Zij vonden, dat de veranderingen in de glucosetolerantie gewoonlijk in evenredige verhouding stonden met den ernst van het ziektegeval.

Dat het lage glycogeengehalte van de lever de oorzaak is van deze veranderingen, verwerpen zij op grond van de normale galactosecurven, die bij een gelijktijdig onderzochte groepnbsp;van 14 diabetespati�nten werden vastgesteld; bij deze pati�nten mogen n.1. eveneens lage leverglycogeenwaarden wordennbsp;verondersteld.

Maddock, Coller en Pedersen (1937) vonden bij 8 van de 13 lijders aan thyreotoxicose een gestoorde leverfunctie

wat bleek uit een verhoogd bilirubinegehalte van het bloed (3 mG �/o), Bromsulphaleinretentie, of beide.

Zij vonden een duidelijk verband tusschen den graad van leverbeschadiging en den ernst van de thyreotoxicose.

Bartels (1938) verrichtte bij een groot aantal gevallen (148) van thyreotoxicose een functioneel leveronderzoek metnbsp;de Quick-test; hij vond in de overgroote meerderheid der gevallen een duidelijk verminderde hippuurzuuruitscheiding, dienbsp;tijdens de voorbehandeling met Lugol verbeterde en 3 maandennbsp;na de operatie gewoonlijk normaal was geworden.

De gevonden leverfunctiestoornis ging in het algemeen parallel met den ernst van de thyreotoxicose.

Ook Boyce enMcFetridge (1938) waren door middel van de Quick-test in staat bij een groot aantal gevallen lever-functiestoornissen aan te toonen. Bij de nodeus toxische vormen was de stoornis in het algemeen wat minder uitgesprokennbsp;dan bij de diffuus toxische strumavormen.

Samenvatting: In een groot percentage van de gevallen worden bij thyreotoxicose leveriunctiestoornissen gevonden.nbsp;In het algemeen zijn deze stoornissen sterker uitgesprokennbsp;naarmate het ziektebeeld ernstiger is.

OVER DE MOGELIJKE BETEEKENIS VAN DEN �LEVER-FACTORquot; VOOR HET ONTSTAAN VAN DE POST-OPERATIEVE CRISIS.

Uit het voorgaande hoofdstuk blijkt, dat pathologisch-ana-tomische, experimenteele en klinische bevindingen er op wijzen, dat de lever bij de thyreotoxicose een bijzondere plaats inneemt, en dat aan de functie van dit orgaan, voor het totnbsp;ontwikkeling komen van de ziekte in al haar uitingen, wellichtnbsp;primaire beteekenis moet worden toegekend.

In dit licht gezien is het niet verwonderlijk, dat men zich heeft afgevraagd of de ,,leverfactor�' mogelijkerwijs van beteekenis zou kunnen zijn voor het tot stand komen van denbsp;meest gevreesde, en tegelijk minst begrepen complicatie dienbsp;zich bij de operatieve behandeling van de thyreotoxicose kannbsp;voordoen: de post-operatieve crisis.

Hoewel de post-operatieve crisis, sinds de voorbehandeling met sol. Lugoli volgens Plummer, veel minder voorkomt dannbsp;vroeger, heeft zij nog steeds het grootste aandeel in de tegenwoordige operatieve mortaliteit.

Over het wezen en de oorzaak van de post-operatieve crisis zijn in den loop der tijden verschillende hypothesen gevestigd.

De toestand wordt gekenmerkt doordat in aansluiting aan de operatie een beangstigende verergering van alle verschijnselennbsp;optreedt: zweeten, beven, sterke psychische en motorische onrust, slapeloosheid, delirium cordis, cyanose. De temperatuurnbsp;stijgt steeds en vaak buitengewoon sterk (tot 42�!). In de ongunstig verloopende gevallen treedt na 1�2 dagen de doodnbsp;in doordat het hart het opgeeft.

Men krijgt den indruk met een acute verergering van de thyreotoxicose te doen te hebben. ,,Das klinische Bild macht innbsp;schweren Fallen f�rmlich den Eindruck, als ob irgend ein vitaler Hemmungsmechanismms verloren gegangen ist, und nun

der Organismus wie eine ihrer Bremsvorrichtung beraubte Maschine in rasender Fahrt der Katastrophe zujagt.quot; (Melchior)

In het algemeen komt de post-operatieve crisis voor bij de zware vormen van thyreotoxicose en wel onafhankelijk van dennbsp;omvang van het operatief ingrijpen en van de wijze van ver-dooven (locaal-anaesthesie of narcose).

Over de oorzaak van dezen gevaarlijken toestand tast men in het duister. Men heeft gedacht, dat de directe aanleidingnbsp;kon zijn de resorptie van bloed en wondsecreet (Kocher); anderen hebben geprobeerd een verklaring te vinden in de veronderstelling, dat door het manipuleeren aan de struma tijdensnbsp;de operatie een groote hoeveelheid schildklierincreet vrij komtnbsp;en dan door de wond wordt geresorbeerd.

Rehn neemt aan, dat door het psychisch trauma, dat de operatie voor den pati�nt vormt, een sterke hypersecretie van de schildklier optreedt, die aanleiding geeft tot het ontstaan vannbsp;de genoemde verschijnselen.

Tegen al deze verklaringen zijn gemakkelijk bedenkingen in te brengen. Ook na kleine operaties (onderbinding van arteri�n), waarbij de schildklier in het geheel niet wordt gelae-deerd, zijn heftige post-operatieve reacties waargenomen, dienbsp;zelfs letaal eindigden; verder is het bekend, dat pati�nten metnbsp;thyreotoxicose, die een operatie, op een geheel ander gebiednbsp;gelegen, ondergaan, soms reageeren met een typische postoperatieve crisis.

Hiervan beschreven Rehn en Mayo gevallen na ovariotomie; Curtis twee na sympathicusoperaties.

Hirst deed een rondvraag bij Amerikaansche gynaecologen, waaruit bleek, dat van de 71 Basedowpati�nten bij wie operaties op ander gebied dan aan de schildklier werden verricht,nbsp;er 15 waren gestorven; bij 13 hiervan trad in aansluiting aannbsp;de operatie de dood in onder het typische beeld van de postoperatieve Basedowreactie.

Bepalingen van het basale metabolisme hebben geleerd, dat dit na de operatie aanzienlijk toeneemt, om dan weer parallelnbsp;met temperatuur en pols te dalen. Het is echter nog de vraagnbsp;of dit een bevestiging vormt van de opvatting, dat de thyreotoxicose een acute verergering ondergaat, of dat de stijging

van het basale metabolisme uitsluitend het gevolg is van de koorts na de operatie.

Verder heeft men gemeend, dat de thymus persistens resp. de thymus hyperplasticus, die herhaaldelijk bij autopsie bij denbsp;ziekte van Basedow gevonden wordt, mogelijk van beteekenisnbsp;is voor het ontstaan van de postoperatieve crisis. Het is echternbsp;niet aan te nemen, dat hierin de verklaring van het mysterienbsp;gelegen is, want bij een aantal pati�nten, die in een post-ope-ratieve crisis zijn gestorven, wordt geen thymus persistens gevonden; anderzijds moet worden aangenomen, dat een grootnbsp;aantal pati�nten, die g��n crisis doormaakten, toch een thymusnbsp;persistens hebben. Er is ook geen enkele overeenkomst tus-schen de verschijnselen van den acuten thymusdood bij dennbsp;status thymico-lymphaticus, die als plotselinge hartcollaps optreedt, en de post-operatieve crisis met delirium cordis en hy-perthermie.

Voorloopig staat men op het standpunt, dat de post-operatie-ve crisis moet worden opgevat als een door het insult van de operatie bewerkstelligde, acute verergering van de specifiekenbsp;Basedowsymtomen; dus een paroxysme van de ziekte, dat innbsp;de ernstigste gevallen door uitputting van het hart tot den doodnbsp;voert (Klose).

Wanneer wij nu nagaan, welke beteekenis de ,,leverfactor'' bij de thyreotoxicose heeft, dan is vooral ��n waarneming belangrijk, n.1. dat de thyreotoxicose des te sterker is uitgesproken naarmate de lever meer in haar functies gestoord is. Vooralnbsp;het verdwijnen van reservestoffen (glycogeen) uit de cellennbsp;schijnt voor deze functievermindering van het grootste belangnbsp;te zijn, en het is zeer waarschijnlijk, dat deze glycogeenverar-ming van de lever, en mischien ook van de andere organen,nbsp;deze voor circuleerende giften en in het bijzonder voor thyroxine zelf gevoeliger maken.

De lever wordt als het orgaan beschouwd, dat in staat is en de opgave vervult om circuleerende schildklierproductennbsp;en de afbraakproducten der weefsels, die bij de verhoogdenbsp;stofwisseling van Basedowpati�nten in vermeerderde hoeveelheden in het bloed circuleeren, te ontgiften.

Wanneer de, tengevolge van thyroxine ontstane veranderingen in de lever maar sterk genoeg zijn ontwikkeld, en de functioneele reserve daardoor sterk is verminderd, kan het orgaan op een gegeven oogenblik een bijkomende plotselingenbsp;belasting niet meer aan, en treedt acute leverinsuffici�ntie op.nbsp;Daar de zeer belangrijke detoxificeerende functie dan eveneensnbsp;te kort schiet, ontstaat een auto-intoxicatie van het heelenbsp;lichaam, die tot zeer ernstige verschijnselen aanleiding geeftnbsp;en den dood ten gevolge kan hebben.

Neemt men deze hypothese aan, dan is hiermee een drietal toestanden te verklaren, die herhaaldelijk bij thyreotoxicosenbsp;worden waargenomen, en waarvan het allerheftigste syndroomnbsp;zeer veel op elkaar gelijkt.

I. nbsp;nbsp;nbsp;De toxische thyreoidciisis, waarbij het door een acutenbsp;exacerbatie plotseling toegenomen hormoonoverschot het labiele functioneel evenwicht van de lever verstoort, leverinsuffici�ntie optreedt en hierdoor de belangrijkste remming van denbsp;thyroxinewerking vervalt.

II. nbsp;nbsp;nbsp;De hier zeer veel op gelijkende toestanden, die veroorzaakt worden door op zichzelf lichte infecties.

Meyler heeft er op gewezen, dat Basedowpati�nten hiervoor buitengewoon gevoelig zijn: na een lichte angina zag hij bijnbsp;5 pati�nten den dood optreden onder het typische beeld vannbsp;de post-operatieve thyreo�d-shock: polsversnelling, zeer hoogenbsp;temperaturen, opwinding, zweeten, en tenslotte coma waarinnbsp;de dood optrad. Een sepsis bestond niet; micro-organismennbsp;werden niet in het bloed gevonden; het bloedbeeld was normaal. Ook bij obductie werden geen verschijnselen van sepsisnbsp;gevonden.

Meyler verklaart dezen toestand door een acute verergering van de thyreotoxicose aan te nemen, en wijst op de verhoogdenbsp;gevoeligheid van dieren, die met thyroxine zijn behandeld voornbsp;verschillende giften in op zichzelf niet doodelijke doseering.

Wanneer men bedenkt, dat juist de glycogeenarme lever uiterst gevoelig is voor bacterieele giften, zoodat hierdoor innbsp;het experiment uitgebreide necrosen ontstaan (Haban), is hetnbsp;zeer goed mogelijk, dat dit bij den mensch evenzoo het gevalnbsp;is, met het gevolg, dat het functioneel evenwicht wordt verstoord.

III. De post-operatieve crisis. Door de operatie worden verschillende, nog te bespreken, wijzigingen in den toestand gebracht, die tezamen een voldoende belasting van de lever-functie kunnen vormen om in sommige gevallen leverinsuffi-ci�ntie te veroorzaken.

Hierdoor zou tevens de post-operatieve reactie bij operaties op andere plaatsen in het lichaam verklaard worden.

Deze opvatting zou, indien juist, de door Moebius uitgesproken, en bijna algemeen aanvaarde opvatting, dat de dood bij de ziekte van Basedow een hartdood is, weerleggen.

,,Der Tod bei der Basedowschen Krankheit ist vielmehr in vielen Fallen ein Lebertod durch versagen der n�tigen Entgif-tung der Thyroxinequot;. (R�ssle).

Vooral wat betreft de prognose en de behandeling, zou de lever dan in het middelpunt van de belangstelling komen tenbsp;staan.

In de uiteengezette opvatting wordt aangenomen, dat acute leverinsuffici�ntie de oorzaak is van het wegvallen van hetnbsp;voornaamste remmingsmechanisme van de thyroxinewerkingnbsp;waarover het lichaam beschikt, met het gevolg, dat het nog innbsp;het organisme aanwezige thyroxine aanleiding geeft tot hetnbsp;syndroom van de post-operatieve crisis.

De post-operatieve reactie wordt aldus wel degelijk opgevat als een acute verergering van de thyreotoxicose, echter isnbsp;leverinsuffici�ntie hiervoor de directe oorzaak.

Vooral van Amerikaansche zijde heeft men zich in de laatste jaren bezig gehouden met de vraag, of de leverinsuffici�ntienbsp;als zoodanig niet aanleiding geeft tot het beeld van de postoperatieve crisis.

Men heeft zich dit afgevraagd, omdat het syndroom van de post-operatieve crisis in zeer veel opzichten overeenkomt metnbsp;het beeld van de acute leverinsuffici�ntie zooals die wordtnbsp;waargenomen bij verschillende toestanden, die niets met thyreotoxicose hebben uit te staan.

Langzamerhand begint men dit te beseffen, en wordt bij de behandeling van verschillende chirurgische afwijkingen meernbsp;aandacht besteed aan den leverfactor.

Is het sinds jaar en dag een routine gewoonte om hart, longen en nieren v��r de operatie te onderzoeken en zoo noodignbsp;het operatief ingrijpen uit te stellen totdat de pati�nt door doelmatige voorbehandeling in een beteren toestand is gebracht,nbsp;even gebruikelijk is het om de lever als een quantit� n�gli-geable te beschouwen, en hieraan niet de geringste aandachtnbsp;te besteden.

Gezien het groote aantal voor het leven noodzakelijke functies, die de lever vervult, waardoor dit orgaan tot een der belangrijkste van het lichaam wordt gestempeld, is deze ver-waarloozing in de chirurgische kliniek een op het eerste gezicht onverklaarbaar verschijnsel.

Men moet dit wijten aan een aantal factoren: zooals nader besproken zal worden is een belangrijk punt de enorme reservenbsp;van de lever, die het haar mogelijk maakt onder de meest ongunstige omstandigheden haar vitale functies normaal te blijvennbsp;vervullen, zoodat men ten onrechte zou kunnen meenen, datnbsp;van deze zijde practisch geen bezwaar te duchten valt.

Men vergeet wel eens, dat uitingen van leverinsuffici�ntie dikwijls pas na speciale onderzoekingen kunnen worden vastgesteld, en men loopt het gevaar, wanneer men er niet scherpnbsp;op let, zich door de meer in het oogloopende manifestaties vannbsp;andere organen dusdanig te laten afleiden, dat leverinsuffici�ntie, wann��r deze zich onverhoopt voordoet, in het geheel nietnbsp;wordt herkend.

Zoo kon het gebeuren dat Henschen, die in 1932 een enqu�te hield onder 400 leden van de ,,Deutsche Gesellschaft f�r Chirurgie� over het onderwerp: ,,postoperatieve leverbeschadi-ging�, slechts 150 antwoorden ontving, waarvan 55 de mede-deeling: ,,nooit leverbeschadiging te hebben waargenomen�nbsp;bevatten!

Vele chirurgen wezen er bij deze gelegenheid op, dat overbelasting der ziekenhuisartsen met administratief werk, waarbij nog komt het ontbreken van de noodige laboratoriumuitrustingnbsp;en -krachten, de wetenschappelijke uitwerking van klinische

waarnemingen en daarmee het vaststellen van dergelijke lever-beschadigingen, vrijwel onmogelijk maakt.

Dit was voor Henschen aanleiding om een vurig pleidooi te houden voor de noodzakelijkheid van een meer internistischenbsp;instelling in de chirurgie. Hierbij draaide hij het oude gezegdenbsp;van Bilroth om en zei: �die Chirurgie musz heute immer inter-ner werden!quot; Zonder dat hieraan voldaan was zou het nooitnbsp;mogen gelukken de lever, het orgaan der mysterie, voor denbsp;chirurgie te ontdekken.

Intusschen is de belangsteling voor den leverfactor bij chirurgische afwijkingen, mede door de verbetering van de func-tioneele leverdiagnostiek van de laatste jaren, aanzienlijk toegenomen. In tal van klinieken wordt tegenwoordig bij de daarvoor in aanmerking komende afwijkingen regelmatig een functioneel leveronderzoek ingesteld. Dit heeft o.m. ten gevolge gehad, dat ook het klinische beeld van de leverinsuffici�ntienbsp;scherper omlijnd is geworden.

In een aantal gevallen, waarbij de dood na de operatie optrad onder verschijnselen, die niet het gevolg konden zijn van denbsp;gewone complicaties als: shock, bloeding, embolie, infectie ennbsp;complicaties van hart en longen, kwam men tot de overtuiging, dat de oorzaak gezocht moest worden in leverinsuffici�ntie.

I. nbsp;nbsp;nbsp;De meest acute vorm, die het snelst tot den dood voert,nbsp;werd in 1924 voor het eerst door Heyd beschreven. Deze toestand is gekarakteriseerd door plotselinge, snelle en voortdurende temperatuursstijging gedurende den eersten dag na denbsp;operatier de bloeddruk daalt, de pols wordt zeer snel; tenslottenbsp;treedt collaps op; de pati�nt, die aanvankelijk een buitengewoon sterke onrust vertoont, geraakt in coma en de .doodnbsp;volgt meestal binnen 36�48 uur na de operatie.

De temperatuur, die steeds buitengewoon hoog is (beschreven worden temperaturen tot 42�,81), vormt het middelpunt van dit merkwaardige symptomencomplex, vandaar dat men dit innbsp;Amerika veelal aanduidt met den naam: ,,the high-temperaturenbsp;liver-death syndromequot;.

zich gedurende de eerste 5�8 dagen na de operatie geenerlei bijzonderheden hebben voorgedaan, treedt een verandering opnbsp;in het algemeen welbevinden van den pati�nt; de polsfrequen-tie neemt toe en de temperatuur loopt op; de urinesecretienbsp;vermindert, terwijl in de urine eiwit, etter en soms bloed kunnen worden aangetroffen. Niet zelden geraakt de pati�nt in eennbsp;soort van delirium dat snel overgaat in coma.

De stikstofhoudende elementen in het bloed nemen toe, die in de urine verminderen. Onder misselijkheid en braken ontwikkelt zich het beeld van een ernstige uiaemie met totalenbsp;anurie. Algemeen oedeem treedt op en 10�14 dagen na denbsp;operatie volgt de dood.

Dit syndroom dat overheerscht wordt door uraemische verschijnselen wordt wel aangeduid met den naam: ,,the liver-kidney syndrome�, of ook wel met: ,,the deferred liver-death�.

Bij beide typen worden bij obductie meestal leververande-ringen gevonden: leververgrooting, vettige infiltratie, leuco-cyteninfiltraten, parenchymbloedingen, en uitgebreide celne-crosen die meestal in het centrum van de leverkwabjes zijn gelegen (Sutton, Helwig en Sch�tz, Boyce).

Daarnaast (type II) vindt men uitgebreide veranderingen in de nieren: parenchymateuze degeneratie, necrose van denbsp;epitheli�n van de tubuli contorti, plaatselijke bloedingen ennbsp;soms interstitieele leucocyteninfiltraten.

Werd het ,,leverdood� syndroom aanvankelijk vooral na galblaasoperaties waargenomen (Heyd, Boyce en McFetridge), later bleek dit niet zoo zelden voor te komen na operaties aannbsp;pancreas (Heyd, Boyce), maagdarm kanaal, bij ileus (Ie Noir, denbsp;Courcy), na levertrauma (Helwig en Schutz, Boyce ennbsp;McFetridge), na splenectomie (Heuer), gynaecologische operaties (Connell, de Courcy), ja zelfs een enkele keer na kleinerenbsp;operaties zooals appendectomi�n en breukoperaties.

Ook na uitgebreide verbranding wordt soms een ziektebeeld waargenomen dat sprekend lijkt op het bovengenoemde.

Ook in het experiment is het gelukt het typische hyperpyre-tische leverdoodsyndroom te verwekken.

Sutton onderbond bij een aantal honden groote leverar-teri�n wat in een aantal gevallen tot gevolg had, dat de dieren onder de typische verschijnselen van den hyperpyretischennbsp;leverdood zeer snel te gronde gingen. Steeds werden in denbsp;lever de typische veranderingen, die uit de menschelijke pathologie bekend zijn, gevonden (diffuse desorganisatie van denbsp;leverbalkjes en uitgebreide necrosen).

Nierveranderingen werden bij zeer snel letaal verloopende gevallen niet gevonden, wat er voor pleit, dat de bij sommigenbsp;vormen van leverdood gevonden nierbeschadiging secundair isnbsp;aan de levernecrose: er is tijd noodig voor het ontstaan vannbsp;deze veranderingen.

Dit experiment maakt het waarschijnlijk dat de hyperpyre-tische leverdood na galblaasoperaties in een aantal gevallen optreedt tengevolge van het bij ongeluk onderbinden van een leverarterie. De kans dat dit gebeurt, is, gezien het veelvuldignbsp;voorkomen van een abnormaal vaatverloop van de rechternbsp;arteria hepatica (Sutton; in gt; 50 �/o) of van accessorische lever-arteri�n (Thoreck: in 33 �/o), niet gering.

In het meerendeel der gevallen zal de oorzaak echter, evenals bij de gevallen van leverdood na operaties waarbij de lever niet rechtstreeks is betrokken, gelegen zijn in andere factorennbsp;die de fatale leverinsuffici�ntie bewerkstelligen.

Volgens Heyd kan bij iedere operatie tengevolge van physi-sche, chemische, infectieuze, mechanische en toxaemische traumata deze katastrophe ontstaan. In het bijzonder is de mogelijkheid hiertoe aanwezig, wanneer de lever van te voren tengevolge van welke oorzaak ook abnormaal was en de functio-neele reserve verminderd.

Met dat al blijft de leverinsuffici�ntie een duistere zaak. Wat men in de kliniek vindt verschilt geheel van het syndroom datnbsp;in het experiment na hepatectomie w:ordt waargenomen.

Hypoglycaemie is zeldzaam, doch het is mogelijk met behulp van verschillende functieproeven een stoornis in de koolhy-draatstofwisseling aan te toonen.

Ook is het in sommige gevallen gelukt een stoornis in de eiwitstofwisseling (deaminisatie) vast te stellen, en in zeld-2:ame gevallen w'ordt een verhoogd urinezuurgehalte van hetnbsp;bloed gevonden.

Soms bevat het bloed veel vet (bij vettige degeneratie van de lever), maar veel vaker dalen de vetachtige stoffen in hetnbsp;bloed tot een laag niveau, en de cholesterine-esters verdwijnennbsp;niet zelden geheel.

De excretorische functies (bilirubinegehalte, kleurstoftests) zijn steeds verminderd.

Geen van al deze stoornissen is noodzakelijkerwijs ernstig of fataal, m.a.w. we moeten elders zoeken naar het mechanismenbsp;waardoor leverinsuffici�ntie den dood veroorzaakt.

Het klinische syndroom doet sterk aan een intoxicatie denken, en, hoewel het absolute bewijs voor deze hypothesenbsp;ontbreekt, stelt men het zich zoo voor, dat het syndroom vannbsp;de leverinsuffici�ntie fundamenteel afhankelijk is van een falennbsp;van het detoxificeerende mechanisme van de lever.

Zooals bekend is, vormt de lever de eerste defensielinie tegen vele endogene en exogene toxinen; wanneer haar functie opnbsp;dit gebied tekort schiet ontstaat een auto-intoxicatie van hetnbsp;lichaam; de levercellen zelf hebben van de circuleerendenbsp;toxinen in de eerste plaats te lijden, en men kan zich voorstellen dat hierdoor de detoxificeerende functie nog meer afneemt,nbsp;en aldus een circulus vitiosus ontstaat.

Het geheele gewicht van de excretorische functie valt nu op de nieren; op den duur worden deze eveneens zwaar beschadigd, renale insuffici�ntie is het gevolg en dit is dan uiteindelijknbsp;de doodsoorzaak.

Er bestaat volgens deze opvatting geen principieel verschil in de wijze van ontstaan van beide vormen van leverdood.nbsp;De oorzaak is gelegen in een van te voren aanwezige, bepaalde graad van leverbeschadiging, die onder normale omstandigheden geen aanleiding tot stoornissen behoeft te geven.nbsp;Wordt echter door operatie of welke oorzaak ook een extranbsp;functioneele belasting in het leven geroepen, dan kan hierdoornbsp;een echte leverinsuffici�ntie, met name van de detoxificeerendenbsp;functie, ontstaan met als gevolg toxaemie.

Onbekend is of deze toxaemie uitsluitend tot stand komt door ophouden van de detoxificeerende functie dan wel veroorzaakt wordt door een toxine dat de beschadigde levercellennbsp;zelf aan de circulatie afgeven.

de dood in v��rdat de nieren nog door de toxinen zijn beschadigd; bij den langzaam verloopenden uraemischen vorm kunnen de nieren eenigen tijd de uitgevallen excretorische leverfunctienbsp;compenseeren, worden op den duur hierbij echter zoo zwaarnbsp;beschadigd dat ook hun functie insuffici�nt wordt, zich uraemienbsp;ontwikkelt en de dood volgt.

Vergelijken wij nu den toestand, die wij kennen als postoperatieve thyreo�dcrisis met de beschreven vormen van lever-insuffici�ntie, dan is niet te ontkennen, dat er zeer veel punten van overeenkomst bestaan.

Het klinische beeld van de post-operatieve crisis lijkt als twee druppels water op het syndroom van den hyperpyreti-schen leverdood.

Ook hier zien wij na de operatie de temperatuur en de pols zeer sterk oploopen; de motorische en geestelijke onrust vannbsp;den pati�nt nemen sterk toe; tenslotte treedt ook hier collapsnbsp;en niet zelden coma in, waarna de dood in de ongunstig ver-loopende gevallen meestal binnen 48 uur na de operatie volgt.

Bij obductie van pati�nten die in een crisis zijn overleden, M'^orden in alle gevallen in de lever min of meer uitgebreidenbsp;necrosen gevonden (Beaver en Pemberton).

Afwijkingen van de nieren zijn niet constant; zij worden waargenomen wanneer het langen tijd heeft geduurd voor denbsp;exitus is ingetreden.

Ook hier is men algemeen van opvatting dat deze laesies (degeneratieve processen, vettige degeneratie, troebele zwelling en necrose van de epitheli�n der tubuli contorti) vermoedelijk terminaal ontstaan; het is zeer goed mogelijk dat denbsp;nierbeschadiging secundair is aan de leverbeschadiging.

De pathologisch-anatomische bevindingen komen dus overeen met die, welke bij den leverdood worden aangetroffen.

De overeenkomst in klinisch zoowel als pathologisch-anato-misch opzicht tusschen de post-operatieve crisis en het lever-doodsyndroom is zoo treffend, dat er nauwelijks aan te twijfelen valt dat de lever bij het ontstaan van de post-operatieve crisis een uiterst belangrijke rol speelt.

Men moet zich voorstellen dat de zoowel in pathologisch-anatomisch als in functioneel opzicht beschadigde lever de extra-belasting die de operatie vormt niet meer kan verwerken, waarop insuffici�ntie, althans van de detoxificeerendenbsp;functie, volgt.

Nu heeft het functioneel leveronderzoek in de laatste jaren geleerd, dat de strumectomie inderdaad een functioneele belasting beteekent, wat tot uitdrukking komt in de regelmatignbsp;aantoonbare verergering van reeds bestaande functiestoornissen onmiddellijk na de operatie, of in het optreden van functiestoornissen die van te voren niet bestonden.

Het bilirubine gehalte van het bloed stijgt; Bromsulphalein-retentie treedt op (Maddock).

Volgens Barlett verandert de samenstelling van de plasma-eiwitten (vermindering albuminen, stijging van de globulinen, omkeering van de albumine-globuline quotient) en is ook doornbsp;quantitatieve bepaling van het amylasegehalte van bloed-serum vlg. Somogyi, waarin hij de gevoeligste leverfunctienbsp;proef ziet die op het oogenblik bestaat, binnen 8 uur eennbsp;sterke vermindering van de leverfunctie aan te toonen, dienbsp;48 uur aanhoudt en dan geleidelijk weer verdwijnt.

Ook door middel van de Quick-test kon een scherpe daling van de leverfunctie op den eersten dag na de operatie wordennbsp;aangetoond (Boyce en McFetridge); de hippuurzuur uitscheiding is dikwijls na 7 dagen nog niet normaal geworden (Laheynbsp;en Bartels).

Tijdens een post-operatieve crisis is deze functieverminde-ring meestal zeer sterk. Hurxthal vindt bij zijn uitgebreid onderzoek naar het cholesterinegehalte van het bloed bijnbsp;thyreotoxicose tijdens de crisis de laagste cholesterinewaarden.

Dinsmore wijst er op dat de icterus-index dan steeds sterk toeneemt en zelfs manifeste icterus kan optreden. Hij is er vannbsp;overtuigd dat leverinsuffici�ntie de gewone oorzaak is voornbsp;post operatief optredend delirium, welke meening door Crilenbsp;gedeeld wordt.

Tenslotte moge nog gewezen worden op een merkwaardig verschil wat betreft de mortaliteit na strumectomie wegensnbsp;thyreotoxicose bij verschillende rassen. Lehman en Shearburn,nbsp;Boyce en McFetridge, hebben er de aandacht op gevestigd dat

deze cijfers voor negers veel hooger zijn dan voor blanken. Wat de oorzaak hiervan is, is niet bekend; vermoedelijk is eennbsp;factor van beteekenis, dat negers in het algemeen veel laternbsp;medische hulp zoeken dan blanken, zoodat het aantal gevallennbsp;met thyreotoxicose van langen duiir, en ook de ernst van denbsp;ziekte dikwijls grooter is in deze groep. Geheel in overeenstemming met het voorgaande is echter, dat Boyce in een vergelijkend onderzoek bij blanken en negers, die aan hyperthy-reo�die leden, bij de laatst genoemden ernstiger leverfunctie-stoornissen vond.

Het is niet eenvoudig te verklaren hoe het komt dat de operatie een functioneele belasting voor de lever beteekent.nbsp;Zonder twijfel zijn een groot aantal factoren tezamen hiervoornbsp;verantwoordelijk.

Anaesthesie. Hoewel dit in ons land minder gebruikelijk is, wordt de strumectomie elders (Amerika) veelal in narcose verricht. Men maakt tegenwoordig vooral gebruik van gasnar-cosen (lachgas, aethyleen, cyclopropaan) die minder schadelijknbsp;zijn dan chloroform- en aethernarcose, waarvan het ongunstignbsp;effect op de leverfunctie, vermoedelijk mede als gevolg vannbsp;het hierdoor veroorzaakte glycogeenverlies (Mann), welbekend is.

Proeven van Rosenthal en Bourne, later van Boyce en McFetridge hebben echter bewezen, dat ook deze narcoticanbsp;een onmiddellijk optredende leverfunctiestoornis ten gevolgenbsp;hebben. Vooral voor zuurstofgebrek (lachgas) schijnt de levernbsp;buitengewoon gevoelig te zijn.

Maar ook locaal-anaesthesie is in dit opzicht niet onschuldig. Voor lumbaalanaesthesie, waardoor volgens Boyce de leverfunctie zelfs ongunstiger be�nvloed wordt dan door welkenbsp;andere methode van anaesthesie (chloroform inbegrepen!) ook,nbsp;nioet de verklaring hiervan, behalve in den ongunstigen invloednbsp;van het anaestheticum zelf op de lever, gezocht worden in denbsp;sterke daling van den bloeddruk, die weer in zuurstofgebreknbsp;resulteert.

Het is echter bekend dat een gewone novocaine injectie bij den thyreotoxicoselijder ernstige verschijnselen ten gevolgenbsp;kan hebben. In vroeger jaren was het in de Mayoklinieken de

gewoonte om, wanneer een pati�nt was voorbehandeld en er twijfel bestond of hij de operatie goed zou doorstaan, een ,,tole-rantietestquot; in den vorm van een klein operatief ingrijpennbsp;(arterie onderbinding, injectie van warm water, novocaine-injectie) te verrichten. Reageerde de pati�nt hierop niet, dannbsp;werd tot strumectomie overgegaan. Dat deze tolerantietestsnbsp;echter niet onschuldig waren blijkt uit een mededeeling vannbsp;Mayo en Pemberton dat in 1923 ��n van de drie met Vi �/o novo-caine ingespoten pati�nten succumbeerde!

Morphine geeft ten koste van leverglycogeen aanleiding tot hyperglycaemie en heeft mogelijk bij den Basedowpati�nt metnbsp;zijn glycogeenarme lever in het bijzonder een nadeeligennbsp;invloed op de leverfunctie.

Het is verder waarschijnlijk dat de uit de opeiatiewond gere-sorbeeide producten een nadeeligen invloed op de lever hebben.

In hoeverre psychische momenten van beteekenis zijn voor de optredende leverinsuffici�ntie is moeilijk na te gaan, maarnbsp;zeer waarschijnlijk is het, dat hierdoor via het vegetatievenbsp;zenuwstelsel een be�nvloeding van andere endocrine organen,nbsp;en mogelijk van de lever zelf plaats vindt. Zeker is, dat innbsp;het buitengewoon gecompliceerde gebeuren het vegetatievenbsp;zenuwstelsel en verschillende endocrine organen een rolnbsp;spelen.

Een aanwijzing hiervoor vormt de waarneming van Maddock C.S., dat tijdens de post-operatieve crisis de adrenalinewaardennbsp;van het bloed verhoogd zijn; bij herstel van den pati�nt wordennbsp;zij weer normaal.

Dit overzicht mag niet worden be�indigd zonder te wijzen op bevindingen die in tegenspraak zijn met de opvatting, datnbsp;de leverfactor van overwegend belang zou zijn voor het ontstaan van de post-operatieve crisis.

Men zou namelijk verwachten, dat in die gevallen, waarbij v��r de operatie belangrijke leverfunctiestoornissen worden gevonden, ernstige post-operatieve reacties niet zullen uitblijven.

Nu berichten de schrijvers die een onderzoek naar den samenhang tusschen leverfunctiestoornissen en post-operatievenbsp;reactie hebben ingesteld (Bartels, Maddock c.s., Boyce en

McFetridge), dat dit in vele gevallen niet zoo is. Niet zelden werd bij een duidelijke leverfunctiestoornis een rustigen decur-sus waargenomen, terwijl omgekeerd pati�nten waarbij slechtsnbsp;een geringe leverfunctiestoornis kon worden aangetoond, somsnbsp;reageerden met een ernstige crisis. Wel wordt in alle gevallennbsp;na de operatie een onmiddellijke verergering van de lever-functiestoornis vastgesteld.

De eenige manier om een antwoord te verkrijgen op de vraag, of den leverfactor al of niet de geschetste beteekenisnbsp;bij de operatieve mortaliteit van de thyreotoxicose toekomt, zounbsp;gelegen moeten zijn in het toepassen op groote schaal van pro-phylactische, zoowel als therapeutische maatregelen die speciaal op verbetering van den toestand van de lever gericht zijn.nbsp;Indien hierdoor de mortaliteit zou verminderen, is het klinischenbsp;bewijs voor de juistheid van deze veronderstelling geleverd.

Deze wijziging van de tot nog toe gebruikelijke behandeling is natuurlijk alleen aangewezen, wanneer er zekerheid over bestaat, dat de genoemde maatregelen ook bij den zeernbsp;bijzonderen toestand, die door de thyreotoxicose in het levennbsp;wordt geroepen, het beoogde doel, n.1. verbetering van dennbsp;levertoestand, inderdaad zullen verwezenlijken.

In het volgende hoofdstuk zullen de theoretische beginselen, die aan dit vraagstuk ten grondslag liggen, worden besproken.

Over het resultaat van prophylactische maatregelen tijdens de voorbehandeling heb ik in de literatuur van klinische zijdenbsp;geen mededeelingen gevonden.

Dit was voor mij dan ook in het bijzonder de aanleiding om het in dit proefschrift medegedeelde onderzoek te verrichten.

De in de literatuur vermelde resultaten van de suikerthera-pie, die na de operatie ter voorkoming en ter bestrijding van ernstige post-operatieve reacties wordt toegepast, zijn hoopgevend en wijzen er op, dat men in glucose inderdaad eennbsp;hoogst waardevol middel tegen deze toestanden heeft gevonden (Dinsmore, Crile). Tegelijk vormen deze resultaten eennbsp;aanwijzing, die sterk voor het belang van den leverfactor bijnbsp;deze toestanden pleit.

Frazier, Brown, Frieman en North, die de intraveneuze glu-cosetherapie als prophylaxis tegen ernstige post-operatieve reacties toepasten bij 70 zwaar zieke pati�nten, zagen hierbijnbsp;geen crisis optreden, terwijl zelfs geen reacties voorkwamen,nbsp;die een crisis benaderden; zij verloren geen enkelen pati�nt.nbsp;In een andere serie van 100 gevallen, waarbij geen glucosenbsp;werd gegeven, stierven twee pati�nten in een crisis, terwijl eennbsp;derde pati�nt een zeer ernstige reactie doormaakte.

Boyce en McFetridge berichten, dat de operatieve mortaliteit in Charity-Hospital, New Orleans, na het invoeren van het glucose-infuus als routine-methode, daalde van 10,8 quot;/o (19 vannbsp;de 177) in 1933, tot 6,6 �/o (8 van de 121) in 1936.

Deze cijfers stammen van een te klein materiaal om overtuigend te zijn, maar vormen toch een aanmoediging om op dezen weg voor te gaan.

Samenvatting: De post-operatieve thyreoid crisis gelijkt zoowel in klinisch als in pathologisch-anatomisch opzicht zeer veel op datgene, dat bij den hyperpyretischen leverdood wordtnbsp;waargenomen.

Door de strumectomle wordt een extra belasting van de lever-functie veroorzaakt, hetgeen blijkt uit de regelmatig optredende verergering van bestaande functiestoornissen na de operatie.

Bij thyreotoxicose bestaan in de meeste gevallen leverfunc-tiestoornissen, die het gevolg zijn van pathologisch-anatomi-sche en (of) functioneele leverbeschadiging.

In die gevallen, waarbij zich heftige post-operatieve reacties voordoen, moet aangenomen worden, dat het functioneel evenwicht door de operatie verstoord is geraakt en acute leverin-suffici�ntie, met name van de detoxificeerende functie is opgetreden, en dat de daardoor ontstane toxaemie aanleiding geeftnbsp;tot de heftige verschijnselen. De aard van deze toxaemie is nietnbsp;bekend, doch vermoedelijk speelt het thyroxine zelf hierbij eennbsp;groote rol.

De gunstige resultaten, verkregen met een op verbetering van den levertoestand gerichtte behandeling (glucosetherapie),nbsp;vormen een klinische aanwijzing, dat de leverfactor bij het ontstaan van de post-operatieve crisis inderdaad van groot belang is.

HOOFDSTUK III.

OVER DE VOOR- EN NABEHANDELING BIJ OPERATIE WEGENS THYREOTOXICOSE.

In den loop van de laatste 20 jaar is de operatieve mortaliteit van de thyreotoxicose dusdanig verminderd, en zijn de resultaten van de operatieve behandeling in het overgrootenbsp;meerendeel der gevallen gebleken zoo goed te zijn, dat de behandeling van deze ziekte tegenwoordig bijna onbetwist tot hetnbsp;domein van den chirurg wordt gerekend.

De grootste verbetering wat betreft de mortaliteit bij de operatieve behandeling is gekomen in 1922 toen Plummer denbsp;voorbehandeling met sol. Lugoli invoerde.

Het is evenwel goed te realiseeren, dat dit geschiedde op een tijdstip, dat de mortaliteit bij de behandeling van thy-reotoxicose reeds aanzienlijk was gedaald, en wel door;

Men had geleerd zekere factoren naar waarde te schatten,-bij het kiezen van het tijdstip van operatie werd rekening gehouden met de wetenschap, dat lichamelijke en geestelijke onrust van den pati�nt als ongunstig teeken moest worden opgevat; dat een gewichtstoename bij een calori�nrijk dieet een gunstige beteekenis had en bovenal was men er van doordrongen, dat bedrust en psychische rust tijdens de voorbehandeling noodzakelijk waren, wilde men de operatie met succesnbsp;kunnen uitvoeren.

Destijds was men reeds de meening toegedaan, (Mayo en Permberton), dat de hoofdoorzaak van de hooge mortaliteit innbsp;vroeger jaren gelegen was in de bij thyreotoxicosen van lange-ren duur steeds optredende secundaire orgaanveranderingen.nbsp;Het vroegtijdig in behandeling komen van den pati�nt had eennbsp;belangrijke daling van de mortaliteit ten gevolge.

Thompson wijst er op dat, nadat de enorme voordeelen die de voorbehandeling volgens Plummer met zich brengt, algemeennbsp;bekend waren geworden, vele chirurgen er maar al te veel toenbsp;kwamen deze duur betaalde lessen te vergeten. Men vertrouwde zoo zeer op de jodiumtherapie, dat zelfs een tijd lang gemeend werd, dat hierdoor een post-operatieve crisis met zekerheid voorkomen zou kunnen worden. Het kwam in de mode tenbsp;zeggen, dat de behandeling van thyreotoxicose bestaat uitnbsp;jodiummedicamentatie gedurende 10 dagen, gevolgd door subtotale strumectomie.

Weldra kwam men echter tot de pijnlijke ontdekking dat sommige pati�nten, ondanks jodiumgebruik, nog steeds in aansluiting aan de operatie, of zelfs nog daarv��r, stierven.

Men is hierna tot het inzicht gekomen, dat jodium een zeer waardevol hulpmiddel bij de voorbehandeling is, doch datnbsp;daarnaast andere therapeutische maatregelen noodzakelijk zijn,nbsp;wil men een zoo goed mogelijk resultaat bereiken en de mortaliteit tot een minimum terugbrengen.

De bespreking van de wijzigingen en verbeteringen in de methodiek van de operatie ligt niet binnen het kader van ditnbsp;proefschrift. Uitteraard zullen persoonlijke technische vaardigheid en ervaring van den chirurg een niet te onderschattennbsp;factor zijn bij de behandeling van thyreotoxicose.

Bij de voorbehandeling blijft het toedienen van jodium in den vorm van Lugolsche oplossing (Plummer) het meest waarde-volle middel, dat wij bezitten om den pati�nt in een beterennbsp;toestand te brengen, en om na de operatie ernstige complicatiesnbsp;te voorkomen.

Voorop gesteld moet worden dat jodium, of dit nu in kleine of groote doses gegeven wordt, nooit in staat is een thyreotoxi-cose te genezen; in een groot percentage van de gevallen bewerkstelligt het echter een tijdelijke remissie van de ziekte.

Onder invloed van de Lugol treden histologische veranderingen in den krop op: de hyperplastische klier wordt collo�d-houdend en tegelijkertijd neemt het jodiumgehalte van de schildklier sterk toe (Zondek, Catell, Rienhoff). Klinisch vindtnbsp;men alle verschijnselen van een remissie: de pols wordt langzamer, het basale metabolisme daalt, het gewicht neemt toe,nbsp;de nerveuze manifestaties verminderen.

Op welke wijze het jodium tot deze gunstige verandering aanleiding geeft, en hoe het komt, dat deze remissie slechtsnbsp;tijdelijk is, waarna de pati�nt min of meer jodium-refractairnbsp;wordt, is niet bekend.

Plummer heeft de veronderstelling geuit, dat jodium het thyr-oxinemolecuul verandert. Dat het circuleerende thyroxine niet door jodium wordt be�nvloed werd echter door Kunde aangetoond, die geen invloed van jodium op de verhoogde grond-stofwisseling van met thyreo�dextract behandelde honden konnbsp;vaststellen.

Een werking van het jodium langs directen of indirecten weg op de schildklier zelf blijkt uit het regelmatig optreden vannbsp;histologische veranderingen in dit orgaan. Het vermogen omnbsp;collo�d vast te houden wordt hersteld; de follikels zwellen opnbsp;en drukken op de vaten, die het orgaan van bloed voorzien.nbsp;Marine stelt zich voor, dat de hieruit voortkomende verandering in de mechanische vaatverhoudingen weer tengevolgenbsp;heeft, dat minder thyroxine in de circulatie komt.

Abelin legt er den nadruk op, dat voor de hormoonregulatie, dus de vermeerderde of verminderde hormoonvorming en -afgifte, de samenwerking van de endocrine organen met het zenuwstelsel, en de wederzijdsche be�nvloeding van de verschillende hormonen (Eppinger, Falta, Rudinger), van het grootstenbsp;belang zijn, doch dat het lichaam voor het tegengaan van eennbsp;te sterke hormoonwerking zeker nog over andere afweerkrachten en afweerstoffen beschikt. Zoo heeft het di-joodtyrosinenbsp;dat in de schildklier zelf wordt geproduceerd, een antagonistische werking aan thyroxine. De werkzaamheid van deze stof

is gering! volgens Abelin is di-joodtyrosine echter een ont-ledingsproduct van een andere jodiumhoudende substantie, een hoogeren di-joodtyrosine vorm, dien hij uit schildklierweefselnbsp;kon isoleeren. Deze stof heeft een zeer sterke anti-thyreotoxi-sche werking, en hij stelt zich voor dat, wanneer Lugol wordtnbsp;toegediend, het jodium in de schildklier aan tyrosinehoudendnbsp;materiaal wordt gebonden tot deze stof, het di-joodtyrosine-eiwit.

Hij acht het zeer waarschijnlijk, dat de gunstige werking van jodium via dit di-joodtyrosinecomplex tot stand komt. Daarnbsp;er slechts een beperkte hoeveelheid tyrosinehoudend jodium-bindend materiaal in de schildklierepitheli�n aanwezig is, zalnbsp;dit na eenigen tijd opgebruikt zijn; dit zou het tijdelijke karakter van de door Lugol bewerkstelligde remissie kunnen verklaren.

Verder vestigt Abelin er de aandacht op, dat jodium ook buiten de schildklier om een werking uitoefent en wel speciaalnbsp;de werkzaamheid verlaagt van stoffen, die het vegetatievenbsp;zenuwstelsel be�nvloeden of in het vegetatieve zenuwstelselnbsp;worden gevormd, n.1. adrenaline en het verwante sympathine.nbsp;Experimenteel is dit op verschillende manieren aangetoond.

Er bestaat geen verschil van meening over, dat de pati�nt met thyreotoxicose overgevoelig is tegen adrenaline-achtigenbsp;stoffen, en dat bij thyreotoxicose een overproductie van dezenbsp;stoffen plaats heeft.

Het is waarschijnlijk, dat de niet zelden waargenomen zeer acute verbetering van een thyreotoxicose na jodium toediening,nbsp;op reacties met deze sympathicomimetische stoffen berust. Denbsp;eigenlijke thyroxinewerking treedt, naar bekend is, immersnbsp;langzaam op en neemt langzaam af.

Er zouden dus een thyreo�dale en een extra-thyreo�dale jo-diumwerking kunnen worden aangenomen, die ieder op zichzelf zeer gecompliceerd zijn, en tezamen aanleiding geven tot het wisselende beeld van de jodiumbehandeling bij thyreotoxicose.

Over den duur van de voorbehandeling kunnen geen vaste regels gegeven worden; individualiseeren is noodzakelijknbsp;wil men thyreotoxicose met succes behandelen.

Lehman en Shearburn, die kortgeleden een uitgebreide studie over dit onderwerp hebben gepubliceerd, geven aan, dat het tijdstip van de operatie wordt bepaald na in aanmerkingnbsp;nemen van de volgende punten:

2. nbsp;nbsp;nbsp;Objectieve verbetering; vermindering van de tremores,nbsp;exophthalmus, motorische onrust, emotionaliteit, enz.

Zij komen tot de conclusie, dat de post-operatieve reactie niet wordt verminderd, en het herstel na de operatie niet wordtnbsp;bespoedigd, wanneer men de voorbehandeling met jodium nognbsp;voortzet nadat de pati�nt reeds een goede operatie-risico heeftnbsp;gekregen.

Het is een ervaringsfeit, dat lichamelijke en vooral ook geestelijke rust een bijzonder goed effect op den pati�nt heeft. Men zal hem dan ook, indien mogelijk, ge�soleerd verplegen.

Dit heeft bovendien het voordeel, dat de pati�nt niet blootgesteld wordt aan de kans van besmetting. Bekend is, dat thyreotoxicosepati�nten buitengewoon gevoelig zijn voor allerlei infecties en dat b.v. een gewone angina herhaaldelijknbsp;aanleiding heeft gegeven tot het ontwikkelen van een buitengewoon ernstig ziektebeeld, dat niet zelden den dood tengevolge heeft.

Tijdens de voorbehandeling wordt de gelegenheid geboden eventueele complicaties, vooral van de zijde van het hart, tenbsp;behandelen.

Bij cor-insuffici�ntie is een behandeling met digitalis ge-indiceerd. Velen zijn bovendien van meening, dat digitalis bij arhythmi�n eveneens een goed effect heeft (Rienhoff, Dins-more), terwijl anderen hiervan niet zijn overtuigd (Thompson)nbsp;of de behandeling met digitalis in deze gevallen zelfs schadelijknbsp;achten (Plummeij.

Men kan het probleem van de thyreotoxicosebehandeling als volgt stellen (Abelin);

1. nbsp;nbsp;nbsp;De hormoonproductie van de schildklier moet tot normale proporties teruggebracht worden.

Dit hoopt men door een inleidende behandeling met Lugol en later door de operatie te verwezenlijken.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Onze maatregelen moeten er op gericht zijn de stofwisseling te ontlasten en tegelijk den afweer van het lichaamnbsp;tegen het hormoonoverschot te sterken.

Met dit doel wordt den pati�nt volledige lichamelijke en geestelijke rust voorgeschreven; verder zal een doelmatignbsp;dieet hier van groote waarde blijken te zijn.

Abelin formuleert het essentieele van de stoornissen, veroorzaakt door een thyroxine-overschot als volgt: Het weder-opbouwvermogen van de cellen wordt geremd resp. onderdrukt evenals de resynthese en het opstapelingsvermogen voor reservestoffen van de organen.

Weldra treedt in het organisme als tegenregulatie een onmiskenbaar streven op om door een versterkte ,,groeitendenz'' het verloren gegane materiaal terug te winnen.

Doel van de dieettherapie is deze sluimerende genezingsten-denz te ondersteunen, en wel door het ter beschikking stellen van geschikt voedingsmateriaal den wederopbouw te vergemakkelijken.

Fout is het door uitschakeling van waardevolle voedingsmiddelen (b.v. eiwit) te trachten het kwaad tegen te gaan; veel belangrijker is het om middelen te vinden deze niet tenbsp;vervangen substanties ook aan het thyreotoxische organismenbsp;ten nutte te doen komen.

Voortbouwend op de theorie van Abelin over' de plaats, die de lever bij het ontstaan van de thyreotoxicose inneemt, is hetnbsp;duidelijk, dat onze dieetmaatregelen er speciaal op gerichtnbsp;zullen zijn dit orgaan te sparen en geleden schade te herstellen. Immers iedere versterking van de leverfunctie, iedere verbetering van haar glycogeen-, vet- en eiwitstofwisseling be-

teekent verzwakking van de thyreotoxicose, want hoe meer hormoon door de lever zelf wordt verwerkt en uitgescheiden,nbsp;hoe zwakker is de thyroxinaemie.

Bovendien is het van het allergrootste belang om de lever in een zoo goed mogelijken toestand te brengen, gezien denbsp;groote beteekenis die aan de leverinsuffici�ntie moet wordennbsp;toegekend bij het ontstaan van de postoperatieve crisis.

Het dieet zal dus voldoende calori�n en voldoende specifieke opbouwstoffen moeten bevatten, terwijl het verder speciaal gericht moet zijn op verbetering van de leverfunctie.

Zoowel voor eiwitten, vetten als koolhydraten geldt, dat de specifiek-dynamische werking van deze stoffen onder invloednbsp;van het schildklierhormoon sterk toeneemt, m.a.w. van de toegevoerde stoffen wordt meer dan normaal verbrand en mindernbsp;dan normaal opgeslagen.

Behalve quantitatieve afwijkingen van het normale verloop van de stofwisselingsprocessen zijn er echter ook qualitatievenbsp;verschillen.

De opvatting, dat eiwit een schadelijken invloed op de thyreotoxicose zou hebben, is door het dierexperiment slechts ten deele bevestigd. Het gelukte Abelin zelfs door toepassen vannbsp;een dieet, dat voor 30�40 �/o uit case�ne bestond, bij dieren denbsp;thyreotoxische verschijnselen met succes te bestrijden.

Vleescheiwit schijnt echter een aparte plaats in te nemen: uit klinische en experimenteele ervaring weet men, dat ditnbsp;een zeer ongunstigen invloed heeft (Abderhalden, Wertheimer).

Merkwaardig met de theorie van Abelin in overeenstemming is, dat men in de kliniek van de leveraandoeningen dezelfde ervaring heeft opgedaan. Bollman en Mann vonden experimenteel, dat vleescheiwit de leverfunctie op buitengewoon intensieve wijze nadeelig be�nvloedt.

Vleescheiwit zal men dus in het dieet van den Basedow-pati�nt vermijden, terwijl plantaardige eiwitten toegestaan zijn en case�ne in den vorm van melk, kaas en kwark, mogelijknbsp;zelfs een gunstige werking heeft.

De vetstofwisseling is bij thyreotoxicose sterk gestoord: er treedt een sterk vetverlies op, dat weer een verdwijnen vannbsp;koolhydraat, eiwit, water en andere stoffen zooals keukenzout,nbsp;ten gevolge heeft. ,,Das Fett ist der Anker des Stoffwechsels,nbsp;und eine St�rung dieses Teiles musz sich selbst in den entfern-testen Gebieten des ganzen Stoffumsatzes zeigen.� (Abelin).

De sterke vetverliezen berusten slechts ten deele op een vermeerdering der oxydaties en zijn hoofdzakelijk het gevolgnbsp;van een specifieke be�nvloeding der vetstofwisseling door hetnbsp;schildklierhormoon.

Dit werd aangetoond door Abelin en K�rsteiner, die binnen 24�72 uur na toedienen van thyreo�deasubstantie aan ratten,nbsp;dus op een tijdstip, dat de oxydaties nog nauwelijks zijn verhoogd, reeds een zeer sterk vetverlies, hoofdzakelijk uit denbsp;musculatuur, maar ook uit lever en longen, konden vaststellen.

Evenals de koolhydraat- en eiwitstofwisseling wordt de vetstofwisseling door de thyreotoxicose in dien zin gewijzigd, dat een remming, resp. totale onderdrukking van de resynthesenbsp;van celmaterialen uit de voedingsstoffen, tot stand komt. Hetnbsp;gevolg hiervan is, dat het vet meer en meer uit de celstofwis-seling wordt verdrongen en tenslotte in een physiologisch nietnbsp;meer bruikbare stof wordt veranderd.

Heeft het schildklierhormoon dus een specifieke werking op de vetstofwisseling, omgekeerd heeft een rijkelijke vettoe-voer, mits deze vroegtijdig plaats heeft, een anti-thyreotoxischenbsp;werking. Abelin kon bij zijn experimenten steeds een zekernbsp;antagonisme tusschen de werking van vet en die van schildklierhormoon vaststellen: een overmaat van de eene stof remtnbsp;de physiologische functie van de andere.

Belangrijk is de door Abelin, Goldener en Kobori aangetoonde specifieke werking van vet op de gestoorde koolhy-draatstofwisseling bij thyreotoxicose: volgens velen heeft de lever het vermogen verloren, koolhydraat uit de voeding totnbsp;glycogeen om te zetten. Door rijkelijke bijvoeding met vetnbsp;bleek deze werking van het thyroxine grootendeels voorkomennbsp;te kunnen worden. In hun experimenten was het uitgesloten.

dat het vet zelf tot koolhydraat en glycogeen zou zijn omgezet; het koolhydraat was afkomstig uit de voeding.

De beschreven invloed van het vet op de schildklierwerking en op de koolhydraatstofwisseling is gebonden aan het beginstadium van de thyreotoxicose. Voor de therapie van de totnbsp;volle ontwikkeling gekomen thyreotoxicose hebben deze waarnemingen geen beteekenis.

Bij de voorbehandeling van den operatiepati�nt zal een extra-vettoevoer dus geen voordeelen bieden.

De koolhydraten die de stofwisseling minder aanzetten dan eiwitten en vetten, zullen het hoofdbestanddeel van het dieetnbsp;moeten uitmaken.

De koolhydraatstofwisseling is bij thyreotoxicose dikwijls gestoord. Zooals reeds elders werd vermeld, vindt men nietnbsp;zelden een onschuldige vermindering van de koolhydraattole-rantie, die zich uit in alimentaire hyperglycaemie en soms innbsp;glucosurie.

Bij een groot aantal (� 50�/o) van deze gevallen treedt door strumectomie verbetering of genezing op (Troell, Tyrenius ennbsp;Olofson, Hatlehol, e.a.).

Deze stoornissen zijn niet van insulairen oorsprong, maar zijn het gevolg van de thyreotoxicose als zoodanig en hangennbsp;waarschijnlijk samen met het glycogeengebrek van de lever.

Ook in therapeutisch opzicht belangrijk is, dat combinaties van thyreotoxicose met echten diabetes voorkomen. Uit statistieken van Joslin en Lahey, John, e.a., zou blijken dat diabetesnbsp;meer voorkomt bij thyreotoxicoselijders dan bij andere individuen, waaruit de conclusie getrokken wordt, dat de beschrevennbsp;vorm van glucosurie in een echten diabetes zou kunnen overgaan, en dus geenszins onschuldg zou zijn.

Hatlehol heeft echter kritiek op deze statistieken uitgeoefend: naar zijn meening werd hierin geen voldoende scherp onderscheid gemaakt tusschen beide vormen van glucosurie. Hijnbsp;zelf vindt in een materiaal van 412 gevallen slechts 5 pati�ntennbsp;met echten diabetes (dus in 1,2 �/o). Dit cijfer komt overeennbsp;met het cijfer dat Joslin en Lahey aangeven voor het voorkomen van diabetes bij 11719 niet-thyreotoxicoselijders.

Het is duidelijk, dat bij pati�nten met thyreotoxicose, die tevens een pancreatogenen diabetes hebben, voldoende hoeveelheden insuline moeten worden toegediend.

Pende legt er den nadruk op, dat bij deze pati�nten de thyreotoxicose een toestand schept, die het ontstaan van acidose in de hand werkt. De vorming van ketonzuren is een normalenbsp;functie van de levercel (Embden), die telkens in het spel komtnbsp;wanneer de glycogeenreserve van de cel gering is; dit is juistnbsp;bij thyreotoxicose het geval. De neiging tot acetonaemie isnbsp;dus steeds aanwezig; bekend is dan ook, dat Basedowpati�ntennbsp;door een korte periode van vasten of zelfs door gebruik vannbsp;een koolhydraat-arm dieet niet zelden in een toestand vannbsp;acidose geraken (Sanger en Hun).

Men kan voorzien dat, wanneer insuline-insuffici�ntie optreedt, de vorming van ketonzuren gemakkelijk en intensief zal plaats hebben. Klinische observaties zijn hiermee in overeenstemming (Pende, Maran�n).

Behalve de belangrijke plaats die de koolhydraten innemen bij de energie-omzetting van het organisme, is de assimilatienbsp;ervan van groote beteekenis voor de normale ontplooiing vannbsp;de orgaanfuncties, in het bijzonder van die van de lever.

Speciaal geldt dit voor de detoxificeerende functie; tegelijkertijd neemt de gevoeligheid van de lever voor allerlei toxische invloeden (chemisch en bacterieel) toe, naarmate het orgaan glycogeenarmer is.

Kort geleden heeft van Panthaleon van Eek een uitvoerig overzicht gegeven van de zeer uitgebreide literatuur, die over dit onderwerp het licht heeft gezien.

Experimenteel werd reeds in 1887 door Roger gevonden dat dieren, die een levergift toegediend kregen, hiervan mindernbsp;nadeelige gevolgen ondervonden wanneer zij tegelijkertijdnbsp;suiker kregen.

Daar hij bij deze dieren een glycogeenvermeerdering van de levercellen opmerkte, schreef hij hieraan het gematigde verloop van de vergiftiging toe. Later vond hij, dat ook het bactericide vermogen van de lever door toedienen van suikernbsp;wordt verhoogd.

De beschermende werking van s�iker tegen leverbeschadi-ging, die in het experiment tot uiting komt doordat minder uitgebreide pathologisch-anatomische afwijkingen onder invloed van het gebruikte schadelijk agens ontstaan, dan welnbsp;doordat de levensduur van de proefdieren verlengd wordt, isnbsp;in lateren tijd door tal van onderzoekers bevestigd.

Zoo vonden in 1915 Opie en Alford en Graham onafhankelijk van elkaar, dat de pathologisch-anatomische veranderingen (necrosen), die in de lever na phosphor- en chloro-phormvergiftiging plegen te ontstaan, minder intensief waren wanneer een koolhydraatrijke voeding was gegeven.

Bollman en Mann achten het koolhydraatgehalte van het dieet van primair belang voor het experimenteele leveronderzoek. Zoo sterven honden met een completen afsluitingsic-terus zeer spoedig wanneer een vleeschdieet wordt gegeven;nbsp;met een koolhydraatrijk dieet konden de dieren 6�12 maandennbsp;in het leven gehouden worden.

De door alle mogelijke agentia veroorzaakte leverbeschadi-ging is veel geringer bij dieren die een koolhydraatrijk dieet hebben dan bij dieren die met vleesch gevoed worden.

Proefdieren met experimenteel veroorzaakte, uitgebreide leververanderingen zijn uiterst gevoelig voor invloeden vannbsp;toxischen aard, zooals deze zich na een operatie voordoen. Bijnbsp;deze dieren werkt suiker, intraveneus gegeven, vaak levensreddend.

Dezelfde specifieke werking van glucose merkten zij op bij dieren die lijden aan acute intoxicatie tengevolge van lever-vergiftiging.

Davis, Hall en Whipple vonden dat chlorophorm bij dieren die een tijd gevast hebben, en waarbij de lever dusnbsp;glycogeenarm is, onder zekere omstandigheden de helft ofnbsp;ineer van het leverweefsel vernietigt (Waren de dieren metnbsp;suiker voorbehandeld, dan ontstonden veel minder ernstigenbsp;veranderingen). Werd nu een koolhydraatrijk dieet gegeven,nbsp;dan trad in een tijd van 7�10 dagen compleet herstel op.

Deze proeven demonstreeren op fraaie wijze de beschermende werking van suiker tegen narcosebeschadiging van het leverparenchym en tegelijk het enorme regeneratievermogennbsp;van de levercellen bij een koolhydraatrijk dieet.

R a V d i n kon denzelfden gunstigen invloed op het regene-ratievermogen van de levercellen demonstreeren, wanneer de ligatuur, waarmee in het experiment een complete afslui-tingsicterus was veroorzaakt, werd verwijderd.

Een voldoende glycogeengehalte van de lever is blijkbaar een eerste voorwaarde voor een doelmatige afweer tegen toxische invloeden en bovendien voor een maximale functie.

De verklaring hiervoor wordt door sommigen gezocht in de veronderstelling dat de glycogeenarme lever niet meer in staatnbsp;is haar eigen fermenten te paralyseeren, waarvan een verhoogde autolyse het gevolg zou zijn (Frank en Isaac, Treupelnbsp;en Rehorn). Anderen (Simonds, Graham) meenen, dat het glycogeen direct beschermend werkt doordat het een physico-chemischen invloed op de celcollo�den zou uitoefenen, waardoor de cellen beschermd worden tegen het binnendringen vannbsp;toxinen.

Suiker werkt zonder twijfel neutraliseerend op vele exogene en endogene toxinen in dien zin, dat het essentieel is voor denbsp;gedeeltelijke verbranding tot minder toxische producten, ofnbsp;voor de totale verbranding tot koolzuur en water. Vele toxischenbsp;stoffen zooals cresolen, phenolen, salicylaten, campher wordennbsp;omgezet tot niet-toxische glucuronaten (Althausen).

Van het grootste belang is nu de vraag of ook de minderwaardige lever nog het vermogen bezit suiker op doelmatige wijze te verwerken. Het is duidelijk, dat wanneer de ziekelijknbsp;veranderde lever dit vermogen verloren mocht hebben, van eennbsp;suikertherapie niets verwacht kan worden.

De meening hierover heeft in de laatste jaren een wijziging ondergaan. Reeds lang is bekend dat leveraandoeningen vannbsp;verschillenden aard en intensiteit regelmatig gepaard gaan metnbsp;een vermindering van het glycogeengehalte van de levercellen. Aanvankelijk werd veelal de meening uitgesproken, datnbsp;dit het gevolg zou zijn van de omstandigheid, dat de ziekenbsp;lever nog wel in staat is uit suiker glycogeen te vormen, ditnbsp;echter niet meer kan fixeeren (Het�nyi, 1922).

Later is men op grond van experimenteele en klinische bevindingen tot het inzicht gekomen, dat de zieke lever nog wel in staat is op normale wijze glycogeen te vormen en te fixee-

ren, doch dat deze functie ongeveer evenredig met den ernst van de leverbeschadiging verminderd is.

De suikei omzetting is vertraagd. Dit komt tot uiting in het onvermogen van den leverlijder om normaal te reageeren op verhoogd suiker-verbruik in de weefsels, welke omstandigheid door een insuline-injectie verwezenlijkt kan worden. Geeft men hem insuline glucose, dan zietnbsp;men niet zelden hypoglycaemische reacties optreden.

Adrenaline geeft bij ernstige leverbeschadiging geen aanleiding tot hyperglycaemie (Brill en Fitz-Hugh, Kugelmann). Blijkbaar is dit hetnbsp;gevolg van het glycogeen-tekort van de lever. Aangenomen wordtnbsp;immers, dat het al of niet reageeren van de bloedsuikerwaarden opnbsp;adrenaline afhangt van het aanwezig zijn van voldoende hoeveelhedennbsp;glycogeen in de lever (Markowitz, Olmsted en Coulthard).

De kliniek heeft geleerd dat suiker inderdaad een zeer gunstig effect kan hebben bij de meest verschillende vormen van leverlijden.

Hoewel zekere experimenten waaruit blijkt dat bij ernstige vormen van leverbeschadiging de glycogeenvorming in denbsp;lever zeer gering is of zelfs ontbreekt, er op wijzen dat aan denbsp;werkzaamheid van de suikertherapie een limiet is gesteld, gelegen in den ernst van de leverbeschadiging, vormen anderenbsp;experimenten en klinische waarnemingen er het bewijs voor,nbsp;dat desondanks bij de ernstigste vormen van leverlijden suikernbsp;soms in staat is wonderen te verrichten.

Zoo zijn goede resultaten vermeld bij de behandeling van de sub-acute gele leveratrophie, arsphenaminevergiftiging,nbsp;paddenstoelenvergiftiging, en chlorophormvergiftiging, verdernbsp;in het bijzonder bij de post-operatieve acute leverinsuffi-ci�ntie.

Wat betreft dezen laatsten, bijna steeds doodelijk verloopen-den toestand bericht Jones, dat van 83 gevallen die in de jaren 1922�1929 werden waargenomen, de mortaliteit 95 �/o bedroeg.nbsp;Destijds werd glucose in het geheel niet, of slechts in kleinenbsp;hoeveelheden als therapeuticum toegepast.

Sindsdien heeft men de post-operatieve glucosebehandeling tot routinemethode gemaakt, en daalde de mortaliteit vannbsp;soortgelijke gevallen in zijn kliniek tot 63 �/o.

alleen glucose toe te dienen, maar tegelijk insuline te geven waardoor de vorming en fixatie van glycogeen in de lever zounbsp;worden bevorderd.

Deze wijze van behandelen is bijna door iedereen overgenomen, hoewel niet te loochenen valt dat de juistheid van de genoemde bewering allerminst vast staat. Integendeel: het nuttig effect van insuline op de glycogeenvorming in de lever bijnbsp;normale proefdieren is op zijn minst zeer twijfelachtig. Vannbsp;Panthaleon van Eek komt in haar reeds genoemd literatuuroverzicht tot de conclusie dat in slechts 30 �/o van allenbsp;experimenten een gunstige werking wordt waargenomen,nbsp;terwijl in de rest van de publicaties de insulinewerking als ongunstig wordt gebrandmerkt.

Hiervan mogen genoemd worden de publicaties van C o r i en C o r i die bij twee groepen van ratten, waarvan de eenenbsp;met glucose werd gevoederd, terwijl de andere groep bovendien insuline kreeg, een zeer groot verschil in het glycogeen-gehalte van de lever, ten nadeele van de groep waarbij insulinenbsp;was gegeven, konden vast stellen. De verhouding bedroegnbsp;1:3!

Rubin o, Varela en Collazo onderzochten het gly-cogeengehalte van de lever bij ratten gedurende 24 uur volgend op het toedienen van glucose en insuline. In de eerste 2 uur nam het glycogeengehalte sterk toe, welke stijging gevolgd werd door een steile daling tot waarden die gelegennbsp;waren onder het niveau dat aan het begin van het experimentnbsp;w'as vastgesteld.

Werd all��n glucose gegeven, dan stegen de glycogeen-waarden regelmatig gedurende de heele 24 uurs-periode.

Over de insulinewerking op de glycogeenvorming en fixatie bij de zieke lever zijn minder publicaties verschenen.

M a c 1 e o d vond dat het glycogeengehalte van de lever bij uitgehongerde dieren door insuline nog meer vermindert.

Althausen stelde vast dat insuline -j- glucose bij experi-menteele leverbeschadiging tengevolge van chlorophorm- en phosphorvergiftiging, het glycogeengehalte van de lever nognbsp;meer verlaagt, terwijl glucose all��n een aanzienlijke toenamenbsp;van de glycogeenwaarden bewerkstelligde.

suikerstofwisseling van een niet-diabetisch individu in de war gestuurd. Het suikerverbruik in de weefsels neemt toe; tegelijknbsp;wordt door de lever het dreigende tekort aan suiker in de circulatie aangevuld; haar glycogeengehalte neemt daardoor af. Denbsp;mogelijkheid bestaat dat zich tijdens dit onphysiologische gebeuren intermediaire stofwisselingsproducten gaan ophoopennbsp;die dan weer een extra functioneele belasting voor de levernbsp;beteekenen. Is de lever nu niet functioneel volwaardig, dannbsp;zal de glycogeenaanmaak, die normaliter compensatoir op denbsp;versterkte afbraak volgt, ondanks suikerovermaat te kortnbsp;schieten.

Van Panthaleon van Eek vond eveneens dat insuline tegelijk met glucose toegediend het glycogeenvormend en -fixeerend vermogen van de zieke lever schaadt. Deze ongunstige werking geldt voor alle vormen van leverbeschadiging.nbsp;Daarentegen wordt het glycogeenvormend en -fixeerend vermogen van de spieren door insuline bevorderd.

In overeenstemming met deze experimenteele bevindingen zijn klinische waarnemingen over de ongunstige werking vannbsp;insuline bij leverlijden, in het bijzonder bij de bestrijding vannbsp;acute leverinsuffici�ntie, die meer en meer worden gepubliceerd (B�ttner e.a.).

Tenslotte over den vorm waarin suiker het best gegeven kan worden nog het volgende;

Althausen paste bij leverlijders die om de een of andere reden een laparotomie moesten ondergaan verschillende manieren van voorbehandeling toe: E�n groep pati�nten kreeg gedurende 1�2 weken voor de operatie groote hoeveelhedennbsp;suiker (150�300 gr. per dag) per os toegediend.

Een tweede groep gaf hij 2 intraveneuze infusen van 500� 1000 cc. 10 �,/o glucose oplossing gedurende 1�5 dagen antenbsp;operationem; een derde controlegroep werd niet voorbehandeldnbsp;met glucose.

Bij de laparotomie werd nu een kleine proefexcisie uit de lever verricht, en de levercellen onmiddellijk op hun glycogeengehalte onderzocht.

De levercellen bij de controlegroep bleken glycogeenarm te zijn; bij de eerste groep waren de cellen overladen met glyco-

Dit belangwekkende onderzoek toont opnieuw aan dat de pathologisch veranderde lever wel degelijk in staat is suikernbsp;te benutten en wel het best wanneer de suiker per os gegevennbsp;wordt.

Dit komt overeen met de experimenteele bevindingen bij konijnen van Simici, Popescu en Craifaleanu, dienbsp;de toename van leverglycogeen sterker vonden na orale toediening dan na intraveneus toedienen van suiker. De glycogeen afzetting in hart en spieren was met deze laatste methodenbsp;echter intensiever.

Althausen komt tot de conclusie dat bij de voorbehandeling van den leverlijder de intraveneuze weg all��n in aanmerkingnbsp;komt, wanneer de pati�nt om de een of andere reden niet innbsp;staat is voedsel te gebruiken.

In die gevallen kan men het best een 10 �/o glucose-oplossing geven; op deze wijze is het mogelijk 4�6 liter per dag, desnoods dagen achtereen, te geven zonder dat hieraan nadeelennbsp;voor den pati�nt zijn verbonden (Hendon).

Geeft men sterker geconcentreerde suikeroplossingen dan wordt gemakkelijk de drempelwaarde der nieren overschredennbsp;met het gevolg dat veel suiker met de urine verloren gaat.

In een di�et kan men gemakkelijk 350 of meer gram koolhydraten verwerken, terwijl hiernaast zonder bezwaar drie maal daags 50�100 gr. suiker in vruchtensap, karnemelk, enz.nbsp;of in den vorm van borstplaat kan worden toegediend.

Het moderne standpunt betreffende de maatregelen die genomen dienen te worden om acute leverinsuffici�ntie, aansluitend aan een operatieve behandeling, te voorkomen of te bestrijden, zou men als volgt kunnen formuleeren:

In de heelkunde in het algemeen is een voorbehandeling met suiker (per os) ge�ndiceerd bij alle gevallen waarbij de levernbsp;mogelijk functioneel niet-volwaardig is, terwijl onmiddellijk nanbsp;het operatief ingrijpen, dat zooals bekend, in den regel eennbsp;sterke functioneele belasting voor de lever beteekent, grootenbsp;hoeveelheden suiker dienen te worden toegevoerd; in de meestenbsp;gevallen zal dit alleen langs intraveneuzen weg mogelijk zijn.

Insuline is alleen ge�ndiceerd wanneer het geval door een echten diabetes is gecompliceerd.

Wanneer men nu nagaat in hoeverre een voorbehandeling met koolhydraten en suiker de lever bij den thyreotoxicose-lijder ten goede zal komen, dan zijn de vooruitzichten hier opnbsp;het eerste gezicht niet rooskleurig. Zooals reeds werd medegedeeld is het m.eerendeel van de onderzoekers er van overtuigdnbsp;dat thyroxine de lever in zeer ongunstigen zin be�nvloedt watnbsp;betreft het vermogen om glycogeen te vormen en te fixeeren;nbsp;het verlies van leverglycogeen is zelfs een der eerste uitingennbsp;van de thyroxinewerking.

Nu is het echter, ervan afgezien dat enkele schrijvers (Mager, B 1 a n c k, e.a.) de genoemde meening geenszinsnbsp;deelen, zeker niet onmogelijk dat wanneer het thyroxine overschot of de thyroxinewerking door welke reden ook wordt verminderd, de lever weer in staat zal zijn suiker op meer normalenbsp;manier te verwerken. Het orgaan zou dan door de suikerbehan-deling wel degelijk in een beteren toestand gebracht kunnennbsp;worden.

Wanneer men nu bedenkt dat door de voorbehandeling met Lugol, in het midden gelaten wat de verklaring hiervoor mogenbsp;zijn, een duidelijke afzwakking van de thyreotoxicose plaatsnbsp;vindt, en dat hiernaast tijdens de voorbehandeling door hetnbsp;nemen van andere maatregelen (vitaminen!) de thyroxinewerking mogelijk nog verder verzwakt kan worden, dan zoudennbsp;de voorwaarden voor een succesvolle levertherapie wel eensnbsp;minder ongunstig kunnen blijken te zijn dan men op het eerstenbsp;gezicht zou vermoeden.

Tot dusver ontbreken hieromtrent echter de klinische gegevens, wat voor mij aanleiding was bij het onderzoek naar de beteekenis van den leverfactor bij thyreotoxicose, aan ditnbsp;vraagstuk bijzondere aandacht te schenken.

Bij thyreotoxicose treedt regelmatig een verarming aan vitaminen op, die juist onmisbaar zijn voor den wederopbouw van de cel. Bijzonder belangrijk schijnen in dit opzicht het vitaminenbsp;A en het vitamine B-complex te zijn.

Voor de behandeling van thyreotoxicose is een dieet dat rijk is aan vitaminen ongetwijfeld van beteekenis.

A b e 1 i n kon door rijkelijk toedienen van verschillende vitaminehoudende substanties, zooals levertraan, eigeel, bier-gist, tomaten, wortelen en spinazie, bij de experimenteele thyreotoxicose de thyreogene stoornissen in de suikerstofwisse-ling verminderen of zelfs geheel onderdrukken; het basalenbsp;metabolisme steeg niet zoo sterk, en de algemeene toxischenbsp;verschijnselen waren onmiskenbaar minder sterk uitgesprokennbsp;dan bij dieren die g��n vitaminenrijk dieet kregen.

Drill vond dat bij thyreoid-voeding van honden en ratten het gehalte van vitamine B van de verschillende weefsels duidelijk verlaagd was. De behoefte van het thyreotoxische organisme aan dit vitamine is blijkbaar grooter dan de hoeveelheidnbsp;die in een normaal dieet voorkomt. Het gelukte hem doornbsp;groote hoeveelheden gist te geven, de typische thyreogene vermindering van leverglycogeen bij ratten te voorkomen.

Het is niet onmogelijk dat de vitaminenverarming van het organisme bij thyreotoxicose in verband staat met de hierbijnbsp;voorkomende leverbeschadiging. Immers bekend is, dat denbsp;lever een belangrijke functie heeft in de vorming, het in reservenbsp;houden, en de distributie van vitamine A, -B, -C en -D (Snell).nbsp;Bij dysfunctie van de lever wordt dan ook aangeraden grootenbsp;hoeveelheden van deze vitaminen toe te dienen; speciaal hetnbsp;vitamine B zou bovendien een beschermende werking op hetnbsp;leverparenchym hebben.

In dit verband moeten de proefnemingen van Drill en Hays worden genoemd. Zij behandelden honden, die thyreoid-poeder in verschillende doseering kregen toegediend, met eennbsp;dieet waaraan groote hoeveelheden gist waren toegevoegd. Regelmatig werd door middel van de Bromsulphaleintest een onderzoek ingesteld naar de (excretorische) leverfunctie.

Bij een aantal van hun proefdieren ontwikkelden zich gedurende geruimen tijd geen leverfunctiestoornis (40�50 dagen).

Hierna werd de hoeveelheid gist in het dieet tot de helft teruggebracht, wat tot gevolg had dat 24 uur later een duide-

lijke Bromsulphaleinretentie optrad; werd de gist geheel uit het dieet weggelaten, dan ontstond zeer sterke kleurstof-retentie die langen tijd bleef aanhouden.

Zij meenen hieruit te mogen concludeeren, dat het vitamine B een bijzondere beteekenis heeft voor het tot stand komen vannbsp;de thyreogene dysfunctie van de lever, en opperen de veronderstelling, dat gebrek aan vitamine B evenzoo bij dennbsp;mensch een der belangrijke factoren zou kunnen zijn, die hetnbsp;ontstaan van thyreogene leverfunctiestoornissen in de handnbsp;werken.

Op grond van de genoemde overwegingen zou een dieet van de volgende samenstelling bij de voorbehandeling van dennbsp;pati�nt met thyreotoxicose aanbeveling verdienen:

Koolhydraten: zoo veel mogelijk (350 Gr. of meer). Hiernaast nog suiker (150�200 Gr. per dag) in vruchtensap, karnemelk, in den vorm van borstplaat, enz.

Eiwit: voldoende hoeveelheden (1�IV2 Gr. per K.G. lichaamsgewicht), waarbij vooral case�ne (melk, kaas, kwark) wordt aanbevolen en vleescheiwit (bouillon!) wordt vermeden.

Vet: zooveel als noodig is om aan een voldoende aantal calo-ri�n te komen. Men kan dit ongeveer berekenen door aan te nemen dat een mensch in rust tenminste 30 calori�n per K.G.nbsp;lichaamsgewicht noodig heeft, en dat een Basedowpati�nt alnbsp;naar gelang van de verhooging van zijn basale metabolisme,nbsp;aanzienlijk meer verbruikt.

Niet zelden zal men 4 a 5000 calori�n moeten toevoeren. Vitaminen: alle vitaminen in groote hoeveelheden, in het bijzonder vitamine B.

In den vorm van biergist, levertraan, eigeel, wortelen, tomaten, spinazie, citroenen enz.; als in den handel zijndenbsp;patentpreparaten.

Vocht: Coller en Maddock hebben er op gewezen dat het warmteverstrooiingsmechanisme bij thyreotoxicose, evenalsnbsp;bij koorts, overbelast is, zoodat voor een behoorlijke verdamping meer water noodig is dan onder normale omstandigheden.

De nabehandeling zal in het bijzonder gericht zijn op het voorkomen van een post-operatieve crisis.

Onmiddellijk na de operatie, waardoor een extra-functioneele belasting van de lever plaats vindt, zal men trachten dit orgaannbsp;zoo snel mogelijk over de gevaarlijke phase heen te helpen,nbsp;waarin acute insuffici�ntie, met name van de detoxificeerendenbsp;functie, dreigt. Het meest werkzame middel dat wij hiertoe bezitten is de suikerbehandeling.

Elders werd reeds medegedeeld dat in Amerika deze overwegingen reeds geleid hebben tot het instellen in vele klinieken van de glucosetherapie als routinemethode onmiddellijk na de strumectomie. De resultaten zouden zeer goed zijn.nbsp;Zooals de proeven van Althausen aantoonen is het het meestnbsp;doeltreffend de suiker per os te geven.

Na de operatie, wanneer de pati�nt regelmatig tamelijk ernstige slikklachten heeft, zal dit veelal niet mogelijk zijn, ennbsp;zal men in den regel door middel van een intraveneus druppel-infuus � het best met een 10 �/o glucoseoplossing � het gestelde doel trachten te bereiken.

Op deze manier kan gemakkelijk gedurende enkele dagen 5 liter per dag, waarin dus 500 Gr. suiker, worden toegediend.nbsp;De methode heeft het voordeel dat de pati�nt meteen voldoende vocht krijgt.

Niet vergeten moet worden dat op deze wijze slechts 2000 calori�n worden toegevoerd, wat in vele gevallen niet genoegnbsp;zal zijn.

C r i 1 e deelt mede bij operatiepati�nten die weigerden te eten, door gebruik te maken van de neussonde uitstekendenbsp;resultaten te hebben bereikt: post-operatief delirium, dat opnbsp;geen enkele andere behandelingswijze reageerde, verdweennbsp;zeer snel nadat door de neussonde suikeroplossing was toegediend.

Voorts is het een ervaringsfeit dat bij dreigende post-opera-tieve crisis groote hoeveelheden Lugol, dikwijls intramusculair of zelfs intraveneus gegeven, van nut kunnen zijn.

Bij acute leverinsuffici�ntie wordt aangeraden intraveneus calcium toe te dienen (10 cc. van een 10 �/o calciumgluconaat-oplossing dagelijks; ook per os 5�10 Gr.). Dit zou men dusnbsp;ook bij ernstige post-operatieve reacties kunnen geven.

Is de post-operatieve crisis ondanks deze maatregelen toch uitgebroken, dan staat de therapie hier helaas meestentijdsnbsp;machteloos tegenover.

Gedachtig aan de sporadisch voorkomende successen van de suikerbehandeling bij schijnbaar hopelooze gevallen vannbsp;acute leverinsuffici�ntie, zal men de intraveneuze suikerthe-rapie voortzetten. Evenzoo zal men Lugol en calcium geven;nbsp;verder morphine.

Over het algemeen is men het er over eens dat stimulantia van hart en circulatie bij de thyreoid crisis werkeloos zijn, ennbsp;dus niet moeten worden toegediend.

Tenslotte nog een enkel woord over de behandeling van die groep van thyreotoxicosepati�nten, bij wie alimentairenbsp;glucosurie optreedt. Men zou kunnen meenen, dat een behandeling met een koolhydraatrijk dieet en suiker hierbij geen zinnbsp;zou hebben, omdat de overmaat van suiker toch onmiddellijknbsp;met de urine wordt uitgescheiden.

Bij deze gevallen verdient het zeker aanbeveling na te gaan of dit inderdaad het geval is.

Bij de enkele gevallen met glucosurie in mijn nader te bespreken materiaal was deze gering en de hoeveelheden suiker die dagelijks werden uitgescheiden, onbeteekenend.

Het is echter van het grootste belang bij pati�nten met glucosurie een echten diabetes uit te sluiten.

Bloedsuikercurven hebben, zooals bekend, ook bij de onschuldige vormen van alimentaire glucosurie vaak een diabe-tisch type. In het algemeen zijn de nuchtere bloedsuikerwaar-den echter niet verhoogd.

Zooals reeds werd vermeld hebben lijders aan thyreotoxi-cose met echten diabetes een verhoogde neiging tot acidose, zoodat hier een zorgvuldige behandeling met insuline aangewezen is.

HOOFDSTUK IV.

OVER EXPERIMENTEEL- EN FUNCTIONEEL LEVERONDERZOEK.

Zooals reeds werd opgemerkt is de diagnostiek van lever-afwijkingen buitengewoon moeilijk.

De gewone klinische verschijnselen bij leverziekte (veranderingen in grootte en consistentie van het orgaan, icterus) ontbreken niet zelden geheel, en geven indien wel aanwezig,nbsp;meestal onvoldoende inzicht in den aard en de uitbreidingnbsp;van het ziekelijke proces. Over het al of niet normaal func-tioneeren van de lever geven deze waarnemingen in het geheelnbsp;geen uitsluitsel.

Men heeft zich dan ook al jaren lang groote moeite gegeven om betrouwbare leverfunctieproeven te vinden, die ons in staat zouden moeten stellen langs indirecten weg leveraf-wijkingen te diagnostiseeren, en ons tegelijk aanwijzingen, watnbsp;betreft de prognose en de behandeling, aan de hand zoudennbsp;kunnen doen.

Het experiment heeft hierbij als leidraad gediend. Nauwkeurige physiologische onderzoekingen na totale en partieele leverexstirpatie, voorts na vergiftiging met speciale levergiftennbsp;hebben tot resultaat gehad, dat onze kennis over de talrijkenbsp;functies van de lever zeer is toegenomen; bij het ontwerpennbsp;en uitwerken van in de practijk bruikbare leverfunctieproevennbsp;is men echter steeds weer gestuit op groote moeilijkheden, dienbsp;gelegen zijn in zekere specifieke levereigenschappen.

Zoo heeft de normale lever een regeneratievermogen, dat door geen ander orgaan wordt ge�venaard. Wanneer men bijnbsp;een hond een leverkwab exstirpeert, gaat het overblijvendenbsp;gedeelte van de lever onmiddellijk hypertrophieeren en reedsnbsp;na enkele weken heeft een restitutie van het weggenomen gedeelte plaats gevonden. Zoo is het mogelijk bij een volwassennbsp;hond in een serie operaties, die om de 3 a 4 weken plaatsnbsp;hebben, in totaal meer leverweefsel weg te nemen dan oor-

spronkelijk aanwezig was, terwijl toch een orgaan overblijft, dat het gewicht heeft van een normale lever. Tijdens dit ver-vangingsproces worden ook geen teekenen van leverinsuffi-ci�ntie waargenomen! (Bollman en Mann)

Wil men toch het volumen van de lever blijvend verkleinen, dan is dit alleen mogelijk door het nemen van bijzondere voorzorgsmaatregelen, waardoor het restitutievermogen wordt geschaad. Dit is het geval wanneer totale afsluitingsicterus wordtnbsp;veroorzaakt, of een Eck'sche fistel wordt aangelegd, waardoornbsp;de portale bloedtoevoer wordt verminderd, of wanneer het gelukt cirrhotische veranderingen in de lever te verwekken.

Bij deze dieren is het mogelijk het levervolume te verkleinen totdat het gewicht slechts 20 */o van het normale gewicht bedraagt, zonder dat zij sterven. Merkwaardigerwijze is dan doornbsp;middel van de gebruikelijke leverfunctieproeven geen leverin-suffici�ntie van beteekenis aan te toonen. Blijkbaar is 20 �/onbsp;van het orgaan in staat het werk van de heele lever te verrichten!

Ook bij het verwekken van experimenteele levercirrhose, wat o.m. mogelijk is door herhaalde vergiftiging met een sub-letale dosis van bepaalde specifieke levergiften (tetrachloor-koolstof, chlorophorm, phosphor), is gebleken, dat geen verschijnselen van leverinsuffici�ntie kunnen worden waargenomen, v��r de leverbeschadiging zeer ernstig en uitgebreidnbsp;is geworden.

Deze experimenten leeren dus dat de lever een enorme re-servekracht heeit, waardoor 20 quot;/o van het orgaan in staat is een normale functie te handhaven, terwijl de reparatievenbsp;kracht zoo groot is, dat meer dan 100 '^to kan worden gerestitueerd.

Dit is in overeenstemming met de klinische waarneming, dat leverfunctiestoornissen juist bij de diffuse leveraandoenin-gen worden gevonden. Dit komt mede door de grootte vannbsp;het orgaan, waardoor uitgebreide gebieden ziek kunnen zijnnbsp;en desondanks voldoende gezond weefsel overblijft om eennbsp;normale functie te waarborgen. Ge�soleerde afwijkingen (tumoren, carcinomen, gummata enz.) geven g��n aanleiding tot aantoonbare functiestoornissen, voor zij het grootste gedeelte van

de lever hebben gedestrueerd, of wel toxisch het gezonde weefsel hebben be�nvloed.

Als voorbeeld van de diagnostische waarde van leverfunctie-proeven zou hier vermeld kunnen worden, dat bij icterus tengevolge van een hepatopathie in het algemeen duidelijke functiestoornissen worden gevonden, terwijl deze bij icterusnbsp;tengevolge van afsluiting van de groote galwegen aanvankelijk ontbreken. Op den duur treedt ook hier secundaire paren-chymbeschadiging op, die functievermindering met zich brengt.

Alle methoden van functioneel leveronderzoek richten zich op de functie van het orgaan in zijn geheel; hoewel men ernbsp;naar streeft steeds gevoeliger leverfunctieproeven uit te werken, zal het daarom betwijfeld moeten worden of het ooit zalnbsp;gelukken door middel van functioneel onderzoek ge�soleerdenbsp;afwijkingen aan het licht te brengen.

Om de mogelijkheden van het functioneel leveronderzoek naar waarde te kunnen schatten doet men goed de volgendenbsp;feiten voor oogen te houden:

I. nbsp;nbsp;nbsp;Reeds besproken werd de enorme reservekracht, die denbsp;lever heeft om haar talrijke functies normaal te kunnen voortzetten, en dat ook onder ziekelijke omstandigheden dit vermogen zeer lang blijft gehandhaafd.

II. nbsp;nbsp;nbsp;De eigenschap om haar functies uit te oefenen is afhankelijk van tal van factoren, die zeer snel kunnen wisselen. Innbsp;het allerbeste geval zou zelfs een ,,idealequot; functieproef alleennbsp;maar een toestandsbeeld, dat mogelijk onder het normale ziektebeloop of onder invloed van therapeutische maatregelen weernbsp;in korten tijd kan veranderen, geven.

Zoo heeft de lever onder normale omstandigheden, zooals de proefnemingen van Forsgren hebben aangetoond, een duidelijk rhythmische functie. Dit 24-uursrhythme bestaat hierin,nbsp;dat een assimilatiephase � waarin de lever water, koolhydraten en w'aarschijnlijk ook eiwitsplitsingsproducten opneemt ennbsp;glycogeen en lichaamseigen eiwitstoffen worden gevormd �nbsp;afwisselt met een secretiephase waarin water, suiker en eiwitstoffen aan het bloed worden afgegeven. In deze phase wordtnbsp;rijkelijk gal uitgescheiden en het grootste gedeelte van hetnbsp;gevormde ureum aan het bloed afgegeven.

In ons land heeft Gerritzen, uitgaande van de overweging dat water in deze phasen een belangrijke rol speelt, aangetoondnbsp;dat dit 24-uursrhythme ook bij den mensch bestaat en zichnbsp;afspiegelt in de diurese. Verder schijnt het glycogeengehaltenbsp;van de lever dat weer afhankelijk is van tal van factoren, voornbsp;de leverfuncties van groot belang te zijn (Mann) Zoo komtnbsp;bij een laag glycogeengehalte van de lever verminderde glu-cosetolerantie voor; ook het pigmentmetabolisme schijnt erdoor te w;orden be�nvloed: volgens Bang treedt bij menschennbsp;urobilinurie op wanneer de koolhydraatwaarden van het dieetnbsp;onder een bepaald niveau dalen.

III. Wanneer een stoornis van een bepaalde functie wordt vastgesteld, behoeft dit geenszins te beteekenen, dat ook denbsp;andere functies gestoord zijn. Er komen namelijk pai�eelenbsp;iunctiestooinissen voor, waaronder men verstaat de vermindering, of de overheerschende, bijzonder sterke stoornis van ��nnbsp;of meer functies.

Klinisch wordt herhaaldelijk gevonden, dat ��n functieproef positief uitvalt en alle andere proeven negatief. Dat de eerstenbsp;proef dan ,,gevoeliger� zou zijn, zooals dan wel eens beweerdnbsp;wordt, beho�ft niet waar te zijn: met evenveel recht zou mennbsp;kunnen aannemen, dat juist deze functie gestoord is en denbsp;andere niet, m.a.w. dat er een partieele leverfunctiestoornisnbsp;bestaat (Staub).

Experimenteei zijn er waarnemingen die er op wijzen, dat de verschillende leverfuncties verschillend gevoelig zijn voornbsp;schadelijke invloeden. Zoo is de glycogeensynthese het eerstnbsp;gestoord; bij zwaardere leverbeschadiging ontstaan stoornissennbsp;in de intermediaire vetstofwisseling; de intermediaire eiwit-stofwisseling is het meest resistent (L�ffler).

Op het gebied van de glycogeensynthese moeten dus initiale leverstoornissen het eerst zijn aan te toonen.

Morphoiogisch zijn niet veel aanknoopingspunten, die een verklaring van, deze partieele functiestoornissen zouden kunnen geven, te vinden. Zoo ingewikkeld en veelzijdig als denbsp;leverfuncties zijn, zoo eenvoudig is de bouw van het orgaan.

Men vindt naast elkaar twee scherp gescheiden celgroepen, n.1. de ieverceiien en de sterceiien van Kupfier.

functie dan de levercellen. Zij spelen een overwegende rol in de galvorming en galuitscheiding; daarnaast schijnen zijnbsp;echter ook deel te nemen aan de vet-, ja zelfs aan de kool-hydraatstofwisseling (Staub).

Naar hun anatomische ligging in de lever moet iedere stof, alvorens uit het bloed in de levercellen te kunnen overgaan,nbsp;de stercellen passeeren. Naar de groote phagocytaire eigenschappen van deze cellen te oordeelen zullen zij bij het doortreden der stoffen niet eenvoudig als passieve diffusie-mem-braan fungeeren, maar waarschijnlijk actief het aanbod aan denbsp;levercellen regelen.

IV. De meeste functies hangen zoo nauw samen met de physiologische activiteit van andere organen en weefsels, datnbsp;het dikwijls bij positief uitvallen van een proef moeilijk of onmogelijk is het aandeel van den leverfactor in deze uitkomstnbsp;te schatten.

Ziet het er voor den clinicus, die steun zoekt bij het experiment, dus niet rooskleurig uit om door middel van het functioneel leveronderzoek een beginnende leverbeschadigingnbsp;op het spoor te komen, toch zijn de diagnostische mogelijkheden gelukkig niet zoo hopeloos als het er op het eerste gezicht uitziet.

Gelukt het namelijk om klinisch een vermindering van een bepaalde functie aan te toonen, dan mag worden aangenomen,nbsp;dat althans wat deze functie betreft, nog maar een miniem gedeelte van het normale vermogen aanwezig is. Zijn tegelijknbsp;meerdere functies verminderd, dan neemt de waarschijnlijkheid toe dat ook andere, niet onderzochte functies geledennbsp;zullen hebben en dat men met een ernstigen vorm van leverbeschadiging te doen heeft.

Vindt men een ge�soleerde leverfunctiestoornis, en is dit een functie waarvan bekend is, dat zij bijzonder gevoelig is voornbsp;schadelijke invloeden, dan is hiermee een initiale leverbeschadiging herkend.

Voorts kan men sommige leverfuncties belasten, waardoor het mogelijk is leverinsuffici�ntie aan het licht te brengen,nbsp;wanneer de lever onder normale levensomstandigheden nognbsp;in staat is normaal te functioneeren.

Men dient er zich echter van bewust te blijven, dat men van ��n enkele test moeilijk kan verwachten, dat deze in staatnbsp;zal zijn alle raadselen van de lever te ontsluieren. Men moetnbsp;niet vergeten dat een, zelfs bij herhaling verkregen, uitslag nietnbsp;betrouwbaar behoeft te zijn, m.a.w. de meest accurate proefnbsp;moet men een redelijke foutengrens laten.

Geen enkele leverfunctieproef kan de plaats innemen van wetenschappelijke kennis, klinische ervaring en diagnostischnbsp;inzicht. Zooals Boyce terecht opmerkt zijn tests van waardenbsp;in evenredigheid met de kennis en de kunde van dengene dienbsp;ze gebruikt.

Zij kunnen bijkomstige omstandigheden aan het licht brengen, een klinische diagnose bevestigen, behulpzaam zijn bij het bepalen van het operatierisico, aanwijzingen geven over denbsp;wenschelijkheid van een bepaalde voor- en nabehandeling,nbsp;maar meer dan dit alles kunnen zij niet en men moet ook nietnbsp;meer van hen verwachten.

De leverfunctieproeven zijn te verdeelen in statische- en dynamische proeven (Staub). Onder de eersten zijn te verstaan die qualitatieve en quantitatieve bevindingen, die direct afhankelijk zijn van de leverfunctie (urobilinurie, bilirubinaemie ennbsp;-urie, amino-acidurie enz.).

De dynamische proeven zijn de belastingsproeven,- zij meten den tijd waarin de lever een gedoseerde arbeid kan verrichten.

Terwijl de statische proeven aantoonen of de lever de aanspraken, die de levensomstandigheden van dat oogenblik haar stellen, aan kan, geven de dynamische proeven uitsluitsel overnbsp;de functioneele aanpassing aan buitengewoon groote eischennbsp;die gesteld worden. Zij toonen dus de functioneele reserve-kracht aan.

in mijn bedoeling te trachten een volledig over-van alle leverfunctieproeven, die in den loop toegepast. Ik zal echter de meest gebruikelijkenbsp;in het kort bespreken, waarbij slechts die proe-heb toegepast (Bromsulphaleintest, Quick-test,nbsp;en urobilinurie) uitvoeriger zullen worden be-

Er bestaat in het algemeen een neiging om elk metabolisch proces, waarvan niet vast staat dat dit elders in het lichaamnbsp;plaats vindt, aan de lever toe te schrijven.

Dit heeft zijn oorzaak in het feit, dat met zekerheid mag worden aangenomen, dat de lever voor het tot stand komennbsp;van een groot aantal belangrijke levensprocessen, zoo niet uitsluitend, dan toch in hoofdzaak verantwoordelijk is.

Een der belangrijkste functies van de lever is het vermogen om koolhydraten in den vorm van glycogeen te fixeeren, datnbsp;wanneer noodig, direct weer in suiker kan worden omgezet ennbsp;aan het bloed worden afgegeven. De lever is direct of indirectnbsp;verantwoordelijk voor het op peil houden van het bloedsuikergehalte. Hoewel ook de spieren in staat zijn suiker als glycogeen te fixeeren, schijnt het spierglycogeen voor de instandhouding van het bloedsuikergehalte geen beteekenis toe tenbsp;komen, daar dit na mobilisatie in melkzuur wordt omgezet, ennbsp;dan in de lever weer tot glycogeen moet worden vervormd,nbsp;alvorens het als suiker aan het bloed kan worden afgegevennbsp;(Simpson en Macleod, Mann en Magath, e.a.).

Voorts zet de lever niet-koolhydraten zooals eiwitten en waarschijnlijk ook vetten, om tot glucose; ook de vorming vannbsp;glucose uit de meest verschillende koolhydraten en suikersnbsp;(laevulose, galactose) heeft voornamelijk in dit orgaan plaats.

In het experiment wordt na totale leverexstirpatie als eerste symptoom van totale leverinsuffici�ntie daling van het bloedsuikergehalte gevonden (Bollman, Mann en Magath).

Gebleken is echter, dat deze hypoglycaemie bij den mensch pas na extreme leverbeschadiging (b.v. acute gele leveratro-phie) optreedt, dus practisch niet van belang is om leverbeschadiging aan te toonen.

Wel van belang is, dat de zieke lever dikwijls gestoord is in de verwerking van suiker. Zooals reeds elders werd vermeldnbsp;komt dit tot uiting in een verlaging van haar glycogeengehalte

en zou klinisch hiervoor bewijs te vinden zijn in het optreden van abnormale bloedsuikercurven na belasting met suiker (tenbsp;hoog stijgen van de bloedsuikerwaarden, breed uitgetrokkennbsp;curve), en het uitbtijven van de z.g. initiale insuline-hypergly-caemie (B�rger).

Hoewel de lever zonder eenigen twijfel een groot aandeel heeft in de regeling van het bloedsuikergehalte, hangt datgenenbsp;wat uiteindelijk met suiker in het lichaam geschiedt van zooveel extra-hepatische factoren af, dat men wel zeer voorzichtig moet zijn met uit bloedsuikerbepalingen conclusies te willennbsp;trekken over het al of niet aanwezig zijn van een stoornis vannbsp;de leverfunctie. Slechts onder zeer bijzondere omstandighedennbsp;zal men daartoe gerechtigd zijn.

De omzetting van laevulose tot glucose heeft tot grondslag gediend aan de belastingsproef die Strauss in 1901 heeft ingevoerd.

Daar de nierdrempel voor laevulose zeer laag is, wordt het niet door de lever verwerkte laevulose gemakkelijk in de urinenbsp;uitgescheiden.

Treedt na toedienen van 100 Gr. laevulose laevulosurie op dan zou dit op een stoornis van de leverfunctie wijzen.

Men heeft getracht deze proef gevoeliger te maken door in plaats van de laevulosurie, de bloedsuikercurve na laevulose-belasting te bepalen.

Staub wijst er op dat deze modificatie slechts dan is toegestaan, wanneer inderdaad de laevulosewaarden van het bloed worden bepaald en niet, zooals dat veelal geschiedt, de totalenbsp;bloedsuikerwaarden.

Het grootste bezwaar tegen de laevulosebelasting is weer gelegen in de extra-hepatische factoren: immers ook de spierennbsp;zijn in staat laevulose tot glycogeen om te zetten. Dit werdnbsp;door Mann aangetoond bij honden die hepatectomie haddennbsp;ondergaan.

worden omgezet. Een nadeel is hier dat althans in het dierexperiment normaal een sterke variatie bestaat in de galactose omzetting (Mann).

R. Bauer, die deze proef heeft ingevoerd, zag na gebruik van 40 Gr. slechts een matige galactosurie optreden. Bij leverlijdennbsp;was de uitscheiding sterk verhoogd.

De meeningen over de practische waarde van deze proef zijn verdeeld: vooreerst is men het er niet over eens welke hoeveelheid galactose normaal wordt uitgescheiden. Meestalnbsp;houdt men het op 2 a 3 Gr. in de eerste 5 uur. Shay, Schloss ennbsp;Bell vonden dat de proef goede resultaten geeft, terwijl Jezlernbsp;met name bij levercirrhose zeer slechte uitkomsten had.

Ook Snell en Magath spreken een tamelijk ongunstig oordeel uit; slechts sterk positieve uitkomsten (6 Gr. of meer) zouden bewijzend zijn; bij niet-icterische pati�nten heeft denbsp;proef volgens deze schrijvers in het geheel geen waarde.

Ook hier heeft men getracht door het bepalen van de bloed-suikerwaarden na galactosegebruik de proef te verbeteren (Bode, Noah e.a.). Verder schijnt de modificatie van Fiessingernbsp;een verbetering te zijn: hierbij wordt na het gebruik van 40 Gr.nbsp;galactose in 4 achtereenvolgende uurporties het galactosege-halte van de urine bepaald, en tevens gelet op veranderingennbsp;van de diurese, die secundair kunnen zijn aan gestoorde lever-functie. Hierdoor zou het mogelijk zijn afwijkingen te vinden,nbsp;die bij de oorspronkelijke uitvoering niet aan het licht zoudennbsp;zijn gekomen.

De galactoseproef blijft onbetrouwbaar bij pati�nten met versnelde darmpassage en bij achylia gastrica.

In het normaal functioneerende organisme is het melkzuur waarschijnlijk hoofdzakelijk afkomstig van de spieren, waarinnbsp;het bij de omzetting van spierglycogeen ontstaat.

De lever schijnt het voornaamste orgaan te zijn dat het melkzuur uit het bloed verwijdert; andere organen (de musculatuur zelf) spelen echter ook een rol.

en het gedrag van het melkzuur in het bloed na dien arbeid na te gaan (Jervell e.a.).

b. Door melkzuur intraveneus in te spuiten en het melk-zuurgehalte op verschillende tijdstippen te bestudeeren.

Vertraagde terugkeer tot den norm zou op leverziekte wijzen (experimenteel: Beckmann en Mirsalis, klinisch bevestigd doornbsp;Adler en Lange, Beckmann, Snell en Roth).

Tot voor kort werd hiertoe het racemisch (d.w.z. gelijke deelen L- en R-draaiend) melkzuur gebruikt.

Nu schijnt het d-melkzuur het physiologische product te zijn dat in het lichaam ontstaat en in de lever wordt omgezet totnbsp;glycogeen, terwijl het links-draaiende melkzuur een lichaams-vreemde stof is, die niet in aanmerking komt voor den opbouwnbsp;van leverglycogeen.

Volgens Soffer, Dantes en Sobotka komt daarom juist het d-melkzuur in aanmerking voor functioneel leveronderzoek:nbsp;,,the sodium-d-lactate bloodclearance�.

Berman, die een aantal normale menschen en leverlijders onderzocht door belasting met natrium-d-lactaat, verkreeg bevredigende resultaten: de proef verschilt in gevoeligheid weinig met de galactoseproef in de modificatie van Fiessinger.nbsp;Een nadeel is de omslachtige techniek.

Al deze dynamische functieproeven, die betrekking hebben op de belangrijke rol die de lever speelt in de koolhydraatstof-wisseling, zijn gemakkelijk aan ernstige kritiek te onderwerpen.

Wanneer men bedenkt, welk een groot aantal extra-hepati-sche factoren naar bekend is, van belang zijn voor de kool-hydraatstofwisseling: de snelheid waarmee suiker verwerkt wordt bij het normale individu, en de traagheid waarmee ditnbsp;b.v. het geval is in vastenden toestand; de fixatie van suikernbsp;in twee groote dep�ts: lever en musculatuur, en het verschilnbsp;van verwerking tot glycogeen in deze reservoirs; de enormenbsp;invloed van het pancreas en andere endocrine organen (hypo-physe, bijnieren); de invloed van nerveuze factoren op hetnbsp;bloedsuikergehalte; hoe koolhydraten gebruikt worden voor denbsp;vorming van vet; dan moet men tot de conclusie komen, datnbsp;het benutten van welke phase van de koolhydraatstofwisselingnbsp;ook, met de bedoeling hierdoor de leverfunctie te bepalen, zelfs

De lever heeft een aandeel in de intermediaire vetstofwisse-ling. In dit verband kan haar functie genoemd worden bij de omzetting van vet of phosphatiden in koolhydraten (Jost), denbsp;ketonlichamenvormende functie bij honger en dorst (Staub) ennbsp;de esterificeerende werking op cholesterine (Thannhauser).

Dat al deze functies uitsluitend de lever zouden toebehooren is niet bewezen en zelfs niet waarschijnlijk.

De leverspecifiteit van de op deze functies berustende proeven komt dus wel in het gedrang. Dat zij desondanks soms bruikbare resultaten opleveren, d.w.z. stoornissen aantonnen,nbsp;die in het klinische beeld passen, wijst er op dat de gezondenbsp;lever op zijn minst een hoofdrol speelt bij de genoemde omzettingen.

Als statische proef kan worden vermeld de bepaling van de verhouding van cholesterine en de cholesterine esters in hetnbsp;bloed (Thannhauser en Schaber). Ook aan het chole-sterinegehalte op zichzelf wordt een zekere waarde toegekend.

De cholesterinevorming heeft waarschijnlijk voornamelijk in de lever plaats, doch bekend is, dat deze stof ook in anderenbsp;organen (o.a. de milt) ontstaat.

De lever beschikt over esterificeerende en estersplitsende fermenten; in de gal wordt uitsluitend vrij cholesterine uitgescheiden.

Volgens Thannhauser en Schaber zouden bij aandoeningen van het leverparenchym de cholesterine-esters in het bloed innbsp;verhouding tot het vrije cholesterine sterk verminderen. Dezenbsp;,,Estersturz'� blijkt echter niet regelmatig voor te komen. Zoonbsp;vond Jezler bij een aantal gevallen waarbij zeer ernstige lever-beschadiging bestond, normale cholesterine- en -esterwaarden.

Tot de dynamische functieproeven op dit gebied gelegen kunnen gerekend worden de belasting met cholesterine in oliemengsels, waarna de lipaemie en de cholesterinaemie wordtnbsp;bepaald (B�rger en Habs), en het bepalen van de keton-urie die na vasten optreedt (Staub en C 1 e r c).

Bollman, Mann en Magath hebben in 1924 aangetoond, dat na leverexstirpatie het ureumgehalte van het bloed, de weefselsnbsp;en de urine snel daalt. Tegelijk nemen de aminozuren in hetnbsp;bloed toe.

De desamineering, de vorming van ureum en verder de oxy-datie van urinezuur geschiedt hoogstwaarschijnlijk alleen in de lever. Intusschen heeft het experiment aangetoond, dat de func-tioneele reserve van de lever in dit opzicht zeer groot is �nbsp;na exstirpatie van 80 �/o van de lever wordt geen daling vannbsp;het ureumgehalte gevonden �, zoodat reeds van te voren tenbsp;verwachten was dat functieproeven, die op deze leverfunctiesnbsp;gebaseerd zouden worden, voor het aantoonen van beginnendenbsp;aminozuren (leucine, tyrosine) in bloed en urine (F r e r i c k s),nbsp;leverbeschadiging ongeschikt zouden blijken te zijn.

Als statische proef geldt de bepaling van het gehalte aan als dynamische proef de belasting met aminozuren, waarnanbsp;het gehalte van bloed en urine aan deze aminozuren wordtnbsp;nagegaan (Mancke, Glassner, Falkenhausen, Paschkis).

Hoewel de lever zeker niet all��n verantwoordelijk is voor de samenstelling van het serumeiwit � ook de nieren spelennbsp;in dit opzicht een rol �, heeft zij een zeer groot aandeel innbsp;dit proces (Kerr, Hurwitz en Whipple). Volgens Whipple moetnbsp;men zich voorstellen, dat er een dynamisch evenwicht bestaatnbsp;tusschen de plasma-eiwitten en het reservemateriaal aan pro-teinevormende stoffen in de weefsels. De lever is het grootstenbsp;reservoir van dit reservemateriaal.

Klinisch vindt men bij chronisch levertijden in een ver gevorderd stadium een vermindering van het serumeiwit; meestal blijven de veranderingen echter beperkt tot een wijziging in de verhouding van albuminen en globulinen, waarbij gewoonlijk de albuminen zijn verminderd, terwijl de totale hoeveelheid serumprote�ne normaal blijft (Snell, Foley).

Wanneer de nieren normaal zijn, heeft de herhaalde bepaling van deze albumine-globulinequoti�nt, die bij verandering vannbsp;den toestand zich gemakkelijk wijzigt, mogelijk een prognostische waarde.

modificatie van Mancke en Sommer gevoeliger schijnt te zijn, eveneens op de relatieve toename van serumglobulinen.nbsp;Deze proef, die oorspronkelijk gebruikt werd bij de liquor-dia-gnostiek voor de differentieering van meningitis en lues cere-brospinalis, en een uitvlokking geeft wanneer de verhoudingnbsp;van de liquor-eiwitlichamen ten gunste van de globulinen-fractie is verschoven, werd door J e z 1 e r in 1929 bij het leveronderzoek ingevoerd.

De reactie valt in ongeveer 50 Vo van de gevallen, waar diffuse leverparenchymbeschadiging bestaat, positief uit en heeft dan in het algemeen een ongunstige prognose (Staub, vonnbsp;Brandis).

Van lever specif iteit is geen sprake: bij alle ziekten, waarbij het eiwitspectrum in bovengenoemden zin is gewijzigd wordtnbsp;uitvlokking gevonden. (Ziekte van Kahler, verder soms bijnbsp;pneumonie, diabetes mellitus, tuberculose, pernicieuze anae-mie, ziekte van Bang, sepsis).

Een der belangrijkste functies van de lever is het vermogen om giftige stoffen aan den bloedstroom te onttrekken en dezenbsp;onschadelijk te maken.

Dit geschiedt voor een gedeelte door ze te binden aan andere chemische stoffen waardoor minder toxische producten ontstaan, die dan weer worden ge�limineerd. Als voorbeeld kannbsp;genoemd worden de omzetting van indol tot indoxylzwavel-zuur, galzuur tot galzure zouten, verder de vorming van glu-curonaten.

Verschillende pogingen om van deze eigenschap voor het functioneel leveronderzoek gebruik te maken, o.m. door toedienen van thymol, menthol, kamfer, salicylaten, phenol ennbsp;guaiacolzwavelzuur, hebben niet tot bruikbare resultaten geleid.

In 1933 heeft Quick een leverfunctieproef ingevoerd, die berust op de koppeling van benzo�zuur aan glycocoll tot hip-puurzuur, welke in de practijk zeer goed bleek te voldoen, ennbsp;die ik, mede omdat deze functieproef voor het navolgendenbsp;onderzoek werd gebruikt, uitvoeriger zal bespreken.

W�hler toonde in 1824 aan dat de hippuurzuur-synthese plaats heeft doordat benzo�zuur aan glycocoll gekoppeld wordt:

In 1877 waren Bunge en Schmiedeberg door middel van hun klassiek geworden doorstroomingsproeven in staat aan te toonen, dat deze synthese bij den hond uitsluitend in de nieren plaats vindt.

Hoewel Kingsbury en Beil (1915) de meening uitspraken,dat dit ook in de lever zou geschieden, hebben tal van onderzoekers de bevindingennbsp;van Bunge en Schmiedeberg bevestigd (o.a. Kochs, Cramer, Snappernbsp;C.S., Quick).

Er van uitgaande dat de hippuurzuurvorming bij andere dieren, en ook bij den mensch, eveneens in de nieren zou plaats vinden � watnbsp;zooals zal blijken, waarschijnlijk niet juist is � hebben tal van onderzoekers getracht door de hippuurzuur-uitscheiding te bepalen een indruknbsp;te krijgen over de nierfunctie, echter met teleurstellend resultaat.

Snapper en Gr�nbaum (1924) konden weliswaar door doorstroomingsproeven bij menschennieren aantonnen dat hierin zeker hippuurzuur wordt gevormd, anderzijds kwamen zij tot de conclusie dat de verminderde hippuurzuur-uitscheiding bij ernstige nierinsuffici�ntie niet opnbsp;een verminderde synthese, maar op een stoornis in de uitscheidingnbsp;berust (retentie als stikstofhoudend product).

Bryan (1925) was de eerste die vaststelde, dat ook bij levertijden de h ppuurzuur-uitscheiding verminderd is.

Nu is het reeds langen tijd bekend dat bij verschillende diersoorten de hippuurzuurvorming behalve in de nieren ook elders plaats heeft.

Bunge en Schmiedeberg toonden dit reeds voor den kikker aan; Salomon (1879) en Friedmann en Tachau (1911) vonden bij het konijnnbsp;dat de lever hiertoe in staat is; de laatsten meenen zelfs dat bij dit diernbsp;de hippuurzuur-synthese uitsluitend in de lever plaats vindt, bij welkenbsp;meening Quick zich heeft aangesloten.

Quick (1932) maakte het waarschijnlijk, dat ook bij den mensch de paring van benzo�zuur aan glycocoll voornamelijknbsp;in de lever geschiedt, en slechts voor een klein gedeelte innbsp;de nieren (eenig benzo�zuur wordt aan glucuronzuur gekoppeld en als glucuronzuurmonobenzoaat in de urine uitgescheiden). Hij vond verder, dat de uitscheiding van hippuurzuur,nbsp;ongeacht de hoeveelheid benzo�zuur die wordt toegediend (bijnbsp;ontbreken van exogeen glycocoll), met een nagenoeg constantenbsp;snelheid plaats vindt. Hieruit concludeerde hij, dat het vermogen van het organisme om het voor de conjugatie van benzo�zuur tot hippuurzuur noodzakelijke glycocoll te producee-ren, aan een bepaald maximum is gebonden.

Daar algemeen wordt aangenomen, dat de lever het eenige orgaan is dat in staat is glycocoll te vormen, kwam hij tot de

veronderstelling, dat bij leverbesctiadiging een gestoorde hip-puurzuursynthese zou optreden, die dan zou resulteeren in een verminderde hippuurzuuruitscheiding in de urine.

I. nbsp;nbsp;nbsp;De hippuurzuurvorming is afhankelijk van het vermogennbsp;van de lever om glycocoll te vormen.

II. nbsp;nbsp;nbsp;Deze hippuurzuursynthese heeft bij den mensch waarschijnlijk voornamelijk in de lever plaats.

De pati�nt krijgt ��n uur na gebruik van een licht ontbijt, bestaande uit koffie en beschuit, een drankje met 5,9 Gr. Benzoas Natricus (= hetnbsp;equivalent van 5 Gr. benzo�zuur) opgelost in 30 cc. water. Als smaak-corrigens kan men enkele druppels pepermuntolie of wat Sirupus Rubinbsp;Idaei toevoegen. Daarna drinkt hij een half glas water, waarna de blaasnbsp;wordt geledigd. Hierna wordt gedurende 4 uur telkens de urine vannbsp;��n uur verzameld, en de porties afzonderlijk onderzocht. (Volgensnbsp;Boyce en McFetridge bestaat er geen bezwaar tegen de totale urine vannbsp;4 uur ineens te onderzoeken: dit zou even nauwkeurige resultaten opleveren en vereenvoudigt het werk in laboratorium en ziekenzaal tennbsp;zeerste; bovendien wordt catheteriseeren voorkomen). Indien de urinenbsp;langer dan 10 uur bewaard wordt, moet toluol als conserveeringsmiddelnbsp;worden toegevoegd.

Voor zeer nauwkeurige quantitatieve bepaling van het hippuurzuur wordt de formolmethode (Quick; J. Biol. Chem. 1926; 67 ; 477) aangeraden; voor klinisch gebruik geeft de volgende eenvoudige methodenbsp;goede resultaten:

De porties worden gemeten. Voor het geval een portie grooter is dan 125 cc., wordt aangezuurd met eenige druppels azijnzuur en in eennbsp;waterbad ingedampt tot ongeveer 50 cc.

Elke portie wordt nu aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur totdat congoroodpapier een blauwe kleur geeft; gewoonlijk is hiervoor 1 cc.nbsp;zoutzuur voldoende.

De oplossing wordt nu krachtig geschud totdat het hippuurzuur is neergeslagen, en blijft dan 1 uur bij kamertemperatuur staan.

Het kristallyne neerslag van hippuurzuur wordt afgefiltreerd op een Buchnerfilter of op een (van te voren gewogen) filtreerpapiertje, uitge-wasschen met weinig koud water, en vervolgens aan de lucht gedroogd.

Het droge hippuurzuur wordt gewogen (tot de tweede decimaal is voldoende nauwkeurig), dan wel opgelost in water en getitreerd metnbsp;0,2 N NAOH, waarbij phenolphtaleine als indicator wordt gebruikt.nbsp;(1 cc. NAOH 0,2 N komt overeen met 0,0358 Gr. hippuurzuur).

Bij de door weging of titratie bepaalde hoeveelheid hippuurzuur moet men nog optellen de in de urine in oplossing gebleven hoeveelheid.

Voorbeeld: Heeft men in een portie van 40 cc. urine 0,9 Gr. hippuurzuur gevonden, dan bedraagt de totale hoeveelheid:

Dit wordt omgerekend op benzo�zuur door te vermenigvuldigen met den factor 0,68.

De benzo�zuur-equivalent van de hippuurzuuruitscheiding bij normale volwassenen bedraagt:

Bij de beoordeeling van deze proef moet voor oogen gehouden worden, dat drie factoren van invloed zijn op de hippuurzuuruitscheiding :

II. nbsp;nbsp;nbsp;De koppeling van benzo�zuur aan door de lever ter beschikking gesteld glycocoll tot hippuurzuur.

Zoo is het mogelijk, dat verminderde uitscheiding bij mecha-nischen icterus en bij stuwingslever tengevolge van decom-pensatio cordis, gedeeltelijk door resorptiestoornissen wordt veroorzaakt.

Bij ernstige nierafwijkingen is factor III van beteekenis. Heeft men te doen met een geval, waarbij van te voren alsnbsp;teeken van nierinsuffici�ntie stikstofretentie is gevonden, dannbsp;zal ook het hippuurzuur als stikstofhoudend product gereti-neerd worden.

Bij verhoogd ureumgehalte van het bloed is de proef dan ook niet ge�ndiceerd (Quick).

De belangrijkste factor blijft echter de koppeling aan glycocoll, die, afgezien van de strijdvraag of deze voornamelijk in de lever plaats vindt dan wel elders, rechtstreeks afhanke-

lijk is van de leverfunctie, daar de lever het benoodigde gly-coll moet produceeren. Hiermee is in overeenstemming, dat het inderdaad gelukt in gevallen met gestoorde hippuurzuur-uitscheiding deze te verbeteren door glycocoll per os te gevennbsp;(Quick, Vaccaro).

De proef heeft groote voordeelen: zij is eenvoudig, is weinig kostbaar en is voor den pati�nt niet zeer onaangenaam.

De toegepaste dosis Benzoas Natricus is niet toxisch; onaangename verschijnselen (braken) komen een enkele maal voor bij sterk ge�ntoxiceerde pati�nten; wanneer van te voren eennbsp;licht ontbijt is gebruikt, wordt het in den regel goed verdragen. Ook bij herhaling van de proef worden ernstige verschijnselen (anorexie, diarrhoe, braken, verschijnselen van de zijdenbsp;van het centraal zenuwstelsel als hoofdpijn, duizeligheid, re-flexbraken, die bij vergiftiging met Benzoas Natricus zijn beschreven) nooit gezien.

Quick verdedigt zijn proef tegen de voornaamste bezwaren die lever-functieproeven in het algemeen steeds weer worden aangewreven, n.1. dat de reservekracht van de lever zoo groot is dat pas na uitgebreidenbsp;beschadiging een functiestoornis aan het licht gebracht kan worden, ennbsp;verder dat de leverfuncties zoo talrijk zijn dat het toetsen van ��nnbsp;enkele functie nooit een betrouwbaren uitslag kan geven wat betreftnbsp;den functioneelen toestand van het orgaan in zijn geheel.

Hij wijst er op dat zekere leverfuncties zoo gevoelig zijn dat wel degelijk bij lichte beschadiging een stoornis van deze functies kannbsp;worden aangetoond. Zoo vonden Smyth en Whipple dat een chloro-phormdosis, die te klein was om waarneembare morphologische veranderingen van de levercellen te veroorzaken, een duidelijke vermindering van de uitscheiding van galzouten tengevolge had. Quick zelfnbsp;vond in analogie hiermee dat bij honden een lichte chlorophormnarcosenbsp;een duidelijke vermindering veroorzaakt van de uitscheiding van glu-curonzuur.

De hippuurzuurproef zelf demonstreert, dat het mechanisme van de glycocoll-synthese weinig reserve heeft, want de duidelijke stoornis innbsp;de hippuurzuur-uitscheiding die gevonden wordt bij catarrhalen icterusnbsp;staat buiten proporties tot de structureele veranderingen die bij dezenbsp;ziekte in de lever worden aangetroffen.

Hij wijst er verder op dat de verschillende functies van de lever niet zelfstandig en onafhankelijk van elkaar zijn, maar dikwijls ten nauwstenbsp;verbonden, zoodat wanneer een stoornis van een bepaalde functie kannbsp;worden aangetoond zeer waarschijnlijk ook andere functies zijn verminderd.

Zoo berust eenerzijds de synthese van een aminozuur als glycocoll op een chemischen voorlooper, die, naar verondersteld wordt, een productnbsp;is van de koolhydraatstofwisseling, terwijl anderzijds de vorming vannbsp;galzouten alleen mogelijk is bij een voldoende toevoer van glycocoll ennbsp;taurine. Verder acht hij het zeer waarschijnlijk dat de z.g. detoxificee-rende mechanismen voornamelijk van belang zijn bij normale metabolische processen, en dat de binding van abnormale bestanddeelen alleennbsp;maar een ,,nood-functiequot; is.

Zoo wordt, naar bekend is, in de lever glycocoll gekoppeld aan chol-zuur waarbij een der belangrijkste galzuren, het glycocholzuur, ontstaat. Het is zeer wel mogelijk, dat hetzelfde mechanisme ten grondslag ligtnbsp;aan de koppeling van het benzo�zuur aan glycocoll tot hippuurzuur.

In dit verband zou van belang kunnen zijn, dat bij afsluitingsicterus, waarbij een gestoorde hippuurzuuruitscheiding wordt gevonden, de vorming van galzouten eveneens verminderd is. De productie van galzouten en hippuurzuur wordt ook niet onmiddellijk normaal na opheffennbsp;van de afsluiting: dit geschiedt pas wanneer het leverparenchym zichnbsp;heeft hersteld.

Positieve uitslag wordt regelmatig verkregen bij catarrhalen icterus, toxische hepatitis, levercirrhose, maligne tumorennbsp;(levermetastasen), cholelithiasis en cholecystitis.

Quick zelf publiceerde de resultaten bij 80 pati�nten met leveraandoeningen van verschillenden aard.

V a c c a r o onderzocht 44 pati�nten met afwijkingen van de extra-hepatische galwegen: hij vond een duidelijke overeenkomst tusschen den ernst van de gevonden functiestoornis ennbsp;de bij operatie of obductie vastgestelde pathologisch-anatomi-sche veranderingen.

Snell en Plunket pasten de test toe bij 38 pati�nten met verschillende soorten icterus. Zij vonden de proef redelijknbsp;nauwkeurig en vooral waardevol voor het vaststellen vannbsp;parenchymbeschadiging bij chirurgische typen van icterus. Eennbsp;duidelijke parallel tusschen den uitslag van de galactoseproefnbsp;en de Quick-test werd niet vastgesteld; wel bestond verbandnbsp;met de bilirubinaemie.

Kohlstaedt enHelmer publiceerden de resultaten bij 77 gevallen, waarvan 41 bij lever- of galblaaslijden.

Zij merkten op, dat het post-operatieve beloop bij pati�nten, bij wie lage waarden werden gevonden, dikwijls stormachtignbsp;'Was-, enkele van deze pati�nten kwamen ad exitum onder een

syndroom dat veel weg had van het z.g. �liver-death� syndroom. Zij verklaren de test betrouwbaar te achten voor het aantoonen van initiale leverbeschadiging.

Boyce enMcFetridge gingen de hippuurzuuruitschei-ding na bij 82 lever- en galblaaslijders en vestigden de aandacht op de sterke daling van de leverfunctie, die onmiddellijk nanbsp;de operatie kon worden vastgesteld; zij concludeeren hieruit,nbsp;dat het w^enschelijk is bij al deze pati�nten een voor- en nabehandeling met glucose in te stellen.

Ook Adlersbergen Minibeck vonden regelmatig een positieve uitkomst bij tal van leveraandoeningen. Zij leggen er echter den nadruk op, dat de hippuurzuuruitscheidingnbsp;ook verminderd is bij decompensatio cordis, zware anaemi�n,nbsp;kachektische toestanden en bij ernstig nierlijden.

Snell enMagath spreken het oordeel uit, dat de Quick-test bij niet-icterische pati�nten ongeveer gelijke uitkomsten geeft als de zeer gevoelige Bromsulphaleintest. Bij hepatoge-nen- of afsluitingsicterus is in het algemeen de ernst van denbsp;functiestoornis evenredig aan de bij operatie of autopsie gevonden pathologische leverafwijkingen.

Alle onderzoekers zijn het er over eens, dat de proef van waarde is voor het aantoonen van leverbeschadiging en dat zijnbsp;er zich goed toe leent door herhaalde bepaling een inzicht tenbsp;krijgen over het beloop van het ziektegeval, en het effect vannbsp;een ingestelde behandeling.

Hoewel Quick zelf nog diagnostische mogelijkheden in zijn proef ziet wat betreft de differentieering van hepatogenen- ennbsp;afsluitingsicterus, hebben vele anderen (Adlersberg en Minibeck, Lindeboom, Boyce en McFetridge, e.a.) de bruikbaarheidnbsp;van de test in dit opzicht verworpen.

De bestudeering van de excretorische leverfuncties is op verschillende manieren mogelijk:

De nadeelen van deze methode zijn duidelijk: steeds zal de gal verontreinigd zijn door maag- en duodenaalinhoud; verder

b. nbsp;nbsp;nbsp;Door in het bloed het gehalte aan die stoffen te bepalen,nbsp;die normaliter door de lever uit den bloedstroom worden verwijderd, en in de gal uitgescheiden (statische proef: bilirubi-naemie).

Een aantal kleurstoffen waarvan is komen vast te staan, dat zij uitsluitend door de lever worden ge�limineerd, worden gebruikt voor belasting van de excretorische functie.

c. nbsp;nbsp;nbsp;Wanneer de excretorische leverfunctie verminderd is ennbsp;in het bloed retentie ontstaat van die stoffen, die normaal doornbsp;de lever worden uitgescheiden, zullen de nieren de leverfunctie overnemen en deze stoffen gaan uitscheiden, (bilirubinurie,nbsp;urobilinurie).

De voornaamste bestanddeelen van gal zijn; cholesterine, bilirubine, en galzure zouten.

Over de beteekenis van het cholesteiinegehaWe van het bloed als maatstaf voor de leverfunctie werd elders reeds iets meegedeeld.

Galzure zouten worden uitsluitend door de lever geproduceerd; experimenteel is aangetoond, dat de hoeveelheid, die gevormd wordt, evenredig is met de leverfunctie (S m y t h e ennbsp;Whipple). Een bevredigende methode om galzure zoutennbsp;quantitatief in het bloed te bepalen bestaat niet; de bepaling innbsp;urine, vooral bij icterus, is onderhevig aan tal van storendenbsp;factoren. Het komt er op neer, dat alleen wanneer na eennbsp;operatief ingrijpen een galfistel aanwezig is, de bepaling vannbsp;galzure zouten in de fistelgal van waarde zou kunnen zijn. Eennbsp;lage concentratie zou prognostisch een slechte beteekenis hebben (Snell en Magath).

De theorie van Naunin en Minkowski, dat de lever het eenige orgaan is, waarin bilirubine wordt gevormd, is langzamerhand verlaten. Men ging weer neigen tot de meening,nbsp;die merkwaardigerwijze al in het midden van de 18de eeuwnbsp;door Morgagni werd uitgesproken, dat de lever zelf geen

bilirubine produceert, maar het alleen maar uitscheidt na het uit den bloedstroom te hebben opgenomen.

Reeds lang geleden is twijfel ontstaan aan de juistheid van de eerstgenoemde voorstelling. Virchow toonde aan, datnbsp;in oud haematoom bilirubine voorkwam; ook de vondst vannbsp;E p p i n g e r, dat het bloed van de miltvena meer bilirubinenbsp;bevat dan dat van de miltarterie, gaf steun aan de hypothesenbsp;van een extra-hepatische origine van bilirubine.

Absoluut bewijs hiervoor werd in 1924 door M a n n, B o 11-manenMagath geleverd. Zij zagen na leverexstirpatie, ja zelfs na exstirpatie van lever en milt, icterus optreden. Zijnbsp;konden aantoonen, dat voor alles het beenmerg beteekenisnbsp;toekomt voor de bilirubinevorming, doch dat ook de milt ennbsp;de lever het vermogen hebben bilirubine te produceeren. Ernbsp;zijn goede redenen voor om aan te nemen, dat de reticulo-en-dotheliale cellen, die in het bijzonder in de genoemde organennbsp;voorkomen, verantwoordelijk zijn voor de bilirubinevorming.

Bilirubine ontstaat uit haemoglobine, dat vrij komt bij de afbraak van erythrocyten; het haemoglobine wordt door de reti-culo-endotheliale cellen van het beenmerg, de milt en de lever (de stercellen van Kupffer) uit den bloedstroom opgenomen ennbsp;gesplitst tot bilirubine (haemato�dine) en een kleurlooze, ijzerhoudende rest, waarna beide stoffen weer aan het bloed wordennbsp;afgegeven. Wat gebeurt met deze ijzerhoudende rest is niet bekend; het bilirubine echter wordt door de lever aan den bloedstroom onttrokken en vervolgens door de leverepitheelcellennbsp;in de gal uitgescheiden. (Vermoedelijk is deze eliminatie vannbsp;bilirubine uit het bloed ook hoofdzakelijk het werk van denbsp;stercellen van Kupffer).

Men stelt zich tegenwoordig dus voor, dat bilirubine voor het grootste gedeelte buiten de lever ontstaat; alleen het bilirubine, dat door de stercellen van Kupffer wordt gemaakt heeftnbsp;dus zijn oorsprong in de lever zelf. Het leverepitheel heeft ten.nbsp;aanzien van het bilirubine in hoofdzaak een excretorischenbsp;functie (Rich).

Wanneer geen mechanische stoornis in het afvloeien van gal aanwezig is, en een abnormaal sterk verval van bloed kannbsp;worden uitgesloten, zal verhooging van het bilirubinegehalte

van het bloedserum wijzen op een daling van de excretoiische functie van de lever.

Rich wijst er op* dat deze verminderde functie slechts zeer zelden alleen het gevolg is van een voortdurend te groot aanbod van bilirubine, doch dat men in het algemeen pas stijgennbsp;van de bilirubinewaarden ziet wanneer een complex van factoren (zooals anoxaemie, koorts, verval van de leverepitheli�n)nbsp;tezamen op de lever, en daarmee ook op haar functie inwerkt.

De reactie van Hijmans van den Bergh biedt niet alleen de mogelijkheid zeer kleiiie hoeveelheden serumbilirubine quan-titatief te bepalen, zooals bekend maakt de reactie ook onderscheid tusschen twee vormen van bilirubine.

Het indirect reageerende bilirubine is bilirubine, dat de lever niet is gepasseerd, dat dus niet door de lever uit het bloed isnbsp;verwijderd. Toename van indirect-reageerend serumbilirubinenbsp;ziet men bij een te groote bilirubinevorming, waarbij de levernbsp;dus blijkbaar niet in staat is het teveel uit te scheiden (haemo-lytische icterus).

Het direct reageerende bilirubine is de levercellen gepasseerd en in de galgangen uitgescheiden, doch heeft zijn weg naar het bloed teruggevonden doordat er een afsluiting bestondnbsp;van de galwegen, of doordat beschadiging (necrose) van denbsp;leverepitheelcellen aanwezig was.

Op deze wijze treedt icterus op bij afsluiting van de groote galwegen, waardoor een reflux in het bloed optreedt (afslui-tingsicterus), of bij toxisch-infectieuze beschadiging van denbsp;levercellen en fijne galgangen (hepatogene icterus).

Deze icterusvormen zijn zelden zuiver; combinaties komen zeer veel voor. Zoo bestaat bij haemolytischen icterus waarschijnlijk een gestoorde excretorische functie van de lever;nbsp;wanneer een afslultingsicterus eenigen tijd heeft bestaan, ontstaat regelmatig parenchymbeschadiging.

Tenslotte moet worden aangenomen, dat bij elke hepatoge-nen icterus beschadiging en afsluiting van de fijne galgangen voorkomt.

Over de verklaring van dit verschillend reageeren van bilirubine is men het niet eens; sommigen meenen, dat het bilirubine in de levercellen een verandering ondergaat alvorens in de gal

te worden uitgescheiden. Waarschijnlijker is echter, dat het vrije bilirubine de directe reactie veroorzaakt; het aan seium-colloiden gebonden bilirubine zou niet in staat zijn onmiddellijknbsp;te reageeren.

Hall, Mann, Harrop en Barron hebben aangetoond, dat vooral galzure zouten de eigenschap hebben (vermoedelijknbsp;door hun groote affiniteit tot de serumeiwitten) het bilirubinenbsp;van collo�den te bevrijden, waardoor dus de omstandigheden,nbsp;noodzakelijk voor het optreden van een directe reactie, wordennbsp;verwezenlijkt. Juist bij de icterusvormen met een directe reactie komen galzure zouten, cholesterine, enz. in verhoogdenbsp;concentratie in het bloed voor.

Diphasische reacties ziet men optreden wanneer weinig direct reageerend, en veel indirect bilirubine tegelijk in hetnbsp;serum aanwezig is.

De bepaling van het bilirubinegehalte in bloedserum volgens Hijmans van den Bergh is in de kliniek zeer belangrijk gebleken, daar wisselingen van het bilirubinegehalte zeer goed kunnen bijdragen tot een juiste beoordeeling van het beloop vannbsp;een leverstoornis (Eusterman, Piersol en Rothman,nbsp;S t a u b, e.a.).

Icterus wordt manifest wanneer het bilirubinegehalte hooger wordt dan 2 mG �/o (4 E.). Ook de z.g. latente icterus (waarbijnbsp;het bilirubinegehalte 0,5�2 mG �/o, dat is 1�4 E. kan bedragen)nbsp;is een klinisch belangrijke toestand, die bij acute infectieziekten, bij levercirrhose en bij andere leveraandoeningennbsp;wordt gevonden.

Van belang is het om vergelijkende bilirubinebepalingen steeds op denzelfden tijd van den dag te verrichten, aangeziennbsp;het bilirubinegehalte, in overeenstemming met de door Fors-gren gevonden rhythmische functie van de lever, in den loopnbsp;van het etmaal schommelingen ondergaat.

b�irubinereactie wordt gevonden) bevat de' urine gewoonlijk bilirubine. Het wordt in de urine uitgescheiden wanneer denbsp;bilirubinewaarden van het bloedserum hooger worden dannbsp;1,4�1,8 mG �/o.

Bij een verhoogd gehalte aan indirect reageerend bilirubine gaat dit pas in de urine over wanneer waarden van 3�5 mG �/onbsp;in het bloedserum bereikt zijn. Mogelijk is ook hiervoor denbsp;verklaring dat het vrije, direct-reageerende bilirubine gemakkelijker door de nieren passeert dan het aan serumglobulinennbsp;gebonden indirect reageerende bilirubine.

Resumeerend kan worden vastgesteld, dat het vinden van bilirubine in de urine wel een zekere diagnostische waardenbsp;heeft, doch dat bilirubinurie voor het aantoonen van beginnende leverbeschadiging van weinig beteekenis moet wordennbsp;geacht, omdat dit verschijnsel pas optreedt nadat de bilirubinenbsp;waarden van het bloed aanzienlijk verhoogd zijn.

Het bilirubine, dat met de gal in het darmkanaal geraakt, wordt voor het grootste gedeelte door bacterieele inwerkingnbsp;tot uiob�inogeen gereduceerd.

Dit urobilinogeen wordt gedeeltelijk met de ontlasting uitgescheiden, een ander gedeelte wordt echter in den darm gere-sorbeerd en komt langs de vena porta in de lever, waar het onder normale omstandigheden voor het overgroote deel weernbsp;uit het bloed wordt opgenomen, om weer in de gal te wordennbsp;uitgescheiden; waarschijnlijk wordt een deel voor andere doeleinden (haemoglobinevorming?) achtergehouden (entero-hepa-tische urobilinogeenkringloop van Fr. von M�ller).

Onder normale omstandigheden bevat bloedplasma zoo weinig urobilinogeen, dat in de urine slechts sporen van deze stof voorkomen. Is de lever daarentegen niet in staat het aangevoerde urobilinogeen te verwerken, dan zal het teveel aannbsp;deze stof, dat in den algemeenen bloedsomloop terecht komt,nbsp;door de nieren worden uitgescheiden en �Urobilinuriequot; optreden.

versterkte bloedafbraak, waardoor meer bilirubine met de gal wordt uitgescheiden);

b. nbsp;nbsp;nbsp;Wanneer de leverfunctie gestoord is (bij normaal aanbod van urobilinogeen);

c. nbsp;nbsp;nbsp;Wanneer er stuwing in het porta-gebied bestaat, waardoor urobilinogeen via collateralen die de lever omgaan,nbsp;rechtstreeks in de algemeene circulatie terecht komtnbsp;(S t a u b).

Bij een totale afsluiting van den ductus choledochus komt geen bilirubine in den darm, wordt geen urobilinogeen gevormd, en treedt dus ook nooit urobilinurie op.

Kan men een vermeerderde bilirubineuitscheiding (versterkte bloedafbraak!) en stuwing in het porta-gebied uitsluiten, dan is het aantoonen van urobilinurie een der eenvoudigste, en volgens velen een der gevoeligste methoden om stoornis van de leverfunctie vast te stellen.

Onder urobilinurie wordt verstaan het aanwezig zijn in de urine van urobilinogeen en urobiline. Zooals bekend wordtnbsp;urobilinogeen door licht, lucht en oxydantia omgezet in urobiline; bij versche urine is meer urobilinogeen te verwachten;nbsp;bij oude urine meer urobiline.

Volgens Bang is urobilinurie het eerste teeken van lever-functiestoornis die ten gevolge van vermindering van het gly-cogeengehalte van de lever optreedt, wanneer het dieet te weinig koolhydraten bevat.

K i 1 i a n vestigt de aandacht op de schommelingen die de urobilinurie gedurende een etmaal, en ook van dag tot dagnbsp;kan vertonnen; hij raadt daarom de bepaling van het urobiline-gehalte in de 24-uurs urine aan, die liefst enkele dagen achtereen zou moeten geschieden.

De grootste hoeveelheden urobilinogeen worden uitgescheiden bij acute- en subacute leveraandoeningen en tijdens exa-cerbaties van chronische processen (Wallace en Diamond).

Hoewel enkele onderzoekers minder waarde hechten aan de urobilinurie als statische leverfunctieproef, zijn de meesten hetnbsp;er over eens, dat dit een der gevoeligste reacties is om begin-

Zekere kleurstoffen (bilirubine, bepaalde phenolphtaleine-derivaten zooals ,,Bromsulphaleinquot;, phenoltetra-iodophtalein-natrium, tetrachloorphenolphtaleine) worden, nadat zij intraveneus zijn ingespoten, geheel of voor het allergrootste gedeelte door de lever in de gal uitgescheiden. De z.g. excre-torische belastingsproeven berusten op deze leverfunctie. Nadat een bepaalde hoeveelheid kleurstof is ingespoten wordt nagegaan, hoe lang de lever noodig heeft de kleurstof te eli-mineeren.

Hierbij wordt een zeer samengesteld gebeuren onderzocht: de kleurstof moet door het reticulo-endotheliale systeem, innbsp;het bijzonder de stercellen van Kupffer, worden opgenomennbsp;(Reimann, Adler en Edel, Saxl en Donat h), dan aannbsp;de leverparenchymcellen doorgegeven, vervolgens weer in denbsp;fijne galgangen worden uitgescheiden om tenslotte met de galnbsp;te worden afgevoerd.

Van deze drie factoren schijnt de functie van het reticulo-endotheliale systeem voor de uitkomst van de proef van overwegend belang te zijn. Dit is de reden dat vele onderzoekers deze proeven onbruikbaar achten om de leverfunctie te bepalen. Mijns inziens ten onrechte.

Wanneer men nagaat hoe het komt dat deze schrijvers een afwijzende houding aannemen tegen onderzoekingsmethoden,nbsp;die in de practijk zeer zeker voldaan hebben, dan vindt ditnbsp;zijn oorzaak in het volgende:

Verschillende onderzoekers hebben aangetoond dat door blokkade van het reticulo-endotheliale systeem, b.v. door middel van Oost-Indische inkt (S chellong en Eisler, Millsnbsp;en Dragstedt), of door miltexstirpatie, bij normale leverfunctie de kleurstofproef positief wordt. Deze uitslag is van

voorbijgaanden aard en niet onmogelijk is, dat bij de m�texstir-patie het toegediende narcoticum, dat ongetwijfeld de lever-functie schadelijk be�nvloedt (Rosenthal en Bourne), een rol speelt.

Als tweede argument voeren de tegenstanders aan, dat bij tal van acute infectieziekten als typhus, pneunomie, roodvonk,nbsp;angina, pyelitis, enz, dikwijls een positieve reactie wordt gevonden (Reicke en Adler, Herlitz). Juist bij deze ziekten wordt het reticulo-endotheliale systeem functioneel sterknbsp;belast; anti-lichamen worden gevormd, er is een versterktenbsp;phagocytose (Domagk, Oeller, Paschkis e.a.). Daarbijnbsp;zou nog de beschadiging komen die dit cellulaire afweerappa-raat zelf door de infectie ondervindt. Het resultaat zou zijn,nbsp;dat de andere functies van het reticulo-endotheliale systeemnbsp;lijden, en kleurstofretentie optreedt.

Het komt mij voor, dat hiertegen in te brengen is, dat met evenveel recht kan worden aangenomen dat de lever, en innbsp;het bijzonder de stercellen van Kupffer, waarvan bekend isnbsp;dat zij een hoogst belangrijke rol spelen bij het onschadelijknbsp;maken van toxinen en bacteri�n, op zijn minst even ernstignbsp;door het algemeene ziekteproces worden aangegrepen, en datnbsp;het zeer goed mogelijk is, dat in die gevallen waar kleurstofretentie wordt gevonden, de leverfunctie evenzeer geledennbsp;heeft als de functie van het reticulo-endotheliale systeem.

Hoewel niet ontkend kan worden, dat het extra-hepatische reticulo-endotheliale systeem van invloed kan zijn bij de kleur-stofbelastingsproeven, zijn de stercellen van Kupffer, die eennbsp;integreerend deel van de lever uitmaken, in de eerste plaatsnbsp;verantwoordelijk voor de normale eliminatie van de kleurstof,nbsp;terwijl daarnaast zonder eehigen twijfel de excretorische functie van de leverparenchymcellen, die de kleurstof in de galnbsp;moeten uitscheiden, van groote beteekenis is voor het beloopnbsp;'van een kleurstofbelastingsproef.

Diegenen die zich op grond van de overwegende rol, die de stercellen van Kupffer zouden spelen bij de kleurstofbelasting, keeren tegen hetnbsp;aanvaarden van deze proeven als �leverfunctiequot;-proef, mogen bedenkennbsp;dat de stercellen, naar Staub onderstreept, gezien hun anatomische ligging, een complete barri�re vormen tusschen bloed en leverparenchym-cellen. Te oordeelen naar de bijzondere phagocytaire eigenschappen vannbsp;de stercellen is het zeer wel mogelijk dat zij niet eenvoudig als een

passieve diffusiemembraan fungeeren, maar actief het aanbod aan de leverparenchymcellen, van welke stof ook, regelen. Mocht deze hypothese juist zijn, dan kleeft aan ieder bestaande leverfunctieproef hetzelfde �bezwaar�.

Bij ernstigen hepatogenen icterus schijnen de stercellen van Kupffer, � en merkwaardigerwijze niet de extra-hepatischenbsp;reticulo-endotheelcellen �, min of meer door bilirubine opstapeling geblokkeerd te worden (K a n n e r), waardoor kleur-stofretentie optreedt. Bij latenten en lichten icterus gebeurtnbsp;dit niet. In het algemeen wordt de test niet toegepast bij icterus, waarbij het serumbilirubinegehalte waarden van 5�6nbsp;mG �/o te boven gaat.

Bij afsluitingsicterus zal natuurlijk kleurstof geretineerd worden en hebben dus de kleurstofproeven geen enkele waarde.

Alle onderzoekers die kleurstofbelastingsproeven hebben toegepast- zijn het er over eens, dat ze zeer gevoelig en betrouwbaar zijn, en op zijn minst even goed bruikbaar als welkenbsp;functieproef ook (Staub, Mann, Snell en Magath,nbsp;Robertson, Bulmer, Eusterman, Piersol en Rot h-m a n, W a 11 e r s, J u d d). In Amerika, waar deze proeven bijnbsp;voorkeur worden gebruikt, is het nut ervan in de kliniek overtuigend gebleken.

Zoo werd in de kliniek van Graham, waar galblaasfoto's gemaakt werden na injectie van isoiodeikon (phenoltetraiodophtale�nnatrium)nbsp;toevallig opgemerkt, dat bij 4 pati�nten, die totaal onverwacht na operatieve behandeling waren gestorven onder de verschijnselen vannbsp;,,leverdood�, een sterke retentie van de kleurstof had bestaan (60�90�/o)nbsp;terwijl later bleek, dat normale menschen na denzelfden tijdsduur eennbsp;retentie van 10�15*/o plegen te hebben.

Deze toevallige bevindingen vormden de aanleiding voortaan het isoiodeikon regelmatig als leverfunctieproef te gaan toepassen. Geennbsp;enkele pati�nt met een retentie van 50 quot;/o of meer werd geopereerdnbsp;zonder zorgvuldig te zijn voorbehandeld; dit had tot resultaat dat denbsp;mortaliteit voor cholecystectomie in de kliniek daalde van 6�/o tot 0,4'�/o,nbsp;en voor operaties aan den ductus choledochus van 7,7�/o tot 2�/o.

In de Mayo-klinieken wordt de Bromsulphaleintest als routinemethode toegepast. Na toepassen van deze proef bij meer dan 10000 pati�ntennbsp;was het oordeel hierover uitstekend (Eusterman, Magath, Judd,nbsp;Walters).

Greene vindt zoo constant een positieve uitkomst bij portale lever-cirrhose, dat hij er tegen waarschuwt bij ascites deze diagnose te stellen, als de Bromsulphaleintest negatief is.

Laird c.s. achten de phenoltetrachloorphtale�netest bijzonder waarde-vol tot het verkrijgen van een goed inzicht in het beloop van galblaaslijden, zoowel v��r- als na de operatie.

Bargen en Rankin meenen op grond van onderzoekingen met Brom-sulphalein bij 116 pati�nten met carcinoom van colon en rectum, dat deze proef, zij het onder eenig voorbehoud, diagnostische waarde heeftnbsp;voor het vaststellen van levermetastasen.

Lahey die de test toepaste bij duizenden galblaaslijders, prijst haar zeer, doch waarschuwt er tegen haar te gebruiken bij acute- of subacute cholecystitis, daar bij deze afwijkingen een enkele maal acutenbsp;verergering van de ziekte na de proef was opgetreden.

Zij is bijzonder gevoelig: reeds bij passag�re leverfunctie-stoornissen, zooals ontstaan bij glycogeengebrek van de lever door te weinig koolhydraten in het dieet (Kalk) en bij acutenbsp;alkohol-intoxicatie (v. Bergmann), wordt een positievennbsp;uitslag gevonden.

De uitvoering geschiedt zoo, dat nadat het bilirubinegehalte van het bloedserum is bepaald, 70 mG chemisch zuiver bili-rubine intraveneus wordt ingespoten. Na 3 minuten en na 3nbsp;of 4 uur wordt opnieuw het bilirubinegehalte bepaald. Normaal stijgt dit met 1,8 mG �/o om na 2%�3% uur weer de oorspronkelijke waarde te bereiken. Bilirubinebepaling geschiedtnbsp;volgens Ernst en Forste r.

Een positieve uitslag, dus een afwijkend verloopende curve met bilirubineretentie, wordt bij tal van leveraandoeningen gevonden (chronische cholecystopathi�n, cirrhose, acute- en chronische alkoholvergiftiging). Aan de proef zijn bezwaren verbonden, die een algemeene toepassing in den weg staan: hetnbsp;bilirubine uit den handel is buitengewoon kostbaar; soms tredennbsp;na de injectie shockverschijnselen op. Het groote aantal vena-puncties is voor den pati�nt zeer onaangenaam.

Nadat S. M. Rosenthal in 1924 de belastingsproef met phenol-tetrachloorphtaleine had ingevoerd, bleek deze kleurstof in de practijk verschillende bezwaren te hebben: in het bloed werden

geen hooge concentraties bereikt, hoewel in vrij groote dosee-ring moest worden ingespoten. Bovendien werd de venewand nogal eens geprikkeld en kwam in aansluiting aan de injectienbsp;herhaaldelijk thrombose voor.

Het door White vervaardigde, en door Rosenthal als func-tieproef toegepaste Bromsulphalein *), bleek deze bezwaren niet te bezitten.

Het is een witte, kristallijne stof die gemakkelijk oplost in water, en onder toevoeging van loog een fraaie rood-violettenbsp;tint aanneemt.

De stof is in de gebruikelijke doseering niet prikkelend en niet toxisch. Experimenteel bleek, dat de kleurstof bij konijnennbsp;binnen 1 uur voor 85 ��/o in de gal werd uitgescheiden (Rosenthal). Na hepatectomie en na onderbinden van den choledochusnbsp;treedt totale retentie op; de kleurstof wordt dan in groote hoeveelheden door de nieren uitgescheiden; bij matige retentienbsp;wordt geen, of slechts sporen van Bromsulphalein in de urinenbsp;aangetroffen.

M a n n komt na onderzoek met Bromsulphalein bij experi-menteele leverbeschadiging tot de conclusie, dat in een groot aantal gevallen de uitbreiding van de histologische veranderingen parallel loopt met de gevonden Bromsulphaleinretentie.nbsp;Bij partieele leverexstirpatie (bij gezonde dieren) ontstond weliswaar kleurstofretentie, doch deze was niet evenredig met denbsp;grootte van het ge�xstirpeerde gedeelte, wat dus in overeenstemming is met hetgeen bekend is over de functioneele reserve van normaal leverweefsel.

Klinisch wordt in den regel een positieve uitkomst gevonden bij tal van leveraandoeningen: levercirrhose (C a n t a r o w,nbsp;Foley), lues hepatis (O'L e a r y), cholelithiasis en cholecystitis (C a n t a r o w, B u 1 m e r), maligne tumoren en carcinoom-metastasen (Bar gen), toxische en infectieuze leverbeschadi-

�) Bromsulphalein (phenoltetrabroomphtaleine-di-natriumsulphonaat) is de labrieksnaam van een uitsluitend door de firma Hynson, Westcott en Dunning, Baltimore, U.S.A., in den bandel gebracht product.

Vertegenwoordigers voor Nederland: Hermes amp; Co's Import- en Export Mij., Westeinde 341a, 's-Gravenbage. Wordt geleverd in ampullen van 3 cc.nbsp;(1 cc. = 50 mG. Bromsulpbalein).

ging, cardiale leverstuwing, ziekte van Banti, infectieziekten (H e r 1 i t z), enz.

Zooals reeds werd gezegd, is de proef bij icterus, en vooral bij afsluitingsicterus, niet betrouwbaar. Wanneer de bilirubine-waardeh niet, of weinig verhoogd zijn (tot 5�6 E) is de gevonden retentie gewoonlijk een goeden maatstaf voor den graadnbsp;van leverfunctiestoornis (Snell en Magath).

Uitvoering: Aanvankelijk werd het Bromsulphalein intraveneus ingespoten in een doseering van 2 mG per K.G. lichaamsgewicht. Na een half uur werd bloed afgenomen en colorime-trisch het kleurstofgehalte van het serum bepaald.

Later is gebleken, dat ook een 5 mG. dosis normaal binnen een half uur wordt uitgescheiden, en heeft men deze doseering, die een zwaardere functioneele belasting voor de levernbsp;beteekent en daardoor eerder een tekort aan functioneele reserve aantoont, algemeen aanvaard.

In een recente publicatie heeft MacDonald een modificatie van de Bromsulphaleinproef aangegeven, die ongetwijfeld een verbetering is van de oude methode, en de proef bij uitstek geschikt maakt voor vergelijkende bepalingen.

Hij ging bij een groot aantal normale personen na hoe de Bromsulphaleinuitscheiding bij verschillende doseering verliep,nbsp;en deed dit door om de 2 a 5 minuten na de injectie een bloedmonster af te nemen, waarin het kleurstofgehalte werd bepaald.

Het bleek hem, dat de Bromsulphalein-eliminatie uit het bloed voor alle doseeringen een regelmatig verloopende curvenbsp;geeft.

Bij de 2 mG.-doseering bleek de kleurstof niet, zooals tot nog toe werd aangenomen, na 30 minuten, maar steeds nanbsp;18 minuten uit het bloed verdwenen te zijn.

Voor de verwerking van de 5 mG.-dosis bleek de gezonde lever korten tijd m��r noodig te hebben: uiterlijk 25 minuten,nbsp;terwijl in een aantal gevallen de kleurstof zelfs binnen de 18nbsp;minuten was verdwenen.

Grootere doseering bleek den uitscheidingstijd echter aanzienlijk te verlengen: voor de 6 mG.-dosis was ongeveer 35 minuten, voor de 10 mG.-dosis gemiddeld een uur noodig.

zelfs binnen den tijd die voor de 2 mG.-dosis noodig was, werd uitgescheiden, is dit de grootste dosis, die de normale levernbsp;in een ,,normalenquot; tijd weet te verwerken.

Aangezien bij hoogere doseering de uitscheidingstijd dadelijk veel grooter wordt, kwam hij tot de conclusie, dat de 5 mG.-dosis voldoet aan het gestelde doel: de excretorischenbsp;leverfunctie dusdanig te belasten, dat ook alle reservekrachtnbsp;aangewend moet worden om een normaal resultaat te kunnennbsp;bereiken.

MacDonald bepaalde op deze wijze bij verschillende ziekelijke afwijkingen de Bromsulphaleinuitscheidingscurve, en vestigt er de aandacht op, dat zijn methode de mogelijkheid biedt, behalve door het aantoonen van retentie na 25 minuten, uitnbsp;een afwijkend verloop van de curve conclusies te trekken overnbsp;den ernst van de leverfunctiestoornis.

Techniek: ��n venapunctie is voldoende voor het verkrijgen van alle bloedproeven: een injectienaald wordt bevestigd aannbsp;een driewegkraantje, dat in verbinding staat met een druppel-infuus.

Aan het derde aanzetstuk van de kraan kan een 10 cc.-spuit gezet worden. Door verstellen van den handel kan de infuus-vloeistof (physiologisch water) door de naald gevoerd wordennbsp;of door het aanzetstuk van de spuit. In den derden stand staatnbsp;de naald in directe verbinding met de spuit en is het infuusnbsp;afgesloten.

Men doet venapunctie met de kraan in dezen laatsten stand en zuigt een hoeveelheid bloed op (� 5 cc.) in de spuit. Vervolgens zet men de kraan om en brengt het, op zeer langzaamnbsp;druppelen afgestelde infuus, met het vat in verbinding, waardoor stolling in de naald wordt voorkomen.

Het Bromsulphalein wordt in een doseering van 5 mG. per K.G. lichaamsgewicht in een andere vena (bij voorkeurnbsp;van den anderen arm) ingespoten. Om de 5 minuten wordtnbsp;nu een bloedproef (5 cc.) opgezogen, wat mogelijk is door verstellen van de kraan. Eventueele stolsels in het aanzetstuknbsp;van de spuit kunnen door verzetten van de kraan met infuus-vloeistof worden weggespoeld. Wanneer na een half uur 6nbsp;bloedproeven zijn afgenomen, wordt de naald verwijderd.

Op deze plaats zou ik willen opmerken dat ik de door MacDonald aangegeven techniek iets heb gewijzigd, daarnbsp;ondanks het opvolgen van de voorschriften herhaaldelijk stolling in de dunne injectienaald optrad. Wanneer met een gewone, niet te dikke venapunctienaald gewerkt wordt, gaat allesnbsp;gewoonlijk goed. Bovendien vervalt dan de noodzakelijkheid telkens een spuit te moeten aanzetten. De kans dat doornbsp;deze manipulaties de naald uit het vat schiet, is, zooals de ervaring mij heeft geleerd, zeker niet denkbeeldig.

In plaats van de spuit, gebruik ik een rubber slangetje dat aan de driewegkraan wordt vastgemaakt.

Wanneer bloed moet worden afgenomen, wordt de kraan in den juisten stand gezet en even gestuwd: nadat enkele cc.nbsp;infuusvocht zijn afgeloopen, heeft men niets anders te doen dannbsp;het bloed in een buisje op te vangen. (Zie afbeelding). Wanneer men ervoor zorg draagt dat het infuus zeer langzaamnbsp;druppelt, treedt geen bloedverdunning van beteekenis op.

Men laat de bloedproeven eenigen tijd staan, waarna de buisjes gecentrifugeerd worden en het heldere serum wordtnbsp;afgepipetteerd.

Bij elk testbuisje met serum worden enkele druppels 10�/o NaOH gevoegd, waardoor de kleur van het Bromsulphalein tenbsp;voorschijn komt.

Men bepaalt het kleurstofgehalte door vergelijking in den colorimeter met standaard-oplossingen.

De door de fabriek aangegeven ,,100 �/oquot; standaardoplossing is gebaseerd op de 2 mG-doseering. Deze wordt vervaardigdnbsp;door 4 mG Bromsulphalein op te lossen in 100 cc., met 0,25 cc.nbsp;10 �/o NaOH alcalisch gemaakt water. Door verdunning metnbsp;gealcaliseerd water van gelijke sterkte worden de 90 �/o, 80 �/o,nbsp;70 �/o, enz. tot de 10 �/o en 5 �/o oplossingen gemaakt.

Bij de kleurvergelijking plaatst men een buisje met normaal-serum voor de standaardoplossing, hiernaast het testbuisje met daarachter een buisje met helder water, en vergelijkt ze metnbsp;doorvallend licht.

Iedere gevonden kleurstofretentie (na 25�) is pathologisch. lO-300/o = 1; 30-60�/0 = 2; 60-100�/o = 3; gt;100�/o = 4.

Wanneer icterus bestaat, moet graad I retentie min of meer worden verwaarloosd; graad II, III, en IV zijn zeer belangrijk.

Graad III en IV zouden, vooral wanneer operatief moet worden ingegrepen, een zeer ongunstige prognose geven.

Het spreekt vanzelf, dat de bovengenoemde indeeling die gebaseerd is op een standaardoplossing welke gemaakt is voornbsp;de 2 mG-doseering, in werkelijkheid de kleurstofretentie heele-maal niet in procenten uitdrukt, daar tegenwoordig algemeennbsp;de 5 mG-doseering wordt toegepast. Zoo is het mogelijk, dat onder graad IV waarden van meer dan 100 �/o worden verstaan.

Om misverstand te voorkomen stel ik hier vast, dat ik voor mijn eigen onderzoek een standaardoplossing heb gemaakt,nbsp;waardoor de kleurstofretentie inderdaad in procenten wordtnbsp;uitgedrukt.

Voor de 100 �/o-standaardoplossing werd 10 mG. Bromsulphalein in 100 cc. gealcaliseerd water opgelost; van deze oplossing werden de lagere verdunningen afgeleid. (90-, 80-, 70-, 60-, 50-,nbsp;40-, 30-, 20-, 12-, 10-, 8-, 6-, 5-, 4-, en 2�/o).

Deze verdunningen blijven, indien de buisjes goed gekurkt zijn en in het donker in de ijskast bewaard worden, maandennbsp;lang goed.

Zooals reeds werd gezegd heeft dit globale overzicht van de gebruikelijke leverfunctieproeven geenszins de pretentie volledig geweest te zijn.

Zoo werd niet ingegaan op de methoden die berusten op veranderingen van de bloedstolling, waarbij de lever een rol speelt (Quick, C.S.), de bepaling van het bloedlipase-gehalte (Cran-d a 11), de veranderingen van het roode bloedbeeld bij leveraan-doeningen, het amylasegehalte (S o m o g y i).

I. nbsp;nbsp;nbsp;Hoe groot is bij thyreotoxicose het percentage der gevallen, waarbij klinisch leverbeschadiging kan worden aangetoond?

II. nbsp;nbsp;nbsp;Houdt het optreden van leverbeschadiging bij thyreotoxicose verband met:

III. nbsp;nbsp;nbsp;Is het mogelijk de lever, door het nemen van bepaaldenbsp;therapeutische maatregelen tijdens de voorbehandeling, in eennbsp;beteren toestand te brengen?

IV. nbsp;nbsp;nbsp;Heeft de operatie (subtotale strumectomie) een nadee-ligen invloed op de leverfunctie?

V. nbsp;nbsp;nbsp;Is er verband tusschen het v��rkomen van leverfunctie-stoornissen en het optreden van de z.g. post-operatieve reactie?

VI. nbsp;nbsp;nbsp;Treedt na operatieve behandeling herstel van de functienbsp;van de lever op?

In de Heelkundige Kliniek te Utrecht ondergaat de pati�nt, die operatief behandeld zal worden wegens thyreotoxicose, denbsp;volgende v��rbehandeling:

Bij komst en gewoonlijk op den lOden dag van de voorbehandeling wordt het basale metabolisme bepaald.

Voor den duur van de voorbehandeling gelden geen vaste regels; het tijdstip van de operatie wordt vastgesteld afhankelijk van de daling van het basale metabolisme, de polscurve, ennbsp;vooral, de subjectieve- en objectieve verbetering van dennbsp;pati�nt.

Bij zeer ernstige gevallen wordt gedurende enkele dagen die aan de operatie voorafgaan, 1 cc. sol. Lugoli ��n of meer malennbsp;per dag intramusculair toegediend.

De operatie wordt stjseds onder locale anaesthesie met V2 �/o novoca�ne-adrenaline verricht. Uitgevoerd wordt subtotale strumectomie, waarbij in het algemeen niet meer dan ��nnbsp;of twee boongroote stukjes schildklierweefsel worden achtergelaten. Steeds wordt de wond gedurende 24 uur gedraineerd.

Na de operatie krijgt de pati�nt gedurende de eerste dagen vloeibaar dieet, dat daarna snel wordt uitgebreid.

Meestal houdt hij twee of drie dagen sol. Lugoli; bij ernstige post-operatieve reactie worden groote hoeveelheden (1 cc.nbsp;meer malen daags) intramusculair ge�njiceerd. Voorts wordennbsp;sedativa toegediend.

De pati�nt houdt 10 dagen bedrust waarna opnieuw de grond-stofwisseling wordt bepaald.

Om een inzicht te verkrijgen in het vraagstuk van de betee-kenis van den leverfactor bij de operatieve behandeling van thyreotoxicose werd bij alle pati�nten (32) die in het tijdvak:nbsp;1 October 1940�1 Augustus 1941 in de Heelkundige Klinieknbsp;te Utrecht strumectomie ondergingen, een onderzoek naar denbsp;functie van de lever ingesteld. Het waren enkele lichte, dochnbsp;meerendeels ernstige gevallen.

de lever door de in Hoofdstuk IV besproken maatregelen inderdaad te verbeteren is.

Tijdens de voorbehandeling kregen de pati�nten daarom een dieet van de volgende samenstelling:

Behalve dit koolhydraatrijke dieet kregen de pati�nten nog 150�200 G. suiker per dag in vruchtensap, karnemelk en innbsp;den vorm van borstplaat.

Dit geschiedde om na te gaan of de leverfunctie door de operatie nadeelig werd be�nvloed en om gegevens te verkrijgen waaruit zou kunnen blijken dat een gestoorde leverfunctienbsp;van beteekenis is bij het ontstaan van de post-operatievenbsp;reactie.

Dit onderzoek werd verricht bij alle pati�nten (21) die na 1 Februari '41 werden behandeld.

Om een juisten indruk te krijgen over de post-operatieve stoornis van de leverfunctie werd niet, zooals in Hoofdstuk IVnbsp;werd aangeraden, onmiddellijk na de operatie een intraveneusnbsp;druppelinfuus met glucoseoplossing gegeven; wel werd dit bijnbsp;enkele pati�nten die een ernstige post-operatieve reactie vertoonden, op den eersten dag na de operatie ingebracht.

Bij enkele pati�nten (3), die bij ontslag uit de Kliniek nog ernstige leverfunctiestoornissen hadden, werd na 4�6 maanden nogmaals een onderzoek ingesteld.

Wanneer men zich in de Kliniek een indruk wil vormen over het al of niet voorkomen van stoornissen in de functie van denbsp;lever, dan zal men steeds voor oogen moeten houden, dat denbsp;mogelijkheden van dit onderzoek in zijn tegenwoordigen vormnbsp;beperkt zijn, doch dat niettemin zekere onderzoekingsmethoden, vooral bij herhaalde toepassing, practische waardenbsp;hebben.

In hoofdstuk IV is uiteengezet, dat ieder tot nu toe ontworpen onderzoek slechts onder zeker voorbehoud kan worden aanvaard, en dat, wil men zich een zoo goed mogelijken indruknbsp;vormen over den toestand van de lever, het noodzakelijk isnbsp;gelijktijdig verschillende proeven toe te passen, die gebaseerdnbsp;moeten zijn op verschillende functies van het orgaan.

Hierin is een groot practisch bezwaar gelegen; immers verschillende onderzoekingsmethoden hebben voor den pati�nt buitengewoon onaangename consequenties (ik noem alleennbsp;de bloedsuikercurven na belasting met verschillende suikers').

Robertson heeft dit bezwaar eens als volgt uitgedrukt; �The average patient has decided objections to being his own guineanbsp;pig�. Indien ooit, geldt deze uitspraak wel in het bijzonder voornbsp;een pati�nt met thyreotoxicose.

Mijn onderzoek moest verricht worden bij een aantal pati�nten, die meerendeels ernstig ziek waren, en soms onder omstandigheden (kort na de operatie!), waarbij een voor den pati�nt onaangenaam onderzoek zeer ongewenscht, ja zelfs geheel ge-contra-indiceerd zou zijn.

Het was daarom noodzakelijk een aantal functieproeven te kiezen, waarvan de uitvoering den pati�nt zoo weinig mogelijknbsp;zou hinderen.

Op deze plaats wil ik nadrukkelijk vaststellen, dat het er bij mijn onderzoek niet om ging de waarde van een bepaalde proefnbsp;te onderzoeken, doch de bedoeling was met behulp vannbsp;methoden, die reeds een ruime toepassing in de practijk hebbennbsp;gevonden en klinisch van waarde gebleken zijn, een serienbsp;vergelijkende bepalingen te verrichten tijdens de behandelingnbsp;van een bij uitstek �chirurgische� ziekte.

De proeven, die op de intermediaire stofwisseling berusten waren voor mijn onderzoek minder geschikt omdat zij �f welnbsp;te weinig gevoelig zijn (vet- en eiwitstofwisseling), �f wel juistnbsp;bij thyreotoxicose geacht kunnen worden door tal van extra-hepatische factoren zoodanig be�nvloed te worden, dat denbsp;leverspecifiteit en daarmee de waarde van de proef te veel innbsp;het gedrang zou komen (koolhydraatstofwisseling).

Zoowel de Bromsulphaleinproef als de Quick-test zijn vooral in Amerika aan een reusachtig pati�ntenmateriaal getoetst, ennbsp;worden algemeen zeer gevoelig genoemd.

Zij berusten op verschillende functies van de lever (resp. de excretorische- en de ontgiftende functie), zijn voor den pati�ntnbsp;weinig onaangenaam en zijn bijzonder geschikt voor vergelijkende bepalingen.

De bepaling van de bilirubinaemie en de urobilinurie kon in aansluiting aan deze proeven geschieden zonder den pati�ntnbsp;eenigen overlast aan te doen.

De proef werd uitgevoerd in de kort geleden door MacDonald aangegeven wijziging, die, voor zoover mij bekend is, tot nog toe niet in Europa werd toegepast, en die,nbsp;zonder principieel af te wijken van de oude beproefde methode,nbsp;door het in curve brengen van de Bromsulphaleinuitscheidingnbsp;een grooten vooruitgang voor vergelijkende bepalingen be-teekent.

De uitvoering geschiedde zooals in Hoofdstuk IV werd beschreven. Contr�lebepalingen bij een 10-tal gezonde personen (artsen, zusters), kwamen overeen met de bevindingen vannbsp;MacDonald, dat de kleurstof normaliter na 25' uit het bloednbsp;verdwenen is. Een enkele maal werden echter na 25' nog sporen van de kleurstof in het bloedserum aangetroffen.

Klemstoiretentie na 25' werd daarom als pathologisch beschouwd, doch zekerheidshalve werd bij de waardeering van de proef kleurstofretentie lt; 4 �/o verwaarloosd. De Bromsul-phaleinproef, in de uitvoering volgens MacDoriald, heeft alleennbsp;het nadeel van een wat omslachtige techniek; bij slecht ontwikkelde venae is het inbrengen van het infuus soms lastig,nbsp;wat ook de reden was dat de proef mij een enkele maal isnbsp;mislukt.

De proef kan zonder eenig bezwaar verricht worden terwijl de pati�nt rustig te bed ligt.

Ik heb reeds verklaard waarom ik de theoretische bezwaren, die door sommigen tegen de Bromsulphaleinproef gemaaktnbsp;worden (invloed van het reticulo-endotheliale systeem op denbsp;kleurstofretentie), niet zwaarder aanreken dan bezwaren dienbsp;tegen welke andere functieproef ook zijn in te brengen.

Bij thyreotoxicose zijn echter, zooals bekend is, herhaaldelijk veranderingen van het lymphatische systeem beschreven. Het is niet onmogelijk dat in deze gevallen Bromsulphalein-retentie zou kunnen optreden als gevolg van een functioneelenbsp;minderwaardigheid van het reticulo-endotheliale systeem.

Over het voorkomen van den status lymphaticus bij thyreotoxicose in Nederland vond ik in de literatuur geen mededee-lingen.

Bij de door mij onderzochte pati�nten heb ik steeds nagegaan of abnorme klierzwellingen of miltvergrooting, als uitdrukkingnbsp;van een aandoening van het lymphatisch systeem, bestonden.nbsp;Bij geen der pati�nten was dit het geval.

Alvorens de Bromsulphaleinproef te beginnen werd steeds wat bloed afgenomen voor bilirubinebepaling.

Daar het bilirubinegehalte van bloedserum op verschillende tijden van den dag schommelingen ondergaat, werd er zooveelnbsp;mogelijk voor zorg gedragen, dat de bepalingen op hetzelfdenbsp;uur geschiedden.

Bekend is, dat bij thyreotoxicose een versterkte bloedaan-maak en tegelijk een versterkte bloedafbraak bestaat; de versterkte bloedafbraak is echter niet van dien aard, dat het bilirubinegehalte hierdoor verhoogd wordt (Heilmeyer).

Wanneer men compliceerende ziekten als cholelithiasis, icterus catarrhalis enz., kan uitsluiten, zal een verhoogd bilirubinegehalte van het bloedserum dus wijzen op het bestaan van een leverfunctiestoornis.

Waarden boven 1 E. (0,5 mG. ��/o) werden als pathologisch beschouwd. De bepaling geschiedde volgens de door Hijmansnbsp;van den Bergh aangegeven methode (quantitatief en quali-tatief).

Een directe- of tweephasige reactie wordt over het algemeen beschouwd als een waardevol teeken van leverparenchymbe-schadiging, aangenomen, dat geen stuwing in de galwegennbsp;bestaat.

Bij thyreotoxicose kan de oorzaak van het in den bloedstroom geraken van direct reageerend bilirubine gelegen zijn in toxische parenchymbeschadiging (necrose van de levercellen) ofnbsp;in door ernstige hartzwakte (stuwing) veroorzaakte leverver-anderingen.

De urobilinurie, die soms bij thyreotoxicose wordt gevonden, is mogelijk gedeeltelijk het gevolg van versterkte bloedaf-

braak; in hoofdzaak berust zij echter, naar Heilmeyer onderstreept, op een functiestoornis van de levercellen.

Bij ernstige hartzwakte bestaat de mogelijkheid, dat urobili-nogeen via collateralen (dus bij omgaan van de lever) in de algemeene circulatie komt en dan door de nieren wordt uitgescheiden.

Bij mijn pati�nten werd steeds versche urine onderzocht op urobilinogeen (reactie van Ehrlich) en op urobiline (reactienbsp;van Schlesinger).

Aldus was het mogelijk op klinisch bruikbare wijze ,,quan-titatief� de urobilinurie te vervolgen.

Hoewel de theoretische grondslagen van de Quick-test niet onaanvechtbaar zijn, is zij in de practijk zeer bruikbaar gebleken.

Plet is mogelijk, dat fouten ontstaan door resorptiestoornis-sen m het rnaag-darmkanaal en bovenal door nierinsuffici�ntie.

Zooals reeds vermeld werd, heeft thyreotoxicose zelden nier-afwijkingen tengevolge; deze kunnen eigenlijk pas in een terminaal stadium verwacht worden.

Niettemin werd bij eiken pati�nt aan de mogelijkheid van een nierlijden gedacht; steeds werd de urine onderzocht opnbsp;eiwit en vormelementen en het ureumgehalte van het bloednbsp;bepaald.

De Quick-test is eenvoudig en voor den pati�nt wei-nig onaangenaam. Slechts bij uitzondering werd een pati�nt misselijk van het Benzoas Natrium-drankje en mislukte de proef doornbsp;braken.

De uitvoering geschiedde op de door Quick aangegeven wijze; het hippuurzuur werd meestal in 4 afzonderlijke uur-porties bepaald, en werd dan omgerekend tot de benzo�zuurnbsp;equivalent.

Aanvankelijk werd het hippuurzuur door wegen en titreeren bepaald. Deze uitkomsten ontliepen elkaar zoo weinig, datnbsp;spoedig uitsluitend getitreerd werd. Het voordeel hiervan is,nbsp;dat niet gewacht behoeft te worden tot het hippuurzuurneer-slag volkomen droog is; hierdoor wordt veel tijd bespaard.

Uitscheiding van hippuurzuur (omgerekend tot de benzo�-zuur-equivalent) van minder dan 3 Gr. (,,100 Voquot;) werd als abnormaal beschouwd.

Om tot beter vergelijkbare getallen te komen werden alle uitkomsten omgerekend tot ,,Voquot;.

Bij de waardeering van de proef werden zekerheidshalve zeer geringe stoornissen (lt; '4 Vo) verwaarloosd.

Anamnese: 11 jaar geleden (elders) operatief behandeld wegens thyreo-toxicose. Na de operatie niet geheel hersteld; bleef nerveus, snel vermoeid.

Sinds 3 maanden weer ernstige klachten; zeer nerveus; steeds moe; veel zweeten; last van hartkloppingen. Ondanks abnormaal groote eetlust, sterkenbsp;vermagering. De hals is de laatste maanden dikker geworden. Vroegerenbsp;ziekten: geen.

Status praesens: magere, nerveuze man. Sterke exophthalmus. Graefe . Sterke tremores van de vingers. Tachycardie (90/min.). Tensie 170/30. Matignbsp;groote, diffuse, vrij vaste (recidief) struma.

Algemeen onderzoek: aan hart en longen geen afwijkingen. Lever en milt niet palpabel. Geen abnormale klierzwellingen. Urine; alb., red., sed.; geennbsp;afwijkingen.

7-10-40. Voorbehandeling met sol. Lugoli fort., bedrust, koolhydraatrijk dieet en suiker.

Path.-anat. onderzoek: struma diffusa parenchymatosa. Mier.: toch veel collo�d in de blaasjes. Verschijnselen van hyperplasie. Vrij veel lymphatischnbsp;weefsel. Hoewel de hoeveelheid collo�d daarvoor wel erg groot is, komt hetnbsp;beeld overeen met de ,,geplummerde'' Basedow.

Post-operatiet beloop: Slechts matige post-operatieve reactie. Wondbeloop ongestoord.

28-10'40. B.M.: -f- 19 Vo. Goede algemeene toestand. Vooral subjectief sterk verbeterd.

Samenvatting: Ernstige thyreotoxicose, exacerbatie van langdurig lijden. Bij opname ernstige leverfunctiestoornissen. Geen duidelijke verbeteringnbsp;van den toestand van de lever na voorbehandeling.

Beloop ongestoord. 10 dagen na de operatie geeft de Quicktest nog een sterk positieve uitkomst; de Bromsulphaleinretentie is echter tot de helftnbsp;verminderd. ,

116

Anamnese: Sinds Februari '40 (8 mnd.) klachten: nerveus, gejaagd, moe, hartkloppingen, sterk zweeten, haaruitval, vermagering, diarrhoe. Is in Juninbsp;een rustkuur begonnen, die 3 maanden geduurd heeft. Hield een koolhydraatrijk, eiwitarm dieet. Klachten verminderen echter niet; w�l is pati�nte weernbsp;in gewicht toegenomen.

Status praesens: nerveuze vrouw; voedingstoestand behoorlijk. Glanzende oogen, echter g��n exophthalmus. Tremores van de vingers. Tachy-cardie fl20/min.). Matig groote struma, waarin enkele vastere knobbels te voelen zijn.

Algemeen onderzoek: aan hart en longen geen afwijkingen. Lever en milt niet palpabel. Geen abnormale klierzwellingen. Geen oedemen.

Pathol.-anat. onderzoek: Macr..- Struma collo�des met talrijke collo�de cysten. Op enkele plaatsen verkalking. Aan isthmus scherp begrensdenbsp;knobbel ter grootte van een kippenei, met sponsachtige structuur en eenigs-zins radiairen bouw.

Mier.: De knobbel: het beeld van het z.g. collo�dadenoom, met lichte degeneratieverschijnselen.

Linker kwab: follikels van wisselende grootte. Weinig hyperplasie. Enkele resten van bloeding. Nagenoeg g��n lymphatisch weefsel.

Post-opeiatief beloop: Matige post-operatieve reactie; pati�nte houdt gedurende de eerste week temperatuursverhooging tengevolge van lichte wondstoornissen (infiltraat dat spontaan terug gaat).

Samenvatting: Matige thyreotoxicose, van korten duur, bij jonge vrouw. G��n leverfunctiestoornissen gevonden. Geen ernstige post-operatievenbsp;reactie.

118

Anamnese: Sinds 2 jaar klachten: ,,kloppingenquot; in borst en hoofd: zenuwachtig geworden; gejaagd; slecht slapen. Sterk vermagerd (20 K.G.nbsp;afgevallen, waarvan 7 K.G. in de laatste 3 weken). Klachten zijn de laatstenbsp;2 maanden toegenomen.

Status praesens: typische thyreotoxicose; magere, zeer nerveuze vrouw; Flinke exophthalmus, Graefe, M�bius, Stelwag, . Sterke tremores. Tachy-cardie (100/min.). Tensie 180/80. Struma: diffuus, vrij vast.

Algemeen onderzoek: Hart is licht vergroot. Blijkens het E.C.G. is de toestand van de hartspier licht gestoord. Er zijn geen verschijnselen van cor-insuffici�ntie.

Path.-anat. onderzoek: Macr.: Struma diffusa nodosa; afwisselend paren-chymateuze en collo�drijke knobbels. Gewicht: 85 G.

Mier.: Collo�dknobbel linker kwab: hierin toch ook afwisselend collo�drijke, en parenchymateuze gedeelten.

Post-operatief beloop: zonder dat van een ernstige crisis gesproken kan worden, is de reactie op het operatief ingrijpen toch zeer aanzienlijk. Pati�nte herstelt zich echter spoedig, waarna ongestoord beloop.

Samenvatting: Ernstige thyreotoxicose, die reeds geruimen tijd bestaat en in de laatste weken acuut is verergerd, bij vrouw van 52 jaar. Pati�nte hadnbsp;bij opname ernstige leverfunctiestoornissen, die door de voorbehandelingnbsp;niet teruggingen. Behoorlijke post-operatieve reactie.

Toestand van de lever bij vertrek wel verbeterd, hoewel nog een stoornis in de Bromsulphaleinuitscheiding bestaat. Bij revisie na 5 maanden blijktnbsp;pati�nte in zeer goeden algemeenen toestand te verkeeren; zij heeft geennbsp;klachten meer. De Bromsulphaleinproef geeft nu een normale uitkomst.

120

Opgenomen in de Interne kliniek waar de diagnose gesteld werd op thyr-eotoxicose. Verbetering door rustkuur en dieet.

Sinds een jaar weer erg aan het sukkelen: transpireeren, beven, hartkloppingen, vermoeidheid.

Status praesens: zeer nerveuze vrouw; zeer slechte voedingstoestand. Geen exophthalmus; glanzende oogen, convergentiezwakte. Sterke tremores.nbsp;Tachycardie (110/min.). Tensie; 175/80. Schildklier nauwelijks vergroot:nbsp;struma diffusa.

Algemeen onderzoek: Hart vergroot. Souffle aan de punt. Geen verschijnselen van insuffici�ntia cordis.

Mier.; kleine follikels met zeer dun colloid; hier en daar lymphatisch weefsel in geringe hoeveelheid. Het epitheel is hoog en vlokkig. Beeld vannbsp;de ,,geplummerde'' Basedow.

Post-operatiel beloop: ernstige post-operatieve reactie! Na enkele dagen heeft pati�nte zich hersteld, waarna zich verder geen bijzonderheden voordoen. Het wondbeloop is ongestoord.

15-ll-'40. B.M.: 36. In overeenstemming met de te hooge stofwisseling is, dat pati�nte nog tal van klachten heeft, en ook objectief geen grootenbsp;verbetering heeft plaats gehad.

25�/� nbsp;nbsp;nbsp;10�/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;8 �/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;10 Vo

Samenvatting: ernstige thyreotoxicose van langen duur bij pati�nte van 50 jaar. Bij opname zeer ernstige leverfunctiestoornissen, die onder denbsp;voorbehandeling duidelijk teruggingen. Sterke post-operatieve reactie. Bijnbsp;vertrek subjectief en objectief weinig verbeterd. Nog steeds bestaan ernstige functiestoornissen.

Bij revisie na 6 maanden blijkt pati�nte nog steeds niet beter te zijn: nog zeer nerveus, snel vermoeid, sterke tremores, hartkloppingen. Is nognbsp;verder vermagerd. Geen strumarecidief. B.M.: 27 �/o.

122

Anamnese: Sinds Mei '40 (6 mnd.) klachten: werd zenuwachtig, schrikachtig, sliep slecht. Vermoeidheid; vermagering; beven; sterk zweeten; haaruitval.

Status praesens: magere vrouw. Geen exophthalmus; glanzende oogen. Tremores. Tachycardie (lOO/min.). Tensie: 140/70. Schildklier matig vergroot:nbsp;struma diffusa.

Mier.; Wisselende rijkdom aan parenchym en colloid. Zeer sterke hyper-plasi�n; geen enkele ronde follikel behalve de heel kleine. Het colloid is dun. Hier en daar lymphatische ophooping. Past goed in het beeld van denbsp;�geplummerdequot; Basedow.

Post-operatiel beloop: Matige post-operatieve reactie. Er ontwikkelt zich een gering ontstekingsinfiltraat in de wond waardoor pati�nte eenigen tijdnbsp;temperatuursverhooging blijft houden. Beloop verder zonder bijzonderheden.

25-ll-'40. B.M.: 22 Vo. Pati�nte is al aanzienlijk verbeterd en heeft geen klachten meer.

Samenvatting: Matige thyreotoxicose van korten duur bij jonge vrouw. Bij opname lichte leverfunctiestoornissen die onder de voorbehandeling verdwijnen.

Anamnese: Pati�nte is sinds 2 maanden ziek. De hals is in dien tijd dikker geworden; tegelijk hebben de oogen een andere uitdrukking gekregen; zijnbsp;is zeer nerveus geworden; onrustig; gejaagd. Is gauw moe; transpireertnbsp;veel. Niet vermagerd. Pati�nte is de laatste 3 weken in de Interne Klinieknbsp;opgenomen geweest en is in dezen tijd veel rustiger geworden.

Status praesens: Typische M. Basedowi: zeer sterke exophthalmus. Graefe en Stelwag . Linkszijdige Horner. Sterke tremores. Tachycardie {120/min.).nbsp;Schildklier sterk vergroot; struma diffusa.

Mier: Struma is rijk aan vlokkig epitheel. Onregelmatige follikels met dun collo�d. Enkele lymphfollikels.

Post-operatiei beloop: Pati�nte maakt een ernstige post-operatieve crisis door. Pols loopt op tot 154/min.!

Na enkele dagen heeft zij zich hersteld, waarna het beloop verder ongestoord is.

3-12-'40. B.M.: 14. Pati�nte is in goeden algemeenen toestand en heeft geen klachten.

Samenvatting: Ernstige thyreotoxicose van zeer korten duur bij jong meisje. Bij opname lichte leverfunctiestoornissen. Verbetering door de voorbehandeling.

Anamnese: Sinds \]/2 jaar klachten over vermoeidheid, zenuwachtigheid, trillen van de vingers, veel zweeten, vermagering, hartkloppingen.

Heeft in April van dit jaar een rustkuur van 3 maanden ondergaan, die wel eenige verbetering bracht, doch nadat pati�nt zijn werk weer is gaannbsp;doen zijn dezelfde klachten terug gekomen.

Status piaesens: Goede voedingstoestand. Glanzende oogen; geen exoph-thalmus. Sterke tremores. Tachycardie (90/min.). Schildklier matig vergroot: struma diffusa.

Path.-anat. onderzoek: Macr.: Struma diffusa collo�des met enkele collo�de cysten.

Mier.: Zeer rijk aan colloid. Laag epitheel. Geen duidelijke hyperplasie. Op ��n plaats een oude bloeding. G��n lymphatisch weefsel. Geen Basedow.

Post-operatief beloop: Er volgt op het operatief ingrijpen geen reactie van beteekenis. Wondbeloop is ongestoord.

6-12-�40. B.M.: -f 12 quot;/o. Pati�nt is veel verbeterd en heeft weinig klachten.

Samenvatting: Lichte thyreotoxicose die al geruimen tijd bestaat, bij man van middelbaren leeftijd.

Anamnese: Sinds 13^ jaar, in aansluiting aan de emotie, door een sterfgeval in de familie veroorzaakt, heeft pati�nte klachten: zij is nerveus geworden, gejaagd; bevingen in de handen; haaruitval; sterk zweeten; last van diarrhoe. Is 25 K.G. afgevallen, hoewel de eetlust normaal is. De halsnbsp;is geleidelijk dikker geworden.

Pati�nte heeft last van hartkloppingen; geen klachten die wijzen op insuffici�ntia cordis.

Vroegere ziekten: 17 jaar geleden in een ziekenhuis opgenomen geweest met een darmaandoening. Verder steeds gezond geweest.

Status praesens: Zeer nerveuze, magere vrouw. Duidelijke exophthalmus. Sterke tremores. Tachycardie (120/min.). Pulsus irregularis perpetuus. Schildklier weinig vergroot: struma diffusa.

Algemeen onderzoek: Hart niet vergroot. Het E.C.G. vertoont enkele afwijkingen, op grond waarvan de toestand van de hartspier licht gestoordnbsp;geacht moet worden.

Path.-anat. onderzoek: Moer.; Struma diffusa parenchymatosa. Mier.: Kleine follikels met zeer dun of in het geheel geen colloid. Vlokkig epi-theel. Veel lymphatisch weefsel. Beeld van de �geplummerdequot; Basedow.

Post-operatiei beloop: Pati�nte reageert opvallend weinig op het operatief ingrijpen. Op den derden dag ontwikkelt zich een pneumonie, die met behulp van dag�nan spoedig geneest. Wondbeloop ongestoord.

Samenvatting: Ernstige thyreotoxicose, die geruimen tijd heeft bestaan bij vrouw van middelbare leeftijd.

Bij opname ernstige leverfunctiestoornissen, die door de voorbehandeling geheel tot verdwijnen gebracht worden!

130

Anamnese: Sinds 11 maanden klachten; eigenaardige, kloppende sensaties in borst en buik. Aanvankelijk ook duizelig.

Geen hartkloppingen. Slaapt slecht. Eetlust is goed; desondanks sterk vermagerd (15 K.G.).

Aanduiding van exophthalmus. Tremores. Geen tachycardia (70/min.). Irregulaire pols. Tensie 150/60. Schildklier nauwelijks vergroot: struma diffusa nodosa.

Algemeen onderzoek: Hart licht vergroot. Geen souffles. E.C.G.: voor-kamerfibrilleeren; toestand hartspier gestoord. Geen verschijnselen van ccrinsuffici�ntie.

Path.-anath. onderzoek: Macr.; Struma met enkele adenomateuze knobbels. Gewicht: 75 G.

Mier.: Struma is opgebouwd uit kleine follikels met laag epitheel en intensief gekleurd colloid. Vrij veel bindweefsel, met verspreide lympho-cyten hoopen. Op enkele plaatseii is het colloid wat dunner, maar ooknbsp;daar is het epitheel laag, zonder woekeringsverschijnselen.

Post-operatiel beloop: Matige post-operatieve reactie, waarvan pati�nt zich geleidelijk herstelt.

8-l-'41. B.M.: 17 quot;/o. Pati�nt voelt zich al veel beter, maar is nog snel vermoeid.

28 �/o nbsp;nbsp;nbsp;18�/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;15�/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;50/0

2,007 (67�/o) 2,263 (75 �/o) 2,246 (75 �/o) 2,512 (84 �/o) nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;-pnbsp;nbsp;nbsp;nbsp; nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�

Samenvatting: Matig ernstige thyreotoxicose bij man van middelbaren leeftijd. Bij opname zeer ernstige leverfunctiestoornissen. Duidelijke verbetering door de voorbehandeling.

Bij vertrek zijn de functiestoornissen nog steeds aanwezig, maar wel weer verminderd.

Revisie na 4 maanden: Goede algemeene toestand. 12 K.G. zwaarder geworden. Vindt zichzelf zeer verbeterd, maar is nog snel vermoeid. B.M.: -|- 11 �/o. Nog steeds lichte leverfunctiestoornissen.

132

Anamnese: 23^ jaar geleden ziek geworden met de volgende verschijnselen: Sterke vermagering (25 K.G. in 3 maanden tijds afgevallen); vermoeidheid; zenuwachtigheid; hartkloppingen; veel transpireeren; slecht slapen.

In Juni '38 in Interne Kliniek opgenomen, waar een typische Morbus Basedowi werd gevonden. B.M.; -b 88.

Onder een conservatieve behandeling verbeterde pati�nte zoo zeer, dat operatieve behandeling niet noodig geacht werd.

In Mei '40 ging pati�nte ernstige verschijnselen van de zijde van het hart vertoonen; oedemen en zelfs kreeg zij ascites. Tegelijkertijd ontstondennbsp;weer dezelfde klachten van vroeger; zij werd zeer nerveus en was voortdurend vermoeid; bovendien vermagerde zij zeer sterk.

Na enkele maanden in een ziekenhuis intern behandeld te zijn geweest, was haar toestand wel verbeterd (de ascites en de oedemen waren verdwenen) doch de zenuwachtigheid en de hartkloppingen bleven. Werdnbsp;daarom via de Interne Kliniek in de Heelkundige Kliniek opgenomen voornbsp;operatieve behandeling.

Status praesens: Zeer slechte voedingstoestand. Rustelooze, nerveuze vrouw. Lichte exophthalmus. Tremores. Tachycardie (100/min). Pulsus irregularis perpetuus. Schildklier nauwelijks vergroot: struma diffusa.

Algemeen onderzoek: Hart naar links vergroot. E.C.G.: voorkamer-fibril-leeren. Toestand hartspier ernstig gestoord.

Path.-anat. onderzoek: Macr.: kleine struma diffusa. Bevat weinig colloid en wat bindweefselbundels.

Mier.; Vrij veel colloid dat gedeeltelijk sterk getint is, en gedeeltelijk bleek; matige epitheelhyperplasie; het epitheel is in het algemeen laag.nbsp;Hier en daar wat degeneratie. Weinig lymphatisch weefsel.

Post-operatief beloop: Pati�nte reageert opvallend weinig op de operatie. Wondbeloop ongestoord.

Onderzoek: nbsp;nbsp;nbsp;Bij opnamenbsp;nbsp;nbsp;nbsp;Na voorbeh.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;Bij vertrek

Bromsulphalein nbsp;nbsp;nbsp;10 quot;/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;6 o/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5 quot;/o

Quicktest nbsp;nbsp;nbsp;0,937 (31 o/o)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;1,934 (640/0)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;2,334 (78 0/0)

Urobilinurie nbsp;nbsp;nbsp;zw. -bnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�

Bilirubine nbsp;nbsp;nbsp;0,3 E. (ind.)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,3 E. (ind.)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,3 E. (ind.)

Bij opname ernstige leverfunctiestoornissen, die onder de voorbehandeling aanzienlijk terug gaan.

Hoewel de toestand van de lever verbeterd is, bij vertrek nog duidelijke functiestoorni ssen.

134

Anamnese; Al 12 jaar algemeene klachten; vermoeidheid; nerveus; veel hoofdpijn; hartkloppingen.

Sinds Augustus '40 (5 mnd.) zijn de klachten sterk toegenomen en werd de hals dikker. Pati�nte werd beverig; had last van diarrhoe; ondanksnbsp;toegenomen eetlust vermagering; hartkloppingen; veel transpireeren. Pati�nte werd zeer nerveus, huilde �om de haverklap�.

Status praesens: Magere vrouw-, nerveus-, psychisch labiel. Geringe exophthalmus. Tremores. Tachycardie (100/min.), 'fensie 185/80. Schildkliernbsp;matig vergroot: struma diffusa.

Nuchtere bloedsuikerwaarde; 111-, na belasting met 50 G. glucose; Yi uur .... 239; 1 uur .... 139; XYi uur .... 112. Urine reduceert hierbijnbsp;steeds.

9-l-'41. Voorbehandeling met sol. Lugoli, koolhydraatrijk dieet, suiker enz. Regelmatig werd de urine op reductie en ketonlichamen gecontroleerd;nbsp;hoewel pati�nte een duidelijke stoornis van de koolhydraatstofwisselingnbsp;had (zie boven), werden merkwaardigerwijze slechts te verwaarloozennbsp;kleine hoeveelheden suiker dagelijks met de urine uitgescheiden. Reactienbsp;op aceton was steeds negatief.

Mier.: Hier en daar groepen van groote follikels met vrij dun colloid maar laag epitheel. Voor de rest zeer gelijkmatige bouw: middelgrootenbsp;follikels met vrij dun colloid en betrekkelijk laag epitheel. Nog al veelnbsp;lymphatisch weefsel. Enkele kleine plekjes met vlokkig epitheel, maar denbsp;rest is te rustig voor de diagnose Basedow.

31-1-'41. B.M.; 15 �/o. Pati�nte is aanzienlijk verbeterd. Urine reduceert niet meer.

Samenvatting: Matig ernstige thyreotoxicose, die vermoedelijk in lichten vorm reeds jaren lang heeft bestaan, bij jonge vrouw.

Bij opname lichte leverfunctiestoornissen, die onder de voorbehandeling, ondanks het feit, dat de tolerantie voor suiker verminderd was, gedeeltelijknbsp;terug gingen.

Anamnese; Sinds September 1940 (5 mnd.) zeer nerveus, gejaagd, emotioneel incontinent. Vingers gingen beven. Pati�nte vermagerde sterk, ondanks abnormaal groote eetlust.

Veel last van hartkloppingen; veel transpireeren. Soms diarrhoe. Hals is langzaam iets in omvang toegenomen.

Vroegere ziekten: 3 jaar geleden cystitis doorgemaakt. Verder steeds gezond geweest.

Status praesens: typische thyreotoxicose: magere, zenuwachtige vrouw. Lichte exophthalmus. Sterke tremores. Tachycardie (110/min.). Pulsus irregularis perpetuus. Schildklier matig vergroot: struma diffusa.

Algemeen onderzoek; Hart niet vergroot; geen souffles. E.C.G.: voor-kamerfibrilleeren; toestand hartspier gestoord.

Mier.: in deze struma worden vrij groote, met colloid gevulde alveolen gevonden; Lymphoid weefsel niet gevonden. G��n typische Basedow.

Post-operatiel beloop: pati�nte maakt een ernstige post-operatieve reactie door. Aan het eind van den eersten dag na de operatie is de temperatuur opgeloopen tot 39.4, de pols is dan zeer frequent (135). Pati�nte is onrustig. Hier mag zeker van een post-operatieve crisis gesproken worden.

Na enkele dagen heeft pati�nte zich geheel hersteld; het beloop vertoont verder geen bijzonderheden.

20-2-'41. B.M.: 15 quot;/o. Pati�nte is in zeer goeden algemeenen toestand, en is bij het vertrek uit de kliniek nagenoeg vrij van klachten.

Bij opname Na voorheb. operatie Bij vertrek SVonbsp;nbsp;nbsp;nbsp;2 �/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;15�/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�

Pati�nte maakt een post-operatieve crisis door. Tegelijkertijd blijkt zij ernstige leverfunctiestoornissen te hebben.

Vertrek uit de Kliniek in zeer goeden toestand; de functiestoornissen zijn verdwenen.

138

Anamnese: Pati�nte is altijd nerveus geweest. Begin 1940 (dus ruim een jaar geleden) merkte zij dat de oogen grooter werden.

In Juni '40 nam de zenuwachtigheid sterk toe en vermagerde pati�nte zeer. Zij kreeg last van hartkloppingen; beven van de vingers. Sterk zwee-ten. Een rustkuur bracht eenige verbetering.

Sinds eenigen tijd is het echter weer minder goed; de verschijnselen zijn weer erger dan ooit, en bovendien heeft zij nu symptomen van de-compensatio cordis ('s avonds sterk oedeem van de voeten).

Status praesens: Typische Basedow, met sterke exophthalmus. Tremores. Tachycardie (140/min.). Pulsus irregularis perpetuus. Tensie 150/80. Schildklier weinig vergroot; struma diffusa.

Algemeen onderzoek: Hart vergroot; geen souffles. E.C.G.: voorkamer-fibrilleeren. Toestand van de hartspier ernstig gestoord.

Pathologisch-anatomisch onderzoek: Struma diffusa met weinig colloid. Gewicht: 45 G.

Mier.: Gelijkmatig opgebouwd uit kleine leege blaasjes met wat vlokkig epitheel. Enkele groote holten zijn gevuld met dun colloid en vertonnennbsp;woekering van het epitheel. Geen lymphatisch weefsel.

20-3-'41. B.M.: -E 24 �/o. Pati�nte is aanzienlijk verbeterd en heeft geen klachten.

Bij opname Na voorbeh. operatie Bij vertrek �nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5 Vonbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�

2,187 (730/0) 2,945 (98 0/0) 3,488 (116 0/0) 3,345 (111 0/�) zw. nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;zw. 4-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�

Samenvatting: Ernstige thyreotoxicose, van korten duur, bij vrouw van middelbaren leeftijd.

Bij opname wordt alleen met de Quick-test een leverfunctiestoornis gevonden. Deze verdwijnt onder de voorbehandeling.

Kort na operatie lichte Bromsulphaleinretentie, terwijl de Quick-test een normale uitkomst geeft.

Anamnese: Sinds 3 maanden ziek; snel vermoeid; af en toe last van hartkloppingen; zenuwachtig geworden; beven van de vingers; sterk vermagerd (10 K.G. afgevallen); dikwijls diarrhoe. Hals is niet dikker geworden.

Status praesens: Magere, nerveuze man. G��n exophthalmus. Tremores. Tachycardie (100/min.). Schildklier nauwelijks vergroot: struma diffusa.

Mier.: Blaasjes van wisselende grootte met nog al hoog epitheel en dun collo�d. Hier en daar kleine follikeltjes met wat donkerder gekleurdnbsp;collo�d. Op enkele plaatsen bijna solide epitheel �holten� zonder collo�d.

Bij opname Na voorbeh. operatie Bij vertrek 5 �/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5 �/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;2 �/o

2,348 (78 quot;/o) 3,848 (128 �/o) 2,469 (82 quot;/o) 2,201 (730/0) zw. nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;zw. 4quot;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;-(-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�

Samenvatting: Matig ernstige thyreotoxicose van korten duur bij man van middelbaren leeftijd.

Bij opname lichte functiestoornissen die door de voorbehandeling geheel verdwijnen.

Bij vertrek is er geen Bromsulphaleinretentie meer, doch de Quick-test geeft nog een duidelijk positief resultaat.

142

Anamnese: Ruim XYi jaar geleden, in aansluiting aan een doorgemaakte ,,griepquot;, heeft pati�nt de volgende klachten gekregen: hij werd zeer nerveus,nbsp;somber, het slapen ging slecht; hij had last van hoofdpijn en duizeligheid.

Verder kreeg hij last van hartkloppingen; werd kortademig; 's avonds dikke beenen. Steeds vermoeid.

Status praesens: Hypernerveuze man. Slechte voedingstoestand. Sterke exophthalmus. Tremores. Tachycardie (110/min.). Tensie 160/80. Pulsusnbsp;irregularis perpetuus. Schildklier nauwelijks vergroot.

Algemeen onderzoek: hart licht vergroot. Geen souffles. E.C.G.: voor-kamer-fibrilleeren.

Lever palpabel en gevoelig bij druk. Milt niet te voelen. Geen abnorme klierzwellingen.

Mier.: Blaasjes van wisselende grootte, maar in het algemeen klein; leeg, of met dun colloid. Hoog vlokkig epitheel; hyperplasi�n.

Post-operatiei beloop: Pati�nt maakt een zeer ernstige post-operatieve crisis door. Op den eersten dag na de operatie wordt een intraveneus drup-pelinfuus met 10 �/o glucoseoplossing gegeven.

25-3-'41. B.M.: 27 �/o. Pati�nt ziet er veel beter uit, en hesft weinig klachten.

Bij opname Na voorbeh. operatie Bij vertrek 8 quot;/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5�/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;15 �/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;2�/o

0,3 E. (ind.) 0,2 E. (ind.) nbsp;nbsp;nbsp;1 E. (ind.)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;0,2 E. (ind.)

Samenvatting: Zeer ernstige thyreotoxicose, die reeds geruimen tijd bestaat, bij ouderen man.

Bij opname duidelijke functiestoornissen (Bromsulphalein), die onder de voorbehandeling verminderen.

Ernstige post-operatieve reactie. Tegelijkertijd ernstige functiestoornissen. Vertrek in goeden algemeenen toestand. Functiestoornissen verdwenen.

144

Status praesens: Nerveuze vrouw; voedingstoestand matig. Lichte exophthalmus. Tremores. Tachycardia (100/min.). Schildklier matig vergroot;nbsp;struma diffusa.

Algemeen onderzoek; Hart licht vergroot; praesystolisch souffle aan de punt. Geen verschijnselen van insuffici�ntia cordis.

Pathologisch-anatomisch onderzoek; Struma diffusa parenchymatosa met enkele meer collo�dhoudende gedeelten.

Mier.; Deze schildklier is buitengewoon rijk aan epitheel, dat hoog en vlokkig is. In sommige gedeelten zien wij slechts enkele blaasjes; innbsp;andere gedeelten zijn groepen van wat grootere blazen bij elkaar, met dunnbsp;colloid en hyperplastisch epitheel. Vrij veel lymphatisch weefsel.

Men krijgt den indruk dat dit een Basedowschildklier is, waarin de behandeling volgens Plummer slechts plaatselijk veranderingen heeft doen ontstaan.

Bij opname Na voorbeh. operatie 2 �/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;6 �/o

Samenvatting: ernstige thyreotoxicose van korten duur bij jonge vrouw. Bij opname geen leverfunctiestoornissen.

Matige post-operatieve reactie. Tegelijkertijd duidelijke functiestoornis. Bij vertrek zijn de stoornissen weer verdwenen.

146

Anamnese: Sinds i}/2 jaar klachten, gauw moe; zenuwachtig; slecht slapen; tremores; sterk zweeten; vermagering; diarrhoe; hartkloppingen.

Status piaesens: Matige voedingstoestand. Lichte exophthalmus. Tremores. Tachycardie (115). Tensie 140/60. Schildklier weinig vergroot: struma diffusa.

Mier.: Onregelmatig gebouwde schildklier met verspreide follikels, die colloid bevatten, en daartusschen meer parenchymateuze, collo�darme gedeelten. Veel lymphatisch weefsel.

Het epitheel is op sommige plaatsen wat onregelmatig en vormt soms langgerekte en vertakte klierbuizen, die aan uitvoergangen herinneren.

Atypische strumavorm. Hoewel deze bouw zeer onregelmatig is, meenen wij niet, dat wij hierin een teeken van kwaadaardigheid moeten zien.

Post-operatiel beloop: In het geheel geen post-operatieve reactie. Wond-beloop ongestoord.

Samenvatting: Lichte thyreotoxicose bij jong meisje. Bij opname geen leverfunctiestoornissen.

148

Anamnese: Vanaf Mei '40 (10 mnd.) klachten: vermagering ondanks verhoogde eetlust; diarrhoe; steeds moe; hartkloppingen; sterk zweeten; pati�nt werd zeer nerveus; kreeg tremores.

Status piaesens: Nerveuze man; slechte voedingstoestand. Lichte exophthalmus. Tremores. Tachycardie (100/min.). Tensie: 150/70. Schildkliernbsp;niet duidelijk vergroot, vast.

Mier.: Veel lymphatisch weefsel. Kleine, onregelmatig gevormde follikels met dun, of in het geheel geen colloid. Het epitheel is in het algemeennbsp;matig van dikte. Er zijn echter plaatsen waar het hoog en vlokkig is. Komtnbsp;wel overeen met de ,,geplummerde� Basedow.

Post-operatiei beloop: Vrij ernstige post-operatieve reactie, waarbij pati�nts onrust op den voorgrond staat.

Bij opname Na voorbeh. operatie Bij vertrek 2 �/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5 i/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�

2,954 (99 �/o) 2,842 (95 �/o) 3,056 (101 quot;/o) nbsp;nbsp;nbsp;2,632 (88 �/o)

Samenvatting: Ernstige thyreotoxicose van korten duur bij man van middelbaren leeftijd.

Anamnese: 13 jaar geleden klachten gekregen: moeheid; diarrhoe; werd erg zenuwachtig; tegelijkertijd werd de hals dik, en ontstond een ernstigenbsp;exophthalmus.

Zij werd behandeld met rust en dieet, en het duurde 5 jaar voor zij voldoende was opgeknapt om haar bezigheden weer te kunnen hervatten.

Yi jaar geleden kreeg zij dezelfde klachten weer terug; moeheid, zenuwachtigheid, sterke tremores, frequente hartactie, sterk zweeten. Niet sterk vermagerd; eetlust matig; soms diarrhoe.

Status praesens: Typische Basedow. Sterke exophthalmus. Tachycardie (110). Schildklier sterk vergroot: struma diffusa.nbsp;Algemeen onderzoek; Hart en longen; geen afwijkingen.nbsp;Lever en milt niet palpabel. Geen abnorme klierzwellingen.nbsp;Geen verschijnselen van insuffici�ntia cordis.

Pathologisch-anatomisch onderzoek: Bleeke, diffuse struma met op doorsnede een zeer eigenaardig schuimig aspect, alsof er vele leege follikels zijn.

Micr.; Struma is opgebouwd uit groote, leege blazen met sterke hyperplas-tische verschijnselen van allerlei aard, en in den wand van de blazen talrijke secundaire follikeltjes. Een zeer uitzonderlijk beeld.

Post-opeiatiei beloop: Matig ernstige post-operatieve reactie. Wondbe-loop ongestoord.

9-4-'41. B.M.: 1 �/o. Pati�nte is zeer veel verbeterd. Bij vertrek geen klachten.

Samenvatting: Ernstige thyreotoxicose, exacerbatie van een langdurig lijden, bij een jonge vrouw.

Bij opname ernstige functiestoornissen, die onder de voorbehandeling geheel verdwijnen!

Matige post-operatieve reactie. Tegelijkertijd weer duidelijke functiestoornissen.

152

In November zijn de klachten toegenomen: hartkloppingen; 's avonds dikke voeten; zeer snel vermoeid; veel zweeten; diarrhoe.

Status praesens: Magere, nerveuze vrouw. Lichte exophthalmus. Tremores. Tachycardie (100/min.). Schildklier nauwelijks vergroot.

Algemeen onderzoek: Aan hart en longen geen afwijkingen. E.C.G.: sinusale tachycardie; overigens geen afwijkingen.

Pathologisch-anatomisch onderzoek: Struma diffusa collo�des microfolli-cularis. Gewicht: 40 G.

Mier.: Gelijkmatige bouw met in het algemeen kleine follikels die colloid bevatten dat zeer wisselt in kleurbaarheid. Het epitheel is in het algemeennbsp;niet zeer hoog, in sommige follikels zelfs plat. Er is weinig epitheelhyper-plasie.

Post-operatiel beloop: Pati�nte reageert opvallend weinig op het operatief ingrijpen. Wondbeloop ongestoord.

G��n post-operatieve reactie, echter kort na operatie duidelijke functiestoornis, die bij vertrek weer verdwenen is.

154

Anamnese: Sinds 20 jaar heeft pati�nte een struma, die in de laatste 5 jaar geleidelijk grooter werd.

Tegelijkertijd werd zij zenuwachtig; sliep slecht; transpireerde veel; haren vielen uit.

Eetlust was goed; ontlasting was vaak dun; pati�nte vermagerde niet. Laatste tijd veel last van hartkloppingen.

Status piaesens: Behoorlijke voedingstoestand. G��n exophthalmus. Lichte tremores. Tachycardie (95/min.). Groote, nodeuze struma.

Patbologisch-anatomisch onderzoek: Struma met knobbeligen bouw; op doorsnede enkele collo�de adenomen en uitgebreide degeneratie.

Mier.: Beeld van collo�d adenoom: Enkele zeer groote, met dun collo�d gevulde follikels tusschen vele kleine, die veelal centraal een dik basophiel collo�d bevatten en daaromheen dun collo�d (gevolg van het ,,plumme-ren' ?). Het epitheel is in het algemeen vrij hoog en vertoont geringe neigingnbsp;tot hyperplasie. Geen duidelijk lymphatisch weefsel.

Post-operatiel beloop: Matig ernstige post-operatieve reactie. Pati�nte herstelt zich hiervan zeer spoedig. Wondbeloop ongestoord.

Bij opname Na voorbeh. operatie Bij vertrek Bromsulphaleinnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5 Vonbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;10 Vonbsp;nbsp;nbsp;nbsp;2 Vo

Urobilinurie nbsp;nbsp;nbsp;i-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;zw. 4-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;4-4-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;zw. 4-

Bilirubine nbsp;nbsp;nbsp;0,6 E. (ind.) 0,4 E. (ind.) 0,9 E. (ind.) 0,2 E. (ind.)

Samenvatting: Lichte thyreotoxicose, die al geruimen tijd bestaat, bij vrouw van middelbaren leeftijd.

Bij opname lichte leverfunctiestoornissen, die gedeeltelijk onder de voorbehandeling verdwijnen.

158

Anamnese: Sinds 3 jaar last van vermoeidheid; werd zenuwachtig; vermagerde; hartkloppingen; sterk transpireeren; tremores.

Status praesens. Nerveuze vrouw. Voedingstoestand vrij goed. Geen exophthalmus. Lichte tremores. Tachycardie (105/min.). Tensie 170/80.nbsp;Flinke struma nodosa.

19-4-�41. Voorbehandeling met sol. Lugoli, koolhydraatrijk dieet, suiker, enz.

Pathologisch-anatomisch onderzoek: Knobbelige struma met enkele collo�de adenomen, degeneratie en bloeding. Gewicht: 125 G.

Mier.; Beeld van een adenoom. Follikels met colloid in wisselende samenstelling; soms zeer donker, soms bleek.

Samenvatting: Lichte thyreotoxicose die al geruimen tijd bestaat bij oude vrouw.

Bij opname geeft de Quick-test een ernstige functiestoornis aan, terwijl de Bromsulphaleinproef negatief uitvalt.

Matige post-operatieve reactie. Thans ook met de Bromsulphaleinproef een duidelijke functiestoornis gevonden.

Bij vertrek is de hippuurzuur uitscheiding nog steeds verminderd; de Bromsulphaleinretentie is echter verdwenen.

160

Anamnese: Sinds 3 jaar last van hartkloppingen, tremores; is zeer nerveus geworden. De klachten zijn in November '40 (5 mnd. geleden) zeer verergerd; pati�nt was steeds erg moe; de zenuwachtigheid nam toe; hijnbsp;vermagerde sterk; haren vielen uit; de hals werd dikker; hij raakte gauwnbsp;buiten adem, terwijl 's avonds soms de enkels opgezet waren.

Status praesens: Zeer slechte voedingstoestand; hypernerveuze man. Geen exophthalmus. Sterke tremores. Tachycardie (100/min.). Tensie;nbsp;160/25. Groote, diffuse struma.

's Avonds loopen de pols en de temperatuur op. Pati�nt krijgt sol. Lugoli intramusculair toegediend. In den loop van den eersten dag p.o. ontstaatnbsp;een ernstige crisis. Pati�nt krijgt nog herhaaldelijk Lugol toegediend,nbsp;bovendien wordt een intraveneus druppelinfuus met 10 �/o glucoseoplos-sing ingebracht. De toxische verschijnselen nemen desondanks toe: desnbsp;nachts delirium cordis; temperatuur 40.8, pols 138. Vrij plotseling treedtnbsp;de dood in.

Hart: niet vergroot (310 G.). Kleppen en myocard (op doorsnede) normaal. Coronairarti�n intact.

Mier.: Gelijkmatige bouw: de meeste follikels leeg, andere met dun colloid. Het schijnt wel of veel follikels met meerlagig epitheel bekleed zijn. Bijna nergens plooien of andere teekenen van hyperplasie. Matig veelnbsp;lymphatisch weefsel.

Lever: normaal van grootte (1500 G.). Het oppervlak vertoont geen duidelijke veranderingen.

Mier. (Dr. A. W. C. van Veelen): De lever vertoont veranderingen welke kenmerkend zijn voor de Basedow-lever; Naast de bijna algemeenenbsp;troebele ontaarding der parenchymcellen is het verbroken zijn van hetnbsp;celverband opvallend. Deze leverceldissociatie treedt op in bandvormigenbsp;gebieden, die in de omgeving van de venae centrales of geheel wille-

162

keurig gelegen zijn. De losliggende cellen lijken als aangevreten. Zij worden omspoeld door een meer of minder vezelhoudend vocht, dat zichnbsp;vooral ophoopt in de ruimten buiten de capillairen. Daar, waar dezenbsp;indifferente massa het karakter van bindweefsel krijgt, begint de cirrho-tische chronische Basedow-lever zich te ontwikkelen. Het belangrijkstnbsp;blijven echter de meer acute regressieve veranderingen zooals de troebele ontaarding, de celdissociatie en het uittreden van vocht uit de capillairen.

Samenvatting: Buitengewoon ernstige thyreotoxicose bij man van middelbaren leeftijd.

Bij opname slechts lichte functiestoornissen, welke onder de voorbehandeling niet geheel verdwijnen.

Pati�nt sterft in een typische post-operatieve crisis. Kort na de operatie is de leverfunctiestoornis toegenomen.

Bij obductie blijken buitengewoon ernstige, meerendeels acute, voor de ziekte van Basedow typische, veranderingen in de lever te bestaan!

Anamnese: Sinds enkele maanden (Januari '41) klachten over vermoeidheid, zenuwachtigheid, vermagering; hartkloppingen; haaruitval; tremores.

Status piaesens: Zeer magere, nerveuze vrouw; groote onrust. Geen exophthalmus. Tremores. Tachycardie (110/min.). Schildklier weinig vergroot: struma diffusa.

Mier.; met uitzondering van enkele groote blazen met dun colloid zijn de follikels nagenoeg leeg. Hoog, en veelal gewoekerd epitheel, vlokkig, metnbsp;op zekere plaatsen tubulairen bouw. Hier en daar lymphatische ophoo-pingen.

Post-opeiatiei beloop: Pati�nte reageert opvallend weinig op het operatief ingrijpen. Wondbeloop ongestoord.

29-5-'41 B.M.: -p 10 �/o. Is bij vertrek aanzienlijk verbeterd en heeft geen klachten.

Samenvatting: ernstige thyreotoxicose van korten duur bij vrouw van middelbaren leeftijd.

Bij opname lichte leverfunctiestoornissen, die onder de voorbehandeling nagenoeg verdwijnen.

Geen post-operatieve reactie; tegelijkertijd weer lichte functiestoornis. Bij vertrek geen functiestoornissen meer.

164

Anamnese: Sinds 2 jaar klachten: zenuwachtig, gejaagd, prikkelbaar; beverig; slecht slapen.

De klachten gingen na een rustkuur terug, doch zijn aan het begin van dit jaar weer opnieuw verergerd; sterk zweeten; haaruitval; sterk vermagerd; goede eetlust; hartkloppingen.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,

Status praesens: Nerveuze, magere vrouw. Lichte exophthalmus. Tre-mores. Tachycardie (112/min.). Tensie 145/55. Schildklier matig vergroot: struma diffusa.

Diagnose: Matig ernstige thyreotoxicose. 15-5-'41. Voorbehandeling met sol. Lugoli,nbsp;suiker, enz.

Mier.: Zeer celrijke struma met solide epitheelnestjes. Hier en daar enkele buisjes met colloid. Er zijn lymphefollikels. We hebben een enkele mitosenbsp;gevonden. Wij zijn niet heelemaal zeker of dit proces niet kwaadaardignbsp;is, maar achten het toch waarschijnlijker, dat we hier met een echte Base-dowstruma te doen hebben. De histologische reactie op het ,,plummerenquot;nbsp;is slechts zeer gering.

Post-operatiel beloop: G��n post-operatieve reactie van bsteekenis. Door een ongeluk gaat het voor de Bromsulphaleinproef op den eersten dag nanbsp;de operatie afgenomen bloed verloren.

Samenvatting: Matige thyreotoxicose van langen duur bij jonge vrouw. Bij opname lichte leverfunctiestoornissen, die onder de voorbehandelingnbsp;verdwijnen.

Geen post-operatieve reactie van beteekenis; Bromsulphaleinproef mislukt na de operatie; Quick-test echter normaal.

166

Anamnese: Sinds 5 jaar klachten over beven, hartkloppingen, sterk zweeten.quot; Is erg zenuwachtig. Eetlust goed; niet vermagerd.

Vroeger ,,nooit ziek geweestquot;. Is echter 8 maanden in de Psychiatrische kliniek verpleegd omdat zij heelemaal ,,in de warquot; was. (Hysterie; was negativistisch. Werd enkele jaren geleden in de Interne kliniek wegens maagklachten en haematemesis geobserveerd. Zij maakte er toennbsp;een gewoonte van spelden in te slikken).

Status praesens: Goede voedingstoestand; blozende gelaatskleur. Lichte tremores. Geen exophthalmus. Tachycardie (110/min.). Schildklier nauwelijks vergroot.

Mier.: Schildklier met collo�dhoudende blaasjes van middelbare grootte; in het algemeen laag epitheel. Weinig hyperplasie. Weinig lymphatischnbsp;weefsel.

Post-operatiei beloop: Geen post-operatieve reactie van beteekenis. Wond-beloop ongestoord.

Bij opname Na voorheb. operatie Bij vertrek �nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5 �/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�

Samenvatting: Lichte thyreotoxicose, die al geruimen tijd zou bestaan, bij jong meisje.

168

Anamnese: Al geruimen tijd klachten over vermoeidheid. Laatste half jaar vermagerd. Eetlust goed. Is zenuwachtig, gejaagd; slaapt slecht. Lastnbsp;van hartkloppingen; tremores; haaruitval. De hals is ongeveer 3 jaar geleden dikker geworden.

Status praesens: Slechte voedingstoestand; nerveuze vrouw. Geen exophthalmus. Tremores. Tachycardie (100/min.). Schildklier weinig vergroot: struma diffusa.

Pathologisch-anatomisch onderzoek: Kleine collo�dhoudende struma met enkele knobbels. Gew.: 40 G.

Mier.; De knobbel heeft het beeld van het z.g. colloid adenoom, met blaasjes van wisselende grootte die gedeeltelijk zeer donker colloid bevatten, gedeeltelijk wat dunner colloid.

Geen duidelijke hyperplasie. In den knobbel z.g. collo�de degeneratie van de tusschenstof.

Het overige schildklierweefsel bevat sterk gekleurd colloid in blaasjes van wisselende grootte met laag epitheel.

Bij opname lichte leverfunctiestoornis die onder de voorbehandeling weinig afnam.

Matige post-operatieve reactie; tegelijkertijd ernstige functiestoornis. Bij vertrek is de leverfunctie nog niet geheel normaal.

Pati�nt heeft den heelen dag honger; toch neemt hij sterk in gewicht af. Sinds 3 maanden diarrhoe.

Status praesens: Typische Basedow. Magere, nerveuze man. Sterke exoph-thalmus. Sterke tremores. Tachycardie (92/min.). Groote, vaatrijke struma.

Mici.: Het beeld lijkt zeer sterk op dat van No. 19: leege follikels van middelbare grootte; sterke woekeringsverschijnselen; veelal hoog epitheel.

Post-operatief beloop: Pati�nt maakt een flinke post-operatieve crisis door. Hij herstelt zich na enkele dagen, waarna het beloop verder ongestoord is.

ll-7-'41. B.M.; 26 �/o. Pati�nt is enorm vooruit gegaan, en heeft in het geheel geen klachten.

Bij opname lichte functiestoornis (Bromsulphalein) doch verhoogd bili-rubine gehalte. 2phasige reactie.

Na voorbehandeling is de Bromsulphaleinretentie weinig verminderd, het bilirubinegehalte is normaal geworden, en de reactie indirect.

Ernstige post-operatieve reactie. Tegelijkertijd sterke Bromsulphaleinretentie, sterk verhoogd bilirubinegehalte; wederom 2phasige reactie.

Bij vertrek nog steeds Bromsulphaleinretentie; het bilirubinegehalte is nu weer normaal, en de reactie indirect.

De schommelingen in de leverfunctie worden in dit geval ook fraai weergegeven door de urobilinurie; de Quick-test was echter steeds normaal.

172

Anamnese: Sinds 5 jaar klachten: snel vermoeid; zenuwachtig; gejaagd; veel transpireeren; beven; vermagering; goede eetlust.

Sinds 1 jaar zijn de klachten weer verergerd; nu ook veel last van hartkloppingen; dyspneu d'effort; 's avonds dikke voeten.

Status praesens; Slechte voedingstoestand. Geen exophthalmus. Tremores. Tachycardie; 95/min. Schildklier weinig vergroot: struma diffusa.

Algemeen onderzoek; Hart licht vergroot. E.C.G.; toestand hartspier waarschijnlijk niet geheel normaal; geen geleidingsstoornissen.

20-6-'41. Voorbehandeling met sol. Lugoli, koolhydraatrijk dieet, suiker, enz. Na enkele dagen krijgt pati�nte hooge koorts, met een remitteerendnbsp;karakter. Als eenige oorzaak wordt hiervoor een cystitis gevonden. Nanbsp;behandeling met prontosil is de temperatuur weer spoedig normaal, ennbsp;verdwijnen de urineafwijkingen,

Pathologisch-anaiomisch onderzoek: Struma met vrij veel parenchym en enkele collo�dhoudende knobbels.

Mier.: Beeld van een knobbel: follikels van zeer wisselenden bouw en grootte, gedeeltelijk met donker, gedeeltelijk met dun colloid. Op veelnbsp;plaatsen epitheelhyperplasie (het epitheel is daar zeer vlokkig). Weinignbsp;lymphoid weefsel. Het geheel doet wel denken aan een ,,geplummerdequot;nbsp;Basedow. Men zou van een toxisch adenoom kunnen spreken.

Post-operatiei beloop: Pati�nte maakt een kort durende, doch ernstige post-operatieve reactie door. Het wondbeloop is ongestoord.

Bij opname Na voorbeh. operatie Bij vertrek 25�/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;10 Vonbsp;nbsp;nbsp;nbsp;ISVonbsp;nbsp;nbsp;nbsp;10�/o

1,430 (48 Vo) 2,345 (78 Vo) 1,562 (52 Vo) 2,238 (74 quot;/o) nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;-I-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;-f -hnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;zw. -f-

Samenvatting: Matig ernstige thyreotoxicose van langen duur bij vrouw van middelbaren leeftijd.

De functiestoornissen verminderen duidelijk onder de voorbehandeling. Ernstige post-operatieve reactie; tegelijkertijd ernstige leverfunctiestoornissen.

174

Anamnese: 5 jaar geleden voor het eerst klachten: vermagering; snel vermoeid; zenuwachtig; tremores. Geen last van het hart.

In December 1940 weer klachten gekregen: sterk beven; hartkloppingen. Vermagerde sterk. Zij merkte op dat de oogen grooter werden.

Status praesens: Nerveuze, magere vrouw. Exophthalmus. Tremores. Ta-chycardie (100/min.). Schildklier: nauwelijks vergroot.

Fathologisch-anatomisch onderzoek: Diffuse, parenchymrijke struma met enkele kleine knobbeltjes.

Mier..' Meest kleine follikeltjes met een vrij donker colloid in sommige en bleek of geen colloid in andere.

Post-operatiei beloop: Matig ernstige post-operatieve reactie. Het wond-beloop is ongestoord.

Bij opname Na voorbeh. operatie Bij vertrek Bromsulphaleinnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;6 �/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;4 quot;/onbsp;nbsp;nbsp;nbsp;10 Vonbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5 �/o

Quicktest nbsp;nbsp;nbsp;3,068 E. (102 Vo). 3,391 (113 Vo) 3,153 (105 �/o) 2,780 (93 Vo)

Urobilinurie nbsp;nbsp;nbsp;zw. nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;zw. nbsp;nbsp;nbsp;nbsp; nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;_

Bilirubine nbsp;nbsp;nbsp;0,3 E. (ind.) 0,2 E. (ind.) 0,4 E. (ind.) 0,2 E. (ind.)

Samenvatting: Ernstige thyreotoxicose, vermoedelijk van langen duur, bij een oude vrouw.

Matig ernstige post-operatieve reactie, tegelijkertijd ernstige functiestoornis.

176

Anamnese: Sinds 3 jaar klachten over vermoeidheid, hartkloppingen, zenuwachtigheid, veel zweeten.

Vroegere ziekten: Op 1? jarigen leeftijd typhus gehad; verder steeds gezond geweest.

Status praesens: Zeer nerveus; voedingstoestand goed. Geen exophthal-mus. Tremores. Tachycardia (110/min.). Schildklier vrij sterk vergroot: struma nodosa.

Algemeen onderzoek: hart licht vergroot. E.C.G.: toestand van de hartspier is ernstig gestoord. Irregulair kamerrhythme.

Pathologisch-anatomisch onderzoek: Struma met verschillende knobbels, die deels cysteus zijn, deels colloid, deels bloedingen bevatten.

Mier.: adenomen met weinig colloid en veel parenchym. Het epitheel is hier betrekkelijk hoog in sommige knobbels, lager in andere.

De tusschenliggende stukjes schildklier hebben groote follikels met laag epitheel en veel colloid.

Post-operatief beloop: Ernstige post-operatieve reactie. Pati�nte herstelt zich hiervan spoedig. Wondbeloop ongestoord.

Bij opname ernstige leverfunctiestoornissen, die door de voorbehandeling belangrijk teruggingen.

Tamelijk ernstige post-operatieve reactie; tegelijkertijd zeer ernstige functiestoornissen; de reactie van het bilirubine wordt van indirect 2-phasig.

Bij vertrek nog duidelijke leverfunctiestoornissen. Reactie van het bilirubine is weer indirect.

	quot;0	Ja			.. .		V	Bromsulphaleinretentie
No.	'o O	JS O	Duur	B. M.	Vorm	(Q to X	0 t! . (0 a:	Bij op name	Na voor- beh.	Ie d. p. 0.	10e d. p. 0.
1	56 j.	c?	11 jaar	70	diff.	�	matig	10%	10%		5%
2	27 j.	?	8 mnd.	45	nodeu3	�	matig	�	1
3	52 j.	?	2 jaar	66	diff. (?)		ernstig	15%	157o		107o
4	50 j.	$	10 jaar	66	diff.		ernstig	25%	10%		87o
5	36 j.	?	6 mnd.	49	diff-	�	matig	5�/o	27o		�
6	15 j.	O i-	2 mnd.	43	diff.	�	ernstig	5%	�		�
7	46 j.	c?	IV2 j�ar	34	nodeus	�	geen	2�/o			27o
8	50 j.	0 T-	1 V-2	64	diff.		geen	12%	�		�
9	52 j.	=?	1 I mnd.	49	nodeus		matig	28%	187o		15%
10	57 j.	?	2'/.2 jaar	64	diff.		geen	10%	67o		5%
11	34 j.	?	12 jaar	43	diff.	�	matig	5%	2%		�
12	37 j.	9	5 mnd	66	diff.		ernstig	5%	2%	15%	-
13	46 j.	9	1 jaar	49	diff.		matig			5�/o	�
14	41 j.	c?	3 mnd	42	diff.	�	matig	5%	�	5%	2%
15	56 j.	lt;?	IV.2 jaar	78	diff.		ernstig	8V0	5�/o'	15%	27o
16	36 j.	9	6 mnd.	j 60	diff.	�	matig	2�/o	�	67o	�
17	19 j.	9	1 nbsp;nbsp;nbsp;jaar	39	diff.	�	geen	�
18	44 j.		10 mnd.	67	diff.	~	matig	27o		57o	�
19	36 j.	9	13 jaar	60	diff.	�	matig	5%		67o	�
20	35 j.	9	10 mnd.	1 59	diff.	...	geen	�	�	67o	�
21	40 j.	9	5 jaar	! 36	nodeus	�	matig	5%	�	10%	2�/o
22	33 j.	9	1 /o jaar	63	diff.		ernstig	12%	�		�
23	60 j.	O -r	3 jaar	27	nodeus	�	matig	�		87o	�
24	45 j.	(?	3 jaar	100 diff.		�	ernstig	6%	47o	10%
25	46 j.	9	4 mnd.	51	diff.	�	g?en	5%	�	47o	�
26	32 j.	9	2 jaar	41	diff.	�	geen	87o	2�/o		-
27	25 j.	9	5 jaar	29	diff.	�	geen	�		5%	-
28	64 j.	9	Vi jaar (?) 42		nodeus	�	matig	67o	5%	10%	47o
29	29 j.		1 jaar	71	j diff.	�	ernstig	6�/o	5%	10%	5%
30	46 j.	9	5 jaar	41	diff. (?)		ernstig	25%	10%	18%	10%
31	60 j.	9	5 jaar	! 52	diff.		matig	67o	47'o	10%	57o
32	63 j.	9	3 jaar	38	j nodeus 1		ernstig	6%	5%	20�/o	8%

82% !

	�
test			Urobilinuric				Bilirubine
d.	lied.	Bij op-	Na voor-	Ie d.	lOe d.	Bij	Na	Ie d.	10e d.
	P. 0.	name	beh.	p. O.	p. O.	opname	voorbch.	p. O.	p. O.
	75%	�	i _ [		�	0.8 E. ind.	0.4 E. ind.		0.3 E. ind.
	119%	�			�	0.4 E. ind.	0.3 E. ind.		0.2 E. ind.
	109%	zw.	ZW. 4quot;		�	0.4 E. ind.	0.2 E. ind.		0.2 E. ind.
	59%				�	0.6 E. ind.	0.5 E. ind.		0.8 E. ind.
	131%	�	,		�	0.6 E. ind.	0.2 E. ind.		0.2 E. ind.
	90%	�	�		�	0.3 E. ind.	0.3 E. ind.		0.3 E. ind.
	83%	_			�	0.6 E. ind.	0.2 E. ind.		0.5 E.ind.
	71%	zw.	zw. 4quot;		�	0.2 E. ind.	0.3 E. ind.		0.2 E. ind.
	75%					1.8 E. ind.	1 E. ind.		0.6 E. ind.
	78%	zw.	�		�	0.3 E- ind.	0.3 E, ind.		0.3 E. ind.
	116%	�			�	0.4 E. ind.	0.2 E. ind.		0.2 E. ind.
7	116%	zw.	zw. 4quot;	�	�	0.3 E. ind.	0.2 E. ind.	0.6 E. ind.	0.2 E. ind.
Vo	'11%	zw.	zw. 4�	�	�	0,2 E. ind.	0.2 E. ind.	0.4 E. ind.	0.3 E. ind.
/o	73%	zw.	zw. 4quot;		�	0.2 E. ind.	0.3 E. ind.	0.4 E. ind.	0,3 E. ind.
/o	100%	zw.	zw. 4quot;		�	0.3 E. ind.	0 2 E. ind.	1 E. ind.	0.2 E. ind.
Vo		�	�	�	�	0.2 E. ind.	0.3 E. ind.	0 5 E.ind.	0.3 E. ind.
5/ '0	112%	�	�	�	zw. 4quot;	0.4 E. ind.	0.8 E. ind.	0.6 E. ind.	0.1 E. ind.
Vo	88%	� �	�		zw. 4quot;	0.2 E. ind.	0.4 E. ind.	0.6 E, ind.	0.3 E. ind.
/ 0	92%	zw. 4-	�	�	�	0.6 E. ind.	0.6 E. ind.	0.7 E.ind.	0.3 E. ind.
/o		�	zw. 4*		�	0.5 E. ind.	0.3 E. ind.	0 7 E. ind.	0.3 E. ind.
/o			zw. 4quot;	4quot;	zw. 4quot;	0.6 E. ind.	0.4 E. ind.	�.9 E. ind.	0.2 E. ind.
'0	86�/o	zw.	zw. 4quot;		zw. 4�	0.7 E. dir.	0.3E. 2 ph.		0.1 E. ind.
'0	88%	zw. -f-	zw. 4quot;	4	zw. 4*	0.3 E. ind.	0.2 E. ind.	0.4 E. ind.	0.2 E- ind.
			zw. 4quot;			0.6E.2ph.	0.4 E. ind.	0.9E.2ph.
'^0	'00%	zw.	zw. 4�	�	zw.	0.3 E. ind.	0.2 E. ind.	0.3 E. ind.	0.2 E. ind.
'0	99�/o	zw. H-	zw. 4quot;	�	�	0.4 E. ind.	0.2 E. ind.		0.3 E. ind.
Vo		zw. -f	�	zw.	�	0.3 E. ind.	0.3 E. ind.	0.7 E. ind.	0,2 E. ind.
'0	94%		zw. 4quot;	4quot;	�	0.4 E. ind.	0.3 E. ind.	0.9 E. ind.	0.4 E. ind.
/o	112%				zw. 4quot;	1.3E.2ph.	0 8 E. ind.	2.1E.2ph.	0.3 E. ind.
0	74�/o				zw. 4quot;	1.3 E. dir.	0.7 E. dir.	0.9 E. dir.	0.2E.2ph.
	93%	zw. 4-	zw. 4quot;		�	0.3 E. ind.	0.2 E. ind.	0 4 E.ind.	0.2 E. ind.
'0	87%	zw. 4�	zw. 4quot;		zw. 4quot;	0.2 E. ind.	0.2 E. ind.	0.6E.2ph.	0.2 E. ind.

No.	3. V V	O (S '� o	Duur	B. M.	Vorm	i ta u (0 X	V � � . co CL ^	Bromsulphaleinretentie
No.	3. V V	O (S '� o	Duur	B. M.	Vorm	i ta u (0 X	V � � . co CL ^	Bij op name	Na voor- beK.	Ie d. p. 0.	10e d. p. 0.
1	56 ].	c?	11 jaar	70	diff.	�	matig	10�/o	10%		5%
2	27 j.	?	8 mnd.	45	nodeus	�	matig	�			�
3	52 j.	?	2 jaar	66	diff. (?)		ernstig	15�'o	15%		10%
4	50 j.	$	10 jaar	66	diff.		ernstig	25%	10%		8�/o
5	36 j.	?	6 mnd.	49	diff.	�	matig	5�/o	27o		�
6	15 j.	O -t-	2 mnd.	43	diff.	�	ernstig	5%	�		�
7	46 j.	(?	1^/2 jaar	34	nodeus	�	geen	2%			2�/o
8	50 j.	O i-	1 V2 jaar	64	diff.		geen	12%	�		�
9	52 j.		1 1 mnd.	49	nodeus		matig	28%	18%		15�/o
10	57 j.	$	2�/., jaar	64	diff.		geen	10%	67o		57o
11	34 j.	$	12 jaar	43	diff.	~	matig	57o	27o		�
12	37 j.	?	5 mnd	66	diff.		ernstig	57o	2�/o	15%	-
13	46 j.	?	1 jaar	49	diff.		matig	�		57o	�
14	41 j.	lt;?	3 mnd	42	diff.	�	matig	57o	�	57o	2�/o
15	56 j.	c?	1 V.j jaar	78	diff.		ernstig	8�/o	5�/o	15�/o	27o
16	36 j.	?	6 mnd.	60	diff.	�	matig	2�/o	_	6�/o	�
17	19 j.	?	1 Vgt; jaar	39	diff.	�	geen	--		�
18	44 j.		10 mnd.	67	diff.	�	matig	27o	�	57o	~
19	36 j.	$	13 jaar	60	diff.	�	matig	57o	�	67o	�
20	35 j.	$	10 mnd.	59	diff.		geen	�	�	67o	�
21	40 j.	?	5 jaar	36	nodeus		matig	5%	�	10%	27o
22	33 j.	$	1 /.j jaar	63	diff.	�	ernstig	12%	�		�
23	60 j.	o -r	3 jaar	27	nodeus	�	matig	�		8�/o	�
24	45 j.		3 jaar	1 100: diff.		�	ernstig	6�/o	47o	10�/o
25	46 j.	?	4 mnd.	5'	diff.	�	geen	5%	�	47o	�
26	32 j.	?	2 jaar	41	diff.	�	geen	8�/o	2�/o		-
27	25 j.	?	5 jaar	29	diff.	�	geen	�		5�/o	-
28	64 j-	?	V2 jaar (?) 42		nodeus	�	matig	6�/o	57o	10%	4�/o
29	29 j.	c?	1 jaar	71	diff.	�	ernstig	6%	57o	10%	57o
30	46 j.	$	5 jaar	41	diff. (?)		ernstig	25%	10%	18%	10%
31	60 j.	?	5 jaar	j 52	diff.		matig	6�/o	4%	10%	5%
32	63 j.	?	3 jaar	1 38	nodeus		ernstig	67o	5%	20�/o	87o

Quick'

Bij

name

test		Urobilinurie					Bilirubine		-
2e h .	lied.	Bij op-	Na voor-	Ie d.	10e d.	Bij	Na	Ie d.	10e d.
	p. 0.	name	b�h.	p. 0.	p. 0.	opname	voorbeh.	p. O.	p. 0.
	75%	�	1		�	0.8 E. ind.	0.4 E. ind.		0.3 E ind.
	119%	�	�		�	0.4 E. ind.	0.3 E. ind.		0.2 E. ind.
	109%	zw.	zw.		�	0.4 E. ind.	0.2 E. ind.		0.2 E. ind.
	59%				�	0.6 E. ind.	0.5 E. ind.		0.8 E. ind.
	131%	�			�	0.6 E. ind.	0.2 E. ind-		0.2 E. ind.
	90%	�	�		�	0.3 E. ind.	0.3 E. ind.		0.3 E. ind.
	83%	�			�	0.6 E. ind.	0.2 E. ind.		0.5 E. ind.
	71%	zw.	zw.		�	0.2 E. ind.	0.3 E. ind.		0.2 E. ind.
	75%					1.8 E. ind.	1 E. ind.		0.6 E. ind.
	78%	zw. �H	__		�	0.3 E. ind.	0.3 E. ind.		0.3 E. ind.
490, 1 nbsp;nbsp;nbsp;� 'l6o/ �20/ 550/ 1 nbsp;nbsp;nbsp;� 'Ogo- 1 IO30, iQlo, ^ 'O 990/	116%	�	�		�	0.4 E. ind.	0 2 E. ind.		0.2 E. ind-
	116%	zw.	zw.	�	�	0.3 E. ind.	0.2 E. ind.	0.6 E. ind.	0.2 E. ind.
	111%	zw.	zw.	�	�	0.2 E. ind.	0.2 E. ind.	0.4 E. ind.	0.3 E. ind.
	73%	zw.	zw. -f-		�	0.2 E. ind.	0.3 E. ind.	0.4 E. ind.	0.3 E. ind.
	100%	zw.	zw.		�	0.3 E. ind.	0.2 E. ind.	1 E. ind.	0.2 E. ind.
		�	�	�	�	0.2 E, ind.	0.3 E. ind.	0 5 E. ind.	0.3 E. ind.
	112%	�	�	�	zw. -f-	0.4 E. ind.	0.8 E. ind.	0.6 E. ind.	0.1 E. ind.
	88�/o	�	�		ZvV. Hquot;	0.2 E. ind.	0.4 E. ind.	0.6 E. ind.	0.3 E. ind.
	92�/o	zw.	�	�	�	0.6 E. ind.	0 6 E. ind.	0.7 E. ind.	0.3 E. ind.
'IQo. 1 IO70/ 790.		�	zw.		�	0.5 E. ind.	0.3 E. ind.	0 7 E. ind.	0.3 E. ind.
'IQo. 1 IO70/ 790.	86�/o		zw.		zw.	0.6 E. ind.	0.4 E. ind.	0.9 E. ind.	0.2 E. ind.
, '0 70o/ �O	86�/o	zw.	zw.		zw.	0.7 E. dir.	0.3E. 2 ph.		�. 1 E. ind.
, '0 70o/ �O	68�/o	zw.	zw.	-f	zw.	�.3 E. ind.	�.2 E. ind.	U.4 E. ind.	0.2 E. ind.
V/ V; 1 � '260, 590/� 1 I40/ t 'O 52o, 1 ^0 I050.	100%		zw.			0.6 E. 2 ph.	0.4 E. ind.	0.9E.2ph.
	100%	zw. 4~	zw.	�	zw. -f	�.3 E. ind.	0.2 E. ind.	0.3 E. ind.	0.2 E. ind.
	99�/o	zw.	zw.	�	�	�.4 E. ind.	D.Z E. ind.		0.3 E. ind.
	94%	zw.	�	zw.	�	�.3 E. ind.	0.3 E. ind.	U.y E. ind.	0.2 E. ind.
	94%		zw.		�	0.4 E. ind.	�.3 E. ind.	�.9 E. ind.	0.4 E. ind.
	112%				zw.	1.3E.2ph.	� � E. ind.	2.1E.2ph.	0,3 E. ind.
	74%				zw.	1.3 E. dir.	0.7 E. dir.	0.9 E. dir.	0.2E.2ph.
^50/ 'O	93%	zw.	zw.		�	0.3 E. ind.	0.2 E. ind.	0 4 E. ind.	0.2 E. ind.
^50/ 'O	07%	zw.	zw.		zw. -t*-	0.2 E. ind.	0.2 Egt; indlt;	0.6E.2ph.	0.2 E. ind.

Uit de bij ieder ziektegeval afzonderlijk gegeven cijfers en figuren krijgt men reeds een zekeren indruk over het voorkomen van leverfunctiestoornissen bij thyreotoxicose en overnbsp;de wijzigingen die deze stoornissen ondergaan door verschillende omstandigheden (voorbehandeling, operatie, decursus).

Teneinde te geraken tot een overzichtelijke voorstelling, waaruit de invloed van 'verschillende factoren op de leverfunctiestoornissen zou kunnen blijken, werd het materiaal telkens overeenkomstig den factor, die aan een beschouwingnbsp;werd onderworpen, gerangschikt.

Hiertoe was het gewenscht een onderscheid te maken tus-schen pati�nten met ernstige, en met lichte stoornissen.

Daar in alle gevallen, waarin functiestoornissen werden vastgesteld, de Bromsulphaleinproef en de Quick-test, hetzij beide of ieder afzonderlijk, positief waren, werd de volgende indee-ling gemaakt:

De functiestoornis werd als ernstig beschouwd, wanneer de Bromsulphaleinretentie 10 �/o of meer bedroeg, of wanneer de hippuurzuuruitscheiding beneden 20 quot;/o van het normale bleef.

Als lichte stoornis werd dus beschouwd Bromsulphaleinretentie van minder dan 10�/o, of een afwijking van de normale hippuurzuuruitscheiding onder de 20 �/o.

Zeer geringe afwijkingen (Bromsulphaleinretentie en Quick-test met een afwijking van minder dan 4 �/o) werden verwaarloosd, d.w.z. nog als normaal gerekend.

Wanneer zoowel de Bromsulphaleinproef als de Quick-test een positief resultaat hadden, gaf bij de indeeling de proef metnbsp;de grootste afwijking den doorslag.

Eventueele urobilinurie, of een afwijking van het gehalte of van de reactie van het bilirubine, werden bij deze indeelingnbsp;dus buiten beschouwing gelaten. Waar dit mogelijk was werden de verschillende functieproev�n echter afzonderlijk metnbsp;elkaar vergeleken.

Tenslotte moet ik er op wijzen, dat het vergelijkbaar materiaal niet voor alle rubrieken even groot was.

Zoo werd maar in 21 van de 32 gevallen een onderzoek ingesteld naar de post-operatieve daling van de leverfunctie;nbsp;bij de eerste 7 gevallen werd de Quick-test nog niet gedaannbsp;na afloop van de voorbehandeling; een enkele maal misluktenbsp;een proef, enz.

Natuurlijk werd hiermee met het samenstellen van ieder overzicht rekening gehouden, en er werd steeds voor zorgnbsp;gedragen dat inderdaad vergelijkbaar materiaal werd gebruikt.nbsp;Het aantal gevallen waaruit een rubriek is samengesteld, ennbsp;naar welk aantal de percentages berekend werden, is telkensnbsp;uitdrukkelijk vermeld.

I. Hoe groot is bij thyieotoxicose het percentage der gevallen waarbij klinisch leverbeschadiging kan worden aangetoond.

Ernstige leverfunctiestoornissen bij nbsp;nbsp;nbsp;13nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;40.5 �/o

Lichte functiestoornissen bij . nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;12nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;37.5 �/o

In totaal bij......... 25 nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;78 �/o

Lichte stoornis (lt; 10�/o) . nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;15 Xnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;47 �/o

Ernstige stoornis (gt; 10�/o). . . . 8X . 25�/o In totaal.......... 23 nbsp;nbsp;nbsp;Xnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;72 �/o

De afwijking (het percentage waarmee de hippuurzuuruit-scheiding beneden het normale bleef) varieerde van 4�69 �/o. Lichte stoornis (lt;20�/o) ....nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5X . 15.5 �/o

Ernstige stoornis (gt; 20 �/o) . nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;11 Xnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;34.5 �/o

In totaal...... . nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;16 Xnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;50 �/o

In totaal..........21 nbsp;nbsp;nbsp;Xnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;66 �/o

gt; 1 E............3 nbsp;nbsp;nbsp;Xnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;9.5 �/o

In totaal werd 5 X quantitatieve of (en) qualitatieve afwijkingen gevonden (15.5 �/o).

(In de figuur werden de qualitatieve en quantitatieve afwijkingen, hoewel deze soms gecombineerd voorkwamen, los van elkaar afgedeeld.)

Het hooge percentage van de gevallen waarbij leverfunctie-stoornissen konden worden vastgesteld is zeker niet geflatteerd, wanneer men bedenkt dat 2/3 gedeelte van de pati�nten (22), onmiddellijk voorafgaand aan hun opname in de Heelkundige Kliniek, gedurende korteren of langeren tijd in de Interne Kliniek werd verpleegd, in welken tijd de meeste in eennbsp;aanmerkelijk beteren toestand waren gekomen. Het is niet onwaarschijnlijk dat ook de toestand van de lever in dien tijdnbsp;verbeterde.

Dit vermoeden wordt ondersteund door het feit dat ik niet zelden normale bilirubinewaarden vond bij pati�nten, bij wienbsp;bij opname in de Interne Kliniek abnormale waarden waren

vastgesteld. Steeds was het bilirubinegehalte in vergelijking met de mij ter beschikking staande gegevens van de Internenbsp;Kliniek, gedaald.

Vroeger heeft men veelal het bestaan van een zuiver thyreo-gene leverbeschadiging ontkend en afwijkingen van de lever die bij thyreotoxicose gevonden werden verklaard, door ze tenbsp;zien als het gevolg van een (chronisch) gestoorde hartswerking.

Bij 21 van mijn pati�nten (66 �/o) waren geen aanknoopings-punten te vinden voor het bestaan van een organische hartafwijking en was zeker geen sprake van cor-insuffici�ntie of leverstuwing.

Bij de andere 11 pati�nten (34 �/o) werden afwijkingen aan het hart gevonden, doch op een enkele uitzondering na wasnbsp;het zeer onwaarschijnlijk dat deze op zichzelf aanleiding gegeven zouden hebben tot het ontstaan van ernstige leverver-anderingen.

Wanneer wij deze beide groepen aan een nadere beschouwing onderwerpen dan blijkt dat alle ,,hartpati�ntenquot; leverfunc-tiestoornissen hadden, en wel 8 (73 �/o) ernstige, en 3 (27 �/o) lichte. (Fig. II).

Zonder eenigen twijfel bestaat er dus een duidelijk verschil tusschen beide groepen wat betreft het voorkomen en dennbsp;ernst van leverbeschadiging.

Dit is echter in het geheel niet te verwonderen wanneer men bedenkt dat zoowel de hart- als de leverbeschadiging ��nzelfdenbsp;oorzaak heeft, n.1. de thyreotoxicose.

Nu wijzen experimenteele en pathologisch-anatomische waarnemingen er op, dat de thyreogene leverbeschadiging eerder optreedt dan de hartafwijkingen. Hiervan vinden wijnbsp;dus een klinische bevestiging; het voorkomen van leverfunctiestoornissen bij een groot percentage van pati�nten waarbijnbsp;geen hartlijden kon worden vastgesteld, maakt het verder innbsp;hooge mate waarschijnlijk, dat bij de eerste groep de thyreogene leverbeschadiging hoofdzaak, en een eventueele beschadiging door stuwing bijzaak is.

Tenslotte zou ik er op willen wijzen dat in alle gevallen waarbij functiestoornissen werden vastgesteld hoogstwaarschijnlijk sprake was van ernstige leverbeschadiging.

Immers de groote moeilijkheid bij het functioneel leveronderzoek is gelegen in de uit de specifieke levereigenschappen voortspruitende omstandigheid, dat de lever uitgebreide ennbsp;diffuse veranderingen moet hebben ondergaan, wil zelfs de ,,gevoeligste� functieproef een positief resultaat geven.

Een voorbeeld hiervan hebben wij in geval No. 25, waarbij bij opname slechts �lichte� functiestoornissen werden gevonden (6�/o Bromsulphaleinretentie; Quick-test: 133�/o(!); normaalnbsp;bilirubinegehalte, echter 2-phasige reactie; urobilinurie: ).nbsp;Bij obductie bleek de lever buitengewoon ernstige, diffuse,nbsp;deels acute, deels oude veranderingen te vertonnen!

Dit sterkt mij in de overtuiging dat ook in de andere gevallen waarbij slechts ,,lichte� stoornissen werden gevonden de leverbeschadiging hoogst waarschijnlijk aanzienlijk geweest zal zijn.

Wanneer men fig. III bekijkt krijgt men sterk den indruk dat de leeftijd van den pati�nt een factor van beteekenis is bijnbsp;het ontstaan van de thyreogene leverbeschadiging.

Terwijl v��r het 30ste jaar leverfunctiestoornissen in een groot percentage ontbraken, en, indien aanwezig, uitsluitendnbsp;van lichten aard waren, ziet men dat de frequentie van hetnbsp;voorkomen, en evenzoo de ernst der stoornissen na het 30stenbsp;jaar sterk toeneemt.

Na het 50ste jaar werden zelfs steeds stoornissen gevonden, die in het meerendeel der gevallen ernstig waren.

Toegegeven moet worden, dat sommige groepen uit zulk een klein aantal pati�nten zijn opgebouwd, dat de voorstellingnbsp;mogelijk niet weinig van de werkelijkheid afwijkt.

Niettemin zijn de gegevens zoo suggestief dat het verantwoord lijkt een verband tusschen leeftijd en thyreogene lever-beschadiging aan te nemen.

Uit de figuur blijkt zeer overtuigend, dat de duur van de ziekte van grooten invloed is, zoowel wat betreft het voorkomen alsnbsp;den ernst van de functiestoornissen.

De verschillende groepen zijn uit een nagenoeg gelijk aantal pati�nten samengesteld, zoodat deze voorstelling zeer waarschijnlijk met de werkelijkheid in overeenstemming is.

Hoewel dit niet steeds een zuiveren maatstaf is voor den ernst van de ziekte, werd de indeeling gemaakt naar de waarden van het basale metabolisme.

Men ziet dat bij de lichte gevallen van thyreotoxicose in de helft der gevallen leverfunctiestoornissen ontbreken; de frequentie van het voorkomen van functiestoornissen neemt bijnbsp;de middelzware gevallen sterk toe, terwijl bij de ernstigstenbsp;vormen van thyreotoxicose het percentage van de gevallennbsp;met ernstige stoornissen het grootst is van alle drie denbsp;groepen.

Zonder twijfel bestaat er dus een zeker verband tusschen den ernst van de ziekte en de leverbeschadiging.

In het algemeen treft men een duidelijk verschil aan tusschen de thyreotoxicose die met een diffusen en die met een nodeu-zen kropvorm gepaard gaat. Dit verschil komt niet alleen zeernbsp;vaak in den ernst van de ziekte tot uiting, maar sommigen

meenen dat ook de prognose voor een algeheel herstel na operatieve behandeling verschillend zou zijn. Zooals elders uiteen is gezet, worden deze verschillen door sommigen zoo grootnbsp;geacht, dat zij meenen met twee in wezen verschillende ziektennbsp;te doen te hebben (de z.g. genuine Basedow en de hyper-thyreosen). Anderen erkennen geen wezenlijk onderscheid;nbsp;voor hen is bij den eenen vorm de ziekte alleen in sterkerenbsp;mate ontwikkeld dan bij den anderen vorm.

Welke opvatting men hierover ook huldigt, mogelijk zou zijn dat, indien de leverfactor inderdaad van bijzondere beteekenisnbsp;is bij het ontstaan van een thyreotoxicose, er ook verschil bestaat in de mate van leverbeschadiging die bij de twee groepennbsp;tot stand komt.

De indeeling werd gemaak op grond van het resultaat van het pathologisch-anatomisch onderzoek van de strumae. Tweenbsp;maal werd een niet zuiver diffuse strumavorm toch bij dezenbsp;groep ingedeeld omdat zoowel het microscopisch onderzoeknbsp;als het klinische beeld sterk naar de diagnose: ,,echtequot; Basedow, deden overhellen (No. 2 en No. 30).

Leverfunctiestoornissen ernstignbsp;nbsp;nbsp;nbsp;lichtnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;geen

De beide groepen zijn wel te ongelijk om uit deze gegevens conclusies te kunnen trekken.

Groote verschillen werden niet gevonden: bij de nodulaire vormen kwamen in een iets kleiner aantal gevallen leverfunctiestoornissen voor; daar tegenover staat echter dat het percentage van ernstige stoornissen bij deze groep zelfs grooternbsp;was dan dat bij de groep van de diffuse vormen.

III. Is het mogelijk de lever, door het nemen van bepaalde therapeutische maatregelen tijdens de voorbehandeling, in een beteren toestand te brengen?

Deze vraag kan in het algemeen bevestigend beantwoord worden. Uit de bij ieder ziektegeval afzonderlijk verstrektenbsp;gegevens blijkt, dat in de meeste gevallen de leverfunctie nanbsp;de voorbehandeling aanzienlijk is verbeterd.

Zeer duidelijk komt dit uit in het volgende overzicht van de functiestoornissen, gevonden v��r en na de voorbehandelingnbsp;bij 24 pati�nten. De eerste 8 gevallen werden van dit overzichtnbsp;uitgesloten omdat hierbij de Quick-test na de voorbehandeling nog niet werd verricht. Ook bij deze gevallen blijkt echternbsp;uit de Bromsulphaleinuitscheidingscurven, dat de voorbehandeling gewoonlijk een gunstig resultaat heeft; slechts 2 maalnbsp;verminderde de retentie niet; 1 maal verminderde de retentienbsp;aanzienlijk (van 25 �/o tot 10 �/o) en 2 maal verdween zij geheelnbsp;(5 �/o�0 �/o).

Ernstige stoornis Lichte stoornis Geen stoornis (gt; 10 �/o retentie) (lt; 10 �/o retentie)

Bij opname 5 X (21 �/o) nbsp;nbsp;nbsp;12X(50�/o)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;7 X (29 �/o)

Bij voorbeh. 2 X (8 �/o) nbsp;nbsp;nbsp;6 X (25 �/o)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;16 X (67 �/o)

cn-

De stoornis verdween geheel bij 4 pati�nten (alle gt; 20 quot;/o). Bij 5 pati�nten verbeterde de functie; hier tegenover staat datnbsp;bij 5 pati�nten na de voorbehandeling een geringe toenamenbsp;van de stoornis (2 X), of een lichte stoornis, die aanvankelijknbsp;niet aanwezig was (3 X), gevonden werd.

De urobilinurie verdween geheel: 3 maal ,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nam af;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;3nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;maal

Tweemaal trad lichte urobilinurie op, wanneer van te voren geen urobilinurie had bestaan.

3 maal werd bij opname een te hooge waarde (gt; 1 E.) gevonden; na voorbehandeling was dit nog maar bij 1 pati�nt het geval.

Tweemaal bestond bij opname een directe reactie; ��nmaal bleef deze reactie door de voorbehandeling ongewijzigd, ��nmaal veranderde zij in een 2-phasige reactie.

Bij 2 pati�nten bij wie bij opname een 2-phasige reactie bestond werd deze tijdens de voorbehandeling indirect.

In het algemeen werden lage bilirubinewaarden gevonden; zeer merkwaardig was, dat desondanks bijna regelmatig eennbsp;daling van het bilirubinegehalte tijdens de voorbehandelingnbsp;plaats vond (waarden daalden bij 15 gevallen; 5 maal blevennbsp;zij gelijk, en 4 maal namen zij toe).

Beschouwt men alle functiestoornissen tezamen, dan verdwenen deze geheel bij 5 pati�nten (21 quot;/o); bijna zonder uitzondering verbeterde de leverfunctie bij de overige pati�nten, en wel dikwijls in aanzienlijke mate.

In het algemeen waren het jongere pati�nten, bij wie de ziekte niet al te lang geduurd had, en de functiestoornissennbsp;dus uiteraard minder ernstig waren, die het best reageerdennbsp;op de voorbehandeling; bestonden ernstige stoornissen, dannbsp;verdwenen deze meestal niet geheel. In het bijzonder gold ditnbsp;voor de oudere pati�nten.

Zonder eenigen twijfel is het dus mogelijk bij thyreotoxicose door de voorbehandeling de functie van de lever gunstig tenbsp;be�nvloeden.

Welk aandeel de suikertherapie in dit gunstige resultaat heeft is niet met zekerheid te zeggen, daar alle pati�nten opnbsp;dezelfde wijze werden behandeld.

De verbetering was in vele gevallen echter zoo treffend, dat het moeilijk valt deze uitsluitend aan den vooruitgang van den

algemeenen toestand, die het gevolg is van de behandeling met Lugol, toe te schrijven.

Dat de zeer groote hoeveelheden suiker, die werden toegediend, nagenoeg steeds verwerkt werden zonder aanleiding te geven tot het ontstaan van glucosurie wettigt het vermoeden, dat de lever bij thyreotoxicose nog wel degelijk in staatnbsp;is haar belangrijke functie in de koolhydraat stofwisseling totnbsp;op zekere hoogte normaal te vervullen.

In dat geval is het ook aannemelijk, dat de suikertherapie een belangrijk aandeel heeft in de aanzienlijke verbetering,nbsp;welke door de voorbehandeling in den toestand van de levernbsp;gebracht wordt.

/V. Heeft de operatie (subtotale stiumectomie) een nadee-ligen invloed op de leveifunctie?

Bij 21 pati�nten werd kort na de operatie een functioneel leveronderzoek ingesteld (fig. IX).

Hiervan mislukte de Bromsulphaleinproef in 2 gevallen, terwijl door het vroegtijdig ad exitum komen van ��n pati�nt de Quick-test geen doorgang kon vinden.

Ernstige stoornis V��r de operatie 1 ( 5.5 �/o)nbsp;Na de operatie 9 (47.5 �/o)

Met uitzondering van slechts ��n geval werd bij de pati�nten, bij wie de Bromsulphaleinuitscheiding v��r de operatie normaal verliep, na de operatie Bromsulphaleinretentie vastgesteld.

Bij 3 pati�nten nam de stoornis na de operatie sterk toe; in 3 gevallen werd na de operatie een stoornis vast gesteld, wanneer v��r de operatie een normale hippuurzuuruitscheidingnbsp;was gevonden.

Hier tegenover staat dat bij 2 pati�nten de stoornis na de operatie iets geringer was dan van te voren; bij 3 pati�ntennbsp;die van te voren wel stoornissen hadden bleken deze na denbsp;operatie verdwenen te zijn.

De Quick-test gaf dus veel minder constant een daling van de leverfunctie na de operatie te zien dan de Bromsulphaleinproef.

Mogelijk draagt de omstandigheid, dat de Quick-test steeds een dag later dan de Bromsulphaleinproef plaats vond, hiertoe bij.

Slechts 5 maal werd na de operatie g��n urobilinurie gevonden; in 3 van deze gevallen was v��r de operatie wel urobilinurie vast gesteld (zwak ).

De bilirubinewaarden, die v��r de operatie in alle gevallen normaal (lt; 1 E.) waren^ namen na de operatie regelmatig toenbsp;(gemiddelde waarden: v��r: 0.37 E.; na 0,72 E.).

Ook qualitatief had de operatie een enkele keer een verandering ten gevolg: 2 maal werd de reactie van indirect 2-phasig; bij ��n pati�nt was de reactie van tevoren direct, hetwelk doornbsp;de operatie niet werd be�nvloed.

Beschouwen wij fig. IX dan is het niet twijfelachtig of de operatie heeft een zeer ongunstigen invloed op de leverfunctie.

Het duidelijkst blijkt dit uit de resultaten van de Bromsulpha-leinproef, die in 95 Vo van de gevallen positief uitviel, en een sterke toename te zi�n geeft van de ernstige stoornissen.

De Quick-test, ofschoon minder overtuigend dan de voorgaande proef, laat eveneens een duidelijke toename zien van het aantal gevallen met ernstige stoornissen.

De urobilinurie nam in de meeste gevallen sterk toe; hetzelfde geldt voor de gemiddelde waarden van het bilirubinege-halte. In enkele gevallen ontstonden pathologische waarden, en werd de reactie van indirect 2-phasig.

Een oogenblik wil ik stil staan bij de mogelijkheid dat de vorming van een haematoom in de � operatiewond de oorzaaknbsp;zou zijn van versterkte urobilinurie en verhoogd bilirubinege-halte, en wel door de hierin plaats vindende bloedafbraak.

Nu heeft Ten Bokkel Huinink aangetoond dat zelfs zeer groote haematomen in het algemeen geen aanleiding gevennbsp;tot het ontstaan van urobilinurie. Pas wanneer de resorptienbsp;van het haematoom op haar hoogtepunt is, wat pas na enkelenbsp;dagen het geval is, wordt in sommige gevallen lichte urobilinurie waargenomen.

De versterkte urobilinurie bij mijn pati�nten, die onmiddellijk optrad, kan dus onmogelijk door het operatiehaematoom worden verklaard.

Bovendien wordt de operatiewond steeds gedurende 24 uur gedraineerd, zoodat ik mij moeilijk kan voorstellen dat dezennbsp;eersten dag van een haematoom en van bloedafbraak van be-teekenis sprake kan zijn.

Dit is ook de reden dat ik meen dat de constante verhooging van het bilirubinegetal (al blijft dit meestal binnen normalenbsp;grenzen) wijst op een gestoorde leverfunctie.

Dat in enkele gevallen de reactie vamp;n een indirecte in een 2-phasige veranderde, geeft steun aan de opvatting dat denbsp;lever, door welke oorzaken ook, van de operatie te lijdennbsp;heeft.

V. Is er verband tusschen het voorkomen van leverfunctie-sloornissen en het optreden van de z.g. post-operatieve reactie?

Leverfunctiestoornissen Aantalnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;ernstignbsp;nbsp;nbsp;nbsp;lichtnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;geen

Bij opname 9 nbsp;nbsp;nbsp;4 (44.5 �/o)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;3 (33.5 �/o)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;2 (22 �/o)

Na voorbeh. nbsp;nbsp;nbsp;1 (11 0/0)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5 (55.5 0/0) 3 (33.5 �/o)

Leverfunctiestoornissen ernstignbsp;nbsp;nbsp;nbsp;lichtnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;geen

� nbsp;nbsp;nbsp;2nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(40 0/0)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;3nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(60 0/0)

� nbsp;nbsp;nbsp;1nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(20�/o)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;4nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(80�/o)

� nbsp;nbsp;nbsp;3nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(60 �/o)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;2nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(40 0/0)

Wanneer men geval voor geval beschouwt kan men slechts constateeren dat het aanwezig zijn van ernstige leverfunctiestoornissen bij een pati�nt die in behandeling komt niet noodzakelijkerwijs hoeft te beteekenen dat deze pati�nt na denbsp;operatie een ernstige crisis zal doormaken; evenmin beteekentnbsp;het vinden van lichte stoornissen een garantie voor een rusti-gen decursus.

In dit opzicht stemt mijn onderzoek overeen met datgene wat men hierover in de literatuur aantreft. Zoo zijn de No's 8nbsp;en 10 (niet inbegrepen in het materiaal dat in fig. X is verwerkt) voorbeelden van pati�nten die bij opname ernstigenbsp;leverfunctiestoornissen hadden en desondanks geen postoperatieve reactie van beteekenis doormaakten*), terwijl iknbsp;maar op No. 24 hoef te wijzen om aan te toonen dat iemand

�) Hierbij moet aangeteekend worden dat deze pati�nten bijzonder goed reageerden op de voorbehandeling: bij No. 8 verdwenen de stoornissennbsp;hierdoor zelfs geheel!

met �lichte� functiestoornissen het slachtoffer kan worden van een doodelijke post-operatieve crisis.

Wanneer men echter het materiaal indeelt naar den ernst van de op de operatie volgende reactie (de indeeling geschieddenbsp;op grond van den klinischen indruk na de operatie, die echternbsp;goed wordt weergegeven door de temperatuur- en polscurven),nbsp;dan ziet men dat toch wel degelijk een zeker verband bestaatnbsp;tusschen leverbeschadiging en post-operatieve reactie.

Zoo ziet men uit fig. X dat alle pati�nten die sterk op het operatief ingrijpen reageerden bij opname leverfunctiestoor-nissen hadden, zij het in ongeveer de helft van de gevallennbsp;slechts lichte. Zij reageerden behoorlijk op de voorbehandeling.nbsp;Van het grootste belang is nu, dat zich desondanks in alle gevallen na de operatie ernstige functiestoornissen voordeden.

Een groot percentage van de pati�nten die geen bijzondere reactie op het operatief ingrijpen vertoonden hadden daarentegen bij opname g��n functiestoornissen; waren w�l stoornissen aanwezig dan verdwenen zij niet zelden onder de voorbehandeling; vervolgens ziet men dat de operatie bij een aantalnbsp;pati�nten g��n functiestoornis ten gevolge had; was dit welnbsp;het geval dan was de stoornis steeds van lichten aard.

De pati�nten met een matig ernstige post-operatieve reactie vormden, ook wat betreft de leverfunctiestoornissen, een middengroep.

79 �/o had bij opname stoornissen, waarvan 45 �/o ernstige; na de operatie werden steeds functiestoornissen gevonden, dochnbsp;deze waren in 55 �/o van de gevallen slechts van lichten aard.

Het overzicht leert dus dat er een onmisbaar verband bestaat tusschen den ernst van de post-operatieve reactie en de mate waarin de leverfunctie na de operatie gestoord raakt.

Blijkbaar vormt een zekere mate van leverbeschadiging den ondergrond voor de ernstige functiestoornis die bij de postoperatieve crisis wordt waargenomen: in alle gevallen waarbijnbsp;het operatief ingrijpen door een heftige reactie werd gevolgd,nbsp;had de pati�nt bij opname duidelijke leverfunctiestoornissen,nbsp;die echter niet noodzakelijkerwijs van ernstigen aard waren.

Bij vergelijking van de leverfunctiestoornissen, bij opname gevonden, met de stoornissen die 10 dagen na de operatie aanwezig zijn, blijken deze in een groot aantal gevallen reeds aanzienlijk te zijn terug gegaan. Niet zelden zijn zij geheel verdwenen.

In alle gevallen verminderde de Bromsulphaleinretentie; bij 12 pati�nten verdween de retentie geheel.

De stoornis verdween geheel bij 5 pati�nten, verminderde bij 8, en bleef gelijk in 2 gevallen.

Bij ��n pati�nt was de stoornis bij vertrek ernstiger dan bij opname; in 4 gevallen werd bij vertrek een geringe stoornisnbsp;gevonden, als bij opname een normale hippuurzuuruitschei-ding had bestaan.

Bij opname nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;6 (19.5 */o) 14 (45 �/o) 11 (35.5 quot;/o)

Bij vertrek nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;2 ( 6 �/o) 7 (22.5 �/o) 22 (71.5 �/o)

De urobilinurie verdween geheel bij 12 pati�nten, verminderde ��n maal, bleef gelijk in 5 gevallen en 2 maal werd bij vertrek een zwak positieve reactie gevonden wanneer bij opname geen urobilinurie had bestaan.

Werd bij opname in 3 gevallen een te hoog bilirubinegehalte ( gt; 1 E.) gevonden, bij vertrek was dit maar ��n keer het geval.

Qualitatieve afwijkingen werden bij opname 3 maal gevonden (2 maal een directe reactie, 1 maal een 2-phasige); bij vertrek bestond in ��n geval nog een 2-phasige reactie.

De gemiddelde bilirubinewaarden bij opname en bij vertrek waren resp. 0.42 E. en 0.28 E.

31 nbsp;nbsp;nbsp;13 (42 �/o)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;11 (35.5 �/o)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;7 (22.5 �/o)

Dit teruggaan, resp. geheel verdwijnen van de leverfunctiestoornissen na de operatie vormt er het zooveelste bewijs voor dat de leverbeschadiging rechtstreeks het gevolg is van, ennbsp;onderhouden wordt door, de thyreotoxicose: neemt men hetnbsp;hormoonoverschot weg dan treedt bij een aantal gevallen zoonbsp;snel herstel van de lever op dat binnen korten tijd geen functiestoornissen meer worden gevonden.

verrichten bij alle pati�nten die bij vertrek nog ernstige stoornissen hadden.

Slechts 3 pati�nten gaven gehoor aan mijn verzoek zich nog eens voor een na-onderzoek te melden.

E�n van deze pati�nten (No. 4) bleek na 6 maanden nog niet hersteld te zijn: vele van haar klachten waren gebleven; denbsp;algemeene toestand was slecht. Het basale metabolisme wasnbsp;verhoogd ( 27 �/o); pati�nte maakte nog steeds een duidelijknbsp;thyreotoxischen indruk. Zij had geen struma-recidief.

Interessant is dat deze pati�nt nog steeds ernstige lever-functiestoornissen vertoonde.

Hier tegenover staat dat bij een andere pati�nt (No. 3), die geen klachten meer had en in uitstekende algemeenen toestandnbsp;verkeerde, g��n functiestoornissen werden gevonden.

De derde pati�nt (No. 9) had nog vage klachten, was echter zeer veel verbeterd. Bij hem waren de leverfunctiestoornissennbsp;nog niet geheel verdwenen, maar wel aanmerkelijk terugnbsp;gegaan.

Indien men de uitkomsten van het onderzoek zeer kort samenvat, dan kan worden gezegd dat bij een zeer groot aantalnbsp;gevallen van thyreotoxicose leverfunctiestoornissen kondennbsp;worden aangetoond en dat de toestand van de lever door eennbsp;doelmatige voorbehandeling aanmerkelijk kon worden verbeterd; dat de operatie de lever zonder eenigen twijfel nadeelignbsp;be�nvloedt; en dat korten tijd na de operatie in een grootnbsp;gedeelte van de gevallen de leverfunctiestoornissen aanzienlijk waren verminderd of zelfs geheel verdwenen.

Tenslotte moge hier nog iets worden toegevoegd over mijn ervaring met de verschillende toegepaste onderzoekingsmethoden:

I. nbsp;nbsp;nbsp;De Bromsulphaleinproef voldeed uitstekend en deed haarnbsp;naam, een van de gevoeligste en meest betrouwbare leverfunc-tieproeven te zijn, eer aan.

II. nbsp;nbsp;nbsp;De UTobilinurie vormde in het algemeen een nauwkeurigenbsp;afspiegeling van de wisselingen die de toestand van de levernbsp;in functioneel opzicht onderging.

zeldzame) gevallen waarbij quantitatieve en vooral qualitatieve afwijkingen van het serumbilirubine gevonden werden, sprakenbsp;was van ernstige (acute) leverbeschadiging. In het algemeennbsp;bleven de bilirubinewaarden echter binnen normale grenzen.

IV. De Quick-test. Deze proef heeft mij het minst voldaan. Niet zelden werden hiermee resultaten verkregen die afwekennbsp;van de uitkomsten welke met de andere onderzoekingsmethoden werden verkregen.

Het moet echter gezegd worden dat in het algemeen wel een parallel gevonden werd als het om ernstige afwijkingen ging.

De proef is ongetwijfeld minder gevoelig dan de Bromsul-phaleintest; zij heeft echter vele voordeelen en wanneer men de foutengrens maar ruim genoeg stelt, lijkt zij mij zeer goednbsp;bruikbaar.

Indien wij thans de beschouwingen uit de vorige hoofdstukken samenvatten, dan komen wij tot de voorstelling, dat de lever een bijzondere taak heeft bij de verdediging van hetnbsp;lichaam tegen den schadelijken invloed van toxinen van dennbsp;meest verschillenden aard.

Er zijn aanwijzingen voor de opvatting, dat, ook bij overproductie van hormonen, in het bijzonder die van de schildklier, de lever in staat is het lichaam voor nadeelige gevolgen te vrijwaren.

A b e 1 i n meent, dat de lever een ,,barri�re� is tegen een teveel aan schildklierhormoon en dit onmiddellijk uit het bloednbsp;verwijdert.

Het thyroxine wordt daarbij afgebroken of althans in niet actieven vorm met de gal uitgescheiden.

Daarbij ondervinden de levercellen den nadeeligen invloed van het thyroxine: de stofwisseling wordt aangewakkerd, denbsp;verschillende metabolische processen vinden plaats met groo-tere intensiteit, terwijl bovendien een stoornis ontstaat in denbsp;resynthese der reservestoffen.

Bestaat gedurende langen tijd een overmaat van thyroxine in het circuleerende bloed, dan zal de levercel schade ondervinden en op een gegeven oogenblik in haar functie te kortnbsp;schieten.

Er blijft onder deze omstandigheden een te groote hoeveelheid thyroxine in de circulatie, waardoor ook andere organen aan de specifieke werking van het hormoon blootstaan ennbsp;het ziektebeeld van de thyreotoxicose in al zijn uitingen aannbsp;den dag komt.

Een zekere graad van insuffici�ntie van de lever �� althans van het vermogen thyroxine te elimineeren � is essentieelnbsp;voor het manifest worden van thyreotoxicose.

Het is bij den tegenwoordigen stand van het onderzoek naar de functie van de lever niet waarschijnlijk, dat men in dennbsp;beginne deze stoornissen bij het klinisch onderzoek zal kun-

nen aantoonen, omdat de functioneele reserve dan nog niet is uitgeput. Later zal de beschadiging toenemen en ook bij pa-thologisch-anatomisch onderzoek kunnen worden aangetoond.nbsp;Deze pathologisch-anatomische veranderingen worden bij eennbsp;zeer groot percentage der gevallen van thyreotoxicose gevonden en zijn ook bij de proeven op dieren een der meest constante gevolgen van het toedienen van thyroxine.

Deze veranderingen kunnen ontstaan door zeer verschillende oorzaken; door afbraakproducten van een quantitatief en qua-litatief veranderde stofwisseling, door allerlei toevallig aanwezige, in het bijzonder bacterieele vergiften en hoogstwaarschijnlijk ook door thyroxine. Het is dus begrijpelijk, dat bijnbsp;eert deel der gevallen van thyreotoxicose zelfs met onze gebrekkige methoden van onderzoek stoornissen in de functienbsp;van de lever kunnen worden aangetoond.

Het feit, dat dit percentage bij de door mij onderzochte pati�nten zoo hoog was (78 �/o) maakt het waarschijnlijk, datnbsp;inderdaad bij thyreotoxicose st��ds in meer oi mindere matenbsp;beschadiging van de lever plaats vindt.

Het is zonder meer begrijpelijk dat, hoe jonger een volwassen individu is, hoe grooter zijn resistentie tegen schadelijke invloeden zal zijn.

Dat de leeftijd van den pati�nt een factor van beteekenis is bij het ontstaan van de leverbeschadiging, komt duidelijk bijnbsp;mijn gevallen tot uitdrukking (fig. III).

Er zijn geen aanwijzingen voor, dat het geslacht van invloed is bij het ontstaan van de beschadiging van de lever.

Een zoodanig verschil tusschen de beide geslachten werd ook niet bij mijn pati�nten waargenomen (fig. IV).

Wanneer men zich voor oogen stelt op welke wijze de lever bij thyreotoxicose beschadigd wordt, dan is het duidelijk, datnbsp;de duur van de ziekte van groote beteekenis zal zijn.

Inderdaad is de groote invloed van den tijdsfactor bij mijn pati�nten onmiskenbaar (fig. V).

Wanneer men aanneemt, dat de ernst van een thyreotoxicose bepaald wordt door de hoeveelheid thyroxine die in circulatienbsp;is, is het duidelijk, dat deze op haar beurt weer zal afhangen

van de mate van thyroxine-overproductie eenerzijds, quot;en van het vermogen van het organisme om zich van het overschotnbsp;te kunnen ontdoen anderzijds.

Er van uitgaande, dat de verdediging tegen de hormonen voornamelijk door de lever geschiedt, is het theoretisch mogelijk, dat een ernstige thyreotoxicose op twee geheel verschillende manieren tot stand komt:

I. nbsp;nbsp;nbsp;Wanneer een z�� groote overproductie van thyroxinenbsp;plaats heeft, dat de lever te kort schiet in haar taak het organisme te beschermen.

II. nbsp;nbsp;nbsp;Wanneer een functioneel reeds minderwaardige levernbsp;tengevolge van de een of andere omstandigheid zoo ernstignbsp;geschaad wordt, en de hormoonafweer in die mate gestoordnbsp;geraakt, dat zelfs bij een matige overproductie van thyroxinenbsp;het hormoonoverschot in de circulatie veel te groot wordt.

Ad. I. Men zou zich kunnen voorstellen dat op deze wijze de niet zoo zelden voorkomende peracuut optredende thyreotoxicose tot stand komt.

In het meest zuivere geval � dus bij acuut ziek worden uit volle gezondheid � is de leverinsuffici�ntie hierbij relatief, ennbsp;zelfs een ideaal functioneel leveronderzoek zou hierbij eennbsp;negatief resultaat hebben.

Anders is het echter in die gevallen, waarbij reeds eenigen tijd een zekere graad van thyreotoxicose, met de daarbij opnbsp;den duur optredende beschadiging van de lever, bestaat. Wanneer hier, door een plotselinge toename van de schildklierhor-moonproductie een acute exacerbatie van de ziekte optreedt,nbsp;zal deze klinisch mogelijk nog ernstiger verloopen dan in hetnbsp;boven beschreven geval, doordat de lever van te voren reedsnbsp;in zekere mate insuffici�nt was, en dus de hormoonafweer vannbsp;het lichaam al was verzwakt.

Een leveronderzoek zal hier in het beste geval slechts die beschadiging aan het licht kunnen brengen, welke van te vorennbsp;aanwezig was; deze behoeft dus niet noodzakelijkerwijs vannbsp;ernstigen aard te zijn.

Het is echter duidelijk, dat wanneer de overproductie van het hormoon blijft aanhouden, op den duur beschadiging vannbsp;de lever zal optreden, resp. toenemen, en wel sneller dan het

In groote lijn zal dus een verband bestaan tusschen de mate van leverbeschadiging en den ernst van de thyreotoxicose. Ditnbsp;blijkt ook uit het overzicht van de gevonden stoornissen bijnbsp;mijn pati�nten (fig. VI).

Het bovenstaande verklaart echter, waarom bij een aantal ernstig zieke pati�nten slechts geringe functiestoornissen werden gevonden; wil de ernst van de ziekte als factor van be-teekenis voor het ontstaan van beschadiging van de lever totnbsp;zijn recht kunnen komen, dan zal dit bovenal afhangen van dennbsp;tijdsduur van de ziekte, terwijl daarnaast ook de leeftijdsfactornbsp;van belang is.

Dit is mogelijk ook de verklaring van het feit, dat bij mijn pati�nten het verschil tusschen het optreden van stoornissennbsp;bij de nodeuze- en bij de diffuse kropvormen, hoewel aanwezig,nbsp;niet zoo groot is als men zou verwachten (fig. Vil), indien mennbsp;in aanmerking neemt, dat over het geheel genomen het ziektebeeld bij de diffuse vormen veel ernstiger was dan bij denbsp;nodeuze.

Ad. 11. Er is reeds elders de veronderstelling geopperd, dat dit de verklaring zou kunnen zijn voor het optreden van eennbsp;,,acute exacerbatiequot; van de ziekte zooals wordt waargenomennbsp;na bijkomende infecties, die op zichzelf niet zeer ernstig behoeven te zijn.

De bijkomende bacterieele toxinen zouden hier aanleiding geven tot acute beschadiging van de lever (pathologisch-ana-tomisch zijn inderdaad in dergelijke gevallen acute degenera-tieve veranderingen van de levercellen aangetroffen), met alsnbsp;gevolg daarvan weer een verder insuffici�nt geraken van de,nbsp;van te voren reeds minderwaardige, detoxificeerende functie,nbsp;dus ook van den hormoonafweer.

Bekend is, dat de pati�nt met thyreotoxicose buitengewoon ,,gevoelig� is en bijzonder heftig reageert op zeer ,,onschuldige� complicaties; hieruit kan op zijn minst worden geconcludeerd, dat bij deze ziekte de afweerkrachten van het lichaamnbsp;(de lever?) inderdaad zijn verzwakt.

Een voorbeeld van een inadaequate reactie op een lichte infectie vinden wij bij pati�nt No. 30, die een tijd lang hooge koorts had zonder dat hiervoor een andere oorzaak te vindennbsp;was dan een cystitis. Deze werd met behulp van prontosil snelnbsp;tot genezing gebracht; tegelijk met de urineafwijkingen verdween de koorts. Deze pati�nt had zeer ernstige leverfunctie-stoornissen!

Wanneer wij nu een stap verder gaan en ons voorstellen dat tengevolge van een bijkomende omstandigheid een zoodanige functioneele beschadiging optreedt, dat de hormoon-afweer geheel of grootendeels insuffici�nt wordt � m.a.w. datnbsp;het organisme zijn ,,remquot; tegen de thyreotoxicose verliest �nbsp;dan zou dus een ziektebeeld ontstaan, dat zeer veel op eennbsp;acute thyreo�d crisis gelijkt.

Bij pati�nt No. 22, die bij komst ten gevolge van een angina slikklachten had, doch bij wie verder geen enkele afwijkingnbsp;werd gevonden, ontwikkelde zich een allerheftigst ziektebeeld,nbsp;dat in velerlei opzicht geleek op een acute thyreo�dcrisis. Hetnbsp;bovenstaande zou hiervoor een verklaring geweest kunnen zijn.

Zeker is, dat deze vrouw, die vroeger altijd gezond was geweest, ernstige leverfunctiestoornissen had, en dat tijdens de ,,crisis� de lever pijnlijk was bij druk!

De post-operatieve reactie, die na strumectomie optreedt, is hoogstwaarschijnlijk ten nauwste verbonden met de matenbsp;waarin de lever in staat is haar functies uit te oefenen; in hetnbsp;bijzonder wordt hiermee het onschadelijk maken van het hormoon bedoeld.

Wanneer wij weten dat de operatie, nu daargelaten hoe dit verklaard moet worden, een ernstige functioneele belastingnbsp;voor de lever beteekent � in 95 �/o van mijn gevallen werdennbsp;kort na de operatie functiestoornissen gevonden wanneer dezenbsp;van te voren ni�t hadden bestaan; bij alle pati�nten, die vannbsp;te voren stoornissen hadden, verergerden deze door de operatie! � is het zeer goed in te denken dat het vermogen, hormonen onschadelijk te maken, hierdoor lijdt, en dat dit de verklaring is van het toenemen van de thyreotoxische verschijnselen, zooals wij dit na de operatie bijna regelmatig kunnennbsp;waarnemen.

Het beeld van de echte post-operatieve crisis is zoo heftig, dat men volkomen den indruk krijgt dat het organisme iederennbsp;afweer tegen het thyroxine heeft verloren. Het is in den doornbsp;ons gevolgden gedachtengang dan ook logisch om aan tenbsp;nemen, dat in de gevallen waarbij de operatie door een postoperatieve crisis gevolgd wordt, het de hormoonafweer vannbsp;de lever is, die volkomen insuffici�nt is geworden.

Wanneer wij de post-operatieve crisis nu vergelijken met het syndroom van den hyperpyretischen leverdood, dat, naar algemeen wordt aangenomen, optreedt als gevolg van acutenbsp;leverinsuffici�ntie (waarbij het totaal insuffici�nt worden vannbsp;de detoxificeerende functie de hoofdzaak is), dan blijkt dat nietnbsp;alleen de ontstaanswijze groote overeenkomst vertoont, dochnbsp;dat ook in klinisch en pathologisch-anatomisch opzicht beidenbsp;toestanden nauwelijks van elkaar verschillen:

De vergelijking gaat zoo volkomen op, dat er nauwelijks aan valt te twijfelen of de ondergrond van beide toestandennbsp;is dezelfde; acute leverinsullici�ntie.

De post-operatieve crisis is het gevolg van de auto-intoxicatie, die optreedt door het insuffici�nt geraken van de detoxi-ficeerende leverfunctie; het in overmaat in de circulatie aan-wezig zijnde thyroxine speelt bij deze autointoxicatie een hoogst belangrijke rol.

T�gen deze stelling zou pleiten, dat in de literatuur herhaaldelijk is aangegeven dat sommige pati�nten, die ernstige lever-functiestoornissen hadden, en bij wie dus na de operatie lever-insuffici�ntie verwacht kon worden, g��n ernstige post-operatieve reactie doormaakten, terwijl bij andere, bij wie van te voren slechts lichte stoornissen werden gevonden, de operatie

gevolgd werd door een zeer ernstige crisis, welke in sommige gevallen zelfs letaal eindigde.

Ik zou hier tegen in willen brengen, dat het onderzoek naar de leverfunctie weliswaar ons eenige middel vormt om denbsp;waarschijnlijkheid van een al of niet falen van de detoxifi-ceerende leverfunctie na de operatie te beoordeelen, doch datnbsp;wij nooit moeten vergeten, dat wij hierin geen methode bezitten om de reserve van de detoxificeerende functie z�lf te bepalen. Dientengevolge zullen wij uiterst voorzichtig moetennbsp;zijn met het trekken van conclusies.

Niet vergeten moet ook worden, dat de ernst van de thyreo-toxicose op zijn minst een even belangrijken factor vormt voor het ontstaan van een ernstige post-operatieve reactie als denbsp;leverfactor! Beide zijn ten nauwste verbonden. Immers hoenbsp;ernstiger de thyreotoxicose, hoe grooter is de hoeveelheidnbsp;thyroxine, om niet te spreken van de schadelijke productennbsp;afkomstig van de ziekelijk veranderde stofwisseling; zij allenbsp;moeten door de lever onschadelijk worden gemaakt.

Des te sterker zal dus ook de detoxificeerende functie van de lever reeds voor de operatie belast zijn, en des te gemakkelijker zal de operatie insuffici�ntie ten gevolge hebben.

Het is zonder meer duidelijk dat wanneer het eenmaal zoover is, de toxaemie bij de ernstige vormen van thyreotoxicose veel gevaarlijker zal zijn dan bij de gematigde vormen.

Om op het onderzoek naar de leverfunctie terug te komen, reeds is uiteen gezet waarom de ernst van de gevonden stoornissen niet steeds parallel gaat met den ernst van de ziekte.

Ik meen dan ook, dat men van een functioneel leveronderzoek onmogelijk meer kan verwachten, dan dat in groote lijn een zeker verband tusschen beschadiging van de lever en denbsp;post-operatieve reactie blijkt te bestaan. Dit was bij mijn onderzoek onmiskenbaar (fig. X).

Na de operatie moet men aannemen, dat de productie van schildklierhormoOn tot den norm(?) is teruggebracht, en dat bij

de gunstig verloopende gevallen het hormoonoverschot, dat nog in circulatie was, binnen korten tijd wordt onschadelijknbsp;gemaakt.

Hiermee is dus de oorzaak van de beschadiging van de lever weggenomen en zal de lever, evenals het geheele organisme, tot herstel komen. Gezien het enorme regeneratie-vermogen van de lever zal het herstel, wanneer de afwijkingnbsp;niet te ernstig en niet te uitgebreid was, zeer snel en volledignbsp;optreden.

Dit is dus in de eerste plaats te verwachten bij jonge individuen die pas korten tijd ziek waren, terwijl bij langdurige ziekte, vooral ook bij oudere menschen, het herstel langzamernbsp;zal verloopen en mogelijk niet volkomen zal zijn.

Mijn onderzoek is met het bovenstaande in het algemeen in overeenstemming. Bij vertrek uit de Kliniek was bij eennbsp;groot aantal pati�nten de leverfunctie weer normaal geworden (fig. XI).

Na het voorgaande is duidelijk, dat de vraag, of er aanleiding voor is de tegenwoordige voor- en nabehandeling bij de operatieve behandeling van thyreotoxicose uit te breiden metnbsp;een therapie, welke zich speciaal richt op verbetering van dennbsp;toestand van de lever, met den meesten nadruk bevestigendnbsp;moet worden beantwoord.

Voor de practijk is het van belang, dat het door middel van de ons thans ter beschikking staande middelen niet mogelijknbsp;is met zekerheid uit te maken welke pati�nt wel, en welke nietnbsp;bedreigd zal worden door de postoperatieve crisis.

De factoren die van overwegende beteekenis zijn bij het stellen van de prognose, zijn de ernst van de thyreotoxicose ennbsp;de mate van leverbeschadiging, welke op haar beurt ook weernbsp;door den ernst van de thyreotoxicose, maar vooral door dennbsp;duur van de ziekte bepaald wordt.

Het spreekt vanzelf dat men dan ook de indicatie tot behandeling van de lever bij alle pati�nten zal stellen: immers iedere verbetering die in den toestand van de lever bereikt wordt be-teekent een versterking van het vermogen, het hormoon onschadelijk te maken. Evenzoo zal de kans dat het operatief

ingrijpen door acute leverinsufficientie en een ernstige, wellicht letaal eindigende, post-operatieve crisis wordt gevolgd, daardoor kleiner worden.

Hoewel de behandeling van de lever bij thyreotoxicose op moeilijkheden stuit, doordat juist bij deze ziekte het glycogeen-opstapelend vermogen van de levercellen in het bijzonder isnbsp;gestoord, heeft mijn onderzoek geleerd dat het desondanksnbsp;mogelijk is tijdens de voorbehandeling in de meeste gevallennbsp;een aanzienlijke verbetering van de leverfunctie, ja zelfs nietnbsp;zelden een geheel verdwijnen van de stoornissen, te bewerkstelligen (fig. VIIl).

Over het algemeen had de behandeling, die elders uitvoerig is besproken, een uitstekenden invloed op de pati�nten; metnbsp;name werd het operatief ingrijpen door een aantal pati�nten,nbsp;die ongetwijfeld een zeer ernstig operatierisico hadden, buitennbsp;verwachting goed verdragen; de post-operatieve reactie wasnbsp;bij sommige zelfs buitengewoon gering.

Zij kan echter niet in alle gevallen een stormachtigen decursus voorkomen: een aantal pati�nten maakte een ernstigenbsp;post-operatieve reactie door, ook wanneer de voorbehandeling de leverfunctie duidelijk had verbeterd, of zelfs ,,normaalquot;nbsp;had doen worden.

Het is echter zeer waarschijnlijk dat ook bij deze ernstig zieke pati�nten de voorbehandeling haar plicht heeft gedaannbsp;en tot het uiteindelijk herstel heeft bijgedragen.

Mogelijk kunnen nog betere resultaten verkregen worden wanneer, zooals van Amerikaansche zijde is aanbevolen, onmiddellijk na de operatie een intraveneus druppelinfuus metnbsp;10 �/o glucoseoplossing wordt gegeven, met de bedoeling denbsp;lever, op het tijdstip dat haar functie het meest bedreigd wordt,nbsp;zoo veel mogelijk te sterken.

Mijn onderzoek is bij een te klein materiaal verricht om er met zekerheid conclusies uit te kunnen trekken; het ondersteuntnbsp;echter in alle opzichten de opvatting dat de leverfactor bijnbsp;thyreotoxicose van de grootste beteekenis, en in het bijzondernbsp;bij de operatieve behandeling van deze ziekte, onze belangstelling volkomen waard is.

Ofschoon reeds meer dan 75 jaar bekend is, dat bij thyreo-toxicose beschadiging van de lever voorkomt, heeft het langen tijd geduurd voor men tot het inzicht kwam, dat deze ziekelijkenbsp;afwijking rechtstreeks het gevolg is van de thyreotoxicose.

Tot op heden is nog te weinig bekend of, en zoo ja, welke klinische beteekenis de thyreogene leverbeschadiging heeft.

Daartoe wordt begonnen met het geven van een overzicht van de pathologisch-anatomische onderzoekingen op dit gebied, in het bijzonder van die van de laatste 10 jaar, waaruitnbsp;blijkt, dat de bij thyreotoxicose voorkomende leververande-ringen, welke van een groote verscheidenheid zijn en zeernbsp;ernstige vormen kunnen aannemen, door de meeste onderzoekers voor het directe gevolg van beschadiging door het ,,Ba-sedow-gift� worden gehouden. Slechts enkele achten het waarschijnlijk, dat deze het gevolg zijn van cardiale stuwing. Beidenbsp;verklaringen worden ook gecombineerd.

Vervolgens wordt de experimenteele zijde van het vraagstuk belicht, en tot de slotsom gekomen, dat de lever hoogstwaarschijnlijk een uiterst belangrijke rol speelt bij het ontstaan van thyreotoxicose. De leverafwijkingen, welke bij de experimenteele thyreotoxicose analoog zijn aan die, welkenbsp;bij den mensch worden waargenomen, treden op als een directnbsp;gevolg van de functioneele veranderingen, die in dit orgaannbsp;door het teveel aan schildklierhormoon te voorschijn wordennbsp;geroepen.

Hoogstwaarschijnlijk wordt de taak, het organisme van het hormoonoverschot te bevrijden, in hoofdzaak door de levernbsp;vervuld. Dit orgaan vormt door het uitoefenen van deze functie een soort van ,,barri�re�, waardoor de andere organen innbsp;eerste instantie beschermd worden tegen een teveel aan schild-klierincreet. Dit gebeurt echter niet, zonder dat de lever z�lfnbsp;van het thyroxine te lijden heeft.

thyroxinewerking in de lever aan te toonen, nog v��r dit in eenig ander orgaan mogelijk is. Het schildklierincreet be�nvloedt de stofwisseling van de levercel in dien zin, dat eennbsp;versterking van alle stofwisselingsfuncties en een zware stoornis in de resynthese van reservestoffen optreedt.

De voortdurende overbelasting van de celstofwisseling heeft een vermindering van de resistentie van de levercel ten gevolge, waardoor het optreden van celbeschadiging door allerleinbsp;toxische invloeden, hoogstwaarschijnlijk niet in de laatstenbsp;plaats door het thyroxine zelf, verklaard wordt.

Tegelijkertijd vermindert de functioneele reserve van de lever; het gevolg hiervan is, dat op den duur haar vermogennbsp;om het hormoonoverschot uit den bloedstroom weg te nemen,nbsp;insuffici�nt geraakt, een teveel aan thyroxine in circulatienbsp;blijft, de andere organen op hun beurt de nadeelige gevolgennbsp;hiervan ondergaan en de thyreotoxicose klinisch aan hetnbsp;licht treedt.

Klinisch wordt niet zoo zelden icterus als uiting van lever-beschadiging waargenomen; verder is het in een groot aantal van de gevallen gelukt bij thyreotoxicose door middel van hetnbsp;onderzoek naar de leverfunctie, een aandoening van de levernbsp;waarschijnlijk te maken. Niet duidelijk is uit deze onderzoekingen geworden, in welke gevallen beschadiging van de levernbsp;in het bijzonder kan worden verwacht.

Een beschouwing welke zich bezig houdt met de post-opeia-tieve crisis, de complicatie welke het grootste aandeel heeft in de operatieve mortaliteit van de thyreotoxicose, maakt hetnbsp;waarschijnlijk, dat acute leverinsuffici�ntie, die in aansluitingnbsp;aan het operatief ingrijpen optreedt, hieraan ten grondslagnbsp;ligt.

Tot deze conclusie wordt gekomen, nadat hetgene dat bekend is geworden over acute leverinsuffici�ntie bij andere ziekten, in overweging is genomen. In het bijzonder wordt hetnbsp;door acute leverinsuffici�ntie veroorzaakte syndroom, bekendnbsp;als de ,,hyperpyretische leverdood�, aan een nadere beschouwing onderworpen en met de post-operatieve thyreo�d-crisisnbsp;vergeleken. Vastgesteld wordt, dat tusschen beide toestandennbsp;zoowel in klinisch als in pathologisch-anatomisch opzicht eennbsp;bijna volmaakte overeenkomst bestaat.

Er van uitgaande dat de lever bij thyreotoxicose hoogstwaarschijnlijk van de grootste beteekenis is, in het bijzonder bij de operatieve behandeling van deze ziekte, wordt zeer in hetnbsp;kort nagegaan waarop de tegenwoordig gebruikelijke voor- ennbsp;nabehandeling berust, en overwogen welke maatregelen ternbsp;verbetering van den toestand van de lever genomen zoudennbsp;kunnen worden. Het belang van deze levertherapie is zondernbsp;meer duidelijk wanneer men bedenkt, dat, hoe beter de levernbsp;in staat is haar functies na te komen, hoe grooter niet alleennbsp;haar bijdrage in den hormoonafweer van het lichaam zal zijn,nbsp;maar ook hoe kleiner de kans, dat in aansluiting aan het operatief ingrijpen acute leverinsuffici�ntie, en daarmee een ernstige, wellicht doodelijk verloopende thyreo�d-crisis, zal optreden.

Na een korte beschouwing over de moderne levertherapie wordt een voorbehandeling voorgesteld, die naast het gebruikelijke toedienen van sol. Lugoli fort., den nadruk legt op hetnbsp;gebruik van een koolhydraat- en vitaminenrijk dieet, terwijlnbsp;daarbij het gebruik van groote hoeveelheden suiker (150�200nbsp;Gr. p. d.) wordt aangeraden.

In overweging wordt gegeven ook bij de nabehandeling een plaats voor de glucosetherapie in te ruimen.

Het eigen onderzoek, dat vooraf gegaan wordt door een overzicht van den huidigen stand van het onderzoek naar denbsp;leverfunctie, had plaats bij de 32 pati�nten, die allen op de beschreven wijze werden behandeld, en bij wie, door middel vannbsp;de Bromsulphaleinproel, de Quick-test, het nagaan van de uro-bilinurie en het bepalen van het bflirubfnegehalte van hetnbsp;bloedserum, werd nagegaan hoe het stond met de functie vannbsp;de lever, en wel op verschillende tijdstippen: bij komst, nanbsp;voorbehandeling, kort na de operatie, en bij vertrek uit denbsp;kliniek.

In 78 �/o van de gevallen werden stoornissen gevonden, welke voor meer dan de helft van ernstigen aard waren.

Het voorkomen van deze functiestoornissen bleek voornamelijk verband te houden met den ernst en den duur van de ziekte, voorts met den leeftijd van den pati�nt. Het al of niet

Het geiukte door de vooibehandeiing in bijna aiie gevaiien een aanzieniijke verbetering van de ieveriunctie te bewerk-steiiigen, terwiji niet zeiden de stoornissen geheei verdwenen.

De operatie bieek bij nagenoeg aiie pati�nten een zeer on-gunstigen invioed op de ieveriunctie te hebben; bovendien werd een duideiijk verband tusschen de na de operatie optredende functiestoornissen en den ernst van de post-opera-tieve reactie gevonden.

Bij vertrek waren in aiie gevaiien de stoornissen aanzieniijk verminderd oi zeiis geheei verdwenen.

In een slotbeschouwing worden de uitkomsten van het onderzoek ��n voor ��n getoetst aan een voorstelling over de beteekenis van de lever bij thyreotoxicose, zooals die verkregen wordt door de theoretische overwegingen van de eerste hoofdstukken samen te vatten.

De resultaten van het onderzoek zijn in volkomen overeenstemming met deze zienswijze.

Obwohl schon seit mehr als 75 Jahren bekannt ist, dass bei der Thyreotoxikose Beschadigung der Leber vorkommt, batnbsp;es lange Zeit gedauert, bis man zur Ueberzeugung kam, dassnbsp;diese krankhafte Abweichung die direkte Folge der Thyreotoxikose ist.

Bis auf heute weiss man noch zu wenig Bescheid �ber die Tatsache, ob die thyreogene Leberbeschadigung klinische Be-deutung hat, und sollte dieses der Fall sein, welche Bedeutungnbsp;ihr dann beizumessen ware.

Dazu wird zunachst eine Uebersicht von den pathologisch-anatomischen Forschungen auf diesem Gebiete gegeben, spe-ziell von denjenigen der letzten 10 Jahre, aus welchen her-vorgeht, dass die bei der Thyreotoxikose vorkommenden Le-berveranderungen, welche von grosser Verschiedenheit sind und sehr ernste Formen annehmen k�nnen, von den meistennbsp;Forschern f�r die direkte Folge einer Beschadigung durch dasnbsp;,,Basedow-Giftquot; gehalten werden.

Nur wenige halten es f�r wahrscheinlich, dass jene die Folge kardialer Stauung sein sollten.

Es folgt dann eine Er�rterung der experimentellen Seite dieser Frage. Der Verfasser kommt zur Ueberzeugung, dass die Lebernbsp;aller Wahrscheinlichkeit nach eine ausserst wichtige Rollenbsp;beim Entstehen der Thyreotoxikose spielt. Die den mensch-lichen gleichstehenden experimentellen Leberabweichungennbsp;treten auf als direkte Folge der funktionellen Veranderungen,nbsp;die in diesem Organ durch das Zuviel an Schilddr�senhormonenbsp;erzeugt werden.

Ff�chstwahrscheinlich �bernimmt die Leber in der Hauptsache die Aufgabe, den Organismus von diesem Hormon�berschussnbsp;zu befreien. Indem sie dieses tut, bildet sie eine Art �barri�requot;,nbsp;und sch�tzt die andern Organe vorlaufig gegen zuviel Schild-dr�seninkret, wird aber selber vom Thyroxin angegriffen.

lm Experiment gelingt es, die typischen Folgen der Thyroxin-wirkung in der Leber zu zeigen, noch bevor dieses in irgend-einem andern Organ m�glich ist. Das Schilddr�seninkret be-einflusst den Stoffwechsel der Leberzelle solchergestalt, dass sich eine gr�ssere Intensitat der Stoffwechselfunktionen zeigt,nbsp;gleichzeitig mit einer schweren St�rung in der Resynthesenbsp;aller Reservestoffe.

Infolge der fortwahrenden Ueberbelastung des Zellenstoff-wechsels wird die Resistenz der Leberzelle immer schwacher; daraus erklart man die oft vorkommende Zellenbeschadigungnbsp;durch vielerlei toxische Einfl�sse, h�chstwahrscheinlich nichtnbsp;an letzter Stelle durch das Thyroxin selbst.

Zugleicherzeit nimmt die funktionelle Reserve der Leber ab: dieses hat zur Folge, dass sie auf die Dauer nicht gen�gendnbsp;dazu im Stande ist, den Hormon�berschuss aus der Zirkulationnbsp;fort zu schaffen, dass also zuviel Thyroxin im Blute bleibt, dienbsp;anderen Organe darunter zu leiden anfangen und die Thyreo-toxikose klinisch ans Tageslicht tritt.

Klinisch sieht man offers Gelbsucht als Folge einer Leber-beschadigung; in mehreren Falie gelang es bei der Thyreotoxi-kose mittels Leberfunktionspr�fungen Erkrankung der Leber wahrscheinlich zu machen. Aus diesen Untersuchungen istnbsp;nicht deutlich hervorgegangen, in welchen Fallen man speziellnbsp;Beschadigung der Leber erwarten kann.

Eine Betrachtung, die sich beschaftigt mit der post-operati-ven Kiise, der Komplikation, welche zum gr�ssten Teil die operative Mortalitat der Thyreotoxikose verschuldet, macht esnbsp;wahrscheinlich, dass akute Leberinsuffizienz, die nach demnbsp;operativen Eingriff auftritt, dieser Sache zu Grunde liegt.

Der Verfasser kommt zu diesem Schluss, nachdem er all dasjenige, was man �ber akute Leberinsuffizienz bei anderennbsp;Krankheiten erforscht hat, mit in Betracht gezogen hat. Speziell das durch akute Leberinsuffizienz verursachte Syndrom,nbsp;bekannt unter dem Namen ,,hyperpyretischer Lebertodquot;, ziehtnbsp;er zu genauerer Betrachtung heran, und vergleicht es mit dernbsp;postoperativen Thyreoidkrise. Er stellt fest, dass zwischen beiden Zustanden, sowohl in klinischer als auch in pathologisch-.anatomischer Hinsicht eine grosse Uebereinstimmung besteht.

toxikose aller Wahrscheinlichkeit nach von gr�sster Bedeutung ist, namentlich bei operative! Behandlung dieser Krankheit,nbsp;setzt er nun kurz auseinander, worauf die heutzutage ge-brauchliche Vor- und Nachbehandlung beruht, und erwagt,nbsp;v^relche Massnahmen man zur Verbesserung des Leberzustandesnbsp;nehmen k�nnte. Die Wichtigkeit dieser Lebertherapie wirdnbsp;jedem ohne Weiteres einleuchten, wenn man bedenkt, dass, jenbsp;besser die Leber ihre Funktion zu erf�llen im Stande ist, umnbsp;so grosser nicht nur ihr Anted an der Hormonabwehr desnbsp;K�rpers sein wird, sondern auch um so kleiner die M�glich-keit einer im Anschluss an den operativen Eingriff auftretendennbsp;Leberinsuffizienz und dazu einer ernsten, wom�glich t�dlichnbsp;ausgehenden Thyreoidkrise.

Einer kurzen Betrachtung �ber die moderne Lebertherapie folgt nun ein Vorschlag zur Vorbehandlung, die neben demnbsp;gebrauchlichen Verabreichen von sol. Lugoli fort. den Nach-druck legt auf den Gebrauch einer Kohlhydrate- und Vitami-nenieichen Diat, und dabei zum Gebrauch grosser Quantitatennbsp;Zucker (150�200 Gr. d. d.) rat.

In Erwagung wird gegeben, auch bei der Nachbehandlung der Glukosetherapie einen Platz einzuraumen.

Die eigenen Untersuchungen, die von einer Uebersicht des heutigen Standes der Leberfunktionspr�fung vorangegangennbsp;werden, fanden statt an 32 Pati�nten, die alle in der beschrie-benen Weise behandelt wurden, und bei denen, mittels dernbsp;Bromsulphaleinprobe, des Quick-testes, durch das Beobachtennbsp;der UTobilinurie, und das Bestimmen des Bflirubfngehaltes imnbsp;Blutserum, verfolgt wurde, wie es stand um die Leberfunktion,nbsp;und zwar zu verschiedenen Zeiten: beim Eintreffen in dienbsp;Klinik, nach der Vorbehandlung, kurz nach der Operation undnbsp;bei der Entlassung.

78 ^lo der Falie wiesen St�rungen aui, welche zur grosseren Hellte ernsthafter Art waren.

Es steilte sich heraus, dass das Vorkommen dieser Funktions-st�rungen hauptsachlich zusammenhangt mit dem Ernst und der Dauer der Krankheit, ausserdem mit dem Alter des Pati�nten.nbsp;Ob das Herz dabei beteiligt war, war von nebensachlicher Bedeutung.

Es gelang durch die Vorbehandlung in last allen Fallen eine beirachtliche Veibessemng der Lebeiiunktion za erreichen,nbsp;wahiend nicht selten St�rungen voilkommen verschwanden.

Es zeigte sich, dass die Operation bei nahezu allen Pati�nten sehr ung�nstig auf die Leberfunktion wirkte; ausserdem tiatnbsp;ein deutlicher Zusammenhang zwischen den nach der Operation auftretenden Funktionsst�rungen und dem Ernst der post-operativen Reaktion zu Tage.

Bei der Entlassung waren in allen Fallen die St�rungen merk-lich zur�ckgegangen, oder sogar voilkommen verschwunden.

In einer Endbetrachtung werden die Ergebnisse der Unter-suchung verglichen mit einer Vorstellung �ber die Bedeutung der Leber bei der Thyreotoxikose, wie diese geformt wurdenbsp;durch die Zusammenfassung der theoretischen Betrachtungennbsp;in den ersten Kapitein.

Liver damage accompanying thyrotoxicosis has been known for more than 75 years. Nevertheless a long time has passednbsp;before this condition was recognised to be a direct result ofnbsp;the thyrotoxicosis.

Up till now it is not sufficiently understood whether the thyrogenic liver damage has a clinical significance, or not.

The author surveys the literature on the pathologic-anatomical data concerning the subject, especially those of the last 10 years. It appears that the liver-changes occurring in thyrotoxicosis are of a great variety, and can assume very seriousnbsp;shape.

Most investigators consider these hepatic lesions as a direct result of thyroxin poisoning, while a few think it probable thatnbsp;these are the consequence of cardiac congestion.

Then the experimental side of the problem is exposed, and the author concludes, that the liver most probably plays a verynbsp;important part in the pathogenesis of thyrotoxicosis.

The hepatic lesions in experimental thyrotoxicosis are analogous to those observed in man. They appear as a direct result of the functional changes, which are called forth in this organnbsp;by the surplus of the thyroid hormone.

The task of delivering the organism from the hormone excess, is most probably chiefly performed by the liver. Thus it formsnbsp;a kind of barrier, by which the other organs are in first instancenbsp;protected against a surplus of thyroxin.

This does not happen however, without the suffering of the liver itself from the thyroid secretion. In the experiment thenbsp;typical effects of thyroxin action can be demonstrated in thenbsp;liver, before this is possible in any other organ. The thyroidnbsp;hormone affects the metabolism of the liver cell; thus an intensifying of all metabolic functions and a heavy disturbance innbsp;the resynthesis of reserve-materials appears.

The continual overloading of the cell-assimilation results in a decrease of the resistance of the liver cell. This decreasednbsp;resistance explains the cell damage, caused by all kinds of toxicnbsp;influences, most probably not in the least by thyroxin itself.

In the long run its faculty of removing the hormone surplus from the blood current fails; an excess of thyroxin remains innbsp;circulation; the other organs in their turn experience the detrimental results, and thyrotoxicosis comes forward clinically.

As a clinical feature of liver damage, jaundice is not rarely observed; moreover in a great number of cases it has been possible by means of the various tests for liver function, to establish signs of hepatic involvement. It has not become clearnbsp;however, in which cases damage of the liver can be expectednbsp;in particular.

The greatest share in the operative mortality of thyrotoxicosis is due to the occurence of a post operative crisis, the cause of which probably lies in acute hepatic insufficiencynbsp;following the operation.

This is concluded after considering the features of acute insufficiency of the liver in other diseases. The syndrome,nbsp;caused by acute liver insufficiency, known as ,,the hyperpyreticnbsp;liver deathquot;, is particularly subjected to a nearer observation,nbsp;and is compared with the post operative thyroid crisis. Bothnbsp;conditions, in clinical as well as pathologic-anatomical respect,nbsp;appear to be almost perfectly alike.

Proceeding from the fact, that the liver most probably is of the greatest importance in thyrotoxicosis, particulary in thenbsp;operative treatment of this disease, the usual pre- and postoperative treatments are analysed, and then it is considered,nbsp;which measures might be taken to improve the condition of thenbsp;liver.

The importance of this liver therapy is stressed by the points, that the better the liver is capable of performing its functions,nbsp;not only the more it will be successful in protecting the organism against thyroxin, but also the less the change of development of post operative hepatic insufficiency, and an eventualnbsp;(letal) thyroid crisis, will be.

After a summary of the modern principles of liver therapy is given, a pre-operative treatment is suggested, which, next tonbsp;the usual administration of Lugol�s solution, emphasizes anbsp;carbohydrate diet, rich in vitamines, while moreover the use ofnbsp;large quantities of glucose (150�200 Gr. a day) is advised.

The glucose therapy, as a routine method, is also suggested in the post-operative treatment.

A brief survey of the present state of the various tests for hepatic function, proceeds the authors investigations on 32 patients, all treated in the way described, by means of the Brom-sulphalein test, the Quick hippuric acid test, the tracing of thenbsp;urobilinury, and the determination of the bilirubine content ofnbsp;the blood serum.

These tests were performed at different periods; on arrival, after pre-operative treatment, shortly after the operation, andnbsp;on departure.

In 78 ^/o of the cases evidence was found of impaired fiver function. In more than half of these cases the disturbances werenbsp;of a serious nature.

The occurence of hepatic dysfunction appeared to be chiefly connected with the seriousness and the duration of the disease,nbsp;further with the age of the patient. The existence or non-exis-ence of heart involvement was herewith of adventitious significance only.

By the pre-operative treatment in almost all cases a considerable improvement of the liver function could be brought about, while not rarely the disturbances disappeared entirely.

Almost invariably the operation caused a serious disturbance of the liver funcion; m.oreover a distinct connection was foundnbsp;between this dysfunction of the liver and the seriousness of thenbsp;post operatfve course.

On departure in all cases the disturbances had considerably decreased, or even entirely disappeared.

In a final conclusion the results of the investigation are tested on a representation about the significance of the liver in

thyrotoxicosis, as it is obtained by summing up the theoretic contemplations of the first chapters.

LITERATUURLIJST.

Abelin, I., E. G o 1 d e n e r en B. K o b o r i: �Ueber die Bedeutung des Fettes f�r die Stoffwechselwirkung der Schilddr�se.quot;

Abelin, I. en P. K�rsteiner; ,,Ueber den Einflusz der Schilddr�sensub-stanzen auf den Fettstoffwechsel.quot;

Adlersberg, D. en H. Minibeck: ,,Ist die Hippursaureausscheidung nach Belastung mit Benzoesaure eine brauchbare Leberfunktionspr�-fung?quot;

A 11 h a u s e n, T. L. ,,Effects of administration of glucose and insulin on the glycogen content of normal and experimental damaged livers.quot;

A 11 h a u s e n, T. L. en G. K. Wever, ,,Galactose tolerance in hyperthyroidism.quot;

Asher, L. en V. C a 1 v o�C r i a d o: �Nachweis der entstehung von Kohlehydraten aus Fett und Abhangigkeit derselben von der Leber.quot;nbsp;Biochem. Ztschr. 164: 76�96, 1925.

Askanazy, M. ,,Pathologisch-anatomische Beitrage zur Kenntniss des Morbus Basedowii, insbesondere fiber die dabei auftretende Muskel-erkrankung.quot;

B a r g e n, J, A. en F. W, Rankin: �Tests of hepatic function in carcinoma; their value in cases of neoplasm of the colon with, and without metastasis to the liver.quot;

Bartels, E. C. �Liver function in hyperthyroidism as determined by the hippuric acid test.quot;

226

Bartlett, Jr., W. ,,The hydration of hyperthyroid patients and its relationship to edema, especially cerebral.quot;

Bauer �Die Pr�fung der Leberfunktion mittels der Probe auf alimentare Galaktosurie.quot;

Beaver, D. C. en J. de J. Pemberton; ,,The pathologic anatomy of the liver in exophthalmic goiterquot;.

Berman, A. J. ,,Functioneel leveronderzoek met Natrium-D-lactaat.quot; Acad. Proefschrift, Amsterdam, 1939.

a n c k, E. E. ,,Carbohydrate metabolism in thyrotoxicosis; an experimental study.quot;

Surg. Gyn. amp; Obst. 71: 156�167, 1940. u m, F. en R. G r � t z n e r; ,,Jodumsetzungen im Organismus.quot;

Bokkel Huinink, J. W. G. ten ,,Over de verklaring van de urobili-nurie bij haematomen en een nieuw gezichtspunt betreffende het ontstaan van urobilinogeen uit galkleurstof.quot;

B o 11 m a n, J. L. en F. C. M a n n; ,,Experimentally produced lesions of th� liver.quot;

Boyce, F. F., J. R. Veal en M. A. M c F e t r i d g e: ,,An analysis of the mortality of gall-bladder surgery.quot;

B o y c e, F. F. en E. M. M c F e t r i d g e; �Studies of hepatic function by the Quick hippuric acid test.quot;

B � s 1, O. ,,Ueber die Einwirkung von Thyroxin auf den Glycogengehalt des Skelettmuskels und der Leber bei Meerschweinchen.quot;

Brandis, H. J. von ,,Neuere Untersuchungen iiber den Wert der Leber-funktionspriifung f�r die chirurgische Indikationsstellung.quot;

B r 0 c h n e r�M o r t e n s e n, K. en E. M 0 T1 e r; �The cholesterol content of the bloodserum in thyrotoxicosis.quot;

227

Bryan, A. W. ,,Clinical and experimental studies of sodium benzoate: value of sodium benzoate test of renal function and effect of injury ofnbsp;liver on hippuric acid synthesis.quot;

Bunge, G. en D. S c h m i e d e b e r g; ,,Ueber die Bildung der Hippur-saure.quot;

B�rger, M. en H. H a b s: Ueber St�rungen der Cholesterin- und Fett-resorption bei Lebercirrhose.quot;

B�rger, M. ,,Die klinische Bedeutung des hyperglykamisierenden Prinzips im Pankreas.quot;

Burton, F. W. ,,Pigmentation and other cutaneous affections in Graves� Disease.quot;

B � 11 n e r, ,,Ueber post-operatives Leberkoma und Insulintraubenzucker-nachbehandlung.quot;

Cameron, G. R. en W. A. E. Karunaratne: ,,Liver changes in exophthalmic goiter.quot;

Cramer, W. en Krause R. A.: ,,Carbohydrate metabolism in its relation to the thyroid gland.quot;

228

Davis, N. C. en G. H. Whipple: ,,The influence of fasting and various diets on the liver injury effected by chlorophorm anesthesia. quot;

Drags ted t, C. A. en M. A. Mills: ,,Bilirubinaemia and Bromsulphalein retention.quot;

D r e s e 1, K., G o 1 d n e r, M. en H i m m e 1 w e i t, F.; ,,Zum Basedowpro-blem.quot;

Drill, V. A. en H. W. Hays: �Hyperthyroidism and liverfunction in relation to B. vitamins.�

E d e r, M. D. ,,Three cases of jaundice occuring in persons suffering from exophthalmic goiter.�

E i s s, S. ,,Conservation of hepatic function in gall-bladder operations.quot; Ann. o. Surgery 98: 348�353, 1933.

E i t e 1, H. en A. L o e s e r: Beziehungen zwischen Hypophysenvorderlap-pen, Schilddriise und Kohlehydratstoffwechsel der Leber.�

E i t e 1, H. en A. L o e s e r: �Schilddr�sentatigkeit und Hypophysenvorder-lappen.quot;

Farner, E. ,,Beitrage zur pathologische Anatomie des Morbus Basedowii mit besonderen Ber�cksichtigung der Struma.quot;

Fiessinger, N., F. Thiebaut en J. Dieryck: ,,1'Epreuve de la galctosurie dans les ict�res.quot;

Forsgren, E. �On he relationschip between the formation of bile and glycogen in the liver of rabbit.�

Forsgren, E., Wilander, O., Agren G. en Holmgren Hj.; ,,Ueber Glykogen- und Gallenbildung in der Leber.�

229

Frazier, W. D. en A. B. F r i e m a n: ,,Alterations in liver glycogen following thyroid, iodine and glucose feedings.�

Freund, I. ,,Ueber neuere Modifikationen der Leberfunktionspriifung mit Lavulose- und Galaktosebelas.tung.'�

Friedmann, E. en H. T a c h a u: �Ueber die Bildung des Glykokolls im Tierk�rper.�

G e r 1 e i, P. �N�crose du foie cons�cutive a 1'empoisonnement par la thyroxine.�

G i s s e 1, ,,Leberschadigungen bei Morbus Basedow und ihre Gefahren f�r die Operation.�

Graham, E. A. �The resistance of pups to late chlorophorm poisoning in its relation to liver glycogen.�

Graham, E. A. �Lowering the mortality after operations on the biliary tract.�

H a b a n, G. �Ueber die Leberveranderungen bei Morbus Basedowii mit besonderer Ber�cksichtigung der Lebercirrhose.�

H a b a n, G. ,,Nierenveranderungen bei Basedowscher Krankheit und experimentellem Flyperthyreidismus.quot;

(Zieglers) Beitr. z. path. u. z. allgem. Pathol. 98: 136�144, 1936/37. Flabershon, W. ,,Exophthalmic goiter; heart disease; jaundice; death.quot;nbsp;Lancet 1: 510, 1874.

Hashimoto, H. ,,The heart in the experimental hyperthyroidism with special reference to its histology.�

Heinemann, K. ,,Experimentelle Untersuchungen zur Frage der ser�sen Entz�ndung bei Ratten, Kaninchen, und Katzen.�

(Zieglers) Beitr. z. path. u. z. allgem. Path. 98 : 545�562, 1936/37. Heinemann K. ,,Zur Frage des Vorkommens einer ser�sen Hepatitisnbsp;heim Menschen.�

230

H e i n 1 e i n, H. en I. D i e c k h o f f: �Organveranderungen durch Thyroxin.quot;

Virchows Arch. f. path. Anat. u. Phys. 297 : 252�264, 1936. Heilmeyer, L. ,,Blutfarbstoffwechselstudien. III Mitteilung: Blutmause-rung und Leberfunktion beim Morbus Basedow.quot;

H e r 1 i t z, C. W. ,,A contribution to the knowledge of the function of the liver and the reticulo-endothelial system, particularly in infectiousnbsp;diseases of children.quot;

H e y d, C. G. ,,The liver and its relation to chronic abdominal infection.quot; Ann. o. Surg. 79 : 55�77, 1924.

Himmelberger, L. R. ,,A thyroid hormone in the blood and urine in Graves' disease.quot;

H i r o s e, M., ,,Ueber die alimentare Galaktosurie bei Leberkrankheiten und Neurosen.quot;

Hirst ,,Mortality of operations after strumectomy in cases of exophthalmic goiter with special reference to gynecological operations.quot;

Holst, J. ,,Pathologische Anatomie der Organe ausser der Schilddr�se bei der Basedowschen Krankheit.quot;

New England J. Med. 215: 432, 1936. de Josselin de Jong, R. ,,Die pathologische Anatomie der Strumanbsp;bei Hyperthyreose resp. Morbus Graves-Basedow.quot;

Judd, E. S. �The physiology of the liver and its relation to surgery of the biliary tract.�

K a s t e r t ,,Experimentelle Untersuchungen fiber den Einflusz des Schild-drtiseninkretes auf die Leberzelle.�

231

Kerr, W. J. en G. Y. R u s k: �Acute yellow atrophy associated with hyperthyroidism.quot;

Kerr, W. J. ,,Necrosis of heart and liver in thyrotoxicosis, with some notes on possible changes in other organs.quot;

K r a y e r, O. ,,Ueber Verteilung und Ausscheidung des Jodes nach Zu-fuhr von Schilddr�senstoffen.quot;

Kugelmann, B. ,,Ueber die St�rungen im Kohlehydratstoffwechsel helm Morbus Basedow.quot;

K u r i y a m a, S. �The influence of thyroid feeding upon carbohydrate metabolism.quot;

Laird, W. R., B. F. B r u g h en W. V. W i 1 k e r s o n: �Liver function studies and their clinical correlations.quot;

Lehman, E. P. en E. W. Shearburn: ,,Thyrotoxicosis, including a study of the duration of preoperative treatment.quot;

M a d d o c k, W. G., S. Pedersen en F. A. C o 11 e r: �Sudies of the blood chemistry in thyroid crisis.�

232

Mager, A. ,,Die alimentare Hyperglykainie bei Morbus Basedow und Thyreotoxikosen.�

M a nn, F. C. ,,Hepatic function in relation to hepatic pathology: Experimental observations.quot;

Manzini, C. ,,Anatomisch-pathologische Veranderungen der Leber und ihre histopathogenetische Deutung beim Morbus Flaiani-Basedow.quot;nbsp;Zentr. blatt f. allgem. Path. u. Path. Anat. 67: 73, 1937.

Marine, D. en L e n h a r t, C. H. ,,Pathological anatomy of Exophthalmic Goiter.quot;

Markoff, G. N. ,,Ueber den Einflusz des Thyroxins auf die Gewebs-oxydation.quot;

M a 11 i, H. ,,Ueber die Kombination von Morbus Basedowii mit Thymus hyperplasie.quot;

Mayo, C. H. en J. d e J. Pemberton: �Surgery of the thyroid and its mortality.quot;

Mills, M. A. en C. A. D r a g s t e d t: ,,Bromsulphalein dye retention test as a measure of functional activity of reticulo-endothelial system.�nbsp;Proc. Soc. Exp. and. 34: 228�231, 1936.

M Y h r m a n, G. �Ueber die Einwirkung des Thyroxins auf die Gewebs-oxydation.quot;

O'Leary, P. A., R. H. Greene en L. G. R own tree: Diseases of the liver: the various types of syphilis of the liver with refenrence to testsnbsp;for hepatic function.quot;

O p i e, E. L. en L. B. Alford; ,,The influence of diet upon necrosis caused by hepatic and renal poisons.'

Panthaleon vanEck, H. J. M. van, ,,De insuline-glucose therapie by leveraandoeningen.quot;

233

Pende, N. ,,La glande thyroide dans ses rapports avec l'acidose diab�-tique.�

P e 11 a V e I, C. A. ,,Beitrag zur Pathologischen Anatomie des Morbus Ba-sedowii.quot;

P i e r s o 1, G. M. en M. M. Rothman: ,,Practical value of liver function tests.�

Quick, A. J. ,,The site of the synthesis of hippuric acid and phenyl-aceturic acid in he dog.quot;

Q u i c k, A. J. �The synthesis of hippuric acid: a new test of liver function.quot;

Quick, A. J., M. Stanley-Brown en F. W. Bancroft: ,,A study of the coagulation defect in hemophilia and in jaundice.quot;

Quick, A. J. �Clinical value of the test for hippuric acid in cases of disease of the liver.quot;

R a a b, W. en C. T e r p 1 a n: ,,Morbus Basedowii mit subacuter Leber-athrophie.quot;

Rautmann, H. ,,Pathologisch-anatomische Untersuchungen fiber die Ba-sedowsche Krankheit.quot;

R a V d i n, I. S. �Some aspects of carbohydrate metabolism in hepatic disease.quot;

R e t z 1 a f f, L. ,,Ueber das Vorkommen von Leberschadigung bei Morbus Basedow.quot;

Robertson, W. E., W. A. S a 1 m, F. W. Konzelmann:,,Functional capacity of the liver-, comperative merits of the five most popularnbsp;tests.�

R o m e i s, B. ,,Untersuchungen iiber die Wirkung des Thyroxins.quot; Biochem. Ztschr. 135: 85�107, 1923.

Rosenthal, S. M. �The phenoltetrachlorphtalein test for hepatic function.quot;

234

Rosenthal, S. M. en E, C. White: ,,Clinical application of the Brom-sulphalein test for hepatic functionquot;.

Rosenthal, S. M. en W. Bourne: ,,The effect of anaesthetics on hepatic function.�

R � s s 1 e, R., �Ueber die Veranderungen der Leber bei der Basedowschen Krankheit und ihre Bedeutung f�r dit Entstehung anderer Organskle-rosen.�

R u b i n o, P., B. Varela en J. A. Collazo: ,,Vergleichende Versuche liber die Wirkung des Insulins und des Synthalins auf die Glycogen-menge der Leber und des Muskels.quot;

Sanger, B. J. en E. G. Hun: ,,The glucose mobilization rate in hyperthyroidism.quot;

Sattler ,,Die Basedow'sche Krankheitquot; in Graefe-Saemisch's Handbuch der gesamten Augenheilkunde.

S c h e 11 o ng, F. en B. E i s 1 e r: ,,Experimentelle Beitrage zur Funktions-priifung der Leber und des reticulo-endothelialen Apparatus mit Farb-stoffen; der klinische Wert der Leberfunktionspriifung mit Tetrachlor-phenolphtalein.quot;

Schmidt, R. ,,Zur Klinik der Basedowschen Erkrankung und thyreogener Krankheitszustande �berhaupt.quot;

Schneider, E. ,,Ueuber neuere Gesichtspunkte in der Behandlung des Morbus Basedow.quot;

Schneider, E. en E. W i d m a n n: �Klinische und experimentelle Unter-suchungen zum Problem des Kropfes und der Basedowschen Krankheit.� Dtsch. Ztschr. f. Chirurgie 241: 15�33, 778�794, 1933.nbsp;Sch�nholzer, G. ,,Der Einflusz des Thyroxins auf die Eiweiszspeiche-rung in der Leber.�

S c h r u m p f, C. A. A. ,,Ein klinischer Beitrag zur Untersuchung der Leber-funktion bei Thyreotoxikose.quot;

235

S c i a k y, I. �Hyperthyro�dsme exp�rimental chez diff�rentes esp�ces animales.quot;

Shay, H. en E. S c h 1 o s s: ,,Painless jaundice; its differential diagnosis by the gelactose tolerance test.quot;

S h o r r, E., H. B. Richardson en H. G. Wolff: ,,Endogenous glycine formation in myopathies and Graves' Disease.quot;

S i c k e m e i e r, E. W. ,,Die concentratie der natriumionen in het bloed-serum by hyperthyreose in verband met de indicatie tot operatie van de struma.quot;

S i m i c i, D., M. Popescu en A. Craifaleanu: ,,L'action du glucose commercial, administr� comparativement par les voies digestive et intravei-neuse.quot;

S i m o n d s, J. P. en W. W. B r a n d e s: ,,The effect of experimental hyperthyroidism and of inanition on the heart, liver and kidneys.quot;

Smyth, F. S. en G. H. Whipple: �Influence of chloroform and phosphorus on bile fistula dogs.quot;

Snapper, I., A. Grtinbaum en J. Neuberg: �Ueber die Hippur-sauresynthese in der iiberlebenden Niere von verschiedene Tiergat-tungen, auch vom Menschen.quot;

Snell, A. M. en J. E. Plunkett: ,,The hippuric acid test for hepatic function: its relation to other tests in general use.�

Snell, A. M. en T. B. Magath: ,,The use and interpretation of tests for liver function.quot;

S u t c 1 i f f, E. H. ,,An extraordinarily acute case of Graves disease.quot; Lancet I: 717, 1898.

236

S w e r t z, J. M. A. ,,Het Na. gehalte van het bloedserum bij hyperthyreoidie in verband met de indicatie tot strumectomie.quot;

Thannhauser, S. J. en H. Schaber: ,,Ueber die Beziehungen des Gleichgewichtes Cholesterin und Cholesterinester im Blut und Serumnbsp;zur Leberfunktion.quot;

Thompson, W. O., S. G. Taylor, K. A. Meyer: �Factors influencing operative mortality in exophthalmic goiter.quot;

V nbsp;nbsp;nbsp;e e 1 e n, A W. C. v a n, ,,De morphologische veranderingen van de lever

V nbsp;nbsp;nbsp;e r s c h u r e, J. C. M. D. ,,Natriumgehalte van het bloedplasma en thyreo-

Wallace, G. B. en J. S. Diamond: ,,The significance of urobilinogen in the urine as a test for liverfunction.'

White, W. H. ,,On the prognosis of secondary symptoms and conditions of exophthalmic goiter.�

V nbsp;nbsp;nbsp;o u m a n s, J. B. en L. M. Warfield: ,,Liver injury in thyrotoxicosis as

Zawadowsky, B. M. en Perelmutter: ,,Ueber das Schicksal des Thyroxins im Blute und in den Geweben der hyperthyroidisiertennbsp;Hiihner.�

237

Z e 1 d e n r u s t, J. en C. C. van Beek; �Morphologische en experimen-teele bijdrage tot de pathogenese van leveraandoeningen bij Morbus Basedowiquot;.

�fTfSh^Jct, n;. nbsp;nbsp;nbsp;^nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;;3lt; ns .1 .'? U�t fl s b I �} S

liJ I! nbsp;nbsp;nbsp;afgt; io}-9S6ib{W stss�

t nbsp;nbsp;nbsp;v-if! p�-tnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�:

: ' ' nbsp;nbsp;nbsp;� naeet-i�a� ;e89 ;amp;c naO .V .T

.J�M gt;r{t :HE un�bl

� nbsp;nbsp;nbsp;'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;' �nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^�^^, V,.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;� :�tiFnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�? -niM �� quot;'

Ja gt;t r^^:fe.W, p.:;, nbsp;nbsp;nbsp;--�t. f-'

lt; nbsp;nbsp;nbsp;�# X s.

�........Y

gt;i({,yc5

STELLINGEN,

De crisis na strumectomie wegens thyreotoxicose moet worden opgevat als een auto-intoxicatie, veroorzaakt door hetnbsp;insuffici�nt worden van de lever.

11.

Het is gewenscht bij de voor- en nabehandeling bij operatie wegens thyreotoxicose een plaats in te ruimen voor een behandeling, welke verbetering van de leverfunctie ten doel stelt.

III.

De chirurgische behandeling van pati�nten met long-tuber-culose behoort uitsluitend te geschieden op aanwijzing van een long-arts.

IV.

Bij de behandeling van den status asthmaticus verdient het aanbeveling adrenaline in den vorm van een suspensie in olienbsp;toe te passen.

Phtisis pulmonum kan zich ontwikkelen in aansluiting aan een primaire infectie met tubercelbacillen.

VI.

Bij de operatieve behandeling van orbita-tumoren is het volgen van den transcranieelen weg te verkiezen boven de ope-ratiemethode van Kr�nlein.

VIL

De �h�modiagnostic rapidequot; volgens Brumpt (waarbij in een druppel bloed de (typhus)agglutininen direct worden aangetoond door middel van een gekleurde bacteriesuspensie) isnbsp;minder betrouwbaar dan de gewone reactie van Widal en isnbsp;voor den medicus practicus ongeschikt.

VIII.

Bij hydrocephalus internus overwege men, na voorafgaande ventriculographie, de mogelijkheid van een operatieve behandeling (ventriculostomie volgens Stookey en Scarff).

IX.

Men zij voorzichtig met het toepassen van sulfanilamide en sulfapyridine bij otitis media.

Het R�ntgenonderzoek vormt een niet te verwaarloozen hulpmiddel bij de diagnostiek van de placenta praevia.

XI.

De behandeling van chorea minor met intralumbale injecties van eigen serum dient meer te worden toegepast.

BESCHADIGING VAN DE LEVER BI) THYREOTOXICOSE

HIP

s�m

BESCHADIGING VAN DE LEVER BI] THYREOTOXICOSE

(EEN KLINISCHE STUDIE)

PROEFSCHRIFT

MARIUS WILLEM VAN WEEL

'mMAquot;

HOOFDSTUK I.

OVER DE BIJ THYREOTOXICOSE VOORKOMENDE LEVER VERANDERINGEN.

HOOFDSTUK III.

OVER DE VOOR- EN NABEHANDELING BIJ OPERATIE WEGENS THYREOTOXICOSE.

HOOFDSTUK IV.

OVER EXPERIMENTEEL- EN FUNCTIONEEL LEVERONDERZOEK.

84

114

No. 1. L. B.

116

No. 2. V. d. S.�B.

118

O)

No. 3. B. de B.�v. d. B.

120

No. 4. �. H. 2.�W.

122

No. 5. W. den B.�de B.

CO

CN

124

No. 6. R. de R.

CN

126

No. 7. A. V.

128

No. 8. T. B.

O)

CA

130

CO

No. 9. J. H. V. d. H.

132

No. 10. P. A. de M.�M.

CO

CO

134

No. 11. A. J. S.

CO

136

No. 12. G. V.

CO

138

No. 13. M. C. W.�V. E.

CO

140

No. 14. T. W.

142

No. 15. D. J. K. N.

CO

144

No. i�. M. H.�Ier 11.

lO

146

No. 17. M. V. M.

148

No. 18. A. H. H.

150

No 19. H. A. H.

152

No. 20. O. D.

CO

154

No. 21. D. V.

LO

LO

156

No. 22. J. K.�den H.

LO

158

No. 23. D. D.�V.

agt;