TER VERKRIJGING VAN DE GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE RIJKS-UNIVERSITEITnbsp;TE UTRECHT, OP GEZAG VAN DEN WAARMEMEN-DEN RECTOR MAGNIFICUS L. VAN VUUREN, HOOG-LEERAAR IN DE- FACULTEIT DER LETTEREN ENnbsp;WIJSBEGEERTE, VOLGENS BESLUIT VAN DEnbsp;SENAAT DER UNIVERSITEIT TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DE FACULTEIT DER GENEESKUNDEnbsp;TE VERDEDIGEN OP DINSDAG 23 JUNI 1942, DESnbsp;NAMIDDAGS TE 4 UUR

JAN COUPERUS

Bij het voltooien van dit pcoejschrijt wil ik in de eerste plaats U, Bestaurderen der Scrineriusstichting, mijn oprechte dank betuigen voor het feit, dat Gijnbsp;door de toekenning van een studietoelage een academische studie voor mij hebt mogelijknbsp;gemaakt. De belangstelling waarmede Gij mijn studie gevolgd hebt, en het vertrouwennbsp;dat Gij mij hierbij geschonken hebt, zijn mij een voortdurende steun geweest, De taak,nbsp;die ik mij hierdoor voelde opgelegd, heb ik naar mijn beste weten gepoogd te voUnbsp;brengen.

U, Zeergeleerde H i n g st, dank ik in het bijzonder voor alles wat Gij in deze jaren voor mij geweest zijt. Niet alleen in Uw functie vari secretaris^penningmeester, en later'nbsp;van voorzitter der Scrineriusstichting, maar ook in andere omstandigheden heb iknbsp;nimmer tevergeefs Uw raad gevraagd. In moeilijke en vreugdevolle tijden hebt Gijnbsp;steeds blijk gegeven van Uw medeleven. Dankbaar gedenk ik de gastvrijheid, die iknbsp;in Uw huis genoten heb.

U, Hoogleer aren en Docenten van de Medische, N atuurphilosophische en Theologische faculteiten der Utrechtsche Universiteit, en van de Medische faculteit der Groningsche Universiteit betuig ik mijn dank voor het van U genoten onderwijs.

Dat Gij mij als assistent aan Uw kliniek hebt willen verbinden beschouw ik als een groot voorrecht. Voor het vele dat ik in deze hoedanigheid van U geleerd heb, betuignbsp;ik U mijn welgemeende dank. Niet minder ben ik U erkentelijk, dat ik onder Uwnbsp;leiding dit proefschrift heb mogen bewerken. De wijze waarop Gij mij hierbij tegemoetnbsp;zijt gekomen en het vertrouwen dat Gij mij geschonken hebt, worden door mij hoognbsp;gewaardeerd.

Toen ik het plan van een onderzoek naar de beteekenis van het vitamine E in de Neurologie met U kwam hesvreken, hebt Gij mij niet alleen gastvrijheid innbsp;Uw laboratorium verleend, doch mij tevens vele richtlijnen gegeven in het voor mijnbsp;nieuwe gebied der vitamineleer. Het zij mij vergund U hiervoor mijn hartelijke danknbsp;te betuigen.

Zonder Uw steun en medewerking zou dit onderzoek zeer veel moeilijkheden hebben opgeleverd. Ik dank U hartelijk voor de hulp waarmede Gij mij terzijde hebtnbsp;gestaan, en voor de wijze waarop Gij mij Uw groote kennis ten dienste hebt gesteld.nbsp;Aan de vele gesprekken, die ik met U gevoerd heb, bewaar ik de meest aangenamenbsp;herinneringen.

De twee /aar, die ik als student-assistent aan Uw laboratorium verbonden ben geweest, hebben in hooge mate aan mijn ontwikkeling bijgedragen.

Dat ik in Uw kliniek mijn psychiatrische opleiding zal mogen ontvangen stemt mij zeer erkentelijk.

De hulpvaardigheid waarmede Gij mij terzijde hebt gestaan, wanneer ik Uw raad vroeg, is voor mij steeds een groote steun geweest. In het bijzonder dank ik U voornbsp;de wijze, waarop Gij mij in het neurologische onderzoek hebt ingeleid.

Ik dank U niet alleen -voor de hulp, die ik bij het klinische werk menigmaal van U ontvangen heb, maar ook voor de belangstelling die Gij voor mijn proefschriftnbsp;getoond hebt.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;J

U, Vader, ben ik dank verschuldigd, dat Gij mij de gelegenheid tot studie geboden hebt. De vrijheid, die ik van U genoten heb, stel ik op hooge prijs.

Mijn Verloofde dank ik voor de hulp � en medewerking, die ik bij mijn studie van haar ontvangen heb. Evenals mijn geheele studie bevat ook dit proefschrift voornbsp;ons vele gemeenschappelijke herinneringen.

Ten slotte een woord van dank aan mijn mede-assistenten en aan de verpleegsters van de Psych. Neurol, kliniek, alsmede aan allen, die aan het totstandkomen van ditnbsp;proefschrift hebben bijgedragen, voor de verleende medewerking.

In het bijzonder dank ik Mejuffrouw V ol m e r en den Heer Snoek voor hun waardevolle hulp.

Het ontstaan van verlammingen door een tekort aan vitamine E, zoowel bij jonge ratten (Evans en Burr 1928) als bij volwassen rattennbsp;(Ringsted 1935) en de oveteenkomst van de pathologisch anatomische afwijkingen, die hierbij gevonden werden (Einarson ennbsp;Ringsted 1938), met neurologische aandoeningen bij de mensch,nbsp;zooals spierdystrophie�n en amyotrophische lateraalsclerose, was voornbsp;Bi c k n e 11 (1940) en W e c h s 1 e r (1940), onafhankelijk van elkaar,nbsp;aanleiding het vitamine E therapeutisch bij deze ziekten toe te passen.nbsp;De gunstige resultaten, die zij mededeelden, zijn door latere onderzoekersnbsp;ten deele wel, doch grootendeels niet bevestigd.

Het is echter geenszins bekend of men in gevallen van deze ziekten te doen heeft met een, hetzij absolute, hetzij relatieve E-avitaminose.nbsp;Bovendien is geen der onderzoekers in staat geweest, eenvoudig omdatnbsp;de methode van onderzoek nog niet ten dienste stond, de opname in hetnbsp;bloed van toegediend tocopherol (d.i. het zuivere vitamine E) te contro-leeren. Het was derhalve mogelijk, daar er bovendien verschillendenbsp;praeparaten gebruikt waren, dat het verschil in verkregen resultaat toegeschreven moest worden aan een verschillend tocopherolgehalte van hetnbsp;praeparaat of aan een gestoorde resorptie.

Gezien de machteloosheid waarmede men tot nu toe tegenover deze ziekten stond, leek het ons van belang een onderzoek in te stellen naarnbsp;de aetiologische en therapeutische beteekenis van het vitamine E bijnbsp;deze ziekten, en wel door speciaal aandacht te schenken aan het tocopherolgehalte van het bloedserum. De door Emmerie en Engelnbsp;(1939) medegedeelde en later nog door Emmerie (1941, 1942) nadernbsp;uitgewerkte bepalingsmethode van tocopherol in bloedserum stelde onsnbsp;hiertoe in staat. Het kwam ons voor, dat hierdoor de mogelijkheid bestondnbsp;een eventueele E-avitaminose op het spoor te komen, terwijl bovendiennbsp;door de opname in het bloed te controleeren, een doelmatige doseeringnbsp;kon worden toegepast. Op deze wijze kon ook het therapeutisch effectnbsp;beter beoordeeld worden. Bij dit onderzoek hebben wij ons niet beperktnbsp;tot de spierdystrophie�n en de amyotrophische lateraalsclerose, doch

hebben ook andere neurologische aandoeningen, waarbij het vitamine E met therapeutische bedoelingen was toegepast (zonder dat hiervoornbsp;overigens een theoretische grondslag bestond), hierin betrokken.

Tevens werd onderzocht of het tocopherol ook vqorkomt in de liquor cerebrospinalis en zoo ja, of er ook een samenhang bestaat tusschen hetnbsp;eventueele tocopherolgehalte en bepaalde ziekten.

Bij de therapeutische toepassing konden wij beschikken, zoowel over een natuurlijk als over een synthetisch vitamine E-praeparaat. Op denbsp;beteekenis hiervan komen wij in hoofdstuk VII nader terug.

Daar het tocopherolgehalte van het bloedserum bij d� mensch nog onvoldoende bekend is, was het noodzakelijk voor het trekken vannbsp;conclusies bij pati�nten, een onderzoek in te stellen bij gezonden, watnbsp;betreft het meest voorkomend tocopherolgehalte, de schommeling in ditnbsp;gehalte, de resorptie en de eventueele uitscheiding.

Het lag in onze bedoeling een onderzoek in te stellen naar de beteekenis van het vitamine E in de Neurologie. Derhalve lieten wij de beteekenisnbsp;van het vitamine E voor de voortplanting bij de mensch, behoudensnbsp;enkele opmerkingen van algemeene aard, buiten beschouwing.

Aan de beschrijving van het onderzoek, hetwelk in hoofdstuk IV tot en met VII plaats vindt, gaat in de eerste drie hoofdstukken een overzichtnbsp;over de literatuur vooraf.

HOOFDSTUK I.

HET VITAMINE E.-

Van de uitgebreide literatuur, die er reeds over het vitamine E verschenen is, zullen wij uit de aard der zaak slechts de belangrijkste feiten vermelden. Voor een uitvoeriger overzicht zij verwezen naar denbsp;volgende publicaties: Evans en Burr (1927), Evans (1932),nbsp;Verzar (1932), Juhasz�c h a f f e r (1933), Mat till (1938),nbsp;Bacharach (1938), Herschel (1938), V o g t�M � 11 e r (1939),nbsp;Todd (1939), Emmer ie (1941) en Engel (1941).

Van Mattill en Conklin (1920) is de eerste waarneming afkomstig, dat vrouwelijke ratten op een bepaald dieet, niettegenstaandenbsp;zij goed groeiden en in goede gezondheid verkeerden, meestal sterielnbsp;waren.

Evans en Scott Bishop (1922) vonden dat deze steriliteit opgeheven kon worden door bepaalde voedingsmiddelen, zooals sla ennbsp;tarwekiemen. Zij toonden aan (1922a, 1923, 1923a, 1923b) dat denbsp;factor, die de steriliteit genas, een in vet oplosbare stof was, die nietnbsp;identiek was met een der toenmaals bekende vitamines.

Onafhankelijk van bovengenoemde onderzoekers kwam Sure (1923) tot dezelfde ontdekking. Hij noemde deze factor vitamine E.

In 1927 publiceerden Evans en Burr een belangrijke monographie over dit vitamine. Hierin beschreven zij behalve de E-avitaminose bijnbsp;vrouwelijke ratten, ook die bij mannelijke ratten, alsmede talrijke eigenschappen van het vitamine E. In 1928 volgde daarop de waarnemingnbsp;van Evans en Burr, dat jongen van aan E-avitaminose lijdendenbsp;ratten, gedurende de lactatie dikwijls verlammingen kregen. Enkelenbsp;jaren later werden ook bij volwassen ratten, die lange tijd op eennbsp;vitamine E-vrij dieet geleefd hadden, verlammingen waargenomen.nbsp;(R i n g s t e d 1935).

Nadat gedurende de voorafgaande jaren op chemisch gebied reeds veel werk was verricht, gelukte het in 1936 aan Evans, Emersonnbsp;en Emerson twee stoffen met sterke vitamine E-werking uit tarwe-kiemolie te- isoleeren. Zij noemden deze stoffen a~ en ,8-tocopherolnbsp;(tocos = geboorte, phero = dragen, -ol wijst op de hydroxylgroep).nbsp;Hierop volgde de constitutiebepaling door Fernholz (1938) en denbsp;synthetische bereiding door Karrer en medewerkers (1938).

In 1939 slaagden Emmer ie en Engel er in, het vitamine E volgens een chemische methode in het bloed te bepalen. Met behulpnbsp;van deze bepalingsmethode werd het mogelijk een onderzoek in te stellennbsp;naar een eventueele E-avitaminose bij de mensch.

De ziekteverschijnselen, die veroorzaakt worden door een tekort aan vitamine E, zijn bij de rat het duidelijkst waargenomen en het meestnbsp;uitvoerig bestudeerd. Zij zijn voornamelijk van twee�rlei aard: stoornissennbsp;in de voortplanting en neurologische afwijkingen.

Het klassieke voorbeeld van E-avitaminose is de resorptie van de vrucht gedurende de zwangerschap bij de vrouwelijke rat. Dit verschijnselnbsp;wordt gewoonlijk resorptie-steriliteit genoemd. Evans en Bur-r (1927)nbsp;gaven hiervan een nauwkeurige beschrijving.

De steriliteit treedt op wanneer de dieren 2 a 3 maanden op een vitamine E-vrij dieet geleefd hebben. Worden zij na het zoogen directnbsp;op een vitamine E-vrij dieet geplaatst, dan zijn zij in de regel reedsnbsp;steriel vanaf het begin der geslachtsrijpheid. Uiterlijk bemerkt men aannbsp;de dieren niets bijzonders. Zij zijn volkomen gezond, de oestrus cyclusnbsp;blijft voortgaan, en de bevruchting vindt normaal plaats. Het embryonbsp;ontwikkelt zich de eerste dagen op de gewone wijze. Het gewicht vannbsp;het moederdier stijgt overeenkomstig deze ontwikkeling. Na de tiendenbsp;dag treedt er echter plotseling een gewichtsdaling in, gepaard gaandenbsp;met bloedingen, Intusschen is ook het embryo in ontwikkeling achternbsp;gebleven, terwijl er afwijkingen te zien zijn aan de kop en de allantois.nbsp;Reeds op de dertiende dag zijn de meeste foeten dood. De vijftiendenbsp;dag is er autolyse van de geheele foetus opgetreden en zijn de organennbsp;niet meer te herkennen. Na nog enkele dagen is van het embryo door

resorptie niets meer te vinden. Ook de placenta neemt aan het proces van autolyse en resorptie deel.

Het moederdier is spoedig hersteld, krijgt weer een normale oestrus en kan opnieuw bevrucht worden. Wanneer het dier echter op eennbsp;vitamine E-vrij dieet blijft, eindigt elke daarop volgende zwangerschapnbsp;in een resorptie. Na een aantal resorpties ontstaat er een blijvendenbsp;steriliteit, waarbij ook geen implantatie meer plaats vindt.

Bij een lichtere vorm van E-avitaminose komen de jongen dood ter wereld, of worden niet geheel ontwikkelde jongen te vroeg geboren.nbsp;In een nog lichtere vorm worden er normale jongen geboren, doch hetnbsp;moederdier voedt ze niet (V erzar 1932). Tenslotte kunnen normalenbsp;jongen geboren worden, die ook door het moederdier gevoed worden,nbsp;doch waarbij later verlammingen optreden (zie hoofdstuk II). .

Terwijl men de resorptie-steriliteit, na een niet te groot aantal resorpties ten allen tijde kan genezen door prophylactisch v��r het begin dernbsp;graviditeit vitamine E te geven, is een genezing tijdens de graviditeitnbsp;alleen mogelijk wanneer deze nog niet te ver gevorderd is. Hiervoornbsp;kan men zoowel het natuurlijke vitamine E, in de vorm van tarwekiem-olie, als het synthetische dl-a-tocopherol gebruiken. Van het laatste isnbsp;een enkele dosis van 3 mg, prophylactisch gegeven, voldoende om bijnbsp;een vitamine E-vrije rat de zwangerschap normaal te doen verloopennbsp;(DemoleenPfaltz 1939). Geeft men een grootere dosis vitamine E,nbsp;dan verloopen bijvoorbeeld de twee daarop volgende zwangerschappennbsp;normaal, en eindigt de derde weer in een resorptie (Olcott ennbsp;Mattill 1934). Het dier bezit dus het vermogen om het vitamine Enbsp;in het lichaam op te stapelen en het daarna langzaam weer uit de dep�tsnbsp;te verbruiken.

Normale ratten hebben in hun bloed � 20 y tocopherol per 10 cc serum. Bij een vitamine E-vrije rat is het tocopherol geheel uit het serumnbsp;verdwenen. Na vitamine E-toediening is het direct weer in het serumnbsp;aanwezig. Tusschen 10 en 5 y tocopherol ligt het niveau waar denbsp;defici�ntie verschijnselen beginnen op te treden (Engel 1941).

Zooals reeds besproken werd blijft bij een rat met resorptie-steriliteit de oestrus cyclus normaal yoortgaan. Aan de ovaria zijn geen afwijkingennbsp;gevonden. Na een resorptie ontstaat een bruine pigmentatie van de uterus,nbsp;waarvan de aard onbekend is (Moore, Martin en Rajagopalnbsp;1939).

In het lichaam van pasgeboren ratten van aan E-hypovitaminose lijdende moeders komt geen vitamine E voor, terwijl het in het lichaamnbsp;van normale pasgeboren ratten steeds aanwezig is (Evans en Burr

1927). Krijgen de eerstgenoemde ratten vitamine E, dan groeien zij voorspoedig op.

Terwijl het vitamine E-gebrek bij de vrouwelijke rat zich uit in een gestoorde ontwikkeling van de foetus, uit het zich bij de mannelijke ratnbsp;in een beschadiging van de geslachtsorganen zelf (Mason 1926,nbsp;Evans en Burr 1927, Juhasz�-Schaffer 1931). In de eerstenbsp;plaats is de spermatogenese gestoord. De spermatozo�den verliezen hunnbsp;beweeglijkheid en zijn daardoor niet meer in staat een bevruchting totnbsp;stand te brengen. In een later stadium ontbreken ook de geesels en zijnnbsp;de kernen vergroot en abnormaal van vorm. In de testes treden degenera-tieve veranderingen op. De spermatidenkernen klonteren samen ennbsp;vormen reuzencellen. De zaadkanaaltjes met spermatogoni�n en sper-matocyten atrophieeren, doch het interstitieele weefsel blijft intact.nbsp;Macroscopisch treedt er een verschrompeling en gewichtsverlies van denbsp;testis op.

In tegenstelling tot de vrouwelijke- rat, zijn de verschijnselen bij de mannelijke rat reeds spoedig niet meer te genezen. Zelfs een zeer langdurige vitamine E-therapie is hiertoe niet in staat (Mason 1926). Hetnbsp;voortschrijden der degeneratie wordt echter wel belet (Engel 1941).nbsp;Slechts in het begin, als de degeneratie de geheele testis nog niet heeftnbsp;aangetast en de spermatogenese in sommige gedeelten nog normaal is,nbsp;kan door vitamine E-toediening de fertiliteit behouden blijven.

De testisveranderingen ontstaan op een vitamine E-vrij dieet eerder dan de resorptie-steriliteit (Mason en Bryan 1938). Blijkbaar verbruiken de mannetjes hun vitamine E-voorraad sneller dan de wijfjes,nbsp;of hebben zij meer noodig. Bij toediening van een bepaalde dosisnbsp;dl-a-tocopherol bestaat er echter geen verschil tusschen mannelijke en.nbsp;vrouwelijke rat in de stijging van het tocopherolgehalte van het bloed-serum (Engel 1941),

Over het algemeen neemt men aan, dat de voedingsfactor, die de steriliteit voorkomt, voor de mannelijke en de vrouwelijke rat dezelfdenbsp;is. Grijns (1938) is daarentegen van meening, dat deze factoren nietnbsp;identiek zijn.

Behalve toepassing op veterinair gebied (zie pag. 13), zijn er weinig publicaties over voortplantingsstoornissen door E-avitaminose bij anderenbsp;dieren dan de rat verschenen. De reden hiervan zal wel gelegen zijn in

het feit, dat deze avitaminose het eerst bij ratten ontdekt is, terwijl dit dier bovendien een gemakkelijk proefobject is. Wat de voortplantingnbsp;betreft, is alleen bij de muis een duidelijke waarneming van defici�ntie-verschijnselen beschreven (Beard 1926). Deze komen overeen met dienbsp;bij de rat.

Vanaf 1931 zijn publicaties verschenen over toepassing van het vitamine E bij steriliteit van huisdieren. V o g t�M � 11 e r en Bay (1931) waren de eersten die getracht hebben steriliteit bij runderen met vitamine E te genezen. Sedertdien zijn over dit onderwerp o.a. nog publicatiesnbsp;verschenen van T u 11 (1933), M o u s s u (1935), G r a n d e 1 (1939)nbsp;en V o g t�M � 11 e r (1939).

Herschel (1938) verrichtte een onderzoek over het voorkomen van het vitamine E in veevoeders. Hierbij vond hij o.a. dat bij snejlenbsp;droging van het gras veel minder vitamine E verloren ging dan bij denbsp;gewone hooiwinning. Tevens paste hij het vitamine E therapeutisch toenbsp;bij steriliteit van runderen en paarden. Van de dieren, die 'met tarwe-kiemolie intramusculair werden ingespoten, werd er ongeveer 70 %nbsp;drachtig. Rekening houdende met het feit, dat van een belangrijk deelnbsp;van deze dieren de prognose normaliter ongunstig zou luiden, meentnbsp;deze onderzoeker te mogen concludeeren, dat de tarwekiemolie-therapienbsp;bij onvruchtbaarheid dezer huisdieren, waarbij andere bekende oorzakennbsp;zijn uit te sluiten, aanbeveling verdient.

Door Lange (1938) werd het vitamine E toegediend bij de Abortus Bang bij runderen. Hij meende waar te nemen dat de dieren hierdoornbsp;meer weerstand tegen de infectie kregen.

Barnum (1935), En der (1935) en Barbas (1936) beschrijven een gunstige invloed van het vitamine E op de eierleg en de broed-uitkomsten bij kippen. Daarentegen komt Dols (1937) na statistischenbsp;bewerking van het materiaal tot de conclusie, dat geen invloed kannbsp;worden vastgesteld.

Daar wij de beteekenis van het vitamine E voor de voortplanting bij de mensch bij ons onderzoek geheel buiten beschouwing laten, volstaan wij op dit punt met het noemen van slechts enkele onderzoekingen.nbsp;V ogt�M�ller (1931) was de eerste, die het vitamine E therapeutisch toepaste bij habitueele abortus, waar geen oorzaak voor tenbsp;vinden was. Na hem hebben ook andere onderzoekers zich met dit

probleem bezig gehouden. Ter ori�ntatie zij verwezen naar de artikelen van Herbrand (1934), Watson en Tew (1936), Gierhakenbsp;(1936), V o g t�M � 11 e r (1939), M�ller (1939), Currie (1939),nbsp;MacDonald (1939) en Plate (1940).

Ook bij dreigende abortus (Shute 1939), vroegtijdige loslating der placenta (Shute 1937) en lactatiestoornissen (Shute 1938) heeftnbsp;men het vitamine E als therapeuticum gebruikt.

Widenbauer (1939) onderzocht de invloed van vitamine E op de groei van praemature kinderen.

Het vitamine E werd meest in de vorm van tarwekiemolie gegeven in een dosis van 2�4 cc per dag. Plate (1940) gaf ook dha-tocopherol-acetaat in een dosis van 3 mg per dag. Omtrent de resultaten heerschtnbsp;geen eenstemmigheid (Browne 1939).

Naast voortplantingsstoornissen en neurologische afwijkingen heeft men bij de- rat ook stoornissen in de groei, de lactatie en het baarkleednbsp;waargenomen, die men meende te moeten toeschrijven aan een vitamine E-tekort: Sure (1928), Evans (1928/29), Verzar en Kokasnbsp;(1931), Grijns (1938), en Evans, Emerson en Emersonnbsp;(1938, 1939).

Vooral de z.g. ,.latere groei� bij de jonge rat is in verband gebracht met het vitamine E. Mason (1929) en Blumberg (1935) beschrijven echter ook invloed van het vitamine E op de.jeugdgroei. Dezenbsp;waarnemingen zijn intusschen weer tegengesproken (Herschel 1938).nbsp;Deze onderzoeker is van meening, dat bovengenoemde stoornissen voornamelijk zijn toe te schrijven aan het ontbreken van enkele belangrijkenbsp;aminozuren, zooals het isoleucine en het cystine.

Ook met de celgroei in weefselculturen en de groei van tumoren heeft men het vitamine E in verband willen brengen (J u h a s z�S chaffernbsp;1931a). Hier is de tegenspraak echter nog veel grooter. D e m o 1 e (1939a)nbsp;heeft aangetoond, dat het dl-a-tocopherol geen enkele invloed heeft opnbsp;de tumorvorming.

Demole en Knapp (1941) beschrijven oogaandoeningen bij vitamine E-vrije ratten, in de vorm van keratoconjunctivitis, progressievenbsp;exophthalmus, iridocyclitis en cataract.

in aanmerking komen als testreactie. Slechts twee criteria komen als zoodanig in aanmerking, de resorptie-steriliteit bij vrouwelijke ratten en de testisdegeneratie bij mannelijke ratten. Wordt de resorptie-steriliteit alsnbsp;criterium gebruikt, dan kan zoowel een curatieve als een prophylactischenbsp;ijking uitgevoerd worden. Bij de laatste geeft men het te onderzoekennbsp;praeparaat aan ratten, die op een vitamine E-vrij dieet leven, doch dienbsp;nog geen resorptie hebben doorgemaakt, terwijl men bij de curatieve ijkingnbsp;dit praeparaat toedient bij de eerste graviditeit die volgt op een resorptie.

Daar bij de testisdegeneratie onherstelbare veranderingen optreden is hier alleen een prophylactische ijking mogelijk. Het meest wordt denbsp;curatieve ijkingsmethode met vrouwelijke ratten gebruikt. Evans ennbsp;Burr (1927) hebben hiermede talrijke biologische bepalingen verricht.nbsp;Later heeft men getracht deze methode tot een quantitatieve bepalingsmethode uit te werken (Bomskov 1938, Bacharach 1939,nbsp;Mason 1939 en Engel 1941).

Laatstgenoemde onderzoeker construeerde een werkingskromme van een staridaardpraeparaat en van een te onderzoeken praeparaat, na toediening van verschillende doses aan groepen van vitamine E-vrije ratten.nbsp;Het dl-a-tocopherol werd als standaardpraeparaat gebruikt. Als vergelijkingspunt nam hij de dosis, waarbij in beide krommen 50 % der rattennbsp;bij welke een implantatie was vastgeSteld, de zwangerschap tot een goednbsp;einde bracht. Op deze manier kon het tocopherolgehalte van het onbekende praeparaat berekend worden.

Geen der onderzoekers, die proeven met het vitamine E namen, of die het therapeutisch toepasten, hebben ooit toxische verschijnselen waargenomen.

Demole (1939) heeft hierover een systematisch onderzoek verricht bij ratten, muizen, kikvorschen, konijnen, duiven, katten, honden en apen.nbsp;Hij gaf zoowel een ^enkele hooge dosis, als een hooge dosis over langenbsp;tijd. Een muis van 20 g verdroeg zonder bezwaar 1 g dl-a-tocopherol.nbsp;Een rat van 200 g verdroeg 1 g dl-a-tocopherol eveneens zonder bezwaar. Deze dosis is ongeveer 500 X zoo groot als de bij E-avitaminosenbsp;curatief werkende dosis van 2�3 mg.

Ook histologisch werden er in de organen geen veranderingen gevonden. De vruchtbaarheid bij de rat bleef normaal, en de graviditeit werd niet be�nvloed. Toename van de vruchtbaarheid was niet waarnbsp;te nemen.

Over het verband van het vitamine E met de endocrine organen en over het werkingsmechanisme zijn talrijke theorie�n en hypothesen opgesteld. Geen dezer theorie�n en hypothesen heeft het echter tot eennbsp;algemeene erkenning kunnen brengen.

Verzar (1931) is van meening dat het vitamine E in nauw verband staat met de hypophyse. Hij verkreeg uterushypertrophie bij infantielenbsp;ratten na intraperitoneale injectie van vitamine E. Bij gecastreerde dierennbsp;bleef deze hypertrophie achterwege. Daar het hypophyse-voorkwabhor-moon eveneens bij infantiele ratten hypertrophie veroorzaakt, terwijl hetnbsp;bij gecastreerde dieren niet werkzaam is, meende hij te mogen conclu-deeren, dat de werking van het vitamine E overeenkwam met die van hetnbsp;hypophyse-voorkwabhormoon. De zijdeachtige pels van de rat, die hijnbsp;bij E-avitaminose zag ontstaan, en die ook na hypophysectomie ontstaat,nbsp;kon hij in beide gevallen door vitamine E-toediening veranderen in eennbsp;normale pels (Verzar en Kokas 1931). Deze onderzoekingennbsp;zijn echter herhaaldelijk tegengesproken (} u h a s z�S chaffer 1933,nbsp;Saphir 1936 en Herschel 1938).

Het histologische beeld van de hypophyse-voorkwab van aan E-avita-minose lijdende mannelijke ratten vertoont een verandering van de basophiele cellen, die veel gelijkt op veranderingen bij cryptorchisme ennbsp;castratie (van W a g e n e n 1925, Nelson 1933).

De laatste onderzoeker is van meening dat deze veranderingen secundair zijn, en veroorzaakt worden door degeneratie van de kiemcellen van de testis. Bij vrouwelijke ratten worden geen veranderingen in denbsp;hypophyse gevonden, hetgeen eveneens pleit voor het secundaire dernbsp;verschijnselen bij het mannetje (Stein 1935).

Ook bij. de hormonen heeft men aanknoopingspunten gezocht. Volgens Szarka (1929) veroorzaakt het vitamine E bij infantiele ratten eennbsp;vroegtijdige oestrus. Dingemanse (1929) en Adler�B�ltinknbsp;(1930) zagen door vitamine E-toediening bij de muis de oestrus innbsp;frequentie toenemen. In verband met deze onderzoekingen heeft mennbsp;getracht met follikelhormoon, hypophyse-extract, zwangeren-urine ennbsp;placenta-extract de resorptie-sterilitcit bij vrouwelijke ratten te voorkomennbsp;of te genezen. Nelson (1931) heeft echter aangetoond, dat dezenbsp;hormonen en extracten onwerkzaam zijn.

Voor een uitvoeriger overzicht over bovengenoemde theorie�n en hypothesen zij verwezen naar de publicaties van Drummond (1939),nbsp;Underhill (1939) en Engel (1941).

Evans, Emerson en Emerson (1936) slaagden er in uit tarwekiemolie twee kristallijne esters (allophanaten) te bereiden, die nanbsp;verzeeping stoffen met sterke vitamine E-activiteit leverden, en waaraannbsp;zij de naam a- en jS-tocopherol gaven. Voor het a-tocopherol werd denbsp;formule C29H50O2 opgesteld. Een derde biologisch werkzame vitamine E-factor, het y-tocopherol werd uit katoenzaadolie bereid (Emerson,nbsp;Emerson en Evans 1936, Olcott en Emerson 1937).

Door Fernholz (1938) werd de volgende structuurformule voor het a-tocopherol opgesteld

Kort na het vaststellen van deze structuurformule gelukte het aan Karrer, Fritzsche, Ringier en Salomon (1938) het a-tocopherol synthetisch te bereiden.

Hierbij werd een optisch inactieve stof verkregen, die zij dl-a-tocopherol noemden.

Twee van de drie mogelijke /J-isomeren, die een methylgroep minder hebben dan het a-tocopherol, bleken overeen te komen met het natuurlijkenbsp;^-tocopherol en y-tocopherol. De volgende structuurformules werdennbsp;hiervoor vastgesteld (Karrer en Fritzsche 1939, Emersonnbsp;en Smith 1940)

II nbsp;nbsp;nbsp;I.

Zoowel het natuurlijke vitamine E, als de later bereide synthetische tocopherolen zijn oplosbaar in organische oplosmiddelen en vetten,nbsp;daarentegen onoplosbaar in water, verdunde alkali�n en zuren. Het isnbsp;labiel tegenover alkali, terwijl de stabiliteit tegenover zuren veel grooternbsp;is. Oxydantia zooals ferrichloride, goudchloride, zilvernitraat en kalium-permanganaat maken het inactief. Bij proeven met zuiver dUa-tocopherolnbsp;toonde Isler (1938) aan, dat dit door zuurstof wordt geoxyd�erd,nbsp;doch dat de esters stabiel zijn.

Bij oxydatie van a-tocopherol met ferrichloride of goudchloride ontstaat het a-tocopherolchinon (John en medewerkers 1939).

Het vitamine E komt zeer verspreid in kleine hoeveelheden in de natuur voor. Het rijkst aan vitamine E zijn zaden en kiemen van granen,nbsp;waarbij tarwekiemen in de eerste plaats genoemd moeten worden, ennbsp;groene planten, zooals sla.

Tarwekiemen, en vooral de tarwekiemolie hebben bij het vitamine E-onderzoek een belangrijke rol gespeeld. Ook andere plantaardige oli�n bevatten naar verhouding vrij veel vitamine E. In melk en eieren komt hetnbsp;in zeer geringe hoeveelheid voor, in levertraan ontbreekt het geheel.

Evans en Burr (1927) hebben reeds uitvoerige biologische onderzoekingen over het voorkomen van het vitamine E verricht. Zijnbsp;onderzochten niet alleen planten, zaden, kiemen, oli�n en voedingsmiddelen, maar ook dierlijke organen en weefsels. Deze laatste zijn overnbsp;het algemeen zeer arm aan vitamine E, doch vertoonen onderling nogalnbsp;eenig verschil. Spierweefsel, hypophyse en placenta bevatten veel meernbsp;dan andere organen b.v. hersenen, ingewanden en nieren. In testis-weefsel kon het niet worden aangetoond.

biologische methode bepaalde vitamine E-gehalte in een verhouding uit te drukken.

Tabel 1 geeft een overzicht van enkele door hem onderzochte voedingsmiddelen.

In de laatste jaren zijn'ook chemische bepalingen uitgevoerd. Tabel 2 vermeldt enkele gevonden waarden.

Er zijn nog te weinig chemische bepalingen verricht om te kunnen berekenen hoeveel vitamine E de mensch per dag met het voedsel opneemt. Bovendien is ook niet bekend hoeveel er met het koken en metnbsp;de verdere toebereiding verloren gaat. Het is gebleken, dat het vitamine Enbsp;bij de gebruikelijke conserveeringsmethoden behouden blijft (Lundenbsp;1940).

De reduceerende eigenschappen van tocopherol ten opzichte van goud-chloride en ferrichloride zijn door Karrer en Keiler (1938) en door Emmerie en Engel (1938, 1938a, 1939a) gebruikt omnbsp;quantitatieve bepalingsmethoden te ontwikkelen.

Karrer en Keiler voeren een potentiometrische titratie uit. Hierbij dient goudchloride als oxydans, dat door tocopherol wordtnbsp;gereduceerd tot goud. Uit een buret worden telkens kleine hoeveelhedennbsp;goudchloride-oplossing van bekende sterkte toegevoegd aan de tocopherol-oplossing in warme verdunde alcohol, waarin zich tevens een indifferentenbsp;electrode bevindt. Na iedere toevoeging bepaalt men na instelling vannbsp;het evenwicht de potentiaal der oplossing. Pas wanneer een blijvendenbsp;overmaat goudchloride aanwezig is, ontstaat een potentiaalsprong. Uitnbsp;het gemiddelde hiervan wordt de hoeveelheid gebruikte goudchloridenbsp;graphisch afgeleid, waarna men de correspondeerende hoeveelheidnbsp;tocopherol kan berekenen.

De methode van Emmerie en Engel berust op de oxydatie van tocopherol door ferrichloride. Het hierbij gevormde ferro-zout wordtnbsp;met behulp van a : a'-dipyridyl als rood gekleurde complexe verbindingnbsp;colorimetrisch bepaald.

Een derde bepalingsmethode is die van Furter en Meyer (1939). Deze berust op de reactie van tocopherol met alcoholisch salpeterzuur,nbsp;waarbij een roode kleurstof ontstaat, het tocopherolrood, dat eveneensnbsp;colorimetrisch wordt bepaald.

De methoden van Karrer en Keiler en die van Emmerie en Engel werden door Engel (1941) zoowel chemisch als biologischnbsp;vergeleken. Hij vond dat deze beide methoden in uitkomsten vrijwelnbsp;overeenkwamen. Obk de biologische ijkingen weken niet veel af. Totnbsp;dezelfde conclusies kwamen Lester Smith en Bailey (1939). Denbsp;methoden van Karrer en Keiler en die van Furter en Meyernbsp;komen niet in aanmerking voor vitamine E-bepaling in bloedserum daarnbsp;zij betrekkelijk ongevoelig zijn (Emmerie 1941).

a. nbsp;nbsp;nbsp;Synthetisch dl-a-t ocopherol en natuurlijknbsp;d-a-t ocopherol.

Door verschillende onderzoekers werd de activiteit van beide praepa-raten afzonderlijk bepaald. Engel (1941) voerde een biologische ijking van beide praeparaten naast elkaar uit. Hij vond hierbij een gelijke werkzaamheid (zie ook Engel en Emmerie 1939).

Julius en Engel (1939) vergeleken de biologische activiteit van dl-a-tocopherol en tarwekiemolie ten opzichte van mannelijke ratten.nbsp;Berekend op eenzelfde hoeveelheid tocopherol bleek het synthetischnbsp;praeparaat prophylactisch even werkzaam te zijn als tarwekiemolie.

Reeds spoedig is gezocht naar een tegen oxydatie bestendig, biologisch actief praeparaat. Het voordeel hiervan is duidelijk.

De allophaanzure ester van tocopherol is wel bestendig, doch biologisch inactief. Door Olcott (1935) werd aangetoond dat acetyleering vannbsp;tocopherol een biologisch actief product gaf. Is Ier (1938) vond datnbsp;dit tocopherolacetaat bestendig was tegen luchtzuurstof. Het is geblekennbsp;dat het dl-a-tocopherol en het dl-a-tocopherolacetaat ongeveer gelijkenbsp;biologische werkzaamheid bezitten (W right en Drummond 1940,nbsp;Engel 1941).

Reeds W addell en Steenbock (1931) konden ratten een E-avitaminose bezorgen met een dieet dat behandeld was met terri-chloride in aether. Dit wees er reeds op dat oxydatieproducten, waarvannbsp;als voornaamste genoemd moet worden het dl-a-tocopherolchinon, on-^nbsp;werkzaam zijn. Des te merkwaardiger was het resultaat van Emerson,nbsp;Emerson eri Evans (1939), die het chinon even werkzaam vondennbsp;als het tocopherol. Door Karrer en Geiger (1940) werd echternbsp;aangetoond dat bij de bereidingswijze van het chinon volgens Emerson en medewerkers er slechts een gedeeltelijke oxydatie van hetnbsp;dl-a-tocopherol plaats vond. Dat de oxydatieproducten inderdaad onwerkzaam zijn is ook dooi; J o h n en medewerkers (1939) en door Engelnbsp;(1941) aangetoond.

De vraag omtrent de werkzaamheid van de oxydatieproducten was daarom ook van groot belang, omdat zoowel de chemische bepalingsmethode van Karrer en Keiler (1938), als die van Emmerie

en Engel (1938, 1938a) berusten op de reduceerende eigenschappen van tocopherol.

Vergeleken met j8- en y-toc�pherol is a-tocopherol het werkzaamst. De verhouding der werkzaamheden van de drie tocopherolen is nog nietnbsp;nauwkeurig vastgesteld.

Men heeft ook een groot aantal verbindingen gesynthetiseerd die verwant zijn met de tocopherolen. Vergeleken met a- en /8-tocopherolnbsp;bezitten deze stoffen weinig of geen biologische werkzaamheid (W e r-d e r en Moll 1938).

In 1939 publiceerden Emmerie en Engel een chemische methode voor de bepaling van tocopherol in bloedserum. Deze berust op dezelfdenbsp;principes als hun reeds in 1938 uitgewerkfe bepalingsmethode. Caroti-noiden en vitamine A, die de reactie storen, worden verwijderd doornbsp;adsorptie met Floridin XS-aarde.

Dat met deze methode werkelijk het tocopherol bepaald werd, is zeer waarschijnlijk gemaakt door het feit, dat bij vitamine E-vrije ratten geen,nbsp;en na toediening van tarwekiemolie wel tocopherol in het serum konnbsp;worden aangetoond.

In een latere publicatie (1941) heeft Engel geprobeerd nog meer bewijzen hiervoor aan te voeren.

a. nbsp;nbsp;nbsp;Afscheiding van tocopherol uit het serum ennbsp;biologische proef.

Wegens geringe concentratie en groote hoeveelheid andere stoffen was isoleering van het zuivere tocopherol onmogelijk.

b. nbsp;nbsp;nbsp;Vergelijking met de bepalingsmethode vannbsp;Furter en Meyer (1939).

Voor bepaling in serum is deze reactie ongeschikt, daar eenerzijds ook oxydatieproducten, die biologisch onwerkzaam zijn, de reactie vertoonennbsp;en anderzijds de methode te ongevoelig is. Voor vergelijking kwam dezenbsp;reactie echter wel in aanmerking, omdat zij op een andere grondslagnbsp;berust dan de methode van Karrer en Keiler (1938) en die van

Emmerie en Engel (1938, 1938a). Uit de resultaten van Engel bleek een vrij goede overeenstemming te bestaan tusschen beide methoden.

Door Moore en Rajagopal (1940) werd op deze wijze tocopherol in het peritoneale vet van ratten aangetoond. Een pogingnbsp;van Engel om met behulp van spectographische opname tocopherolnbsp;in serum extracten aan te toonen, gaf door de aanwezigheid van velenbsp;storende stoffen geen overtuigend bewijs.

Een ander bewijs dat de stof, die met behulp van ferrichloride en a ; a dipyridyl in serum bepaald wordt, werkelijk tocopherol is, werdnbsp;door Emmerie (1942) geleverd door acetyleeren van deze stof. Nanbsp;dit proces behoort tocopherol niet meer te reageeren met het reagens.nbsp;Dit bleek in serum inderdaad het geval te zijn.

Bij de methode van Emmerie en Engel wordt alleen het vrije tocopherol door ferrichloride geoxydeerd; het veresterde tocopherolnbsp;reageert hier niet mee.

Indien het vitamine E dus veresterd in het serum voorkwam, zou men het niet zonder verzeeping kunnen aantoonen. Als beide vormennbsp;naast elkaar voorkwamen zou na verzeeping meer tocopherol gevondennbsp;worden.

Engel (1941) bepaalde het tocopherolgehalte in serum van vitamine E-deficiente ratten na toediening van 5 mg dl-a-tocopherolacetaat, zoowel zonder verzeeping ^Is na verzeeping. Hij vond hierbij na verzeepingnbsp;een iets lagere waarde dan zonder verzeeping. Hierdoor bleek, datnbsp;het tocopherol als zoodanig in serum aanwezig is, ook al wordtnbsp;het in veresterde vorm gegeven. Het kleine - verschil in de gevondennbsp;waarden werd toegeschreven aan verliezen bij de verzeeping (Emmerie 1940).

Biologisch onderzoek leerde, dat dl-a-tocopherol, dl-a-tocopherol-acetaat en tarwekiemolie bij gelijk tocopherolgehalte ongeveei; gelijke werkzaamheid vertoonen (zie pag. 21).

Engel (1941) onderzocht de opname in het bloed van deze praeparaten. Hij vond, dat het vrije tocopherol iets siieller geresorbeerd

werd dan de ester, doch het uiteindelijk tocopherolgehalte van het serum is bij alle praeparaten ongeveer gelijk.

Aanvankelijk hebben wij onze bepalingen 'uitgevoerd volgens de in 1941 door Emmer ie beschreven methode. Later (1942) heeftnbsp;Emmer ie deze methode iets gewijzigd. Hiervan hebben wij bij onzenbsp;latere bepalingen gebruik gemaakt.

In een scheitrechter van 250 cc worden bij 10 cc serum achtereenvolgens onder menging toegevoegd: 5 cc 0.2 n KOH, 15 cc H2O en 30 cc aethylalcohol.

Daarna wordt 3 X ge�xtraheerd met 50 cc peroxydevrije aether. Voor de 2e en 3e aetherextractie voegt men 10 cc aethylalcohol aannbsp;de serumoplossing toe. De gecombineerde aetherextracten worden ge-wasschen eerst voorzichtig met 50 cc water, daarna met 25 cc 0.2 n KOHnbsp;en 25 cc 0.2 n H2SO4 en vervolgens 2 X met 50 cc 10 % KCl ennbsp;1 X met 50 cc 2 % KCl tot zuur-vrij.

Het aetherextract wordt op watervrij Na2S04 gedroogd en in vacuo onder CO2 ingedampt. Daarna voegt men aan het residu 10 cc benzolnbsp;toe en dampt opnieuw in. Het residu wordt in 5 cc benzol opgenomennbsp;en door een kolom (30 ,X 12 mm) Floridin XS-aarde gefiltreerd. Denbsp;aarde wordt nagewasschen met porties van 5 cc benzol (totaal 25 cc)nbsp;en het filtraat in vacuo ingedampt (in defetilleerkolfje van 100 cc).

Hierna wordt van een blanco-reagentia-oplossing (1 cc ferrichloride-oplossing, 1 cc dipyridyloplossing, 5 cc benzol en met aethylalcohol tot 25 cc aangevuld) 10 cc toegevoegd aan het zeer geringe residu in hetnbsp;destilleerkolfje. Dit wordt afgesloten, en onder af-en toe zwenken (terwijlnbsp;het kolfje in donker wordt bewaard) wordt na 10 minuten de colori-metrische bepaling met den Zeiss-Pulfrich photometer uitgevoerd.

Voor de reactie van dl-a-tocopherbl met ferrichloride en dipyridyl werd door Emmerie (1941) de extinctie berekend. Deze bedraagt met denbsp;Zeiss-Pulfrich photometer, de 1 cm cuvette en de filter S 50, voor 100 ynbsp;tocopherol in 25 cc reactievolume: 0.146. Hieruit kan men een tabel afleiden voor de bepalingen.

Gebleken is dat zonlicht en sterk daglicht invloed hebben op de reactie (Emmerie 1941). Daarom wordt de reactie in sterk gedempt daglichtnbsp;of in zwak kunstlicht uitgevoerd, en de kolfjes met de reactiemengselsnbsp;in het donker bewaard tot de meting aanvangt.

De neurologische afwijkingen, die door een tekort aan vitamine E kunnen ontstaan, zijn bij de rat het best bestudeerd. Behalve bij de ratnbsp;zijn ziekteverschijnselen waargenomen bij konijnen, cavia�s en enkelenbsp;andere dieren, die waarschijnlijk ook door een vitamine E-tekort veroorzaakt worden. In de literatuur bestaat er echter geen eenstemmigheidnbsp;over, of het vitamine E hierbij de eenige deficientiefactor is.

Voor een goed begrip van de neuropathologische veranderingen moeten hier enkele opmerkingen over de anatomie en de physiologie van hetnbsp;zenuwstelsel van de rat voorafgaan.

Een der meest opvallende verschillen met het zenuwstelsel van de mensch is de localisatie van de pyramidebaan in het ruggemergnbsp;(Ranson 1913). Deze verloopt ,niet zooals bij de mensch in denbsp;zijstrengen, doch in de achterstrengen. Hier liggen de beide banen naastnbsp;elkaar aan weerszijden van de mediaanlijn, waar zij het ventrale gedeeltenbsp;van de achterstrengen geheel in beslag nemen. Dorsaal van de pyramidebaan liggen evenals bij de mensch de funiculus gracilis en de funiculusnbsp;cuneatus.

De myelinescheeden van de pyramidebaan zijn weinig ontwikkeld. Phylogenetisch is het een jong systeem. Dieren, zooals de rat. gebruikennbsp;voornamelijk nog het extrapyramidale systeem voor hun bewegingen.nbsp;Van dit laatste is de tractus rubro-spinalis de belangrijkste, die evenalsnbsp;bij de mensch gelegen is in de zijstrengen.

Het ziektebeeld zoowel als de pathologisch anatomische veranderingen bij jonge ratten verschillen geheel van die bij volwassen ratten, vandaarnbsp;dat deze afzonderlijk besproken zullen worden.

Bij de controleproeven die men nam om aan te toonen, dat de ziekteverschijnselen alleen het gevolg waren van vitamine E-deficientie, was men aanvankelijk aangewezen op natuurlijke vitamine E-praeparaten, die

naast het vitamine E nog talrijke andere bestanddeelen bevatten. Als zoodanig werd tarwekiemolie het meest gebruikt. Ofschoon talrijkenbsp;argumenten er voor pleitten, dat het vitamine E in de tarwekiemolienbsp;de factor was, die de ziekteverschijnselen kon voorkomen, verkreeg mennbsp;hieromtrent pas zekerheid, toen ook synthetische praeparaten gebruiktnbsp;konden worden. De controleproeven met dit synthetische tocopherolnbsp;hebben de oorspronkelijke proeven met tarwekiemolie volkomen bevestigd.nbsp;Om deze reden wordt bij de bespreking van de prophylactische ennbsp;curatieve proeven het gebruik van natuurlijk of synthetisch praeparaatnbsp;niet nadrukkelijk vermeld.

Deze zijn het eerst door Evans en. Burr (1928) waargenomen. Zij vonden dat jongen van aan E-hypovitaminose lijdende moederdieren,nbsp;bij wie de lactatie voldoende was, aanvankelijk voorspoedig opgroeiden.nbsp;Des te meer valt het op, dat plotseling ongeveer de 20e levensdagnbsp;de jongen moeite krijgen om zich uit de rugligging op te richten. Eennbsp;dag later blijkt, dat reeds driekwart van het nest verlamd is aan denbsp;achterste extremiteiten en aan de romp. De ziekte neemt in ernst toe,nbsp;en op de 25e levensdag is het geheele nest aangetast. Onderling bestaatnbsp;er in het ziekteverloop een groot verschil: 35 % sterft, 17 % geneestnbsp;volkomen, terwijl bij 48 % een verlamming van een spiergroep van rompnbsp;of ledematen blijft bestaan. Het plotselinge begin is opvallend. Somsnbsp;ontwikkelt de afwijking zich zoo snel, dat de dieren sterven, voordatnbsp;er gewichtsverlies is opgetreden. In de regel treedt echter tevensnbsp;cachexie op. Wanneer de dieren in het begin der ziekte zich niet meernbsp;uit de rugligging kunnen oprichten, blijken zij tevens spastische verschijnselen aan de achterste extremiteiten te hebben, met sterke spasmennbsp;van de teenen. Een klein percentage vertoont eerst een slappe parese,nbsp;die later overgaat in een spastische. Voor zoover na te gaan is denbsp;sensibiliteit niet gestoord, terwijl de huidreflexen gemakkelijk zijn op tenbsp;wekken en ataxie niet wordt waargenomen.

Slechts die dieren kunnen spontaan genezen, die de ziekte in een lichte vorm gehad hebben. Deze dieren ontwikkelen zich verder ongestoord,nbsp;ook al blijven zij op een vitamine E-vrij dieet. De dieren, waarbij eennbsp;parese blijft bestaan krijgen veelvuldig na 2�3 maanden een atrophischenbsp;huid met haaruitval op het sacrum en de dijbeenen. Overigens groeiennbsp;zij normaal op. Zij kunnen zelfs-bevrucht worden, en wanneer hun ge-

durende de zwangerschap een volwaardig dieet wordt gegeven, kunnen zij levende jongen ter wereld brengen.

Met het oog op de spasmen werd door Evans en Burr nog gedacht aan tetanie. Zij vonden echter, dat het calcium gehalte van hetnbsp;bloed normaal was, en dat ook door extra toediening van calcium denbsp;ziekte niet te voorkomen was.

Deze waarneming van Evans en Burr is later bevestigd, o.a. door Morelle en Maisin (1931), Olcott en Mattillnbsp;(1934), Barrie (1937, 1938) en Demole en Pfaltz (1939,nbsp;1940).

Aan de oorspronkelijke beschrijving zijn slechts enkele nieuwe symptomen toegevoegd. Zoo beschrijven Demole en Pfaltz ataxie en epileptiforme krampen, terwijl zij in sommige gevallen diarrhee en paresenbsp;van de M. sphincter ani waarnamen. Telford, Emerson ennbsp;Evans (1939a). en Goettsch en Ritzmann (1939) vondennbsp;het creatinegehalte van de atrophische spieren duidelijk verminderd.nbsp;Wanneer de dieren herstelden konden zij een stijging van het creatinegehalte van de spieren waarnemen. Demole en Knapp (1941)nbsp;namen een keratoconjunctivitis waar, die zij toeschrijven aan een weinignbsp;frequente lidsdag tengevolge van een parese van de M. orbicularis oculi.

Lipshutz (1936) onderzocht het centrale zenuwstelsel van jonge ratten, die de bovenbeschreven ziekteverschijnselen vertoonden. Hij vindtnbsp;vooral de vestibulo-spinale en vestibulo-mesencephale banen aangedaan.nbsp;De tractus tecto-spinalis bevat soms gedegenereerde vezels, evenals denbsp;strengen van Goll en Burdach, terwijl ip vele gevallen ook de tractusnbsp;rubro-spinalis is aangetast. De zenuwcellen zijn veranderd in de zinnbsp;'van degeneratie en vacuolisatie. Deze veranderingen komen zoowel innbsp;de voorhoorncellen voor, als in de achterhoorncellen en in de cellen vannbsp;de zuil van Clarke, terwijl ook de kernen van Deiters en Bechterew vaaknbsp;afwijkingen vertoonen. De spieren werden door Lipshutz nietnbsp;onderzocht. Een bezwaar van het onderzoek van Lipshutz is, datnbsp;hij alleen gebruik maakt van de Marchi-kleuring.

Olcott (1938) onderzocht zoowel het zenuwstelsel als het spierweefsel. In het zenuwstelsel en in de periphere zenuwen kon hij geen enkele pathologische verandering waarnemen. De gebruikte kleur-methode vermeldt hij niet, zoodat een vergelijking met het onderzoeknbsp;van Lipshutz onmogelijk is. In het spierweefsel vond Olcottnbsp;een proliferatie van de kernen, en hyaliene necrose van de spiervezels.

Alle skeletspiercn vertoonden dezelfde veranderingen, daarentegen was de hartspier normaal.

Telford, Emerson en Evans (1939) vinden in de spieren ongeveer dezelfde veranderingen als O 1 c o 11. Naast hyaliene degeneratie en vermeerdering van de spierkernen beschrijven zij bindweefsel-vorming en ophooping van witte bloedcellen. In de spieren van dierennbsp;die de ziekte overleefd hadden, zagen zij een fraaie regeneratie optreden.nbsp;D e m o 1 e (1939 b) enDemoleenPfaltz (1940) hebben eveneensnbsp;een onderzoek van het spierweefsel verricht. Zij vinden dezelfde afwijkingen als Olcott en Telford, Emerson en Evans. Evenmin als laatstgenoemde schrijvers vermelden zij een onderzoek van hetnbsp;zenuwstelsel, zoodat het meeningsverschil hierover nog niet is opge-helderd. Ook de spastische verlamming kan men niet zonder meer verklaren met de gevonden afwijkingen in de spieren.

Het pathologisch anatomische beeld van het zenuwstelsel bij deze ziekte is derhalve nog onduidelijk.

In een reeks controleproeven konden Evans en Burr (1928) aan-toonen, dat de defici�ntie van het vitamine E de oorzaak was van de ziekteverschijnselen. Zij vonden hierbij het volgende. Worden de moeder-dieren na de geboorte van de jongen van een vitamine E-arm op eennbsp;volwaardig dieet geplaatst, dan blijven de verlammingen achterwege.nbsp;Eveneens treedt de ziekte niet op, wanneer de moeder op een vitamine E-arm dieet blijft, doch kunstmatig tarwekiemolie aan de jongen wordtnbsp;toegediend. Laat men moederdieren, die aan E-hypovitaminose lijden,nbsp;jongen adopteeren van normale moederdieren, dan ontstaan ook bij dezenbsp;jongen verlammingen.

Het schijnt dus, dat een tekort aan vitamine E gedurende de lactatie een veel grooter invloed heeft op het ontstaan van de verlammingen,nbsp;dan een tekort gedurende het intrauteriene leven. Wel blijkt echter datnbsp;de jongen van aan E-hypovitaminose lijdende moederdieren een grooterenbsp;praedispositie hebben dan jongen van normale moederdieren.

Morelle en Maisin (1931) waren in staat de verlammingen te voorkomen door aan de moederdieren v��r de geboorte en gedurendenbsp;de lactatie tarwekiemolie toe te dienen. Wanneer men 5 dagen na denbsp;geboorte met deze toediening begon, gelukte het ook nog. Begon mennbsp;14 dagen na de geboorte dan ontstond een lichte parese, die spoedignbsp;weer verdween. Volgens hen is prophylactische toediening van vitamine E

Demole en Pfaltz (1939) vonden dat 2 mg dl-a-tocopherol, in een enkele dosis tijdens de graviditeit gegeven, voldoende was, omnbsp;de zwangerschap ongestoord -te doen verloopen, doch het optreden vannbsp;verlammingen bij de jongen gedurende de lactatie niet kon verhinderen.nbsp;Een hoogere dosis van 10�20 mg was wel voor twee of drie zwangerschappen voldoende, doch voorkwam evenmin het optreden van verlammingen. Het moederdier is in die gevallen waarschijnlijk dus niet innbsp;staat, haar vitamine E-reserve in voldoende hoeveelheid te mobiliseeren,nbsp;om het via de melk aan de jongen af te staan, tenzij er opnieuw gedurende de lactatie tocopherol wordt toegediend. Toediening van dl-a-tocopherol of dl-a-tocopherolacetaat gedurende de eerste helft der lactatienbsp;voorkomt zonder uitzondering de verlammingen. Wordt het in de tweedenbsp;helft der lactatie toegediend, dan is het wel in staat een lichte paresenbsp;te genezen, doch op het volledig ontwikkelde ziektebeeld heeft het geennbsp;invloed.

Dat het tocopherol in staat was de ziekteverschijnselen te voorkomen, was ook door Barrie (1938a) en door Goettsch en Ritzmannnbsp;(1939) reeds aangetoond.

Alle pogingen om het volledig ontwikkelde ziektebeeld te genezen zijn mislukt (Evans en Burr 1928, Morelle en Maisin 1931,nbsp;Olcott en Mattill 1934).

Ofschoon Evans (1932) in een korte opmerking het voorkomen van spieratrophie bij volwassen ratten reeds vermeldt, danken wij tochnbsp;de eerste nauwkeurige waarneming aan Rings ted (1935). Na dezenbsp;eerste publicatie heeft laatstgenoemde zijn onderzoek voortgezet metnbsp;E i n a r s o n. Van hun hand (Einarson en Ringsted 1938)nbsp;verscheen een uitvoerige beschrijving zoowel van de ziekteverschijnselennbsp;als van de pathologisch anatomische afwijkingen bij volwassen ratten,nbsp;die lange tijd op een vitamine E-vrij dieet geleefd hadden. In tegenstelling met de voortplantingsstoornissen door E-avitaminose zijn hier denbsp;ziekteverschijnselen van mannelijke en vrouwelijke ratten dezelfde.

extremiteiten met een lichte ataxie, terwijl de gang langzamer is en het gangspoor breeder. Krachtsvermindering wordt niet waargenomen.nbsp;In sommige gevallen valt het haar uit.van het achterste deel van hetnbsp;lichaam en van de achterste extremiteiten. Het dier is levendig en eetnbsp;goed.

In dit stadium loopen de dieren met uitgespreide achterpooten. De kracht van de adductoren is aanzienlijk verminderd, de teenen zijn sterknbsp;geflecteerd, terwijl in de kniegewrichten de ex;tensie overweegt. Er bestaat een duidelijke ataxie. De dieren loopen vaak op de laterale voet-rand. Er treedt een beginnende atrophie op van de spieren van hetnbsp;achterste deel van de romp en van de achterste extremiteiten, daarentegen blijven de voorste extremiteiten normaal. Het dier beweegt zichnbsp;langzaam, maar is overigens levendig.

Thans bestaat er een karakteristieke gang, waarbij de achterste extremiteiten sterk geabduceerd zijn, en het achterste deel van hetnbsp;lichaam langs de grond sleept. De ataxie is nog meer toegenomen. Aannbsp;de staart en de achterste extremiteiten bestaat een duidelijke hypaesthesienbsp;en hypalgesie, terwijl het haar over een groot deel van de achterstenbsp;lichaamshelft uitgevallen is, meestal symmetrisch. De dieren zijn mindernbsp;levendig, de eetlust is gering, en het gewicht neemt af.

De dieren kunnen thans in het geheel niet meer loopen. Zij liggen de geheele dag op hun zijde met de extremiteiten en de staart in eennbsp;abnormale houding. Wanneer zij pogen zich voort te bewegen sleeptnbsp;de achterste lichaamshelft mee. De teenen zijn nog sterker geflecteerdnbsp;dan in het tweede stadium, de ataxie en dysmetrie hebben een extremenbsp;graad bereikt. De sensibiliteit van de staart is blijkbaar gestoord, wantnbsp;het dier ligt er soms uren op, iets wat in normale omstandigheden nooitnbsp;gebeurt. Alle spieren van de achterste lichaamshelft zijn atrophisch. Geregeld ontstaan er trophische stoornissen in de vorm van decubitus ennbsp;ulcera. Soms wordt er incontinentia urinae waargenomen.

De aard hiervan is slap. Alleen in het tweede stadium wordt soms een voorbijgaande spasticiteit waargenomen.

Deze is het eerst zichtbaar aan de bilspieren, terwijl later ook de spieren van de dijbeenen en de buik atrophisch worden.

Hoewel dit geen constant symptoom is, wat betreft de tastzin en de pijnzin, is het diepe gevoel steeds gestoord.

Deze treden vrij regelmatig op aan het achterste deel van de romp, de achterste extremiteiten en de staart. Met name aan de laatste ontstaannbsp;vaak ulceraties, de temperatuur is meestal lager dan gewoonlijk en denbsp;kleur licht cyanotisch. Ook de haaruitval, die gepaard gaat met eennbsp;atrophie van de huid, moet waarschijnlijk als een trophische stoornisnbsp;worden opgevat.

De ziekte beperkt zich meestal tot de achterste lichaamshelft, terwijl de voorste lichaamshelft en de voorste extremiteiten in de regel geennbsp;afwijkingen vertoonen. Slechts bij twee dieren werd door E i n a r s o nnbsp;en Ringsted een verlamming van de voorste extremiteiten waargenomen, en dat slechts in lichte mate.

Alle vrouwelijke ratten vertoonen een typische resorptie-steriliteit (Ringsted 1935). Wanneer zij therapeutisch vitamine E krijgen,nbsp;kunnen zij in het eerste en tweede ziektestadium nog levende jongennbsp;ter wereld brengen.

De tijd waarin de paresen ontstaan hangt van het dieet af. Bij. een zeer streng vitamine E-vrij dieet worden de eerste ziekteverschijnselennbsp;reeds waargenomen na 15�26 weken. Bij een minder streng dieet tredennbsp;zij pas na ongeveer 22 maanden op. De overgang van het eerste innbsp;het tweede stadium is eveneens van het dieet afhankelijk, en bedraagtnbsp;ongeveer 3�15 maanden. Het geheele ziekteproces speelt zich af innbsp;ongeveer 2�3 jaar.

Burr, Brown en Moseley (1937), Evans, Emerson en Telford (1938), Demole en Pfaltz (1940) en M on niernbsp;(1941) geven een overeenkomstige beschrijving van de ziekteverschijnselen.

Knowlton en Hines (1938) vonden een verminderde contrac-tiliteit van de atrophische spieren bij electrische prikkeling. Tevens stelden zij vast, dat het creatinegehalte van deze spieren verminderd was, terwijl

het chloridegehalte vermeerderd was. Zij meenden eveneens waargenomen te hebben, dat mannelijke ratten ernstiger door de ziekte worden aangetast dan vrbuwelijke ratten.

Ver z ar (1939) constateerde dat de creatine uitscheiding met de urine bij ratten, die verlammingen hadden, duidelijk verhoogd was, terwijlnbsp;de creatinine uitscheiding verminderd was. Hij was in staat met dW-tocopherol de creatinurie weer tot het normale peil terug te brengen,nbsp;doch de creatinine uitscheiding bleef verminderd. Na het staken van denbsp;tocopherol behandeling steeg de creatinurie weer onmiddellijk.

Terwijl bij normale ratten na subcutane injectie van 10 mg creatine een duidelijk verhoogde creatinurie optrad, bleef bij vitamine E-vrijenbsp;ratten, die met tocopherol behandeld werden, een stijging van denbsp;creatinurie achterwege.

Op grond van deze proeven meent V e r z a r dat het tocopherol de fixatie van het creatine in de spier bevordert.

Demole en Knapp (1941) beschrijven een progressieve exophthalmus, die soms reeds na drie maanden optreedt. Of dezenbsp;ontstaat door een parese van de oogmusculatuur, dan wel door eennbsp;retrobulbair oedeem is nog niet opgehelderd.

Een speciale studie hebben Einarson en Ringsted (1938) gewijd aan de pathologisch anatomische afwijkingen. Behalve een lichte pneumonie werden aan de inwendige organen geen ziekelijke veranderingen waargenomen. Daarentegen vertoonden het ruggemerg, denbsp;periphere zenuwen en de spieren duidelijke afwijkingen.

Op drie plaatsen komen pathologische veranderingen voor: Ie in de funiculus gracilis en cuneatus, 2e in de motorische voorhoorncellen ennbsp;3e in de pyramidebaan. Deze verschillen al naar het ziektestadium waarinnbsp;het dier verkeert. Bij dieren, die klinisch de verschijnselen van het eerstenbsp;stadium vertoonen, zijn meestal alleen de strengen van Goll en Burdachnbsp;aangedaan. In het tweede stadium, waarin een parese van de adductorennbsp;optreedt, worden behalve de afwijkingen in de strengen van Goll ennbsp;Burdach, ook degeneratieve veranderingen in de motorische voorhoorncellen gevonden. Tenslotte vertoonen dieren, die in het derde en vierdenbsp;stadium verkeeren, naast de aandoening van de funiculus gracilis ennbsp;cuneatus, en van de motorische voorhoorncellen, een degeneratie vannbsp;de pyramidebaan.

Dat er steeds een slappe en nooit een spastische parese wordt waargenomen laat zich verklaren door het feit, dat de degeneratie van de voorhoorncel steeds voorafgaat aan die van de pyramidebaan. In denbsp;zijstrengen, evenals in de tractus rubro-spinalis en vestibulo-spinalis,nbsp;worden nooit afwijkingen gevonden. De voorbijgaande spasticiteit dienbsp;soms in het tweede stadium voorkomt, willen E i n a'r s o n en R i n g-s t e d veel meer beschouwen als een overheerschen van de antagonisten,nbsp;dan als een extrapyramidale rigor. Hiermee is in overeenstemming datnbsp;de kernen van de medulla oblongata en het mesencephalon, met namenbsp;de nucleus ruber en de kern van Deiters, steeds normaal zijn. Ook innbsp;de pyramidecellen van de groote hersenen en in de cellen van de kleinenbsp;hersenen worden nooit afwijkingen gevonden.

Het ziekteproces begint in de regel lumbosacraal. Van hier gaat het proces naar boven en stijgt soms op tot in het vijfde thoracaalsegment.nbsp;De meest uitgebreide afwijkingen worden echter steeds lumbosacraalnbsp;gevonden. Soms vindt men een sterke demyelinisatie in de strengen vannbsp;Goll en Burdach van het vijfde cervicaal- tot het eerste thoracaalsegment,nbsp;en van het derde lumbaal-. tot het tweede sacraalsegment, terwijl hetnbsp;thoracale gedeelte vrijwel geheel intact is. De degeneratie van denbsp;motorische voorhoorncellen beperkt zich bijna steeds tot het lumbosacralenbsp;gedeelte, en stijgt zelden hooger dan tot het negende thoracaalsegment.nbsp;Terwijl de strengen van Goll en Burdach vaak zwaar zijn beschadigd,nbsp;zijn de spinaalganglien steeds intact.

Voor het vaststellen van bovengenoemde afwijkingen maakten Einarson en Ringsted gebruik van verschillende kleur-methoden. Het meest werd gebruikt de kleurmethode van Weigert ennbsp;de gallocyanine methode (Einarson 1932). Met de Marchi-kleuringnbsp;vonden zij meestal geen afwijkingen.

Histologisch bestaat het ziekteproces uit een typische parenchymateuze degeneratie, met verdwijnen van cellen, mergscheeden en ascylinders.nbsp;Vaak treedt er eenige gliawoekering voor in de plaats, doch deze isnbsp;meestal matig. Perivasculaire of meningeale infiltratie wordt niet opgemerkt. De eerste pathologische verandering in de motorische voorhoorncellen is het optreden van chromophilie. Daarna ontstaat er eennbsp;irreversibele sclerose.

Afwijkingen treden meest op in het derde en vierde ziektestadium en zijn voornamelijk gelocaliseerd in de plexus lumbosacralis. Wanneernbsp;de periphere zenuw wordt aangedaan, ontstaat er eerst een parenchyma-

teuze degeneratie. De mergscheeden zijn gezwollen en kleuren minder intensief. Zilverimpregnatie brengt een beginnende zwelling van denbsp;ascylinders aan het licht. Later ziet men fragmentatie van de merg-scheede optreden met een tamelijk intensieve demyelinisatie. Metnbsp;scharlakenrood is er een aanzienlijke hoeveelheid vet zoowel in de cellennbsp;van de scheede van Schwann, als in het mesodermale weefsel aan tenbsp;toonen.

In het derde en vierde ziektestadium worden in de atrophische spieren karakteristieke veranderingen gevonden. Tusschen velden van normalenbsp;spiervezels, bevindt zich vaak een veld van atrophische vezels. Opnbsp;lengtedoorsnede ziet men dikwijls een lange rij van cellen axiaal in denbsp;spiervezels. Hier en daar treedt er een lengtesplijting van de vezel op,nbsp;de hypolemmale kernen zijn in aantal sterk toegenomen, terwijl hetnbsp;sarcoplasma rond deze kernen sterk vermeerderd is. Een enkele maalnbsp;ziet men vacuolevorming in een spiervezel, de dwarsstreeping blijftnbsp;daarentegen behouden. Soms zijn de atrophische spiervezels gelegennbsp;tusschen normale vezels, en niet gerangschikt in aparte velden. Ditnbsp;laatste wordt vooral gevonden bij dieren, die nog in het eerste of tweedenbsp;ziektestadium verkeeren. Temidden van deze onregelmatig gerangschiktenbsp;atrophische vezels wordt wel eens een hypertrophische vezel waargenomen.

Na Einarson en Ringsted hebben ook Evans, Emerson en Telford (1938), Knowlton, Hines en Brinkhousnbsp;(1939a), Demole en Pfaltz (1940) en Monnier (1941)nbsp;pathologisch anatomische onderzoekingen verricht. Hun resultaten komennbsp;vrijwel geheel overeen met die van eerstgenoemde onderzoekers. Slechtsnbsp;op enkele punten vermelden zij een afwijkende bevinding. Zoo beschrijven Evans, Emerson en Telford ophooping vannbsp;leucocyten in de spieren, met daarnaast bindweefselvermeerdering.nbsp;Knowlton, Hines en Brinkhous vinden vaak een hyalinenbsp;degeneratie. Bij ratten, die naast het vitamine E-vrij dieet therapeutischnbsp;dl-a-tocopherol krijgen blijft het spierweefsel volkomen normaal. Volgensnbsp;M o n n i e r zijn er reeds v��r het optreden der paresen veranderingennbsp;in de spieren waar te nemen. Hij vindt een veel sterkere gliareactienbsp;in het ruggemerg dan Einarson �n Ringsted, terwijl volgensnbsp;hem ook de cellen van de columna intermedio-lateralis niet geheelnbsp;normaal zijn.

Bij ratten met progressieve exophthalmus konden D e m o 1 e en Knapp (1941) een duidelijke degeneratie in de oogspieren consta-teeren, bestaande uit toename van de spier- en sarcolemmakernen ennbsp;verdwijnen van de dwarse streeping.

In de experimenten van bovengenoemde onderzoekers was het vitamine E de eenigste voedingsfactor, die in het dieet ontbrak. Allenbsp;andere bekende vitamines waren in voldoende hoeveelheid aanwezig.nbsp;Toevoeging van een vitamine E-praeparaat aan het dieet beschermdenbsp;de dieren volkomen tegen het optreden der ziekteverschijnselen. Allenbsp;onderzoekers zijn dan ook van oordeel, dat deze ziekte als een uitingnbsp;van E-avitaminose moet worden opgevat.

Pogingen om de ziekte therapeutisch met vitamine E te be�nvloeden hebben weinig succes gehad.

Volgens Einarson en Ringsted (1938) mogen de dieren niet langer dan anderhalve maand op een vitamine E-vrij dieet geleefdnbsp;hebben, om door toediening van vitamine E het optreden der ziekteverschijnselen met zekerheid te voorkomen. Wanneer de ziekte eenmaalnbsp;manifest is geworden, is genezing niet meer mogelijk. Wel is het geluktnbsp;om het voortschrijden der ziekte te beperken, door vanaf het eerstenbsp;stadium het vitamine E rijkelijk toe te dienen. Begint men in een laternbsp;stadium, dan is er geen invloed op het ziekteverloop waar te nemen.

Burr, Brown en Moseley (1937), Knowlton en Hines (1938), Mackenzie, Mackenzie en McCollum (1939),nbsp;Demole en Verzar (1939) en Demole en Pfaltz (1940)nbsp;komen tot dezelfde conclusies.

Knowlton, Hines en Brinkhous (1939, 1939a) konden bij ratten, die van het begin der proef af therapeutisch vitamine E kregen,nbsp;geen afwijkingen vinden bij microscopisch onderzoek van het spierweefsel.

Einarson en Ringsted (1938) hebben de vraag gesteld of het vitamine E, waarvan de' defici�ntie bij de rat neurologische afwijkingen veroorzaakt, identiek is met het vitamine E dat noodig isnbsp;voor de voortplanting bij de rat, of dat een neurotrope en gonadotropenbsp;vitamine E-factor onderscheiden m�eten worden.

Het blijkt dat de neurotrope factor � zooals zij gemakshalve genoemd zal worden � evenals de gonadotrope factor in de organen kan worden

opgestapeld, en er eveneens langzaam uit kan verdwijnen. Echter blijkt, dat er bij defici�ntie veel eerder voortplantingsstoornissen optreden dannbsp;neurologische afwijkingen. Volgens Einarson en Ringstednbsp;kan dit op. twee wijzen ge�nterpreteerd worden:

a. nbsp;nbsp;nbsp;de neurotrope en gonadotrope factor is dezelfde, maar de manifestatienbsp;is verschillend;

b. nbsp;nbsp;nbsp;het zijn twee verschillende factoren, waarvan de defici�ntie symptomennbsp;eveneens verschillend 'zijn.

In therapeutisch opzicht bestaat er een duidelijke overeenkomst. Ook de neurologische afwijkingen zijn te voorkomen door prophylactischenbsp;toediening van vitamine E. Is de ziekte eenmaal manifest geworden, dannbsp;kan zij evenals de testisdegeneratie bij de mannelijke rat, niet meernbsp;genezen worden (zie pag. 12).

Bij hun onderzoek over de invloed van het vitamine E op de vruchtbaarheid van konijnen en cavia�s namen Goettsch en Pappenheimer (1931.) waar, dat deze dieren op een dieet, waarin het vitamine E door ferrichloride vernietigd was, niet lang genoeg in levennbsp;bleven om de vruchtbaarheid te bestudeeren, daar zij verlammingennbsp;kregen van de willekeurige spieren, en spoedig daarna -stierven.

Deze waarneming is bevestigd door Morgulis en Spencer (1936), Morgulis, Wilder en Eppstein (1938), Morgulis (1938,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;1938a), Shimotori, Emerson en Evans

Over de oorzaak van deze ziekte verschilt men van meening. Daaren-teg�n komt de beschrijving der ziekteverschijnselen 6ij alle onderzoekers vrijwel overeen.

Mackenzie en McCollum (1940) geven hiervan de duidelijkste beschrijving. Zij onderscheiden drie stadia. In het eerstenbsp;stadium wordt verhoogde creatinurie, verminderd voedselgebruik ennbsp;gewichtsverlies waargenomen. De creatinurie, die normaal per dag bij hetnbsp;konijn en de cavia 10 mg bedraagt, kgn tot 40, 60 of 80 mg per dagnbsp;stijgen. Deze verschijnselen ontstaan gewoonlijk al na een week. Hetnbsp;tweede stadium is gekenmerkt door het optreden van paresen. De dierennbsp;vallen gemakkelijk op hun zijde en komen pas met veel moeite weer

uit deze positie overeind. In het derde stadium treedt acuut een slappe verlamming van de spieren op. Meestal sterven de dieren 1�4 dagennbsp;na het ontstaan van deze acute spierdystrophie, doch soms blijven zijnbsp;nog eenige tijd in leven. Herstel wordt nooit waargenomen. In denbsp;regel gaat de parese vooraf aan de atrophie. Morgulis en Spencernbsp;(1936) namen waar, dat in sommige gevallen de atrophie eerst optrad,nbsp;en dat pas daarna de paresen ontstonden. Zij meenden te kunnennbsp;vaststellen, dat er bij dieren van een bepaald nest een grooterenbsp;praedispositie voor de ziekte bestond dan bij dieren van een ander nest.nbsp;Goettsch en Brown (1932) vonden, dat het creatinegehaltenbsp;van de spieren zoowel absoluut als relatief te laag was, Victor (1934)nbsp;stelde vast, dat de electrische prikkelbaarheid van de zielre spieren sterknbsp;verminderd was, terwijl het zuurstofverbruik aanmerkelijk verhoogd was.nbsp;Dit laatste is echter tegengesproken door W ood en Hines (1937),nbsp;die een normaal zuurstofverbruik vonden. Tijdens de korte observatie-mogelijkheden konden Goettsch en Pappenheimer (1931)nbsp;gpen stoornis in de oestrus cyclus waarnemen. Bij konijnen ontwikkeldenbsp;de dystrophie zich iets sn�ller dan bij cavia�s, doch overigens werdennbsp;er geen verschillen gevonden.

Voor het constateeren van het begin der ziekte moeten volgens Mackenzie en McCollum (1940) de drie' volgende symptomen aanwezig zijn: creatinurie, verminderd voedselgebruik en, gewichtsverlies. E�n dezer verschijnselen is niet voldoende. Blijkbaar veroorzaaktnbsp;het vitamine ,E-tekort een verminderde voedselopname, die op haar beurtnbsp;verantwoordelijk is voor het gewichtsverlies.

Het is waarschijnlijk, dat de verhoogde creatinurie verband houdt met het verminderde creatinegehalte van de spieren (Mackenzie ennbsp;McCollum 1940).

Mackenzie, Levine en McCollum (1940) beschrijven naast de acute ook een chronische vorm van spierdystrophie, die zijnbsp;verkregen door hun proefdieren een minimale dosis tocopherol (}/2 mgnbsp;per dag) toe te dienen. Deze dieren krijgen een creatinurie, en bijnbsp;obductie worden er microscopische veranderingen in de spieren gevonden,nbsp;die overeenkomen met die bij de acute vorm. Behalve de creatinurie ver-toonen deze dieren klinisch geen afwijkingen, met name is er van atrophienbsp;of paresen geen sprake.

aangedaan, doch de buikspieren en de bovenbeenspieren in het bijzonder (Goettsch en Pappenheimer 1931, Chor en Dolkartnbsp;1939). De spieren zijn atrophisch en geelbruin van kleur. Aan de inwendige organen worden in de regel geen afwijkingen gevonden.nbsp;Microscopisch vertoonen de spieren van romp en extremiteiten de grootstenbsp;veranderingen. De spiervezels zijn wasachtig en hyaliene gedegenereerd,nbsp;terwijl een groot aantal vervangen is door vet en bindweefsel. Denbsp;degeneratie is niet egaal, sommige vezels zijn slechts weinig aangedaan,nbsp;terwijl andere geheel gedegenereerd zijn. In de laatste vallen de spier-kernen uiteen en verdwijnen op enkele plaatsen geheel. Een enkele maalnbsp;wordt celvermeerdering gevonden, met een poging tot regeneratie. Innbsp;een vergevorderd stadium zijn er nog slechts enkele atrophische spiervezels tusschen groote velden van vet en bindweefsel.

Aan het myoeard en de gladde spiervezels worden geen afwijkingen gevonden, terwijl ook de kauw- en tongspieren, zelden zijn aangedaan.

Het ruggemerg en de periphere zenuwen zijn volkomen intact, evenals de motorische eindplaat (Rogers, Pappenheimer en Goettsch 1931).

De chronische vorm van spierdystrophie vertoont dezelfde afwijkingen, doch veel minder uitgebreid.

In tegenstelling tot bovengenoemde schrijvers komen E k b 1 a d en Wohlfart (1940) tot andere pathologisch anatomische bevindingen.nbsp;In het ruggemerg vinden zij veel grooterc afwijkingen dan in de spieren.nbsp;Terwijl de witte stof van het ruggemerg normaal is, vertoont de grijzenbsp;stof duidelijke pathologische veranderingen, in de zin van degeneratienbsp;van de zenuwcellen. Alle cellen, ook die van de spinaalganglien schijnennbsp;aangetast, doch de motorische voorhoorncellen zijn het meest beschadigd.nbsp;Nergens is retrograde degeneratie aanwezig. Volgens deze onderzoekersnbsp;wijst dit er op, dat het ziekteproces primair in het ruggemerg gelocaliseerdnbsp;moet worden en niet in de periphere zenuw of in de spier. In denbsp;periphere zenuwen zijn slechts geringe veranderingen waar te nemen.nbsp;De spieren vertoonen een in regelmatige velden optredende secundairenbsp;atrophie, die beschouwd moet worden als een gevolg van de degeneratienbsp;van de motorische voorhoorncellen. Een enkele maal worden veranderingen waargenomen, die lijken op primaire spieratrophie, zooals dezenbsp;gevonden wordt bij de dystrophia musculorum progressiva.

Een wasachtige degeneratie van de spieren werd door E k b 1 a d en W o h 1 f a r t nooit waargenomen. Zij beschouwen de doornbsp;Goettsch en Pappenheimer (1931) beschreven degeneratienbsp;als een kunstproduct, ontstaan door een te snelle fixatie na de dood.

waardoor partieele contracties kunnen optreden, die precies het beeld kunnen geven van wasachtige degeneratie.

Gezien de tegenspraak in de literatuur is het pathologisch anatomisch beeld van deze ziekteverschijnselen nog niet duidelijk.

Reeds Goettsch en Pappenheimer (1931) namen proeven, om na te gaan wat de oorzaak van deze spieraandoening was. In hunnbsp;dieet was het vitamine E de eenige factor die ontbrak. Werden rattennbsp;op dit dieet geplaatst, dan vertoonden zij na verloop van tijd een typischenbsp;steriliteit, doch zij kregen geen verlammingen.

Toevoeging van tarwekiemolie aan het dieet kon bij konijnen en cavia�s de dystrophie noch genezen, noch voorkomen. Wanneer hetnbsp;dieet niet met ferrichloride behandeld werd, trad de dystrophie eveneensnbsp;op. Of een tekort aan vitamine E voor de ziekteverschijnselen aansprakelijk moest worden gesteld kon door deze schrijvers derhalve nietnbsp;met zekerheid worden aangetoond. Morgulis en Spencer (1936)nbsp;komen tot de conclusie, dat de ziekteverschijnselen veroorzaakt wordennbsp;door het ontbreken van twee factoren. Beide zijn zij aanwezig in tarwe-kiemen. In latere publicaties (Morgulis, W ilder en Eppsteinnbsp;1938, Morgulis 1938, 1938 a) bevestigen zij dit, en zijn zij vannbsp;oordeel, dat de eene factor een in vet oplosbare stof is, die identiek isnbsp;met het vitamine E, terwijl de andere factor in water oplosbaar is ennbsp;waarschijnlijk tot het vitamine B-complex behoort.

Mackenzie en McCollum (1939) verkregen daarentegen positiever resultaten. Het gelukte hun met het synthetische tocopherolnbsp;de ziekteverschijnselen te voorkomen. Morris (1939)en Shimotori,nbsp;Emerson en Evans (1939) hebben dit onderzoek bevestigd.nbsp;In een latere publicatie hebben Mackenzie en McCollumnbsp;(1940) hun resultaten nog nader uitgewerkt. Volgens hen is de spier-dystrophie niet alleen te voorkomen maar ook te genezen. Dit laatstenbsp;is zelfs mogelijk bij dieren, die in het tweede of derde stadium van denbsp;ziekte verkeeren. Wordt bij deze dieren later sectie verricht, dan blijkennbsp;de spieren normaal. Het eerste teeken van genezing na toediening vannbsp;tocopherol is de snelle afname van de creatinurie. Van 80 mg per dagnbsp;daalt dit de volgende dag reeds tot 40 mg en na 2�3 dagen meestalnbsp;tot 10 mg. Na 1�2 dagen wordt ook het voedselgebruik grooter ennbsp;begint het gewicht te stijgen. Twee tot vier dagen later wordt eennbsp;verbetering in de motoriek bemerkt en na een week zijn de bewegingen

De chronische vorm van spierdystrophie geneest nog gemakkelijker dan de acute vorm (Mackenzie, Levine en McCollumnbsp;1940). Uit hun proeven meenen Mackenzie en McCollumnbsp;(1940) te kunnen berekenen, dat het normale verbruik dagelijks ongeveer 0.7�1 mg tocopherol per kilogram lichaamsgewicht bedraagt.

Bovengenoemde onderzoekers (Mackenzie, Levine en McCollum 1940) hebben ook getracht de tegenspraak tenbsp;verklaren, die er bestaat tusschen hun uitkomsten en die van Goettschnbsp;en Pappenheimer en van M o r g u 1 i s en medewerkers. Zijnbsp;meenen, dat de afwijkende uitkomsten van deze onderzoekers veroorzaaktnbsp;worden doordat zij het vitamine E-praeparaat met het voedsel mengen.nbsp;In tegenstelling hiermee geven Mackenzie en medewerkers hetnbsp;tocopherol steeds apart. Waarschijnlijk is het onbestendige vitamine Enbsp;door menging met het dieet inactief gemaakt.

Op grond van het nauwkeurige onderzoek van Mackenzie en medewerkers, kan wel aangenomen worden, dat deze spierdystrophie bijnbsp;konijnen en cavia�s veroorzaakt wordt door E-avitaminose,

Behalve bij ratten, konijnen en cavia�s zijn bij enkele andere dieren neurologische afwijkingen beschreven, die mogelijkerwijs veroorzaaktnbsp;worden door een tekort aan vitamine E. De publicaties hierover zijnnbsp;schaarsch, terwijl bovendien weinig controleproeven genomen zijn, zoodatnbsp;men er zich op grond van de literatuur moeilijk een oordeel over kannbsp;vormen, of deze ziekteverschijnselen inderdaad door een E-avitaminosenbsp;veroorzaakt worden. Om deze reden zullen wij volstaan met een kortenbsp;vermelding van deze publicaties.

Pappenheimer en Goettsch (1931) beschrijven bij kuikens, die op een vitamine E-arm dieet geplaatst waren, ataxie,nbsp;tremores en clonische krampen. Deze symptomen ontstaan plotseling,nbsp;gewoonlijk tusschen de 18e en 25e levensdag en eindigen meestal metnbsp;de dood. Bij pathologisch anatomisch onderzoek vinden zij oedeem,nbsp;necrose en haemorrhagie�n in het cerebellum.

Dezelfde onderzoekers (Pappenheimer en Goettsch 1934) beschrijven neurologische afwijkingen bij jonge eenden, in de zin vannbsp;een ernstige en progressieve myasthenie, die binnen enkele dagen metnbsp;de dood eindigt. Hier is het centraal zenuwstelsel intact, doch de spieren

vertoonen een uitgebreide hyaliene necrose. Het creatinegehalte van de spieren is verminderd. Voor deze jonge eenden gebruikten zij hetzelfdenbsp;dieet als voor de bovenbeschreven kuikens.

Anderson, Elvehjem en Gonce (1939) namen waar, dat jonge honden, waarvan de moeder lange tijd op een vitamine E-armnbsp;dieet geleefd had, gedurende de lactatie een acute spierzwakte vertoonden. De tonus van de spieren was laag, terwijl de dieren buitengewoon gevoelig waren voor pijnprikkels. Ook bij de moederdieren ontwikkelden zich deficientieverschijnselen, zooals gewichtsverlies, haaruitvalnbsp;en cachexie. Met dl-a-tocopherol waren de ziekteverschijnselen bij denbsp;jonge dieren geheel te voorkomen. Wanneer de ziekte reeds manifestnbsp;was geworden, was zoowel bij jonge als bij oude dieren nog een aanzienlijke verbetering te verkrijgen.

Madsen, McCay en Maynard (1933) beschrijven verlammingen bij geiten, die op een synthetisch dieet leefden. Microscopisch vertoonen de spieren een hyaliene en wasachtige degeneratie. Het isnbsp;niet duidelijk, of hi�r een E-avitaminose in het spel is, dan wel of dezenbsp;verschijnselen aan een andere oorzaak moeten worden toegeschreven.

Einarson en Ringsted (1938) hebben de door hen beschreven afwijkingen vergeleken met neurologische aandoeningen bij de mensch. Zij zijn van oordeel, dat de pathologisch anatomische veranderingen in het ruggemerg bij volwassen ratten opgevat moeten wordennbsp;als een combinatie van tabes en amyotrophische lateraalsclerose, Denbsp;afwijkingen in de spieren vertoonen overeenkomst zoowel met die bijnbsp;dystrophia musculorum progressiva als met die bij amyotrophischenbsp;lateraalsclerose.

Karakteristiek voor de* tabes is de degeneratie van de achterstrengen van het ruggemerg (Richter 1935, Hallervorden 1936),nbsp;terwijl de amyotrophische lateraalsclerose gekenmerkt is door eennbsp;degeneratie van de pyramidebanen en de motorische voorhoorncellennbsp;(Schaffer 1936). In de atrophische spieren bij amyotrophischenbsp;lateraalsclerose vindt men regelmatig gerangschikte velden vannbsp;atrophische vezels (S 1 a u c k 1936, W ohlfahrt en W o h 1 f a r tnbsp;1935). Daarentegen zijn de atrophische spiervezels bij de dystrophianbsp;musculorum progressiva zeer onregelmatig gerangschikt tusschen normalenbsp;en hypertrophische vezels (Curschmann 1936).

deringen in de spieren bij volwassen ratten op de afwijkingen bij de dystrophia musculorum progressiva bij de mensch, terwijl in de laterenbsp;stadia er meer overeenkomst bestaat met d� spieratrophie bij amyo-tr�phische lateraalsclerose.

Voortbouwend op de theorie van Ken Kur� (1931), die de dystrophia musculorum progressiva opvat als een degeneratie van hetnbsp;autonome zenuwstelsel, achten Einarson en Ringsted hetnbsp;mogelijk, dat de pathologisch anatomische veranderingen bij volwassennbsp;ratten op de volgende wijze ontstaan; Door defici�ntie van het vitamine Enbsp;wordt primair het sympathische systeem beschadigd. Bij voortschrijdennbsp;van de ziekte ontstaat een stoornis in de autonome innervatie, dienbsp;veranderingen tengevolge heeft, welke gelijken op die bij dystrophianbsp;musculorum progressiva. Wanneer de E-avitaminose lange tijd bestaannbsp;heeft, wordt ook het spinale systeem aangetast, waardoor een systeem-degeneratie ontstaat, die overeenkomt met een combinatie van tabes ennbsp;amyotrophische lateraalsclerose. Hierdoor krijgen de spieren tenslottenbsp;het beeld van een neurogene degeneratie. Met nadruk wijzennbsp;Einarson en Ringsted erop, dat hun theorie voorloopignbsp;slechts als een werkhypothese moet worden opgevat.

Ekblad en Wohlfart (1940), Chor en Dolkart (1939) en M on nier (1941) hebben eveneens een vergelijking gemaaktnbsp;met neurologische aandoeningen bij de mensch.

Ekblad en W o h 1 f a r t zijn van oordeel, dat de afwijkingen, die zij bij konijnen en cavia's vonden, niet met een bepaalde aandoeningnbsp;bij de mensch gelijk kunnen worden gesteld. Wel meenen zij, datnbsp;sommige van hun waarnemingen steun geven aan de theorie van Kennbsp;Kur� (1931) omtrent de p'athogenese van de spierdystrophie.

Volgens Chor en Dolkart vertoonen de pathologisch anatomische afwijkingen in de spieren bij konijnen en cavia�s veel overeenkomst met de wasachtige degeneratie, die soms bij pneumonie en typhus gevonden wordt.

M o n n i e r is van meening dat het acute neuromusculaire syndroom bij jonge ratten totaal verschilt van de chronische afwijkingen bij denbsp;mensch. Daarentegen vindt hij, dat er wel punten van overeenkomstnbsp;bestaan tusschen de afwijkingen bij de mensch en de afwijkingen bijnbsp;volwassen ratten. Evenals Einarson en Ringsted denkt hijnbsp;hierbij aan amyotrophische lateraalsclerose, tabes en dystrophia musculorum progressiva.

De vergelijking, die door Einarson en Ringsted (1938) gemaakt werd van de pathologisch anatomische afwijkingen bij rattennbsp;en ne;urologische aandoeningen bij de mensch, zooals de amyotrophischenbsp;lateraalsclerose en de spierdystrophie�n, is voor Wechsler (1940)nbsp;en B i c k n e 11 (1940) onafhankelijk van elkaar, aanleiding geweest hetnbsp;vitamine E therapeuthisch bij deze ziekten toe te passen. Tevens is mennbsp;ertoe overgegaan het vitamine E bij andere neurologische aandoeningennbsp;toe te passen en het in combinatie te geven met het vitamine B-complex.

De gunstige resultaten, die W echsler en Bic knell meenden waar te nemen, zijn door latere onderzoekers ten deele wel, doch grooten-deels niet bevestigd.

Wechsler (1940) beschrijft twee pati�nten, waarvan ��n door behandeling met vitamine E geheel genezen werd, terwijl de anderenbsp;aanzienlijk verbeterde. Daar deze eerste pati�nt, een man van 52 jaar,nbsp;het eenige geval in de literatuur is van volkomen genezing, zullen wijnbsp;hier iets langer bij stilstaan. Sedert drie maanden klaagde hij over krachts-vermindering in de linker hand en moeheid in de beenen. Bij neurologischnbsp;onderzoek werd gevonden, dat de armreflexen positief waren, links hoogernbsp;dan rechts, de buikreflexen links lager dan rechts, de kniepeesreflexennbsp;links hooger dan rechts, terwijl de Achillespeesreflexen rechts en linksnbsp;gelijk waren. Pathologische reflexen ontbraken. Aan de linker arm bestond een slappe parese met atrophie van dp Mm. interossei, de thenarnbsp;en de, hypothenar. Af en toe waren fibrillaire contracties in de linkernbsp;arm en de linker schouderspieren waar te nemen, doch de electrischenbsp;reacties waren niet duidelijk veranderd. De sensibiliteit was voor' allenbsp;qualiteiten intact. Het bloed-, liquor-, r�ntgen- en lipiodolonderzoeknbsp;bracht geen afwijkingen aan het licht. Vitamine B^^-therapie had geennbsp;resultaat. Na behandeling met 3 X daags 3 mg Ephynal (dl-a-tocopherol-

acetaat) trad vrijwel onmiddellijk verbetering op. Enkele weken later kon pati�nt zijn jasknoopen .weer vastmaken en zijn hand bij het etennbsp;gebruiken. Door toevallige omstandigheden werden de medicijnen drienbsp;dagen weggelaten. De krachteloosheid keerde terug, doch er trad weernbsp;onmiddellijk herstel in na hervatting van de behandeling. Vier wekennbsp;later werden de medicijnen doelbewust weggelaten met hetzelfde gevolg.nbsp;Bij ontslag uit de kliniek was de kracht in de linker arm weer normaalnbsp;en de atrophie van de kleine handspieren begon te verdwijnen.

Hoewel het verkregen resultaat bepaald gunstig genoemd moet worden, is naar onze meening de diagnose aanvechtbaar. Ook op de Neurologenvergadering te New York, waar Wechsler deze pati�nt besprak,nbsp;is hierop gewezen (Wechsler 1940 a). Differentiaaldiagnostischnbsp;komen ook neuritis en arachnoiditis in aanmerking, waarbij prognosenbsp;en ziektebeloop geheel anders zijn.

De tweede pati�nt van W e c h s 1 e r. een typisch geval, was een vrouw van 36 jaar met atrophie aan de handen, parese van de beenennbsp;met knieclonus, bulbaire verschijnselen met slikklachten, tongatrophie ennbsp;fibrillaire contracties van de tong. Nadat pati�nte 3 maanden met 3 Xnbsp;daags 3 mg Ephynal behandeld was, waren de slikklachten afgenomennbsp;en de fibrillaire contracties van de tong verdwenen, terwijl de tong mindernbsp;atrophisch was en ook het loopen iets beter was geworden. Bij dezenbsp;pati�nte werd dus wel verbetering, doch geen genezing verkregen.

In tegenstelling met W c c h s 1 e r gebruikt B i c k n e 11 nbsp;nbsp;nbsp;(1940)

geen synthetisch praeparaat, doch versche tarwekiemen. Hiermede behandelde hij vier typische gevallen van amyotrophische lateraalsclerose. Bij ��n pati�nt verkreeg hij een aanzienlijke verbetering, een anderenbsp;pati�nt bleef gedurende drie maanden stationair, terwijl bij de tweenbsp;overigen de behandeling in het laatste stadium van bulbaire paralyse gestaakt moest worden.

In een latere publicatie heeft Wechsler (1940b) de behandeling van een grooter aantal pati�nten beschreven. Van een groep van twintignbsp;pati�nten, die nauwkeurig geobserveerd konden worden, schenen tweenbsp;genezen, vier vertoonden een aanzienlijke verbetering, bij vijf was ernbsp;sprake van een geringe verbetering, terwijl bij de overige negen de toestand gelijk bleef of achteruitging. De doseering bedroeg dagelijksnbsp;30�50 mg Ephynal per os. Bovendien kreeg een deel der pati�ntennbsp;dagelijks een intramusculaire 'injectie van een vitamine E-praeparaat,nbsp;overeenkomend met 50 mg tocopherol.

Denker en Scheinmann (1941) behandelden 11 pati�nten, bij wie de diagnose vaststond, met a-tocopherol, dat zij zoowel oraal

als parenteraal toedienden in een dagelijksche dosis van ongeveer 100 mg. E�n ervan stierf binnen drie weken, de overigen werden minstens gedurende een maand behandeld, terwijl de langste behandelingsduur drienbsp;maanden bedroeg. Toxische verschijnselen werden niet waargenomen.nbsp;Ofschoon zij veel hooger doseerden dan W echsler en Bicknell,nbsp;zagen zij geen enkel therapeutisch effect. Van deze pati�nten kregennbsp;twee bulbaire verschijnselen en stierven, twee gingen achteruit, terwijlnbsp;bij zeven geen objectieve of subjectieve verbetering was waar te nemen. �

Tot dezelfde negatieve resultaten komen Ferrebee, Klingman en Frantz (1941). Zij behandelden zes pati�nten tegelijk metnbsp;verschillende vitamine E-praeparaten, zoowel natuurlijke als synthetische,nbsp;in de volgende hooge doseering;' 2 dd 5 g tarwekiemen, 3 dd 1 tabletnbsp;van 10 mg dl-a-tocopherolacetaat, 2 dd 1 of 2 capsules tocopherex vannbsp;40 mg dl-a-tocopherol, en 1�2 X per week e�n intramusculaire injectienbsp;van 100�200 mg dl-a-tocopherol in steriele olie. Bovendien gaven zij 1 Xnbsp;daags 10�30 mg pyridoxine hydrochloride (vitamine Be) opgelost innbsp;water. De behandelingsduur varieerde van l}/2�3 maanden. Verbeteringnbsp;kon niet geconstateerd worden, verschillende pati�nten gingen zelfsnbsp;achteruit. Vergeleken met vroegere pati�nten scheen het voortschrijdennbsp;der ziekte niet vertraagd.

Atzert (1941) beschrijft bij twee pati�nten een aanzienlijke verbetering van de bulbaire verschijnselen door herhaalde kuren van 18 mg Ephynal per dag gedurende drie weken met telkens een interval vannbsp;4�-5 weken. Bij beide pati�nten was de ziekte kort tevoren ontstaan.nbsp;De behandelingsduur bedroeg een jaar en een half jaar.

Van een reeks van zes pati�nten verkreeg V o g t�M � 11 e r (1942) door behandeling met 3 dd 2 g tarwekiemolie bij drie pati�nten verbetering, ��n bleef stationair, terwijl de beide anderen, niettegenstaandenbsp;de behandeling, bulbaire verschijnselen kregen. De observatietijd, gedurende welke de behandeling steeds werd voortgezet, bedroeg anderhalfnbsp;tot drie jaar.

Rosenberger (1941) bereikte verbetering bij acht van de negen pati�nten die hij met dl-a-tocopherol en vitamine Bj^ behandelde, daarentegen konden A 1 p e r s. Gaskil 1, Cantarow en Yaskinnbsp;(1941) bij een groep van zes pati�nten met dezelfde therapie geennbsp;verbetering waarnemen.

Door Monnier (1941a) werd bij een geval van amyo-trophische lateraalsclerose, na behandeling met 3 dd 10 mg tocopherol gedurende verscheidene weken, een verbetering van de kracht in denbsp;handen beschreven.

Ravina en Plichet (1940) en Demole (1940) wijdden een algemeene bespreking aan de vitamine E-therapie bij amyotrophischenbsp;lateraalsclerose en spierdystrophie�n, doch behandelden zelf geennbsp;pati�nten.

Bic knell (1940) behandelde een serie van 18 pati�nten, lijdende aan de myopathische vorm van spierdystrophie (Erb) metnbsp;tarwekiemen. Dit waren alle klassieke gevallen, waarbij de behandelingnbsp;varieerde van 1�8 maanden. Bij 12 pati�nten meende hij eenige verbetering te kunnen vaststellen, terwijl 6 pati�nten niet verbeterden ofnbsp;zelfs achteruit gingen. De verbetering bestond voornamelijk in het ietsnbsp;krachtiger worden van de armen, iets beter kunnen loopen, of iets beternbsp;rechtop kunnen zitten. Van genezing was geen sprake. Bij een pati�ntnbsp;met neurale spierdystrophie (Charcot�Marie) had twee maanden behandeling geen effect.

Evenals bij de pati�nten met amyotrophische lateraalsclerose boekten Ferrebee, Klingman en Frantz (1941) bij behandelingnbsp;van 20 pati�nten met spierdystrophie geen enkel succes, ofschoon zijnbsp;dezelfde hooge doseering met verschillende praeparaten toepasten, ennbsp;enkele pati�nten zelfs een jaar lang behandelden.

Betere resultaten beschrijft Stone (1940), die bij vijf pati�nten door toediening van 3 dd 0.6 cc tarwekiemolie en van het vitamine B-complex gedurende drie maanden, eenige verbetering meende waar tenbsp;nemen. Neemt men aan, dat elke cc tarwekiemolie 2 mg tocopherol bevat,nbsp;dan blijft deze doseering ver beneden die van Ferrebee, Klingman en Frantz, terwijl laatstgenoemden ook de combinatie metnbsp;het vitamine Bg toepasten. Het is derhalve niet duidelijk hoe mennbsp;dit verschil in resultaat moet interpreteeren. Men kan het therapeutischnbsp;effect moeilijk aan de tarwekiemolie toeschrijven, want V o g t�M � 11 e rnbsp;(1942) verkreeg met 3 dd 2 g tarwekiemolie gedurende 12�18 maandennbsp;bij ��n pati�nt een stationair blijven van de toestand, terwijl bij denbsp;beide anderen, die hij behandelde, een duidelijke achteruitgang was tenbsp;constateeren.

Van zes pati�nten, die Alpers, Gaskil 1, Cantarow en Y a s k i n (1941) met a-tocopherol en het vitamine B-complex gedurendenbsp;6�23 maanden behandelden voelden twee zich subjectief verbeterd,nbsp;terwijl bij g��n van hen een verandering in de neurologische toestandnbsp;was waar te nemen.

Schwarz, Gammon en Masland (1941) zagen bij 18 pati�nten na toediening van 50 mg tocopherol per dag gedurendenbsp;4 maanden geen verbetering.

Fleischmann (1941) behandelde twee pati�nten met 100�220 mg tocopherol per dag gedurende 6�19 dagen, zonder een veranderingnbsp;in het klinische beeld te kunnen bespeuren. De uitscheiding van creatinenbsp;en creatinine met de urine bleef tijdens de vitamine E-toediening onveranderd. Door Sheldon, Butt en Woltmann (1941) werdennbsp;acht pati�nten met tocopherol behandeld, alle met negatief resultaat.

Hottinger (1941) verrichtte een onderzoek over de invloed van het vitamine E op de creatinestofwisseling, het basale metabolisme ennbsp;de suikerstofwisseling bij spierdystrophie�n. Het bleek dat het vitamine Enbsp;de physiologische creatinurie bij kinderen sterk deed dalen. Op het per osnbsp;toegediende creatine had het vitamine E geen invloed, daar dit in evennbsp;groote hoeveelheid met de urine werd uitgescheiden. De specifiek dynamische werking van glycocoll op het basale metabolisme werd doornbsp;vitamine E verminderd. Na een dosis van 90 mg tocopherol zag hij denbsp;bloedsuikercurve sneller en hooger stijgen, dan het geval was wanneernbsp;geen tocopherol werd toegediend. Bij drie pati�nten, die behandeldnbsp;werden met 30 mg Ephynal en 15 mg glycocoll per dag, kon na drienbsp;maanden nog geen verbetering worden vastgesteld.

Slooff (1942) zag in een gezin drie kinderen met progressieve spieratrophie, die alle doodelijk verliepen. Bij een nieuwe zwangerschapnbsp;^f hij groote hoeveelheden vitamine E aan de moeder, echter zondernbsp;resultaat. Het kind, dat aanvankelijk normaal leek, overleed, 8 maandennbsp;oud, onder hetzelfde beeld als zijn voorgangers.

Bicknell (1940) kon bij twee pati�nten met tabes dorsalis, die gedurende 8 weken met tarwekiemen behandeld werden, geen verbeteringnbsp;constateeren. Met dezelfde behandeling trad bij een meisje van 2^ jaar,nbsp;lijdende aan myatonia congenita, na drie maanden eenige verbetering op.nbsp;Toen de behandeling gestaakt werd, scheen de verbetering langzamernbsp;te gaan.

Monnier (�1941a) verkreeg bij een pati�nt, die de klassieke symptomen vertoonde van de tabes van Friedreich een verbetering vannbsp;de ataxie met 6 dd 10 mg dl-a-tocopherolacetaat gedurende tweenbsp;maanden.

verbetering van een zware polyneuritis door arseenintoxicatie, na een gecombineerde behandeling van 50 mg a-tocopherol en 20 mg vitamine Bgnbsp;per dag.

Tummers (1942) behandelde een kind van 7 maanden lijdende aan myatonia congenita, gedurende vier weken met 4 capsules vitamine Enbsp;per dag (overeenkomende met ongeveer 0.1 mg tocopherol per capsule).nbsp;De motiliteit nam toe, de eetlust verbeterde, en het kind dat eerst nietnbsp;groeide, nam in gewicht toe. Na een maand kon het weer zitten, ennbsp;deed niets meer herinneren aan de toestand waarin het werd opgenomeri.

Door Ramsey (1941) wordt eenige verbetering beschreven bij een pati�nt met multiple sclerose, die gedurende acht maanden dagelijksnbsp;met 45 mg Ephynal en met nicotinezuur behandeld werd.

Tegenover de gunstige resultaten van Wechsler (1940, 1940b), Bicknell (1940) en Stone (1940) staan de mededeelingen vannbsp;Denker en Scheinmann (1941) en van Ferrebee,nbsp;Klingman en Frantz (1941), die geen therapeutisch effectnbsp;zagen, niettegenstaande zij zoowel synthetische als natuurlijke praepa-raten gaven gedurende een langere tijd en in een veel hoogere dosisnbsp;dan eerstgenoemde onderzoekers.

Alpers, Gas kill, Cantarow en Yaskin (1941), Schwarz, Gammon en Masland (1941), Fleischmannnbsp;(1941.) en Sheldon, Butt en Woltman (1941) komen, eveneens allen tot negatieve resultaten, terwijl V o g t�M � 11 e r (1942) ennbsp;Rosenberger (1941) bij sommige pati�nten verbetering, bij anderenbsp;achteruitgang waarnamen.

Deze tegenspraak kan niet verklaard worden door een verschillende doseering of door verschil van synthetische en natuurlijke praeparaten.nbsp;Ook de combinatie met het vitamine B-complex en de behandelingsduurnbsp;spelen geen rol van beteekenis.

Daar niemand de opname van het vitamine E in het bloed heeft kunnen controleeren, blijft als mogelijkheid, dat de resorptie bij de pati�nten, dienbsp;met negatief resultaat behandeld werden, gestoord is geweest. Dezenbsp;overweging is ��n van de redenen geweest voor ons onderzoek. In hoofdstuk VII zullen wij hier nog nader op terugkomen.

Omtrent het tocopherolgehalte van het bloedserum bij de mensch is slechts weinig bekend. In de literatuur worden alleen enkele bepalingennbsp;door Emmerie (1941) beschreven. Tabel 3 vermeldt de waardennbsp;die hij bij 8 gezonde personen vond. Daar dit aantal uit de aard dernbsp;zaak te klein is om als vergelijking te dienen bij de beoordeeling vannbsp;het tocopherolgehalte bij neurologische pati�nten, hebben wij bij eennbsp;vijftigtal gezonde personen eveneens het tocopherolgehalte bepaald.

Bij al onze bepalingen werd de volgende gedragslijn gevolgd. Het bloed werd steeds in nuchtere toestand of in de loop 'van de ochtendnbsp;afgenomen. Daarna werd het tot het uitvoeren der bepaling in hetnbsp;donker bewaard, eerst twee uur op kamertemperatuur en vervolgens innbsp;de ijskast. Over het algemeen werd na 24 uur of na 48 uur de bepalingnbsp;uitgevoerd.

Dit is geoorloofd, immers Engel (1941) toonde aan, dat onder de genoemde voorzorgen het tocopherolgehalte gedurende 48 uur constantnbsp;blijft.

� Wanneer bij proefpersonen en pati�nten het tocopherolgehalte. op achtereenvolgende tijden werd' bepaald, werden de gevonden waardennbsp;zooveel mogelijk in curve gebracht. Voor een goed overzicht hebben wijnbsp;in deze curven de ordinaat steeds gelijk genomen, doch de abscis latennbsp;wisselen al naar gelang van de tijdsduur.

Het tocopherolgehalte bij 50 gezonde personen.

Tabel 4 geeft een overzicht van de waarden, die bij 50 gezonde personen gevonden werden.

Beschouwen wij deze tabel nader, dan blijkt dat het tocopherolgehalte varieert tusschen 33 y en 112 y per 10 cc serum. Rangschikt men denbsp;waarden in groepen van 30 y�50 y, 50 y�70 y, enz. (zie fig. 1), dannbsp;vindt men een maximum bij 50 y tot 90 y. De waarden tusschennbsp;50 y en 90 y zijn dus het meest frequent vertegenwoordigd. Hetnbsp;arithmetisch gemiddelde bedraagt 72 y (bij de 25 mannen 73 y en bijnbsp;de 25 vrouwen 71 y). De deviatie is, zooals uit fig. 1 dadelijk reedsnbsp;blijkt, veel te groot om aan dit gemiddelde beteekenis toe te kennen.

Het wil ons daarom voorkomen, dat het resultaat van dit onderzoek bij gezonde personen het best aldus geformuleerd kan worden, dat hetnbsp;tocopherolgehalte varieert tusschen 30 y en 115 y, waarbij de waardennbsp;tusschen 50 y en 90 y het meest frequent vertegenwoordigd zijn.

Om na' te gaan of het seizoen ook invloed heeft op het tocopherolgehalte hebben wij het gemiddelde tocopherolgehalte berekend van de personen, die in dezelfde maand gepuncteerd waren, en dit in fig. 2nbsp;in beeld gebracht.

De waarden die men op deze wijze verkrijgt loopen nogal uiteen. Een bepaalde aanwijzing schuilt hier niet in. Of men door onderzoeknbsp;van een grooter aantal gezonde personen, oVer het geheele jaar verdeeld, wel een invloed van het seizoen zou waarnemen moet in hetnbsp;midden worden gelaten.

Tabel 5 en 6 wijzen er op dat de voeding waarschijnlijk invloed heeft op het tocopherolgehalte. De 4 personen uit het arbeidersgezin hebbennbsp;alle lage waarden, terwijl de 4 personen uit het bakkersgezin alle eennbsp;veel hoogere waarde hebben.

Dat behalve het milieu ook andere factoren een rol spelen blijkt uit tabel .7, die een groep van 9 verpleegsters weergeeft, alle ondernbsp;dezelfde voedingsvoorwaarden. Hier bestaat een groote variatie. Denbsp;puncties werden verricht binnen het bestek van veertien dagen, waarin denbsp;voeding dezelfde bleef. Ook een eventueele invloed van de menstruatienbsp;is uitgesloten, daar de punctie niet gedurende deze dagen verricht werd.

Om een inzicht te verkrijgen in de beteekenis van ��n enkele bepaling, werd bij een deel van deze 50 personen de bepaling met regelmatigenbsp;tusschenpoozen herhaald.

Bij de personen no. 41, 43, 49 en 50 bepaalden wij het tocopherol-gehalte op dezelfde dag om 9 uur (nuchter), om 15.30 uur en om 22 uur. Tabel 8 geeft hiervan een overzicht, waaruit valt af te lezen, dat hetnbsp;gehalte gedurende de dag vrijwel constant blijft.

bepaling verricht.
200
180
160
m
E g 120

	-
c.
^80 g
	-
�O	I
	1

2541-�41 �	69 y
2641-'41	73 �
2741-'41	64 �
2941-41	73 �
1-12-41	69 �

Tabel IQ. Waarden flg. 4.

9-12-'41	42 y
10-12-'41	41 �
11-1.2-�41	47 �
13-12-�41	51 �
i5-12'-�41	44 �

1�

1 nbsp;nbsp;nbsp;2nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;3nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;4nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;5nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;6nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;7

Uit fig. 3 en 4 en de daarbij behoorende tabellen blijkt, dat het tocopherolgehalte gedurende deze tijd vrijwel constant was.

Bij de personen no. 5, 14 en 40 hebben wij een maand lang het tocopherolgehalte gevolgd. Hiertoe werd persoon no. 5 tweemaal per week gepuncteerd, terwijl bij de beide andere personen eenmaal per week eennbsp;venapunctie werd verricht.

Uit fig. 5, 6 en 7 en de daarbij behoorende tabellen 11, 12 en 13 blijkt, dat het gehalte van persoon no. 5 gedurende de geheele maandnbsp;constant bleef, terwijl het bij de personen no. 14 en 40 eenige schommelingnbsp;vertoonde. Bij navraag waren er twee factoren, die de stijging in de vierdenbsp;week bij persoon no. 14 misschien konden veroorzaken: in de eerste plaatsnbsp;menstrueerde zij en in de tweede plaats was de voeding veranderd, in dienbsp;zin, dat haar meer brood ter beschikking had gestaan. Een week laternbsp;bleek het gehalte nog even hoog. Bij persoon po. 40 bestaat gedurende denbsp;geheele maand een lichte schommeling in het tocopherolgehalte. Eennbsp;duidelijke invloed van de menstruatie, die optrad van 8�12 Maart, isnbsp;niet waar te nemen.

24-11-'41	59 y
27-ll-'41	51 ..
1-12-�41	59 �
4-12-�41	53
8-12-'41	59
11-12-�41	54 ..
15-12-'41	59 �
18-12-�41	61

6-l-�42	59 y
13-1-42	46 �
20-l-�42	51
27-l-'42	61 �
3-2-�42	87 ..
10-2-'42	87 �

Bij een negental personen werd met nog grootere tusschenpoozen het tocopherolgehalte bepaald. Om redenen van technische aardnbsp;was het niet mogelijk dit systematisch te doen, zoodat de tusschenpoozennbsp;telkens verschillend zijn, en meestal 2�3 maanden bedragen.

Tabel H geeft hiervan een overzicht. Terwijl het gehalte bij sommige personen constant blijft, treedt er in het gehalte bij anderen een nogalnbsp;sterke schommeling op. De voeding was in de regel in principe gelijknbsp;gebleven.

Bij de beoordeeling van de schommeling in het tocopherolgehalte moet rekening worden gehouden met de tegenwoordige distributie van levensmiddelen, die betrekkelijke eenvormigheid medebrengt. Wij achten hetnbsp;niet ondenkbaar, dat in normale tijden de schommeling grooter zou zijnnbsp;geweest.

Om een indruk'te krijgen, hoe snel het tocopherol geresorbeerd wordt en hoe lang het in de bloedbaan blijft, werd bij twee proefpersonennbsp;(no. 28 en 36) na een dosis van 300 mg Ephynal (dl-a-tocopherol-^nbsp;acetaat) per os, het tocopherolgehalte van het serum bepaald, respectievelijk na 3, 6, 12 en 24 uur. pig. 8 en 9 met de daarbij behoorendenbsp;tabellen 15 en 16 geven een beeld van het verloop van het tocopherolgehalte. Terwijl het gehalte na 3 uur reeds gestegen is, wordt nanbsp;6 uur een maximum bereikt. Bij proefpersoon no. 28 is het na 12 uur

reeds gedaald. Na 24 uur is het bij beide proefpersonen weer gedaald tot het oorspronkelijke niveau. Bij proefpersoon no. 36 hebben wij na 72 uurnbsp;nog eens een bepaling verricht, waarbij gevonden werd, dat het tocopherol-gehalte zich nog op hetzelfde niveau bevond als na 24 uur.

27-l-'42	10 uur	78 r
27-l-�42	13 �	112 ,.
27-l-'42	16 �	132 ,.
27-l-�42	22 .,	103 ,.
28-l-'42	10 .,	98 �

15-2-�42	10 uur	78 r
15-2-'42	13 �	112 .,
15-2-�42	16 ..	128 �
15-2-�42	22 �	128 .,
16-2-�42	10 �	90 .,
18-2-'42	10 �	69 �

Het tocopherol blijft dus na resorptie slechts tijdelijk in de bloedbaan. Omtrent het verdere lot van het tocopherol in het lichaam is niets bekend.nbsp;Men weet niet �f het dadelijk verbruikt wordt, of het in de reserve-depotsnbsp;wordt opgestapeld, dan wel of het afgebroken of uitgescheiden wordt.nbsp;Cuthbertson, Ridgeway en Drummond (1940) zijn denbsp;eenigen, die hierover onderzoekingen hebben verricht. Door middel vannbsp;spectroscopisch onderzoek konden zij bij ratten, die gedurende een weeknbsp;3�5 mg tocopherol per dag hadden gehad, geen opstapeling van hetnbsp;tocopherol in de organen vaststellen. Daarentegen bleek wel dat bijnbsp;ratten, die een jaar lang op een zeer vitamine E-rijk dieet geleefd hadden,nbsp;het tocopherolgehalte van het vetweefsel was toegenomen.

Tabel 17. Waarden flg. 10.

23-12-41	73 y
2- 1-42	82 ,.
9- 1-42	98 .,
16- 1-42	82 �
30- 1-42	118 �
13- 2-42	135
27- 2-42	128

Het tocopherolgehalte bij een dagelijksche dosis van 60 mg Ephynal gedurende 8 weken.

Voor vergelijking met de resorptie bij de pati�nten, die door ons met vitamine E werden behandeld, hebben wij twee gezonde proefpersonen, gedurende 8 weken respectievelijk 60 en 120 mg Ephynal pernbsp;dag gegeven, en het tocopherolgehalte van hun bloedserum regelmatignbsp;gecontroleerd.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'

Proefpersoon no. 11 (zie fig. 10 en tabel 17) kreeg 2 dd 30 mg Ephynal. Na toediening van Ephynal blijft het tocopherolgehalte eerst nog 2 weken

gelijk, en vervolgens ziet men het stijgen tot een niveau, dat boven het gehalte ligt, dat bij gezonde personen wordt gevonden.

Tabel 18. Waarden flg. 11.

4-3-'42	112 y
ll-3-�42	137 �
18-3-�42	106 �
25-3-'42	110 .,
l-4-'42	114 �
15-4-'42	99 �
29-4-'42	125 �

Het tocopherolgehalte bij een dagelijksche dosis van 120 mg Ephynal gedurende 8 weken.

Proefpersoon no. 39 (zie fig. 11 en tabel 18), die reeds v��r de proef een hoog tocopherolgehalte had, kreeg 2 dd 60 mg Ephynal. Na eennbsp;week is het gehalte duidelijk gestegen, terwijl er daarna een dalingnbsp;optreedt tot zelfs iets onder het oorspronkelijke niveau, ondanks denbsp;hooge dosis tocopherol. Bij de laatste bepaling bestaat er weer eennbsp;neiging tot stijgen.

Vergelijkt men fig. 10 en fig. 11, dan blijkt dus, dat een hoogere dosis tocopherol niet altijd door een evenredige stijging van het tocopherolgehalte behoeft te worden gevolgd.

Daar in de literatuur niets bekend was omtrent het antwoord op de vraag, of het tocopherol ook door het lichaam met de urine wordtnbsp;uitgescheiden, hebben wij hierover een ori�nteerend onderzoek verricht,nbsp;Cuthbertson, Ridgeway en Drummond (1940) kondennbsp;bij ratten na toediening van vitamine E geen tocopherol in de urine

aantoonen. Wij onderzochten de urines van drie gezonde mannelijke personen, en van ��n vrouwelijke pati�nt. Van ��n dezer mannelijkenbsp;personen was het tocopherolgehalte van het bloedserum bekend, ennbsp;bedroeg 79 y tocopherol per 10 cc serum (persoon no. 23 op 26-2-�42).nbsp;De pati�nte (zie no. 16, hoofdstuk VII) was lijdende aan een resttoestandnbsp;van polyneuritis, en kreeg reeds gedurende 5 weken 3 dd 30 mg Ephynalnbsp;waardoor het tocopherolgehalte gestegen was tot 169 y per 10 cc serumnbsp;(2-3-�42).nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;*

Het chemisch onderzoek van deze vier urines, wat betreft glucose, eiwit, urobiline enz., bracht geen afwijkingen aan het licht.

Voor het onderzoek op tocopherol werd 100 cc urine na aanzur�n, 3 X ge�xtraheerd met 50 cc aether, en verder als aangegeven bij serumnbsp;behandeld (zie pag. 24). Bij de urines van twee der gezonde personennbsp;en van de pati�nte kon geen reactie met ferrichloride-dipyridyl geconstateerd worden. Bij de urine van de derde gezonde persoon werd wel eennbsp;reactie gevonden; hiervan echter nam de kleurintensiteit met de tijd toe.nbsp;Dit wees er reeds op dat hier een reduceerende stof aanwezig was, dienbsp;verschilde van tocopherol. Dat dit inderdaad het geval was, bleek toennbsp;wij een acetyleering uitvoerden (Emmerie 1942). Na acetyleeringnbsp;bleek de kleurinentsiteit dezelfde waarde te hebben als v��r de behandeling, en eveneens met de tijd toe te nemen, terwijl, indien de stof tocopherol geweest was, geen reductie van het reagens meer had mogennbsp;optreden.

Noch in de urine van de drie gezonde personen, aan wie nooit vitamine E was toegediend, noch in die. van de pati�nte, die reeds gedurende 5 weken 90 mg Ephynal per dag kreeg, kon derhalve tocopherolnbsp;worden aangetoond.

E�n der vragen, die wij bij ons onderzoek gesteld hebben was, of er bij spierdystrophie�n en amyotrophische lateraalsclerose een E-avitaminosenbsp;bestaat, die zich zou kunnen uiten in een laag tocopherolgehalte vannbsp;het bloedserum. Aanvankelijk was het onze bedoeling deze vraag aannbsp;de hand van een aanzienlijk aantal pati�nten te beantwoorden. Doornbsp;twee factoren is dit aantal echter bescheiden' gebleven. Eenerzijds bleeknbsp;een groot deel van de pati�nten, die de laatste jaren in de Neurol, klinieknbsp;opgenomen waren geweest of op de polikliniek bekend waren, te zijnnbsp;overleden, terwijl anderzijds enkelen reeds met vitamine E behandeldnbsp;waren, zoodat wij ons bij laatstgenoemde pati�nten niet meer op denbsp;hoogte konden stellen van het oorspronkelijke tocopherolgehalte, redenennbsp;waarom wij hen in dit hoofdstuk buiten beschouwing hebben gelaten.

Behalve bij de pati�nten, die leden aan spierdystrophie of amyotrophische lateraalsclerose, werd ook bij een aantal pati�nten met andere neurologische aandoeningen het tocopherolgehalte bepaald.

� In de literatuur is omtrent het tocopherolgehalte bij neurologische pati�nten alleen de mededeeling van Engel (1941) bekend, die bijnbsp;twee pati�nten met spierdystrophie een waarde vond respectievelijk vannbsp;78 y en 68 y per 10 cc serum.

De bepalingen werden volgens dezelfde gedragslijn uitgevoerd als op pag. 49 werd aangegeven.

Tabel 19 geeft een overzicht van het tocopherolgehalte bij een aantal pati�nten met spierdystrophie. Van de 20 pati�nten, die nog nooit metnbsp;vitamine E behandeld zijn, hebben 6 een toropherolgehalte dat benedennbsp;50 y per 10 cc serum ligt, 11 hebben een tocopherolgehalte datnbsp;tusschen 50 y en 90 y ligt, terwijl bij 3 het tocopherolgehalte meer dannbsp;90 y bedraagt.

Evenals bij gezonden, zijn de waarden tusschen 50 y en 90 y dus ook hier het meest frequent vertegenwoordigd. De hoogste waardenbsp;bedraagt 100 y, de laagste 22 y en het gemiddelde 63 y.

De laagste waarde vertoont eenig verschil met die bij gezonden, waar deze 33 y bedroeg, doch overigens onderscheidt het tocopherolgehaltenbsp;bij deze pati�nten zich in niets van dat bij gezonden. Het bestaan vannbsp;E-avitaminose bij deze ziekte is derhalve niet waarschijnlijk. Zoo zij alnbsp;bestaat, dan vindt zij tenminste geen afspiegeling in het tocopherolgehaltenbsp;van het bloedserum.

Bij 8 pati�nten met amyotrophische lateraalsclerose kon het tocopherolgehalte onderzocht worden.

Zooals uit tabel 20 blijkt, hebben zes van deze pati�nten een tocopherolgehalte dat ligt tusschen 50 y en 90 y, terwijl ��n pati�nt een lager en een ander een hooger gehalte heeft. Ook hier worden dus,nbsp;evenals bij de spierdystrophie�n, dezelfde waarden gevonden als bij

gezonden, wat vooralsnog niet wijst in de richting van het bestaan van een E-avitaminose bij deze ziekte.

Myotonia dystrophica, myatonia congenita, myasthenia gravis pseudo-paraljttica en poliomyelitis anterior chronica.

Bij ��n dezer pati�nten deden wij een interessante waarneming. Pat. no. 4 (zie tabel 21) heeft het laagste tocopherolgehalte dat wijnbsp;ooit vonden. Deze pati�nt, die indertijd door Lups (1941) uitvoerignbsp;werd beschreven, heeft behalve myotonia dystrophica, tevens vet-diarrhee. Waarschijnlijk zal dit lage gehalte van het in vet oplosbarenbsp;tocopherol in verband staan met deze vetdiarrhee. Door een samenloopnbsp;van omstandigheden was het helaas niet mogelijk, de resorptie van hetnbsp;vitamine E bij deze pati�nt te onderzoeken.

Van de overige pati�nten met myotonia dystrophica, en die met myatonia congenita, myasthenia gravis pseudoparalytica, of poliomyelitisnbsp;anterior chronica, heeft pat. no. 3 een hoog gehalte. Voor de volledigheidnbsp;zij vermeld dat deze pati�nte gravida was (zeven maand).

Multiple sclerose, syringomyelie en tabes van Friedreich.

Uit tabel 22, waarin deze pati�nten zijn opgenomen, kan men aflezen, dat van de 18 pati�nten, er 16 een tocopherolgehalte hebben, dat ligtnbsp;tusschen 50 y en 90 y per 10 cc serum, dezelfde waarden dus die bijnbsp;gezonden werden gevonden.

Polyneuritis.

Tabel 23 vermeldt een zevental pati�nten, die lijden aan verschillende vormen van polyneuritis. Ook bij deze pati�nten worden geen afwijkendenbsp;waarden waargenomen.

Het tocopherolgehalte bij pati�nten met verschillende vormen van polyneuritis.

Luetische aandoeningen.

Tabel 24 vermeldt een negental pati�nten respectievelijk met tabes dorsalis, taboparalyse, lues cerebrospinalis en lues congenita. Zevennbsp;hebben een tocoph�olgehalte tusschen 50 y en 90 y, terwijl ��n pati�ntnbsp;een lager en de ander een hooger gehalte heeft.

Parkinsonisme, epilepsie en tumor cerebri,

sonisme, epilepsie of tumor cerebri. Ook hier vindt men weer dezelfde waarden als bij gezonden.

Verschillende neurologische aandoeningen.

Tabel 26 vermeldt het tocopherolgehalte van een aantal pati�nten met de meest uiteenloopende neurologische aandoeningen. Het gros vannbsp;deze pati�nten heeft eveneens een gehalte dat ligt tusschen 50 y en 90 ynbsp;tocopherol per 10 cc serum.

Overzicht,

Bij de beschouwing van de voorafgaande tabellen kwamen wij tot de conclusie, dat het tocopherolgehalte bij de betrokken ziekten niet afwijktnbsp;van het gehalte bij gezonden. Dit blijkt eveneens, wanneer men allenbsp;gegevens vereenigt en de pati�nten rangschikt naar het tocopherolgehalte. Uit tabel 27 en fig. 12, waar dit geschied is, kan men aflezennbsp;dat bij deze 110 pati�nten de waarden tusschen 50 y en 90 y het meestnbsp;frequent voorkomen, zooals dit ook bij gezonden het geval is (zie fig. 1,nbsp;pag. 51). Aan de lage waarde van 22 y, die bij een pati�nt met spier-dystrophie en bij een pati�nt met amyotrophische lateraalsclerose werdnbsp;gevonden, kan naar onze meening geen bijzondere beteekenis wordennbsp;toegekend, daar bij deze ziekten eveneens hooge waarden voorkomen.

Het tocopherolgehalte bij pati�nten met verschillende neurologische aandoeningen.

Bovendien dient er rekening mee gehouden te worden, dat ons onderzoek bij gezonden berust op een aantal van 50, terwijl het aantal pati�nten 110 bedraagt.

Bij een grooter aantal zal uit de aard der zaak de kans grooter zijn, dat de laagste en hoogste waarde verder uiteen liggen. Terwijl bijnbsp;de gezonden geen waarden gevonden werden boven 110 y, werd bijnbsp;een pati�nt een waarde van 123 y gevonden. Hadden wij het tocopherolgehalte bij een grooter aantal gezonden kunnen bepalen, dan was denbsp;kans groot geweest dat ook hierbij ��n of tweemaal een waarde benedennbsp;de 30 y gevonden was. De lage waarde van 8 y bij een pati�nt metnbsp;myotonia dystrophica werd reeds ter plaatse besproken.

Berekent men het gemiddelde tocopherolgehalte per maand van deze 110 pati�nten (zie fig. 13), dan kan evenmin als bij gezonden eennbsp;invloed van het seizoen worden vastgesteld.

Bij de beoordeeling van bovengenoemde gegevens moet men wel bedenken, dat met de bepaling van het tocopherolgehalte in het bloed-serum, slechts een gedeelte van het stofwisselingsproces van het vitamine E in het lichaam onderzocht wordt. Ook al vonden wij bij onzenbsp;pati�nten dezelfde waarden als bij gezonden, dan blijft derhalve tochnbsp;de mogelijkheid bestaan, dat het stofwisselingspoces van het vitamine E bij ��n dezer ziekten op een of andere wijze gestoord is.

Doch afgezien van deze theoretische mogelijkheid, mogen wij toch aannemen, dat de bepaling van het tocopherol in het bloedserum eennbsp;belangrijke aanwijzing over het stofwisselingsproces van het vitamine Enbsp;in het lichaam zal geven. Immers al beschouwt men het bloed slechts alsnbsp;transportmiddel, dan zou men bij aanschouwen van dit transport tochnbsp;een stoornis tot uiting kunnen zien komen.

Op grond van deze overwegingen willen wij tot nader order aannemen, dat een E-avitaminose bij bovengenoemde ziekten zeer onwaarschijnlijk is.

Naar analogie van het vitamine C, waarvan het voorkomen in de liquor cerebrospinalis uitvoerig bestudeerd werd (zie Simons 1938),nbsp;lag het voor de hand er een onderzoek naar in te stellen �f het vitamine Enbsp;in de liquor voorkomt, en zoo ja, of er verband bestaat tusschen hetnbsp;gehalte hiervan en verschillende neurologische aandoeningen. In denbsp;literatuur is omtrent het voorkomen van vitamine E in de liquor nietsnbsp;bekend.

De bepaling in de liquor werd volgens dezelfde methode verricht als die in het bloedserum (zie pag. 24). Eerstgenoemde is zelfs nognbsp;iets eenvoudiger, daar men bij de extractie minder last heeft vannbsp;emulsie-vorming.

Tabel 28 vermeldt een aantal pati�nten, bij wie gelijktijdig het bloed-serum en de liquor onderzocht werden.

Bij het onderzoek van deze 12 liquores van pati�nten met verschillende neurologische aandoeningen, kon geen tocopherol worden aangetoond. Eennbsp;enkele maal meenden wij dat er een spoor aanwezig was, doch tenslottenbsp;bleek dit zoo minimaal, dat de waarden binnen de aflezingsfout lagen.

Pat. no. 7 en no. 11 vertoonden behalve de otosclerose en de trauma^ tische plexuslaesie geen neurologische of interne afwijkingen, zoodatnbsp;deze met gezonden gelijk gesteld mogen worden. Bij de pati�nten metnbsp;spierdystrophie en amyotrophische lateraalsclerose, waar wij ons in hetnbsp;bijzonder voor interesseerden, kon evenmin tocopherol in de liquornbsp;worden aangetoond.

Pat. no. 12 was reeds gedurende zes weken met een hooge dosis Ephynal (3 dd 60 mg) behandeld, wat blijkt uit het tocopherolgehaltenbsp;van het serum, dat hooger is dan bij de andere pati�nten.

Van pat. no. 9 werd de liquor verkregen door middel van ventrikel-punctie. Daar bij deze pati�nt een groote hoeveelheid liquor afstroomde, waren wij in de gelegenheid naast de bepaling in 10 cc liquor tevensnbsp;een bepaling in 100 cc te verrichten, het laatste eveneens met negatiefnbsp;resultaat.

Dat het tocopherol, hetwelk in vet oplosbaar is, niet in de liquor werd gevonden, hangt wellicht samen met het lage lipoidgehalte van denbsp;liquor. Volgens Knauer en Heidrich (1931) bedraagt het phos-phatidegehalte 0.949 mg %, het cholesterinegehalte 0.1 H mg %, en hetnbsp;gehalte van vetzuren 4.386 mg %. Vergeleken hiermee is het lipoidgehalte van het bloedserum ongeveer 200 maal zoo hoog (zie G e o r g inbsp;en Fischer 1935).

Uit het onderzoek van dit twaalftal liquores meenden wij de conclusie te mogen trekken, dat het tocopherol niet in meetbare hoeveelheid in denbsp;liquor voorkomt, zoodat wij van verder onderzoek hebben afgezien.

BEHANDELING VAN NEUROLOGISCHE PATI�NTEN MET VITAMINE E ONDER CONTROLE VAN HET BLOEDSERUM.

Bij de behandeling met vitamine E, die tot nu toe werd toegepast (zie hoofdstuk III), kon het tocopherolgehalte van het bloedserum nietnbsp;gecontroleerd worden, omdat hiervoor nog geen methode van onderzoeknbsp;bestond. In zooverre verschilt ons onderzoek van alle voorgaande, dat wijnbsp;hiertoe wel in de gelegenheid waren. De beteekenis van dit laatste spreektnbsp;voor zichzelf. Immers, dit stelde ons in staat na te gaan of het toegediendenbsp;praeparaat ook werkelijk geresorbeerd werd. Tevens kon op deze wijzenbsp;een doelmatige doseering worden toegepast. Omtrent het laatste bestondnbsp;tot nu toe geen enkel gefundeerd voorschrift. Ook aan het probleem vannbsp;natuurlijk en synthetisch vitamine E hebben wij aandacht geschonken.nbsp;Een deel der pati�nten werd daarom behandeld met natuurlijk vitamine E,nbsp;terwijl enkelen eerst natuurlijk en daarna synthetisch vitamine E kregen.nbsp;Voor de toediening van natuurlijk vitamine E werd tarwekiemolienbsp;gebruikt, waarvan 1 cc overeenkwam met 2 mg tocopherol. Dit werdnbsp;zoowel in lage als hooge doseering gegeven (b.v. 2 dd 1 cc, 3 dd 5 ccnbsp;of 3 dd 10 cc).

Het was e�hter van eminent belang, dat wij het grootste deel van de pati�nten uitsluitend met synthetisch vitamine E konden behandelen.nbsp;Immers, de vraag of een eventueel gunstig resultaat inderdaad aan hetnbsp;vitamine E moet worden toegeschreven, kan alleen beantwoord wordennbsp;wanneer men volkornen zuiver tocopherol, in casu synthetisch, heeftnbsp;toegediend. Natuurlijke praeparaten als tarwekiemolie bevatten naastnbsp;het tocopherol talrijke andere bestanddeelen, zoodat men bij een gunstignbsp;resultaat niet gerechtigd is dit met zekerheid toe te schrijven aan hetnbsp;vitamine E.

Het synthetisch vitamine E werd gegeven in de vorm van dl-a-tocopherolacetaat, bekend onder de naam Ephynal, hetwelk ons voor dit onderzoek door de firma Hoffmann�La Roche te Bazel welwillend

ter beschikking was gesteld. Over het algemeen werd een hooge dosis gegeven, variecrend tusschen 60 en 180 mg per dag.

Voor vergelijking van de orale met de parenterale toediening werd ��n pati�nt (no. 5) uitsluitend met intramusculaire injecties van dl-a-tocopherolacetaat behandeld, en een tweede pati�nt gedeeltelijk (no, 19).

Bij een aantal pati�nten werd nagegaan of de creatinurie be�nvloed werd door de vitamine E-toediening.

In tegenstelling met de curven in hoofdstuk IV, waarvan alleen de ordinaat steeds gelijk was, doch de abscis wisselende al naar gelang vannbsp;de tijdsduur, is in de curven van dit hoofdstuk zoowel de ordinaat alsnbsp;de abscis steeds gelijk genomen, zoodat deze onderling vergelijkbaar zijn.

In totaak werden door ons 23 pati�nten behandeld. Het meerendeel hiervan was lijdende aan spierdystrophie of amyotrophischc lateraal-sclerose. Er w�lrden echter ook pati�nten met andere neurologischenbsp;aandoeningen in deze behandeling betrokken, gedeeltelijk in aansluitingnbsp;aan een in de literatuur beschreven behandeling, gedeeltelijk op eigennbsp;initiatief.

Onder deze 23 pati�nten, waarvan de ziektegeschiedenissen hier volgen, bevonden zich:

3 nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;� amyotrophische lateraalsclerose (no. 11 t/m 13).

1 nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^ � poliomyelitis anterior chronica (no. H).

2 nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;polyneuritis (no. 15 en 16).

2 nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;myotonia dystrophica (no. 17 en 18).

2 nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;tabes van Friedreich (no. 19 en 20).

2 nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;multiple sclerose (no. 20 en 21).

1 nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;myasthenia gravis pseudoparalyticanbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(no. 23).

. In Dec. �40, merkte pat. dat de kracht in de rechter arm verminderde. Het aantrekken van de jas en het haarkammen ging moeilijk. Nadien is de kracht in de linker arm ook verminderd. De kracht in denbsp;beenen is goed. Pat. is verder gezond. In 1935 heeft hij longontstekingnbsp;gehad. Hij heeft vier broers en drie zusters, die evenals de oudersnbsp;gezond zijn.

In Juli �41 werd pat. in de Neurol, kliniek opgenomen, waar de diagnose dystrophia musculorum progressiva werd gesteld. In Nov. �41 volgdenbsp;een heropname voor een systematische behandeling met vitamine E.

Pat. is een magere asthenisch gebouwde jongen met een lichte atrophie van de Mm. orbiculares oculi. De facialismusculatuur is intact. De spierennbsp;van de schoudergordel en de bovenarmen zijn duidelijk atrophisch.nbsp;Fibrillaire contracties zijn niet waar te nemen. De schouderbladen staannbsp;af en kunnen abnormaal ver naar boven verplaatst worden. De krachtnbsp;bij bewegingen in schouder- en elleboogsgewrichten is afgenoroen. Denbsp;knijpkracht van de handen is nog behoorlijk. De armreflexen zijnnbsp;afwezig, doch de reflexen van Mayer en L�ri zijn aanwezig. Er bestaatnbsp;een thoracale kyphose met compensatoire lumbale lordose. De buik-reflexen zijn positief. De spieren van de bekkengordel en van de boven-beenen zijn normaal ontwikkeld. Er bestaat een pseudo-hypertrophi� vannbsp;de kuitspieren. De kracht van de beenen is normaal. De kniepees- ennbsp;Achillespeesreflexen zijn beiderzijds positief, terwijl pathologische reflexennbsp;ontbreken. Pat. loopt voorovergebogen. De sensibiliteit is voor allenbsp;qualiteiten over het geheele lichaam intact.

Bloedbeeld en lumbaalvocht vertoonen geen afwijkingen. De faeces bevatten geen vet. Bij de vetresorptieproef na 50 g olijfolie bedraagt hetnbsp;vetgehalte V. h. serum, nuchter 400 mg%, na 4 uur 760 mg%, na 6 uurnbsp;540 mg%, en na 10 uur 480 mg%.

Electrisch onderzoek: De atrophische spieren vertoonen alle een sterk verminderde galvanische en faradische prikkelbaarheid met normalenbsp;stroomformule.

Familie-onderzoek: Geen der andere kinderen heeft spierdystrophie. Diagnose: Dystrophia musculorum progressiva.

Pat. werd van 16 Nov. �41 tot 12 Mei �42 eerst klinisch, later poliklinisch behandeld. Tot 2 Febr. �42 werd 2 dd 30 mg Ephynal gegeven, welke dosis daarna verhoogd werd tot 3 dd 30 mg.

4 nbsp;nbsp;nbsp;6	8 nbsp;nbsp;nbsp;10nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;12nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;14	16 18	20 22
Fig. 14	Het tocopherolgehalte bij pati�nt		no. 1.
Tabel 29.
Waarden	fig. 14.	6-12-'41	93 Y
	fig. 14.	13-12-'41	84 �
		20-12-'41	86 ,.
12.11.'41	41 Y	1- l-'42	103 ,.
19-11-'41	69.,	2- 2-'42	112 �
22-ll-�41	78 �	9- 3-'42	92 ,.
26-11-'41	75.,	7- 4-'42	73 ,.
29-11-'41	66,.	11- 5-'42	75 ,.

Het tocopherolgehalte van het bloedserum, dat eerst laag was, is door de Ephynal langzaam gestegen, tot het tenslotte weer is gaah dalennbsp;ondanks de steeds voortgezette vitamine E-therapie (zie fig. 14 ennbsp;tabel 29). Een hoog niveau heeft het niet bereikt.

Verbetering kon bij deze pati�nt niet geconstateerd worden. De toestand is gedurende deze zes maanden vrijwel stationair gebleven.

Of dit aan de therapie moet worden toegeschreven, dan wel of het hier een zeer langzaam progressief verloopend geval betreft, is moeilijknbsp;te beoordeelen. Daar ook v��r de behandeling het verloop zeer langzaamnbsp;progressief was, ligt de laatste veronderstelling het meest voor de hand.

In 1936 is pat. gaan klagen over krachteloosheid in beide beenen. Dit nam geleidelijk toe, tot het in Juni 41 een dergelijke vorm aannam,nbsp;dat zij vaak plotseling door de knie�n zakte. Uit gebukte Jiouding kannbsp;zij bijna niet overeind komen. Sinds Nov. 40 is ook de kracht in denbsp;bovenarmen sterk afgenomen. Een zusje is lijdende aan een forme frustenbsp;van spierdystrophie (zie pat. no. 4).

Pat. is een tenger gebouwd meisje, bij wie aan de inwendige organen geen afwijkingen gevonden worden. De hersenzenuwen zijn intact, denbsp;gelaatsmusculatuur is niet atrophisch. Er bestaat een duidelijke atrophienbsp;van de spieren van de schoudergordel en de bovenarmen, met afhangende,nbsp;afstaande en abnormaal bewegelijke schouders. De kracht van dezenbsp;spieren is sterk verminderd. De knijpkracht van de handen is nog behoorlijk, terwijl de armreflexen opgeheven zijn. Zonder hulp van denbsp;armen kan pat. niet uit horizontale ligging overeind komen vanwegenbsp;parese van de rugmusculatuur. t)e spieren van de bekkengordel ennbsp;de bovenbeenen zijn zeer atrophisch en atonisch. De kracht van dezenbsp;spieren is gering. Er bestaat een pseudo-hypertrophie van de kuitspieren.nbsp;De kniepeesreflexen zijn opgeheven, de Achillespeesreflexen zijn aanwezig, terwijl pathologische reflexen ontbreken. De sensibiliteit is intact.nbsp;De gang is waggelend, wijdbeensch, met een sterke lendenlordose. Hetnbsp;opstaan uit liggende houding geschiedt door zich met de handen tenbsp;steunen aan de beenen.

Electrisch onderzoek: Sterk verminderde prikkelbaarheid van de atrophische spieren zonder ontaardingsreactie.

Voor de opname in de Neurol, kliniek op 25 Nov. 41 was pat. reeds sedert 19 Maart 41 behandeld met 2 dd 1 cc tarwekiemolie (overeenkomende met 2 dd 2 mg tocopherol). Daar haar toestand achteruit wasnbsp;gegaan, werd zij sedert 30-11-41 behandeld met 2 dd 30 mg Ephynal,nbsp;eerst klinisch, later poliklinisch. Van 31-1-42 tot 6-5-42 is deze dosisnbsp;nog verhoogd tot 3 dd 30 mg.

Zooals uit fig. 15 en tabel 30 blijkt, had pat. ondanks de langdurige behandeling met tarwekiemolie op 25-11-41 een zeer laag tocopherol-gehalte.

7tX)

180

ten

^100

�g 80

rt:

Ci.

J I I

2 nbsp;nbsp;nbsp;U	e 8 nbsp;nbsp;nbsp;10	12 n 16	18 20
Fig. 15.	Het tocopherol	gehalte bij pati�nt	no. 2.
Tabel 30.
Waarden fig. 15.		13-12-41	82 Y
		20-12-41	95 .,
		3- 1-42	95 �
25-11-41	34 y	31- 1-42	145 ,.
3-12-41	45 ,.	10- 3-42	121 �
6-12-41	73 .,	7-�4-42	115..
10-12-41	66 �	5- 5-42 �	95 ,.

weken

Dit is na de voortzetting der behandeling met Ephynal langzaam gestegen, tot het zelfs een hoog niveau heeft bereikt. De laatste achtnbsp;weken bestaat neiging tot dalen.

De achteruitgang, die reeds onder de behandeling met tarwekiemolie waargenomen werd, is gedurende de behandeling met Ephynal voortgegaan, niettegenstaande het tocopherolgehalte hoog was, en het vitamine E dus voldoende geresorbeerd werd. Vooral het loopen is moeilijkernbsp;geworden. Het opstaan uit liggende houding is thans ook met steun vannbsp;de handen niet meer mogelijk, daar pat. bij het zich oprichtennbsp;door de knie�n zakt. Zij kan evenmin meer traploopen. Ook-de krachtnbsp;van de spieren van de schoudergordel is de laatste maanden merkbaarnbsp;afgenomen.

5- 5-�42 creatinine 0.33 o/oq, creatine 0.31 �/oo-

In 1932 werd pat. langzaam krachteloos in beide armen. Deze krachteloosheid is nadien geleidelijk toegenomen. Sinds 1938 werd ook het loopen moeilijker. Tevens bleek, dat hij niet meer kon fluiten en dat denbsp;oogen niet meer zoo krachtig gesloten konden worden als voorheen.

Op 20-6-�40 werd pat. in de Neurol, kliniek opgenomen, waar de diagnose dystrophia musculorum progressiva werd gesteld. Een behandeling met rauwe pancreas gedurende drie maanden had geen effect.nbsp;Het laatste jaar is de toestand weinig veranderd. Vroeger heeft hij geennbsp;bepaalde ziekten doorgemaakt, terwijl spierdystrophie�n of andere hereditair degeneratieve ziekten bij de familieleden niet voorkomen.

Pat. is een magere, tenger gebouwde jongen. De facialismusculatuur is beiderzijds paretisch, zoodat fluiten onmogelijk is, het sluiten van denbsp;oogen maar gedeeltelijk uitgevoerd kan worden en het spreken weinignbsp;gearticuleerd is. De pseudo-hypertrophie van de lippen vormt een contrastnbsp;met de atrophie van de facialismusculatuur. De spieren van de bovenarmen en de schoudergordel zijn atrophisch, waardoor de schouders afstaan en abnormaal bewegelijk zijn, terwijl de kracht van deze spieren totnbsp;een minimum gereduceerd is. De onderarmen en handen zijn normaal vannbsp;vorm en beschikken nog over eenige kracht. De armreflexen zijn opgeheven. Er bestaat een versterkte lendenlordose door parese van de rugmuscu-latuur. Aan de spieren van bovenbeenen en bekkengordel bestaat.eveneensnbsp;atrophie, doch in mindere mate dan aan de schoudergordel. De krachtnbsp;is hier duidelijk afgenomen. De kuitspieren vertoonen een lichte pseudo-hypertrophie. De kniepeesreflexen zijn opgeheven, de Achillespeesreflexen zijn levendig. Pathologische reflexen ontbreken. De gang isnbsp;wijdbeensch en waggelend. Uit liggende houding overeind komen gaatnbsp;moeilijk, doch gelukt met steun van de handen op de beenen.

Electrisch onderzoek: Opgeheven electrische prikkelbaarheid aan de schoudergordelspieren, terwijl aan de overige atrophische spieren denbsp;prikkelbaarheid verminderd is.

Tabel 31. Waarden flg. 16.

12-1-�42	36 y
20-l-'42	87 �
27-1-'42	90 �
10-2-'42	101 .,
3-3-�42	92 �
l-4-�42	98 �
8-5-�42	87 �

Van 12 Jan. �42 tot 8 Mei �42 vond een behandeling plaats met 3 dd 30 mg Ephynal. Uit fig. 16 en tabel 31 kan men aflezen, dat hetnbsp;tocopherolgehalte van het bloedserum, hetwelk v��r de behandeling laagnbsp;was, na een week reeds duidelijk was gestegen. Een verdere stijging isnbsp;niet meer opgetreden, zoodat het niveau van het tocopherolgehalte gedurende deze vier maanden slechts matig hoog was.

Invloed van deze therapie op het ziekteproces is niet waar te nemen geweest. Er was geen enkele verbetering te bespeuren. De toestand isnbsp;gebleven, zooals deze het laatste jaar vrijwel onveranderd bestond.

12-l-�42 creatinine 0.21 %o- creatine 0.59 %o-8-5-�42 creatinine 0.61 o/qq, creatine 1.11 o/qq-

Sedert begin 1941 hebben de ouders gemerkt, dat het kind ging loopen met de buik vooruit en het bovenlichaam naar achteren. Overigens warennbsp;er geen klachten. Haar zuster is lijdende aan dystrophia musculorumnbsp;progressiva (zie pat. no. 2).

Pat. is een normaal gebouwd meisje. De hersenzenuwen zijn intact. Er is een lichte atrophie van de schoudermusculatuur met afstaandenbsp;schouderbladen, terwijl deze eveneens abnormaal bewegelijk zijn. Denbsp;kracht in de spieren van de schoudergordel is iets afgenomen. De arm-reflexen zijn normaal. De spieren, van de bekkengordel vertoonen geennbsp;atrophie en zijn behoorlijk krachtig. De kuitspieren zijn hypertonisch ennbsp;pseudo-hypertrophisch. De kniepees- en Achillespeesreflexen zijn normaalnbsp;aanw�izig, terwijl pathologische reflexen ontbreken. Pat. loopt met een uitgesproken lendenlordose. Het opstaan geschiedt zonder hulp der armen.

Electrisch onderzoek: De galvanische en faradische prikkelbaarheid van de schouderspieren is iets afgenomen.

Van 19-3-'41 tot 12-5-�42 is pat. behandeld met 2 dd 1 cc tarwe-kiemolie (overeenkomende met 2 dd 2 mg tocopherol), waarbij wij gedurende de laatste 3 maanden in de gelegenheid waren het tocopherol-gehalte van het bloedserum regelmatig te controleeren. Zooals uit fig. 17 en tabel 32 blijkt heeft dit een niveau bereikt, dat niet verschilt van denbsp;waarden, die bij gezonde personen werden gevonden. De langdurigenbsp;toediening van tarwekiemolie in deze kleine dosis heeft derhalve hetnbsp;tocopherolgehalte niet op een hoog niveau gebracht.

Neurologisch is de toestand van pati�nte stationair gebleven. Zij heeft nog dezelfde lendenlordose en ook de schouderspieren verkeeren nognbsp;in dezelfde toestand.

a. nbsp;nbsp;nbsp;door een zeer langzaam verloop bij deze beginnende spierdystrophie;

10-2-�42	87. r
24-2-�42	90 ..
10-3-�42	100 ..
24-3-'42	85 �
7-4-'42	90 ,.
5-5.'42	75 �

Gezien de kleine dosis, die gegeven werd en het betrekkelijk lage niveau dat het tocopherolgehalte in het bloedserum bereikte, is dezenbsp;laatste mogelijkheid niet zeer waarschijnlijk. Het ligt veel meer voor denbsp;hand, dat men hier met een weinig progressief verloopend geval te doennbsp;heeft.

10-2-�42 creatinine 0.23 o/oogt; creatine 0.46 o/oo-7-4-�42 creatinine 0.58 %o. creatine 0.06 o/qq.

In Maart �42 kreeg pat. moeite met het loopen; zij was spoedig moe en viel bij de geringste aanleiding. Tevens nam de kracht in de armen af,nbsp;zoodat zij een voorwerp van eenig gewicht niet meer kon optillen.

Op 25 April �40 vond opname in de Neurol, kliniek plaats, waar de diagnose dystrophia musculorum progressiva werd gesteld. Behandelingnbsp;met glycocoll en rauwe pancreas bracht geen verbetering. Vanaf Mei �41nbsp;kreeg pat. vitamine E in de vorm van 3 dd 10 dr. tarwekiemolie (overeenkomende met 2 mg tocopherol per dag). Met enkele onderbrekingen werdnbsp;deze therapie voortgezet tot 8 Febr. �42. Daar de toestand echter voortdurend slechter werd, werd pat. op 23 Febr. �42' opnieuw opgenomen.nbsp;Zij kon toen nog maar enkele stappen loopen. Heffen van de armen wasnbsp;onmogelijk. In de familie komen verder geen spierdystrophie�n voor.

Pat. is een mager meisje met de karakteristieke habitus van een lijder aan spierdystrophie. Het gelaat vertoont weinig mimiek. Aan de hersen-zenuwen worden geen afwijkingen gevonden. Er is een uitgesprokennbsp;atrophie van de schoudergordel- en bovenarmspieren, met afstaande ennbsp;abnormaal bewegelijke schouders. De kracht van deze spieren is zeernbsp;gering. De rugmusculatuur is paretisch, waardoor pat. uit horizontalenbsp;ligging bijna niet overeind kan komen. De spieren van de bekkengordelnbsp;en de bovenbeenen zijn zeer atrophisch, terwijl de kracht van deze spierennbsp;zeer sterk is afgenomen. De reflexen aan armen en beenen zijn opgeheven, terwijl pathologische reflexen ontbreken. Pat. kan slechts enkelenbsp;meters loopen. De gang is wijdbeensch en waggelend, waarbij het bovenlichaam telkens zijdelings overhelt.

Electrisch onderzoek; Sterk verminderde galvanische en faradische prikkelbaarheid met normale stroomformule.

Van 26-2-�42 tot 12-5-�42 werd pat. behandeld met 1 X per dag een intramusculaire injectie van 90 mg dl-a-tocopherolacetaat, opgelost innbsp;olie (praeparaat Hoffmann�La Roche).

25-2-42	73 r
5-3-42	64 �
12-3-42	80 �
25-3-42	61 .,
16-4-42	38 �
27-4-42	39.,
7-5-42	42 �

Verbetering is niet waar te nemen. Gedurende de behandelingstijd is geen verandering in de toestand ingetreden. Ook subjectief voelt pat.nbsp;zich niet verbeterd.

De behandeling met tarwekiemolie was reeds op 8-2-�42 gestaakt.

Uit fig. 18 en tabel 33 blijkt dat de intramusculaire toediening van dl-a-tocopherolacetaat geen enkele invloed heeft gehad op het tocopherolgehalte van het bloedserum. Dit is integendeel steeds meer gaan dalen.nbsp;Uit deze proefneming kan geconcludeerd worden, dat bij parenteralenbsp;toediening van tocopherolacetaat het tocopherolgehalte van het bloedserum niet stijgt, terwijl dit bij een overeenkomstige per os gegeven dosisnbsp;wel het geval is.

Sedert 1935 heeft pat. gemerkt, dat er een langzaam toenemende krachteloosheid ontstond van de schouderspieren. iln Dec. �41 moest hij zijnnbsp;werk staken, daar hij als grondwerker de spade niet meer hanteeren kon.nbsp;De knijpkracht van de handen is nog behoorlijk. De laatste 2 jaar isnbsp;het gelaat wat gaan hangen, fluiten kan hij echter nog wel. Sindsnbsp;Febr. �42 is de kracht in het linker been iets afgenomen.

Pat. is een regelmatig gebouwde man met goed ontwikkeld beenstelsel. Het gelaat is atonisch en expressieloos, waardoor de mimiek gering is.nbsp;De wangen worden met weinig kracht opgeblazen: bij druk op de opgeblazen wangen ontsnapt lucht langs d� rechter mondhoek. Er bestaatnbsp;een atrophie van de schoudergordelspieren met afhangende en afstaandenbsp;schouders. Heffen van de armen boven het horizontale vlak is onmogelijk.nbsp;De spieren van de boven- en onderarmen zijn behoorlijk ontwikkeld, dochnbsp;de kracht is links iets afgenomen. De armreflexen zijn normaal aanwezig.nbsp;Er bestaat een versterkte lendenlordose. De buikreflexen zijn rechts laagnbsp;doch links normaal aanwezig. Aan de spieren van de bekkengordel en denbsp;bovenbeenen is geen atrophie te constateeren. Bij buigen van de knie�nnbsp;blijkt de kracht links iets afgenomen. De kniepees- en Achillespeesreflexen zijn normaal aanwezig, pathologische reflexen ontbreken. Uitnbsp;liggende houding kan pat. zonder moeite overeind komen. Bij het loopennbsp;blijft het linker been iets achter.

Deze pati�nt werd van 18 Maart �42 tot 12 Mei �42 behandeld met natuurlijk vitamine E, in de vorm van 3 dd 5 cc tarwekiemolie (overeenkomende met 3 dd 10 mg tocopherol). Zooals uit fig. 19 en tabel 34nbsp;blijkt, had pat. v��r de behandeling een behoorlijk tocopherolgehalte,nbsp;dat gedurende de behandeling steeds meer gedaald is. Deze curve vormtnbsp;een contrast met die waarbij de pati�nten een hoogere dosis vitamine Enbsp;kregen, in de vorm van Ephynal. Op grond van deze ervaring en die bijnbsp;enkele andere pati�nten opgedaan, moet ons inziens een hooge dosisnbsp;vitamine E gegeven worden, wil men het tocopherolgehalte van het bloednbsp;zien stijgen.

Tabel 34. Waarden flg. 19.

17-3-'42	100 7
27.3-�42	103 �
10-4-42	92 ..
24-4-42	51 .,
8-5-42	57 �

Dan pas heeft men zekerheid dat het toegediende vitamine E inderdaad in het lichaam is opgenomen.

Therapeutisch heeft deze behandeling geen enkel effect gehad. Neurologisch is de toestand bij deze pati�nt gedurende de behandelings-tijd niet verbeterd.

Reeds in 1927 had een dokter pati�nte er attent op gemaakt dat zij afhangende schouders had. In 1939 is de kracht in de bovenarmen langzaam verminderd. Tevens werd pati�nte bij het loopen spoediger moe.nbsp;Sedert 1940 is de toestand niet verergerd.

Pati�nte is een dysplastisch gebouwde jonge vrouw. Er bestaat een duidelijke atrophie van de schoudergordelspieren, met afhangende, afstaande en abnormaal bewegelijke schouders. De kracht in deze spierennbsp;is sterk af genomen (lgt;r). De armreflexen zijn normaal aanwezig.nbsp;Eveneens is de kracht in de spieren van de bekkengordel iets afgenomen.nbsp;Deze spieren zijn pseudo-hypertrophisch, evenals de kuitspieren. De kniepees- en Achillespeesreflexen zijn normaal aanwezig, terwijl pathologischenbsp;reflexen ontbreken. De sensibiliteit is intact. De gang is waggelend.

Electrisch onderzoek: Verminderde prikkelbaarheid van de spieren van schouder- en bekkengordel.

Pati�nte werd behandeld van 14-3-'41 tot 20-4-�42 met 2 dd 1 cc tarwekiemolie (overeenkomende met 2 dd 2 mg tocopherol). In Maart ennbsp;April '42 werd ter ori�ntatie het tocopherolgehalte bepaald, met hetnbsp;volgende resultaat:

Deze kleine dosis tocopherol heeft derhalve het tocopherolgehalte van het bloedserum niet op een hoog niveau gebracht. Evenmin heeft denbsp;toediening ervan invloed gehad op het ziektebeeld. De krachteloosheidnbsp;in de schouderspieren is toegenomen, terwijl ook het loopen moeilijkernbsp;gaat dan een jaar geleden.

Sinds zijn 15e jaar heeft pat. gemerkt dat de kracht in de voeten geleidelijk afnam en dat de onderbeenen dunner werden, De daaropnbsp;volgende jaren werd de krachteloosheid in de voeten steeds erger, zoodatnbsp;het loopen bemoeilijkt werd. Na het 25e jaar is de toestand onveranderdnbsp;gebleven. De kracht in de knie�n is goed en ook aan de armen en handennbsp;heeft hij nooit iets bijzonders gemerkt. Pat. komt uit een gezonde familie.

Bij onderzoek wordt aan de bovenste extremiteiten beiderzijds een lichte atrophie en hypotonie van de thenar en de M. interosseus I gevonden. Oppositie van de duimen wordt met verminderde kracht uitgevoerd. De bovenbeenspieren zijn krachtig ontwikkeld, terwijl de knie�nnbsp;met normale kracht gebogen en gestrekt worden. Daarentegen bestaat ernbsp;een zeer sterke atrophie van de onderbeenspieren met een lichte equino-varus stand van de voeten. Deze laatste zijn bijna geheel paralytisch.nbsp;Slechts de teenen kunnen nog iets bewogen, en de voet kan nog ietsnbsp;geadduceerd worden, doch flexie en extensie van de voet is beiderzijdsnbsp;onmogelijk. De kniepeesreflexen zijn levendig, de Achillespeesreflexennbsp;zijn afwezig, terwijl pathologische reflexen ontbreken. In het verloop vannbsp;de periphere zenuwen zijn geen verdikkingen te voelen. De sensibiliteitnbsp;is intact. De gang is karakteristiek voor een dubbelzijdige peronaeus-parese.

Electrisch onderzoek: De spieren van de onderbeenen, zijn galvanisch weinig prikkelbaar, waarbij een trage contractie optreedt en K.S.C. �nbsp;A.S.C.: de faradische prikkelbaarheid is geheel opgeheven. Aan denbsp;thenar en de M. interosseus I is beiderzijds de galvanische prikkelbaarheid eveneens verminderd.

Pat. kreeg van 26-7-�41 tot 4-5-�42 3 dd 20 dr. tarwekiemolie (overeenkomende met 4 mg tocopherol per dag). Bij onderzoek op 4-5-42 blijkt de toestand van pat. niets verbeterd. Hij loopt nog even gebrekkig alsnbsp;voorheen, terwijl de atrophie aan de onderbeenen nog onveranderdnbsp;bestaat. Wij waren slechts eenmaal in de gelegenheid het tocopherol-gehalte van het bloedserum te bepalen. Dit bedroeg op 4-5-�42 slechtsnbsp;50 y per 10 cc serum. Hieruit blijkt dat deze doseering het toropherol-gehalte van het bloedserum niet op een hooger niveau heeft gebracht,nbsp;dan zonder vitamine E-toediening bij gezonden en pati�nten werd gevonden.

Sinds Nov. '40 bemerkte pat. dat de kracht in het linker been langzaam verminderde. Bij het loopen �klapte � de voet op de grond. De kracht in het rechter been nam eveneens af, maar in mindere mate dannbsp;in het linker. Soms had hij een prikkelend gevoel in de beenen. In Juninbsp;'40 bemerkte hij, dat hij met zijn vingers geen fijne werkzaamhedennbsp;meer kon verrichten. Ook had hij wel eens een slaperig en koud gevoelnbsp;in de vingers. Overigens heeft hij geen klachten. Vroeger was hij steedsnbsp;gezond. Een zoon van pat. is schizophreen.

Pat. is een asthenisch gebouwde man, die in een matige voedings-toestand verkeert. Aan de hersenzenuwen en de inwendige organen worden geen afwijkingen gevonden. Aan de handen bestaat een lichtenbsp;atrophie van de Mm. interossei, van de thenar en van de hypothenar.nbsp;Het spreiden en aaneensluiten van de vingers wordt met verminderdenbsp;kracht uitgevoerd, terwijl de knijpkracht van de handen eveneens is afgenomen. De armreflexen zijn aanwezig (r = 1), doch laag. Ditzelfde geldtnbsp;voor de buikreflexen. Aan het linker been bestaat een duidelijke atrophienbsp;van de peronaeusmusculatuur. Dorsaalflexie en plantairflexie van denbsp;rechtervoet geschieden met weinig kracht, van de linker voet zijn zij geheelnbsp;onmogelijk. De bewegingen in knie- en heupgewricht worden met behoorlijke kracht uitgevoerd. De kniepees- en Achillespeesreflexen zijnnbsp;laag (r = 1). Pathologische reflexen ontbreken. De sensibiliteit is nietnbsp;gestoord. Bij het loopen blijkt een typische uitval te bestaan van denbsp;peronaeusmusculatuur van het linker been. Lumbaalvocht: Geen afwijkingen. Het bloedbeeld is normaal.

Electrisch onderzoek: Aan de kleine handspieren en aan de onder-beenmusculatuur bestaat beiderzijds een verminderde galvanische en electrische prikkelbaarheid met ontaardingsreactie.

200

180

160

120

100

4�

18-U-�41	75 r
142.-4I	92 ..
442-�41	106 �
8-12-'41	96 .,
11-12-�41	98 �
18-12-'41	90 ,.
8- l-�42	104 .,

worden. Zooals uit fig. 20 en tabel 35 blijkt, is er reeds na drie dagen eenige stijging opgetreden, die later weinig of niet meer toeneemt.nbsp;Therapeutisch heeft de vitamine E-toediening geen effect gehad. Pat.nbsp;ging integendeel zeer snel achteruit. Het loopen ging hoe langer hoenbsp;moeilijker. Ook de musculatuur van het rechter onderbeen werd atro-phisch. Aan de armen ontstond een uitgesproken atrophie van de kleinenbsp;handspieren en van de onderarmmusculatuur. De vingers werden totaalnbsp;krachteloos. In Febr. �42 kreeg pati�nt een bronchopneumonie met de-compensatio cordis, waaraan hij 22-2-�42 overleed,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^

Sinds Mei �39 is de kracht in de handen langzamerhand verminderd, waarbij tevens de handen en de onderarmen dunner werden. Pijn of eennbsp;doof gevoel heeft hij nooit gehad, terwijl hij warm en koud goed konnbsp;onderscheiden. Overigens is pati�nt volkomen gezond. Op zijn 15e jaarnbsp;werd hij eenige tijd in een sanatorium verpleegd. Een broer van 33 jaarnbsp;heeft dezelfde afwijking als pati�nt. Deze afwijking is eveneens opnbsp;20'jarige leeftijd ontstaan.

Bij deze pati�nt, op het oog een gezonde jonge man, worden aan de inwendige organen, aan de hersenzenuwen en aan de beenen geen afwijkingen gevonden. Daarentegen bestaat aan de bovenste extremiteitennbsp;een uitgesproken atrophie van de kleine handspieren en de onderarm-spieren. De buigkracht in het elleboogsgewricht is nog behoorlijk, dochnbsp;de knijpkracht in de handen en de buig- en de strekkracht in het polsgewricht is afgenomen. De armreflexen zijn levendig. De reflexen vannbsp;Mayer en L�ri zijn zwak aanwezig.

Electrisch onderzoek: Sterk verminderde galvanische en faradische prikkelbaarheid der atrophische spieren, zonder duidelijke ontaardings-reactie.

Van 2 April �41 tot 12 Jan. �42 werd pat. behandeld met 3 dd cc tarwekiemolie. Daarna kon het tocopherolgehalte van het bloedserumnbsp;gecontroleerd worden en werd de dosis tarwekiemolie verhoogd totnbsp;3 dd 5 cc. Op 12-l-�42 (zie fig. 21 en tabel 36) had pat. reeds eennbsp;behoorlijk tocopherolgehalte, hetwelk de daarop volgende weken, waarschijnlijk door de hoogere doseering, nog aanzienlijk steeg. In ditnbsp;opzicht zijn de resultaten met tarwekiemolie bij deze pati�nt beter dannbsp;bij pat. no. 6. Ook bij toediening van tarwekiemolie kan men dus hetnbsp;tocopherolgehalte van het bloedserum zien stijgen, zij het meestal nietnbsp;in die mate als bij toediening van Ephynal het geval is, daar men vannbsp;het laatste gemakkelijker een hooge dosis kan geven.

200

180

160

^no

'lioo

uo

12-l-'42	78 r
28-1-'42	101
17-2-'42	123 �
12-3.'42	132 �
9-4-�42	100,.
12-5-'42	78 �

Verbetering is door deze behandeling niet opgetreden. De atrophie van de onderarm' en de kleine handspieren is zelfs toegenomen.nbsp;Deze laatste vertoonen thans een ontaardingsreactie, zooals bij het onderzoek op 12 Mei '42 bleek. Op deze datum werd de behandeling gestaakt.

In Nov. �39 heeft pati�nte gemerkt dat de kracht in de rechter hand verminderde. Dit is ongemerkt begonnen en langzaam verergerd. In Nov.nbsp;�40 begon de linker hand ook krachteloos te worden. Tegelijk werden denbsp;beenen zwakker, zoodat zij niet meer zoo goed kon loopen als voorheen.nbsp;Sedert Juli '41 kreeg zij moeite met het spreken. De spraak werd langzaam en onduidelijk, terwijl zij bepaalde letters zooals de r en de g nietnbsp;meer kon uitspreken. Tevens werd het slikken moeilijker. Pijn of prikkelingen in armen en beenen heeft zij nooit gehad, terwijl het gevoelnbsp;steeds goed is geweest. De kracht in de beenen is langzaam verminderd,nbsp;zoodat zij thans nog slechts met veel moeite enkele stappen kan loopen.

In 1924 had pat. een anaemie, in 1930 werd tonsillectomie verricht. Zij is gehuwd, haar man en twee kinderen zijn gezond.

Pat. verkeert in een goede voedingstoestand. Zij is bedlegerig en kan moeilijk uit liggende houding overeind komen. De spraak heeft eennbsp;bulbair karakter. Het gelaat vertoont weinig mimiek, fluiten is onmogelijk,nbsp;doch atrophie of fibrillaire contracties zijn in de facialismusculatuur nietnbsp;waar te nemen, De tong is niet atrophisch, en vertoont eveneens geennbsp;fibrillaire contracties.

Aan de armen bestaat beiderzijds een duidelijke atrophie van de thenar, de hypothenar en de Mm. interossei. In deze kleine handspieren zijnnbsp;rechts fibrillaire contracties waar te nemen. Met de armen kan pat.nbsp;nog alle bewegingen maken, doch de kracht is afgenomen. De knijpkrachtnbsp;van de hand, gemeten met de dynamometer, bedraagt beiderzijds 8 kg.nbsp;Oppositie van de duimen is niet mogelijk. De tonus is aan beide armennbsp;verlaagd, terwijl de armreflexen verhoogd zijn (r gt; 1) en de reflexnbsp;van Mayer links positief is. De M. erector trunci is paretisch en vertoontnbsp;een licht atrophie. De buikreflexen zijn laag (r � 1).

Aan de beenen bestaat geen atrophie, doch de kracht is beiderzijds sterk afgenomen, terwijl de tonus aanzienlijk verhoogd is. De kniepeesen Achillespeesreflexen zijn zeer hoog (r 1) en beiderzijdsnbsp;bestaat de reflex van Babinski. Met eenige steun kan pat. nog loopen.nbsp;Hierbij blijkt dat de gang spastisch is. Overigens worden bij pat. geennbsp;neurologische of interne afwijkingen gevonden. De sensibiliteit is voornbsp;alle qualiteiten over het geheele lichaam intact.

200

ISO

^140

^120

g so

rC:

�-

� so

Tabel 37. Waarden flg. 22.

11-11-�41	80 7
19-11.'41	95 �
22-ll-�41	69 .,
26-11-�41	87 ,.
29-ll-�41	98 ,.

6-12-'41	95 7
13-12-�41	82 �
20-12-�41	125 .,
10- l-�42	109 �
21- 2-�42	123 �
21- 3-'42	110,.
18- 4-'42	95 �

Electrisch onderzoek: Ontaardingsreactie aan de kleine handspieren. Aan de tong is de electrische reactie normaal.

Pat. werd vanaf 16 Nov. �41 tot 20 April �42 behandeld met 2 dd 1 tablet van 30 mg Ephynal. Gedurende deze tijd werd zij nauwkeurignbsp;klinisch geobserveerd, waarbij het aanvankelijk leek, alsof er eenigenbsp;verbetering optrad. De kracht in de handen nam toe en het slikken gingnbsp;iets beter, daarentegen bleef de krachteloosheid in de beenen gelijk. In

Jan. �42 trad er een stilstand in, en bleef de toestand stationair tot Maart '42. Sedert dien begonnen de verschijnselen te verergeren. De bulbairenbsp;paralyse nam toe, de spraak werd onduidelijker, terwijl aan de tong fibril-laire contracties verschenen.

Vergeleken met de toestand op 6-ll-�41, blijkt deze bij het laatste onderzoek op 18-4-�42 duidelijk verergerd. Thans kan pat. nog slechtsnbsp;enkele stappen loopen met behulp van twee zusters. De tonus van denbsp;beenen is toegenomen. Er is een sterke parese van de rugmusculatuur,nbsp;waardoor het overeind komen uit liggende houding vrijwel onmogelijk is.nbsp;Terwijl op 6-ll-�41 de knijpkracht van de handen, met de dynamometernbsp;gemeten, nog 8 kg bedroeg, is deze thans tot nihil gedaald. De atrophienbsp;van de kleine handspieren is ongeveer gelijk gebleven. Daarentegennbsp;bestaat er thans een duidelijke tongatrophie met een electrische ontaar-dingsractie en talrijke fibrillaire contracties.

Zooals uit tabel 37 en fig. 22 blijkt, had deze pati�nte v��r de behandeling reeds een behoorlijk tocopherolgehalte. Terwijl tot 13 Dec. het tocopherolgehalte op hetzelfde niveau blijft, ziet men daarna eennbsp;stijging optreden, die ook gedurende de daarop volgende maanden blijftnbsp;bestaan.

Sedert Sept. �40 is de kracht in de linker arm en in het linker been langzaam afgenomen, terwijl de linker hand tevens dunner is geworden.nbsp;De vorm van de rechter hand is normaal gebleven en ook de kracht innbsp;de rechter arm en het rechter been is niet verminderd. Het gevoel is altijdnbsp;goed geweest. Pat. heeft nooit pijn of tintelingen gehad. Het sprekennbsp;en het slikken is niet gestoord. Vroeger is hij altijd gezond geweest.nbsp;In de familie komen geen bijzondere ziekten voor.

Pati�nt is een forsch gebouwde man, die in een goede voedingstoestand verkeert. De hersenzenuwen zijn intact, de spraak is normaal en de tongnbsp;is niet atrophisch. De rechter arm beschikt over een normale kracht,nbsp;terwijl de spieren geen atrophie vertoonen. Daarentegen bestaat er eennbsp;duidelijke atrophie van de linker schouder- en bovenarmspieren.nbsp;Fibrillaire contracties zijn in de genoemde spieren niet waar tenbsp;nemen. De kracht is in de geheele linker arm sterk verminderd, terwijlnbsp;de tonus verlaagd is. De armreflexen zijn normaal aanwezig (r = 1).

200

160

^120

amp;

�-

^60

Hetzelfde geldt voor de buikreflexen. Aan de beenen bestaat geen atrophie. De tonus is beiderzijds iets verhoogd (lgt;r). De kracht vannbsp;de beenen is rechts matig en links duidelijk afgenomen. De kniepees- ennbsp;Achillespeesreflexen zijn levendig (lgt;r). Beiderzijds bestaat een aanduiding van de reflex van Babinski (1, duidelijker dan r). De gang isnbsp;spastisch. De sensibiliteit is over het geheele lichaam intact.

Electrisch onderzoek: De atrophische spieren van de linker arm ver-toonen een sterk verminderde prikkelbaarheid zonder duidelijke ontaar-dingsreactie.

poliklinisch behandeld, eerst met natuurlijk vitamine E en later met synthetisch. De volgende doseering werd toegepast:

Vanaf 4-12-41 waren wij in de gelegenheid het tocopherolgehalte van het serum regelmatig te controleeren. Uit fig. 23 en tabel 38 kan mennbsp;aflezen, dat het tocopherolgehalte op die datum reeds een behoorlijknbsp;niveau bereikt had. Na de hoogere doseering zien wij het vervolgensnbsp;aanzienlijk stijgen, zoodat pati�nt de laatste 4 maanden voortdurendnbsp;een hoog tocopherolgehalte gehad heeft.

Pati�nt heeft echter bij de behandeling geen baat gehad. Zijn toestand is in deze 7 maanden zienderoogen achteruitgegaan. In Dec. 41 ontstondnbsp;ook aan de rechter arm atrophie van de kleine handspieren en van denbsp;bovenarmspieren, gepaard gaande met krachtsvermindering. De kleinenbsp;handspieren van de linker hand vertoonden een electrische ontaardings-reactie. Er ontwikkelde zich een spastische paraparese van de beenen,nbsp;waardoor het loopen zeer moeilijk werd. Bij het laatste onderzoek opnbsp;2-5-42 blijkt de linker arm bijna paralytisch, met duidelijke fibrillairenbsp;contracties in de bovenarmspieren en de kleine handspieren. De rechternbsp;arm is sterk paretisch. Er bestaat een zware spastische paraparese van denbsp;beenen met hypertonie, hyperreflexie, en beiderzijds een duidelijke reflexnbsp;van Babinski. Uit liggende houding kan pati�nt niet overeind komen,nbsp;terwijl het loopen bijna niet meer mogelijk is. Bulbaire verschijnselennbsp;ontbreken.

Sedert Mei 40 zijn de beide armen langzaam krachteloos geworden. Vooral de kracht van de rechter arm is sterk afgenomen. De handen ennbsp;de onderarmen zijn magerder geworden. Zij heeft nooit pijn of prikkelingen gehad. Het gevoel is altijd goed geweest. Sinds Juni 41 heeft zijnbsp;moeite gekregen met het spreken en slikken. Zij verslikt zich herhaal-'nbsp;delijk. In deze tijd zijn ook de beenen stijver geworden. Het loopen gaatnbsp;echter nog goed. Vroeger heeft zij nooit een ernstige ziekte gehad, ennbsp;in de familie komen evenmin bijzondere ziekten voor.

18 20 weken

17-l-'42	121 y
7-2-�42	147 ..
23-2-�42	128 �
25-3.�42	151 .,
22-4-'42	145 �
6-5-'42	151 .,

Pati�nte verkeert in goede algemeene toestand. Zij is een debiele vrouw, die af en toe dwanghuilen heeft. De spraak heeft een bulbairnbsp;karakter. Fluiten en opblazen van de wangen is onmogelijk. De masseter-reflex is sterk verhoogd. De facialismusculatuur is niet atrophisch. Denbsp;verhemeltebogen worden slechts weinig opgetrokken. De tong vertoontnbsp;een beginnende atrophie. Fibrillaire contracties zijn niet waar te nemen.nbsp;De rechter schouder wordt met minder kracht opgetrokken dan de linker.

Aan de armen bestaat een duidelijke atrophie van de kleine hand-spieren (rgt; 1) en onderarmmusculatuur, terwijl fibrillaire contracties hier evenals aan de tong ontbreken. De rechter arm is paretisch, de linker armnbsp;evenzoo, doch in mindere mate dan rechts. Oppositie van de duim isnbsp;rechts onmogelijk en links slechts met moeite. De armreflexen zijn positiefnbsp;(r lt; 1), terwijl pathologische reflexen ontbreken.

100

hoogd. De kniepees- en Achillespeesreflexen zijn zeer hoog (r = 1), Er is een duidelijke knie- en hakclonus, doch pathologische reflexen zijn nietnbsp;aanwezig. De gang is spastisch, doch overigens niet gestoord. D� sensibiliteit is over het geheele lichaam voor alle qualiteiten intact.

Electrisch onderzoek: Aan de kleine handspieren ontstaat bij galvanische prikkeling een zeer trage contractie (KSC = ASC). Faradisch zijn deze spieren niet prikkelbaar. Tong en gelaatspieren vertoonen een verminderde prikkelbaarheid, doch geen ontaardingsreactie.

Van 27-12-�41 tot 5-5-�42 vond een behandeling plaats met 3 dd 30 mg Ephynal. Zooals uit fig. 24 en tabel 39 blijkt is het tocopherolgehalte nanbsp;een week reeds aanzienlijk gestegen, en blijft het nadien ook op eennbsp;hoog niveau.

Niettegenstaande het hooge tocopherolgehalte is de toestand langzaam achteruitgegaan. De tongatrophie nam toe, waarbij duidelijke fibrillairenbsp;contracties zichtbaar werden. Het spreken is bijna onverstaanbaar geworden. De rechter arm was bij het laatste onderzoek op 5-5-�42 bijnanbsp;paralytisch, terwijl de parese van de linker arm eveneens aanzienlijk wasnbsp;toegenomen. De kracht van de beenen was afgenomen en bij het loopennbsp;was pati�nte zeer spoedig vermoeid.

22-4-�42 creatinine 0.50 %ogt; creatine 0.75 5-5-�42 creatinine 0.32 o/qq, creatine 0.93 o/oo*

Pati�nt is vroeger steeds een gezonde krachtige man geweest en hij komt uit een gezonde familie. In Juli '37 kreeg hij een gevoel vannbsp;krachteloosheid in de rechter heup, welke zich langzamerhand ging uitbreiden over het geheele rechter been. In Nov. '37 begon hetnbsp;linker been dezelfde verschijnselen te vertoonen. Alhoewel er van lieverlede verergering van de verschijnselen intrad, kon hij tot Juli �38 nog metnbsp;2 stokken loopen. Aug. '39 begon ook de kracht in de rechter armnbsp;te verminderen, terwijl Maart '40 de linker arm krachteloos werd. Hijnbsp;merkte in deze tijd ook dat de armen dunner waren geworden. Pijn,nbsp;prikkelingen of gevoelloosheid in armen en beenen heeft hij nooit g�had.

101

700

180

160

agt;

t 100

^ 60 iO


kreeg reeds 9 weken 3^ daags 2ccfarwekiemoJie 1
---------- - ? / -
3*daags 10 cc tarmkiemolie nbsp;nbsp;nbsp;2xdaaqs SOmg Epbynal	2gt;^daags 60mg Ephynal
i_I_i^I_I nbsp;nbsp;nbsp;Inbsp;nbsp;nbsp;nbsp;I	Li_I__I �I nbsp;nbsp;nbsp;- I !1

� ? nbsp;nbsp;nbsp;4nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;6nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;8nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;10nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;17 1U 16nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;18

20 nbsp;nbsp;nbsp;77nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;24nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;26'

weken

Fig. 25. Het tocopherolgehalte bij pati�nt no. 14.

Tabel 40.
Waarden fig. 25.		8-12-41	112 r
		22-12-41	128 �
		31- 1-42	135 ..
10-n-'41	90 y	3- 3-42	135,.
17-11-�41	80 �	13- 4-42	155 �
24-11-�41	85 �	30- 4-42	164 �

Pati�nt kan armen en beenen slechts minimaal bewegen. De rechter arm is geheel paretisch, met de linker kunnen nog eenige bewegingennbsp;worden uitgevoerd. De armspieren zijn atrophisch, doch fibrillairenbsp;contracties worden niet waargenomen. De spiertonus is verminderd. Denbsp;reflexen zijn opgeheven. Pathologische reflexen ontbreken. De rugmuscu-latuur is sterk paretisch, zoodat pati�nt uit liggende houding niet overeindnbsp;kan komen. Wordt hij in zittende houding geplaatst, dan valt hij weernbsp;neer. De byikreflexen zijn laag. De been�n zijn zoo goed als paralytisch.nbsp;De beenspieren vertoonen geen atrophie, terwijl de tonus normaal is.nbsp;De voeten staan in een lichte equinovarus stand. Kniepees- en Achillespeesreflexen zijn laag. Pathologische reflexen zijn niet aanwezig. Denbsp;sensibiliteit is over het geheele lichaam intact. Aan de inwendige organennbsp;en aan de hersenzenuwen worden geen afwijkingen gevonden.

102

Electrisch onderzoek: De paretische spieren van armen, rug en beenen vertoonen, zoowel voor galvanische als voor faradische stroom, een aanzienlijk verminderde electrische prikkelbaarheid. De stroomformule is nietnbsp;omgekeerd.

Differentiaaldiagnostisch moet hier worden overwog|en amyotrophische lateraalsclerose, poliomyelitis anterior chronica en polyneuritis.

Het asymmetrisch begin aan de onderste extremiteiten, de parese die voorafgaat aan de atrophie, de langzame progressie, en het ontbreken vannbsp;sensibiliteitsstoornissen, spastische verschijnselen en bulbaire verschijnselen, deden de diagnose stellen op poliomyelitis anterior chronica.

Van 7 Sept. '41 tot 30 April �42 vond een klinische behandeling plaats, successievelijk met de volgende dosis vitamine E:nbsp;van 7- 9-�41 tot 8-12-�41: 3 dd 2 cc tarwekiemolie

( = 3 dd 4 mg tocopherol). van 8-12-�41 tot 22-12-�41: 3 dd 10 cc tarwekiemolie

( = 3 dd 20 mg tocopherol). van 22-12-�41 tot 4- 3-�42: 2 dd 30 mg Ephynal.nbsp;van 4- 3-�42 tot 30- 4-�42: 2 dd 60 mg Ephynal.

Vanaf 10 Nov. �41 kon het tocopherolgehalte van het bloedserum gecontroleerd worden. Zooals uit fig. 25 en tabel 40 blijkt, was het tocopherolgehalte door de toediening van 3 dd 2 cc tarwekiemolie nog niet boven het normale gestegen. Pas op 8 Dec. begint een stijging op tenbsp;treden, welke na de 3 dd 10 cc tarwekiemolie en de 2 dd 30 mg Ephynalnbsp;voortgaat, zoodat een hoog niveau wordt bereikt.

Gedurende de zeven maanden van behandeling bleef de toestand neurologisch volkomen gelijk. Wel voelde pat. subjectief eenige verbetering, doch objectief kon dit niet bevestigd worden. Verschijnselennbsp;van bulbaire paralyse zijn niet opgetreden. De atrophie van de armennbsp;is niet toegenomen, terwijl fibrillaire contracties hier evenmin zijn waargenomen. Ook aan de beenen is geen atrophie ontstaan. Bij vertrek uitnbsp;de kliniek op 30 April �41 is pat. nog even hulpbehoevend als hij gekomennbsp;is, In hoeverre het stationair blijven van het ziekteproces aan de vitamine E-toediening moet worden toegeschreven is moeilijk te beoordeelen.

Op 18 Sept. '41 werd pati�nt vermoeid in de beenen. Dit nam toe, zoodat hij enkele dagen later niet meer kon loopen. Op 25 Sept. '41nbsp;begon ook de kracht in de armen af te nemen en ging het spreken,nbsp;slikken en kauwen moeilijker. In het linker been voelde hij een vage pijn,nbsp;doch in de andere extremiteiten heeft hij geen pijn en ook geen tintelingen gehad. Het gevoel is steeds goed geweest. Tot kort voor het optreden van deze verschijnselen was pati�nt volkomen gezond, en maaktenbsp;hij nog lange fietstochten. Omstreeks 12 Sept. heeft hij aan een sterkenbsp;afkoeling bloot gestaan. Met chemische stoffen is hij niet in aanrakingnbsp;geweest. Wanneer hij naar links boven kijkt, ziet hij de voorwerpennbsp;soms dubbel. Begin October heeft hij dit voor het eerst opgemerkt.nbsp;In de familie komen geen bijzondere ziekten voor.

Pati�nt is een magere asthenisch gebouwde man, die een hulpbehoevende indruk maakt. Zijn spraak is langzaam, doch goed gearticuleerd. Op het linker oog bestaat een parese van de M. rectus inferior. Het gelaatnbsp;vertoont weinig mimiek, door een lichte parese van de facialismusculatuur.nbsp;De masseterreflex is niet verhoogd, De kauwspieren spannen beiderzijdsnbsp;goed aan. De verhemeltebogen worden weinig opgetrokken en het slikkennbsp;is bemoeilijkt. De tong wordt recht uitgestoken, fibrillaire contracties zijnnbsp;niet waar te nemen, terwijl atrophie totaal ontbreekt. De kracht in denbsp;armen is beiderzijds gelijkmatig afgenomen. Er bestaat een lichte atrophienbsp;met een duidelijke hypotonie van alle spieren. Fibrillaire contractiesnbsp;ontbreken. De armreflexen zijn zeer laag (r = 1). Drukpijn in het verloop van de periphere zenuwen ontbreekt.

Uit liggende houding kan pati�nt niet overeind komen. De buikreflexen zijn in alle �tages negatief.

De beenen kunnen nog eenigermate actief bewogen worden, doch de kracht is aanzienlijk afgenomen. Er is eenige gelijkmatige atrophie, terwijlnbsp;de tonus duidelijk verminderd is. De kniepeesreflexen zijn opgeheven, denbsp;Achillespeesreflexen zijn laag. Pathologische reflexen ontbreken. Ook aannbsp;de beenen bestaat geen drukpijn in het verloop van de periphere zenuwen.nbsp;De sensibiliteit is over het geheele lichaam voor alle qualiteiten intact.nbsp;Loopen is niet mogelijk.

Electrisch onderzoek: Verminderde electrische prikkelbaarheid in de facialismusculatuur en in de spieren van. armen en beenen, zonder ont-

Lumbaalvocht: nbsp;nbsp;nbsp;cellen, eiwitreacties negatief. Het bloedbeeld is nor

Differentiaaldiagnostisch komen bij deze pati�nt in aanmerking: polyneuritis, poliomyelitis anterior chronica en amyotrophische lateraal-sclerose. Het acute begin en het bestaan van bulbaire verschijnselennbsp;zonder tongatrophie, maken de beide laatst genoemde diagnosennbsp;onwaarschijnlijk, zoodat de diagnose werd gesteld: Atypische vorm vannbsp;polyneuritis.

Pati�nt werd van 16 Nov. �41 tot 12 Mei '42 behandeld met 2 dd 30 mg Ephynal. Zooals uit fig. 26 en tabel 41 is af te lezen, heeft het tocopherol-gehalte bij deze pati�nt geen hoog niveau bereikt.

Aanvankelijk is de toestand van pati�nt aanzienlijk verbeterd. De kracht in de armen nam toe, hij kon weer gemakkelijk uit liggende'nbsp;houding overeind komen en het slikken gaf geen moeite meer. Bij ontslagnbsp;uit de kliniek op 18-12-�41 (pati�nt was van 16-10-�41 opgenomen) konnbsp;hij zelfs weer enkele stappen loopen. Thuis is deze verbetering voortgegaan, totdat hij in Febr. �42 een bronchopneumonie kreeg. Hier is hijnbsp;langzaam weer van hersteld, doch neurologisch is de toestand nadiennbsp;niet meer verbeterd.

Van 8-4-�42 tot 12-5-�42 werd pati�nt voor de tweede maal in de kliniek opgenomen. Bij onderzoek bleek de toestand neurologisch weinig te verschillen van die bij het vertrek op 18-12-�4L Alleen is de algemeenenbsp;toestand slechter geworden. De spraak is nog langzaam. Aan de tongnbsp;is ook thans geen atrophie waar te nemen. De kracht in armen ennbsp;beenen is nog gering, terwijl de atrophie is toegenomen.

Samenvattend kan men zeggen, dat bij deze pati�nt na een aanvankelijke verbetering, geen verdere vooruitgang meer is opgetreden. Het tocopherolgehalte bereikte bij een doseering van 2 dd 30 mg Ephynalnbsp;gedurende zes maanden een behoorlijk niveau.

Omstreeks 27 Nov. '41 kreeg pat. plotseling pijn in de bovenarmen met krachtsvermindering in de handen. Zij kon geen kopje meer vasthouden. Door de pijn in de armen was het haar onmogelijk de hand innbsp;de nek te leggen. Dit heeft ongeveer tien dagen geduurd. De pijn isnbsp;toen langzamerhand verdwenen, en ook de kracht in de handen verbeterde. Het gevoel in de handen en de armen is altijd goed geweest ennbsp;pat. heeft ook nooit prikkelingen gehad. Na 15 Dec. '41 is de toestandnbsp;stationair gebleven. De armen konden weer goed worden bewogen, dochnbsp;de handen bleven krachteloos. Het strekken van de vingers en denbsp;dorsaalreflexie van de hand in het polsgewricht was niet mogelijk. Overnbsp;het loopen heeft zij nooit klachten gehad. Het spreken, kauwen en slikkennbsp;is nooit bemoeilijkt geweest. De mictie is normaal, de defaecatie is traag.nbsp;Nooit zijn er visusklachten geweest en evenmin dubbelzien. Ook over de

De menopauze is vier jaar geleden ingetreden. De laatste twee jaar heeft zij vier maal een galsteenaanval gehad. Pat. is gehuwd en heeftnbsp;twee gezonde kinderen. In de familie komen geen bijzondere ziekten voor.

Pat. is een tenger gebouwde vrouw in matige voedingstoestand. De hersenzenuwen zijn intact. De spraak is normaal, De masseterreflexnbsp;is niet verhoogd. Er bestaat geen atrophie van de tong.

Aan de armen zijn de kleine handspieren en de onderarmspieren atrophisch. Deze spieren hebben een lage tonus, evenals de spierennbsp;van de bovenarmen. Actief kan pat. de armen in schouder- en elleboogs-gewricht goed bewegen. Strekken van de hand in het polsgewricht tegennbsp;de zwaartekracht is onmogelijk, buigen daarentegen is wel mogelijk.nbsp;De vingers en de duimen kunnen actief behoorlijk gebogen worden,nbsp;terwijl het strekken niet mogelijk is. Aan de duimen is behalve hetnbsp;strekken ook de oppositie en adductie gestoord.

Worden de actieve bewegingen van de armen tegen een weerstand uitgevoerd, dan blijkt de kracht overal verminderd, doch aan de handennbsp;verreweg het meest. Ataxie en dysdiadochokinese ontbreken. De arm-reflexen zijn normaal aanwezig en er zijn geen pathologische reflexen.nbsp;De sensibiliteit is voor alle qualiteiten geheel intact. In het verloop vannbsp;de periphere zenuwen van de armen bestaat een lichte drukpijnlijkheid.

De buikreflexen zijn laag in alle �tages. De kracht van de beenen is goed. De tonus is niet verhoogd. De kniepees- en Achillespeesreflexennbsp;zijn hoog en rechts en links gelijk. Er zijn geen pathologische reflexen.nbsp;De proef van Las�gue is beiderzijds negatief. De gang is normaal.

Electrisch onderzoek: Bij galvanische prikkeling vertoonen alle spieren een normale prikkelbaarheid met snelle contractie. Bij prikkeling van denbsp;Mm. interossei en van de thenar van de linker hand is K.S.C. = A.S.C.nbsp;Faradisch zijn alle spieren normaal prikkelbaar.

Van 26 Jan. '42 tot 6 Mei �42 werd pat. behandeld met 3 dd 30 mg Ephynal. Uit fig. 27 en tabel 42 kan men aflezen dat het tocopherol-gehalte na \}/2 week reeds zeer aanzienlijk is gestegen. Nadat hetnbsp;tocopherolgehalte eenige weken op dit hooge niveau gebleven was, is het

Tabel 42. Waarden flg. 27

25-1-42	64 y
5-2-'42	164 ..
16-2-�42	174 �
2-3-�42	169 .,
3]-3-'42	200 �
21-4-'42	178 .,
6-5-�42	169 �

daarna nog hooger gestegen, zoodat bij deze pati�nt een maximum van 200 y per 10 cc serum werd bereikt, het hoogste gehalte dat wij ooitnbsp;hebben gevonden.

Gedurende deze behandelingstijd is pat. langzaam verbeterd. Bij het laatste onderzoek op 6-5'�42 werd gevonden, dat de kracht in de armennbsp;en in de handen duidelijk is toegenomen. Pat, kan thans de handen innbsp;het polsgewricht weer strekken, terwijl dit eveneens mogelijk is met denbsp;pink en de wijsvinger van de linker hand. Terwijl het strekken van denbsp;overige vingers en van de duimen nog niet verbeterd is, is de oppositienbsp;en adductie van de duimen thans weer mogelijk. De atrophie van denbsp;armen is verminderd, terwijl de tonus weer normaal genoemd kan worden.nbsp;Er bestaat nog wel een lichte -drukpijnlijkheid in het verloop van denbsp;periphere zenuwen.

Daar men bij polyneuritis ook spontaan wel eens verbetering waarneemt, is het moeilijk uit te maken, welk deel van de verbetering in dit geval aan het vitamine E moet worden toegeschreven.

De creatine uitscheiding is derhalve gedurende de vitamine E-toe-diening toegenomen.

In Jan. '41 werd pati�nt in het Ooglijdersgasthuis geopereerd wegens een cataract op het linker oog. Hier bleek tevens, dat er een myotonischenbsp;reactie bestond aan de handen. Na ontslag werd hij om deze reden opnbsp;6 Febr. �42 in de Neurol, kliniek opgenomen. De verdere anamnesenbsp;leverde bij dezen apathischen man moeilijkheden op, daar hij zelf vond,nbsp;dat hem niets mankeerde. Voor zoover hij zich herinnert, kan hij vannbsp;zijn 15e jaar af een gesloten hand moeilijk openen. Sedertdien zou ooknbsp;het spreken moeilijker zijn geworden. Zeven jaar geleden begon hetnbsp;haar uit te vallen. Verleden jaar is hij gaan klagen over slecht zien.nbsp;Pat. is nooit een volwaardige arbeidskracht geweest en hij verdiendenbsp;slechts een gering loon. De libido ontbreekt geheel. Volgens mededeelingnbsp;van de familie, komt het verschijnsel aan de handen bij andere familieleden niet voor.

Pati�nt ziet er veel ouder uit dan met zijn leeftijd overeenkomt. Hij maakt een cachectische indruk. Het hoofd is dun behaard en eveneensnbsp;zijn oksel- en schaambeharing slechts in geringe mate aanwezig. Hetnbsp;spier- en beenstelsel is slecht ontwikkeld. Het gelaat is slap, terwijl denbsp;spieren van de armen en beenen hypotonisch en atrophisch zijn.

Links is de visus 1/15. rechts Yi- linker pupil, die iets grooter is dan de rechter, is niet geheel rond en- reageert traag op licht en convergentie.nbsp;Het linker oog is aphaak, het rechter oog vertoont een beginnend cataract.nbsp;Het verhemelte is hoog, terwijl het gebit onvolledig en carieus is. Denbsp;spraak is langzaam en slecht gearticuleerd. De glandula thyreoidea isnbsp;duidelijk vergroot. De handen vertoonen een fraaie myotonische reactie,nbsp;zoowel bij mechanische als bij electrische prikkeling. Als pat. iets stevignbsp;vasthoudt, kan hij dit slechts langzaam loslaten. De armreflexen zijnnbsp;laag. Er bestaat een atrophie van de testes. De kniepeesreflexen zijnnbsp;laag, de Achillespeesreflexen zijn afwezig, terwijl pathologische reflexennbsp;ontbreken. De gang is niet gestoord.

Tabel 43. Waarden flg. 28.

28-1-42	55 y
7-2-42	71 ,.
14-2-42	92 �
21-2-42	104 �
28-2-42	91 �
14-3-42	127 �
9-4-42	172 ,.
9-5-42	151 �

6 nbsp;nbsp;nbsp;6nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;10nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;12nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;14 , 16

Nadat het tocopherolgehalte op 28-1-�42 reeds bepaald was, en op 7-2-�42 nog eens opnieuw gecontroleerd werd, vond van 7-2-'42 totnbsp;9-5-�42 een behandeling plaats met 2 dd 30 mg Ephynal. Zooals uitnbsp;fig. 28 en tabel 43 blijkt, is het tocopherolgehalte bij deze pati�nt aanzienlijk gestegen. De toediening van Ephynal is in dat opzicht zeernbsp;effectief geweest. De algemeene toestand van pat. is gedurende dezenbsp;drie maanden verbeterd, doch neurologisch is de toestand gelijk gebleven.nbsp;De myotonische reactie aan de handen bestaat nog onveranderd,

6-2-'42 creatinine 0.96 o/oo- creatine 0.20 o/qq-10-4-�42 creatinine 0.27 o/oq, creatine 0.1 o/oo-

110

In 1937 kreeg pati�nt een gevoel van zwakte in de rug. Een jaar later openbaarde zich ditzelfde gevoel eveneens in het linker been, terwijl innbsp;1939 het rechter been ook zwakker begon te worden, zoodat hij bij hetnbsp;loopen wel eens door de knie�n zakte. De laatste twee jaar is de toestandnbsp;ongeveer gelijk gebleven.

Vijftien jaar geleden heeft hij reeds gemerkt, dat hij zijn handen wel vlug kon sluiten, maar slechts zeer langzaam weer kon openen. Zijnnbsp;gezichtsvermogen is de laatste jaren afgenomen, en het hoofdhaar langzaam uitgevallen. Hij heeft er altijd ouder uitgezien, dan met zijn leeftijdnbsp;overeenkwam. Libido is totaal afwezig.

Pat. werd van 8 April �41 tot 31 Mei '41 in de Neurol, kliniek opgenomen. Hier werd de diagnose myotonia dystrophica gesteld. Een behandeling werd begonnen met 2 dd 2 cc tarwekiemolie (2 dd 4 mgnbsp;tocopherol) en na ontslag met enkele onderbrekingen thuis voortgezet.nbsp;Op 26-1-�42 is pati�nt opnieuw opgenomen voor behandeling met eennbsp;hoogere dosis.

Pati�nt maakt een cachectische indruk. Zijn hoofdhaar is grootendeels uitgevallen. Er bestaat een duidelijke atrophie van de Mm. orbicularesnbsp;oculi. De visus is rechts s/eo, links ^/iq. Op beide oogen wordt eennbsp;myotonisch cataract gevonden. De spraak is slecht gearticuleerd. Ernbsp;bestaat een nodeus struma. De bovenste extremiteiten vertoonen atrophienbsp;van de schouder- en onderarmspieren, terwijl de bovenarmspieren mindernbsp;atrophisch zijn. De kracht is behoorlijk (lgt;r), de spiertonus is laag.nbsp;Aan de thenar bestaat beiderzijds een duidelijke myotonische reactie.nbsp;De armreflexen zijn laag. Aan de rugmusculatuur en aan de bewegingennbsp;van de wervelkolom worden geen afwijkingen geconstateerd. De buik-reflexen zijn afwezig. Zoowel links als rechts zijn de testes atrophisch.nbsp;Aan de onderste extremiteiten bestaat atrophie van de bovenbeen- ennbsp;onderbeenspieren. De kracht is beiderzijds afgenomen, terwijl de tonusnbsp;laag is. De kniepees- en Achillespeesreflexen zijn afwezig. Pathologischenbsp;reflexen ontbreken. De sensibiliteit is intact. De gang is typisch voor eennbsp;dubbelzijdige peronaeusparese.

Tabel 44. Waarden fig. 29.

31-l-'42	39 y
14-2-'42	66 ..
28-2-42	57 �
14-3-42	73 ,.
1-4-42	80 ,.
. 22-4-42	69 �
7-5-42	64

baarheid van de atrophische spieren, aan de thenar beiderzijds een fraaie myotonische reactie.

Lumbaalvocht: Geen afwijkingen. Stofwisseling: � 13,5 %. Diagnose: Myotonia dystrophica.

Van de behandeling met 3 dd 2 cc tarwekiemolie, die van Mei �41 tot Jan. '42 plaats vond, werd geen verbetering waargenomen. Opnbsp;31-1-�42 (zie fig. 29 en tabel 44) bleek pat. zelfs een laag tocopherolgehalte van het serum te hebben. Van 31-l-�42 tot 14-2-�42 kreeg pat.nbsp;geen tarwekiemolie, doch niettemin is het tocopherolgehalte gestegen.nbsp;Van 14-2-�42 tot 8-5-�42 kreeg hij 3 dd 5 cc tarwekiemolie. Na dezenbsp;hoogere doseering blijft een stijging van het tocopherolgehalte achterwege.

In de drie maanden, dat pat. met deze hoogere dosis tarwekiemolie behandeld werd, is de algemeene toestand merkbaar verbeterd. Pat.nbsp;maakt niet meer zoo n cachectische indruk als bij opname. Neurologischnbsp;is de toestand onveranderd gebleven. Ook de kracht in de beenen isnbsp;niet toegenomen.

112

In 1934 is pati�nt onzeker gaan loopen. De kracht in de beenen was goed. De onzekere gang is langzamerhand verergerd. In 1938 werdnbsp;pati�nt voor observatie in de Neurol, kliniek opgenomen. Een therapienbsp;werd niet ingesteld. Sedertdien is de onzekerheid in de beenen nog meernbsp;toegenomen. Het laatste /aar treedt ook spoedig een moe gevoel op innbsp;de beenen. Het spreken en het schrijven is de laatste twee jaar eveneensnbsp;onzeker geworden. Overigens is pati�nt gezond en heeft hij geen klachten.

In de familie komen geen degeneratieve kenmerken voor. Pati�nt had twee jaar geleden een ernstige griep. Overigens was hij steeds gezond.

De lichaamsbouw is infantiel. Bij zien naar rechts treedt een horizontale nystagmus op. De spraak is normaal. Het verhemelte is hoog. Er bestaatnbsp;een lichte scoliose naar links. De vingerneusproef wordt atactisch uitgevoerd. (lgt;r). De biceps-, triceps- en radiusperiostreflexen ontbreken,nbsp;hetgeen eveneens het geval is met de reflexen van Mayer en L�ri. Ernbsp;is geen dysdiadochokinese. De buikreflexen zijn levendig. De kniehak-proef wordt zeer atactisch uitgevoerd. De kracht van de beenen is beiderzijds iets verminderd. De kniepees- en Achillespeesreflexen zijn beiderzijdsnbsp;opgeheven. Er bestaat een dubbelzijdige reflex van Babinski. Het diepenbsp;gevoel aan de beenen is gestoord. De voorvoet is breed, doch er zijnnbsp;geen holvoeten, De gang is atactisch.

Het lumbaalvocht bevat cellen, de reactie van Nonne is negatief, die van Pandy zwak positief.

Het bloedbeeld is normaal. De maaginhoud heeft normale zuurwaarden. De r�ntgenphoto van de schedel vertoont geen afwijkingen.

Bij heropname op 17 Febr. �42 blijkt dat de ataxie is toegenomen. De gang is thans zeer atactisch. Ook het spreken is onzeker. De overigenbsp;neurologische symptomen zijn dezelfde als in April �38.

Tabel 45. Waarden fig. 30.

18-2-'42	98 V
21-2-�42	98 ,.
25-2-'42	80 �
ll-3-'42	95 ..
7-4-�42	112 ,.
9-5-42	123 �

intramusculaire injectie van 90 mg dl�a-tocopherolacetaat, opgelost in olie (praeparaat Hoffmann�La Roche). Evenals bij pat. no. 5 heeft dezenbsp;toediening geen enkele invloed op het tocopherolgehalte van het bloed-serum gehad (zie fig. 30 en tabel 45). Van ll-3-�42 tot 9-5-�42 werd denbsp;behandeling gewijzigd en kreeg pat. geen intramusculaire injecties meer,nbsp;doch 3 dd 30 mg Ephynal per os. Hierna ziet men een langzame stijgingnbsp;van het tocopherolgehalte optreden. Een hoog niveau werd niet bereikt.

Op de ataxie heeft deze behandeling geen invloed gehad. Weliswaar voelde pat. sommige tijden eenige verbetering, doch objectief kon ditnbsp;niet bevestigd worden. Ook de overige neurologische verschijnselen zijnnbsp;onveranderd blijven bestaan.

Op haar tiende jaar is pat. moeilijk gaan loopen, hetgeen langzaam verergerd is. De kracht in de beenen is goed, maar de gang is ergnbsp;onzeker. Loopen in het duister is geheel onmogelijk. De laatste tijd isnbsp;ook in de armen onzekerheid opgetreden, terwijl verder het sprekennbsp;moeilijker is geworden. De vegetatieve functies zijn alle goed. Pati�ntenbsp;heeft nooit hoofdpijn en nooit maagdarmstoornissen.

Een broer heeft van zijn zesde jaar af dezelfde loopstoornis gehad. Deze is op IS-jarige leeftijd overleden, De ouders zijn beide gezond.nbsp;Een nichtje heeft een congenitale afwijking' aan de hals. In de familienbsp;komen verder geen bijzondere ziekten voor.

Pat, is een zeer atactisch loppend meisje, dat in goede' voedingstoestand verkeert. Aan het hoofd bestaat somtijds een grove tremor. Bij zien naarnbsp;links en rechts treedt er een. spontane nystagmus op, die 'toeneemtnbsp;wanneer de oogen nog verder naar de ooghoeken bewogen worden. Denbsp;corneareflexen zijn laag. De spraak is aarzelend, doch goed gearticuleerdnbsp;Beiderzijds bestaat een kromme pink. De armreflexen zijn alle negatief,nbsp;terwijl pathologische reflexen ontbreken. De vingerneusproef wordtnbsp;atactisch uitgevoerd en de diadochokinese is gestoord. Het rebound-phenomeen is aanwezig.

De buikreflexen zijn in alle �tages opgeheven. De kracht van de beenen is behoorlijk. De kniehakproef wordt zeer atactisch uitgevoerd. Denbsp;kniepees- en Achillespeesreflexen zijn opgeheven. Er zijn geen duidelijke pathologische reflexen. Beiderzijds bestaat een typische holvoet.nbsp;De sensibiliteit voor pijn en aanraking is aan de voeten verminderd.nbsp;Het bewegen van de teenen wordt wel duidelijk waargenomen, daarentegen is het vibratiegevoel aan de armen en de beenen sterk afgenomen.nbsp;Het cijferschrijven is aan de beenen gestoord, aan de armen intact. Denbsp;proef van Romberg is positief.

Pat. loopt zeer atactisch, met naar de grond gerichte oogen en gespreide armen om het evenwicht te bewaren.

19-2-'42	85 y
26-2-'42	87 ,.
ll-3-�42	103 ..
25-3-�42	78 �
l-4-'42	82 �
23-4-'42	71 �
7-5-�42	66 �

tarwekiemolie ( = 3 dd 10 mg tocopherol). Uit fig. 31 en tabel 46 kan men aflezen, dat het tocopherolgehalte hierdoor niet is gestegen. Het isnbsp;integendeel na een lichte stijging gaan dalen tot onder het oorspronkelijke niveau. Ook bij deze pat. komen wij derhalve tot de conclusie,nbsp;dat een dosis van 30 mg tocopherol per dag, in de vorm van tarwekiemolie, het tocopherolgehalte van het serum niet op een hooger ^niveaunbsp;heeft gebracht.

Neurologisch is de toestand onveranderd gebleven. Subjectief meent pat. dat zij iets zekerder kan staan, doch objectief is dit niet te bevestigen.

Sinds 1935 lijdt pat. aan een toenemende moeheid en krachteloosheid van de beenen. Er waren perioden dat hij minder klachten had, dochnbsp;steeds weer volgde een inzinking. Tevens kreeg hij last van dubbelziennbsp;bij kijken naar rechts. Een waas voor de oogen heeft hij nooit gehad.nbsp;In 1938 werd het spreken moeilijker, en moest hij bij het urineeren meernbsp;persen dan vroeger, terwijl ook de potentie afnam. In 19'40 heeft hij vaaknbsp;onzekerheid gevoeld in de handen. Duizelig is hij nooit geweest. Vroegernbsp;was hij steeds gezond. Een broer en een zuster stierven in een psychiatrische inrichting.

Pat. loopt moeilijk, hij grijpt zich hierbij aan allerlei voorwerpen vast. De lichaamsbouw is normaal. De visus is beiderzijds 2/3, de gezichtsveldennbsp;zijn niet beperkt, terwijl in het fundusbeeld van het rechter oog een lichtenbsp;temporale bleekheid aanwezig is. Er bestaat een dubbelzijdige horizont�lenbsp;nystagmus met een abducensparese op het rechter oog. De spraak isnbsp;scandeerend. Aan de handen bestaat een lichte intentietremor. De buik-reflexen zijn rechts laag en links opgeheven. De beenen vertoonen eennbsp;spastische paraparese (lgt;r), met hypertonie, hyperreflexie en beiderzijds de reflex van Babinski. De gang is spastisch met circumductie vannbsp;het linker been. De sensibiliteit is voor alle qualiteiten over het geheelenbsp;lichaam intact.

Van 2-3-'42 tot ll-5-�42 kreeg pat. 3 dd 30 mg Ephynal. Zooals uit fig. 32 en tabel 47 blijkt is het tocopherolgehalte na een week reedsnbsp;gestegen van 55 y tot 120 y per 10 cc serum, en is het sedert dien op ditnbsp;niveau gebleven. Een hoog gehalte zooals wij bij andere pati�nten metnbsp;deze doseering waarnamen, werd niet bereikt. Gedurende de behande-lingstijd kreeg pati�nt bedrust. Verbetering kon niet worden geconstateerd. Subjectief voelt pat. zich evenmin verbeterd, terwijl de neurologische verschijnselen dezelfde zijn gebleven.

2-3-'42	55 y
9-3-�42	123 �
16-3-'42	121
30-3-'42	121 �
13-4-�42	100 �
27-4-�42	110 �
ll-5-�42	106

118

Vier jaar geleden begon pati�nt te klagen over moeheid in de beenen. vooral links. Het was alsof de beenen steeds stijver werden. Bovendien,nbsp;had hij vaak een waas voor de oogen en soms zag hij de voorwerpennbsp;dubbel. Dikwijls was hij duizelig en had hij last van beven van de handen,nbsp;vooral als hij iets beet moest pakken. Een half jaar geleden ging hetnbsp;urineeren moeilijker. Dit is sedert dien weer verbeterd, doch vier maandennbsp;geleden was de kracht in de beenen dermate afgenomen, dat hij nietnbsp;meer kon loopen. Het zien is tegenwoordig weer goed. Vroeger was hijnbsp;steeds gezond, en ook de familieleden zijn alle gezonde menschen.

Pati�nt is een forsch gebouwde man met verlamde beenen. De alge-meene toestand is goed. De visus bedraagt beiderzijds 4/g. In het fundus-beeld wordt een temporale bleekheid van beide papillae nervi optici waargenomen. Oogspierparesen Zijn niet vast te stellen, doch naar rechtsnbsp;en links bestaat een horizontale nystagmus. De spraak is in lichte matenbsp;scandeerend. De kracht van de armen is goed, doch links lt; rechts, denbsp;armreflexen zijn aanwezig (lgt;r) en pathologische reflexen ontbreken. Beiderzijds bestaat er aan de handen een duidelijke intentie-tremor. De buik- en cremasterreflexen zijn opgeheven, terwijl de rug-musculatuur paretisch is, zoodat pat. slechts met moeite uit liggendenbsp;houding overeind kan komen. Aan de beenen bestaat een sterke spastischenbsp;paraparese, met hypertonie, hyperrefl�xie en pathologische reflexen.nbsp;Actieve bewegingen zijn bijna niet mogelijk.

Van 28-2-�42 tot 25-4-�42 werd deze pati�nt behandeld met bedrust en 3 dd 60 mg Ephynal, de hoogste dosis die wij gedurende lange tijdnbsp;gegeven hebben. Uit fig. 33 en tabel 48 kan men aflezen, dat het toco-pherolgehalte van het bloedserum wel gestegen, doch niet hooger gekomen is dan het niveau van 120 y tocopherol per 10 cc serum. Ofschoonnbsp;deze pat. 2 X zooveel Ephynal kreeg als de vorige is het bereikte niveaunbsp;bij beide pati�nten gelijk.

700

119

180

1^20

^100

p 80

28-2-42	73 y
7-3-'42	115 ..
14-3-'42	125 �
28-3-'42	125 �
11-4-42	106 .,
25-4-42	112 .,

120

In het najaar van 1940 begon pat. over moeheid te klagen. Zij was veel sneller vermoeid dan voorheen. Soms kon zij haar armen niet meernbsp;opheffen en zakte zij door de knie�n. Vooral de linker arm en het linkernbsp;been waren zeer snel vermoeid. In Jan. '41 begon zij, als zij moenbsp;was, dubbel te zien. Het linker oog viel soms dicht. Het spreken ennbsp;kauwen ging dan ook moeilijker. In Maart �dl werd pat. in een ziekenhuis opgenomen. Hier werd zij behandeld met prostigmine, waarmedenbsp;een duidelijke verbetering optrad. Kreeg zij dit medicament dan wasnbsp;de moeheid verdwenen. Daar de werking van de prostigmine tenslottenbsp;niet meer zoo effectief was, werd pat. op 12 Aug. �41 in de Neurol,nbsp;kliniek opgenomen. Behandeling met ephedrine gaf aanvankelijk succes,nbsp;zoodat zij op 12 Oct. �41 in redelijke toestand naar huis kon vertrekken.nbsp;Thuis is de moeheid, ondanks het geregeld gebruiken van ephedrine,nbsp;weer teruggekomen. Om deze reden werd pat. op 3 Febr. �42 nog eensnbsp;opnieuw in de kliniek opgenomen.

Op 10-jarige leeftijd heeft pat, diphterie gehad. Een broer is achterlijk. De overige kinderen en de ouders zijn gezond.

Bij onderzoek in Aug. �41 werd een snelle vermoeibaarheid van de spieren vastgesteld, wat o.a. tot uiting kwam bij het herhaaldelijk achternbsp;elkaar heffen van de armen. Deze vermoeidheid was links grooter dannbsp;rechts. Wanneer pat. moe was, trad een ptosis van de oogleden op.nbsp;Tevens bestond er dan een dubbelzijdige abducensparese. Bij het neurologisch onderzoek werden verder geen afwijkingen gevonden.

Bij electrisch onderzoek bestond een duidelijke myasthenische reactie. Het lumbaalvocht was normaal. Het bloedbeeld vertoonde een lympho-cytose. Op de thoraxphoto was geen thymus persistens vast te stellen.

Bij heropname op 3 Febr. �42 blijkt er ook thans een duidelijke ver-moeidheidsparese te bestaan, die aan de linker lichaamshelft sterker is dan aan de rechter. Bij faradische prikkeling treedt er in de spieren vannbsp;rechter arm, rechter been en rechter gelaat na 2J/^ min. geen contractienbsp;meer op. Voor de linker lichaamshelft bedraagt deze tijd IJ^ min.

Tabel 49. Waarden lig. 34.

5-2-�42	82 7
9-2-'42	125
. 12-2-�42	101 ..
19-2-'42	112 �
26-2-'42	128 �
5-3-�42	118 �
19-3-�42	100 �
2-4-'42	103 �

Gedurende 2 maanden (van 6-2-�42 tot 2-4''42) vond een behandeling plaats met 3 dd 60 mg Ephynal, dezelfde hooge dosis, die ook bij pat.nbsp;no. 22 met multiple sclerose werd gegeven. Zooals uit fig, 34 en tabel 49nbsp;blijkt, is het tocopherolgehalte na 4 dagen gestegen van 80 y tot 120 ynbsp;tocopherol per 10 cc serum. Een verdere stijging is achterwege gebleven,nbsp;en op dit niveau is het gehalte gedurende 2 maanden met eenige schommeling gebleven. Zooals ook reeds bij proefpersoon no. 39 (zie pag. 61)nbsp;werd opgemerkt, en zooals thans ook blijkt uit het tocopherolgehalte bijnbsp;deze pati�nt en bij pat. no. 22, behoeft een hoogere doseering niet altijdnbsp;door een evenredige stijging te worden gevolgd.

Therapeutisch heeft de behandeling geen effect gehad. De vermoeid-heidsparese bleef onveranderd bestaan, terwijl ook de myasthenische reactie bij electrisch onderzoek gelijk bleef. Toxische verschijnselennbsp;werden niet waargenomen.

122

Wanneer men deze reeks van 23 pati�nten in zijn geheel overziet, dan geeft dit aanleiding tot de volgende beschouwingen.

Beschouwt men het tocopherolgehalte van het bloedserum van deze pati�nten gedurende de behandeling, dan valt in de eerste plaats op,nbsp;dat bij een deel van de pati�nten een duidelijke stijging is waar te nemen,nbsp;terwijl dit bij anderen niet of nauwelijks het geval is. Dit geldt zoowelnbsp;voor de pati�nten met spierdystrophie en amyotrophische lateraalsclerose,nbsp;als voor die met andere neurologische aandoeningen. Het blijkt dat overnbsp;het algemeen een hoog tocopherolgehalte van het bloedserum werd verkregen, wanneer een hooge dosis vitamine E werd toegediend. Zoonbsp;vertoonen de pati�nten, die met tarwekiemolic behandeld werden en opnbsp;deze wijze 4 tot 30 mg tocopherol per dag kregen, bijna allen een laagnbsp;tocopherolgehalte, terwijl de pati�nten met een hoog tocopherolgehalte,nbsp;allen met 60 tot 90 mg Ephynal (dl-a-tocopherolacetaat) per dag behandeld werden. Geeft men een nog hoogere dosis, b.v. 180 mg Ephynalnbsp;(pat. no. 22 en 23), dan ziet men het tocopherolgehalte van het serumnbsp;niet meer naar evenredigheid stijgen. Het tocopherolgehalte bereikte bijnbsp;deze twee pati�nten integendeel een slechts weinig verhoogd niveau.nbsp;Op de vraag, waarom bij deze twee pati�nten een duidelijke stijgingnbsp;achterwege bleef, kan bij onze tegenwoordige kennis van de stofwisselingnbsp;van het vitamine E geen antwoord gegeven worden. Het is mogelijknbsp;dat er slechts een bepaalde maximum hoeveelheid door het maagdarm-kanaal wordt opgenomen en dat deze hoeveelheid hier overschredennbsp;werd, zoodat een hoogere stijging van het tocopherolgehalte niet optrad.nbsp;Het is ook mogelijk dat het lichaam over een regulatie beschikt, die hetnbsp;tocopherolgehalte in het bloedserum op een bepaald peil houdt, en datnbsp;deze regulatie bij de eene pati�nt effectiever werkt dan bij de andere.nbsp;Ook het feit, dat bij de pati�nten die met 90 mg Ephynal per dagnbsp;behandeld werden (o.a. no. 1, 2, 3, 13, 16 en 21) het tocopherolgehaltenbsp;een onderling aanzienlijk verschillend niveau bereikte, doet deze vraagnbsp;stellen. Men kan zich in dit verband zelfs afvragen, of een stijging vannbsp;het tocopherolgehalte bij rijkelijke vitamine E-toediening niet juist pathologisch is, en een niet stijgen wijst op een goede regulatie! Nu lijkt onsnbsp;deze veronderstelling niet zeer waarschijnlijk, daar wij dit behalve bijnbsp;pati�nten met spierdystrophie en amyotrophische lateraalsclerose ook bijnbsp;een gez�nde proefpersoon en bij pati�nten met andere neurologische

aandoeningen hebben waargenomen. Zooals wij reeds opmerkten zijn bij onze tegenwoordige kennis van de stofwisseling van het vitamine Enbsp;deze problemen echter nog niet op te lossen, zoodat wij met deze overwegingen moeten volstaan.

Wil men een hoog tocopherolgehalte van het bloedserum bereiken, om op deze wijze door middel van de circulatie het lichaam zooveel mogelijknbsp;tocopherol aan te bieden, dan is het noodzakelijk, zooals uit het voorgaande is gebleken, een hooge dosis vitamine E te geven. Hiervoor kannbsp;men zoowel natuurlijk als synthetisch vitamine E gebruiken, mits mennbsp;een dosis geeft, die overeenkomt met ongeveer 90 mg tocopherol per dag.nbsp;Met deze doseering zagen wij de hoogst te bereiken stijging van hetnbsp;tocopherolgehalte, zoodat wij deze dosis zouden willen aanbevelen. Geeftnbsp;men een grootere dosis, dan ziet men het tocopherolgehalte niet hoogernbsp;stijgen, doch wanneer men een kleinere dosis geeft, ziet men een geringe,nbsp;soms zelfs g��n stijging van het tocopherolgehalte. Daar het tocopherol-acetaat veel stabieler is dan het tocopherol, heeft rnen voor het synthetisch praeparaat Ephynal deze wijze van afleveren verkozen. Ook uitnbsp;practische overwegingen zijn aan het gebruik van het synthetisch praeparaat voordeelen verbonden, daar men gemakkelijker 3 X daags 1 tabletnbsp;Ephynal kan geven, dan 3 X daags 15 cc tarwekiemolie.

Noch bij de tien pati�nten met spierdystrophie (no. 1 t/m 10), noch bij de drie pati�nten met amyotrophische lateraalsclerose (no. 11 t/m 13),nbsp;werd een therapeutisch effect van de behandeling met vitamine E waargenomen. Bij een deel van deze pati�nten bereikte het tocopherolgehaltenbsp;een niveau, dat ver lag boven het gehalte dat bij gezonde personen ennbsp;bij pati�nten, die nog nooit met vitamine E behandeld waren, werdnbsp;gevonden, zoodat wij bij deze pati�nten tenminste de zekerheid hebben,nbsp;dat het vitamine E in de circulatie werd opgenomen en het lichaam werdnbsp;aangeboden. .Dit laatste kan niet gezegd worden van die pati�nten, bijnbsp;wie het tocopherolgehalte in het bloedserum niet, of nauwelijks steeg,nbsp;zoodat wij ons bij de beoordeeling van het therapeutisch effect bij laatstgenoemde groep de noodige reserve moeten voorbehouden.

Onder de pati�nten met andere neurologische aandoeningen, die door ons met vitamine E werden behandeld, was bij de beide pati�nten metnbsp;polyneuritis eenige verbetering waar te nemen. Bij de beoordeeling hier-

van dient men in het oog te houden, dat ook zonder toediening van vitamine E deze verbetering waarschijnlijk zou zijn ingetreden. Bij de andere pati�nten, die respectievelijk leden aan poliomyelitis anterior chronica,nbsp;myotonia dystrophica, tabes van Friedreich, multiple sclerose en myasthenia gravis pseudoparalytica, werd evenmin als bij de pati�nten metnbsp;spierdystrophie en amyotrophische lateraalsclerose verbetering waargenomen. Bij een deel van hen bereikte het tocopherolgehalte een hoognbsp;niveau, zoodat de opmerkingen, die wij maakten naar aanleiding van denbsp;beoordeeling van het therapeutisch effect bij pati�nten met spierdystrophienbsp;en amyotrophische lateraalsclerose, eveneens gelden voor deze pati�nten.

In de inleiding van dit hoofdstuk schreven wij, dat de vraag of een eventueel gunstig resultaat inderdaad aan het vitamine E moet wordennbsp;toegeschreven alleen beantwoord kan worden, wanneer men zuiver tocopherol, in casu synthetisch, heeft toegediend. Dit sluit in, dat men zichnbsp;omgekeerd ook af moet vragen of een eventueel gunstig resultaat met eennbsp;natuurlijk praeparaat b.v. tarwekiemolie, niet aan ��n der bestanddeelen,nbsp;die dit natuurlijk praeparaat naast het vitamine E zou kunnen bevatten,nbsp;moet worden toegeschreveii.

Bij de behandeling van de hierboven beschreven 23 pati�nten is gebleken, dat noch het synthetisch, noch het natuurlijk praeparaat eenig therapeutisch effect heeft (voor behandeling met tarwekiemolie zie denbsp;pati�nten no. 4, 6, 7,'8, 10, 18 en 20). Hieruit ijiag men concludeeren,nbsp;dat ook aan de bestanddeelen van een natuurlijk praeparastt als tarwekiemolie geen therapeutische waarde bij bovengenoemde ziekten kannbsp;worden toegekend.

Uit het stijgen van het tocopherolgehalte na toediening van Ephynal (dl-ra-tocopherolacetaat) kan men concludeeren, dat bij de mensch hetnbsp;vitamine E als tocopherol in het serum verschijnt, ook wanneer het alsnbsp;tocopherolacetaat per os gegeven wordt.

Engel (1941) toonde aan dat dit eveneens bij de rat het geval is. Of de desacetyleering in de darm plaats vindt, dan wel in het bloed ofnbsp;in een orgaan, staat nog niet vast.

Na intramusculaire toediening van Ephynal (dl-a-tocopherolacetaat) ziet men het tocopherolgehalte van het bloedserum niet stijgen (pat. no. 5nbsp;en 19). Blijkbaar verschijnt het vitamine E dus niet als tocopherol in het

serum, wanneer het als tocopherolacetaat intramusculair wordt toegediend. Of dit toegeschreven moet worden aan het feit dat er geen desacetyleeringnbsp;plaats vindt, dan wel dat het niet geresorbeerd wordt, of ter plaatsenbsp;wordt afgebroken, moet in het midden worden gelaten.

Evenmin hebben wij kunnen nagaan of het tocopherolacetaat na' intra-musculaire toediening ook als zoodanig in het bloedserum verschijnt. Wel is het bekend, dat bij de rat het tocopherol niet in zijn veresterde vormnbsp;in het bloedserum voorkomt (Engel 1941). Hoe dit ook zij, wil mennbsp;een hoog tocopherolgehalte van het bloedserum bereiken, dan mag mennbsp;uit deze proefneming concludeeren, dat de orale toediening van tocopherolacetaat de voorkeur verdient boven de intramusculaire.

Bij de pati�nten no. 1, 2, 3, 4, 13, 16, 17 en 18 werd nagegaan of de creatinurie, die bij deze pati�nten bestond, ook bmnvloed werdnbsp;door de vitamine E-toediening. Hierbij bleek dat de creatinurie in denbsp;regel bestaan bleef.

Vergelijkt men de positieve en de negatieve therapeutische resultaten van het toedienen van het vitamine E bij neurologische aandoeningennbsp;beschreven (zie hoofdstuk III), met ons onderzoek, waardoor het aantalnbsp;onderzoekingen met negatief resultaat met ��n wordt vermeerderd, dannbsp;kan men zich niet aan de indruk onttrekken, dat van het vitamine E alsnbsp;therapeuticum in de Neurologie geen hooge verwachtingen mogen wordennbsp;gekoesterd. Immers door aan te toonen dat ook bij pati�nten, bij wie hetnbsp;tocopherolgehalte door de vitamine E-toediening een hoog niveau bereikte, geen enkel positief resultaat werd gezien, hebben wij een zeernbsp;belangrijk punt van onzekerheid opgeheven. Hierbij kwamen wij tot denbsp;ontdekking, dat een natuurlijk praeparaat als tarwekiemolie in een dosee-ring van 2�15 cc per dag geen invloed heeft op het tocopherolgehaltenbsp;van het bloedserum. Hoewel wij ons bewust zijn, dat de therapeutischenbsp;werking van een geneesmiddel niet identiek geacht mag worden met hetnbsp;stijgen van het gehalte van dit geneesmiddel in het bloed, wijst eennbsp;hoog gehalte er niettemin op, dat deze stof in de circulatie is opgenomennbsp;en het lichaam is aangeboden. Een laag gehalte daarentegen geeft dezenbsp;zekerheid niet, en derhalve dient men er in een dergelijk geval critischnbsp;tegenover te staan, of een eventueel therapeutisch effect wel aan hetnbsp;toegediende geneesmiddel mag worden toegeschreven. Met het oog hierop zal men ook critisch moeten staan tegenover de publicaties vannbsp;W e c h s 1 e r (1940), B i c k n e 11 (1940) en Stone (1940), die vannbsp;een kleine dosis Ephynal (3 dd 3 mg) of tarwekiemolie (3 dd 0.6 cc)nbsp;gunstige resultaten beschrijven bij amyotrophische lateraalsclerose ennbsp;spierdystrophie (zie hoofdstuk III), en zal men zich moeten afvragen, ofnbsp;hier toch niet andere factoren een rol hebben gespeeld.

In dit verband vraagt men zich ook af, of het bij de behandeling van habitueele abortus met een dosis van 2�4 cc tarwekiemolie per dagnbsp;(zie Plate 1940) geoorloofd is conclusies te trekken, zoowel positieve

127

als negatieve. Met de resultaten van ons onderzoek voor oogen, zal men in elk geval mogen aannemen, dat het tocopherolgehalte van het bloedserumnbsp;door deze doseering niet is gestegen. Men heeft dus ook geen zekerheidnbsp;dat er rijkelijk tocopherol aan het lichaam is aangeboden.

Neurologische afwijkingen bij dieren tengevolge van vitamine E-gebrek, ontstaan alleen onder experimenteele omstandigheden, wanneer de dierennbsp;lange tijd op een zeer streng vitamine E-vrij dieet geleefd hebben. Ofschoon deze afwijkingen pathologisch anatomisch overeenkomst vertoonennbsp;met de spierdystrophie en de amyotfophische lateraalsclerose, is aan hetnbsp;einde van hoofdstuk V uiteengezet, dat het ontstaan van deze ziekten bijnbsp;de mensch niet eenvoudig uit vitamine E-gebrek verklaard kan worden.nbsp;De mogelijkheid blijft bestaan, dat deze ziekten toch op ��n of anderenbsp;wijze met het vitamine E in verband staan, b.v. er zou een verhoogdenbsp;behoefte aan vitamine E kunnen bestaan, doch deze vraag kan bij onzenbsp;tegenwoordige kennis van h�t stofwisselingsproces van het vitamine Enbsp;in het lichaam nog niet beantwoord worden.

SAMENVATTING.

1. nbsp;nbsp;nbsp;Bij 50 gezonde personen varieerde het tocopherolgehalte van hetnbsp;bloedserum, in de maanden November tot Mei, bepaald volgens denbsp;methode van Emmerie en Engel, van 33 y tot 112 y per 10 cc serum,nbsp;waarbij de waarden tusschen 50 y en 90 y het meest frequent vertegenwoordigd waren.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Bij 110 neurologische pati�nten, waaronder 20 met spierdystrophienbsp;en 8 met amyotrophische lateraalsclerose, werden overeenkomendenbsp;waarden gevonden.

3. nbsp;nbsp;nbsp;Gedurende een dag, een week en een maand bleef het tocopherolgehalte vrijwel constant. Bij grootere tusschenpoozen dan een maandnbsp;was er soms eenige schommeling waar te nemen.

4. nbsp;nbsp;nbsp;Na een enkele dosis van 300 mg Ephynal (dl-a-tocopherolacetaat)nbsp;bereikte het tocopherolgehalte na 6 uur een maximum, terwijl hetnbsp;na 24 uur weer tot het oorspronkelijke niveau gedaald was.

6. nbsp;nbsp;nbsp;Zoowel bij gezonde personen als bij pati�nten steeg het tocopherolgehalte bij een dagelijksche toediening van eeii voldoende dosisnbsp;vitamine E. In deze stijging bestond tusschen pati�nten en gezondenbsp;personen geen principieel verschil.

7. nbsp;nbsp;nbsp;Wil men een hoog tocopherolgehalte van het bloedserum bereiken,

dan dient een hooge dosis vitamine E gegeven te worden, overeenkomende met ongeveer 90 mg tocopherol per dag. Geeft men per os tocopherolacetaat, dan verschijnt dit als, tocopherol in het serum.nbsp;Dit laatste is niet het geval, wanneer men het tocopherolacetaatnbsp;intramusculair toedient.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;^

8. nbsp;nbsp;nbsp;In de liquor cerebrospinalis kon geen tocopherol worden aangetoond.

129

9. Bij behandeling van 23 pati�nten, waaronder 10 met spierdystrophie en 3 met amyotrophische Iciteraalsclerose, zoowel m�t natuurlijk alsnbsp;synthetisch vitamine E, gedurende 2 tot 14 maanden, kon geennbsp;therapeutisch effect worden vastgesteld, niettegenstaande het toco-pherolgehalte van het bloedserum in vele gevallen een hoog niveaunbsp;bereikte en het vitamine E dus in voldoende hoeveelheid geresor-beerd werd.

10. Invloed van de vitamine E^-toediening op de creatinurie, die bij verschillende pati�nten voorkwam, werd niet geconstateerd.

R�SUM�.

Les r�sultats de notre exp�rimentation peuvent �tre r�sum�s comme suit.

1. nbsp;nbsp;nbsp;Chez 50 personnes saines la teneur en tocoph�rol du s�rum sanguinnbsp;variait, aux mois de nover�bre jusqu�a mai et dos�e selon la m�thodenbsp;d�Emmerie et Engel, de 33 y jusqua 112 y les 10 cc de s�rum,' o�nbsp;on observait Ie plus fr�quemment les valeurs entre 50 y et 90 y.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Chez 110 cas de neurologie, parmi lesquels il y en a avait 20 denbsp;dystrophie musculaire �t 8 de scl�rose lat�rale amyotrophique nousnbsp;avons trouv� des valeurs analogues.

3. nbsp;nbsp;nbsp;Pendant une journ�e, une semaine et un mois la teneur en tocoph�rolnbsp;restait a peu pr�s constante. Pour des intervalles plus longs qu�unnbsp;mois on observait parfois quelque fluctuation.

4. nbsp;nbsp;nbsp;Apr�s une seule dose de 300 mg d�Ephynal (ac�tate de dl-a-toco-ph�rol) la teneur en tocoph�rol atteignait apr�s 6 heures un maximum, tandis que 24 heures plus tard elle �tait de nouveau r�duitenbsp;au niveau primitif.

6. nbsp;nbsp;nbsp;Chez des personnes saines aussi bien que chez les malades, lanbsp;teneur en tocoph�rol montait par une application quotidienne d�unenbsp;dqse suffisante de vitamine E. Pour cette^augmentation il n�y avaitnbsp;pas de diff�rence fondamentale entre les malades et Iqs personnesnbsp;saines.

7. nbsp;nbsp;nbsp;Si l�on veut atteindre une haute teneur en tocopherol du s�rum

il30

sanguin, il faut administrer une grande dose de vitamine E, cor-respondant a environ 90 mg de tocoph�rol par jour. Si l�on admi-nistre de l�ac�tate de tocoph�rol per os, on Ie retrouve comme tocoph�rol dans Ie s�rum. Ce n�est pas Ie cas quand on administrenbsp;l�ac�tate de tocoph�rol de fagon intermusculaire.

8. nbsp;nbsp;nbsp;II �tait impossible de signaler de tocoph�rol dans Ie liquide c�phalo-rachidien.

9. nbsp;nbsp;nbsp;En traitant 23 malades, parm.i lesquels il y en avait 10 atteints denbsp;dystrophie musculaire et 3 de scl�rose lat�rale amyotrophique, avecnbsp;la vitamine E, naturelle aussi blen que synth�tique, pendant 2 a 14nbsp;mois, on ne pouvait signaler aucun effet th�rapeutique, malgr� Ienbsp;fait que la teneur en tocoph�rol du s�rum sanguin atteignait ennbsp;plusieurs cas un niveau �lev� et que la vitamine E �tait donenbsp;r�sorb�e dans une quantit� suffisante.

10. Une influence de l�administration de la vitamine E sur la cr�atinurienbsp;qui se montrait chez plusieurs malades, ne pouvait �tre constat�e.

Die Ergebnisse unserer Untersuchung k�nnen folgendermassen zusammengefasst werden:

1. nbsp;nbsp;nbsp;Bei 50 gesunden Personen wechselte der nach der Methode vonnbsp;Emmerie und Engel bestimmte Tocopherolgehalt des Blutserums innbsp;den Monaten November bis Mai von 33 y bis 112 y je 10 cemnbsp;Serum, wobei die Werte zwischen 50 y urid 90 y am haufigstennbsp;vorkamen.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Bei 110 neurologischen Pati�nten, darunter 20 mit Muskeldystrophienbsp;und 8 mit amyotrophischer Lateralsklerose, wurden entsprechendenbsp;Werte gefunden,

3. nbsp;nbsp;nbsp;Wahrend eines Tages, einer Woche und eines Monats blieb dernbsp;Tocopherolgehalt nahezu konstant. Bei grosseren Zwischenpausennbsp;als einem Monat wurde bisweilen ein geringes Schwanken be-obachtet,

4. nbsp;nbsp;nbsp;Nach einer Einzeldosis von 300 mg Ephynal (dl-.a-Tocopherol-azetat) erreichte der Tocopherolgehalt nach 6 Stunden ein Maximum, wonach er nach 24 Stunden wieder auf das urspr�nglichenbsp;Niveau gesunken war.

131

6. nbsp;nbsp;nbsp;Sowohl bei gesunden Personen als bei Pati�nten stieg der Toco-pherolgehalt bei taglicher Verabfolgung einer hinreichenden Dosisnbsp;Vitamin E. Betreffs dieses Steigens bestand zwischen Pati�nten undnbsp;gesunden Personen kein prinzipieller Unterschied.

7. nbsp;nbsp;nbsp;Will man einen hohen Tocopherolgehalt des Blutserums erreichen,nbsp;dann ist eine hohe Dosis Vitamin E zu verabfolgen, -die etwa 90

� mg Tocopherol taglich entspricht. Verabreicht man Tocopherol-azetat per os, dann erscheint dieses als Tocopherol im Serum. Letzteres ist nicht der Fall, wenn man das Tocopherolazetat intra-muskular verabfolgt.

8. nbsp;nbsp;nbsp;In der Cerebrospinalfl�ssigkeit konnte kein Tocopherol nach-gewiesen werden.

9. nbsp;nbsp;nbsp;Bei Behandlung von 23 Pati�nten, darunter 10 mit Muskeldystrophienbsp;und 3 mit amyotrophischer Lateralsklerose, sowohl mit nat�rlichemnbsp;als mit synthetischem Vitamin E wahrend 2�H Monate war keinnbsp;therapeutischer Effekt festzustellen, obgleich der Tocopherol-gehalt des Blutserums in vielen Fallen ein hohes Niveau erreichtenbsp;und das Vitamin E also in gen�gender Menge resorbiert wurde.

10. Einfluss der Vitamin E-Verabreichung auf die Kreatinurie, die beinbsp;mehreren Pati�nten vorkam, wurde nicht konstatiert.

SUMMARY.

1. nbsp;nbsp;nbsp;With 50 healthy persons the tocopherol content of the bloodserumnbsp;varied in the months from November to May, determined accordingnbsp;to the method of Emmerie and Engel from 33 y to 112 y per 10 ccnbsp;of serum in which the values between 50 y and 90 y were mostnbsp;frequently present.

2. nbsp;nbsp;nbsp;With 110 neurological patients, among whom were 20 with muscular dystrophy, and 8 with amyotrophic lateral sclerosis, equivalentnbsp;values were found.

3. nbsp;nbsp;nbsp;For a day, a week, and a month the tocopherol content remainednbsp;fairly constant. At larger intervals than a month sometimes somenbsp;fluctuation was to be observed.

4. nbsp;nbsp;nbsp;After a single dose of 300 mgs of Ephynal (dl-a-tocopherolacetate)nbsp;the tocopherol content attained after 6 hours a maximum, while afternbsp;24 hours it had again dropped to the original level.

6. nbsp;nbsp;nbsp;Both with healthy persons and patients the tocopherol content rose,nbsp;when daily a sufficient dose of vitamin E was administered. In thisnbsp;rise no fundamental difference existed between patients and healthynbsp;persons.

7. nbsp;nbsp;nbsp;If a high tocopherol content of the bloodserum is to be reached, thennbsp;a high dose of vitamin E should be given, corresponding with aboutnbsp;90 mgs of tocopherol a day. If tocopherolacetate is given per os,nbsp;then this appears in the serum as tocopherol. This is not the casenbsp;when the tocopherolacetate is administered intramuscular.

8. nbsp;nbsp;nbsp;In the cerebrospinal fluid no tocopherol could be demonstrated.

9. nbsp;nbsp;nbsp;When treating 23 patients among whom were 10 with muscularnbsp;dystrophy, and 3 with amyotrophic lateral sclerosis, both withnbsp;natural and synthetic vitamin E during 2 to 14 months no therapeutic effect could be located in spite of the tocopherol content ofnbsp;the bloodserum reaching in many cases a high level, and vitamin Enbsp;being in this way absorbed in a sufficient quantity.

10. Influence of the administration of vitamin E on the creatinurianbsp;occurring with various patients, was not found.

LITERATUUR.

Adler, K. und E. B�ltink. Beitrag zur Wirkung der Vitamine auf die Funktion der Ovarien im Tierexperiment.

Alp er s, B. H. S. Gaskill, A. Cantarow und H. E. Y a skin. Die Wirkung von Vitamin E auf progressive Muskeldystrophie und amyotrophe laterale Sclerose.nbsp;Archives neur. and psych., 1941. vol. 46. p. 752.nbsp;gecit. naar: Ghem. Zentralbl., 1942. I. nr. 8. p. 1018.

Anderson, H. D., C. A. Elvehjem and J. E. Gonce Jr. Vitamin E deficiency in dogs.

Barbas, W. C. Over den invloed van het vruchtbaarheidsvitamine op eierleggende kippen.

Barnum, G. L. The vitamin E content of eggs as related to the diet of the hen and to hatchability.

Barrie, M. M. O. The relation of vitamin E to the anterior lobe of the pituitary gland. Lancet, 1937. vol. 238. p. 251.

Beard, H. H. Studies in the nutrition of the white mouse. .The relation between diet and reproduction.

Bicknell, Fr. Vitamin E in the treatment of muscular dystrophies and nervous disease. Lancet, 1940. vol 238. p. 10.

Bomskov, Chr. Ueber die biologische Auswertung und Wirkungsweise des Vitamins E (zugleich ein Beitrag zur Darstellung hochwirksamer Vitamin-E-Konzentrate).nbsp;Archiv. f. exp. Path. u. Pharmak., 1938. Bd. 190. p. 627.

134

Burr, G. O., W. R. Brown and R. L. Moseley. Paralysis in old age in rats on a diet deficient in vitamin E.

Handbuch der Neurologie. Hrsg. v. O. B u mke und O. Foerster. 1936. Bd. 16. p. 431. Cuthbertson, W. F. J., R. R. Ridgeway and J. C. Drummond. The fate ofnbsp;tocopherols in the animal body.

Demole, V. Pharmakologisches fiber Vitamin E (Vertraglichkeit des synthetischen dl-a-Tocopherols und seines Acetats).

---Origine p�riph�rique de la paralysie musculaire pr�coce des jeunes rats attaints

Demole, V. und P. Knapp. Augenerkrankungen bei einigen Vitamin-E-frei ernahrten Ratten.

Demole, V. und H. Pfaltz. Neuromuskulare Schadigungen von Jungtieren E-hypo-vitaminotischer Ratten und ihre Behandlung mit synthetischem Vitamin E.

Demole, V. et H. Pfaltz. Syndromes neuromusculaires pr�coces et tardifs des rats attaints d�avitaminose E. Caract�res differentials.

Demole, V und F. Verzar. Neuro-muskulare St�rungen bei E-Vitamin-frei ernahrten Ratten.

Denker, P. G. and L. Scheinmann. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis with vitamin E. (alpha-tocopherol).

Archives ne�rl. de physiol, de I�homme et des animaux, 1929. T. 14. p. 268. Dols, M. J. L. The influence of vitamin E on hatchability.

Archives ne�rl. de physiol, de I�homme et des animaux, 1937. T. 22. p. 372. Drummond, J. C. Physiological aspects of vitamin E.

Einarson, L. A method for progressive selective staining of Nissl and nuclear substance in nerve cells.

Einarson, L. and A. Rings ted. Effect of chronic vitamin E deficiency on the nervous system and the skeletal musculature in adult rats. Copenhagen-London, 1938.

135

E k b 1 a d, M. und G. W o h 1 f a r t. Studi�n �ber experimentelle, alimentare Muskeldystrophie.

Emerson, O. H., G. A. Emerson and H. M. Evans. The isolation from cottonseed oil of an alcohol resembling alpha tocopherol from wheatgerm oil.

Emerson, O. H. and L. I. Smith. The chemistry of vitamin E. The structure of y-tocopherol. Journ. am. chem. soc., 1940. vol. 62. p. 1869.nbsp;gecit. naar: Biol, abstr., 1941. vol 15. p. 205.

Emmerie, A. Colorimetric determination of a-tocopherol (vitamin E). IV. The quantitative determination of tocopherol in oils after saponification.

Colorimetric determination of tocopherol (vitamin E). V. The estimation of tocopherol in butter.

Emmerie, A. and Chr. G. J. M. Engel. Colorimetric determination of a-tocopherol (vitamin E).

---Colorimetric determination of a-tocopherol (vitamin E). III. Estimation of tocopherol

� - Colorimetric determination of a-tocopherol (vitamin E). II. Adsorption experiments.

Engel, Chr. G, J. M. and A. Emmerie. The biological activity of synthetic dl-a-tocopherol and of natural d-a-tocopherol (vitamin E).

--Development of paralysis in the suckling young of mothers deprived of vitamin E.

Evans, H. M., O. H. Emerson and G. A. Emerson. The isolation from wheat germ oil of an alcohol, a-tocopherol, having the properties of vitamin E.

136

Evans, H. M., G. A. Emerson and O. H. Emerson. Growth-stimulating action of alpha tocopherol.

--Preservation of seminiferous epithelium and fertility in male rats on vitamin E-low

Evans, H. M., G. A. Emerson and I. R. Telford. Degeneration of cross striated musculature in vitamin E-low rats.

Evans, H. M. and K. Scott Bishop. On the existence of a hitherto unrecognized dietary factor essential for reproduction.

---------- On the existence of a hitherto unknown dietary factor essential for reproduction.

Ferrebee, J. W., W. O. Kling man and A. M. Frantz. Vitamin E and vitamin Be. Clinical experience in the treatment of muscular dystrophy and amyotrophicnbsp;lateral sclerosis.

gecit. naar; Hottinger, A. Zeitschr. f. Vitaminforschung, 1941. Bd. 11. p. 310. Furter, M. und R. E. Meyer. Eine quantitative photometrische Bestimmung von Vitamin E.

Handbuch der Neurologie. Hrsg. v. O. Bumke und O. Foerster. 1935. Bd. 7. Tl. 1. Gierhakie, E. Die Bedeutung der Vitamine f�r die Entwicklung und Funktion desnbsp;weiblichen Genitale.

Goettsch, M. and E. F. Brown. Muscle creatine in nutritional muscular dystrophy of the rabbit.

Goettsch, M, and A. M, Pappenheimer. Nutritional muscular dystrophy in the guinea pig and rabbit.

Goettsch, M. and J. Ritzmann, The preventive effect of wheat germ oils and of a-tocopherol in nutritional muscular dystrophy of young rats.

137

Handbuch der Neurologie. Hrsg. v. O. Bu m ke und O. Foerster, 1936. Bd. 16. p. 657. Herbrand, W. Das Fortpflanzungs-Vitamin E in der Gynakologie.

John, W., E. Dietzel und W. Emte. Uber einige Oxydationsprodukte der Tokopherole und analoger einfacher Modellk�rper. Mitteilung �ber Antisterilitatsfaktoren (Vitamin E).nbsp;Zeitschr. f. physiol. Chemie (Hoppe-Seyler), 1939. Bd. 257, p. 173.

-----Arbeiten �ber das E-Vitamin. (Veranderiingen der Keimdr�sen wahrend der E-

Virchow�s Archiv f. path. Anat. und Physiol., 1931a. Bd. 281. p. 1, 35, 46 en 53. --Das E-Vitamin.

Julius, H. W. and C h r. G. J. M. Engel. Biological activity of synthetic dl-a-toco-pherol (vitamin E) on male rats. (Preliminary note).

Karrer, P. und H. Fritzsche. Uber die niederen Homologen des a-Tocopherols. �-Tocopherol. Konstitutionsspezifitat der Vitamin-E-Wirkung.

Karrer, P., W. Jaegerund H. K ell er. Tocopherol-Bestimmungen in tierischen Organen. Helv. chimica acta, 1940. vol. 23. p. 464.

Karrer, P. und H. Keller. Quantitative Bestimmung der Tocopherole in verschiedenen Ausgangsmaterialien.

Knowlton, G. C. and H. M. Hines. Effect of vitamin E deficient diet upon skeletal muscle. nbsp;nbsp;nbsp;,

Knowlton, G. C., H. M. Hines and K. M. Brinkhous. Effect of wheat germ oil upon E-deflcient muscular dystrophy.

-- - Cure and prevention of vitamin E-deflcient muscular dystrophy with synthetic a-tocopherol acetate.

138

Kur�, Ken. Die vierfache Muskelinnervation einschlieszlich der Pathogenese undTherapie der progressiven Muskeldystrophie. Berlin-Wien, 1931.

L a n g e, A. E. Beitrag zur Behandlung des Abortus Bang bei Rindern mit Weizenkeim�l. (Evion).

Lester Smith, E. and R. Bailey, A comparison of methods proposed for the estimation of vitamin E activity.

Lunde, Gulbrand. Vitamine in frischen und konservierten Nahrungsmitteln. Berlin, 1940. L u p s, S. Dystrophia myotonica mit steatorrhoe.

Mackenzie, C. G., M. D. Levine and E. V. McCollum. The prevention and cure of nutritional muscular dystrophy in the rabbit by alpha-tocopherol in thenbsp;absence of a water-soluble factor.

Mackenzie, C. G., ]. B. Mackenzie and E. V. McCollum. Growth and reproduction on a low fat diet.

M a c k e n zi e, C. G. and E. V. M cC o 11 u m. Vitamin E and nutritional muscular dystrophy. Science, 1939. vol. 89. new series p. 370.

� The cure of nutritional muscular dystrophy in the rabbit by alpha-tocopherol and its effect on creatine metabolism.

Madsen, L. L., C. M. McCay and L. A. Maynard. Possible relationship between cod liver oil and muscular degeneration of Herbivora fed synthetic diets.

The effect of purified diets, and their modifications, on growth and testicular degeneration in male rats.

Mason, K. E. and W. L. Bryan. Standardization of the rat for bio-assay of vitamin E.

Matt ill, fi. A. and R. E. Conklin. The nutritive properties of milk, with special reference to reproduction in the albino rat.

Monnier, M. Alt�rations du syst�me nerveux et des muscles stri�s chez Ie rat adulte carenc� en vitamine 'E.

139

Moore, T., A. ]. P. Martin and K. R. Raj ag opal. Some aspects of the physiological action of vitamin E.

Moore, T. and K. R. Ra jag opal. The spectroscopic detection of vitamin E in the tissues of the rat.

Morelle, J. et J. Mai sin. Influence de la privation de la vitamine E chez le rat au cours de la lactation.

Morgulis, S. and H. C. Spencer. A study of the dietary factors concerned in nutritional muscular dystrophy.

Morgulis, S., V. M. Wilder and S. H. E pp stein. Further studies on dietary factors associated with nutritional muscle dystrophy.

Science, 1939. vol. 90. new series p. 424. nbsp;nbsp;nbsp;.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'

Moussu, R. Sur I�avortement �pizootique des bovid�s. Un traitement nouveau.

Nelson,'W. O. A study of the effect of the corpus luteum on the histopathology of gestation in vitamin-E-deficient rats.

----Studies on the anterior hypophysis. The �anterior hypophysis in vitamine E-

Olcott, H. S. and O. H. Emerson. Antioxidants and the autoxidation of fats. IX. The antioxidant properties of the tocopherols.

Olcott, H. S. and H, A. Matt ill. Vitamine E. I. Some chemical and physiological properties.

Pappenheimer, A. M. and M. Goettsch. A cerebellar disorder in chicks, apparently of nutritional origin.

Ravina, A. et A. P lie het. Le traitement des dystrophies musculaires (myopathies) et de la scl�rose lat�rale amyotrophique par la vitamine E.

Handbuch der Neurologie. Hrsg. v. O. Bum ke u. O. Foer s t er, 1935. Bd. 12. p. 443. Jiingsted, Axel. A preliminary note on appearance of paresis in adult rats sufferingnbsp;from chronic avitaminosis E.

Rogers, W. M., A, M. Pappenheimer and M. Goettsch. Nerve endings in nutritional muscular dystrophy in guinea pigs.

Rosenberger, A. I. Beobachtungen iiber die Behandlung von amyotropher lateraler Sklerose mit Vitamin E.

Schwarz, G. A., G. D. Gammon und R. L. Masland. dl-a-Tocopherolacetat (synthetisches Vitamin E) bei der Behandlung verscHiedener neuromuskularer St�rungen.nbsp;Archives neur. and psych., 1941. vol. 46. p. 752.nbsp;gecit. naar : Chem. Zentralbl., 1942. I. nr. 8. p. 1018.

. gecit. naar: Hottinger, A. Zeitschr. f. Vitaminforschung, 1941. Bd. 11. p, 310. Shimotori, N., G. A. Emerson and H. M. Evans.' Role of vitamin E in thenbsp;prevention of muscular dystrophy in guinea pigs reared on synthetic rations.nbsp;Science, 1939. vol. 90. new series p. 89. �

Shute, E. The early diagnosis of abruptio placentae and its treatment with wheat germ oil.

Stein, S. I. Experimental studies on the hypophysis cerebri. The effect of vitamin E deficiency in the female albino rat.

Stone, S. Treatment of muscular dystrophies and allied conditions; Preliminary report on use of vitamin E. (Wheat germ oil).

Szarka, A. Die Wirkung von �Equot;-Vitamin auf die Ovarialfunktion. Inkretion und Avitaminose.

Telford, 1. R., G. A, Emerson and H. M. Evans. Histological changes in skeletal musculature of paralyzed suckling young of E-low rats.

T u m m e r s, J. C. Demonstratie van �en pati�ntje met de ziekte van Oppenheim (myatonia congenita).

Underhill, S. W. F. Vitamin E-deflciency and the endocrine glands (With special reference to the pituitary).

Verzar, F. Die Wirkung von E-Vitamin auf die Hypertrophie des Uterus. (Inkretion und Avitaminose).

Pfl�ger�s Archiv f. d. ges. Physiologie, 1931. Bd. 227. p. 499. nbsp;nbsp;nbsp;,

----- Das E-Vitamin. (Antisterilitats- oder Fertilitats-Vitamin). nbsp;nbsp;nbsp;*

Vezar, F. und E. v. Kokas. Die Wirkung des Mangels an E-Vitamin auf das Haar-kleid der Ratten. (Inkretion und Avitaminose).

Victor, Joseph. Metabolic and irritability changes in nutritional myopathy of rabbits and ducks.

Vilter, R. W., C. D. A ring and T. D. Spies. A case of arsenic peripheral neuritis treated with synthetic vitamin Be and alpha-tocopherol.

Vogt �M�ller, P. Treatment of habitual abortion with wheat-germ oil (vitamin E). Lancet, 1931. vol. 221. p. 182.

- The therapeutic employment of vitamin E in human and veterinary clinical medicine.

142

Vogt � M�ller, P. and F. Bay. On treatment of sterility in cows with wheat germ oil (vitamin E).

Wag enen, G, van. Histological changes in the male rat hypophysis following degeneration of the germinal epithelium.

Wechsler, 1. S. Recovery in amyotrophic lateral sclerosis. Treated with tocopherols (vitamin E). Preliminary report.

- Recovery in two cases of amyotrophic lateral sclerosis treated with tocopherol (Vitamine E).

Werder, F. v. und Th. Mol 1. Uber synthetische Verbindungen mit Vitamin E-Wirkung.

Widenbauer, F. Versuche mit Weizenkeimol (Vitamin E) bei der Aufzucht von Fr�hgeburten.

\Vohlfahrt, S. und G. Woh 1 fart. Mikroskopische Untersuchungen an progressiven Muskelatrophien. Unter besonderer Riicksichtsnahme auf Riickenmarks- und Muskel-befunde.

Wood, E. L. and H. M. Hines. Effect of vitamin E deficient and muscular dystrophyproducting diet on metabolism of guinea pigS.

Wright, M. D. and J. C. Drummond. On the biological significance of the tocopherols (vitamin E).

STELLINGEN

Het is onjuist, hooge verwachtingen te koesteren van het vitamine E als therapeuticum bij neurologische aandoeningen van degenera-

II.

Het is niet waarschijnlijk, dat spierdystrophie�n en amiyotro-phische lateraalsclerose bij de mensch het gevolg zijn van vitamine E-gebrek.

III.

Bij de behandeling van de ziekte van Addison vervange men de intramusculaire injecties van desoxycorticosteronacetaat doornbsp;de sublinguale toediening.

IV.

Het bestaan van een biologisch antagonisme tusschen schizophrenie en epilepsie is niet bewezen.

De zilverreactie van de kruisjes van Ranvier berust niet op de aanwezigheid van vitamine C.

VI.

Het gebruik van z.g. �kunstbloed� (een verbinding van haemine en gelatine) bij acuut bloedverlies verdient de aandacht.

Het is van belang de operatieve behandeling van otogene meningitis te combineeren met het toedienen van sulfanilamide-praeparaten.

Het verdient aanbeveling bij spasmen van de retinavaten een r�ntgenonderzoek van de schedel te verrichten.

Bij hardnekkige neusbloeding bij kinderen moet aan de mogelijkheid van diphthcrie gedacht worden.

Product	Eenheden vit. E	Auteur \
	per 100 g	Auteur \
Tarwekiemolie........	1350
Droge Tarwekiemen.....	400
Aardnoten..........	100
Katoenzaad.........	100
Palm-, Lijn- en Soyaolie . . . Sla.............	50-100 40		. John (1938)
Varkensvet.........	20-30
Rundvleesch.........	20-30
Runderlever.........	10-20
Rundernier.........	10�20
Bananen, sinaasappels.....	3-5

Product	mg tocopherol per g substantie �	Auteurs
Tarwekiemolie........	5.2	Karrer en Keiler (1938)
Idem..........	2.6�0.9	Lester Smith en Bailey (1939)
idem..........	2.8-0.2	Emmerie (1941)
Katoenzaadolie........	1.5	Idem
Soyaolie..........	1.2	Idem
Tarwekiemen........	0.29	Karrer en Keiler (1938)
Lijnolie...........	0.23	Idem
Olijfolie...........	0.08	Idem
Olijfolie . . . . �.......	0.03	Emmerie (1941)
Cocosolie..........	0.03	Karrer en Keiler (1938)
Sesamolie..........	0.05	Idem
Boter............	0.026	Emmerie (1941a)
Spierweefsel (paard)......	0.005	Karrer, Jaeger en Keiler (1940)
Hart nbsp;nbsp;nbsp;{ id. )......	0.004	Idem
Lever nbsp;nbsp;nbsp;{ id' )......	0.013	Idem
Nier nbsp;nbsp;nbsp;{ id. )......	0.006	Idem
Spierweefsel (rund)......	0.005	Idem
Lever nbsp;nbsp;nbsp;( id. )......	0.009	Idem
Varkensvet.........	0.002	Idem

No.	Persoon �	Datum	y tocopherol per 10 cc serum	Beroep
1	9 42 jaar	5-ll-�41	53	huisvrouw
2	9 17 �	5-ll-'41	46	fabrieksmeisje
3	lt;? 58	18-11-'41	61	grondwerker
4	c? 24 �	20-11-�41	78	student
5	lt;? 19	24-ll-�41	59	kantoorbediende
6	lt;? 23 �	25-ll-'41	48	student
7	(J 40	25-ll-�41	69	sigarenmaker
8	9 24 ..	9-12-'41	100	analyste
9	9 25	9-12-'41	42	onderwijzeres
10	9 23 �	17-12-'41	90	studente
11	sn ..	23-12-�41	73	student
12	S 46 .,	1- l-�42	53	fabrieksarbeider
13	$ 18 �	1- l-�42	33	fabrieksarbeider
14	9 36 �	6- l-�42	59	huisvrouw
15	9 29 ..	6- l-'42	82	verpleegster
16	9 47	6- l-'42	70	verpleegster
17	9 37	13- l-'42	44	verpleegster
18	9 24 �	13- 1-42	82	verpleegster
19	9 27 �	14- l-'42	42	verpleegster
20	9 26 �	14- l-�42	51	verpleegster
21	9 24 �	14- l-'42	88	verpleegster
22	9 '24 �	15- l-�42	47	verpleegster
23	(J 24 �	15- l-'42	33	los werkman
24	9 34 �	17- l-'42	90	verpleegster
25	9 32 ..	19- l-'42	38	verpleegster
26	lt;? 41 nbsp;nbsp;nbsp;�	20- l-'42	75	arts
27	S 34	20- l-'42	53	arts
28	lt;J47 �	27- l-�42	78	schipper
29	(? 10 �	8- 2-'42	85	scholier
30	lt;? 14 �	8- 2-�42	82	scholier
31	cJ 16 nbsp;nbsp;nbsp;�	8- 2-'42	90	bankwerker
32	S 42 �	8- 2-'42	110	bakker
33	9 30 �	11- 2-'42	103	verpleegster
34	9 29 �	11- 2-�42	� 82	verpleegster
35	19 �	llr 2-'42	62	timmerman
36	c?28 nbsp;nbsp;nbsp;�	15- 2-'42	78	arts
37	c? 35	4- 3-�42	110	arts
38	$ 41 �	4- 3-�42	90	arts
39	(? 40 �	4- 3-'42	112	bankwerker
40	9 26 �	5- 3-'42	103	studente
41	29 ...	6- 3-'42	85	chauffeur
42	S 25 ..	14- 3-'42	78	student
43	9 19 ..	15- 3-�42	73	typiste
44	9 26 ..	21- 3-�42	95	studente
45	-9 25 ..	30- 3-�42	98	analyste
46	9 22 ..	31- 3-�42	85	verpleegster
47	lt;?24 ..	31- 3-'42	95	student
48	9 21 ..	8- 4-'42	57	verpleegster
49	S 16 ..	9- 4-�42	53	electricien
50	9 18 ..	15- ,4-�42	50	dienstbode

No.	Pati�nt	Datum	y tocopherol per 10 cc serum	Vorm van spierdystrophie
1	lt;J 16 jaar	12-11-'41	41	Erb
2	lt;? 13 �	12- l-�42	36
3	d 34 .,	17- 3-�42	100
4	9 13 �	7- 4.�42	82
5	9 16 �	8- 4-'42	69
6	S 16 �	13- 4-�42	41
7	S 16 �	18- 4-�42	57
8	9 29 .,	18- 4-�42	85
9	d 17	20- 4-�42	48
10	d 38 �	20- 4-�42	57
11	9 39 �	20- 4-�42	100
12	9 27 .,	20- 4-�42	92
13	d 17 ..�	20- 4.'42	22
14	d 57 �	22- 4-'42	66
15	d 12	27- 4-�42	48
16	9 37 �	6- 5-�42	69
17	d 61 �	18-11-'41	75	Charcot-Marie
18	d 44	1- 5-'42	53
19	d 56 ..	2- 5-'42	69
20	d 51 �	10- 4-42	53	Aran-Duchenne

No.	Pati�nt	Datum	7 tocopherol per 10 cc serum	Diagnose
1	d 61 jaar	10-11.�41	62	atypische polyneuritis
2	9 55 �	25- l-�42	64	resttoestand van polyneuritis
3	lt;J 9	7- l-�42	53	polyneuritis
4	d 34	3- 2-�42	80	neuro-radiculitis
5	d 27 .,	5- 2-'42	96	neuro-myelitis
6	d 57 nbsp;nbsp;nbsp;�	18- 4-'42	80	polyneuritis
7	d 36 �	6- 5-'42	41	neuro-radiculo-myelitis

No.	Persoon	Datum	Uur	y tocopherol per 10 cc serum
41	(J 29 jaar	6-3-'42	9.^� nuchter	85
			15.30	92
			22.-	100
43	9 19 �	15-3-'42	9.-	73
			15.30 nuchter	75
			22.-	75
49	3 16	9-4-'42	9.� nuchter	53
			15.30	55
			22,-	55
50	9 1�	15-4-'42	9.� nuchter	50
			15.30	42
			22.�	41

Diagnose	Aantal	Aantal pati�nten gerangschikt tocopherolgehalte					naar het *
Diagnose	pa ti�nten	y tocopherol per 10 cc serum
		0-10	10-30	30-50	50-70	70-90	90-110	110-130
Spierdystrophie�n .... (tabel 19)	20		1	5	8	3	3
Amyotrophische lateraal- sclerose ....... (tabel 20)	8		1		5	2
Myotonia dystrophica, myatonia congenita,nbsp;myastheniagravispseudo-paralytica en poliomyelitis anterior chronica . (tabel 21)	8	1		2	2	2		1
Multiple sclerose, syringo-myelie en tabes van Friedreich ......... (tabel 22)	18			2	9	4	3
Polyneuritis ....... (tabel 23)	7			1	3	2	1
Luetische aandoeningen (tabel 24)	9			2	2	3	2
Parkinsonisme, epilepsie en tumor cerebri..... (tabel 25)	13			1	4	6	2
Diverse neurologische aandoeningen ...... (tabel 26)	27			4	8	8	6	1
Totaal . . .	110	1 �	2	17	41	30	17	. 2

�*4

ONDERZOEK NAAR DE BETEEKENIS VAN HET VITAMINE E IN DEnbsp;NEUROLOGIE

PROEFSCHRIFT