TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE RIJKS-UNIVERSITEITnbsp;TE UTRECHT. OP GEZAG VAN DEN WAARNEMEN-DEN RECTOR-MAGNIFICUS L. VAN VUUREN, HOOG-LEERAAR IN DE FACULTEIT DER LETTEREN ENnbsp;WIJSBEGEERTE, VOLGENS BESLUIT VAN DENnbsp;SENAAT DER UNIVERSITEIT TEGEN DE BEDENKINGEN VAN DE FACULTEIT DER GENEESKUNDEnbsp;TE VERDEDIGEN OP DINSDAG 23 JUNI 1942, DESnbsp;NAMIDDAGS 3 UUR

MARIUS FORTUYN DE RAADT

Het verschijnen van dit proeischrijt biedt mij de welkome gelegenheid woorden van dank te richten tot hen, die tot mijn vorming hebben bijgedragen.

Allereerst wil ik uiting geven aan een gevoel van groote dankbaarheid jegens mijn Ouders, die mij vele goede zorgen en een verstandige vrijheid schonken tijdens denbsp;voorbereiding van mijn bestemming.

U, Hoogleeraren, Oud-Hoogleeraren en overige docenten van de Medische en Philosophische Faculteiten van de Utrechtsche Universiteit, ben ik zeer erkentelijknbsp;voor Uw lessen.

Ik eer de nagedachtenis van mijn overleden leermeesters, de hooggeleerde BOUMAN, WOLF F en NOYONS.

Hooggeleerde HIJMANS VAN DEN BERGH, het waren in hoojdzaak Uw colleges en clinische demonstraties, die mij deden verlangen mij geheel aan de internenbsp;geneeskunde te mogen wijden. Uw onderwijs leeft bij mij vioort.

Hooggeleerde DE LANGEN, U in de voornaamste plaats ben ik dankbaar voor den tijd, dien ik onder Uw leiding werkzaam mocht zijn en aldus is mij het grootenbsp;voorrecht ten deel gevallen in Uw School tot internist gevormd te zijn. Niet licht zalnbsp;ik vergeten hoezeer ik heb mogen profiteeren van Uw uiteenzettingen aan het ziekbednbsp;zoowel als in den assistentenkring, waarbij Uw veelzijdige kennis der Geneeskundenbsp;en Uw ruime blik op ethische en sociale verhoudingen mij een diep respect hebbennbsp;afgedwongen. Uw energiek voorbeeld en Uw onverflauwde belangstelling voor weten-schappelijken arbeid, hebben in deze moeilijke oorlogsjaren de goede spheer in denbsp;kliniek weten te handhaven. Uw gastvrijheid en in het bijzonder ook die vannbsp;MEVROUW DE LANGEN versterkt in hooge mate den band tusschen Hoogleeraarnbsp;en assistenten.

Hooggeachte Promotor, voor de gelegenheid, die Ge mij hebt geboden dit proefschrift te bewerken, alsmede voor de vele gesprekken, die ik over dit onderwerp met U hebnbsp;mogen voeren, ben ik U zeer dankbaar. Uw aanwijzingen en vragen waren voor mijnbsp;een voortdurende prikkel tot het verrichten van verdere waarnemingen. Wel wetendnbsp;hoezeer het vraagstuk van de ijzerstofwisseling Uw bijzondere belangstelling heeft,nbsp;stel ik de groote vrijheid, die Gij mij desondanks bij mijn onderzoek hebt gelaten,nbsp;op hoogen prijs.

Zeergeleerde DE WAARD, Zeergeleerde HULST en Zeergeleerde JORDAN, U allen ben ik zeer veel dank verschuldigd voor de aangename manier, waarop Ge mijnbsp;het gebruik en de waarde van de clinische onderzoekmethoden hebt leeren kennen,nbsp;De U ieder eigen critische wijze van denken heeft een blijvenden invloed op mijnnbsp;medisch denken en handelen gehad. Aan de jaren, welke ik onder Uw leiding arbeidde,nbsp;zal ik steeds de meest prettige herinnering bewaren.

Met vreugde gedenk ik den tijd, dien Gij, Zeergeleerde BOGAERT, in onze Kliniek als gast doorbracht, waaraan ik niet alleen onze vriendschap te danken heb.

doch waarin Ge tevens, komend uit het laboratorium van Professor Hoet, de serum-ijzerbepaling in onze Kliniek hebt ge�ntroduceerd.

Zeergeleerde TAUSK, U ben ik zeer erkentelijk voor Uw belangstellende medewerking en hulp bij de voorbereidende onderzoekingen betreffende de ijking van leverextracten.

De assistenten en oud-assistenten, met wie ik in de afgeloopen jaren mocht samenwerken, ben ik bijzonder dankbaar voor hun vriendschap en voor de hulp, dienbsp;zij mij hebben verleend bij het bewerken van dit proefschrift.

Zeer erkentelijk ben ik voor de medewerking, die ik altijd van de verpleegsters der verschillende afdeelingen mocht ondervinden.

Ik dank U, geachte Mejuffrouw FLESSEN, voor de nauwgezette wijze, waarop ge een deel van de in dit proefschrift verwerkte bepalingen hebt verricht.

De dames IJPS, BRANDS en VAN HILTEN, en ook U, waarde VERHOEF en waarde KOENSE, betuig ik gaarne mijn dank voor de hulp, die ge mij bij denbsp;verzorging van dit werk hebt verleend.

INHOUD.

Eigen waarnemingen en beschouwingen zijn in den tekst op een smallere bladmaat gedrukt en verwerkt onder de hoofden, die in de inhoudsopgave cursief zijn aangegeven.

De bepaling en de chemie van het surumijzer) de waarden onder physiologische omstandigheden.

De vorming van het ijzer-phenantrolinecomplex en den zuurgraad in de vloeistof 14

Het parallelisme tusschen het haemoglobine- en het serumijzergehalte van het bloed

72 74nbsp;79nbsp;81

90 95

1. nbsp;nbsp;nbsp;De invloed van de hoeveelheid van het toegediende ijzer en de variaties

3. nbsp;nbsp;nbsp;De invloed van substanties, die de vorming der ferro-ionen bevorderen en

6. nbsp;nbsp;nbsp;De invloed van achglie plus vermeerderde ijzerbehoefte van hei organisme

7. nbsp;nbsp;nbsp;De invloed van endocrine stoornissen op de ijzerstofwisseling . . .

8. nbsp;nbsp;nbsp;De invloed van andere ziekten (infecties, nierziekten enz.).....

9. nbsp;nbsp;nbsp;Over de localisatie van het resorptieproces in het darmkanaal . . .

Histo-chemische onderzoekingen . IJzergehalte van de ontlasting . .nbsp;Het ijzergehalte van de gal . . .nbsp;Het ijzergehalte van de urine . .

INLEIDING.

Het ijzer werd reeds 4000 jaren geleden als geneesmiddel gebruikt en wordt als zoodanig in de oudste Egyptische geschriften genoemd.nbsp;De geleerden, levend in de eerste eeuwen n. C., roemden tegen allerhandenbsp;kwalen, waaronder bleekzucht, het behoedzaam steken met puntig ijzernbsp;en het gebruik van roest en van water, waarin gloeiend metaal werdnbsp;gebluscht. Later werden ook ijzervijlsel en bronwater voorgeschreven.nbsp;De aanbevelingen, die in de uit alle eeuwen stammende boeken zijnnbsp;gevonden, getuigen, dat het ijzer niet meer uit den artsenijschat isnbsp;verdwenen.

Een belangrijke ontdekking deden Lemery en Geoffroy in 1713, toen zij het ijzer aantoonden in de asch van dierlijk weefsel. Hierdoor bleek het voordien op philosophische gronden toegediende medicament een bouwsteen te zijn van het organisme.

Met de ontwikkeling van de chemie en de ontdekking van nieuwe ijzerverbindingen, nam het aantal als geneesmiddel aanbevolen praepa-raten toe en daarmede ook het aantal in de therapeutische werkingnbsp;teleurgestelde geneesheeren. Want hoewel reeds Boerhaave ennbsp;Stahl in de 18e eeuw, op grond van hun ervaringen aan het ziekbed,nbsp;verklaarden, dat de natuurlijke ijzervormen de voorkeur verdienden,nbsp;werden naar aanleiding van theoretische overwegingen steeds weernbsp;nieuwe verbindingen voorgeschreven, waarvan sommige nog geen 0,3 %nbsp;ijzer bevatten. ,,The history of anemia treatment with drugs is indeednbsp;a tale to make the judicious grieve� (Whipple). Werden door denbsp;chemie de binding en de valentie van het ijzer in het bloed en in denbsp;ijzerpreparaten nauwkeurig vastgesteld, voor het therapeutisch gebruiknbsp;bleven deze karakteristica tot voor korten tijd zonder waarde, daar mennbsp;niet wist, welke veranderingen de ijzerverbindingen in het maagdarm-kanaal ondergaan, hoe het ijzer wordt geresorbeerd en op welke wijzenbsp;het in het organisme wordt verwerkt.

De onderzoekingen van Bunge en zijn leerlingen aan het einde van de vorige eeuw, die de aandacht vestigden op het bestaan van de ijzer-reserves in lever en milt en het belang van het voedselijzer, hebben dennbsp;stoot gegeven tot een actieve bestudeering van de ijzerstofwisseling. Tochnbsp;kwam eerst in 1924 Heubner tot de belangrijke ontdekking, dat hetnbsp;ijzer slechts in den vorm van ferro-ionen door den darmwand werdnbsp;opgenomen. Deze waarneming kon door vroegere bevindingen en nieuwenbsp;experimenten worden bevestigd en leidde tot een geheel andere waar-deering en indeeling van het zeer groote aantal bekende ijzerverbindingen, waarbij het gehalte aan ferro-ionen of het ontstaan van dezenbsp;ionen in de maag op den voorgrond werd gesteld (Starkenstein).

De resorptie van het ijzer is immers een eerste vereischte voor het te weeg brengen van een genezende werking. Bij den mensch kon men ditnbsp;probleem echter slechts benaderen door middel van de moeilijke en uiterstnbsp;bewerkelijke balansproeven en door een beoordeeling van het therapeutische effect.

Door de succesrijke onderzoekingen van W a r b u r g is aan het licht gekomen, dat de ijzerhuishouding niet alleen van beteekenis is voor dennbsp;opbouw van het haemoglobine. Hij kon n.1. dit metaal ook als een essentieel bestanddeel van zeer belangrijke celstofwisselingsfermenten karak-teriseeren.

Kende men thans eenerzijds het bestaan van de ijzerdep�ts en hun betrekking tot de stofwisseling van het haemoglobine en andere ijzerhoudende fermenten, en anderzijds de resorptie van dit metaal van hetnbsp;maagdarmkanaal uit, toch ontbrak nog de verbindende schakel, die denbsp;ijzerverplaatsingen in het lichaam zou kunnen verklaren. Eerst in 1925nbsp;gelukte het aan Font�s en Thivolle in het bloedserum een zeernbsp;kleine hoeveelheid ijzer aan te toonen, die als de transportvorm van hetnbsp;ijzer kon worden beschouwd.

De ontdekking van het serumijzer heeft in de laatste jaren een hernieuwde studie van de ijzerstofwisseling tengevolge gehad, welke reeds tot belangrijke resultaten heeft geleid en waarbij vooral het werk vannbsp;Thoenes en Asschaffenburg, Heilmeyer, Moore,nbsp;Lederer en hun medewerkers moet worden genoemd. De eenvoudigenbsp;bepaling van deze kleine ijzerfractie, die door alle op de ijzerhuishoudingnbsp;inwerkende factoren quantitatief wordt be�nvloed, maakt het thans mogelijk, aan het ziekbed de stoornissen van de ijzerstofwisseling te bestu-deeren.

In het voorliggende proefschrift zijn onze waarnemingen over het serumijzer verwerkt. Deze betreffen zoowel de veranderingen van hetnbsp;serumijzerniveau bij verschillende ziekten (meestal anaemie�n en in hetnbsp;bijzonder de pernicieuze anaemie), als de resultaten, die wij bij het vervaardigen van resorptiecurven na het gebruik van ferrochloride en ferrumnbsp;reductum verkregen. Deze curven werden zoowel bij gezonde (veelalnbsp;onder experimenteel gewijzigde omstandigheden in het maagdarmkanaal), als bij zieke proefpersonen geobserveerd.

De uitkomsten van onze proeven werden niet alleen vergeleken met de resultaten van andere onderzoekingen over het serumijzer, doch eveneens met de gegevens, die op andere wijze over de ijzerhuishouding zijnnbsp;verkregen. Hierdoor zijn onze beschouwingen uitgebreid tot een overzicht van de huidige kennis over de ijzerstofwisseling.

HOOFDSTUK I.

DE BEPALING EN DE CHEMIE VAN HET SERUMIJZER; DE WAARDEN ONDER PHYSIOLOGISCHEnbsp;OMSTANDIGHEDEN.

Aan Font�s en Thivollei komt de eer toe in 1925 de aandacht te hebben gevestigd op een verschijnsel, dat een nieuwe en vruchtbarenbsp;bestudeering van de ijzerstofwisseling mogelijk heeft gemaakt. Dezenbsp;Fransche biochemisten bepaalden in 500 cc paardeserum, met behulpnbsp;van een spectrometer, zeer nauwkeurig het gehalte aan haemoglobine,nbsp;dat door haemolyse in het serum was vrijgekomen. Daarna werd hetnbsp;serum verascht en het ijzergehalte gemeten. Zij vonden meer ijzer, dannbsp;uit het bepaalde haemoglobine kon zijn vrijgekomen en beschouwden dezenbsp;resteerende hoeveelheid van 0,2 mg per 100 cc als niet tot het haemoglobine behoorend, vrij in het serum circuleerend ijzer.

Met geheel andere methoden werd deze waarneming zoowel door B a r k a n 2, W arburg en Krebs2 4 gjg door Henriquesnbsp;en Roche 5 spoedig bevestigd (1927), waarna het bestaan van denbsp;ontdekte ijzerfractie in het bloed van mensch en dier niet meer betwijfeldnbsp;kon worden.

De chemie van het serumijzer.

B a r k a n 2 behandelde serum gedurende 24 uur met 0,4 % HCl en kon dan in het ultrafiltraat ijzer aantoonen in een concentratie, die overeenkwam met de door Font�s en Thivolle gevonden waarden.nbsp;Hij trok hieruit de conclusie, dat het serumijzer door het zuur werdnbsp;opgelost of afgesplitst. In natief serum is n.1. het ijzer niet ultrafiltrabel,nbsp;blijkbaar door een volledige binding aan organische bestanddeelen vannbsp;het serum (B a r k a n 6). Ook de dialyseproeven van Vahlquist'^,nbsp;met cellophaanzakjes, toonen dit aan. Door toevoegen van een mineraalnbsp;zuur begint bij een pH van 4,5 de afsplitsing, totdat tenslotte het ijzernbsp;geheel in de omringende vloeistof dialyseert. Niet alleen de pH, doch

ook het soort van zuur schijnt hierbij een rol te spelen. Het trichloor-azijnzuur b.v., geeft ook in hooge concentratie slechts een onvolledig vrijkomen van het serumijzer (Fowweather^, Heilmeyer ennbsp;Pl�tner^, V a h 1 q u i s t

Door bepalingen in het bloed, dat v��r en na langdurige stuwing van den arm werd afgenomen, heeft Vahlquist'^ waarschijnlijk gemaakt,nbsp;dat in vivo het serumijzer niet door den vaatwand dialyseert, hetgeennbsp;door de complexe binding wordt verklaard. Verschillende onderzoekersnbsp;hebben bestudeerd, aan welke organische bestanddeelen van het serumnbsp;het ijzer gebonden is. Barkan en Schales^o^ Starkensteinnbsp;en Harvaliktt toonden aan, dat het serumijzer en ook het aannbsp;serum toegevoegd ijzer, meegaan met het neerslag, dat bij halve verzadiging met ammoniumsulfaat door de serumglobulines wordt gevormd.nbsp;Zij meenen daarom, dat het serumijzer aan de globulines is gebonden.nbsp;V a h 1 q u i s t heeft echter, op een minder ingrijpende wijze, n.1. doornbsp;electrophorese, de eiwitten uit het serum gescheiden. Hierbij bleek hetnbsp;ijzer zich zoowel in de albumine-, als in de globulinefractie te bevinden;nbsp;soms in ongeveer gelijke hoeveelheid, soms in hoofdzaak in de laatstgenoemde fractie. Deze waarneming wijst er dus op, dat het ijzer innbsp;het serum zoowel aan de albumines als aan de globulines is gebonden.

De uitgebreide onderzoekingen van Starkenstein en zijn medewerkers 12 maken het waarschijnlijk, dat het serumijzer uit~nbsp;sluitend in den drie~waardigen vorm voorkomt. Indien een ferro-zout innbsp;het bloed komt, wordt het aan globuline gekoppeld en geoxydeerd. Ditnbsp;ferri-eiwitcomplex zou een specifiek intermediair stofwisselingsproductnbsp;zijn. Ook K � h n a u 13 geeft aan, dat het plasmaijzer uitsluitend innbsp;een drie-waardigen vorm bestaat.

De geringe concentratie van het ijzer in het serum, de sterke binding aan eiwit en het moeilijk te verwijderen, storende haemoglobine zijn denbsp;oorzaken van het feit, dat het serumijzer eerst in den laatsten tijd isnbsp;ontdekt en bemoeilijken de uitwerking van de methoden om het serumijzer te bepalen.

Warburg en Krebs^ 4 benutten de katalyseerende werking van het ijzer bij de verbranding van cysteine als maatstaf bij de bepaling.nbsp;Deze gevoelige, doch moeilijke techniek is door andere onderzoekersnbsp;niet meer gebruikt. Zij laten allen aan de quantitatieve analyse eennbsp;onteiwitting voorafgaan.

Sommigen verwijderen de eiwitten door verassching met zwavelzuur en een oxydatiemiddel (Font�s en Thivollei, Henriques ennbsp;Roe he 5, Abderhalden en Molleri^^ Fowweather�,nbsp;M o o r e Walkeri�). Een bezwaar van deze methode is, datnbsp;telkenmale, van te voren, het haemoglobine moet worden bepaald, datnbsp;steeds door het aftappen van het bloed en door de stolling in het serumnbsp;vrijkomt. Het ijzer, dat daaruit bij de verdere bewerking vrijkomt, moetnbsp;immers van de uitkomst worden afgetrokken. Hierdoor wordt de bepalingnbsp;te omslachtig en onnauwkeurig voor klinisch gebruik. Ook het opvangennbsp;van het bloed in geparaffineerd glaswerk (Fowweather�,nbsp;Mooreis) voorkomt deze haemolyse niet (Bing en Hanzali'^).

De ultrafiltratie, na toevoeging van zuur, is door B a r k a n 2 tot een methode uitgewerkt, doch later weer verlaten. Ook Guthmanni^nbsp;en R o o s e n - R u n g e 19 gebruikten deze techniek. Hun uitkomstennbsp;verschillen echter zoo belangrijk met de latere gegevens, dat zij alsnbsp;onbetrouwbaar moeten worden beschouwd.

Men is er vervolgens toe overgegaan met trichloorazijnzuur de serum-eiwitten (en het haemoglobine) neer te slaan, om dan in het fikraat de ijzerconcentratie te kunnen bepalen. Zooals hierboven werd beschreven,nbsp;wordt door dit zuur echter geen volledige afsplitsing van het ijzer bewerkt, zoodat in het fikraat te lage waarden moeten worden gevonden.nbsp;Dit is het geval in het werk van L o c k e, M a i n en R o s b a s h 20.nbsp;Toch verkregen de eerste onderzoekers, die deze werkwijze gebruikten,nbsp;blijkbaar door andere fouten in de techniek, uitkomsten, die als te hoognbsp;moeten worden beschouwd, zoodat ook deze buiten beschouwing kunnennbsp;blijven. (Starkenstein en W eden 21, Riecker en W i n -ters22, Marlow en Taylor 23). Schmidt 24 meent de tenbsp;lage waarden in het trichloorazijnzuurfiltraat te moeten toeschrijven aannbsp;adsorptie van ijzer aan het fikraat. Vahlquist^ heeft deze meeningnbsp;weerlegd.

Om een volledig losmaken van het ijzer uit de binding aan de eiwitten te bewerken, is een kortdurende behandeling van het serum met zoutzuurnbsp;noodig, alvorens de eiwitten en het haemoglobine met trichloorazijnzuurnbsp;worden neergeslagen. Deze werkwijze is door Heilmeyer ennbsp;P 1 � t n e r aangegeven 9. Zij toonden aan, dat men aldus in het fikraatnbsp;al het ijzer vindt, dat niet tot het haemoglobine behoort. De gevondennbsp;waarde kwam n.1. steeds overeen met het totale ijzergehalte, bepaaldnbsp;na verassching, verminderd met de berekende hoeveelheid ijzer, die uitnbsp;de sporen haemoglobine (spectrophotometrisch gemeten) bij de oxydatienbsp;kon zijn vrijgekomen.

Barkan en Lintzel vonden, dat door de inwerking van zuur en alkali uit bloedkleurstof een zekere hoeveelheid ijzer wordt vrijgemaakt:nbsp;het z.g. �leicht abspaltbare Bluteisen� (zie Hoofdstuk II). Heilmeyernbsp;en P 1 � t n e r bewezen echter, dat dit bij de bepaling van het serumijzernbsp;geen rol speelt. Het serum wordt slechts 10 minuten met zoutzuur innbsp;contact gebracht; in dezen tijd kan ongeveer 0,5 % van het haemoglobinenbsp;worden gesplitst. Zelfs in zeer haemolytisch serum zou dit de waardenbsp;van het serumijzer met slechts 3 y % kunnen verhoogen. Ook na toevoeging van veel bloedkleurstof aan het serum vonden genoemde onderzoekers geen vermeerdering van het serumijzer, hetgeen bewijst, datnbsp;alle bloedkleurstof werd neergeslagen, zonder vrijkomen van ijzer.

De behandeling van het serum met zoutzuur en trichloorazijnzuur blijkt dus een goede werkwijze te zijn ter verkrijging van een helder fikraat,nbsp;waarin al het serumijzer is opgelost, dat niet afkomstig en nu gescheidennbsp;van het haemoglobine is.

Voor de quantitatieve analyse van het ijzer in de vloeistof bij de verassching verkregen, resp. in het HCl-trichloorazijnzuurfiltraat, zijnnbsp;zeer verschillende methoden gebruikt. Bij klinische aanwending eischtnbsp;men, dat ze niet te ingewikkeld zijn en weinig bloed als materiaal behoeven. Toch moet de methode gevoelig, betrouwbaar en specifiek zijn.nbsp;Immers, men werkt in organisch materiaal en wil alleen het ijzer daarinnbsp;bepalen, dat soms in een hoeveelheid van slechts 10 y % in het serumnbsp;voorkomt. Uitgaande van b.v. 4 cc serum moet dus nog 0,4 y ijzer kunnennbsp;worden gemeten. Voor het bepalen van deze sporen ijzer bleken denbsp;titrimetrische en gravimetrische methoden minder geschikt te zijn. Tegenwoordig maakt men algemeen van de colorimetrie gebruik. Het eerstnbsp;(Barkan 2) en aanvankelijk door de meeste onderzoekers werd hetnbsp;thyocyanide gebruikt, dat met ferri-ionen een gekleurde complex-verbinding geeft. De vorming hiervan is echter zeer afhankelijk van hetnbsp;milieu (de pH en verschillende ionen) en weinig stabiel. Met inachtneming van vele voorzorgen blijken Moore en zijn medewerkers 25nbsp;evenals Br�chner-Mortensen en Olsen 26^ toch betrouwbare waarden te verkrijgen. Heilmeyer en Pl�tner werktennbsp;eenigen tijd met deze methode, doch moesten evenals Thoenes ennbsp;Asschaffenburg27 ervaren, dat de onderste grens der betrouwbaarheid bij ongeveer 50 y % is gelegen. In vele, klinisch belangrijkenbsp;gevallen, liggen de waarden beneden deze grens. Heilmeyer ennbsp;Pl�tner gingen daarom over tot het gebruik van aa-dipyridil, eennbsp;indicator, die met ferro-ionen een roode kleur geeft, waarvan denbsp;intensiteit evenredig is met de hoeveelheid aanwezige ferro-ionen. Deze

indicator werd door H i 1128 aangegeven en gebruikt voor ijzer-bepalingen in allerlei organisch materiaal. Later werd het dipyridyl vervangen door een chemisch verwante cyclische verbinding; het ortho-phenantroline.

De eigenschappen van dit reagens werden reeds door B 1 a u 29 in 1898 beschreven. Het is langer houdbaar en heeft een 30 % grooterenbsp;extinctie dan het dipyridyl. Het vormt met ferro-ionen eveneens een zeernbsp;stabiele, complexe verbinding, van de formule [Fe(Ci2H8N,2)]X2,nbsp;waarin X een monovalente zuurrest is.

De intensiteit van de roode kleur wordt bepaald door de extinctie van doorvallend licht te meten. Om de lichtsoort te vinden, die het sterkstnbsp;door de phenantroline-ijzerverbinding wordt geabsorbeerd, bepaaldennbsp;Heil meyer� en Lederer en de Maesschalck^o de extinctienbsp;voor licht van verschillende golflengten, met behulp van een spectrum-photometer. Zij vonden dat bij een golflengte van 510 /x/i de absorptienbsp;het sterkst was en over een gebied van 480 tot 520 gt;/x daarvan weinignbsp;verschilde. Het licht van kortere en langere golflengten heeft een veelnbsp;geringere extinctie en kan dus voor deze photometrische bepaling nietnbsp;worden gebruikt. In het genoemde gebied valt het licht, dat wordtnbsp;verkregen in de Stufenphotometer van Zeiss (photometer van Pulfrich),nbsp;met behulp van het filter S 50.

De absorptieconstante voor dit filter en de phenantroline-ijzerverbinding, werd door genoemde schrijvers bepaald door de extinctie te meten van oplossingen van bekende sterkte en deze te deelen op denbsp;ijzerconcentratie, uitgedrukt in gram per cc. Zij vonden 5 X 10~9.

Voor een nauwkeurige photometrie is noodig, dat de extinctie volkomen evenredig verandert aan wijzigingen in de concentratie (wet van Beer). Heilmeyer en ook Schaefer toonden aan, dat dezenbsp;evenredigheid voor de ijzer-phenantrolineverbinding aanwezig is.

De beschreven onderzoekingen vormen de basis voor de methode door Heilmeyer en Pl�tner aangegeven, welke voldoet aan allenbsp;gestelde eischen. Lederer en de Maesschalckso hebben enkelenbsp;veranderingen aangebracht. Zij gaan uit van meer serum (4 cc), waardoor de meetfouten geringer worden en de metingen niet in pipetten,nbsp;doch in een goed gecalibreerd buisje kunnen geschieden. Inplaats van

een micro-cuvette kan thans een groote cuvette van 2 cm doorsnede worden gebruikt. Voor de in deze studie verrichte bepalingen bij volwassenen, waar het verzamelen van 4 cc serum geen bezwaar oplevert,nbsp;is deze werkwijze gebruikt, die een weinig eenvoudiger is. Indien bijnbsp;kleine kinderen slechts weinig bloed kan worden verkregen, kan mennbsp;uitgaan van 1 (zelfs 0,5) cc serum, volgens een techniek doornbsp;V a h 1 q u i s t aangegeven

Reeds B 1 a u 29 beschreef, dat de vorming van het ijzer-phenantroline-complex in zekere mate afhankelijk is van den zuurgraad in de vloeistof. De voorschriften van Heilmeyer en Pl�tnerS en van L e d e r e rnbsp;en de Maesschalck^o houden hiermee geen rekening. Zij schrijven;nbsp;de vloeistof wordt met H2SO4 licht aangezuurd, tot de gele kleurnbsp;van den indicator, paranitrophenol, verdwijnt. Op dit moment is een pHnbsp;van ongeveer 4 bereikt. Voegt men nu den ijzerindicator, het phenantrolinenbsp;toe, dan ontwikkelt zich de roode kleur niet ten volle, zoodat een tenbsp;laag ijzergehalte zou worden bepaald. Door iets meer zwavelzuur toenbsp;te voegen komt men in het milieu waarin de volledige vorming van denbsp;ijzer-phenantrolineverbinding in 10 minuten optreedt. Ook wanneer mennbsp;te sterk aanzuurt, vormt zich de roode kleur slechts ten deele. In dennbsp;laatsten tijd hebben Schmidt 24^ Schaefer en Vahlquist^nbsp;dit verschijnsel bestudeerd. Schmidt geeft aan, dat na het verdwijnennbsp;van de gele kleur een extra hoeveelheid van 0,06�0,12 cc H2SO4 moetnbsp;worden toegevoegd uit een microburette, om een juiste uitkomst te verkrijgen. Deze waarden gelden echter alleen, als men uitgaat van 1 ccnbsp;vloeistof, zooals bij de methode van Heilmeyer wordt gedaan. Gebruikt men de door L e d e r e r gewijzigde techniek, dan wordt echternbsp;5�6 cc fikraat verwerkt en zal meer zwavelzuur noodig zijn om denbsp;genoemde pH-verschuiving te bewerken.

Wij hebben nagegaan hoe de verhoudingen zijn bij deze, ook door ons gebruikte methode.

Telkens 5 cc ijzerchloride (concentratie 145 y%) werden door ammoniak met 1 druppel paranitrophenol alcalisch, dus geel, gemaaktnbsp;en dan met zwavelzuurnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;aangezuurd tot de kleur juist verdween.

Daarna werd uit een microburette een steeds grootere extra-hoeveelheid zwavelzuur toegevoegd, gevolgd door 5 druppels hydrochinon en 2nbsp;druppels phenantroline. Deze laatste reagentia waren, zooals zij steedsnbsp;bij de bepaling worden gebruikt, bereid met 3 druppels zwavelzuurnbsp;op 10 cc reagens. Eenzelfde reeks bepalingen werd ingezet, uitgaandenbsp;van telkens 6 cc ijzerchloride (concentratie 166y%). De extinctie-co�ffici�nt werd steeds na 10 minuten af gelezen.

De uitkomsten (tabel 1) toonen aan, dat bij het aanzuren van het fikraat een extra-hoeveelheid van 0,05�0,25 cc zwavelzuur noodignbsp;is voor een volledige vorming van de ijzer-phenantrolineverbinding,nbsp;indien de methode van Lederer en de Maesschalck wordtnbsp;gebruikt.

1. nbsp;nbsp;nbsp;De reiniging van het glaswerk moet met de grootste zorg wordennbsp;verricht. Immers elke verontreiniging maakt de bepaling geheelnbsp;onbruikbaar. Na huishoudelijk schoonmaken wordt het geheele glaswerk gedompeld in cylinderglazen, die zuiver zwavelzuur bevatten,nbsp;gemengd met zuiver salpeterzuur (50 cc per Liter zwavelzuur). Nanbsp;minstens 8 uur wordt het zuur afgegoten en eenige malen vervangennbsp;door gedestilleerd water. Indien het leidingwater zeer weinig ijzernbsp;bevat, kan hiermede eerst driemaal worden gespoeld, zoodat alleennbsp;de laatste maal gedestilleerd water wordt gebruikt. Daarna wordtnbsp;het glaswerk gedroogd in een stoof en stofvrij afgedekt bewaard.nbsp;Bij het uitvoeren der reactie moet op reinheid der handen wordennbsp;gelet. De bepalingen voor deze studie zijn geschied in een apartnbsp;vertrek, waaruit ijzeren voorwerpen zijn verwijderd of met verfnbsp;bedekt.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Het verkrijgen van het bloed geschiedt door venapunctie, na reinigingnbsp;van de huid met aether en kortdurende stuwing van den arm. Eennbsp;roestvrije, droge, van binnen gepolijste naald (b.v. van Krupp-staal

V2A) dient te worden gebruikt. Het bloed wordt opgevangen in een reageerbuis. Door bewaren van het bloed, zelfs tot 3 dagen, bijnbsp;kamertemperatuur of in de ijskast, verandert de serumijzerwaardenbsp;niet (Barkan Hahn V a h 1 q u i s t ^). Bij 37� C treedtnbsp;meestal na eenigen tijd een stijging op.

Als zich voldoende serum heeft gevormd, wordt dit in een centrifuge-buis gegoten en flink gecentrifugeerd. Daarna wordt met een pipet een nauwkeurig gemeten hoeveelheid serum, zoo mogelijk 4 cc, innbsp;een reageerbuis gebracht. De genoemde buisjes en pipet zijn volgensnbsp;1. gereinigd.

3. nbsp;nbsp;nbsp;De reagentia moeten zoo ijzervrij als mogelijk zijn en worden metnbsp;gebidestilleerd water bereid. Zij worden bewaard in fleschjes, dienbsp;volgens 1. zijn behandeld.

C: paranitrophenol, een oplossing van 1 % in alcohol (70 %) bereiden. D: liquor ammonii caustici pro analysi, ongeveer 25 %.

F: hydrochinonum puriss. 2 %; men verwarmt au bain-marie 0,2 gram in 10 cc aq. bidest. en voegt 3 dr. H2SO4 N/2 toe.

De reagentia C, D, E, F en G worden bewaard in fleschjes van 30 cc inhoud, gesloten door een druppelpipet.

4. nbsp;nbsp;nbsp;Daar de reagentia sporen ijzer bevatten en men bij het maken vannbsp;de oplossingen fouten kan maken, is het noodig dagelijks eennbsp;blancobepaling te doen. Hierbij gaat men uit van 2,5 cc aq. bidest.nbsp;en gebruikt verder alle reagentia zooals bij de bepaling aangegeven.nbsp;De waarde van de blancoproef bedraagt ongeveer 20 y%. Indiennbsp;blijkt, dat een van de gebruikte stoffen te veel ijzer bevat, kan vaaknbsp;door destilleeren een vermindering van de blanco-waarde wordennbsp;verkregen. Daar in de hydrochinon-oplossing een bruine kleur ontstaat, moet deze na ongeveer 2 weken ververscht worden.

5. nbsp;nbsp;nbsp;Uitvoering. Men voegt bij het serum een half volume zoutzuur (A)nbsp;en laat dit, onder herhaald schudden, 10 minuten inwerken. Daarnanbsp;wordt een aan het serum gelijk volume trichloorazijnzuur (B) toegevoegd en goed gemengd. Na 10 minuten filtreert men de vloeistofnbsp;door een ijzervrij filter (Schleicher und S c h � 11, no. 589,

doorsnede 9 cm). Het fikraat wordt opgevangen in een nauwkeurig gecalibreerd buisje en het volume genoteerd. Men voegt 2 dr. para-nitrophenol (C) toe en daarna druppelsgewijs ammoniak (D), totnbsp;een gele kleur ontstaat. Deze wordt door aanzuren met zwavelzuur (E) weer tot verdwijnen gebracht, waarna nog een extra druppelnbsp;zwavelzuur wordt toegevoegd. Door 5 druppels hydrochinon (F)nbsp;wordt al het ijzer tot ferro-ionen gereduceerd, die met 2 druppelsnbsp;phenantroline (G) een roode kleur vormen, die zich in 10 minutennbsp;volledig ontwikkelt. Het eindvolume wordt genoteerd. De vloeistofnbsp;wordt dan in een ijzervrij gemaakte cuvette van 2 cm diepte gegotennbsp;en in de ,,Stufenphotometer van Pulfrich� geplaatst. De extinctie-co�ffici�nt van groen licht, filter S 50, wordt afgelezen.

(K,X V,-KbXVb)X

Hierin is de extinctieco�ffici�nt van de oplossing waarin het serumijzer wordt bepaald, voor 1 cm laagdikte (bij gebruik van denbsp;cuvette van 2 cm diepte wordt dus de gevonden waarde door 2 gedeeld). Vg is het eindvolume van de genoemde oplossing.

Kj, en Vj, zijn de extinctieco�ffici�nt (voor 1 cm laagdikte) en het eindvolume van de blancobepaling.

Daar het ijzergehalte wordt uitgedrukt in y per 100 cc en elke cc fikraat 0,4 cc serum bevat, moet vermenigvuldigd worden met

Bovendien wordt nog met 5 vermenigvuldigd, zijnde de absorptie-constante van de ijzer-phenantrolineverbinding.

Om de betrouwbaarheid van de metingen te toetsen, zijn deze verricht in 2 porties bloed, die tegelijkertijd zijn afgenomen. Leder er ennbsp;de Maesschalckii vonden een gemiddeld verschil van 3,3Jhnbsp;tusschen deze duplobepalingen en maximaal een verschil van 7,8 %.

Inderdaad blijkt dus de methode voldoende nauwkeurig te zijn voor een klinische bepaling. Als grootste verschil tusschen 2 metingen innbsp;hetzelfde serum vonden wij 5,6 %, terwijl het gemiddeld verschilnbsp;2,9 % bedroeg.

De bepaling in bloedplasma geeft geheel dezelfde uitkomsten. Men verzamelt daartoe het bloed op ijzervrij oxalaat of heparine 3o 7_ Qoknbsp;voor bepalingen in dierlijke weefsels, urine, faeces en voedingsmiddelennbsp;is de beschreven methode geschikt te maken. (Schaefer 31).

Bij gezonde volwassenen vertoonen de waarden van het serumijzer een vrij groote spreiding, met welke methoden zij ook worden bepaald.nbsp;Een gemiddelde waarde kan dan ook alleen worden berekend uit eennbsp;groot materiaal. In tabel 3 zijn de grootste reeksen van de gepubliceerdenbsp;normale waarden samengevat. De laatste drie van de daarin genoemdenbsp;onderzoekers gebruikten de methode van H e i 1 m e y e r; de eerstenbsp;twee werkten met andere methoden.

De gemiddelde waarden, die de verschillende onderzoekers bij gezonde mannen vonden, verschillen slechts weinig. Zij varieeren van 118 totnbsp;H2 y %. Bij de vrouwelijke proefpersonen zijn de verschillen echternbsp;grooter, n.1. 88,5�127 y %. Mogelijk speelt hierbij de keuze van hetnbsp;materiaal een rol. Hoewel binnen de physiologische variatiebreedten denbsp;waarden van het serumijzer en de haemoglobine- en bilirubinegehaltennbsp;doorgaans geen enkel verband vertoonen, blijkt in een groot materi.nalnbsp;wel degelijk correlatie te bestaan tusschen deze waarden, in dien zin,nbsp;dat bij personen, van wie het haemoglobinegehalte aan de ondergrensnbsp;van het normale is gelegen, het serumijzer vaker laag dan hoog wordtnbsp;gevonden. (Vahlquist^). Een materiaal, dat veel van deze proefpersonen bevat, zou dus een laag gemiddelde kunnen opleveren.nbsp;S k o u g e 33 meent, dat deze factor de lage gemiddelde waarde, dienbsp;Hei 1 m e y e r bij de vrouw vond, veroorzaakt,

De grootste interindividueele spreiding vertoont het onderzoek van Vahlquist'^. Hierbij werd in 7 van de 100 gevallen een waardenbsp;boven 200 y % gevonden, ��nmaal zelfs 263 y%. Vahlquist spreektnbsp;van ,,constitutioneele hypersideraemie�. Toch vertoonden deze proefpersonen op andere dagen ook lagere waarden, zoodat, deze tezamennbsp;genomen, het serumijzerniveau niet veel boven het gemiddelde kwam tenbsp;liggen. Deze hooge waarden kunnen blijkbaar, zonder bekende oorzaak,nbsp;toevallig gevonden worden. In andere werken vindt men bij normalenbsp;proefpersonen slechts sporadisch een waarde boven 200 y %.

Voor het gebruik van de ijzerbepaling in de kliniek heeft vooral het kennen van de benedengrens der normale waarde beteekenis. In geennbsp;enkel materiaal van normale proefpersonen is een gehalte beneden 50 y %nbsp;gevonden. Bij mannen is het zelden lager dan 80 y %, terwijl bij gezondenbsp;vrouwen zelden minder dan 60 y % is waargenomen.

Men kan dan ook in de praktijk aannemen, dat de normale waarden voor den man liggen tusschen 80 en 180 y % (gemiddeld 130 y%) ennbsp;bij de vrouw tusschen 60 en 160 y % (gemiddeld 110 y %). Indien eennbsp;buiten deze grenzen gelegen gehalte meerdere malen bij een pati�ntnbsp;wordt waargenomen, is het bestaan van een stoornis in de ijzerstof-wisseling zeer waarschijnlijk,

De bepalingen, verricht volgens de hierboven beschreven werkwijze, geven uitkomsten, die geheel overeenkomen met de waarden, die doornbsp;andere onderzoekers werden gevonden. Lederer34 vond bij 10nbsp;manlijke proefpersonen een gehalte varieerend tusschen 96 en 162y%nbsp;(gemiddeld Hl y %), terwijl bij 8 gezonde vrouwen de waarden tusschennbsp;89 en H4 y % (gemiddeld 118 y%) wisselden.

Ook de voor deze studie onderzochte normale menschen overeenkomstige uitkomsten, die in tabel 4 worden genoemd.

Alle onderzoekers hebben gevonden, dat de gemiddelde waarde van het serumijzer bij de vrouw lager ligt dan bij den man. In het samengevattenbsp;materiaal (tabel 3) bedraagt dit verschil 18,9 y%. Dit is 14,6% vannbsp;de waarde bij den man. Het haemoglobinegehalte van het bloed is bijnbsp;de vrouw in verhouding ongeveer evenveel lager, n.1. 12,8 % van denbsp;waarde bij den man.

De spontane variaties van het serumijzer bij dezelfde proefpersonen zijn door verschillende onderzoekers bestudeerd. Heilmeyer ennbsp;P 1 � t n e r 9 en later ook S k o u g e 3^, meenen op grond van hun bepalingen bij een aantal personen, dat de spontane schommelingen vannbsp;den serumijzerspicgel binnen enkele uren tot dagen niet meer dan ongeveernbsp;30 % bedragen. Ook Moore en zijn medewerkers 25 vonden bijnbsp;metingen om de 3 a 5 uur slechts geringe variaties. Bij 16 vrouwclijkenbsp;studenten bleken de waarden, die met intervallen van 1 a 2 maandennbsp;werden verkregen, verschillen van gemiddeld 41 y % te vertoonen. Denbsp;spontane veranderingen van het serumijzer waren in het materiaal vannbsp;Vahlquist^ grooter: voor mannen gemiddeld 76 y%, voornbsp;vrouwen 46 y%.

Door 12 tot 24 uur voedselonthouding ontstaat een verhooging van het serumijzer van 20�40 y % (Locke e.m, 20)^ hetgeen ook bijnbsp;konijnen is aangetoond door Thoenes en Asschaffenburg27.nbsp;Mogelijk berust de volgende waarneming van Vahlquist op het-

zelfde verschijnsel. Hij vond n.1., dat de serumijzerspiegel �s morgens, in nuchteren toestand, doorgaans gemiddeld 36 y % hooger ligt dannbsp;�s avonds. V a h 1 q u i s t spreekt daarbij van een dagrythme.

Door het gebruik van een maaltijd verandert de serumijzerwaarde niet (Moore e.m. 25^ Skouge^s); zelfs niet wanneer de voeding veelnbsp;ijzerhoudende groente bevat (Heilmeyer en Pl�tner^).

Duidelijke schommelingen van het serumijzergehalte in verband met de menstruatie zijn niet waargenomen (Moore e.m. 25, V a h 1 q u i s 11,nbsp;Br�chner'Mortensen en Olsen 26).

Over den invloed, die de zwangerschap op het serumijzerniveau heeft, is nog weinig bekend. Heilmeyer en PI �tnerS, van Goidsen-h o V e n e.m. 64 35, N e u w e i 1 e r 66 vonden evenals Vahlquist'�'nbsp;bij een aantal vrouwen, aan het einde der zwangerschap, en zeer vaaknbsp;tijdens de bevalling een verlaagd serumijzergehalte. Deze vrouwen haddennbsp;soms eveneens een verlaagd haemoglobinegehalte, dat blijkens dennbsp;normalen kleurindex, door hydraemie werd veroorzaakt.

Het serumijzergehalte bij kinderen. Waarnemingen over het serumijzer bij foeten worden alleen door Vahlquist�^ vermeld. Deze bepaaldenbsp;bij 15, door operatie ter wereld gebrachte kinderen, het serumijzergehaltenbsp;in het bloed, uit de navelstreng of door hartpunctie verkregen. Bij 7 gevallen, die 4 t/m 8 maanden oud waren, werden lage waarden gevondennbsp;(gemiddeld 56y %). De vruchten echter, waarvan de zwangerschap totnbsp;9 en 10 maanden was gevorderd, vertoonden dezelfde hooge waarden,nbsp;die bij normaal geboren kinderen worden gevonden (gemiddeld 145 y %).nbsp;Het al of niet begonnen zijn van de wee�n uitte zich niet in het serumijzerniveau.

Door verschillende onderzoekers werd direct na de geboorte het navelstrengbloed onderzocht (Thoenes en Asschaffenburg27,nbsp;Neuweiler66, Lederer64, Vahlquisf^). Zij vonden allennbsp;een hoogen serumijzerspiegel in het bloed van pasgeborenen. De gemiddelde waarden varieerden van 155 tot 193 y % en waren bijna steedsnbsp;hooger dan die van de moeder, terwijl er geen verband met hetnbsp;haemoglobinegehalte of serumijzerniveau van de moeder aantoonbaar was,

Thoenes en Asschaffenburg27 beschrijven, dat de hooge waarden, die bij den neonatus worden gevonden, spoedig dalen, om innbsp;de 2e a 3e maand een laag niveau te bereiken, dat zich tegen het eindenbsp;van het eerste levensjaar weer herstelt.

V ahlquist vond bij een materiaal van 32 pasgeborenen, dat reeds tijdens den eersten dag een sterke daling optreedt (van gemiddeldnbsp;160 y% bij de geboorte, tot gemiddeld 51,5 y% na 1 dag). Daarna

volgt in de eerste 2 weken een stijging tot gemiddeld 130 7 %. In de volgende maanden daalt het serumijzergehalte weer, zoodat de gemiddelde waarde van een groep zuigelingen van tot 1 jaar oud, bijnbsp;61 7 % kwam te liggen. Ook in een serie kinderen van 1 tot 2j4 /aarnbsp;bleek het gemiddelde serumijzerniveau zoo laag te zijn. Vele uitkomstennbsp;waren nabij en beneden 507 %. Hoewel het materiaal stamde uit eennbsp;minder gegoede laag der bevolking, waar bloedarmoede bij de vrouwennbsp;frequent voorkomt, zijn deze lage waarden voor jonge kinderen waarschijnlijk physiologisch. Het normale haemoglobinegehalte, dat ook laternbsp;normaal bleef en andere argumenten, pleiten daarvoor

Bij oudere kinderen vonden Thoenes en Asschaffenburg in een groep van 2 tot 6 jaar een gemiddelde waarde van 122,5 7 %nbsp;en bij een serie van 6 tot 9 jaar gemiddeld 1307;%. V a h 1 q u i s tnbsp;bepaalde het serumijzerniveau bij 6 groepen van ongeveer 30 kinderennbsp;en vond bij jongens van 7 jaar als gemiddelde waarde 93,4 7 %, vannbsp;11 jaar 105,17% en van 14 en 15 jaar gemiddeld 1187%. Voornbsp;meisjes waren deze waarden respectievelijk 113, 111 en 1227,%. Henbsp;normale waarden van het serumijzer, zooals die bij volwassenen worden

gevonden, met het verschillend niveau bij mannen en vrouwen, schijnen dus pas na het 15e levensjaar bereikt te worden.

Een samenvatting van het groote aantal normale proefpersonen, van verschillende leeftijden, dat V a h 1 q u i s t heeft onderzocht, is in Fig. 1nbsp;grafisch voorgesteld.

20 21nbsp;22

28 28

34 36nbsp;38

H e i 1 m e y e r und P 1 � t n e r. Das Serumeisen und die Eisenraangelkrankheit. Jena 1937.

Starkenstein und Harvalik, Arch, exper. Path. 172 (1933), 75. Starkenstein in Heffter tmd Heubner, Handb. exper. Pharm., 1934, 885.nbsp;K�hnau, Ber. Physiol. 96 (1936), 646.

Bing und H a n z a 1, Proc. Soc. exper. Biol. a. Med. 32 (1934/35), 1013. Guthmann, Br�ckner, Ehrenstein und W a g n e r. Arch. Gynak.nbsp;147 (1931), 469.

Locke, Main and Rosbash, J. clin. Invest. 11 (1932), 527. Starkenstein und Weden, Arch, exper. Path. 134 (1928), 274.nbsp;Riecker and Winters, Amer. �, Physiol. 92 (1930), 196.

Moore, Minnich and Welch, J. clin. Invest. 18 (1939), 543. Brochner-Mortensen et Olsen, Nord. Med. 8 (1940), 2502.nbsp;Thoenes und Asschaffenburg, Abh. Kinderhk. 35 (1934).

Lederer et de Maesschalck, Arch, internat. M�d. exper. 13 (1938), 385. Schaefer, Biochem. Z. 304 (1940), 417.

V. Goidsenhoven, Hoet et Lederer, Rev. beige Sci. m�d. 10 (1938), 177. Neuweiler, Schweiz. Med. Wschr. 68 (1938), 843.

In dit hoofdstuk zal de endogene ijzerhuishouding worden besproken. Deze beschouwing moet zich in hoofdzaak beperken tot de nauwe relaties,nbsp;die tusschen de ijzerverplaatsingen in het organisme en de haemoglobine-stofwisseling bestaan, daar de opbouw en afbraak van andere ijzerhoudende substanties (myoglobine, cytochromen, enz.) zich vrijwel geheelnbsp;aan onze waarneming onttrekken.

Wij zullen achtereenvolgens de verschillende ijzerfracties, die in het organisme voorkomen, bespreken en tegelijkertijd de plaats, die zij innbsp;de ijzerstofwisseling innemen, trachten te omschrijven.

Hoewel reeds in de grijze oudheid ijzer als werkzaam middel tegen allerhande kwalen werd geroemd, weet men pas sinds 1713, door denbsp;ontdekking van Lemery en Geoffroy, dat dit metaal in de aschnbsp;van dierlijk weefsel voorkomt en dus een bestanddeel van het organismenbsp;vormt. Eenige jaren later werd het door verschillende onderzoekers innbsp;bloed aangetoond, terwijl Engelhard in 1825 de binding van dit ijzernbsp;aan, de roode bloedkleurstof beschreef. Uit de daaraan volgende, steedsnbsp;nauwkeuriger wordende analyses, blijkt het ijzergehalte van menschen-bloed ongeveer 0,54 gr o/oo te bedragen (Starkensteint). Denbsp;5 liter bloed, die den volwassen mensch doorstroomen, bevatten dusnbsp;ongeveer 2,7 gr ijzer, gebonden aan het haemoglobine.

De roode bloedkleurstof is op gebouwd uit een eiwitcomponent, het globine, gekoppeld aan een ijzerhoudend pigment, dat 4 methyl-pyrrol-ringen en 1 ferro-atoom bevat. Het ijzer bevindt zich in het haemoglobinenbsp;steeds in den 2-waardigen vorm. Wanneer het een 3-waardige valentienbsp;krijgt, zooals bij methaemoglobinevorming, of wanneer het ijzer uit hetnbsp;haemoglobine wordt verwijderd, dan verliest dit complex het zuurstof-overdragend vermogen. Deze belangrijkste eigenschap van de bloedkleurstof staat dus zeer waarschijnlijk in nauw verband met het voorkomen

van ijzer daarin, hoewel dit bij het opnemen en afgeven van de zuurstof niet van valentie verandert. Butter field^ heeft aangetoond, datnbsp;het ijzergehalte van het haemoglobine zeer constant is en 0,335 gr %nbsp;bedraagt.

De stofwisseling van de roode bloedkleurstof beheerscht in groote mate de endogene ijzerhuishouding. Zooals bekend, hebben de erythro-cyten een beperkten levensduur; zij worden met het daarin aanwezigenbsp;haemoglobine voortdurend in grooten getale afgebroken. De zeer talrijkenbsp;onderzoekingen, die over de afbraakproducten zijn gedaan, hebben reedsnbsp;veel over den aard van dit proces aan het licht gebracht. Op grond vannbsp;vnl. histo-chemische waarnemingen weet men, dat de bloedafbraak plaatsnbsp;vindt in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem, die zich in lever,nbsp;milt, beenmerg en alle lymphatische organen bevinden. Na afsplitsingnbsp;van den eiwitcomponent ontstaat uit de pigmentrest, misschien door denbsp;werking van een ferment, het bilirubine, waarbij ijzer vrijkomt. Ooknbsp;wordt de bloedkleurstof, die zich in een haematoom bevindt, op dezenbsp;wijze afgebroken en wel door de histiocytaire elementen van het weefsel.

Een deel van het vrijkomende ijzer kan als de bruine haemosiderine-korrels neerslaan, terwijl een ander deel, vermoedelijk aan eiwitten gebonden, in ongekleurden vorm in het celprotoplasma blijft. Dezenbsp;ijzerafzetting wordt vnl. gevonden in de cellen van het r.e.s. en in denbsp;pulpacellen van de milt. Men heeft waargenomen, dat het ijzer weer snelnbsp;kan worden gemobiliseerd. Ook door de bloedafbraak in een haematoomnbsp;ontstaat een ijzerafzetting ter plaatse, die meestal weer snel verdwijnt.

Daar het grootste deel van het r.e.s. in de lever en de milt is gelegen, zijn dit de belangrijkste organen voor de bloedafbraak en daardoor innbsp;hoofdzaak de dragers van de ijzerafzetting: het z.g. ijzerdep�t. Denbsp;parenchymcellen van deze organen be�nvloeden het lot van de afbraakproducten van het bloed. Zoo zou het ijzer in de milt alleen in 3-waardigennbsp;vorm worden opgestapeld, daar het miltweefsel geen reduceerend vermogen heeft (Starkenstein en W e d e n ^). In de lever daarentegen, wordt het in den ferro-vorm vastgelegd. Het ijzer, dat regelmatignbsp;in de leverparenchymcellen kan worden aangetoond, ontstaat daarinnbsp;waarschijnlijk niet door bloedafbraak, doch wordt vanuit de cellen vannbsp;Kupffer naar het parenchym vervoerd. Het wordt daarna weer door hetnbsp;bloed geresorbeerd of voor een zeer klein deel in de gal uitgescheiden.

Het andere eindproduct van de bloedafbraak, het bilirubine, kan onder zekere omstandigheden, evenals het ijzer, in den vorm van een pigment neerslaan: denbsp;haemato�dine-kristallen. Deze bevatten dus, in tegenstelling met de haemosiderine-korrels, geen ijzCr. Een overzicht van de zeer uitgebreide literatuur over de vorming

van deze haematogene pigmenten geeft S c h m i d tVerder onttrekt het b�irubine zich aan histo'chemische waarnemingen. Door de onderzoekingen van H ij m a n snbsp;van den Bergh^ en Hijm an s van den Bergh en Snapper� werdnbsp;echter aangetoond, dat dit product steeds bij de bloedafbraak ontstaat. Zij vondennbsp;n.j. een hoog bilirubinegehalte in den inhoud van een haematoom, terwijl, blijkbaarnbsp;door resorptie, ook in het stroomende bloed van deze pati�nten meer bilirubine voorkwam dan normaal is.

Verder konden deze onderzoekers bij lijders aan pernicieuze anaemie en na het toedienen van een bloedgif een duidelijke stijging van het bilirubinegehalte van hetnbsp;bloed bij de passage door de milt aantoonen. Deze waarnemingen bewezen dus denbsp;extrahepatische bloedafbraak en bilirubinevorming. Dit bilirubine vertoont de indirectenbsp;diazo-reactie van Hijmans van den Bergh en wordt, zooals de recente onderzoekingennbsp;van ten Bokkel Huinink�'^ suggereeren, onveranderd in de gal uitgescheidennbsp;en in den darm tot urobilinogeen omgezet. Bij de bloedafbraak in de lever, waarschijnlijknbsp;door de cellen van Kupffer, zou het �directe� bilirubine ontstaan, dat eveneens doornbsp;de levercellen in de gal wordt uitgescheiden en waaruit het copronigrine in den darmnbsp;zou worden gevormd. Daar het bilirubine in de gal onder normale omstandighedennbsp;voor ongeveer 75 '% de directe reactie vertoont, zou dus % van de bloedafbraak ianbsp;de lever geschieden. Onder pathologische omstandigheden neemt vooral de extrahepatische haemolyse toe.

Eenerzijds is dus gebleken, dat de bloedafbraak wordt verzorgd door het r.e.s. van milt en lever en dat de eindproducten geheel of gedeeltelijknbsp;naar de cellen van deze organen worden doorgegeven. Anderzijds makennbsp;de onderzoekingen van Vannotti en Imholz�, door inspuitingnbsp;van stoffen die het r.e.s. blokkeeren, aannemelijk, dat de reticulumcellennbsp;van het beenmerg de bouwstoffen van het haemoglobine uit het bloednbsp;opnemen en doorgeven naar de erythroblasten, die daaruit de roodenbsp;bloedkleurstof vormen.

Waarschijnlijk wordt een klein deel van de bloedkleurstof op andere wijze afgebroken. B i n g o 1 d ^� wees op de vorming, o.a. door het nierweefsel, van pentdyopent, eveneens onder het vrijkomen van ijzer.

Barkan heeft het bestaan van een 3en vorm van bloedafbraak geopperd, waarbij als tusschenproduct het �leicht abspaltbare Bluteisen� zou optreden (zie aldaar).

Het weefsel ij ze r.

De ijzerhoudende component van de roode bloedkleurstof, of derivaten daarvan, bevinden zich in een andere groepeering met eiwitten in verschillende bestanddeelen van elke levende cel van het organisme. Dezenbsp;bestanddeelen hebben een groote physiologische beteekenis. Het zijnnbsp;veelal fermenten met oxydatieve en catalytische functies, welke zij aannbsp;het ijzergehalte danken. Dit metaal bezit immers bij uitstek alle eigenschappen van den biochemischen catalysator (Starkensteini). Van

deze, door het geheele organisme verbreide, ijzerhoudende substanties zijn de volgende bekend:

1) nbsp;nbsp;nbsp;het myo'haemoglobine. Deze stof speelt vermoedelijk een grootenbsp;rol in de stofwisseling van het gestreepte spierweefsel en is in vele opzichten vrijwel identiek aan de roode bloedkleurstof (Kennedy ennbsp;W hippie 9, Theorellio), Het gehalte van het myo-haemoglobinenbsp;in de spieren schijnt niet in verband te staan met de haemoglobine-stofwisseling in het bloed: althans wordt het door een langdurige ernstigenbsp;anaemie bij honden niet veranderd. Het verrichten van spierarbeid heeftnbsp;daarentegen wel invloed op de hoeveelheid myo-haemoglobine (H a h nnbsp;en W h i p p 1 e i^).

2) nbsp;nbsp;nbsp;de cytochromen. Deze fermenten, die in alle cellen voorkomennbsp;waarin zuurstof wordt verbruikt, zijn vooral bekend door het werk vannbsp;K e y 1 i n 13.

3) nbsp;nbsp;nbsp;het ademhalingsferment van Warburg. Dit ferment is van hetnbsp;grootste belang voor de celstofwisseling en daarbij voor alle functiesnbsp;van het organisme. Volgens W arbur g n is het in staat de zuurstofnbsp;van het haemoglobine op te nemen, waarbij het ijzer in den 3-waardigennbsp;vorm overgaat: daarna wordt de zuurstof op de zelf niet oxydabelenbsp;organische bestanddeelen van de cel overgedragen, waarbij het ijzer weernbsp;2-waardig wordt,

De succesvolle onderzoekingen van W a r b u r g hebben ons geleerd, dat de ijzerstofwisseling zeker niet alleen voor de bloedkleurstofvorming,nbsp;doch voor alle levensprocessen van groote beteekenis is,

In alle weefsels kan ijzer, zij het vaak slechts in sporen, worden aangetoond: het weefselijzer (J o n e s i�. Fox en R a m a g e iquot;^, H e i 1-meyer en Pl�tneri�), De genoemde fermenten vormen een deelnbsp;daarvan. Het weefselijzer schijnt geen rol te spelen als reserve voor denbsp;haemopo�se, doch is onmisbaar voor het goed functionneeren van denbsp;organen. Indien het organisme geruimen tijd aan een uitgesproken ijzergebrek lijdt, vertoont het dan ook, behalve bloedarmoede, een complexnbsp;van verschijnselen en orgaanveranderingen, dat later zal worden besproken en als gevolg van de ijzerarmoede der weefsels mag wordennbsp;beschouwd. Het optreden van deze verschijnselen doet vermoeden, datnbsp;ook het weefselijzer een voortdurende afbraak en opbouw ondergaat,nbsp;hoewel hierover niets met zekerheid bekend is. Ook over de totale hoeveelheid weefselijzer die de mensch bezit bestaan geen gegevens. Volgensnbsp;de analyse van Hahnis, Font�s en Thivolle^o bedraagt

Een systematische bestudeering van het ijzergehalte van verschillende organen werd het eerst door Bungeel en zijn leerling Z a 1 e s k i 22nbsp;gedaan. Bunge vestigde de aandacht op den ijzerrijkdom van levernbsp;en milt en op de beteekenis van deze organen als dragers van eennbsp;ijzerdep�t, dat, indien noodig, voor de haemoglobinevorming kan wordennbsp;gebruikt. Dit reserveijzer is deels histo-chemisch aantoonbaar en voornbsp;een ander deel in een vorm aanwezig, die alleen chemisch is te bepalennbsp;en waarschijnlijk grootendeels aan eiwitten is gebonden. In de literatuurnbsp;worden niet veel bepalingen van het dep�tijzer bij den mensch vermeld,nbsp;doch men kan aannemen, dat dit bij den volwassene ongeveer 0,500 grnbsp;bedraagt. Br�ckmann en Zondek 23 vonden in de bloedvrijenbsp;lever een hoeveelheid van gemiddeld 300 mg (0,8 drooggewicht)nbsp;reserveijzer, hetgeen overeenkomt met de bevindingen van andere auteursnbsp;(Lapieque en Guillemonat24_ Hueck^s). Het ijzergehaltenbsp;van de milt bedraagt ongeveer 150 mg (0,5 % drooggewicht) volgensnbsp;de bepalingen van Lapieque en Guillem o nat '24^ Lubarschnbsp;en anderen (geref. door Lauda en Haam 26). Waarschijnlijk is denbsp;hoeveelheid dep�tijzer bij de vrouw wat kleiner dan bij den man.

Verschillende experimenteele en klinische gegevens pleiten voor de meening van Bunge, dat de ijzerrijkdom van lever en milt een rol speeltnbsp;als dep�t in de haemoglobinestofwisseling. Wanneer b.v. per os, of opnbsp;andere wijze, ijzer wordt toegediend, vermeerdert het ijzergehalte innbsp;lever en milt in sterke mate, zooals werd aangetoond o.a. doornbsp;L e p e h n e 27. Eppinger28, Starkenstein en W e d e n 29nbsp;en H a h n en W hippie 12. Ook het ijzer, dat vrijkomt doornbsp;bloedafbraak, hetzij door toediening van haemolyseerende stoffen, hetzijnbsp;na bloedtransfusie of na een bloeding in de weefsels, wordt in denbsp;organen, die het reticulo-endotheliale systeem bevatten, opgestapeldnbsp;(Gladst one 30. Br�chmann en Zondek 23. Lauda ennbsp;H a a m 26). Deze experimenten bewijzen, dat overtollig in het organismenbsp;circuleerend ijzer, dat immers niet, of practisch niet, wordt uitgescheidennbsp;(zie Hoofdstuk III), door de genoemde organen wordt geretineerd. Ennbsp;wanneer wij dan zien b.v. bij een pati�ntje met anaemia neonatorum, ofnbsp;bij een lijder aan een chronischen infectiehaard, of bij een proefdier nanbsp;inspuiting van een haemolytisch werkende stof, voorbeelden, waar denbsp;helft of soms zelfs s/g van het haemoglobine kan zijn afgebroken, hoe

zich in enkele weken het haemoglobinegehalte spontaan kan herstellen, dan moet men wel aannemen, dat het geretineerde ijzer ook weer gemobiliseerd en gebruikt kan worden.

Wanneer het organisme door herhaald bloedverlies wordt geprikkeld tot een sterke haemoglobineproductie, dan vermindert de reserve vannbsp;het ijzer in lever en milt, die blijkbaar wordt vrijgemaakt en verbruiktnbsp;(Font�s en T h i v o 11 e 20^ Br�ckmann en Zondek23_ Hahnnbsp;en Whipplei2), Het ijzergehalte van andere organen, zooals vannbsp;nieren en spieren, blijft dan nog lang gehandhaafd 23 12_

Een experiment, dat door verschillende onderzoekers is gedaan en dat eveneens de beteekenis van het reserveijzer voor de bloedkleurstofvorming belicht, is het wegnemen van een deel van deze reserve door splenectomie. Hierna ontwikkelt zich n.1.nbsp;in ongeveer 1 maand tijds een anaemie, die waarschijnlijk aan ijzertekort moet wordennbsp;toegeschreven (Asher Asher en Zimmermann�^, Asher en Vogel��).nbsp;Lederer�^ toonde aan, dat deze anaemie met een laag serumijzergehalte gepaardnbsp;gaat en door toediening van veel ijzer vrijwel voorkomen kan worden. Andere auteursnbsp;zoeken de oorzaak van de bloedarmoede na miltexstirpatie in het wegvallen van eennbsp;milthormoon, dat de beenmergfunctie zou regelen en dat soms als stimuleerend, dannbsp;weer als beenmergremmend wordt beschreven (Pearce, Austin en Pepper��,nbsp;Krumbhaar��, Stampfli�'^, Chevalier��, Eppinger^�, Schmidt��,nbsp;Lephene^'^, Schwarz^�). Sommige van deze auteurs konden na splenectomienbsp;een vermeerderde siderose van de lever en andere organen vaststellen en zien hierinnbsp;het overnemen van de miltfuncties door deze organen. Op grond van genoemde ennbsp;andere experimenten zijn theorie�n opgebouwd over de centrale plaats, die de miltnbsp;in de ijzerhuishouding zou innemen, dank zij ijzerretineerende, -assimileerende ennbsp;-reguleerende functies. Door de fraaie, critische en uitvoerige refereerende beschouwingnbsp;van Lauda en Haam2� over deze experimenten wordt aan de theorie�n alle grondnbsp;ontnomen. Men kan volgens deze auteurs de milt in de ijzerhuishouding voorloopignbsp;slechts zien als een onderdeel van het reticulo-endotheliale systeem, dat het vermogennbsp;heeft om een deel van het ijzer te herbergen, dat bij de bloedafbraak in het miltweefselnbsp;vrijkomt of door andere oorzaken als overtollig ijzer in het bloed circuleert. Denbsp;mogelijkheid, dat dit dep�tijzer zoonoodig weer voor den aanmaak van haemoglobinenbsp;wordt gebruikt blijft open.

Ook Schmidt� komt in zijn groote literatuurstudie tot de conclusie, dat er geen overtuigende bewijzen gevonden zijn voor het bestaan van een regelenden invloednbsp;van de milt op de ijzerstofwisseling.

De ijzerhuishouding van den neonatus en het jonge kind.

Ook bij de studie van de ijzerhuishouding van den pasgeborene en het kind vindt men 'gegevens, die wijzen op de beteekenis van milt ennbsp;lever als dep�t voor de haemoglobinestofwisseling. Volgens de klassiekenbsp;theorie van B u n g e 21 4i 42 krijgt de neonatus van de moeder eennbsp;reserve aan ijzer mee, die noodig is voor de sterke haemoglobineproductie

in de lactatieperiode, waarin zeer weinig ijzer wordt opgenomen en het bloedvolume verdubbelt. Deze theorie steunt op het vinden van een hoognbsp;ijzergehake bij proefdieren in milt en lever kort na de geboorte, hetgeennbsp;sterk afneemt gedurende de periode waarin uitsluitend melk wordt opgenomen. Ook andere onderzoekers konden dit verschijnsel bij sommigenbsp;dieren aantoonen (Lapicque^s, Cook en Spilles^^^ Font�snbsp;en Thivolle^s). Zoodra ander voedsel wordt gebruikt, stijgt weernbsp;de hoeveelheid reserveijzer, evenals het haemoglobinegehalte (Abder-halden^e^ Bungeel).

S c h m i d t zag bij muizen, die zeer ijzerarm werden gevoed, in de 2e en volgende generaties jongen ter wereld komen, met een vrijwelnbsp;ijzervrije milt. Bij deze dieren zonder iizerreserve, ontwikkelde zich eennbsp;duidelijke anaemie. Ook de bekende bloedarmoede in de eerste levensdagen van het varken berust op het ontbreken van een dep�t en kannbsp;door ijzertoediening worden voorkomen (onderzoekingen gerefereerdnbsp;door Lederer�^).

Ook bij den mensch heeft men het ijzergehake van lever en milt, kort na de geboorte, belangrijk hooger gevonden dan bij den volwassene.nbsp;Hoewel reeds in de laatste maanden van de zwangerschap een duidelijkenbsp;stijging optreedt, neemt het gehalte toch vooral toe in de eerste ennbsp;misschien nog in de tweede maand na de geboorte (Toverud^t^nbsp;Job en Swanson 48^ Ramage, Sheldon en Sheldon 49,nbsp;Schwartz 30, Adler en Adler 3i, Gladst o ne^o, Br�ch-mann en Zondek 23),

Schwartz en ook Adler en Adler meenen dat het geboorte-proces zelf invloed heeft op de hoeveelheid ijzer, die vrijkomt en in de dep�ts wordt opgestapeld. Zij vonden n.1. bij operatief of dood ter wereldnbsp;gebrachte kinderen vaak g��n hooge ijzerwaarden in lever en milt. Parallelnbsp;daaraan deelen Horvath en Hollosi32 gn later Sachs ennbsp;medewerkers 53 mede, dat de polycythaemie, zooals die bij pasgeborenennbsp;wordt gevonden, van het geboorteverloop afhankelijk is. Deze waarnemingen suggereeren een verband tusschen den gang der geboorte ennbsp;de mate der polycythaemie met de daaraan volgende haemoglobine-reductie en de ijzerafzetting in de organen. Mogelijk is hierbij beslissendnbsp;de omstandigheid of de uterus, tijdens of vlak na de geboorte, de gelegenheid krijgt door contractie het bloed uit de placenta naar het kind tenbsp;voeren. Deze hoeveelheid bloed bedraagt, volgens de metingen vannbsp;Kramann en Hoffmann 54, ongeveer 25 % van het bloedvolumenbsp;van het kind en kan dus zeker belangrijk de polycythaemie versterken.

De toeneming van het ijzergehalte in de lever en de milt na de geboorte hangt nauw samen met de bloedaanpassing van de zuigeling in dezen tijdnbsp;en wordt vrijwel algemeen in de literatuur toegeschreven aan een sterkenbsp;haemolyse, welke weer vaak met den icterus neonatorum in verband wordtnbsp;gebracht. Overtuigende bewijzen voor dezen gang van zaken zijn echternbsp;niet gebracht: men zou integendeel op vele gegevens kunnen wijzen, dienbsp;voor een andere opvatting pleiten. Het haemoglobinegehalte van hetnbsp;bloed, dat bij den pasgeborene zeer hoog is en gedurende den eersten dagnbsp;door de plasmatiseering nog stijgt, vertoont, in tegenstelling tot vroegernbsp;gepubliceerde waarnemingen, een zeer langzame daling, zoodat in 6nbsp;a 8 weken de hoeveelheid tot ongeveer 2/3 is verminderd (W a u g h 55^nbsp;Vahlquist^e e.a.). Indien het organisme ernaar streeft door haemolyse de overtollige bloedcellen af te breken, zou men kunnen verwachten,nbsp;dat de haemoglobinedaling bij kinderen met een sterke polycythaemienbsp;steiler verloopt dan bij zuigelingen met lager celgehalte. K r a m a n nnbsp;en Hoffmann 54 bewezen, dat dit niet het geval is. V a h 1 q u i s t 56nbsp;vond bovendien, dat het verloop van het serumijzergehalte, dat verdernbsp;in dit hoofdstuk besproken zal worden, niet wijst op het bestaan vannbsp;een sterk haemolytisch proces. Hij is dan ook geneigd de bloedaanpassingnbsp;van den pasgeborene te verklaren uit een verminderde activiteit van hetnbsp;beenmerg bij een waarschijnlijk normale bloedafbraak, analoog aan denbsp;bloedveranderingen na verblijf in een ruimte met een verlaagde zuurstof-spanning. Ook door een verminderden bloedaanmaak ontstaat een ijzer-overschot in het organisme, dat de ijzerafzetting in de organen kannbsp;verklaren.

De geelzucht van den pasgeborene vertoont in intensiteit geen enkel verband met het verloop van het haemoglobine- en serumijzergehalte innbsp;het bloed en is bovendien individueel zoo sterk wisselend, dat zij moeilijknbsp;aan een afbraak van het circuleerende bloed kan worden toegeschrevennbsp;(Waugh 55, Vah]quist5e, Kramann en Hoffmann 54),nbsp;Vele onderzoekers (zie bij V a h 1 q u i s t 56) meenen een stoornis in denbsp;leverfunctie als oorzaak te moeten aannemen.

Zeker speelt echter ook een andere factor een rol bij het ontstaan van den icterus neonatorum. In de eerste levensdagen ontwikkelt zichnbsp;n.1. bij elke zuigeling een haemorrhagische diathese, die met een verlaagdnbsp;prothrombinegehalte en weefselbloedingen gepaard gaat. Deze bloedingennbsp;zijn vrijwel altijd aanwezig, hoewel in individueel sterk wisselende matenbsp;en vaak in de inwendige organen gelocaliseerd, zoodat zij klinisch nietnbsp;waarneembaar zijn (zie overzicht bij Fehmers57), quot;Wj) weten thansnbsp;(ten Bokkel Huinink�), dat het in de weefsels uitgetreden

bloed quantitatief tot bilirubine wordt omgezet en door het stroomende bloed wordt geresorbeerd, zoodat deze bloedafbraak wellicht de geelzuchtnbsp;kan verklaren, zooals ook reeds door Schwartz sob ^ji/erd verondersteld. Het hierbij vrijkomende ijzer wordt in milt en lever opgestapeld (G 1 a d s t o n e 30),

Samenvattend mogen wij de nog in zoo vele opzichten onzeker bekende haemoglobinestofwisseling van pasgeborenen als volgt beschrijven. Nanbsp;de geboorte bestaat in het bloed een verhoogd gehalte aan cellen ennbsp;haemoglobine, waarvan de hoeveelheid door het verloop van de bevallingnbsp;wordt be�nvloed. Het haemoglobinegehalte daalt in 6 a 8 weken zeernbsp;geleidelijk tot ongeveer van de oorspronkelijke waarde. Deze dalingnbsp;wordt waarschijnlijk door een verminderden bloedaanmaak, misschien doornbsp;een weinig versterkte haemolyse veroorzaakt. Hierdoor ontstaat een overschot aan ijzer, dat in milt en lever wordt opgestapeld. Bij vrijwel iederenbsp;zuigeling treden gedurende de eerste levensdagen weefselbloedingen op.nbsp;De afbraak van dit bloed versterkt eveneens de ijzerafzetting in de dep�t-organen en is waarschijnlijk een oorzaak voor het ontstaan van den icterusnbsp;neonatorum. Misschien wordt het ontstaan van de hyperbilirubinaemienbsp;bevorderd door een stoornis in het uitscheidingsvermogen van het bilirubine door de lever.

De beschreven vermeerdering van het ijzergehalte in milt en lever gedurende de eerste weken na de geboorte wordt gevolgd door eennbsp;geleidelijke vermindering van dit gehalte (Lapieque en Guille-monat24, Ramage e.m. 49, Lauda en H a a m 26, Br�ckmannnbsp;en Zondek^s). In deze periode vertoont de zuigeling een snellennbsp;groei. Wanneer het lichaamsgewicht dagelijks met 25 gr. toeneemt, dannbsp;vermeerdert het bloedvolume met 2 cc, waarvoor 1 mgr. ijzer noodig is,nbsp;terwijl voor de vorming van myo-haemoglobine en andere ijzerhoudendenbsp;bestanddeelen van de weefsels eveneens ijzer wordt verbruikt. Daar denbsp;moedermelk slechts a 1 mgr. ijzer per Liter bevat en dus de ijzer-behoefte in de lactatieperiode niet door de voeding wordt gedekt, isnbsp;het belang van de ijzerreserve en de vermindering daarvan in dezennbsp;tijd alleszins aannemelijk, Men is dan ook geneigd de theorie van Bungenbsp;ook voor den mensch als geldend te aanvaarden.

Daar aan het einde van het eerste levensjaar de voeding doorgaans meer ijzer bevat dan door het organisme wordt verbruikt, zou men,nbsp;evenals bij proefdieren dan een vermeerdering van het reserveijzer verwachten. De laatstgenoemde onderzoekers toonden echter allen aan, datnbsp;het ijzergehalte van milt en lever blijft dalen, zoodat bij kinderen van

2 a 3 jaar de laagste waarden worden gevonden. Zij meenen dat deze waarden als physiologisch beschouwd moeten worden, doch kunnen geennbsp;verklaring geven voor het verschijnsel.

Van dezen leeftijd af herstelt zich het ijzerdepot langzamerhand. Na de puberteit, ongeveer tusschen het 16e en 22e levensjaar, wordt eennbsp;niveau bereikt, dat gedurende het verdere leven vrijwel gehandhaafd blijft.

Door de gemiddelde waarden, die voor het dep�tijzer op verschillende leeftijden zijn gevonden, in een grafiek te verzamelen, ontstaat een zgn.nbsp;levenscurve. Figuur 3 toont de levenscurve van het reserveijzer in de lever.

Tot voor weinige jaren was men volledig onkundig over de wijze, waarop de hierboven besproken ijzerfracties van het lichaam met elkaarnbsp;in verband staan. Hoewel men wist, dat het ijzer uit de voeding werdnbsp;opgenomen en naar beenmerg, weefsels en dep�ts werd vervoerd, bleefnbsp;het duister op welke manier dit transport geschiedde. De opvatting, datnbsp;het ijzer door de lymphe, dus door de witte bloedcellen werd verplaatst,nbsp;was volkomen onbevredigend. Hier en daar in de literatuur van omstreeksnbsp;1900 uitten enkele onderzoekers het vermoeden, dat naast het haemo-globine in het bloed nog een andere ijzerverbinding voorkomt, die alsnbsp;transportijzer zou mogen worden beschouwd. Door ontoereikende technieknbsp;en het niet kennen van het juiste ijzergehalte van de bloedkleurstof,nbsp;slaagden zij er echter niet in dit transportijzer aan te toonen in eennbsp;hoeveelheid, die eenigszins met de thans bekende verhoudingen overeenkomt (Biernackiso^ Erben^i, Fowell�^).

Gezaghebbende auteurs over het ijzervraagstuk (o.a. Abderhal-den63) schreven nog in 1925: het bloedserum is merkwaardigerwijze volkomen ijzervrij. In hetzelfde jaar echter vermeldden F o n t � s ennbsp;T h i V o 11 e 64 in een zeer korte publicatie, dat zij in serum een kleinenbsp;hoeveelheid ijzer konden aantoonen en bepalen. Hierop is een aantalnbsp;onderzoekingen gevolgd, die het groote belang hebben bewezen van deze,nbsp;in vergelijking met het haemoglobine-ijzer, ongeveer 1000 maal kleinerenbsp;ijzerfractie van het bloed. Dit gegeven verschaft ons een blik in de physio-pathologie van het ijzer, die reeds zeer vruchtbaar is geweest. De ongeveernbsp;3 mgr ijzer, die in het serum van den mensch circuleeren, worden doornbsp;alle physiologische en pathologische factoren, die de ijzerstofwisselingnbsp;beheerschen. in vermeerderenden of verminderenden zin be�nvloed. Eerstnbsp;door de bepaling van het serumijzergehalte is een bestudeering van denbsp;intermediaire phasen van de ijzerhuishouding goed mogelijk geworden.

Gedurende het geheele leven zijn op ieder moment invloeden werkzaam, die het serumijzergehalte van het bloed trachten te veranderen. Sommige daarvan hebben een stijgende, andere een verlagende werking.nbsp;Het niveau is daarom de resultante van deze factoren, waarvan denbsp;volgende thans bekend zijn.

1. nbsp;nbsp;nbsp;Door resorptie van ijzer, hetzij uit het darmkanaal hetzij na paren-terale toediening uit het weefsel, ontstaat een sterke vermeerdering vannbsp;het serumijzer, die echter in het verloop van ongeveer 12 uur tijds weernbsp;verdwijnt. Dit verschijnsel belicht het beste de functie van het serumijzernbsp;als transportijzer (zie Hoofdstuk III).

2. nbsp;nbsp;nbsp;Het verlies van ijzer, b.v. door herhaalde bloeding of graviditeit,nbsp;leidt tot een verarming van het organisme, indien door resorptie hetnbsp;ijzerverlies niet snel genoeg aangevuld kan worden. Hierdoor wordt hetnbsp;reserveijzer in lever en milt verminderd of uitgeput, zoodat het door-stroomende bloed niet voldoende kan opnemen en dus het serumijzergehalte laag is. Het beenmerg krijgt dan te weinig ijzer aangebodennbsp;voor den aanbouw van haemoglobine, waardoor zich een anaemie ontwikkelt.

Daar onder alle omstandigheden de ijzeruitscheiding uiterst gering is (Hoofdstuk UI), zal deze op het serumijzerniveau geen invloed hebben.

3. nbsp;nbsp;nbsp;Bezien wij thans, na de genoemde exogene invloeden, welkenbsp;endogene factoren werkzaam zijn, dan blijkt het serumijzerniveau innbsp;hoofdzaak door de haemoglobinestofwisseling beheerscht te worden.nbsp;Immers, wanneer we mogen aannemen, dat de gemiddelde levensduurnbsp;van de roode bloedcellen omstreeks 30 dagen bedraagt (S c h i � d t 65),nbsp;dan kan men gemakkelijk berekenen, dat door de bloedafbraak dagelijksnbsp;ongeveer 90 mgr ijzer vrijkomt. Iedere seconde worden millioenennbsp;cellen door het reticulo-endotheliale systeem afgebroken en, daar denbsp;haemoglobinesynthese in het beenmerg plaats vindt, moet het daarvoornbsp;benoodigde ijzer door het bloed worden toegevoerd. Het is dan ooknbsp;te verwachten, dat het serumijzerniveau ten nauwste samenhangt metnbsp;de verhouding tusschen de afbraak en den aanmaak van de bloedcellen. Elke stoornis in deze verhouding geeft een verandering van hetnbsp;serumijzergehalte.

Wanneer b.v. door het inspuiten van een haemolytisch werkend agens de bloedafbraak versterkt wordt, stroomt meer ijzer naar het serum dannbsp;voor den bloedopbouw door het beenmerg wordt verbruikt, waaruit eennbsp;hoog serumijzerniveau resulteert. Zoo vonden Heilmeyer en

Pl�tneris en S kou ge 66) bij den mensch een stijging tot boven 300 y%. Vahlquist66 observeerde bij het konijn een vermeerdering van het serumijzer tot ongeveer 500 y%. De versterktenbsp;haemolyse, die tot een anaemie leidt, wordt gevolgd door een periodenbsp;van verhoogden aanmaak, waarbij het ijzerverbruik overheerscht en dusnbsp;het serumijzergehalte daalt tot lage waarden. Deze perioden verklarennbsp;de bevindingen van B a r k a n 67^ die in tegenspraak met de theorienbsp;schenen. Ook wij kregen zeer wisselende uitkomsten bij konijnen, dienbsp;met hydroxylamine geanaemiseerd werden, naarmate op het moment vannbsp;de bepaling de aanmaak of de afbraak van het haemoglobine domineerde

Dezelfde verschijnselen worden in de menschelijke pathologie aangetroffen. Een pati�nt met een haemolytische anaemie, die in een actieve phase verkeert, vertoont een verhoogd serumijzerniveau. Wanneer echter spontaan, of zooals bij de pernicieuze anaemie door levertherapie, de bloed-afbraak vermindert en de opbouw gaat overwegen, dan ziet men hetnbsp;serumijzergehalte dalen tot waarden, die onder het normale niveau gelegen zijn. Ook bij andere vormen van bloedarmoede, b.v. na bloedverlies,nbsp;ziet men, in dien de regeneratietendens sterk is, het ijzer gehalte van hetnbsp;bloedserum dalen, omdat daaraan in het actieve beenmerg meer ijzernbsp;wordt onttrokken dan in de dep�ts opgenomen kan worden.

4. Er zijn verschillende redenen om aan te nemen, dat het serumijzerniveau in zekere mate afhankelijk is van de vulling der ijzerdep�ts. Hierop wijst o.a. het parallel verloop van de ,,levenscurven� van deze ijzer-fracties (zie figuur 3). Wanneer b.v. het ijzergehalte van de organennbsp;gering is, zooals bij het normale jonge kind wordt gevonden, dan is ooknbsp;de serumijzerspiegel laag enz. Verhoogt men echter door ijzertoedieningnbsp;bij normale proefpersonen de reserves tot een peil, dat boven de physio-logische behoefte is gelegen, dan ontstaat g��n vermeerderd serumijzergehalte (Thoenes en Asschaffenburg69, Moore e.m.'^6^nbsp;Vahlquist66). W�l ziet men daarentegen steeds een verlaagdnbsp;ijzerniveau in het bloedserum bij pati�nten, waarvan bekend is dat denbsp;hoeveelheid mobiliseerbaar dep�tijzer verminderd is, zooals bij lijdersnbsp;aan chlorosis tarda, verbloedingsanaemie enz. De hyposideraemie meentnbsp;men dan ook te mogen beschouwen als een indicator voor de ijzerarmoedenbsp;van het organisme, ook als (nog) geen anaemie aanwezig is (Heil-meyeris), indien tenminste geen andere invloeden in het spel zijn,nbsp;die het serumijzergehalte verlagen, zooals overwegende bloedaanmaak,nbsp;infecties, tumoren enz.

ijzer kan opnemen, hangt niet alleen af van de hoeveelheid, doch ook van de mobiliseerbaarheid van het reserveijzer. De factoren, die deze eigenschap beheerschen, zijn onbekend; misschien speelt hierbij in enkele gevallen, b.v. bij kinderanaemie�n, het koper een rol.

5. nbsp;nbsp;nbsp;Daar niets bekend is over de quantitatieve verhoudingen in de stof~nbsp;wisseling van het weefselijzer, dat o.a. in den vorm van vele belangrijkenbsp;fermenten in vrijwel alle cellen van het lichaam voorkomt, kan men ooknbsp;niet beoordeelen in hoeverre panmaak of afbraak van deze substantiesnbsp;invloed uitoefenen op het serumijzerniveau. Misschien is onder bijzonderenbsp;omstandigheden deze invloed toch merkbaar. Zoo moet waarschijnlijk denbsp;verlaging van het serumijzergehalte, die bij infectieziekten wordt aangetroffen, toegeschreven worden aan de vermeerderde ijzerbehoefte vannbsp;de weefsels in verband met de sterk verhoogde celfuncties, die voor dennbsp;afweer van het organisme noodig zijn (Heilmeyer e.m.

6, nbsp;nbsp;nbsp;Over andere invloeden, die het serumijzer regelen, is nog mindernbsp;bekend. Misschien heeft de lever behalve de functie van dep�torgaan

ook nog een reguleerenden invloed. De hypersideraemie, die na een hepatitis optreedt, zou daarop kunnen wijzen. Over de rol, die hormonalenbsp;en nerveuze prikkels spelen, kan men slechts vermoedens uiten. Ooknbsp;over de uitwerking van bloedverdunning of indikking op den serumijzer-spiegel zijn nog geen gegevens bekend; men weet zelfs niet zeker ofnbsp;het in- of uittredende weefselvocht ijzerhoudend is.

De in het eerste hoofdstuk genoemde serumijzergehalten kunnen wij thans in ruimer verband nader beschouwen. Het is gebleken, dat denbsp;serumijzerspiegel bij den gezonden mensch geenszins gefixeerd is, dochnbsp;voortdurend variaties vertoont, die aan schommelingen in de haemo-globinestofwisseling en het vochtgehalte van het lichaam en aan invloeden, uitgaande van de lever, het autonome zenuwstelsel en anderenbsp;onbekende factoren, worden toe geschreven.

Zoowel het serumijzer- als het haemoglobinegehalte van het bloed is bij den man gemiddeld hooger dan bij de vrouw. Dit verschil, dat alleennbsp;in de geslachtsrijpe periode bestaat, wordt door de meeste onderzoekersnbsp;toegeschreven aan het bloedverlies, dat de vrouw door de menstruatienbsp;ondergaat (o.a. Heilmeyer en Pl�tneri�, Skouge��,nbsp;Lederer�^). Daarbij verliest zij telkens 10 a 50 mgr ijzer, die doornbsp;resorptie uit de voeding, of zoonoodig uit de dep�ts, moeten wordennbsp;aangevuld, waardoor de vrouw leeft in een toestand, die aan den randnbsp;van een ijzergebrek is gelegen, of zooals Heilmeyer schrijft: metnbsp;een ,,physiologisch ijzertekort�. Deze toestand uit zich in een kleinerenbsp;ijzerreserve, lager serumijzemiveau en mindere haemoglobinevorming dannbsp;bij den man.

V a h 1 q u i s t s� aanvaardt de genoemde verklaring niet en meent, dat de serumijzerspiegel in de puberteit onder hormonale invloeden bijnbsp;jongens stijgt en niet bij meisjes, door het intreden van de menarche,nbsp;wordt verlaagd. Bovendien zag hij door ijzertoediening aan 15 mannennbsp;en vrouwen gedurende 1 a 2 maanden, het geslachtsverschil in serumijzer- en haemoglobinegehalte niet verdwijnen. Heilmeyer deeldenbsp;echter mede, dat na langdurige toevoeging van ijzer aan de voedingnbsp;het verschil in het haemoglobinegehalte tusschen de beide geslachtennbsp;w�l verloren gaat, hetgeen dus voor het bestaan van een ,,physiologischnbsp;ijzertekort� bij de vrouw zou pleiten. Nieuwe onderzoekingen bij eennbsp;groep personen, die aan een langdurige en ruime ijzertoediening worden

In de laatste maanden van de graviditeit vertoont de zwangere vrouw dikwijls een verlaagden serumijzerspiegel, terwijl ook de waarden vannbsp;het haemoglobinegehalte vaak aan den onderrand van het normale zijnnbsp;gelegen en soms lager zijn dan alleen door hydraemie kan worden verklaard. Er zijn geleidelijke overgangen naar een uitgesproken bloedarmoede. Deze dalingen worden veroorzaakt door de ijzerarmoede, dienbsp;in het organisme ontstaat, daar het foetus ongeveer 600 mgr ijzer aannbsp;de moeder onttrekt. Hierdoor raakt het depot van de vrouw uitgeput,nbsp;hetgeen door een stoornis in de ijzerresorptie bij aandoeningen van hetnbsp;maagdarmkanaal, of door een laag ijzergehalte van de voeding, zooalsnbsp;bij de minder gegoede volksklasse voorkomt, in de hand wordt gewerkt.nbsp;Vooral, wanneer de ijzerreserves reeds door vorige graviditeiten verminderd zijn, is de kans hierop groot.

Op verschillende wijzen heeft men het ijzertransport van de moeder naar het kind trachten te verklaren. Deze theorie�n zijn echter vaaknbsp;becritiseerd en onbevredigend genoemd (Neuweiler'^2 73) Het isnbsp;thans alleszins aannemelijk ook hier in het serumijzer den vorm te zien,nbsp;waarin het ijzertransport plaats vindt. Daar aan het einde van denbsp;zwangerschap het serumijzerniveau van het kind hooger is dan van denbsp;moeder, kan de overgang van het ijzer door de placenta niet op diffusienbsp;berusten, doch moet een actief proces in het spel zijn, zooals ook voornbsp;andere stoffen wordt aangenomen. Neuweiler'^2 vond in het bloednbsp;van de navelstrengvene, dat naar het kind vloeit, doorgaans een hoogernbsp;serumijzergehalte dan in het arterieele bloed van de navelstreng, hetgeennbsp;dus op dit transport zou wijzen. Vahlquistse kon bij zijn materiaalnbsp;deze waarneming niet bevestigen. Dit sluit echter de genoemde theorienbsp;niet uit, daar ook geringe verschillen, die wellicht bij een grooter materiaalnbsp;gevonden kunnen worden, voldoende zijn om een belangrijk vervoer vannbsp;ijzer naar het kind te kunnen verklaren.

De voortdurende toevloed van het ijzer uit het moederlijk organisme leidt bij het kind tot een sterke vulling van de depots, terwijl het serumijzerniveau stijgt tot de hooge waarden, die v��r en vlak na de geboortenbsp;worden gevonden. Reeds enkele uren na den partus daalt het niveau snel,nbsp;zoodat 24 uur later een zeer lage ijzerspiegel wordt aangetroffen (fig, 1).nbsp;Vahlquist meent deze daling te mogen verklaren door het plotseling ophouden van den ijzertoevloed, waarna het eenigen tijd zou duren v��r denbsp;regulatie van het kind in gang komt. In de eerste twee weken van hetnbsp;leven volgt nu een langzame stijging van den serumijzerspiegel, die daar-

na geleidelijk tot een laag niveau daalt, zoodat bij kinderen van een half jaar oud een gemiddelde waarde van slechts ongeveer 60 y % wordtnbsp;gevonden.

Daar het serumijzer niet wordt be�nvloed door de werking van de wee�n, is de, overigens alleen staande, meening van Adler ennbsp;A d 1 e r 51, volgens welke reeds tijdens de bevalling een sterke bloed-afbraak zou plaats hebben, waarschijnlijk onjuist. Zooals reeds bij denbsp;bloedaanpassing van de zuigeling is genoemd, pleit de langzame ennbsp;niet sterke stijging van het serumijzerniveau in de eerste weken tegennbsp;het aannemen van een sterke haemolysc in dezen tijd. Deze stijging kannbsp;evenzeer verklaard worden door een verminderden bloedaanmaak, waarbijnbsp;dus minder ijzer aan het serum wordt onttrokken, dan door de afbraaknbsp;vrij komt.

De geleidelijke daling van het serumijzergehalte gedurende het eerste halfjaar tot een niveau, dat bij volwassenen zeker op een ijzer-deficientienbsp;zou wijzen, wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de sterke gewichts-toename in dezen tijd, waarbij zoowel voor het bloed als voor de overigenbsp;weefsels veel ijzer wordt verbruikt, terwijl de voeding slechts zeer weinignbsp;ijzer bevat. Hierdoor raken de reserves uitgeput en dalen het serumijzer-en het haemoglobinegehalte, in overeenstemming met de theorie vannbsp;Bunge. Hoewel daarna echter de voeding verandert, blijven deze lagenbsp;gehalten tot ongeveer het derde levensjaar gehandhaafd: een verschijnsel,nbsp;dat blijkbaar physiologisch, doch niet verklaard is. Bij oudere kinderennbsp;zien we een langzame stijging optreden, doch pas na het 15e jaar wordtnbsp;het serumijzerniveau van den volwassene bereikt, met het karakteristiekenbsp;Verschil tusschen de beide geslachten (fig, 1).

Het parallelisme tusschen het haemoglobine' en het serum-ijzcrgehalfe van het bloed en het reserve-ijzer in de organen.

Zooals blijkt uit de waarnemingen bij een groot materiaal van normale proefpersonen, die door Vablquist^e werden gepubliceerd, heeftnbsp;de ,,levenscurve� van het serumijzergehalte eenzelfde verloop als denbsp;curve van het haemoglobinegehalte, met uitzondering van de eerstenbsp;levensdagen. Een dergelijk verband toonden Br�ckmann ennbsp;Z o n d e k 2*3 aan tusschen het haemoglobinegehalte van het bloed ennbsp;het reserveijzer in de organen. Wanneer wij deze gegevens combineeren,nbsp;blijkt er dus een rnerkwaardig parallelisme te bestaan tusschen deze 3nbsp;belangrijke ijzerfracties in het menschelijke organisme (figuur 3).

Zooals tevoren is besproken nemen deze fracties bij het foetus in de laatste maanden van de zwangerschap in hoeveelheid toe. Gedurende

de eerste 2 maanden van het leven blijft de hoeveelheid reserveijzer stijgen, terwijl het haemoglobinegehalte daalt, evenals de serumijzer-spiegel na een golvende beweging in de eerste weken (figuur 1). Nanbsp;deze maanden verminderen alle 3 genoemde fracties, waarbij het haemo-globine- en serumijzer het laagste punt bereiken ongeveer een half jaarnbsp;na de geboorte, terwijl het orgaanijzer in hoeveelheid blijft afnemen totnbsp;op 2 a 3 jarigen leeftijd. Daarna volgt een geleidelijke vermeerdering vannbsp;de fracties, totdat omstreeks het 21e levensjaar een niveau wordt bereikt,nbsp;dat gedurende het verdere leven blijft bestaan. Dit niveau ligt bij dennbsp;man steeds hooger dan bij de vrouw.

Door het geringe aantal gegevens, afkomstig van de organen van vrouwelijke personen, konden Br�ckmann en Zondek voor het reserveijzer dit niveau-

verschil niet bewezen achten; het blijkt echter we! uit de waarnemingen van Lapicque en Guillemonat�^.

Behoudens in de periode van de bloedaanpassing van de zuigeling, bestaat er dus een duidelijk quantitatief verband tusschen de ijzerfractiesnbsp;in het organisme.

Opvallend zijn de lage gehalten van het haemoglobine-, serum- en reserveijzer, die bij den volwassen mensch zeker op een ijzergebreknbsp;zouden wijzen, doch die door de genoemde onderzoekers bij jonge kinderen zijn gevonden, die zeker als normaal beschouwd mochten worden.nbsp;Dit lage niveau, waarop de ijzervoorraad op dezen leeftijd staat, blijktnbsp;dus physiologisch te zijn. Het is n.1. niet waarschijnlijk, dat hier een echtnbsp;ijzergebrek in het spel is. Wel zal het groeiende organisme veel ijzernbsp;noodig hebben, doch na het spenen bevat de voeding voldoende ijzer omnbsp;de behoefte te dekken, terwijl bovendien geen argumenten aanwezignbsp;zijn om een gestoorde resorptie aan te nemen.

Enkele onderzoekers (Mackay en Go o d f e 11 o w�'�*, Usher'��) meenen, dat de �physiologische anaemie� van het jonge kind wel op een ijzertekort, innbsp;pathologischen zin, berust en gronden deze overtuiging op een zekere stijging vannbsp;het haemoglobinegehalte, die door ijzertoediening kan worden verkregen. Een dergelijkenbsp;stijging kan echter ook bij gezonde volwassenen worden waargenomen en is bovendiennbsp;voorbijgaand (V ah 1 q u i s t ��).

Men kan dan ook voorloopig slechts constateeren, dat blijkbaar het jonge, groeiende organisme een lager ijzergehalte van het bloed en denbsp;organen handhaaft dan den volwassen mensch, zonder daarvan denbsp;oorzaak te doorgronden.

Het �leicht abspaltbare Bluteisen�.

Behalve het haemoglobineijzer (ongeveer 54 mgr '%) en het serumijzer (ongeveer 0,05 mgr '%) wordt in de literatuur nog een derde ijzerfractie in het bloed genoemd:nbsp;het �leicht abspaltbare Bluteisen� van Barkan�� en L i n t z e 1 ��, dat ongeveernbsp;2�3 mgr '% zou bedragen. Deze onderzoekers vonden, onafhankelijk van elkaar, datnbsp;door de inwerking van verdund zuur of alcali uit het bloed een deel van het ijzernbsp;wordt geioniseerd. Dit deel bedraagt, afhankelijk van den duur der inwerking, 5 a 10 %nbsp;van het ijzergehalte. Daar Barkan vond, dat op deze wijze uit een ge\kristalliseerdnbsp;haemoglobinepreparaat g��n ijzer vrijgemaakt kon worden, concludeerde hij, dat hetnbsp;..afsplitsbare ijzer� uit een andere ijzerhoudende verbinding van het bloed stamt. Dezenbsp;verbinding zou volgens Barkan'�� een intermediaire rol spelen in de ijzerhuishouding.

Andere onderzoekers (Lintzel en Radeff��, Heilmeyer en Pl�tner^�, Moore e.m. ��) konden echter vaststellen, dat uit zuiver haemoglobine w�l ijzernbsp;wordt afgesplitst door de genoemde bewerking. De hoeveelheid daarvan houdt verbandnbsp;met het soort van zuur, dat wordt gebruikt. Moore e.m. �� konden bovendien

geen typische veranderingen aantoonen van het gehalte aan �afsplitsbaar ijzerquot; bij stoornissen in de ijzerstofwisseling en evenmin een relatie met het serumijzer.

Meermalen is aangetoond (Kennedy Helmer en Emerson�^, Heil-m e y e r e.m. i�) dat het geheele ijzergehalte van het bloed, afgezien van de zeer kleine hoeveelheid, die het serum bevat, berust op het daarin voorkomende haemo-globine. zoodat het bestaan van een andere ijzerhoudende verbinding in het bloednbsp;onwaarschijnlijk is. Miller en H a h n beschouwen het �leicht abspaltbare Blut-eisen� als een kunstproduct.

Barkan*� *� meent nu, dat in de circuleerende roode bloedcellen een deel van het haemoglobine wordt omgezet in �pseudo-haemoglobine�, dat zich slechts in enkelenbsp;eigenschappen van de roode bloedkleurstof zou onderscheiden, b.v. in een losserenbsp;binding van het ijzer, zoodat dit door de inwerking van zuur kan worden vrijgemaakt.nbsp;Ook in vivo zou, volgens Barkan, dit pseudo-haemoglobine in de bloedcellennbsp;worden afgebroken, waarbij ijzer en bilirubine vrijkomen, die deels naar het serumnbsp;overgaan. Deze afbraak van de bloedkleurstof in het stroomende bloed is echter nognbsp;geenszins bewezen.

Het volwassen organisme bevat omstreeks 4 gram ijzer, die over de volgende fracties verdeeld zijn:

1. nbsp;nbsp;nbsp;Het haemoglobine-ijzer. Daar het ijzergehalte van normaal bloednbsp;54 mgr per 100 cc is, bedraagt deze fractie bij een bloedvolume vannbsp;5 liter: 2,7 gram.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Het dep�tijzer in het r.e.s. (lever, milt, beenmerg, enz.) Op grondnbsp;van de verrichte analyses blijkt zich in de lever ruim 300 mgr ijzer tenbsp;bevinden en in de milt omstreeks 150 mgr.

3. nbsp;nbsp;nbsp;Het weefselijzer. De juiste hoeveelheid ijzer, die in de anderenbsp;organen voorkomt, is niet bekend: Morawitz^s schat deze op 1 gram.nbsp;Indien echter bij den mensch dezelfde verhouding tusschen het weefselen haemoglobineijzer mag worden aangenomen als bij-den hond bestaat,nbsp;dan zou de hoeveelheid ongeveer 2 gram bedragen en dus het totalenbsp;ijzergehalte omstreeks 5 gram zijn (Heath en Pateks^).

4. nbsp;nbsp;nbsp;Het serumijzer. Deze zeer kleine ijzerfractie bedraagt gemiddeldnbsp;120 y %, dus in totaal ongeveer 3 mgr.

De ijzerhuishouding heeft tot taak een bouwsteen te leveren aan het beenmerg voor de bloedkleurstofproductie en aan de weefsels voor denbsp;vorming van zeer belangrijke celstofwisselingsfermenten. De opbouw ennbsp;afbraak van deze fermenten ontgaan vrijwel geheel aan onze waarneming.nbsp;Van het haemoglobine weten we echter zeker, dat het voortdurend doornbsp;het r.e.s. (dus voornamelijk in de lever en de milt) wordt afgebroken.nbsp;Indien de levensduur van de roode bloedcellen op 30 dagen mag worden

van de dep�torganen gaat hiervan niets verloren; er wordt n.1. geen ijzer uitgescheiden (zie volgend hoofdstuk). Deze organen geven in denzelfdennbsp;tijd een even groote hoeveelheid ijzer af, welke in het beenmerg wordtnbsp;vastgelegd voor de vorming van een aequivalente hoeveelheid nieuwenbsp;bloedkleurstof. Op deze wijze blijven het quantum haemoglobine (ijzer)nbsp;en reserve-ijzer steeds gelijk.

De hoeveelheid dep�tijzer verandert alleen in abnormale omstandigheden en wel in vermeerderenden zin, indien door het toedienen van ijzerpreparaten veel van dit metaal wordt opgenomen of als door eennbsp;abnormale bloedafbraak veel ijzer wordt vrijgemaakt. Ook bij denneonatusnbsp;is dit vermogen tot opstapeling van het ijzer gebleken. Anderzijds vermindert de hoeveelheid, wanneer het organisme door bloeding of gravidi-teiten veel ijzer verliest, indien tenminste door resorptie uit de voedingnbsp;dit verlies niet snel genoeg kan worden aangevuld.

Al deze omstandigheden uiten zich eveneens in het serumijzerniveau, dat daardoor een zoo belangrijk gegeven bij de studie van de ijzerhuis-houding is geworden. Ook deze ijzerfractie wordt in hoofdzaak door denbsp;haemoglobinestofwisseling beheerscht. Indien hierin evenwicht bestaat,nbsp;schommelt het serumijzergehalte om een zeker gemiddelde. Het vermeerdert echter wanneer de bloedafbraak pathologisch versterkt is en eveneens, doch tijdelijk, als veel ijzer wordt opgenomen door het toedienennbsp;van een preparaat. Daarentegen treedt na een ijzerverlies een serum-ijzerdaling op, eenerzijds door een verminderde vulling van de dep�ts,nbsp;anderzijds door een overheerschenden bloedaanmaak.

Wanneer wij nu de gegevens, die bij gezonde individuen over het haemoglobine-, serum- en reserveijzer zijn gepubliceerd, samenvatten,nbsp;blijkt er een quantitatieve betrekking tusschen deze ijzerfracties innbsp;het lichaam te bestaan. Behoudens in de eerste weken, tijdens denbsp;bloedaanpassing van de zuigeling, kan deze verhouding gedurendenbsp;het geheele leven worden vastgesteld. Het parallelisme tusschen dezenbsp;,,levenscurven� komt in fig. 3 tot uitdrukking. Bij het jonge kind zijnnbsp;de hoeveelheden van alle ijzerfracties gering, om eerst op volwassennbsp;leeftijd een constant niveau te bereiken. Bij de vrouw ligt dit niveaunbsp;voor alle fracties -lager dan bij den man. Een belangrijke vraag is nunbsp;of deze geringere ijzervoorraad van het jonge, groeiende organismenbsp;en van de vrouw op een werkelijk ijzertekort, in pathologischen zin,nbsp;berust of op een physiologisch verschijnsel. Daar het hier gezonde

individuen betreft, is de eerste meening onwaarschijnlijk. Weliswaar worden eenerzijds bij het kind door den groei en anderzijds bij denbsp;vrouw door een voortdurend ijzerverlies hoogere eischen aan de ijzer-stofwisseling gesteld dan bij den man, doch deze behoefte kan doornbsp;resorptie uit de voeding worden gedekt. Bovendien wijzen de meestenbsp;onderzoekingen er op, dat het lagere gehalte aan haemoglobline ennbsp;serumijzer in het bloed van gezonde kinderen en vrouwen niet doornbsp;het toedienen van veel ijzer blijvend kan worden verhoogd. (Enkelenbsp;waarnemingen zijn, of schijnen, hiermede in tegenspraak; een voortzetting van dergelijke onderzoekingen is dus gewenscht). De quantita-tieve betrekking tusschen de ijzerfracties in het lichaam, die bij hetnbsp;kind en bij de vrouw op een lager niveau zijn gelegen dan bij dennbsp;man, is dus een physiologisch, endogeen geregeld verschijnsel.

Deze vaste verhouding wettigt o.i. de veronderstelling, dat het dep�tijzer voortdurend bij de haemoglobinestofwisseling is betrokkennbsp;en niet uitsluitend als een reserve mag worden beschouwd, die ongebruikt gereed ligt om een eventueel optredend ijzerverlies aan te vullen.nbsp;Deze hypothese is zelfs zeer waarschijnlijk. Immers, het ijzer, dat opnbsp;zekeren dag door het beenmerg wordt opgenomen (waarschijnlijknbsp;� 90 mgr), wordt niet tezelfdertijd als nieuw gevormd haemoglobinenbsp;..afgeleverd�, doch verblijft eenige dagen in het beenmerg, tot denbsp;jonge cel gerijpt is en in de circulatie wordt gebracht. De cyclus vannbsp;het ijzer is dus langer dan de levensduur van de roode cellen ennbsp;zoodoende kan niet all��n het haemoglobineijzer bij de afbraak ennbsp;opbouw zijn betrokken, doch moet ook (een deel van) het dep�tijzernbsp;rouleeren. Daar we niet weten hoe lang het ijzer in het beenmerg verblijft, alvorens het als haemoglobine in den bloedsomloop komt, kunnennbsp;we ook niet beoordeel en hoe veel van het dep�tijzer aan de haemoglobinestofwisseling moet meewerken.

Hij mans van den Bergh, Der Gallenfarbstoff im Blute, Leiden 1918. Hij mans van den Bergh und Snapper, Berl. klin. Wschr, 1915, II,

Ten Bokkel Huinink, Ndld. Tschr. Geneesk. 3 (1941), 3321. Vannotti und Imholz, Z. exper. Med. 106 (1939), 597.

20 21nbsp;22

Schwartz, Baer und W eiser, Z. Kinderhk.

S c h w a r t z, Z. kiln. Med. 100 (1924), 117.

Adler und Adler, Z. Geburtsh. 101 (1932), 128.

Horvath and Hollosi, Am. J. Dis. Childr. 49 (1935), 689.

Sachs, Levine, Griffith and Hansen, Am. J. Dis. Childr. 56 (1938) ^ Kramann und Hoffmann, Arch. Gynak. 169 (1939), 659.

H e i 1 m e y e r und P 1 � t n e r, Das Serumeisen und die Eisenmangelkrankheit, Jena 1937.

Starkenstein und Weden, Arch, exper. Path. 134 (1928), 274. Gladstone, Am. J. Dis. Childr. 44 (1932), 81.

Pearce, Austin and Pepper, geref. door Lauda und H a a m 2�. Krumbhaar, Sang 6 (1932), 717.

Schmidt, geref. door Lauda und H a a m en L e d e r e r Schwartz, geref. door Lauda und H a a m 2�.

68 69nbsp;60nbsp;61nbsp;62nbsp;83

80 81nbsp;82

Waugh, Merchant and Maughan, Am. J. med. Sci. 198 (1939), 646. Vahlquist, Acta paediatr. 28 (1941), Suppl. V.

Moore, Minnick and* Welch, J. clin. Invest. 18 (1939), 543. Heilmeyer und S t � w e, Klin. Wsclir. 17 (1938), 925.

M a c k a y and Goodfellow, Nutrition anaemia in infants, London 1931, geref. door Vahlquist��.

Moore, Arrowsmith and Read, J, clin. Invest. 16 (1937), 613. Kennedy, J. biol. Chem. 54 (1927), 385.

Barkan und nbsp;nbsp;nbsp;S c h a 1 e s, Z.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;physiol. Chem. 248nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(1937),nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;96.

Barkan und nbsp;nbsp;nbsp;S c h a 1 e s, Z.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;physiol. Chem. 253nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(1938),nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;83.

Nog omstreeks het midden van de vorige eeuw werd door vele onderzoekers het vermogen van het lichaam om anorganische ijzerverbindin-gen uit den maagdarminhoud op te nemen, in twijfel getrokken. Het is dan ook moeilijk het bewijs hiervan te leveren. Het ijzer n.1., dat met denbsp;voeding en medicamenten door den mond wordt opgenomen, kan voornbsp;een zeer groot deel, zelfs meestal vrijwel geheel, weer in de ontlastingnbsp;worden teruggevonden. Men moet dan ook over een periode van eenigennbsp;duur de balans van het opgenomen en weer met de faeces verwijderdenbsp;ijzer opmaken om een verschil te vinden, dat, buiten de foutengrens vannbsp;de bepaling gelegen, een resorptie van ijzer aantoont. Een betrouwbarenbsp;ijzerbepaling in deze groote hoeveelheden faeces is moeilijk en was innbsp;dien tijd nog gebrekkig.

Vooral de physioloog B un g e t verdedigde krachtig de meening, dat alleen ijzer in organischen vorm, zooals het in de voeding voorkomt,nbsp;door den darm kan worden geresorbeerd en beschouwde de anorganische ijzerzouten als slechts giftige stoffen. Zijn overtuiging werd gesteund door SchmiedebergZ, Clo�tta3 4 en anderen. Uitnbsp;eidooier, varkenslever, bloed en andere voedingsbestanddeelen werdennbsp;op ingewikkelde wijze preparaten bereid, die onder den naam vannbsp;haematogen, ferratine, haemogallol enz. als organische ijzerverbindingennbsp;Werden beschouwd met groote therapeutische waarde. Toch kon spoedignbsp;de goede werkzaamheid van anorganische ijzersubstanties bij den lijdernbsp;aan bloedarmoede niet worden ontkend en werden hulphypothesen ingevoerd. Men nam aan, dat deze anorganische zouten zich bonden aannbsp;zekere substanties van den darminhoud, die anders een deel van hetnbsp;voedingsijzer onwerkzaam zouden maken en verklaarde aldus het nuttignbsp;effect (Bungel).

De leer van Bunge hield niet lang stand. Zijn werk heeft echter de groote verdienste gehad de aandacht te vestigen op het belang van denbsp;ijzerstofwisseling en het voedingsijzer en aanleiding gegeven tot eennbsp;groot aantal onderzoekingen.

Omstreeks 1900 schreven AbderhaldenS, Jaguet^, Eger'^ en anderen, dat zoowel de anorganische als organische ijzerverbindingennbsp;door het darmkanaal konden worden opgenomen en de bloedvormingnbsp;bevorderden. �Freilich gibt es ja die Bestatigung einer Jahrhundertenbsp;alten Erfahrung, die durch das unberechtigte in der Vordergrundstellennbsp;sogenannter organischen Eisenpraparate bei keinem n�chternen Arztenbsp;ersch�ttert werden konnte� (Eg er).

Als uiting van deze opvatting werden de ijzerpreparaten in hoofdzaak ingedeeld naar het ijzergehalte en verder naar de min of meer moeilijkenbsp;afsplitsing van het ijzer daaruit. Men was nog onkundig van de grootenbsp;beteekenis, die de chemische en physische structuur van de ijzerverbindingen heeft voor het lot van het preparaat in het maag-darmkanaal ennbsp;na de resorptie, in het organisme. Bij sommige onderzoekingen werd alsnbsp;anorganische verbinding het metallische ijzer of ferro-zout gebruikt, bijnbsp;anderen een 3-waardige of een complexe ijzerverbinding, waarvan wijnbsp;thans weten dat ze geheel verschillende eigenschappen bezitten. Denbsp;waarnemingen over de resorptie van organische ijzerpreparaten werdennbsp;deels gedaan met haemoglobinederivaten, waarin het ijzer zeer vastnbsp;gebonden is, deels met de genoemde, kunstmatig bereide ijzerproductennbsp;van Bunge, Schmiedeberg enz., die bovendien gebleken zijn geen organische verbindingen te zijn, doch uit ijzerhydroxyde in collo�dale oplossing te bestaan (Heubner^). Geen wonder dat de conclusies, die uitnbsp;de zeer talrijke experimenten werden getrokken, dikwijls tegenstrijdignbsp;en verwarrend waren.

Ook de waarnemingen over de opneming van ijzer uit een bij het proefdier ge�soleerde darmlis hadden zeer verschillende uitkomsten gegeven (V o i t 9, C 1 o � 11 a 4),

Eenzelfde opstelling echter werd omstreeks 1914 door Matsumura en Heubner gebruikt en leidde tot een resultaat, dat, in 1924 doornbsp;H e u b n e r to) gepubliceerd, van zeer groote beteekenis voor de studienbsp;van de ijzerresorptie is geworden. Zij spoten bij een reeks honden innbsp;een afgebonden duodenumlis allerlei ijzerpreparaten en bepaalden nanbsp;Yi a 1 dag de hoeveelheid ijzer, die nog in de lis aanwezig was. Bij geen

van de proeven kon een duidelijke vermindering aangetoond worden: bij die echter, waar ferrosulfaat was ingespoten, viel op, dat de darmlisnbsp;zich geheel met vocht had gevuld. Om nu de werking van het sulfaat-ion uit te schakelen werd van te voren bariumchloride toegevoegd,nbsp;zoodat zich ferrochloride kon vormen. Onder deze omstandigheden tradnbsp;een duidelijke vermindering van het ijzergehalte in de lis op, waarmeenbsp;was aangetoond, dat het ijzer in den vorm van ferro-ionen goed wordtnbsp;geresorbeerd. Heubner^ stelde nu een andere indeeling van de ijzer-preparaten voor met als eerste groep de verbindingen, die het ijzernbsp;als 2-waardige ionen bevatten, waartoe hij ook het metallische ijzernbsp;rekende, dat in de maag ferro-ionen vormt. Hierdoor werd voor hetnbsp;eerst het groote belang van de valentie en de binding van het ijzer innbsp;een preparaat naar voren gebracht.

Met behulp van zorgvuldig uitgevoerde balansproeven werd deze gedachte van Heubner uitgewerkt door L i n t z e 1 ^ 12. Bij een dieetnbsp;met een constant ijzergehalte bleek hem bij normale proefpersonen denbsp;balans steeds in evenwicht te zijn: per dag bevatte de faeces evenveel ijzernbsp;als de voeding. L i n t z e 1 voegde nu telkens 50 mg van een ijzer-verbinding aan het dieet toe en bepaalde in de volgende dagen hoeveelnbsp;daarvan in de ontlasting kon worden teruggevonden. Hieruit kon hij denbsp;retentie berekenen en de opvatting van Heubner bevestigen. Het bleeknbsp;n.1., dat alleen de ijzer-ionen bevattende preparaten (in deze doseering!)nbsp;duidelijk werden geretineerd; de 3-waardige echter in gelijke hoeveelheidnbsp;als de 2-waardige. Andere nog te noemen onderzoekingen toonden aan,nbsp;dat de ferri-ionen in de maag worden gereduceerd en dus ook als ferro-ionen worden geresorbeerd. Bij de proeven van Lintzel geschiedde dezenbsp;reductie dus blijkbaar volledig.

Nu men zich de groote beteekenis bewust werd, die de aard van het ijzerpreparaat heeft voor de mogelijkheid tot resorptie en dus voornbsp;de therapeutische werking, werden de resultaten van de vroegere onderzoekingen in een ander licht gezien en volgden weer vele experimentennbsp;om de eigenschappen van de zoo talrijke ijzerverbindingen te toetsen.nbsp;In het groote werk, dat Stark ensteinis in 1934 over de ijzerstof-wisseling schreef, worden deze vroegere en nieuwe waarnemingen,nbsp;Waarvan er vele onder zijn leiding geschiedden, uitvoerig beschreven.

Het bleek hem, dat men bij een indeeling van de ijzerverbindingen op zuiver chemische gr�nden een aantal groepen verkrijgt, waarvan denbsp;representanten in het organisme hetzelfde lot ondergaan, wat betreftnbsp;resorptie en gedrag in het bloed en de lichaamscellen (Starken-stein 13a 14).

zooals metallisch ijzer, ferrochloride, -jodide, -sulfaat, -nitraat, -acetaat, -lactaat, -carbonaat, enz.

zooals ijzeroxyde en hydroxyde, ferrichloride, -sulfaat, -nitraat, -acetaat, enz,

Bezien wij thans aan de hand van deze gegevens hoe de preparaten van deze groepen zich in het milieu van het maagdarmkanaal gedragen,nbsp;hoe daarbij de vooruitzichten zijn om te worden geresorbeerd en hoe zijnbsp;in het bloed en de weefsels worden verwerkt.

ad A 1. De eenvoudige ferro-verbindingen, voorzoover deze oplosbaar zijn, bevatten ferro-ionen, die, zooals beschreven, door den darmwandnbsp;worden opgenomen. In het bloed worden zij, volgens de onderzoekingennbsp;van Starkenstein door het oxy-haemoglobine tot ferri-ionennbsp;geoxydeerd en dan aan serumglobulines gekoppeld. Het opgenomen ijzernbsp;circuleert dus als een inactieve complexe ferri-eiwitverbinding als anorganisch gebonden ijzer door het bloed. Deze transportvorm zou dannbsp;door zure valenties van de lichaamscel worden ge�oniseerd. De vrijkomende ferri-ionen zijn voor het celeiwit giftig en verklaren, indien zijnbsp;in groote hoeveelheid ontstaan, de toxische werking. Zij worden in denbsp;cel echter gereduceerd en met behulp van de celkern in het beenmergnbsp;tot haemochromogeen en in andere weefsels waarschijnlijk tot fermentennbsp;(b.v. ademhalingsferment) opgebouwd.

Bij de resorptie van het ferro-ion door den darm speelt misschien ook het anion een rol. Zoo vond Starkenstein dat uit de afgebonden maag wel het ferro-chloride, echter nauwelijks het ferrosulfaat wordtnbsp;opgenomen, hetgeen overeenkomt met de beschreven proeven vannbsp;Heubner, Starkenstein schrijft dit toe aan de oplosbaarheid in

lipo�den van het chloride en wijst op het histochemisch beeld van de ijzerresorptie, dat volgens H � b e r 16 door het intra-epitheliale voorkomen van ijzer eveneens duidt op resorptie in lipo�d-oplosbaren vorm.nbsp;Starkenstein meent, dat alle zouten door het chloride-gehalte vannbsp;de maag in ferro-chloride worden omgezet en beschouwt dit als denbsp;,,physiologische ijzerverbinding� waarin de resorptie plaats vindt.nbsp;Andere onderzoekers (LintzeH�', S�llmannis) echter verdedigennbsp;de opvatting, dat de opneming in den vorm van het zeer diffundeerbaarnbsp;ferro-bicarbonaat geschiedt.

Uit de in water onoplosbare verbindingen van deze groep, zooals het metallisch ijzer, ferro-carbonaat en -phosphaat, moet de maag ferro-ionennbsp;vrijmaken wil er resorptie optreden. De oplosbaarheid van ferrumnbsp;reductum in zuren en in maagsap is uitvoerig bestudeerd. Het lost opnbsp;volgens de formule Fe2 rk 2 HCl = H2 FeCl2, zooals reeds doornbsp;Schirokaueri� en Heubner^ werd aangetoond. Het ferrumnbsp;reductum werd daarom in de groep van de ferro-verbindingen opgenomen. De oplosbaarheid in 0,1 N zoutzuur, in organische zuren en innbsp;maagsap is vooral bekend door de onderzoekingen van B a u e r 20_nbsp;Reimann en Fritsch 21^ die steunen op waarnemingen in vitronbsp;zoowel als in vivo. Zij zijn van groot belang gebleken voor de verklaringnbsp;van de klinische ervaringen met ijzerpreparaten. In de eerste plaats bleeknbsp;van een zekere hoeveelheid ferrum reductum des te meer te wordennbsp;opgelost naarmate er meer zoutzuur in het maagsap aanwezig was. Wanneer het maagsap geen vrij HCl bevat, geven organische zuren en zurenbsp;zouten (phosphaten en carbonaten) het toch een zure reactie, zoodatnbsp;men b.v. een pH van 3,5�6 vindt. Ook door zulk maagsap wordt eennbsp;deel, alhoewel veel kleiner, van het ferrum reductum in oplossing gebracht. De hoeveelheid ferro-ionen, die in het maagsap ontstaat, is dasnbsp;ongeveer parallel aan den zuurgraad ervan. Een belangrijke bevinding bijnbsp;deze onderzoekingen was verder, dat de oplossing in sterke mate bevorderd wordt door het vergrooten van de hoeveelheid ferrum reductum,nbsp;vooral indien de zuurgraad van het maagsap gering is. Dit verklaart denbsp;hooge doseering, welke men voor het bereiken van therapeutisch effectnbsp;moet toepassen, vooral bij het bestaan van achloorhydrie. Wanneer denbsp;reactie van het maagsap het neutrale punt (pH 7) nadert, bleek vrijwelnbsp;geen ijzer meer te worden opgelost.

ad A 2. De 3-waardige ijzer-ionen hebben de eigenschap eiwitten te denatureeren. De preparaten van deze groep vormen dus met de eiwittennbsp;van den maaginhoud en maagwand een onoplosbare ferri-eiwitverbinding.

Door de werking van de fermenten in het maagsap wordt nu de eiwit-component afgesplitst en komen ferri-ionen vrij. Het maag- en darmsap hebben, zoowel als de spijsbrij, een sterk reduceerend vermogen, zooalsnbsp;door de proeven van A m a t s u 22 en later door Starkenstein ennbsp;W e d e n 23 en door S � 11 m a n n is aangetoond. De ferri-ionen, dienbsp;door het maagsap worden vrijgemaakt, bleken zoowel in vitro als innbsp;vivo daardoor tot ferro-ionen te worden gereduceerd en aldus geschiktnbsp;gemaakt voor resorptie. Zoowel deze reductie als de splitsing van hetnbsp;neergeslagen eiwit worden door een hoogen zuurgraad van het maagsapnbsp;bevorderd. Toch is doorgaans de omzetting van deze preparaten totnbsp;ferro-ionen niet volledig, waardoor, zooals later zal blijken, uit dezenbsp;verbindingen minder ijzer wordt opgenomen dan uit gelijke hoeveelhedennbsp;ferro-ijzer.

Uit de niet in water oplosbare verbindingen, als ijzer-oxyde en -hydroxyde ontstaan in het maagsap slechts zeer weinig ferri-ionennbsp;(B a u e r 20), die ook de beschreven omzettingen ondergaan. Zij hebbennbsp;dan ook geringe therapeutische waarde.

ad B 1. Deze complexe verbindingen vormen reeds in zwak zuur milieu ferri-ionen en zullen zich dus in de maag gedragen als de juist beschreven groep A 2. Zij worden dus tenslotte als ferro-ion geresorbeerd. Misschien kan een deel van deze ionen als ferro-zout van het polycarbon-zuur den darm bereiken en daar in alcalisch milieu weer een complex-verbinding vormen; misschien ook kan een deel van het preparaat ongesplitst den darm bereiken. Deze complexe verbindingen zouden vanuitnbsp;alcalisch milieu rechtstreeks kunnen worden opgenomen en als inactievenbsp;substanties in het bloed circuleeren evenals het onder A 1 genoemdenbsp;ferri-globulinecomplex (Starkenstein

ad B 2. Deze alcalische preparaten bevatten ijzerhydroxyde, met suikers of eiwitten in collo�dale oplossing gehouden. Zij gedragen zichnbsp;in de maag als ferri-hydroxyde, waaruit slechts weinig ionen wordennbsp;gevormd (Schirokaueris). In het bloed gebracht worden zij innbsp;weinige minuten aan de circulatie onttrokken door het reticulo-endo-theliale systeem (Starkenstein i^3_ Moore e.m. ).

ad C 1. Uit de ijzerzouten van het cyaanwaterstofzuur wordt het organisch gebonden ijzer noch in het maag-darmkanaal, noch in de weefsels vrijgemaakt. Bovendien worden deze zouten weer geheel door het organisme uitgescheiden; zij zijn dan ook niet pharmacologisch werkzaam.

ad C 2. Vele onderzoekers hebben zich bezig gehouden met de afbraak, die de bloedkleurstof in het maag-darmkanaal ondergaat. In vitro wordtnbsp;door de inwerking van het maagsap gedurende meerdere uren nauwelijks 5 % van het ijzer geioniseerd (Barkan 24 en Lintzel^s). Ooknbsp;uit andere waarnemingen van C 1 o � 11 a 3 4^ L i n t z e 112, H a u r o-w i t z 26^ Reimann en Fritsch27_ gnz. is gebleken, dat de bloedkleurstof, die met de voeding of door bloeding in het spijsverteringskanaal komt, geen rol speelt als ijzerbron voor het organisme.

Wanneer we deze experimenteel verkregen gegevens overzien, blijkt in de eerste plaats de werkzaamheid van een ijzerpreparaat niet uitsluitend van de resorptie af te hangen, doch ook van de wijze waarop hetnbsp;door het organisme verwerkt wordt. Zoo worden de cyaanwaterstofzurenbsp;Zouten niet door de weefselcellen gesplitst en weer uitgescheiden en hetnbsp;collo�dale ijzerhydroxyde onmiddellijk in het r.e.s. vastgelegd. In de 2enbsp;plaats blijken van de werkzame substanties alleen de eenvoudige ferro-verbindingen rechtstreeks door den maag-darmwand te worden opgenomen. Vanuit alcalisch milieu zouden ook de anorganische complexenbsp;zouten kunnen worden geresorbeerd. Deze vallen echter in de maagnbsp;uiteen, waarbij ferri-ionen ontstaan. Uit alle preparaten, die het ijzer nietnbsp;in den vorm van ferro-ionen bevatten, moeten deze ionen dus gevormdnbsp;worden om resorptie mogelijk te maken. Deze vorming geschiedt des tenbsp;beter naarmate de zuurgraad van het maagsap hooger is en de overmaatnbsp;van het preparaat grooter.

De eenvoudige ferro-zouten blijken dan ook een ijz�rbron te zijn, die, onafhankelijk van den zuurgraad van het maagsap, reeds in kleine hoeveelheid een goede resorptie waarborgt (afgezien van weinig uitzonderingen, die later in dit hoofdstuk genoemd zullen worden). De anderenbsp;ijzerpreparaten moeten daarentegen in veel grootere doses worden toegediend om, vooral bij het bestaan van achloorhydrie, in voldoende matenbsp;in het organisme door te dringen.

Vele ervaringen, die bij pati�nten werden opgedaan en in de literatuur zijn neergelegd, bevestigen de genoemde experimenteel gegronde conclusies. Eenige daarvan zullen hier worden genoemd.

heeft op het therapeutisch effect van die preparaten, die het ijzer niet als ferro-ion bevatten. Zoo zagen Bethell e.m. 28, dat pati�nten, dienbsp;vrij zoutzuur in het maagsap hadden, sneller en bij lagere doseering opnbsp;ijzer reageerden dan anaemische zieken met achloorhydrie. Ooknbsp;H e a t h 29 vond een geringere reactie op ferri-ammoniumcitraat bij hetnbsp;ontbreken van vrij zuur in de maag, Een zeer kleine dosis ferrum reduc-tum heeft alleen effect bij een normalen zuurgraad van het maagsap ennbsp;niet bij achylie (Reimann en Fritsch2i). Het toevoegen van verdund zoutzuur kan dan de werking verbeteren. Bij een hooge doseeringnbsp;is de invloed van het maagzuur of toegevoegd zuur niet meer duidelijknbsp;(Witts^o). Minot en H e a t h 31 namen eveneens waar, dat denbsp;reticulocytenstoot en de stijging van het gehalte aan haemoglobine ennbsp;cellen van het bloed doorgaans steiler zijn bij pati�nten, die vrij zoutzuurnbsp;in het maagsap uitscheiden, dan bij het bestaan van een achloorhydrie.nbsp;Al deze waarnemingen belichten dus het belang van het maagzuur voornbsp;de vorming van de ferro-ionen.

De beteekenis van valentie en binding van het ijzer voor de werkzaamheid van het preparaat.

De betere werkzaamheid van het 2-waardige ijzerzout is herhaaldelijk aangetoond met behulp van den z.g. dubbelen reticulocytenstoot. Na hetnbsp;inzetten van de behandeling van een anaemischen pati�nt met een ferri-zout geeft een equivalente hoeveelheid ferro-verbinding opnieuw eennbsp;reticulocytenstoot en een snellere stijging van het haemoglobinegehaltenbsp;van het bloed (Reimann en Fritsch2i. W itts32^ Heath29).

Zeer duidelijk blijkt ook uit de ervaringen aan het ziekbed het verschil tusschen de kleine doses, die van een ferro-ionhoudend preparaat gegeven worden en de veel grootere hoeveelheden, waarin de andere verbindingen moeten worden toegediend. Zoo beschrijft W i 11 s 32 33 eennbsp;groote reeks lijders aan chlorosis tarda, waarvan 80 % genazen door eennbsp;dagelijksche dosis van slechts 100 mg ferro-ijzer. Daarentegen adviseerennbsp;S c h u 11 e n 34 35 en anderen het ferrum reductum in een doseering vannbsp;5�10 gr te gebruiken om een zeker effect te verkrijgen, terwijl van hetnbsp;ferri-natriumcitraat gewoonlijk 6 gr per dag wordt gegeven (M c C a n c enbsp;en W iddowson36).

Om de werkzaamheid van een preparaat te kunnen beoordeelen en vergelijken met die van andere verbindingen, is het meten van den zoonbsp;wisselenden reticulocytenstoot niet geschikt gebleken. Wel echter kan denbsp;stijging van het haemoglobinegehalte worden gebruikt, mits men metnbsp;elk preparaat waarnemingen verricht bij een reeks van pati�nten, lijdende

aan dezelfde soort van anaemie in ongeveer hetzelfde stadium (Fuller-t o n 39, Witts 30 32). Zeer geschikt daarvoor is de chlorosis tarda, een anaemie, die spontaan geen neiging tot verandering vertoont.

W i 11 s 32 verzamelde uit de literatuur de gemiddelde werkzame dag-doses van allerlei ijzerpreparaten. Dit zijn doseeringen, die bij een pati�nt, lijdende aan chlorosis tarda met een haemoglobinegehalte lager dannbsp;50 %, een dagelijksche stijging geven van 1 % of meer. (tabel 5).

Tabel 5. Gemiddelde werkzame dosis van ijzerpreparaten en het percentage, dat voor haemoglobinevorming wordt gebruikt (naar Witts).

Uit deze ervaringen blijkt, dat de therapeutische activiteit van een ijzerpreparaat evenredig is met de oplosbaarheid en het gemak, waarmeenbsp;ferro-ionen in vrijheid kunnen worden gesteld. Het metallisch ijzer, denbsp;collo�dale en complexe verbindingen moeten in dagelijksche doses wordennbsp;toegediend, die een ijzergehalte van 1 gr of meer bevatten, terwijl slechtsnbsp;100 a 200 mg ijzer in den vorm van een ferro-zout dezelfde werkingnbsp;hebben. Ook Blaudsche pillen werken doorgaans in deze hoeveelheidnbsp;(W itts33), hoewel soms iets meer hiervan moet worden gegeven, hetgeen wellicht in verband staat met den voor resorptie ongunstigen vormnbsp;van deze spoedig hard wordende pillen. Voor zoover de sterk etsendenbsp;ferri-ionhoudende substanties voor therapeutische doeleinden zijn gebruikt, bleken deze als werkzame dagdosis ruim 400 mg te moetennbsp;bevatten. De geringere werkzaamheid van deze verbindingen werd ook

bewezen met behulp van den z.g. dubbelen reticulocytenstoot, zooals hierboven werd beschreven: bovendien toonen de later te noemen belastin gscurven hetzelfde aan.

Uit de stijging van het haemoglobinegehalte kan men berekenen welk deel van het toegediende ijzer voor de vorming van bloedkleurstof isnbsp;gebruikt: de utilisatie van het ijzer. Wanneer n.1. het haemoglobinegehalte met I % stijgt, is het ijzergehalte van 100 cc bloed met mgnbsp;toegenomen en zal dus, indien het bloedvolume ongeveer 5 L bedraagt,nbsp;omstreeks 25 mg ijzer gebruikt zijn. Men mag verwachten, dat het nuttignbsp;effect des te hooger zal zijn naarmate meer van het toegediende ijzernbsp;wordt geresorbeerd. Uit de laatste kolom van tabel 5 blijkt dan ook denbsp;utilisatie van de ferro-verbindingen 6�25 % te bedragen, tegenovernbsp;0,5�6 % van de overige preparaten, die immers in overmaat moetennbsp;worden toegediend om een voldoende resorptie te bewerken.

Sommige onderzoekers hebben behalve het nuttig effect van het toegediende ijzer, ook de hoeveelheid bepaald, die door het lichaam wordt geretineerd. Zooals reeds eerder werd opgemerkt is het verrichten vannbsp;deze balansproeven een omvangrijk werk. Daartoe werden gedurendenbsp;perioden, wisselend van I tot 6 weken, bij anaemische pati�nten en bijnbsp;gezonden nauwkeurig de hoeveelheden ijzer bepaald, die per os wordennbsp;opgenomen en met de ontlasting verwijderd. De resultaten van de meestenbsp;van deze proeven hebben wij in tabel 6 samengevat.

Uit de balansproeven is in de eerste plaats gebleken, dat de anaemische pati�nt belangrijk meer van het toegediende ijzer retineert dan de normale mensch. Ondanks de groote hoeveelheden ferro-ionen, die in hetnbsp;maag-darmkanaal werden gebracht, resorbeerden de gezonde proefpersonen slechts 0,5�10 % ervan. Toch kunnen, in verloop van meerdere weken, hoeveelheden van 5 gr 44^ zelfs 8 gr 42, in het organismenbsp;doordringen: een quantum dus, dat grooter is dan het normale ijzergehalte van het lichaam en ruim 3 maal het haemoglobineijzer overtreft.nbsp;De dep�torganen kunnen blijkbaar zeer veel ijzer herbergen.

Bij lijders aan bloedarmoede bleek de ijzerretentie grooter te zijn. Van het toegediende ijzer werd 11�71 % geresorbeerd. Zoo werd soms innbsp;9 dagen 2,5 gr ^2, in 24 dagen bijna 9 gr 43 opgenomen. Ook uit betrekkelijk kleine doses kan de anaemische pati�nt veel ijzer betrekken.nbsp;Reimann en Fritsch4(i vonden een retentie van meer dan 1 grnbsp;ijzer door de toediening gedurende 3 weken van 100 mg per dag alsnbsp;ferro-chloride.

Alleen Fowler en Barerzagen bij hun proeven geen verschil tusschen de resorptie bij gezonden en lijders aan bloedarmoede. Tochnbsp;wijzen, behalve de genoemde balansproeven, ook andere onderzoekersnbsp;op dit verschijnsel. H a h n e.m. 46 vergeleken de retentie van z.g.nbsp;,,labelled iron� bij gezonde en door verbloeding geanaemiseerde honden.nbsp;Dit ijzer is radioactief gemaakt ferrisulfaat en kenmerkt zich door denbsp;uitzending van j8 stralen, waarvan de intensiteit met behulp van eennbsp;teller van Geiger-M�ller gemeten kan worden. De normale hondennbsp;resorbeerden slechts 0,15 % van het toegediende ijzer, terwijl bij denbsp;anaemische honden 4�12,7 % in het organisme kon worden teruggevonden. Dit ijzer werd vnl. in de roode bloedcellen aangetroffen, waarin hetnbsp;reeds na 1 dag, ja zelfs na 6 uur, kon worden aangetoond.

De gretigheid waarmee het ijzer geresorbeerd wordt hangt dus samen met de ijzerbehoefte van het organisme. Het mechanisme, hetwelk ditnbsp;voor het lichaam zoo nuttige verschijnsel bewerkt, is niet bekend en zalnbsp;later nogmaals ter sprake komen.

In de tweede plaats is de retentie a[hankelijk gebleken van de grootte van de toegediende hoeveelheid ijzer. Doorgaans is de retentie grooter

naarmate meer ijzer wordt toegediend; tegelijk passeert dan echter ook een grooter deel ongebruikt den darm, zoodat percentsgewijze de retentienbsp;lager is. Zoo werd per dag van 100 mg ferro-ijzer (in den vorm vannbsp;ferrochloride) gemiddeld 50 mg geresorbeerd terwijl van 600 mgnbsp;ferro-ijzer (in den vorm van Blaudsche pillen) gemiddeld 163 mg werdennbsp;opgenomen De retentie is dus relatief het hoogst bij de minimumnbsp;effectieve dosis en het laagst bij de optimale dosis en daarboven, waarbijnbsp;geen meerdere resorptie plaats vindt. Ook de balansproeven vannbsp;L i n t z e 1 11 12 toonden reeds aan, dat boven een zekere dosis (optimalenbsp;dosis) de retentie niet toeneemt en dus percentsgewijze daalt.

Evenals de retentie gedraagt zich doorgaans de utilisatie. Ook deze is relatief hooger bij een kleine ijzerdoseering dan bij een grootenbsp;(W itts33_ Heath 29^ Y/ hippie e.m. n, tabel 5 en 6), waarschijnlijk tengevolge van de eveneens hoogere retentie. Toch is het nuttignbsp;effect van het toegediende ijzer zeker geen betrouwbare maat voor denbsp;ijzerresorptie. Dit heeft men wel gemeend toen door Heath e.m. 48 gnnbsp;W hippie e.m. 47 werd gevonden, dat parenteraal gegeven ijzer vrijwelnbsp;geheel in haemoglobine werd omgezet. De balansproeven hebben echternbsp;geleerd, dat uan het per os geretineerde ijzer slechts een deel (zie tabel 6)nbsp;en wel een zeer wisselend deel 42 43_ voor de bloedkleursto[vorming wordtnbsp;gebruikt. Dit deel wordt het antianaemisch effect genoemd. Blijkbaarnbsp;bepalen de activiteit van het beenmerg, de affiniteit van de overige weefsels en wellicht nog andere factoren, welk deel voor den bloedopbouwnbsp;zal worden gebruikt. Uit de verrichte balansproeven (tabel 6) krijgt mennbsp;den indruk alsof de betere utilisatie van de ferro-zouten meer berustnbsp;op een grooter antianaemisch effect van het geretineerde deel, dan opnbsp;een betere resorptie t.o.v. het ferri-ammoniumcitraat. De individueelenbsp;verschillen tusschen de pati�nten spelen echter in dit kleine materiaalnbsp;een te groote rol om deze conclusie te mogen trekken.

Bij de hooge doseeringen, die bij deze balansproeven werden gebruikt, bleek de zuurgraad van den maaginhoud geen duidelijken invloed tenbsp;hebben. Fowler en Barer 45 vonden echter, dat de retentie vannbsp;kleine hoeveelheden ijzer, zooals b.v. in de voeding voorkomen, door hetnbsp;zuur van de maag bevorderd wordt.

Daar de ijzerresorptie door zoovele factoren be�nvloed wordt, zooals de ijzerbehoefte van het organisme, de activiteit van de haemopo�se, dennbsp;zuurgraad van het maagsap en wellicht nog andere omstandigheden,nbsp;kan men begrijpen, dat de retentie van steeds dezelfde hoeveelheid vannbsp;een ijzerpreparaat bij 10 pati�nten kan varieeren tusschen 14 ennbsp;71 % Het aantal verrichte balansproeven is dan ook zeker te gering

om aan te kunnen toonen, dat bepaalde verbindingen beter geresorbeerd worden dan andere.

Het ijzergehalte van de dagelijksche voeding wordt op ongeveer iO�25 mgr geschat (Reimann en Fritschl^'^, L i n t z enbsp;L e d e r e r 49). Uit de tabellen van S c h a 11 93 hebben wij de uitkomsten van de ijzeranalyses van de belangrijkste voedingsmiddelen verzameld en deze uitkomsten (uitgedrukt als Fe203) omgerekend tot hetnbsp;werkelijke gehalte aan Fe, met behulp van de factor 0.7.

Over de wijze, waarop het ijzer in het voedsel voorkomt is weinig bekend: vermoedelijk is het doorgaans aan eiwitten gebonden. In hetnbsp;spijsverteringskanaal moet het ijzer echter uit de binding worden vrijgemaakt en tot 2-waardige ionen worden gereduceerd, alvorens te kunnennbsp;worden opgenomen. Reeds in 1910 heeft Schirokaueri9 kunnennbsp;aantoonen, dat na een gewonen maaltijd ge�oniseerd ijzer in de maagnbsp;ontstaat. Later bewees L i n t z e 1 de vorming van ferro-ionen, doornbsp;bij ratten na een maaltijd in de opengeknipte maag en het duodenum eennbsp;roode kleurstof te vormen met behulp van dipyridyl. Deze stof verbindt

zich n.I. alleen met ferro-ionen tot een roode complexverbinding. Wanneer hij het dipyridyl bij jonge ratten aan de voeding toevoegde, ontstond op den duur, blijkbaar doordat de ferro-ionen steeds werden gebonden,nbsp;een anaemie door ijzergebrek si.

De ionisatie van het voedingsijzer geschiedt door de inwerking van het maagsap. Uit alle voedingsmiddelen zal het echter niet even gemakkelijk kunnen worden vrijgemaakt. Wij beschreven reeds, dat van hetnbsp;haemoglobineijzer slechts een zeer klein deel kan worden opgelost, zoodatnbsp;het bloed, dat zich in de voeding bevindt, geen rol speelt als ijzerbronnbsp;voor het organisme. Ook uit eidooier wordt maar ongeveer 5 % van hetnbsp;ijzer voor resorptie geschikt gemaakt. Daarentegen uit lever, spinazie enz.nbsp;heeft men vrij veel ge�oniseerd ijzer zien ontstaan. Het kennen van hetnbsp;juiste ijzergehalte van de verschillende spijzen heeft dus weinig waarde,nbsp;zoolang wij niet van elk voedingsmiddel weten hoeveel ongeveer van hetnbsp;ijzer in de maag tot ferro-ionen kan worden gevormd.

De meest uitvoerige proeven over de inwerking van maagsap op het voedingsijzer zijn door Reimann en Fritsch^T genomen. Zij voegden lever, groenten en nog enkele andere voedingsmiddelen toe aan verzameld maagsap of brachten de spijs tijdelijk in de maag bij pati�nten,nbsp;lijdende aan een pylorusstenose. Het bleek hun, dat dan ongeveernbsp;1/4�1/3 deel van het ijzergehalte als ferro-ionen kon worden aangetoond. Des te hooger de zuurgraad van het maagsap was, des te meernbsp;ijzerionen er ontstonden. Daar de inwerking van het maagsap belangrijknbsp;meer ijzer vrijmaakt dan de werking van een even sterk zure, of zelfsnbsp;sterkere zoutzuuroplossing, spelen blijkbaar de fermenten van het maag-secreet bij dit proces een groote rol.

Het is niet met zekerheid bekend welk ferment voor de ijzerdigestie noodig is, er zijn echter waarnemingen, die er op wijzen, dat het pepsinenbsp;zou kunnen zijn.

Ook de proeven, die Lederer49 met eidooier heeft verricht, wijzen op de samenwerking van het zuur en de fermenten bij het vrijmaken vannbsp;het ijzer. Door normaal maagsap werd een zeker deel van het ijzer ge-ioniseerd (ongeveer 5%). Deze werking werd echter te niet gedaannbsp;door het maagsap tevoren te neutraliseeren met ammoniak en ook doornbsp;Het gedurende een uur op 100� te verhitten, waardoor de fermentennbsp;werden vernietigd. L e d e r e r heeft ook de werking van achylisch maagsap bestudeerd en hij koos daarvoor den maaginhoud van pati�nten,nbsp;lijdende aan chlorosis tarda en pernicieuze anaemie. Het sap bevatte nietnbsp;alleen geen vrij zuur, doch ook slechts zeer weinig totaal zuur, n.1.nbsp;maximaal 18 cc (getitreerd met loog en phenolphtale�ne). De zuurgraad

van deze secreten was dus zeer gering; nabij het alcalische punt. Er werd dan ook geen ijzer uit het eidooier vrijgemaakt. Wanneer hij echternbsp;het maagsap met zoutzuur aanzuurde, vertoonde dat van de chlorosisnbsp;tarda-pati�nten een geringe en dat van de lijders aan pern, anaemie eennbsp;normale werking, die te niet werd gedaan door het sap tevoren te verhitten. L e d e r e r concludeert hieruit, dat bij de eerstgenoemde ziekennbsp;de fermentproductie in de maag gestoord is, in tegenstelling tot denbsp;secretie bij de pern, anaemie. Het aantal waarnemingen is echter nognbsp;zeer gering.

Niet bij elke achloorhydrie (achylia simplex) is echter de ijzer vrijmakende werking uitgesloten, want in den regel is de fermentafscheiding intact en is het totale zuurgehalte hooger (20�50 cc), zoodat nog eennbsp;behoorlijk zure reactie in het sap bestaat (pH 3�6), voldoende om eennbsp;deel, hoewel kleiner dan normaal, van het ijzer te ioniseeren. Dit bleeknbsp;reeds uit de genoemde experimenten van Reimann en Fritsch,nbsp;en is in overeenstemming met de resultaten van de balansproeven vannbsp;Fowler en Barer 45^ die een matige resorptie van het voedingsijzernbsp;zagen bij het bestaan van een achloorhydrie. Door het toedienen vannbsp;verdund zoutzuur verbeterde in enkele gevallen de opneming van hetnbsp;ijzer.

Het voedingsijzer wordt dus voor een deel door de werking van het maagsap tot ferro~ionen opgelost en kan als zoodanig worden geresor-beerd. Dit deel is des te grooter naarmate het maagsecreet meer zuur ennbsp;fermenten bevat en is bovendien afhankelijk van de wijze waarop hetnbsp;ijzer in het voedingsmiddel is gebonden. Onder gunstige omstandighedennbsp;(goede voeding en normaal maagsap) zal waarschijnlijk ongeveer 5 mgrnbsp;ijzer per dag kunnen worden ge�oniseerd.

Uit het voorgaande is gebleken, dat de resorptie van ijzer hoofdzakelijk, zoo niet uitsluitend, in den vorm van ferro-ionen plaats vindt. Deze ionen ontstaan in de maag dank zij het gehalte aan zure en reduceerendnbsp;werkende substanties en worden mogelijk reeds voor een deel hiernbsp;geresorbeerd. Toch zal de resorptie in hoofdzaak vanuit het darmkanaalnbsp;moeten plaats vinden, waar, zooals bekend, de zuurgraad van het milieunbsp;verandert en tenslotte alcalisch wordt. Ferro-ionen nu, bestaan alleennbsp;in een zuur milieu. Zij gaan bij het minder zuur worden van de oplossing over in 3-waardige ionen, welke onmiddellijk veranderen in het

niet oplosbare ferrihydroxyde. Halvarsen en Starkey 53 vonden in een waterige oplossing bij een pH grooter dan 5 nog slechts zeernbsp;weinig ferro-ionen. Hoewel nu in den reduceerend werkenden inhoud vannbsp;het darmkanaal deze grens wellicht verschoven kan zijn, moet men tochnbsp;aannemen, dat bij alcalische reactie geen ferro-ionen meer bestaan ennbsp;dus geen resorptie plaats vindt.

Onder normale omstandigheden heerscht in de maag een pH van 1,0�3,0. De reactie van het duodenum is in nuchteren toestand doorgaans alcalisch, doch wordt bij het gebruik van voedsel spoedig zuurnbsp;(pH 3) door de zure spijsbrij. Hierbij voegen zich dan de alcalischenbsp;secreten van lever, pancreas en darmwand, waardoor de zuurgraad innbsp;het jejunum daalt (pH 4,5�6,5) om tenslotte in het ileum en colonnbsp;meestal zwak alcalisch (pH 7,4) te worden. Bij koolhydraatrijke voedingnbsp;kan in het colon ook een zwak zure reactie ontstaan. Hoewel dus denbsp;resorptie van ferro-ionen en misschien zelfs het ontstaan van ferro-ionennbsp;lager in den darm niet is uitgesloten, zal toch de ijzerresorptie in hoofdzaak plaats vinden in zuur milieu, dus in maag, duodenum en een deelnbsp;van het jejunum. Terwijl Starkenstein Je omstandigheden innbsp;het geheele darmkanaal voor resorptie geschikt acht, meenen daarentegen L e d e r e r 49 en S � 11 m a n n dat de opneming uitsluitendnbsp;tusschen pylorus en papilla Vateri geschiedt. Later in dit hoofdstuknbsp;zullen de gegevens besproken worden, die wij verkregen met behulpnbsp;van belastingscurven, waaruit blijkt, dat normaliter de resorptie innbsp;hoofdzaak van het duodenum uit, doch in abnormale omstandighedennbsp;ook een weinig lager in den darm kan plaats vinden.

Ook de vroeger veel verrichte histo-chemische onderzoekingen wezen op een localisatie van het resorptieproces in het duodenum en naastenbsp;omgeving. Na toediening van kleine doses ijzer kon men in de epitheel-cellen van genoemd darmgebied granulae zichtbaar maken, die als ge-resorbeerd ijzer werden beschouwd. Ook in het begin van het colonnbsp;werden deze korrels vaak gezien en dan als uitgescheiden ijzer opgevatnbsp;(zie bij uitscheiding). Een overzicht van deze onderzoekingen gevennbsp;Starkenstein ise gn Schmidt 54, De recente waarnemingen vannbsp;Maddock en Heath 55 maken echter waarschijnlijk, dat de beschreven histo-chemische beelden berusten op verontreinigingen vannbsp;de gebruikte vloeistoffen, waardoor veel van de waarde van deze proeven verloren gaat.

Ook vnl. op histo-chemische onderzoekingen was de meening gebaseerd, dat het opgenomen ijzer door de leucocyten naar de lymphe werd getransporteerd. Thans weet men echter, dat het ijzer in het darmslijm-

vlies rechtstreeks door het bloed wordt opgenomen. S c h m i d t 54 toonde de ijzervermeerdering in de afvoerende vaten van den darm aan. Moorenbsp;e.m. bepaalden bij honden het ijzergehalte van de lymphe na ijzer-toediening en kwamen eveneens tot de genoemde conclusie.

Over het wezen van de resorptie door het darmslijmvlies van het ijzer is, evenals van zooveel andere stoffen, weinig bekend. In de eerste plaatsnbsp;zal het concentratieverschil tusschen de ferro-ionen in den darm en innbsp;het bloed belangrijk zijn (McCance en W iddowson50j_ J-Jet isnbsp;dan ook gebleken, dat tot op zekere hoogte meer ijzer wordt geresorbeerdnbsp;naarmate een hoogere dosis wordt toegediend. Alle factoren, die in dennbsp;darm de vorming en het behouden van de ferro-ionen in de hand werken,nbsp;zullen dus de opneming bevorderen. Bekend is de gunstige werking vannbsp;het maagzuur, doch ook reduceerende substanties zullen een rol spelen.nbsp;S�ll mannes wijst op het belang van het glutathion, Heilmeyer^enbsp;en vele anderen op het vitamine C, waarvan de beteekenis vergelekennbsp;wordt met die van het vitamine D voor de calciumstofwisseling. Daarentegen schijnt slijmvorming het doordringen van de ferro-ionen in hetnbsp;organisme tegen te werken. Zoo toonden Heath e.m. 57 aan, dat ijzernbsp;met slijm vermengd therapeutisch minder werkzaam is dan ijzer alleen.nbsp;Ook de proeven van Groen en Taylor 58 wijzen op den rem-menden invloed van de mucines van den darmwand.

De dialyse van het ijzer wordt door zuren zeer bevorderd (Starken-s t e i n 59^ L i n t z e 1 72) ^ terwijl M a h 1 o 60 de diffusie van ferro-ionen door een gelatinelaag met behulp van ascorbinezuur zag verbeteren. Bijnbsp;deze experimenten bleken bovendien de ferro-ionen belangrijk beter tenbsp;passeeren dan de 3-waardige ionen.

Toch kan men de ijzerresorptie door het darmslijmvlies niet uitsluitend als een eenvoudige diffusie door concentratieverschil beschouwen. Hetnbsp;is immers gebleken, dat ook factoren buiten het darmkanaal gelegen, denbsp;opneming be�nvloeden.

Zoo wordt, wanneer in het organisme een sterke ijzerbehoefte bestaat, belangrijk m��r van dit metaal opgenomen dan onder normale omstandigheden. Weliswaar is dan het ijzergehalte van het serum, en wellichtnbsp;ook in de epitheelcellen, laag en wordt dit door de gretigheid waarmeenbsp;de depots en overige weefsels het ijzer tot zich trekken laag gehouden,nbsp;zoodat het concentratieverschil met het ijzer in den darm grooter is dannbsp;normaal. Uit de hierna te bespreken belastingproeven is echter gebleken,nbsp;dat het ijzergehalte van het serum na het toedienen van ijzer in dezenbsp;gevallen tot z��r hooge waarden kan stijgen en dat deze sterke resorptienbsp;meer parallel gaat met de activiteit van het beenmerg, dan met de ijzer-

Anderzijds zullen bij hypophysaire stoornissen, bij infectieziekten en bij nog andere ernstig zieke pati�nten, factoren in het spel blijken tenbsp;zijn, die de ijzerresorptie verminderen, ook bij normale omstandighedennbsp;in het maagdarmkanaal en een lage concentratie van het serumijzer (zienbsp;later). Veel eerder moet men dus aannemen, dat de epitheelcellen vannbsp;het darmslijmvlies het ijzer actie[ opnemen, een functie, die door ijzer-behoefte vermeerderd en door andere, buiten het darmkanaal gelegen,nbsp;invloeden verminderd kan zijn. Vermoedelijk zullen hierbij neurogene ennbsp;humerale regulaties de permeabiliteit van de celmembranen be�nvloeden.

Na het toedienen van ijzer in een therapeutische dosis ontstaat in den regel een duidelijke verhooging van den serumijzerspiegel in het bloednbsp;(Thoenes en Asschaffenburg^^^ Heilmeyer en Pl�t-n e r 64, Moore e.m. 6i 62 j. Deze stijging is reeds een half uur na hetnbsp;gebruik van het ijzer aan te toonen en bereikt in 2 tot 6 uur eennbsp;maximum. Daarna daalt het niveau en is doorgaans na omstreeks 12nbsp;uur de uitgangswaarde weer bereikt. Door het serumijzergehalte eenigenbsp;malen te bepalen na toediening van een bekende hoeveelheid van eennbsp;ijzerverbinding, verkrijgt men dus op eenvoudige wijze binnen enkelenbsp;uren een indruk over het resorptievermogen van een pati�nt, in tegenstelling met de vroeger gebruikte en beschreven methoden, die behalvenbsp;zeer veel arbeid ook waarnemingen over meerdere weken vereischen.nbsp;Pas door het invoeren van de ijzerbelastingskromme als klinische onderzoekmethode is de beoordeeling van de ijzerhuishouding aan het ziekbednbsp;mogelijk geworden. Deze methode veroorlooft bovendien de opnemingnbsp;van allerlei ijzerpreparaten bij hetzelfde individu te vergelijken en ooknbsp;waarnemingen te doen in perioden van verschillende activiteit van hetnbsp;beenmerg of onder experimenteel veranderde omstandigheden in hetnbsp;maag-darmkanaal. Door deze gegevens is onze kennis van de ijzer-stofwisseling in menig opzicht bevestigd, gewijzigd of aangevuld.

Het verloop van de resorptiecurve is niet alleen afhankelijk van de hoeveelheid ijzer, die in het bloed overgaat, doch ook van de matenbsp;waarin de weefsels het ijzer tot zich trekken. Deze laatste factor isnbsp;bestudeerd door middel van de intraveneuze ijzerbelasting (Heilmeyer en Pl�tner64, Skouge66 e.a.). Wanneer b.v. 10 mgrnbsp;ijzerascorbinaat wordt ingespoten, stijgt het serumijzerniveau met onge-

veer 200�300 y % en daalt dan langzaam in omstreeks 12 uren tot de uitgangswaarde. Deze daling nu geschiedt bij pati�nten waar de dep�tsnbsp;ijzerarm zijn (b.v. verbloedingsanaemie), of waar de weefsels om anderen redenen (b.v. infectieziekten) veel ijzer opnemen, duidelijk snellernbsp;dan bij normalen. Deze variaties zullen dus het verloop van de resorptie-curve kunnen be�nvloeden.

Wanneer na het toedienen van ijzer g��n verhooging van het serum-ijzerniveau optreedt, is het bestaan van resorptie niet uitgesloten, maar deze kan dan aanwezig zijn in een geringe mate, doch niet sterk ennbsp;snel genoeg optredend om een duidelijke verhooging van het serum-ijzergehalte te veroorzaken.

Indien een stijging van het serumijzerniveau wordt gevonden, kan men hieraan beoordeelen of de resorptie normaal, verminderd of wellichtnbsp;verhoogd is geweest. In het vorige deel van dit hoofdstuk hebben wijnbsp;meerdere factoren leeren kennen, die het resorptievermogen van ijzernbsp;uit het maag-darmkanaal be�nvloeden. Wij zullen thans nagaan in hoeverre de waarnemingen, die met behulp van belastingscurven zijn gedaan, met deze vroegere gegevens in overeenstemming zijn en welkenbsp;nieuwe gezichtspunten daarbij naar voren zijn gekomen.

1. De invloed van de hoeveelheid van het toegediende ijzer en de variaties bij dezelfde belasting.

Een kleine hoeveelheid ijzer, volgens S k o u g e 65 beneden 30�40 mgr in den vorm van een zout, veroorzaakt niet steeds een duidelijke serum-ijzervermeerdering. Geeft men echter groote doses, dan wordt bij eennbsp;zekere grens, volgens Moore e.m. bij 300�600 mgr ijzer in dennbsp;vorm van een zout, de stijging van de belastingscurve niet meer hooger.nbsp;Doorgaans ontstaan dan darmstoornissen, krampen en diarrhoea. Misschien komen deze grenzen overeen met de vroeger genoemde minimum-effectieve en optimale doseeringen. Bij de 2 proefreeksen, die doornbsp;Moore werden verricht, bleek de verhooging van den serumijzerspiegelnbsp;ongeveer parallel met de toegediende hoeveelheid ijzer te vermeerderen.nbsp;Wanneer men echter de gemiddelde stijgingen vergelijkt, die met verschillende doses ferrochloride bij meerdere normale proefpersonen zijnnbsp;gevonden, dan krijgt men den indruk, dat van grootere quanta ijzernbsp;relatief minder wordt geresorbeerd, de stijging dus naar verhoudingnbsp;kleiner is. Dit is in overeenstemming met de ervaringen, die bij denbsp;balansproeven zijn opgedaan.

De belastingcurven, die met dezelfde hoeveelheid van een ijzerpreparaat worden verkregen, kunnen zoowel bij hetzelfde individu als inter-individueel vrij aanzienlijke variaties vertoonen. Bij het gebruik vannbsp;ferrozouten schijnen deze variaties in veel geringere mate op te tredennbsp;dan bij andere verbindingen, waaronder ook het ferrum reductumnbsp;(Moore e.m. 6i, V a h 1 q u i s t 67). Zoo zien we in de bovenstaandenbsp;kolom, dat de stijgingen van de belastingskrommen, die bij normalenbsp;proefpersonen met behulp van ferrochloride zijn gemaakt, verschillen tofnbsp;60 y vertoonen. Terwijl door 1 gram ferrum reductum gewoonlijk eennbsp;stijging van 20�80 y % wordt veroorzaakt, publiceerden echter Heil-m e y e r en K o c h 6� bij twee eveneens normale proefpersonen eennbsp;verhooging van den serumijzerspiegel van 250�300y%.

Mogelijk spelen het wisselend gehalte van den maag-darminhoud aan zuur en reduceerende stoffen, de varieerende motiliteit van maag en darmnbsp;en misschien soms ook verschillen in de vulling van de ijzerdep�tsnbsp;(H eilmeyer en Koch 68) een rol bij het ontstaan van denbsp;zoojuist beschreven variaties in de belastingcurven na het toedienen vannbsp;dezelfde hoeveelheid ijzer. Blijkbaar kan de resorptie van dag tot dagnbsp;eenigszins in sterkte wisselen. Het is niet verwonderlijk, dat de invloednbsp;van deze factoren minder duidelijk is bij het gebruik van ferrozoutennbsp;dan van het ferrum reductum, waaruit immers de ferro-ionen in de maagnbsp;gevormd moeten worden.

Starkenstein en anderen hebben beschreven, dat ook het anion, waaraan het ferro-ion gepaard is, invloed heeft op de resorptie (zienbsp;blz. 50). Moore e.m. 6i vonden echter geen duidelijke verschillen innbsp;de belastingscurven, die zij verkregen na het toedienen van aequivalentenbsp;doses van een reeks van ferro-zouten (ferro-chloride, -sulfaat, -ascor-binaat, -ammoniumsulfaat, -carbonaat, -gluconaat). Alleen het slechtnbsp;oplosbare phosphaat onderscheidde zich en gaf geen vermeerdering vannbsp;het serumijzer. Blijkbaar speelt de ionisatie van het toegediende zout de

voornaamste rol. De mogelijkheid blijft natuurlijk open, dat de genoemde zouten in maag en darm toch worden omgezet in een bepaalde verbinding,nbsp;die voor de resorptie de meest gunstige is: volgens Starkensteinnbsp;het chloride, volgens S � 11 m a n n het bicarbonaat.

Wanneer het ijzer niet wordt gegeven in den vorm van een ferrozout, doch als ��n van de andere verbindingen, dan blijkt ook uit de belastings-curve, in overeenstemming met de beschreven vroegere bevindingen, datnbsp;de resorptie van deze laatste preparaten slechter geschiedt. Reedsnbsp;Thoenes en Asschaffenburg^s namen bij zuigelingen waar,nbsp;dat 100 mgr ferrochloride (= 44 mgr Fe) een duidelijke en 100 mgrnbsp;ferrum reductum (= 96 mgr Fe) nog geen, of nauwelijks een vermeerdering van de serumijzerfractie veroorzaken. Ook uit de onder 1 genoemdenbsp;gegevens blijkt, dat zelfs 1 gram ferrum reductum doorgaans mindernbsp;effect heeft op het serumijzer dan een 10 maal kleinere hoeveelheid ijzernbsp;in den vorm van een ferrozout.

Ijzer in een complexe binding, zooals in het ijzerammoniumcitraat, geeft pas in hooge doseering een duidelijke serumijzerverhooging. Zoonbsp;moesten Moore e.m, hiervan 4 maal meer toedienen dan vannbsp;ferrosulfaat voor het verkrijgen van eenzelfde belastingscurve.

Meermalen is aangetoond, dat ferrizouten in verschillende hoeveelheden dikwijls geen, doch bijna steeds een veel geringere stijging van de serumijzerfractie doen ontstaan dan gelijkwaardige quanta ferrozoutnbsp;(Heilmeyer en Koch^s^ Cosijns�^, Moore e.m. 6i).

Deze resultaten bevestigen de in het eerste deel van dit hoofdstuk beschreven experimenteele en klinische bevindingen, welke er op wijzen,nbsp;dat het ijzer wordt opgenomen in den 2~waardigen vorm. Wanneer hetnbsp;toegediende ijzerpreparaat dus geen ferro-ionen bevat, moeten deze innbsp;de maag gevormd worden. De nu volgende gegevens versterken nognbsp;deze opvatting.

3. De invloed van substanties, die de vorming en resorptie der ferro-ionen bevorderen of tegenwerken.

Daar de ferro-ionen worden gevormd door de werking van de zure en reduceerende stoffen in den maaginhoud, kan men nagaan in hoeverrenbsp;het toevoegen van deze stoffen invloed heeft op het verloop van denbsp;resorptiecurve.

a, zoutzuur. H eilmeyer en Koch��, noch M o o r e �i zagen bij een pati�nt met pernicieuze anaemie een verbeterde stijging van denbsp;belastingscurve, wanneer aan het ijzer 100 cc verdund zoutzuur werd

toegevoegd. De laatstgenoemde auteur merkt daarom op, dat deze techniek, waarbij groote ijzerdoses gebruikt worden, waarschijnlijk nietnbsp;geschikt is om de beteekenis van het zoutzuur voor de resorptie aan tenbsp;toonen. Deze is immers w�l gebleken bij vele experimenteele waarnemingen, balansproeven en observaties bij pati�nten (blz. 51, 53, 58),nbsp;Toch konden wij ook met behulp van de serumijzerreactie na hetnbsp;toedienen van ferrum reductum een verbeterde resorptie aantoonen,nbsp;indien tegelijkertijd veel zoutzuur werd gebruikt, hetgeen blijkbaarnbsp;de vorming van ferro-ionen begunstigde (zie tabel 7).

Bij geen van deze pati�nten bevatte het maagsap vrij zoutzuur en door het ferrum reductum werd het serumijzergehalte dan ook nietnbsp;verhoogd. Daarna hebben wij echter vlak voor en eenigen tijd na hetnbsp;gebruik van het ijzer zoutzuur toegediend en wel elke 5 minuten eennbsp;slok, in totaal 200 cc N/10. Bij de pati�nten 1 en 2, lijders aannbsp;pernicieuze anaemie, die reeds langdurig met pernaemon behandeldnbsp;waren en een vrijwel normaal haemoglobinegehalte hadden, bleeknbsp;daardoor de resorptie duidelijk te zijn toegenomen. Ook bij den 3ennbsp;pati�nt, die door bloedverlies uit een maagzweer sterk anaemisch wasnbsp;geworden, schijnt het ontbrekende maagzuur een belemmering voornbsp;de resorptie geweest te zijn. De beide curven werden op achtereen-

volgende dagen gemaakt. In de gevallen 4 en 5 was de invloed van het toegediende zuur slechts gering, in het laatste echter weer duidelijk.

b. nbsp;nbsp;nbsp;Reduceerend werkende sto[[en. Vooral Moore e.m. hebbennbsp;de gunstige werking van deze substanties aangetoond. 'Wanneer zijnbsp;1 gram ascorbinezuur of 1,5 gram natriumformaldehyde-sulfoxylaat aannbsp;verschillende ijzerpreparaten toevoegden, verkregen zij met ferri-verbin'nbsp;dingen vrijwel even sterke stijgingen van de serumijzerfractie als metnbsp;ferrozouten. Blijkbaar bevorderen deze reduceerende stoffen in hoogenbsp;mate de vorming van de ferro-ionen en daardoor de resorptie.

c. nbsp;nbsp;nbsp;Ferro-ionenbindende sto[fen. Door aan de voeding van jonge rattennbsp;enkele milligrammen dipyridyl toe te voegen, ontstaat bij deze dieren eennbsp;anaemie, juist alsof zij ijzervrij gevoed werden (Lintzel^i). Dezenbsp;stof bindt zich n.1. met ferro-ionen tot een complexe verbinding, welkenbsp;niet door den darmwand wordt opgenomen.

Wij hebben nu nagegaan of een dergelijke stof, het ortho-phenan-troline, het verloop van de resorptiecurve kan be�nvloeden. Daartoe werd bij eenige pati�nten het serumijzergehalte bepaald na belastingnbsp;met ferrum reductum, waaraan den volgenden dag bovendien 10 mgrnbsp;phenantroline werd toegevoegd. Deze stof werd opgelost in een glasnbsp;water, waarvan elke 5 minuten na het ijzergebruik een slok werdnbsp;gedronken. Inderdaad bleek hierdoor de resorptie belangrijk te wordennbsp;verminderd (tabel 8).

d. Mucines. Heath e.m. 40 vonden de therapeutische werkzaamheidnbsp;van kleine ijzerdoses verminderd door het toevoegen van een hoeveelheidnbsp;slijm en meenden, dat hierdoor de resorptie wordt belemmerd. Met behulp

van de belastingskromme kon dit verschijnsel niet worden bevestigd, doch hierbij werd een groote hoeveelheid ijzer toegediend in tegenstelling metnbsp;de proeven van Heath (Moore e.m. 6i).

Deze experimenten bewijzen dus, dat de factoren, die de vorming van de ferro~ionen bevorderen, de ijzerresorptie verbeteren en omgekeerd.nbsp;4. De invloed van het maagzuur (achylie).

Zooals reeds uit eerder genoemde gegevens is gebleken (zie blz. 53, 60, 67) speelt het maagzuur een belangrijke rol bij de vorming vannbsp;ferro-ionen uit het voedingsijzer en uit die preparaten, die het ijzer nietnbsp;in dezen vorm bevatten. Terwijl het ontbreken van vrij zuur in de maagnbsp;dan ook geen (Moore�i), of vrijwel geen (Skouge^s) invloednbsp;heeft op de serumijzerstijging na het toedienen van ferrozouten, blijktnbsp;deze afwijking bij het gebruik van de andere ijzerverbindingen denbsp;resorptiecurve te verlagen. Zoo beschreven Heilmeyer en Koch^snbsp;twee pati�nten met achylie en een normaal bloedbeeld, waarbij doornbsp;1 gram ferrum reductum g��n verhooging van den serumijzerspiegel werdnbsp;veroorzaakt. S k o u g e 65 vond een enkel maal wel eenige stijging.

Ook wij zagen 2 gevallen van achylia simplex, die hetzelfde verschijnsel vertoonden (tabel 9).

Wanneer bij overigens normale personen het vrije maagzuur ontbreekt, wordt in den regel dus blijkbaar van het metallische ijzer niet voldoende in oplossing gebracht en opgenomen om een stijging van denbsp;ijzerfractie in het serum te veroorzaken.

Dat ook bij anaemische pati�nten met achloorhydrie door het ferrum reductum vaak geen vermeerdering van het serumijzer ontstaat, werdnbsp;reeds door Heilmeyer en Pl�tner64 naar voren gebracht ennbsp;mag ook blijken uit de gevallen, die wij in tabel 7 beschreven, waarbijnbsp;bovendien de gunstige werking van toegevoegd zoutzuur werd aangetoond.

meerdering van het serumijzergehalte bij pati�nten met achloorhydrie (Moore e.m. 61).

Het ontbreken van vrij maagzuur vermindert dus de vorming van de ferro~ionen en daardoor de resorptie van 'alle preparaten, die deze ionennbsp;niet bevatten.

Daar de reactie van het maagsap, ondanks het bestaan van een achloorhydrie, doorgaans toch zuur blijft, zullen de gevormde of toe-gediende ionen wel den darm kunnen bereiken alvorens zij tot ijzer-hydroxyde worden neergeslagen. De secretiestoornis van het maag-slijmvlies kan echter zoo ver gaan, dat de maaginhoud zwak alcalischnbsp;wordt en dit ook na voedselgebruik of histamine-injectie blijft. Innbsp;dit geval zullen dus geen, of uiterst weinig ferr�-ionen onveranderdnbsp;het duodenum kunnen bereiken. Bij 2 pati�nten met een histamine-refractaire achylie, waarvan het maagsap alcalisch was en het bloednbsp;niet anaemisch, zagen wij dan ook een zeer vlakke resorptiecurvenbsp;ontstaan, zelfs na het toedienen van 225 mgr ferrochloride (tabel 10).

Met balansproeven (blz. 56) heeft men kunnen aantoonen, dat de retentie van ijzer bij anaemische pati�nten zeer veel grooter is dan bijnbsp;normale personen. Dit verschijnsel komt ook tot uitdrukking bij hetnbsp;maken van ijzerbelastingscurven. Zoo verkreeg C o s ij n s 66 door hetnbsp;toedienen van 225 mgr FeCl2 bij normale proefpersonen een gemiddeldenbsp;stijging van 89 y % en bij pati�nten met een anaemie door verbloedingnbsp;van 335 y %. Heilmeyer en Koch68 vonden bij 2 dergelijkenbsp;pati�nten ook met het ferrum reductum een zeer steile resorptiecurve,nbsp;zoodat ook van de in de maag gevormde ferro-ionen meer wordt opgenomen. In het volgende hoofdstuk kunnen ook wij meerdere van dezenbsp;gevallen beschrijven.

De buitengewoon sterke stijging van het serumijzer bij pati�nten met een groote ijzerbehoefte is des te opvallender, daar in deze gevallen,nbsp;zooals wij reeds beschreven, een versnelde afvloed van het serumijzer

naar de weefsels bestaat. De resorptie is dus nog sterker dan de curve doet vermoeden.

6. De invloed van achylie plus vermeerderde ijzerbehoefte van het organisme (activiteit van het beenmerg).

Gecompliceerd worden de verhoudingen wanneer deze beide factoren in het spel zijn, waarvan de achylie de resorptie tegenwerkt en het ijzergebrek de opneming bevordert.

Heilmeyer e.m. 6^ 68 beschrijven 2 pati�nten met een anaemie door bloedverlies, die ondanks een histamine-refractaire achylie eennbsp;duidelijke resorptie van ferrum reductum vertoonen. Blijkbaar werd hiernbsp;van de weinige ferro-ionen, die door dit maagsap konden worden gevormd, veel opgenomen door de sterke behoefte van het organisme.

Ook wij zagen een pati�nt, sterk anaemisch geworden door een colitis haemorrhagica, die ondanks het ontbreken van vrij zuur in hetnbsp;maagsap door 1 gram ferr. red. een sterke stijging van het serumijzer-gehalte liet zien. De waarden zijn uitgedrukt in y %.

De resorptie van een ferrozout is bij deze pati�nten steeds zeer sterk, de curve stijgt even hoog als bij anaemische pati�nten zonder achylienbsp;(Cosijns66)^ daar voor deze verbindingen immers het maagzuurnbsp;vrijwel geen rol speelt.

Bij een andere anaemie, de chlorosis tarda, vindt men vaak een achloorhydrie. Deze pati�nten, lijdende aan een zeer lang bestaandenbsp;anaemie zonder neiging tot regeneratie, vertoonen met ferrum reductumnbsp;geen, of een matige stijging van de resorptiekromme.

Wij zagen bij onbehandelde gevallen nooit een duidelijke stijging (^ie hoofdstuk IV). Wanneer echter de ijzerbehandeling was begonnennbsp;en de regeneratie op gang kwam, scheen de resorptie te zijn toegenomennbsp;en werd door 1 gram ferr. red. een duidelijke, zij het matige, vermeerdering van het serumijzergehalte bewerkt (tabel 11).

Ook Skouge'�5 en Heilmeyer 68 vonden bij behandelde pati�nten met chlorosis tarda matige stijgingen van den serumijzerspiegelnbsp;door ferrum reductum, ondanks het ontbreken van vrij zuur in het

maagsap. Men krijgt dus den indruk, dat met de activiteit van de haemopo�se het resorptievermogen toeneemt. De bevindingen vannbsp;H e i 1 m e y e r en K o c h 68 bij 2 pati�nten, lijdende aan echtenbsp;chlorose, kunnen op dezelfde wijze verklaard worden.

tarda irreversibel het vermogen tot ijzerresorptie zou hebben verloren, is dus onjuist. Ook het therapeutisch effect van het ijzer en verdernbsp;de fraaie belastingscurven, die met ferrozouten worden verkregennbsp;(Waldenstr�m'^6^Lederer49^ hoofdstuk IV) bewijzen trouwens,nbsp;dat bij deze ziekte het darmslijmvlies wel degelijk in staat is de ferro-ionen op te nemen.

Ook bij de pernicieuze anaemie zijn de verhoudingen, die de ijzer-resorptie beheerschen, gecompliceerd. In hoofdstuk V zullen wij dit vraagstuk uitvoerig behandelen en hier slechts het volgende mede-deelen.

De secretorische functie van de maag is bij deze ziekte ernstig gestoord. Er bestaat doorgaans een histamine-refractaire achylie vannbsp;zoo sterken graad, dat het maagsap zwak alcalisch reageert. Dit kondennbsp;wij, evenals Kirsner e.m.bij eenige gevallen vaststellen.nbsp;H eilmeyer .en Koch68 konden dan ook met ferr. red. geennbsp;verhooging van het serumijzerniveau verkrijgen, noch v��r de behandeling, noch tijdens of na de behandeling. Zij besloten hieruit, datnbsp;ook deze pati�nten het resorptievermogen irreversibel verliezen. Anderenbsp;bevindingen zijn daarmede echter niet in overeenstemming. Zoo zagennbsp;wij bij 2 pati�nten, die gedurende ruim een maand met pernaemonnbsp;werden behandeld en de bloedaanmaak in vollen gang was, een

Bezien wij thans hoe de resorptie van ferrozouten bij deze ziekte geschiedt. Bij onbehandelde pati�nten veroorzaken de toegediende ferro-ionen geen, of een geringe verhooging van het serumijzerniveau, terwijl, als de behandeling eenigen tijd is ingezet, de belastingscurve zelfs steilernbsp;kan verloopen dan normaal het geval is (Moore e.m. L e d e r e r 49_nbsp;Waldenstr�mto, hoofdstuk V). Over de oorzaak van dit verschijnsel zijn verschillende meeningen geuit (zie hoofdstuk V).

Wij gelooven echter, dat het eveneens te verklaren is uit het samenspel van de twee belangrijkste factoren, die de ijzerresorptie beheerschen, n.1. de zuurgraad van den maag-darminhoud en de ijzerbehoefte van hetnbsp;organisme bij groote activiteit van het beenmerg. Door de alcalischenbsp;reactie van het maagsap zullen slechts zeer weinig ferro-ionen hetnbsp;duodenum onveranderd kunnen bereiken en zal dus de opneming v��rnbsp;de leverbehandeling uiterst gering zijn, analoog aan de gevallen, genoemdnbsp;in tabel 10. Wanneer echter de therapie is begonnen en de regeneratienbsp;van het haemoglobine in vollen gang komt, worden deze weinige ijzer-ionen gretig geresorbeerd, temeer daar het ons bleek, dat door de leverbehandeling de functie van het maagslijmvlies verbetert en de zuurgraadnbsp;van het maagsap een weinig toeneemt, waardoor een juist zure reactienbsp;ontstaat en dus meer ferro-ionen zullen blijven bestaan en in den darmnbsp;komen (zie hoofdstuk V).

Uit onze waarnemingen, bij verschillende vormen van anaemie verricht, blijkt dus, dat een groote activiteit van het beenmerg gepaard gaat metnbsp;een stimuleerenden invloed op de ijzerresorptie, waardoor deze zelfs ooknbsp;in ongunstige omstandigheden (achylie) in voldoende mate optreedt.

Over de werking van hormonale en nerveuze invloeden op de ijzerresorptie is niets met zekerheid bekend. Daar men echter aanneemt, dat deze factoren de permeabiliteit van de celmembranen voor andere

belangrijke bestanddeelen van het organisme kunnen wijzigen, heeft men het vermoeden geuit, dat ook bij de opneming van het ijzer doornbsp;den darmwand hormonale en nerveuze prikkels een rol zouden spelen.nbsp;Zoo kan o.i. de buitengewoon sterke resorptie, die optreedt indien innbsp;het lichaam een ijzertekort bestaat, en wel in het bijzonder bij eennbsp;groote activiteit van de bloedbereidende organen, moeilijk anders verklaard worden.

Onze bevindingen bij enkele pati�nten, die aan een hormonale dysfunctie lijden, kunnen misschien steun geven aan deze opvatting.

Een 51-jarige vrouw werd in Febr. 1941 in de Psychiatrische kliniek opgenomen wegens een acute verwardheid, die een griep, met hooge temperatuur gepaardnbsp;gaande, compliceerde. Toen de acute verschijnselen waren verdwenen, maakte pati�ntenbsp;een depressieven, tragen indruk. Zij at slecht en was mager. De basaalstofwisselingnbsp;bedroeg �22% (�29 %) van de normale waarde. Pati�nte werd met pulv. gid.nbsp;thyreoid, behandeld en 2-5-41 overgeplaatst naar de afdeeling voor inwendigenbsp;ziekten. Wij verkregen de volgende gegevens;

Anamnese. Op 41-jarigen leeftijd (10 jaar geleden) kreeg pati�nte haar tweede en laatste kind. De partus ging met een groot bloedverlies gepaard. Daarna heeftnbsp;zij niet meer gemenstrueerd. De man van pati�nte beschrijft haar als volgt. Sindsnbsp;jaren is zij zeer depressief, zonder animo voor het huishouden en omgang metnbsp;andere menschen. Op sexueel gebied is zij frigide. Zij heeft steeds weer anderenbsp;lichamelijke klachten, is altijd moe, bleek, kouwelijk. Zij eet weinig en is den laatstennbsp;tijd nog vermagerd.

Het hoofdhaar is dun en droog, de beharing van de oksels en schaamstreek is uitgevallen. De temperatuur, pols en bloeddruk zijn normaal. Aan de borst- ennbsp;buikorganen worden geen afwijkingen gevonden. De uterus is klein. De urine bevatnbsp;geen abnormale bestanddeelen.

In het bloed is het haemoglobinegehalte verminderd tot 50/90 van de normale waarde. De anaemie is isochroom. De gemiddelde doorsnede van de roode cellennbsp;varieert tusschen 7,6 en 8,2 ii. Het aantal leucocyten bedraagt 3�5000, terwijl denbsp;verdeeling van de cellen op een vermindering van de granulocyten (40�66 %)nbsp;wijst. Het beenmergpunctaat vertoont een normaal beeld. Bij gefractioneerde maag-heveling wordt maagsap verkregen, dat alhoewel weinig, vrij zuur bevat. Hetnbsp;bilirubinegehalte van het bloed is laag (0,2 E). In de faeces bevindt zich somsnbsp;vrij veel vetzuur.

De grondstofwisseling heeft thans een normale waarde (ondanks behandeling met thyreoidpreparaat).

Op grond van deze gegevens meenen wij te mogen aannemen, dat deze vrouw sinds jaren lijdende is aan een hypophysaire insufficientienbsp;(syndroom van Simmonds), die mogelijk ontstond in aansluiting aannbsp;den laatsten partus en wellicht door de doorgemaakte infectieziektenbsp;werd verergerd.

Aanvankelijk werd pati�nte behandeld met pulv. gld. thyreoid. (300�500 mgr. daags). Hierdoor steeg de basaalstofwisseling, doch volgde geen verbetering vannbsp;den algemeenen toestand. Integendeel daalde het lichaamsgewicht voortdurend ennbsp;vertoonde de anaemie geen neiging tot herstel. Daarna werd de doseering van hetnbsp;thyreoidpreparaat tot 50 mgr. daags teruggebracht, waardoor de stofwisseling weernbsp;op een verlaagd niveau kwam. Tegelijkertijd werd dagelijks 10 mgr. ijzer intra-musculair ingespoten. Ook nu werd de toestand van pati�nte steeds slechter. Zij wasnbsp;psychisch zeer gedrukt en het lichaamsgewicht daalde in deze 3 maanden vannbsp;50,8 tot 41,8 K.G., terwijl het haemoglobinegehalte van het bloed omstreeks 50/90nbsp;van de normale waarde bleef.

Deze behandeling werd gestaakt en thans werd begonnen met het intramusculair inspuiten van 1 cc. ambinon en 1 cc. pregnyl om den anderen dag. Sindsdien is eennbsp;verbetering ingetreden. In 2 maanden steeg het lichaamsgewicht met ruim 6 K.G.nbsp;en het haemoglobinegehalte met 15/90. Daarna werd bovendien dagelijks 10 mgr.nbsp;ijzer ingespoten, waardoor echter het haemoglobinegehalte niet sneller steeg. In denbsp;nu volgende 2 maanden vermeerderde het weer met 15/90, terwijl pati�nte bijnanbsp;6 K.G. in gewicht won. Ook de psychische toestand verbeterde aanzienlijk: zij isnbsp;thans doorgaans opgewekt.

Bij deze pati�nte (zie figuur 4) kon tijdens het geheele verloop van haar ziekte het serumijzerniveau door het toedienen van 225 mgr.nbsp;ferrochloride per os niet worden verhoogd. Ondanks het bestaan vannbsp;een anaemie en de zeker sterk zure reactie van het maagsap bleek

zij het ijzer dus niet of zeer slecht te resorbeeren tengevolge van de hormonale stoornissen, waaraan zij leed. Ook indien het ijzerzout innbsp;olie werd gesuspendeerd trad geen stijging op (curve IV) en door hetnbsp;gelijktijdig toedienen van j/2 ^9^^ histamine slechts een zeer geringenbsp;(curve V). Nadat pati�nte echter ruim 3 maanden met hormoon-preparaten was behandeld en zoowel het lichaamsgewicht als de bloedcellen zich tot vrijwel normale waarden hadden hersteld, vertoonde ooknbsp;de ijzerbelastingscurve weer een duidelijke verhooging. Hoewel dezenbsp;stijging nog geringer is dan bij normale personen wordt gevonden,nbsp;is toch de resorptiestoornis van voorbijgaanden aard gebleken te zijn.nbsp;Daar in het begin van de observatie het gedurende 5 achtereenvolgende dagen injiceeren van ambinon en pregnyl geen invloed opnbsp;het verloop van de curve (curve III) bleek te hebben, moet het herstelnbsp;van het resorptievermogen worden toegeschreven aan het herwonnennbsp;hormonale evenwicht en niet aan een onmiddellijken invloed van dezenbsp;hormonen.

Daar de resorptiestoornis misschien langen tijd heeft bestaan, kan men zich afvragen, of het organisme van deze pati�nte aan een ijzer-tekort lijdt. Eenerzijds zou het verlaagde niveau, waarop de serum-ijzerspiegel zich beweegt, hiervoor kunnen pleiten. Anderzijds echternbsp;kan men overwegen, dat deze zieke door de amenorrhoe geen bloednbsp;(dus ijzer) verliest. De anaemie, die pati�nte vertoonde, had dan ooknbsp;niet de kenmerken van een bloedarmoede door ijzergebrek. De roodenbsp;bloedcellen hadden n.l. een normaal haemoglobinegehalte en de gemiddelde doorsnede was niet verkleind, eerder iets te groot. Dezenbsp;kenmerken, tezamen met de vermindering van het aantal granulocytennbsp;in het bloed, maken het zeer waarschijnlijk, dat de anaemie een gevolgnbsp;was van een verminderde activiteit van de bloedbereidende organennbsp;als verschijnsel van de hormonale stoornis, waaraan pati�nte leed. Hetnbsp;gedurende een maand dagelijks intramusculair toegediende ijzer, datnbsp;goed werd opgenomen, gaf dan ook geen vermindering van de bloedarmoede in het begin van de observatie en kon evenmin de haemo-globineproductie, die door de hormoontherapie in gang werd gebracht,nbsp;versnellen (zie fig. 4). De anaemie in dit ziektegeval was dus vannbsp;,,centralen� oorsprong. Ook op het serumijzerniveau heeft het tezamennbsp;ongeveer 750 mgr intramusculair toegediende ijzer geen invloed uitgeoefend. Wij betwijfelen dan ook, of bij deze vrouw een ijzertekortnbsp;bestond en meenen dat een andere factor, wellicht bij haar ziekte be-hoorend, den serumij zeespiegel verlaagt.

Ook bij andere pati�nten, lijdende aan de ziekte van Simmonds, zagen wij een dergelijke stoornis van de ijzerstofwisseling.

Een 37-jarige vrouw vertoonde sinds de laatste bevalling, die 11 jaar geleden met groot bloedverlies plaats vond, een amenorrhoe. Zij voelde zich steeds moe en slapnbsp;en was zeer kouwelijk geworden. Hoewel zij vroeger omstreeks 64 K.G. woog, wasnbsp;haar gewicht thans tot 53 K.G. verminderd. De beharing van oksels en schaamstreek was geheel verdwenen. Pati�nte vertoonde een lage lichaamstemperatuur metnbsp;langzame pols en ademhaling. De grondstofwisseling bedroeg �36 %. Ook de bloeddruk was verlaagd; er werd systolisch 85 mm. en diastolisch 50 mm. gemeten. Denbsp;bloedsuikercurve na belasting met glucose had een vlak verloop. In het bloednbsp;bestond een lichte, isochrome anaemie; het haemoglobinegehalte bedroeg 72/90 Sahli.nbsp;In het maagsap werd vrij zuur afgescheiden, alhoewel minder dan normaal. De sellanbsp;tursica vertoonde een normaal beeld.

Bij deze pati�nte, eveneens lijdende aan een endocrine stoornis, vonden wij aanvankelijk een goede resorptie van het ijzer, dat in dennbsp;vorm van 1 gr ferrum reductum werd toegediend. Het serumijzer-gehalte, dat nuchter 91 y % bedroeg, steeg daardoor tot 167 y %.nbsp;Pati�nte werd daarna gedurende 6 weken behandeld met schildklier-poeder (75�150 mgr daags) en in de laatste 3 weken ook met injectiesnbsp;van ambinon en pregnyl. Zij reageerde slecht op deze behandeling.nbsp;Hoewel de stofwisseling normaal werd, daalden het lichaamsgewichtnbsp;met bijna 5 K.G. en het haemoglobinegehalte van het bloed tot 60/90nbsp;Sahli. Door de injecties ontstonden eenige temperatuursverhooging ennbsp;soms diarrhoe. Het serumijzerniveau bleek nu gedaald te zijn tot 46 y %nbsp;en steeg door 1 gr ferrum reductum tot slechts 74 y %.

Ook bij deze pati�nte vonden wij dus een lagen serumijzerspiegel en, hoewel niet zoo duidelijk als in het eerste geval, een be�nvloedingnbsp;van de ijzerresorptie, die n.1. bij het slechter worden van den toestandnbsp;verminderde.

Deze 39-jarige, ongehuwde vrouw klaagt sinds 7 jaren over moeheid, in aansluiting aan een galblaasoperatie ontstaan. Deze klacht is in de laatste 4 jaren sterk toegenomen, waarin zij bovendien vermagerde en niet meer menstrueerde. Denbsp;beharing van hoofd en lichaam is voor een deel uitgevallen. Het maagsap bevatte,nbsp;ook na een histamineinjectie, geen vrij zuur en zeer weinig gebonden zuur. Behalvenbsp;een verlaagde grondstofwisseling werden overigens geen duidelijke afwijkingennbsp;vastgesteld.

nuchtere serumijzergehalte, dat 105 y % bedroeg, steeg door 225 mgr ferrochloride slechts tot 118y %. Het is echter mogelijk, dat de zeernbsp;geringe zuurgraad van het maagsap hierbij ook invloed heeft uitgeoefend.

Ook bij een geheel andere ziekte, die eveneens aan een endocrine stoornis wordt toegeschreven, konden wij een afwijking van de ijzer-stofwisseling aantoonen.

Dit 12'jarige meisje heeft sinds haar vierde levensjaar perioden, waarin de ontlasting volumineus, brijachtig en licht van kleur is. Zij is sterk in groei achtergebleven en mager. De buik is door meteorisme opgezet. De faeces bevatten onverteerd vet en vetzuur. In het bloed bestaat een hypochrome anemie; het haemo-globinegehalte bedraagt 50 % Sahli. Het maagsap bevat weinig vrij zuur.

Bij dit meisje met intestinaal~in[antilisme vonden wij een nuchter serumijzergehalte van slechts 35 y %, dat door belasting met 150 mgrnbsp;ferrochloride nauwelijks steeg (9y %). Ondanks de ijzerbehoefte vannbsp;het organisme en de zure reactie van het maagsap, bleek hier denbsp;resorptie van het ijzer ernstig gestoord te zijn.

Ook bij een 6-jarig meisje, lijdende aan dezelfde ziekte, vonden wij een lagen serumijzerspiegel in het nuchtere bloed (52y %). Doornbsp;het toedienen van 150 mgr ferrochloride vertoonde deze een kortdurende stijging tot 110y%, die zeker geringer is dan men bij hetnbsp;bestaan van een hypochrome anaemie en vrij zuur in het maagsap zounbsp;verwachten. De grondstofwisseling was bij deze pati�nte met 40 %nbsp;verhoogd.

Bij deze reeks van pati�nten vonden wij dus een verlaging van het serumijzerniveau en een stoornis van de ijzerresorptie tengevolge vannbsp;een verandering in het hormonale evenwicht. Deze afwijkingen werdennbsp;zoowel bij een verhoogde als bij een verlaagde grondstofwisselingnbsp;vastgesteld.

8. De invloed van eenige andere ziekten op het verloop van de resorptie-curve (infectieziekten, nierziekten enz.).

Bij infectieziekten, in het met koorts gepaard gaande acute stadium, vond Schaefer'^2 geen, of slechts een zeer geringe stijging van hetnbsp;serumijzer na het toedienen van 150 mgr ferrochloride. In den recon-

valescentietijd daarentegen is het verloop van de belastingscurve steiler dan normaal. Enkele waarnemingen bij infectieziekten pleiten voor eennbsp;versnelden afvloed van intraveneus ingespoten ijzer naar de weefselsnbsp;(Heilmeyer en Pl�tner64_ Skouge^s). Of hierdoor denbsp;vlakke curve bij koortsende zieken moet worden verklaard, zooalsnbsp;Schaefer meent, of dat inderdaad een gestoorde resorptie bestaat,nbsp;zal nog uit meerdere waarnemingen moeten blijken.

Bij lijders aan hepatitis werd door Waldenstromgen goede resorptie vastgesteld, tenzij de serumijzerspiegel, zooals bij deze ziektenbsp;soms voorkomt, zeer hoog (270y%) was gelegen (Hemmeler'^s).

Een geringe of ontbrekende serumijzerstijging werd behalve bij infecties ook waargenomen bij andere ziekten, b.v. leucaemie, nephritis,nbsp;carcinomatose, panmyelophthise enz,, in het algemeen bij pati�nten, dienbsp;�critically ill� zijn (Moorenbsp;nbsp;nbsp;nbsp;WaldenstromHet aantal

De eerste pati�nt, lijdende aan een infectie van de urinewegen met hooge septische temperaturen, vertoont na het toedienen van een ferro-zout slechts een geringe stijging van het serumijzergehalte. Het niveaunbsp;is zeer laag gelegen, zooals doorgaans bij pati�nten met koorts wordtnbsp;gevonden en wordt verklaard door de groote behoefte van de weefselsnbsp;bij het verrichten van de afweerfuncties in het lichaam (Heilmeyernbsp;e.m. ^4^ H i r V o n e nHierdoor blijft slechts weinig ijzer voornbsp;het beenmerg beschikbaar, hetgeen een anaemie doet ontstaan. Ondanks de ijzerbehoefte en anaemie van deze pati�nten vertoont dusnbsp;de belastingscurve een vlak verloop. Misschien mag dit verschijnselnbsp;met een geringe activiteit van het beenmerg in verband wordennbsp;gebracht.

van alle vormelementen van het bloed, werd een lichte verhooging van het serumijzerniveau aangetroffen. Deze wordt veroorzaakt doornbsp;de geringe activiteit van de haemopo�tische organen, zoodat mindernbsp;ijzer aan het serum wordt onttrokken dan door de bloedafbraak vrijkomt. Ook hier gaat dus de ontbrekende regeneratie parallel met hetnbsp;optreden van een vlakke resorptiecurve.

De derde pati�nt, een jongen met acute nephritis, waarvan de heftigste verschijnselen juist verdwenen waren, vertoonde evenminnbsp;opneming van het ijzerpreparaat. Ook een jonge vrouw (No. 4),nbsp;lijdende aan een chronische nephritis, resorbeerde het ferrum reductumnbsp;niet. Zij was uraemisch en vertoonde een ernstige anaemie. Hetnbsp;serumijzergehalte is dan meestal, zooals ook bij deze pati�nte, sterknbsp;verlaagd en het is de vraag of de bloedarmoede bij nierpati�ntennbsp;ontstaat door een ijzergebrek tengevolge van de gestoorde resorptienbsp;of dat het ijzer, evenals bij infectieziekten, op andere wijze in hetnbsp;lichaam wordt verbruikt als reactie op de aanwezigheid van toxischenbsp;stoffen. Deze stoffen kunnen bovendien de activiteit van het beenmergnbsp;schaden, hetgeen weer, zooals tevoren herhaaldelijk beschreven, metnbsp;een gestoorde ijzeropneming gepaard gaat. Meerdere onderzoekingennbsp;over dit vraagstuk zullen moeten geschieden en wellicht mogelijk makennbsp;de voor ijzertherapie gevoelige nierpati�nten te leeren onderscheidennbsp;van de anderen. Ook het laatste geval, een man met een lichte uraemienbsp;(0,9 gram per Liter) tengevolge van een nieraandoening met cerebralenbsp;complicaties, resorbeerde van een ferrozout, ondanks het bestaan vannbsp;een anaemie en het voorkomen van vrij zoutzuur in het maagsap,nbsp;uiterst weinig.

Zooals wij in dit hoofdstuk reeds beschreven, zijn de meeningen over de plaats in het maag-darmkanaal waar de opneming van het ijzer kannbsp;geschieden zeer verschillend. Terwijl sommigen de omstandigheden innbsp;het geheele spijsverteringskanaal geschikt achten voor de ijzerresorptie,nbsp;meenen anderen, dat deze alleen tusschen pylorus en papilla Vateri plaatsnbsp;vindt. Hoewel Starkensteints door rectale toediening van ijzernbsp;bij proefdieren vergiftigingsverschijnselen kon opwekken, waren de gebruikte doses zoo groot, dat een beschadiging van het slijmvlies ontstondnbsp;en zeker niet meer van een normale resorptie gesproken kon worden.nbsp;Heilmeyer en Koch^s verkregen bij hun proefpersonen dannbsp;ook geen duidelijke serumijzerverhoogingen na het toedienen van thera-

peutische doses van ferrum reductum en van een ferrozout in den vorm van een zetpil.

Wij appliceerden 225 mgr ferrochloride in 100 cc vloeistof als clysma en vonden evenmin een stijging van het serumijzergehalte bijnbsp;enkele normale proefpersonen (tabel 14). De ijzerresorptie uit hetnbsp;onderste deel van den darm speelt dus geen rol.

De chemische eigenschappen van de ferro.-ionen, die alleen in een zuur milieu kunnen bestaan, maken het dan ook reeds waarschijnlijk, dat dezenbsp;ionen alleen van de maag en het allereerste gedeelte van den darm uitnbsp;kunnen worden opgenomen. Dat resorptie ook van het ileum uit mogelijknbsp;is, werd door Heilmeyer en Koch^s aangetoond, die na hetnbsp;brengen van ferrum reductum in den dunnen darm een stijging van hetnbsp;ijzergehalte van het serum zagen, evenals Waldenstrom doornbsp;het toedienen van ferrolactaat door een 2 meter lange sonde. Ook heeftnbsp;men van ferrum reductum, omhuld door capsules, die pas in den darmnbsp;miteenvallen, therapeutisch effect kunnen waarnemen, ten bewijze, datnbsp;het ijzer ook in den dunnen darm kan worden opgenomen (R e i m a n nnbsp;en Fritsch^i). De bij deze experimenten gebruikte doses zijn echternbsp;zeer groot en het blijft daarom de vraag of ook onder meer normalenbsp;omstandigheden het ijzer van den dunnen darm uit wordt geresorbeerdnbsp;en zoo ja, of deze opneming in alle deelen in gelijke mate plaats vindt ofnbsp;toch in hoofdzaak van het duodenum uit.

Om dit vraagstuk te benaderen, hebben wij enkele proefnemingen gedaan, die ons een blik in den gang van zaken zouden kunnennbsp;verleenen. Bij 6 personen werden 100 mgr ferrochloride (= 44 mgr Fe)nbsp;toegediend zoowel per os als met behulp van een duodenumsonde vlaknbsp;achter den pylorus en ook ongeveer 50 cm lager in het jejunum. Omnbsp;de plaats te bepalen van het uiteinde van de sonde, werd tevorennbsp;een klein looden plaatje op de buikhuid bevestigd, daar waar zichnbsp;in liggende houding voor het r�ntgenscherm de bulbus duodeni projecteerde, die met behulp van eenige slokken bariumpap zichtbaar was

gemaakt. E�n of meer dagen later werden 100 mgr ferrochloride per os toegediend en een resorptiecurve vervaardigd. Op een volgenden dagnbsp;werd de duodenumsonde ingevoerd en voor het r�ntgenscherm teruggetrokken tot het metalen uiteinde juist bij den bulbus kwam. Daarnanbsp;spoten wij door de sonde 60 cc lauw water, waarin 100 mgr ferrochloride (met 70 mgr acid. citricum en 17 gram sirupus simplex) warennbsp;opgelost. Dit inspuiten geschiedde zeer langzaam en duurde omstreeksnbsp;15 minuten, waarna weer een resorptiecurve werd gemaakt. Na eennbsp;paar dagen werd nogmaals de sonde ingebracht en, wanneer duodenum-inhoud verscheen, nog 50 cm verder ingeslikt. Vervolgens spoten wijnbsp;weer langzaam dezelfde hoeveelheid ferrozout door de slang, die daarnanbsp;onder r�ntgencontr�le werd teruggetrokken, zoodat wij konden ziennbsp;of het uiteinde inderdaad ongeveer een halven meter voorbij den pylorusnbsp;was gelegen. Ook nu werd weer een resorptiecurve vervaardigd.

Soms bleek het uiteinde van de sonde niet ver genoeg in den darm te zijn voortgedreven. Een enkele maal ook, wanneer de metalen knopnbsp;nabij den bulbus lag, schoot deze bij het spuiten in de maag terug. Innbsp;deze gevallen werd de proef gestaakt en zoo mogelijk herhaald.

De resorptiecurven, die wij bij deze proeven verkregen, zijn in fig. 5 grafisch voorgesteld.

Van de 6 proefpersonen vertoonden nummer 1, 2 en 3 geen afwijkingen van het bloed, in het bijzonder geen anaemie. Het serumijzer-gehalte lag in deze gevallen dan ook op een normaal niveau. De gemiddelde stijging door het toedienen van 100 mgr ferrochloridenbsp;per os bedroeg 74y %. De 3 overige pati�nten echter hadden een gestoorde ijzerstofwisseling en leden aan een ijzergebrek. Pati�nte 4 hadnbsp;een hypochrome anaemie doorgemaakt, die door ijzertherapie wasnbsp;gecorrigeerd. Het lage serumijzerniveau wees er echter op, dat denbsp;ijzervoorraad van het organisme nog niet voldoende was aangevuld.nbsp;Pati�nte 5 leed aan een pernicieuse anaemie, die door behandeling metnbsp;pernaemon goed herstelde, doch overging in een hypochrome anaemienbsp;tengevolge van een ijzertekort, hetgeen bij deze zieken vaak wordtnbsp;waargenomen (zie hoofdstuk V). De laatste pati�nte van deze reeksnbsp;vertoonde het beeld van de chlorosis tarda. Ook bij deze gevallennbsp;was de ijzerspiegel in het serum laag gelegen. De gemiddelde stijging,nbsp;die bij deze 3 pati�nten, lijdende aan een ijzergebrek, door 100 mgrnbsp;ferrochloride per os werd veroorzaakt, bedroeg 114y %, dus duidelijknbsp;meer dan bij de normale proefpersonen. Dit verschijnsel werd reedsnbsp;in dit hoofdstuk beschreven.

in het duodenum gespoten ferrochloride een vrijwel even sterke of soms zelfs sterkere stijging van het serumijzer veroorzaakt dan hetnbsp;per os toegediende ijzer. De curve stijgt snel en bereikt na ongeveernbsp;40 minuten het hoogste punt, terwijl na toediening van het ijzer per osnbsp;eerst na omstreeks 2 uur het serumijzerniveau een maximumwaardenbsp;vertoont. Uit deze gegevens volgt, dat de ferro-ionen in het duodenumnbsp;in sterke mate en snel worden geresorbeerd. Het ijzer, dat door dennbsp;mond wordt opgenomen, verlaat geleidelijk de maag en wordt eerstnbsp;in het duodenum geresorbeerd.

Wanneer dezelfde hoeveelheid ijzer ongeveer een halven meter lager in den darm werd geappliceerd, ontstond bij de normale proefpersonennbsp;g��n duidelijke vermeerdering van het serumijzergehalte. Van dezenbsp;hoeveelheid ferro-ionen, die waarschijnlijk ongeveer 8 maal zoo grootnbsp;is als het quantum ionen, dat uit de dagelijksche voeding kan wordennbsp;vrijgemaakt, wordt dus in dit deel van den darm niets of uiterst weinignbsp;opgenomen. Bij de pati�nten 3, 4 en 5 echter, bij wie een sterke ijzer-behoefte van het organisme bestond, bleken ook deze curven een belangrijke stijging te vertoonen, alhoewel geringer dan bij toedieningnbsp;van het ijzer per os of in het duodenum.

Een invloed van het al of niet voorkomen van vrij zuur in het maagsap werd bij deze proeven niet waargenomen. Dit speelt dan ook,nbsp;zooals in dit hoofdstuk werd beschreven, in hoofdzaak een rol bij denbsp;vorming van de ferro-ionen, terwijl het ijzer hier reeds als zoodanignbsp;werd toegediend.

Uit deze proeven is dus gebleken, dat de ijzerresorptie in hoofdzaak plaats vindt van het duodenum uit. Hoewel het jejunum zeker ooknbsp;het vermogen heeft de ferro-ionen op te nemen, zal dit in normalenbsp;omstandigheden slechts van geringe beteekenis zijn. Bestaat er echternbsp;een sterke ijzerbehoefte in het organisme dan blijken ook deze lagerenbsp;deelen van den darm bij te dragen tot een herstel van den ijzervoorraadnbsp;van het lichaam.

In 1850 meldde Mayer^^f in zijn dissertatie, dat intraveneus ingespoten ijzersulfaat en -lactaat bij katten voor een groot deel in denbsp;faeces kon worden teruggevonden. Het darmslijmvlies vertoonde dannbsp;soms na bestrijken met ammoniumsulfide een groene verkleuring. Hierdoor kwam men tot de veronderstelling, dat misschien ook door den

darm opgenomen ijzer weer door den darm zou kunnen worden uitgescheiden. Dit gaf den stoot tot een groot aantal onderzoekingen over het uitscheidingsvermogen van het organisme. Mayer was in zijn genoemd werk de eerste, die een chemisch reagens gebruikte om in weefselsnbsp;het ijzer aan te toonen, hetgeen de uitgang vormde voor een reeks vannbsp;~'^^histo~chemische onderzoekingen. In het darmslijmvlies en in anderenbsp;organen konden met behulp van zwavelammonium of van ferrocyaan-kalium met zoutzuur sporen ijzer worden aangetoond als zwarte korrelsnbsp;en als een diffuse groenkleuring der cellen.

MacCallum, Hochhaus en Quincke, Hall, Abder-h a 1 d e n en anderen vonden na ijzertoediening bij muizen, ratten, caviae, konijnen, honden en katten deze korrels en de groenkleuring dernbsp;cellen voornamelijk in het slijmvlies van het duodenum en het bovenstenbsp;deel van het colon; in mindere mate ook in de maag en het bovenstenbsp;deel van den dunnen darm. Op deze bevinding vooral steunt de, ooknbsp;heden nog verdedigde meening, dat de ijzerresorptie in het bovenstenbsp;deel van het darmkanaal plaats vindt en de uitscheiding in den dikkennbsp;darm. Tartakowsky reeds echter achtte het ijzer, dat men innbsp;het slijmvlies van het colon zichtbaar maakte, niet in het stadium vannbsp;excretie te zijn, doch schreef dit eveneens aan geresorbeerd ijzer toe, daarnbsp;het een gelijk beeld vertoonde als de ijzerafzetting in het duodenum.

Een samenvattende beschouwing over de genoemde onderzoekingen vindt men bij Starkenstein W a 11 b a c h '^6 en S c h m i d t ^4.

W a 11 b a c h '^8 heeft de proeven van Hochhaus en Quincke herhaald en kwam tot de conclusie, dat men aan het histo-chemische beeld nietnbsp;kan onderscheiden of het ijzer op weg is geresorbeerd of uitgescheidennbsp;te worden. Bovendien hadden de vorm, waarin het ijzer werd toegediendnbsp;en de begeleidende stoffen veel invloed op het resultaat van de reactie.nbsp;Tot dezelfde conclusie kwam MacGowan'^�^.

Recente proeven van Maddock en Heath 55 bij honden, maakten het mogelijk herhaaldelijk proefexcisies te doen uit lever, milt,nbsp;huid en uit het slijmvlies van maag, darm en van een ge�soleerde colonlis.nbsp;Deze honden kregen per os en parenteraal groote doses ijzer toegediend.nbsp;In het bindweefsel van mucosa en submucosa van de maag en het colonnbsp;werden sporen ijzer aangetoond, die volgens deze auteurs met meer rechtnbsp;voor opgestapeld ijzer kunnen worden gehouden dan voor ijzer, datnbsp;wordt uitgescheiden of opgenomen. Dezelfde ijzerafzettingen vonden zijnbsp;in het corium van de huid en in de lever en de milt. In de epitheelcellennbsp;van de darmslijmvliezen zagen zij nooit ijzer indien de grootste voorzorgen werden getroffen bij het ijzervrij bereiden van de fixeervloei-

stoffen en reagentia. Wanneer deze n.1. sporen ijzer bevatten, ontstonden dezelfde pigmentophoopingen in de epitheelcellen en het weefsel tusschennbsp;de darmklieren als bij de vroegere onderzoekingen werden beschreven,nbsp;die dus op een fout in de techniek berusten.

De histO'chemische onderzoekingen kunnen ons dus niet van een uitscheiding van eenig belang overtuigen.

Het ijzetgehalte van de ontlasting is geheel afhankelijk van de hoeveelheid, die per os wordt opgenomen. Hiervan dringt immers slechts een klein deel het organisme binnen, terwijl men in de faeces het niet-geresorbeerde plus het eventueel weer uitgescheiden ijzer vindt. Nauwkeurige metingen van het per os toegevoerde en met de faeces weernbsp;afgevoerde ijzer, de balansproeven, leeren ons dus niets over de hoeveelheid, die eventueel in den darm wordt uitgescheiden. Men meende nunbsp;de uitscheiding te kunnen meten in de ontlasting van hongerende dierennbsp;en menschen, die dus geen ijzer per os opnemen. Het is echter bekend,nbsp;dat in hongertoestand de celafbraak verhoogd is, waardoor ijzer vrijkomt,nbsp;hetgeen zich in een vermeerderd ijzergehalte van lever en milt uit.nbsp;(Gottlieb 13a). Sommige onderzoekers meenden hierbij omstreeksnbsp;10 mg ijzer in de faeces te kunnen aantoonen. anderen vonden echternbsp;vrijwel geen ijzer in de ontlasting (Henriques en Roche�^3).

Wanneer men een voeding geeft, die calorisch voldoende is, doch zeer weinig ijzer bevat, blijkt bij den mensch zelfs bij een toevoer vannbsp;maar 1 mg ijzer per dag de balans in evenwicht te zijn (Lintzeln).nbsp;Ook andere onderzoekers vonden bij een voeding, die 5 tot 10 mg ijzernbsp;per dag bevatte, gedurende weken in de faeces dezelfde hoeveelheidnbsp;terug als per os werd opgenomen (Wendti^, Widd.owson ennbsp;M cCanceii, Reiman n, Fritsch en Schick H, enz.) Dezenbsp;waarnemingen bewijzen reeds, dat de gezonde mensch bij een ijzerarmenbsp;voeding evenveel opneemt als uitscheidt en dat deze hoeveelheden beneden 1 mg zijn gelegen.

De balansproeven, die de laatste jaren zijn verricht, leeren echter, dat ook bij een ruime ijzertoediening geen uitscheiding van dit metaalnbsp;optreedt (Reiman n, Fritsch en Schick^i, Fowler ennbsp;B a r e r 43 80 81. Broek en Hunter^s. Mac Can ce en Wid-dowson44 36. Josephs 32). Bij deze proeven bleken n.1. grootenbsp;hoeveelheden ijzer te worden geresorbeerd (tot zelfs 8 gram), terwijlnbsp;slechts een deel daarvan (4�40%) bij anaemische pati�nten voor denbsp;haemoglobinevorming werd gebruikt. De rest wordt blijkbaar niet uitgescheiden, doch in de dep�ts vastgelegd. De belangrijkste bevinding

was echter, dat bij deze proefpersonen bijna direct na het staken van de ijzertoediening en gesteld op een ijzerarm dieet, de balans weer innbsp;evenwicht was. Hoewel dus een quantum ijzer kan worden geretineerd,nbsp;voldoende voor den opbouw van 2 of 3 maal de normale hoeveelheidnbsp;haemoglobine, is het lichaam niet in staat deze overmaat weer uit tenbsp;scheiden.

W e 1 c h, W akefield en Adams ^3 observeerden een pati�nt met een ileostomie en ge�soleerd colon. Van het per os toegevoerde ijzernbsp;werd een deel geresorbeerd. Zij konden echter in het colon geen uitscheiding aantoonen. Door Henriques en Roche�^3 werd hetzelfde bij den hond vastgesteld. Zij vonden in het ge�soleerde colonnbsp;dagelijks 0,1�0,4 mg ijzer. Deze hoeveelheid werd door het toedienennbsp;van ferrolactaat per os niet vermeerderd.

Wanneer in het lichaam roode bloedcellen worden afgebroken, komt daarbij ijzer vrij. Men heeft bij abnormaal sterke bloedafbraak nagegaannbsp;of van dit vrijkomende ijzer een deel wordt uitgescheiden. MacCancenbsp;en W i d d o w s o n 34 behandelden een pati�nt, lijdende aan poly-cythaemie, met phenylhydrazine, waardoor het haemoglobinegehaltenbsp;daalde van 168 tot 47 %. Zij berekenden, dat hierbij 6330 mg ijzernbsp;waren vrijgemaakt. De ijzerbalans, die tijdens deze behandeling werdnbsp;opgemaakt, toonde een uitscheiding van 28 mg, dus nog geen %.nbsp;Zeker een deel hiervan berustte op bloeding uit het darm- en nier-epitheel, daar de benzidinereactie in de faeces en urine soms positiefnbsp;uitviel, zooals vaak wordt gezien na het toedienen van haemolyseerendenbsp;stoffen. Ook Basset e.m. 36 en nog andere onderzoekers zijn vannbsp;meening, dat het organisme door bloedafbraak geen ijzer verliest. Denbsp;ijzeruitscheiding is dan ook zeker geen maat voor de haemolyse.

Enkele waarnemingen, die bij honden werden gedaan, zouden er op wijzen, dat het ijzergehalte van de gal door een sterke bloedafbraaknbsp;wordt vermeerderd.

H a h n e.m. 36 brachten bij honden langs intraveneuzen weg radioactief ijzer in het organisme. Hiervan vonden zij dagelijks in de faeces 0,05�0,4 mg en in de gal 0,01 mg terug. Deze laatste hoeveelheidnbsp;steeg echter, indien een kunstmatige haemolyse werd verwekt. Eennbsp;bepaalde hond bleek zelfs ongeveer 11 % van het vrijkomende ijzer bijnanbsp;geheel met de gal uit te scheiden. Ook S u g i o e.m. i3h vonden eennbsp;dergelijke stijging door bloedafbraak.

Bij den mensch werd het ijzergehalte van de gal bepaald op 0,05� 0,38 mg (D o m i n i c i 43h, S trans kyish Henriques en

R o 1 a n d Bij pati�nten met een haemolytische anaemie vonden deze onderzoekers echter dezelfde waarden als bij normale personen. Hetnbsp;zelfde werd door E p p i n g e r *8 in de duodenaalvloeistof vastgesteld.nbsp;Het ijzer wordt dus blijkbaar door de lever vastgehouden, in tegenstellingnbsp;tot het eveneens bij de bloedafbraak vrijkomende bilirubine, dat doornbsp;deze pati�nten in groote hoeveelheden in de gal wordt afgescheiden.

Ook wanneer ijzer per os of intraveneus wordt toegediend stijgt het gehalte in de gal niet of zeer weinig 87.

Wanneer de lever als uitscheidingsorgaan van het ijzer een rol van beteekenis speelt, zou men bij een totale afsluiting van de galwegennbsp;een verhoogd ijzergehalte van het bloedserum kunnen verwachten. Ditnbsp;kon door Hemmeler^'* niet w�rden vastgesteld. Wel zag hij eennbsp;verhoogd serumijzerniveau bij pati�nten met icterus catarrhalis, dochnbsp;juist in het stadium, waarin de bilirubineuitscheiding zich herstelt. Hijnbsp;schrijft dit verschijnsel evenwel toch toe aan een verminderden afvloednbsp;van ijzer met de gal. Een vermindering van het ijzergehalte van denbsp;gal is bij deze pati�nten echter niet aangetoond, integendeel vondnbsp;Eppinger^s normale waarden in het duodenaalvocht.

Alles tezamen gezien is het dan ook niet waarschijnlijk, dat de lever de uitscheiding van ijzer als functie heeft. De gal bevat minder dannbsp;1 mg ijzer per dag en deze hoeveelheid is vrijwel constant. Bovendiennbsp;kan dit ijzer in den darm weer worden geresorbeerd.

Ijzergehalte van de urine. Ook door de nier verliest het organisme geen ijzer. Overzien we de in den loop der jaren gepubliceerde analysesnbsp;van urine, dan worden de ijzerwaarden bij verbetering der technieknbsp;steeds lager aangegeven. Terwijl vroeger een gehalte tot 11 mg per Liternbsp;werd beschreven, vermelden de onderzoekers uit den laatsten tijd, datnbsp;de urine slechts sporen van ijzer bevatnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;Andere

auteurs meenen zelfs, dat deze sporen afkomstig zijn uit de reagentia en kunnen met nauwkeurige methoden g��n ijzer in de urine aantoonen.

Bij vele ziekten werd vroeger een vermeerdering van het ijzergehalte der urine vermeld. De opgaven zijn echter vaak tegenstrijdig en wordennbsp;door waarnemingen uit den laatsten tijd niet bevestigd i�''�o.nbsp;Wanneer de bloedafbraak in het organisme abnormaal sterk is, zooalsnbsp;bij haemolytische anaemie�n het geval is, werd soms geen, soms eennbsp;weinig verhoogd ijzergehalte van de urine gevonden ss 89.

Van het per os toegediende en geresorbeerde ijzer wordt doorgaans niets in de urine uitgescheiden i�'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;44 �o. Alleen enkele complexe

urine over. Volgens Starkenstein worden deze verbindingen in het bloed niet veranderd en blijven daardoor geheel, of gedeeltelijknbsp;diffundeerbaar. Dit in tegenstelling tot de eenvoudige ijzerzouten, dienbsp;door het reageeren met een bloedeiwit het vermogen tot diffusie verliezen.nbsp;Veel sterker komt dit verschil tot uitdrukking bij subcutane en intraveneuze toediening van het ijzer. De eenvoudige verbindingen wordennbsp;dan n.1. niet, de complexe voor een deel, of zelfs geheel door de nierennbsp;uitgescheiden 36 87_nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nierfilter van deze, op onphysiologische

wijze verkregen, hooge concentratie van diffundeerbaar ijzer een deel doorlaat, wekt geen verwondering. Afgezien hiervan is dus de ijzer-uitscheiding door de nier te verwaarloozen, behoudens misschien bij eennbsp;sterke bloedafbraak in het organisme.

Het in den aanvang genoemde werk van M a y e r en ook het onderzoek van Gottlieb waarbij subcutaan toegediend ferritar-traat-natrium en ferricitraat-natrium bij honden vrijwel geheel in denbsp;faeces kon worden teruggevonden, vormden den uitgang van de theorienbsp;over de ijzeruitscheiding, die dan, op grond van histo-chemisch onderzoek, in het colon werd gelocaliseerd. Ook deze waarnemingen vondennbsp;echter in de onderzoekingen van den laatsten tijd geen bevestiging. Zoonbsp;vond men in het Rochester-laboratorium ^6 na intraveneuze toedieningnbsp;van ferrogluconaat slechts 1�2 % in de ontlasting terug, terwijlnbsp;Henriques en Roland en Nicolaysen^'^ na intraveneuzenbsp;en subcutane giften van ferricitraat-natrium, ferrolactaat en ferrochloridenbsp;zelfs in het geheel geen vermeerdering van het ijzergehalte in de faecesnbsp;konden vaststellen. Ook bij den mensch bleek in de balansproeven hetnbsp;parenteraal toegediende ijzer niet in het darmkanaal over te gaannbsp;(McCance en W i d d o w s o n 36).

De vele onderzoekingen, die in de laatste 10 jaren over het uitschei-dingsvermogen van ijzer door het organisme zijn verricht, toonen aan, dat dit vermogen zeer gering is. Minder dan 1 mg ijzer gaat dagelijks innbsp;de ontlasting en urine verloren. Afgestooten epitheelcellen en leucocytennbsp;vormen waarschijnlijk de voornaamste bron van dit ijzer. Indien in hetnbsp;organisme een versterkte haemolyse bestaat, wordt misschien een weinignbsp;meer uitgescheiden.

De problemen van de ijzertherapie, die bijna een eeuw lang door de medische wereld worden bediscussieerd, houden grootendeels verbandnbsp;met het vraagstuk van de ijzerresorptie. De onkunde over het mechanisme

van dit proces maakte het mogelijk, dat in de vorige eeuw een ware strijd ontstond over de waarde van organische en anorganische ijzer-preparaten en verklaart de nog weinige jaren geleden geuite verwondering van de haematologen over de klinische ervaring, dat de eenvoudigenbsp;ferro-zouten een grooter nuttig effect hebben dan alle andere ijzer-verbindingen.

De groote moeilijkheid bij de studie van de ijzerresorptie was het ontbreken van een directe methode om de opneming van het ijzer aannbsp;te toonen. Bij den mensch was men eenerzijds aangewezen op zeernbsp;bewerkelijke balansproeven; anderzijds kon men bij anaemische pati�ntennbsp;uit de toeneming van het haemoglobinegehalte berekenen, hoeveel ijzernbsp;in het organisme was doorgedrongen. Het is echter niet lang geledennbsp;gebleken, dat van het geretineerde ijzer slechts een deel voor de bloed-kleurstofvorming wordt gebruikt, zoodat de resorptie zeker grooter isnbsp;dan de haemoglobinestijging doet vermoeden.

Bij proefdieren kon men bovendien door de toxische werking van verschillende ijzerpreparaten en uit de toeneming van het ijzergehalte van de organen na den dood een indruk over de opneming van het toegediendenbsp;ijzer krijgen. Tenslotte heeft men ook allerlei ijzerverbindingen in eennbsp;afgebonden darmlis gebracht en de vermindering van deze hoeveelheidnbsp;in zekeren tijd bepaald. Het was naar aanleiding van de bevindingen,nbsp;bij dit laatste experiment verkregen, dat voor het eerst Heubner innbsp;1924 de meening heeft uitgesproken, dat het ijzer door den darm in dennbsp;vorm van ferro-ionen wordt geresorbeerd. Deze conclusie werd door denbsp;balansproeven van L i n t z e 1 gestaafd en geeft een verklaring voornbsp;een omvangrijke hoeveelheid ervaringen, die aan het ziekbed zijn verzameld.

De therapeutische activiteit en de utilisatie van een ijzerpreparaat blijken n.l. evenredig te zijn met het gemak waarmee in het maagsapnbsp;de 2-waardige ijzerionen er uit kunnen worden gevormd. De waarnemingen, die zoowel in vitro als aan het ziekbed zijn verricht, hebben aangetoond, dat deze vorming van de ferro-ionen des te beter geschiedtnbsp;naarmate de maaginhoud meer zure en reduceerend werkende substantiesnbsp;bevat en de overmaat van het toegediende ijzerpreparaat grooter is.

In de laatste 5 jaren heeft men door de aanwinst van de ijzerbelastings-curve als klinische onderzoekmethode een direct gegeven verkregen, dat op snelle en eenvoudige wijze een indruk geeft over het resorptievermogennbsp;van een pati�nt, waardoor ons de kennis van de ijzerstofwisseling metnbsp;haar vele en frequent voorkomende storingen in menig opzicht nadernbsp;is gekomen.

De mogelijkheid om met deze methode de resorptie van verschillende ijzerpreparaten bij hetzelfde individu te vergelijken en bovendien ondernbsp;experimenteel veranderde omstandigheden, heeft de genoemde conclusiesnbsp;bevestigd en uitgebreid. Zoo bleek de stijging van de belastingscurve,nbsp;dus de resorptie, die door het toedienen van een ferro-zout wordt veroorzaakt, pas door een 4 tot 10 maal grootere hoeveelheid ijzer van eennbsp;anderen vorm te kunnen worden verkregen. Uit deze andere verbindingennbsp;moeten immers de ferro-ionen in de maag gevormd worden om resorptienbsp;mogelijk te maken. Eenerzijds blijkt de toevoeging van zoutzuur ennbsp;reduceerend werkende stoffen deze vorming te kunnen bevorderen, hetgeen zich in een steiler verloop van de curven uit. Anderzijds vermindertnbsp;de serumijzerstijging indien bij het ijzerpreparaat tegelijkertijd ortho-phenantroline wordt toegediend, een stof, die de ferro-ionen bindt.

Wanneer in het maagsap geen vrij zoutzuur wordt uitgescheiden zijn de omstandigheden voor de vorming van de ferro-ionen uit de ijzer-verbindingen dus minder gunstig. Zoo geeft 1 gr ferrum reductum bijnbsp;personen met een achloorhydrie doorgaans geen verhooging van dennbsp;serumijzerspiegel. Daar de reactie van het maagsap meestal toch zuurnbsp;blijft, door het gehalte aan organische zuren en zure zouten, wordt hetnbsp;ijzer, dat reeds in den vorm van ferro-ionen wordt toegediend, w�lnbsp;opgenomen. Deze ionen bestaan n.1. alleen in een zuur milieu en worden,nbsp;indien de reactie het neutrale punt nadert, omgezet in ferrihydroxyde,nbsp;dat niet door den darmwand kan worden geresorbeerd. De secretie-stoornis van het maagslijmvlies kan echter zoo ver gaan, dat de maaginhoud een zwak alcalische reactie houdt. In dit geval zullen slechtsnbsp;zeer weinig ferro-ionen onveranderd den darm kunnen bereiken en heeftnbsp;de resorptiecurve ook na het toedienen van een ferrozout een vlak verloop, zooals bij de pernicieuze anaemie het geval is.

De belemmerende factor voor de ijzerresorptie, de achloorhydrie, wordt echter overwonnen indien in het organisme een sterke ijzerbehoefte ontstaat, n.1. bij een zeer actieve haemopo�se. Dan worden blijkbaar denbsp;weinige ferro-ionen, die kunnen ontstaan en zich handhaven, gretignbsp;opgenomen en vertoont de belastingscurve ook bij totale achloorhydrienbsp;een duidelijke stijging, die menigmaal zelfs hooger is dan bij normalenbsp;personen. Ook de balansproeven hebben de zeer versterkte ijzerretentienbsp;bij asiderose aangetoond.

Anderzijds schijnen bij endocrine stoornissen, bij infectieziekten, bij uraemie en in het algemeen bij ernstig zieke pati�nten factoren in hetnbsp;spel te kunnen zijn, die de ijzerresorptie belemmeren ondanks gunstige

omstandigheden in het maagdarmkanaal en zelfs bij het bestaan van een ijzergebrek in het lichaam.

De overgang van het ijzer van den darminhoud naar het bloed schijnt dan ook niet slechts door het concentratieverschil, doch ook doornbsp;andere invloeden te worden beheerscht. Vermoedelijk kunnen hormonalenbsp;en neurogene prikkels de permeabiliteit van de celmembranen wijzigen,nbsp;hetgeen vaak parallel met de activiteit van het beenmerg schijnt tenbsp;verloopen.

Daar, zooals reeds opgemerkt werd, de ferro-ionen uitsluitend in een zuur milieu kunnen bestaan, hebben reeds verschillende onderzoekers hetnbsp;vermoeden uitgesproken, dat de opneming van het ijzer in het bovenstenbsp;deel van het darmkanaal plaats vindt. Inderdaad kon worden aan getoondnbsp;met behulp van belastingscurven, die vervaardigd werden na het toedienennbsp;van een ferrozout in verschillende deelen van het maag-darmkanaal, datnbsp;de resorptie in normale omstandigheden voornamelijk van het duodenumnbsp;uit geschiedt. Indien echter in het organisme een sterke ijzerbehoeftenbsp;bestond, bleek ook het jejunum aan de opneming duidelijk deel te nemen.

Al deze waarnemingen duiden er op, dat het organisme in zekere mate den ijzervoorraad kan regelen door middel van de resorptie.

Hetzelfde kan niet worden gezegd van de ijzeruitscheiding. De beste chemische onderzoekingen, die de laatste jaren hierover gedaan zijn,nbsp;toonen aan, dat dit vermogen uiterst gering is. Weliswaar gaat eennbsp;kleine hoeveelheid (minder dan 1 mg), afkomstig van verteringssappennbsp;en afgestooten cellen van huid- en slijmvliezen, dagelijks verloren, dochnbsp;een echte uitscheiding heeft men niet kunnen vaststellen. De oorzaaknbsp;hiervan is de groote affiniteit van de dep�torganen voor het ijzer, waardoor de concentratie in het serum steeds op een laag niveau wordt gehouden. Zelfs als door geforceerde ijzertoediening 8 gram of meer innbsp;het lichaam zijn doorgedrongen, worden deze door de dep�ts vastgehouden. Alleen als tijdelijk door het inspuiten van ijzer en misschiennbsp;ook door een sterk verhoogde bloedafbraak veel diffundeerbaar ijzernbsp;in het serum circuleert, kan een klein gedeelte in de faeces (door de gal?)nbsp;en in de urine verloren gaan. Hierin onderscheidt zich de ijzerstofwis-seling van die van natrium, kalium en misschien nog andere anorganischenbsp;substanties, waarvan de voorraad in het organisme binnen nauwenbsp;grenzen wordt geregeld door een onbegrensde resorptie, afwezigheidnbsp;van dep�tvorming en een fijn geregelde excretie.

Deze nieuwere opvatting over de exogene ijzerstofwisseling vormt een sterk contrast met de gangbare theorie, die een uitvloeisel van de histo-chemische onderzoekingen der vorige eeuw is. Volgens deze theorie zou-

den in het geheele darmkanaal voortdurend een aanzienlijke resorptie en excretie van ijzer plaats vinden; de opneming echter vnl. in het bovenstenbsp;deel en de uitscheiding vooral in het colon. Hier zou de dikke darmnbsp;voor het ijzer de rol spelen, die de nier vervult voor het natrium, nl. eennbsp;regeling van den voorraad in het lichaam door een gecontroleerde uitscheiding. Indien het organisme werkelijk over het vermogen zou beschikken overtollig ijzer uit te scheiden, valt het moeilijk te verklaren,nbsp;dat men bij haemolytische anaemie�n, waar groote hoeveelheden ijzernbsp;vrij komen, slechts een dubieuze vermeerdering van het ijzer in faecesnbsp;en urine heeft kunnen aantonnen en doorgaans een opstapeling ervannbsp;in de dep�torganen heeft gevonden. Wanneer werkelijk dagelijks eennbsp;aanzienlijke resorptie en een gereguleerde excretie zou bestaan, kan mennbsp;evenmin begrijpen waarom zich alleen een anaemie door ijzertekort ontwikkelt wanneer er een klein lek in de ijzerstofwisseling bestaat. Bijnbsp;den man ziet men nl. uiterst zelden een anaemie, tenzij er een of andernbsp;chronisch bloedverlies optreedt. Bij de vrouw echter komt bloedarmoedenbsp;zeer frequent voor en is men bovendien geneigd het zgn. physiologischnbsp;lagere niveau, waarop de ijzervoorraad zich beweegt, aan een ijzertekortnbsp;toe te schrijven. De vrouw nu verliest door de menstruaties 10�50 mgnbsp;ijzer en door een graviditeit omstreeks 500 mg, hoeveelheden, die zijnbsp;door retentie van 1 a 2 mg ijzer per dag kan aanvullen. Een reguleerendenbsp;uitscheiding zou deze retentie gemakkelijk kunnen bewerken en kan dusnbsp;het ontstaan van een zoo frequent voorkomend ijzertekort niet verklaren.nbsp;Veeleer moet men dus aannemen, dat de anaemische vrouwen niet innbsp;staat zijn geweest uit de voeding deze extra-hoeveelheid ijzer op tenbsp;nemen.

Zooals in dit hoofdstuk werd uiteengezet kan men de hoeveelheid 2-waardig ijzer, die per dag uit het voedsel onder normale omstandigheden wordt vrijgemaakt, op ongeveer 5 mg schatten. Vaak echter zalnbsp;deze hoeveelheid geringer zijn, wanneer b.v. de voeding ijzerarm is ofnbsp;indien in het maagsap weinig zuur en fermenten worden uitgescheiden.nbsp;In deze gevallen kan men zich voorstellen, dat bij den man het dagelijkschnbsp;ijzerverlies van minder dan 1 mg w�l, bij de vrouw het gemiddeld verliesnbsp;van 2 a 3 mg ni�t door het voedingsijzer kan worden aangevuld.

De ijzerstofwisseling wordt bij den mensch eenerzijds beheerscht door een in zekere mate reguleerbare resorptie en anderzijds door de functienbsp;van de ijzerdep�ts. Een ijzeruitscheiding bestaat niet; wel een dagelijkschnbsp;verlies van omstreeks 1 mg.

De exogene ijzerhuishouding beperkt zich dus bij den man tot een quantum van ongeveer 1 mg per dag. De vrouw moet in de geslachtsrijpenbsp;periode dagelijks 1 a 2 mg m��r resorbeeren.

6 7nbsp;Snbsp;9

18 19nbsp;2�nbsp;21nbsp;22

24 2Bnbsp;26

Starkenstein, Handb. Pharm. Heffter und Heubner, IIP, 1934, 682�1787. a) 747�756 en 814�998; b) 898�924; c) 830; d) 825; e) 859�867; f) Mayer,nbsp;refer. 843�846; g) Gottlieb, refer. 843�846; h) Sugio, Kizo en Hisasi Ozu,nbsp;Dominici, Stransky, refer. 1030�1036; i) 1035; j) 999�1003; k) 1003�1006;nbsp;1) 1006�1013.

Lintzel, Intern. Kongr. Physiol. 14 (1932), 156, refer, door Stark.�^^ en Led.^�. S�llmann, Biochem. Z. 234 (1931), 241.

Bethel 1, Multon, Goldhamer, Isaacs and Sturgis, ]. Am. med. Ass. 103 (1934), 797.

60 61

80 81

Hahn, Bale, Lawrence and Whipple, J. exp. Med. 69 (1939), 739. Whipple and Robscheit-Robbins, Am. ]. med. Sci. 191 (1936), 11.nbsp;Heath, Strauss and Castle, J. din. Invest. 11 (1932), 1293.

Lintzel, Congr. di Fisiol. XIX (1932), geref. door Stark. Lederer Reiman n and Fritsch, Z. klin. Med. 115 (1931), 13.

Heath, Minot, Pohle and A1 s t e d. Am. J. med. Sci. 195 (1938), 281. Groen and Taylor, Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. 36 (1937), 694.nbsp;Starkenstein, Arch, exper. Path. 118 (1926), 131.

Hahn, Bale, Hettig and Whipple, J. exp. Med. 70 (1939), 443. Henriques und Roland, Bioch. Z. 201 (1928), 479.

Hoet, Goidsenhoven et Lederer, J. Beige de gastro-ent. 7 (1939), 41. Nicolaysen, Scand. Arch. Phys. 72 (1935), 126.

HOOFDSTUK IV.

WAARNEMINGEN OVER HET SERUMIJZERGEHALTE BIJ FERRIPRIVE ANAEMIE�N.

Bloedarmoede is een symptoom, dat bij talloos vele ziekten voorkomt, zich in meerdere vormen kan voordoen en op zeer verschillende wijzennbsp;kan ontstaan. In vele gevallen is de oorzaak niet op gekelderd. Er isnbsp;echter ��n vorm van anaemie, die zich op karakteristieke wijze uit,nbsp;frequent voorkomt en waarvan wij met zekerheid weten, dat hij doornbsp;een gebrek aan ijzer ontstaat. Door het tekort aan dezen belangrijkennbsp;bouwsteen van de bloedkleurstof treedt bij dezen vorm van bloedarmoedenbsp;de vermindering van het haemoglobine op den voorgrond, waardoor eennbsp;hypochrome anaemie ontstaat.

Vele oorzaken kunnen tot ijzergebrek van het organisme leiden; daardoor is het te verklaren, dat de hypochrome anaemie onder zoo verschillende klinische beelden kan voorkomen. Een groot ijzer gebruik door het groeiende kind, een zeer ijzerarme voeding, een gebrekkige ijzerresorptienbsp;en tenslotte een ijzerverlies door bloeding of graviditeit, zijn de voornaamste factoren, die een ijzertekort kunnen doen ontstaan. Doorgaansnbsp;voeren meerdere van deze oorzaken tezamen tot een asiderose, die zichnbsp;al naar leeftijd en dispositie van den pati�nt en al naar den ernst ennbsp;duur van het lijden onder verschillende beelden kan voordoen.

Bovendien weet men, dat ook infectieziekten de economie van de ijzerhuishouding kunnen verstoren. Reeds in het vorige hoofdstuk noemden wij de bloedarmoede, die bij acute en vooral chronische infecties kannbsp;optreden. Deze ziekten gaan gepaard met een vermindering van hetnbsp;serumijzer, waarschijnlijk door de ijzerbehoefte van de weefsels, die bijnbsp;het afweermechanisme betrokken zijn. Zoodoende wordt minder ijzernbsp;dan normaal aan het beenmerg aangeboden en speelt dus een relatiefnbsp;ijzergebrek een rol bij het ontstaan van de anaemie, die men bij infectieziekten aantreft (Th oen es en Asschaffenburgi, Heil-

meyer e.m. 2 3 4^ Schaefers, Hirvonen�). Ook bij nier-pati�nten en lijders aan maligne tumoren, ziekte van Hodgkin en andere dergelijke aandoeningen zou een soortgelijke fixatie van het ijzer in hetnbsp;spel kunnen zijn en het lage serumijzergehalte (Moore'^ W a 1 d e n-str�m�) en de optredende anaemie verklaren. Enkele waarnemingen,nbsp;hoewel nog gering in aantal, wijzen bovendien op een gestoorde resorptienbsp;bij al deze ziekten (zie blz. 79).

In meerdere gevallen zullen toch blijken ook andere factoren bij het ontstaan van deze anaemie�n mede een rol gespeeld te hebben. Zoo zalnbsp;men de bloedarmoede en het lage serumijzerniveau van den lijder aannbsp;een carcinoom van de maag niet alleen aan een ijzerverlies door bloedingnbsp;kunnen toeschrijven, doch ook met de ,,fixeerende� werking van den tumornbsp;rekening moeten houden. Evenzoo zal een koortsende chronische bronchitis bij een pati�nte met chlorosis tarda wellicht het ontstaan van denbsp;ziekte in de hand hebben gewerkt en de genezing belemmeren. Enz.

Het steeds weer wonderlijk gunstige effect van de ijzertherapie bij een pati�nt met hy^ochrome anaemie heeft reeds lang geleden de overtuiging gevestigd, dat in het organisme van deze zieken een gebrek aannbsp;ijzer moet bestaan. In de 17e eeuw sprak Sydenham reeds van �Ironnbsp;deficiency anemia�. Toch waren er in de vorige eeuw nog vele auteurs,nbsp;die de werking van het ijzer eerder aan een stimuleerenden invloed opnbsp;het beenmerg wilden toeschrijven dan aan het herstel van het tekortnbsp;aan een bouwsteen der bloedkleurstof. In de laatste jaren is echter eennbsp;groot aantal gegevens verzameld, die de substitueerende werking vannbsp;het toegediende ijzer bewijzen. Men heeft n.1. de ijzerarmoede dernbsp;organen kunnen aantonnen en met behulp van balansproeven en be-lastingscurven de gretigheid, waarmede deze pati�nten het ijzer resor-beeren, vastgesteld (zie hoofdstuk II en III). Het opgenomen ijzer konnbsp;bovendien als �labelled iron� (radio-actief) in de gevormde erythrocytennbsp;worden teruggevonden. Daarenboven is gebleken, zooals in dit hoofdstuknbsp;zal worden beschreven, dat in alle gevallen van bloedarmoede, waar denbsp;ijzertherapie genezing brengt, de concentratie van dit metaal in het bloed-serum verlaagd is en pas na een grondige aanvulling van het tekort innbsp;het lichaam weer normaal wordt. In tegenstelling daarmede is bij dienbsp;vormen van anaemie, waar de ijzertoediening niet helpt, zooals bij de

bloedarmoede door versterkte haemolyse of door gebrek aan den lever-factor, het serumijzergehalte niet verminderd. Het wordt dit echter w�l, als door een adequate therapie de genezing intreedt en dan voor de sterkenbsp;bloedvorming veel ijzer wordt verbruikt.

Al deze waarnemingen bewijzen, dat het succes van de ijzertherapie berust op het herstel van een materiaalgebrek in het organisme. Tochnbsp;kan men zich bij de behandeling van de ferriprive anaemie�n niet onttrekken aan den indruk, dat van de toediening van ijzerpreparaten, waardoor telkens een tijdelijke stijging van het serumijzer optreedt, ook eennbsp;stimuleerende invloed op de haemopo�se uitgaat. Zoo is b.v. het nuttignbsp;effect van het ijzer, dat parenteraal geappliceerd wordt, zeer hoog, vaaknbsp;zelfs meer dan 100% (Heathio, Heilmeyer^, LedererU).nbsp;In tegenstelling hiermede wordt van het oraal geresorbeerde ijzer slechtsnbsp;8�67 % in haemoglobineijzer omgezet (tabel 6). Hierbij is de serum-ijzerstijging geringer en waarschijnlijk ook daardoor de prikkeling vannbsp;het beenmerg. Ook ziet men vaak bij het staken van de ijzertherapienbsp;tijdens de regeneratie de verdere productie van bloedkleurstof uitblijven,nbsp;hoewel dan reeds voldoende ijzer geretineerd kan zijn geweest voor denbsp;vorming van een normale hoeveelheid haemoglobine (R e i m a n nnbsp;e.m. 12). Pas wanneer dan opnieuw ijzer wordt toegediend stijgt hetnbsp;bloedkleurstof gehalte verder (�Stufenreaktion�).

Het ijzer is niet alleen een bestanddeel van het bloedpigment, doch eveneens van een reeks zeer belangrijke fermenten en enzymen, die innbsp;elke levende cel voorkomen en voor de functie ervan noodig zijn (zienbsp;hoofdst. II). Indien in het organisme een gebrek aan ijzer ontstaat, uitnbsp;zich dit dan ook niet alleen in een verminderde vorming van de bloedkleurstof, doch dikwijls ook in een reeks van verschijnselen, die men kannbsp;samenvatten als het syndroom van de ijzerarmoede; de asiderose. Denbsp;kennis van dit symptomencomplex is in de laatste decenni�n uitgebreid door het werk van vele onderzoekers. Wij noemen daarvan:nbsp;Plummer 13, Vinson i^, Kaznelson, Reimann ennbsp;We in er 13, Nae gelild, Dameshekii, Meulengrachti�,nbsp;Suzmanni9, Chevallier e.m. 20. Graham 21, Heilmeyernbsp;en Pl�tner2, Heilmeyer 22. S c h i a s s i 23. W aldenstr�mnbsp;en Hallen 24. Lundholm25. Gerlings26 en Thiele27.

cellen, die doorgaans ook in aantal gedaald zijn en verschillende grootten en vormen vertoonen: de hypochrome anaemie. Ook de inhoud van de cellen is meestal verkleind. De kleur van het serum is zeer licht en kan zelfs waterhelder zijn; het gehaltenbsp;aan bilirubine en ijzer is laag.

De huid is vaak dun, bleek en droog. Alleen de doorschemerende vaatjes op de wangen suggereeren een blosje. Dikwijls ontstaan fissuren en rhagaden, die bij voorkeur gezeten zijn aan de mondhoeken: cheilosis, perl�che of angulus infectiosus. Ooknbsp;aan de openingen van neus en ooren en eveneens tusschen de vingers zijn dezenbsp;fissuren waargenomen.

De tanden gaan vaak los staan en vallen uit. Vele van deze pati�nten dragen dan ook een prothese.

De nagels vertoonen zeer dikwijls veranderingen, die in den meest typischen vorm leiden tot de kom- of lepelvormige nagels: de co�lonychie of �spoonnails�. Vaak zijnnbsp;zij alleen plat: platonychie. Dikwijls ook ziet men ze dof en dun worden of abnormaalnbsp;sterke groeven ontstaan. Het uiteinde is meestal brokkelig en gelaagd. De afwijkingennbsp;blijven vaak tot slechts enkele nagels beperkt.

Het mondslijmvlies ondergaat vaak uiterst pijnlijke, ontstekingsachtige veranderingen met stoornissen van de verhporning, die tot een atrophie voeren. De tong wordt daarbijnbsp;klein en glad; atrophische glossitis. Ook leucoplacie-plekken zijn op het wangslijmvliesnbsp;waargenomen.

De slokdarm geeft bij pati�nten met een ferriprive anaemie soms aanleiding tot slikklachten; de dysphagie. Dit symptoom, dat zoo sterk op den voorgrond kan staan,nbsp;dat aan een tumor van de oesophagus wordt gedacht, is het eerst door Plummer ennbsp;daarna door Vinson beschreven. Tegenwoordig wordt met het syndroom vannbsp;Plummer-Vinson ook wel het geheele hier genoemde complex van verschijnselen bedoeld. De pati�nten klagen over het gevoel, alsof in de keel of achter het borstbeen eennbsp;prop is gezeten waarlangs het voedsel niet wil passeeren. Doorgaans wordt als oorzaaknbsp;een innervatiestoornis van den oesophagus aangenomen. Bij het r�ntgenologisch onderzoek kan men vaak een stagneeren van het contrastmiddel in de hypopharynx en innbsp;de sinus piriformes waarnemen en het bestaan van een stenose in den mond, of dichtnbsp;onder den mond van den slokdarm. Door oesophagoscopie is gebleken, dat dezenbsp;stenose op een spasmus kan berusten, doch ook op liUeekenvorming van erosies ennbsp;rhagaden, die in het slijmvlies van deze omgeving kunnen optreden. Meermalen isnbsp;het vermoeden geuit, dat deze veranderingen in den slokdarm een gunstigen bodemnbsp;vormen voor de ontwikkeling van een carcinoom.

De maag vertoont door atonie van de spierlaag een ptpse. Het slijmvlies is atro-phiscb en scheidt geen, of weinig vrij zuur en fermenten af. Bij de chlorosis tarda meent men, dat deze afwijking als een van de oorzaken van het ijzergebrek moetnbsp;worden beschouwd. In den laatsten tijd heeft men redenen om bij sommige pati�ntennbsp;de achylie van de maag als een gevolg van de asiderose te zien. Toch kan het geheelenbsp;syndroom zich ook ontwikkelen zonder deze maagafwijkingen.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�

Het darmkanaal lijdt in vele gevallen aan stoornissen van de motiliteit. Zeer frequent zijn immers de dyspeptische bezwaren en klachten over krampen, borrelen en diarrhoe,

Het uterusslijmvlies vertoont een groote neiging tot bloeden, waardoor menorrhagie�n *� en metrorrhagie�n ontstaan. Reeds Trousseau beschreef in de vorige eeuwnbsp;dit verschijnsel. Of de oorzaak gezocht moet worden in het ijzergebrek van de

slijmvliescellen (H el lm eye r^) of in een gestoorde ovarieele functie door ijzer-tekort (Schiassi^�) is voorloopig onbekend.

Van den kant van het zenuwstelsel verneemt men soms klachten over paraesthe-sie�n in handen, voeten of de tong.

Het algemeen welzijn van de lijders aan asiderose is steeds be�nvloed. Zij zijn neiyeus, prikkelbaar en vaak depressief gestemd; zij klagen over vermoeidheid bijnbsp;slechts geringe inspanning: de adynamie. Deze beperking van de energie kan zeernbsp;uitgesproken zijn en gaat, zooals Lederer^^ beschrijft, eerder parallel met hetnbsp;gehalte aan serumijzer dan met de hoeveelheid haemoglobine in het bloed.

De pathogenese van het S5mdroom.

Het beschreven complex van verschijnselen treft men meestal aan bij vrouwen als het bekende beeld van de chlorosis tarda cum achylianbsp;gastrica. Hoewel verscheidene auteurs meenen, dat het syndroom uitsluitend bij deze ziekte voorkomt, is het toch meermalen geheel ofnbsp;gedeeltelijk ook bij andere ferriprive anaemie�n waargenomen. Zoo beschrijven b.v. K a b 1 e r 28 een pati�nt met een anaemie door maagbloedingen en L e d e r e r n een asiderose door bloedverlies uit dennbsp;uterus en een anaemie na maagresectie. Deze pati�nten hadden, evenalsnbsp;een 49-jarige man met een voedingsanaemie (Lewises) en eennbsp;zuigeling met bloedarmoede (S m a 11 w o o d ^o), duidelijke afwijkingennbsp;aan de nagels, al of niet gecombineerd met een van de overige beschrevennbsp;symptomen.

Ook wij zagen enkele pati�nten, die het �epitheliale syndroom� vertoonden en toch niet tot de echte chlorosis tarda gerekend kondennbsp;worden.

Pati�nte I is een 29-jarige vrouw, lijdende aan een chronische anaemie door menorrhagie�n en frequente graviditeiten. Het maagsap is vrijwel normacide. Vannbsp;de nagels zijn er enkele plat en 2 lepelvormig. Het gehalte aan haemoglobine ennbsp;serumijzer is laag. De gegevens zijn vermeld in tabel 15 onder N� 2.

Pati�nt 2 (8715D). Deze 26-jarige melkventer heeft sinds ongeveer 2 jaren, vooral in den winter, pijn in de maag kort na den maaltijd. Eens zou hij zwartenbsp;ontlasting gehad hebben. Bij onderzoek blijkt er een groot ulcus ventriculi tenbsp;bestaan. De maagzuurwaarden stijgen tot 50 en 70 cc; de ontlasting bevat thansnbsp;geen bloed. Behalve over moeheid en duizelingen, klaagt pati�nt over prikkelen innbsp;de vingers en bezwaren bij het slikken. De tong is glad. In het bloed wordt eennbsp;hypochrome anaemie van 45 % gevonden, terwijl het serumijzergehalte 33 y %nbsp;bedraagt.

Pati�nt 3 (73740). Een 49-jarige grondwerker is in de laatste 6 maanden gaan klagen over moeheid en slechten eetlust. Sinds ongeveer 3 maanden is hij bleek ennbsp;blijft het voedsel achter het borstbeen steken. Bij onderzoek blijkt hij eenige plattenbsp;en lepelvormige nagels te vertoonen, terwijl de tong glad is. Het maagsap bevatnbsp;spontaan geen vrij zuur, wel na een histamine-injectie. De faeces bevat veel bloed.

103

Nabij de cardia blijkt een carcinoom te bestaan. In het bloed werd een sterk hypochrome anaemie gevonden met 40 % haemoglobine en 65 y % serumijzer.

De eerste pati�nte willen wij als een echte verbloedingsanaemie beschouwen, daar de uterusbloedingen zeer op den voorgrond stondennbsp;en het maagsap een normalen zuurgraad vertoonde. Het tweede geval,nbsp;een man met een bloedende maagzweer, behoort eveneens in dezenbsp;groep. Bij den derden pati�nt ontwikkelde zich een asiderose door eennbsp;bloedend carcinoom van de cardia van de maag. Alle drie pati�ntennbsp;vertoonen verschijnselen van het asiderose-syndroom met in geval 1nbsp;en 2 een normale zuurafscheiding in het maagsap.

Eenerzijds is dus komen vast te staan, dat het volledige beeld van de asiderose zich kan ontwikkelen bij eiken vorm van een langdurig bestaandnbsp;ijzergebrek, zoowel bij mannen als vrouwen. Anderzijds kunnen de verschijnselen alleen door het toedienen van ijzer worden genezen. Denbsp;meeste onderzoekers zijn er dan ook van overtuigd, dat het ,,epithelialenbsp;syndroom� rechtstreeks ontstaat door het ijzergebrek.

Toch heeft men op grond van verschillende overwegingen de vraag opgeworpen of niet meerdere verschijnselen van het asiderose-syndroomnbsp;moeten worden teruggebracht tot een gebrek aan andere voedings-bestanddeelen.

Deze meening gaat uit van de experimenten van Sebrell en Butler 31. Deze onderzoekers zagen bij 18 vrouwen door een voeding,nbsp;die van het vitamine B-complex alleen de B^-factor bevatte, typischenbsp;perl�ches in de mondhoeken ontstaan. Door toedienen van enkele mg B2nbsp;(riboflavine) trad een snelle genezing op. Meulengracht ennbsp;B i c h e 1 32 gaven nu het riboflavine aan 4 pati�nten, die het asiderose-syndroom vertoonden en konden een herstel van de cheilosis waarnemen.nbsp;Op de overige symptomen had het vitamine B2 echter geen invloed.nbsp;Uitgaande van deze waarnemingen verdedigt M e y e r 33^ die de genoemde B2'werking niet kon bevestigen, de hypothese, dat de componenten van het asiderose-syndroom niet rechtstreeks ontstaan door ijzergebrek, doch door een tekort aan meerdere voedingsfactoren. In de eerstenbsp;plaats wijst hij er op, dat alle onderdeelen van het syndroom niet steedsnbsp;tegelijk gepaard aan de anaemie voorkomen, doch dat dikwijls slechtsnbsp;enkele ervan zich ontwikkelen. Bovendien komen de verschijnselen ooknbsp;voor zonder anaemie, de z.g. gevallen van chlorosis tarda sine anaemia.nbsp;In de tweede plaats worden ��n of meer van de symptomen ook bijnbsp;andere ziekten waargenomen, waarvan wij weten of vermoeden, dat zijnbsp;niet op een ijzergebrek, doch op het tekort aan een ander voedings-

bestanddeel berusten. Zoo noemt Meyer de ontstoken atrophische slijmvliezen van den mond en de maag, die ook bij de pernicieuzenbsp;anaemie, de pellagra en de sclerodermie voorkomen. En de slikklachten,nbsp;die ook bij sclerodermie, spierdystrophie, de ziekte van Raynaud ennbsp;neurosen worden gezien. De trophische stoornissen van de nagels komennbsp;ook bij pellagra en sclerodermie voor, terwijl eveneens bij beri-beri ennbsp;pellagra de darmstoornissen bekend zijn. Tenslotte meent Meyernbsp;vele verschijnselen tot een vermindering van de parasympatische tonusnbsp;te kunnen terugvoeren en vermoedt een chronisch tekort aan vitamine Bj,nbsp;dat volgens het onderzoek van Sunder-Plassmann ^4 tot eennbsp;degeneratie van de vezels van het autonome zenuwstelsel zou kunnennbsp;leiden. Een en ander blijft voorloopig hypothetisch (Meyer).

Als kritiek op deze zienswijze kan men in de eerste plaats aanvoeren, dat we gewend zijn bij elke ziekte nu eens deze en dan weer andere symptomen op den voorgrond te zien treden; evenzeer als vannbsp;de tien nagels vaak slechts een enkele duidelijk veranderd is, kunnennbsp;ook de andere verschijnselen wel of niet aanwezig zijn.

Moeilijker te duiden zijn echter de gevallen van chlorosis tarda zonder anaemie, temeer daar over de ijzerstofwisseling bij dezenbsp;pati�nten niets bekend is en immers de bloedarmoede wel als eennbsp;obligaat symptoom van een chronisch ijzergebrek moet worden beschouwd. Wij waren in staat bij eenige van zulke gevallen het serum-ijzergehalte te bepalen.

Pati�nte 1, M. v. d. Br. Deze 77-jarige vrouw heeft sinds een jaar de verschijnselen van een hyperthyreoidie. De schildklier vertoont een nodeus struma. Bij het maagonderzoek worden de resten van een ulcus duodeni gevonden, terwijl innbsp;het maagsap na havermoutpap 30 cc vrij en 44 cc totaalzuur per 100 cc wordennbsp;afgescheiden. Zij draagt een kunstgebit. Aan de mondhoeken zijn duidelijke rhagadennbsp;zichtbaar en de tong is glad. Eenige nagels zijn plat en een enkele zelfs iets concaafnbsp;gevormd. In het bloed bedraagt het haemoglobinegehalte 80/90 en het aantalnbsp;erythrocyten 4,500.000. Het serumijzergehalte is 150 y%.

Pati�nte 2, N. v. Cuil., vrouw van 51 jaar. Deze pati�nte leed in haar jeugd aan de ziekte van Basedow, doch vertoont thans geen verschijnselen van hyperthyreoidie.nbsp;Sinds een half jaar is het hoofdhaar sterk uitgevallen en zijn de nagels dof ennbsp;brokkelig geworden. De tong is aan de randen iets te glad. De maagzuurwaardennbsp;bedragen , 30 en 58 cc. In het bloed bestaat een hypercholesterinaemie, terwijl hetnbsp;haemoglobinegehalte 100/90 en het aantal roode cellen 5,310.000 bedraagt. Hetnbsp;serumijzergehalte is 98 y %.

Pati�nte 3, W. v. D.�H. Deze vrouw, 57 jaar oud, heeft sinds vele jaren klachten over een branderige pijn aan de tong, het wangslijmvlies en vaak ook bijnbsp;het slikken achter het borstbeen. Het mondslijmvlies is dikwijls duidelijk te rood.nbsp;De tongpapillen zijn normaal ontwikkeld. Pati�nte draagt een gebitsprothese. De

mondhoeken vertoonen rhagaden. Het maagsap bevat geen vrij zuur en slechts zeer weinig gebonden zuur.

In het bloed is het bilirubinegehalte steeds licht verhoogd en bestaat geen anaemie. Het serumijzergehalte is 170 7%.

Pati�nte 4, M. v. P. Ook deze 52'jarige vrouw klaagt sinds lang over een branderige pijn in tong en wangslijmvlies. Zij heeft paraesthesie�n in de tong. Dezenbsp;is niet glad. De nagels zijn plat en sterk gegroefd. Pati�nte heeft vage slikklachten,nbsp;zij kan niet veel achter elkaar snel drinken. Het maagsap bevat vrij zuur (24/40).nbsp;in het bloed bestaat geen anaemie. Het serumijzergehalte is 141 7 %.

Bij deze 4 pati�nten ligt de serumijzerspiegel op een normaal niveau; in de gevallen 1, 3 en 4 zelfs aan den hoogen kant. Men mag dusnbsp;aannemen, dat bij hen geen ijzergebrek in het spel is. Toch vertoonennbsp;zij meerdere verschijnselen van het asiderose-syndroom, hetgeen dusnbsp;voor de door Meyer verdedigde meening zou kunnen pleiten. Althans moeten zij op een andere oorzaak berusten. Of dit inderdaadnbsp;een defici�ntie is, mag eerst worden aangenomen indien het tekortnbsp;aan een of andere stof is aangetoond.

Bij een kritische beschouwing van de 4 genoemde ziektegeschiedenissen kan men echter opmerken:

dat de rhagaden aan de mond (geval 1 en 3) zeer vaak gezien worden bij draagsters van een kunstgebit,

dat de slikklachten (geval 3 en 4) niet geheel zijn, zooals bij het asiderosesyndroom worden beschreven,

dat de tong, ondanks langdurige klachten over pijnlijkheid, slechts bij 1 pati�nte (geval 1) duidelijk glad is geworden.

Men kan dan ook zeker betwijfelen of de verschijnselen van de ,,chlorosis tarda sine anaemia� wel identiek zijn aan die van asiderose.nbsp;Hetzelfde kan men opmerken voor de symptomen van de ziektebeelden,nbsp;die Meyer parallel aan het Plummer-Vinson-syndroom heeft gesteld. Zijn de veranderingen van het mondslijmvlies bij de chlorosisnbsp;tarda wel te vergelijken met die, welke men bij de pernicieuze anaemienbsp;of pellagra vindt? Temeer daar de eerstgenoemde alleen door ijzer ennbsp;de andere door leversubstanties, respectievelijk nicotinezuur genezen.nbsp;Berust de dysphagie van het ijzerarme organisme werkelijk op hetzelfdenbsp;mechanisme als de slikstoornissen bij sclerodermie, spierdystrophie ennbsp;M. Raynaud? Enz.

Samenvattend blijft het dus twijfelachtig, zoo niet onwaarschijnlijk, dat de ectodermale symptomen, die men bij een langdurig bestaandenbsp;asiderose kan aantreffen, identiek zijn aan soortgelijke verschijnselen.

die bij andere deficientieziekten optreden. Naar onze meening zijn er voorloopig geen overtuigende argumenten aanwezig om het typischenbsp;asiderose-syndroom niet als een rechtstreeks gevolg van het ijzergebreknbsp;te beschouwen. Tenslotte zijn er geen andere stoffen dan ijzer gevonden, die het kunnen genezen.

Theoretisch zou men zich kunnen voorstellen, dat de bedoelde verschijnselen bij de asiderose zoowel als bij de andere ziektebeelden via soortgelijke stoornissen in nerveuze of humerale regulaties kunnennbsp;ontstaan, doch in het eerste geval door een tekort aan ijzer en bijnbsp;de overige zieken door andere factoren.

A. Anaemie door bloedverlies.

De acute verbloedingsanaemie.

Het gedrag van het serumijzergehalte na een acute haemorrhagie is vooral door Heilmeyer en Pl�tner^ bestudeerd. Aan hunnbsp;beschouwingen ontleenen wij het volgende.

Na een groot bloedverlies ontstaat in de volgende dagen door het toestroomende weefselvocht een verdunning van het bloed, waardoor hetnbsp;gehalte aan haemoglobine en roode cellen per mm^ daalt. Hierna volgtnbsp;een snelle vorming van erythrocyten en een geleidelijk herstel van denbsp;normale hoeveelheid bloedkleurstof. Voor deze aanvulling van het bloedverlies moet het beenmerg het materiaal putten uit het organisme ennbsp;doet dit, wat betreft het ijzer, uit de dep�torganen. Wanneer een pati�ntnbsp;door een maagbloeding 2 Liter bloed verliest, dus daardoor ruim 1 gramnbsp;ijzer, dan zou het herstel, indien het ijzer uitsluitend uit de voeding konnbsp;worden betrokken, vele maanden in beslag nemen. (Uit het voedsel kannbsp;immers slechts ongeveer 5 mg per dag worden opgenomen, zie blz. 61)nbsp;Doorgaans echter, ziet men spontaan een vrij snelle genezing van denbsp;anaemie en moet dus het ijzer uit lever en milt zijn vrijgemaakt. Ditnbsp;mobiliseeren kan zich na een matige bloeding (500 cc) uiten in eennbsp;tijdelijke vermeerdering van het serumijzergehalte.

Na een groote haemorrhagie heeft men steeds een sterk verlaagden serumijzerspiegel gevonden. Reeds bij de eerste nauwkeurige ijzerbepa-lingen in bloedserum, die door Font�s en ThivolleSS werdennbsp;verricht, bleek deze daling na een aderlating bij het paard op te treden.nbsp;Men kan dit verschijnsel misschien voor een deel verklaren door de

verdunning van het bloed. De daling is echter naar verhouding veel sterker dan van het haemoglobine en bovendien is het geenszins zeker,nbsp;dat het toestroomende weefselvocht ijzervrij is. Anderzijds zal de oorzaaknbsp;ook niet in een verminderde bloedafbraak gelegen zijn, daar een normalenbsp;urobilineuitscheiding blijft bestaan. Het is dan ook wel zeker, dat denbsp;vermindering van het circuleerende ijzer in het serum moet worden toegeschreven aan de groote activiteit van het beenmerg, waardoor veel meernbsp;ijzer aan het serum wordt onttrokken dan er uit de dep�ts en doornbsp;bloedafbraak inkomt.

De lage concentratie van het serumijzer na een bloeding zal wellicht het overgaan van het ijzer uit de reserveorganen naar het bloed vergemakkelijken. Door van Damme ^6 kon worden aangetoond, datnbsp;tijdens de passage van het bloed door de milt het serumijzergehaltenbsp;toeneemt. Hij vond dit 24 uur na een groot bloedverlies bij een hondnbsp;door punctie van de miltader en -slagader.

Wanneer het haemoglobinegehalte per dag met I % (Sahli) toeneemt, wordt dagelijks omstreeks 25 mg ijzer voor den aanmaak verbruikt. Dezenbsp;hoeveelheden worden, zooals reeds gezegd, uit de dep�torganen betrokkennbsp;en langzamerhand weer door resorptie uit het voedsel aangevuld. Dikwijlsnbsp;kan men waarnemen, dat de serumijzerspiegel pas lang na het herstelnbsp;van de anaemie normaal wordt, daar nog geruimen tijd ijzer voor denbsp;vulling van de dep�ts aan het bloed wordt onttrokken.

Wanneer de ijzerreserve door het physiologische ijzerverlies (menstruatie enz.) bij een gestoorde resorptie is verminderd, kan deze reeds bij een matig bloedverlies van b.v. 500 cc te kort schieten, zoodat zichnbsp;een blijvende anaemie met een laag serumijzergehalte ontwikkelt.

Wanneer een bloeding zich meermalen herhaalt, zullen tenslotte de ijzerreserves uitgeput raken, vooral indien daarenboven nog de aanvullingnbsp;beperkt is door een slechte resorptie. Bij proefdieren (F o n t � s ennbsp;T h i v o 11 e H a h n en W h i p p 1 e ) en ook bij den menschnbsp;(Br�ckmann en Zondek 39) heeft men na herhaald bloedverlies de ijzerarmoede der organen kunnen aantoonen. Het haemoglobinegehalte kan zich bij deze pati�nten niet meer herstellen,nbsp;waardoor een chronische anaemie ontstaat. Als uiting van hetnbsp;ijzergebrek is ook de hoeveelheid serumijzer sterk verminderd; men heeftnbsp;waarden van 20 y % en nog lager kunnen vaststellen (Moore e.m. 7,nbsp;Heilmeyer2).

Ook als zich tenslotte de bloedingen niet meer herhalen ziet men vaak, dat deze pati�nten, bij wie zich eenmaal een ernstig ijzertekortnbsp;heeft gevormd, niet weer in staat zijn dit door resorptie uit de voedingnbsp;aan te vullen en zoodoende jarenlang anaemisch kunnen blijven. Mennbsp;heeft verschillende oorzaken hiervoor overwogen. Reeds de oude klinicinbsp;wezen op de grobte neiging tot slijmvliesbloedingen bij deze zieken,nbsp;waardoor weer ijzer verloren gaat. Een tweede vicieuze cirkel ontstaat,nbsp;doordat zich bij vele anaemische pati�nten een achloorhydrie ontwikkelt,nbsp;In het vorige hoofdstuk beschreven wij, hoe hierdoor de opneming vannbsp;het voedingsijzer wordt belemmerd.

Heilmeyer en Pl�tner^ meenen, dat door de ijzerarmoede in elke cel van het lichaam ook de functies van de ijzerhoudende fermenten (b.v. het ademhalings-ferment van Warburg) schade lijden en verklaren aldus de slijmvliesbloedingen en denbsp;verminderde activiteit van het maagslijmvlies. De onderzoekingen van A p p e r 1 ynbsp;e.m. echter wijzen op een verband, dat tusschen het COa-gehalte van het bloed ennbsp;den zuurgraad van het maagsap bestaat. Het koolzuurgehalte van het bloed wordt o.a.nbsp;beheerscht door de hoeveelheid bloedkleurstof en zoo zou door een vermindering vannbsp;het aantal cellen beneden 3 millioen het COz-gehalte zooveel dalen, dat in het maagsapnbsp;geen vrij zuur meer wordt uitgescheiden. Hoe het ontstaan van de genoemde verschijnselen ook moge zijn, zij zijn een gevolg van het bloedverlies en verergeren het ijzergebrek, dat daardoor is ontstaan.

Alleen door het toedienen van ijzerpreparaten kan bij deze pati�nten de toestand ten goede keeren. Het ijzer wordt dan door het darmkanaal in zeer sterke mate opgenomen. Dit is gebleken uit balansproeven,nbsp;die somtijds een resorptie van meer dan 100 mg per dag aantoondennbsp;(blz. 58), doch eveneens uit het zeer steile verloop van de ijzerbelastings-curven (blz. 71, 113). Een andere uiting van de groote ijzerbehoefte,nbsp;die bij lijders aan een verbloedingsanaemie bestaat, ziet men na hetnbsp;intraveneus toedienen van ijzer. Het is dan n.1. reeds na 40 minutennbsp;grootendeels uit de circulatie verdwenen, terwijl bij normale proefpersonen nog na uren een sterk verhoogd serumijzergehalte kan wordennbsp;gevonden. (Heilmeyer2).

In tabel 15 verzamelden wij onze gegevens van een reeks pati�nten, lijdende aan een zich steeds herhalend bloedverlies. Zij vertoonen allennbsp;de kenmerken van een ijzergebrek, n.1. een sterk hypochrome anaemienbsp;en een lage concentratie van het serumijzer, dat bij pati�nt 12 totnbsp;zelfs 10 y % is gedaald. Zooals uit de gegevens blijkt, verloopt denbsp;vermindering van deze beide ijzerfracties van het bloed geenszinsnbsp;parallel. De serumijzetspiegel wordt dan ook niet alleen beheerscht

door de mate waarin de ijzervoorraad is verbruikt, doch eveneens door de van geval tot geval, en ook van dag tot dag, wisselende activiteitnbsp;van bloedaanmaak en -afbraak.

Bij de eerste 4 pati�nten is een overmatig bloedverlies uit het uterusslijmvlies oorzaak van de asiderose. Zooals beschreven, ontwikkelt zich hierbij een circulus vitiosus: door de bloedingen ontstaat het ijzer-tekort, het ijzergebrek verergert de bloedingen. Pati�nte 2 was reedsnbsp;anaemisch sinds haar eerste bevalling (6 jaar geleden), die met eennbsp;sterke vloeiing gepaard ging. Door haar zeer overvloedige menstruatiesnbsp;heeft zich de bloedarmoede niet kunnen herstellen, ondanks een vrijwelnbsp;normale zuurgraad van het maagsap en een meermalen herhaalde behandeling met ferrum reductum. Er ontwikkelden zich bij haar denbsp;typische nagelafwijkingen.

Ook bij pati�nte 4 ontstond een anaemie in aansluiting aan haar eersten partus en werd door menorrhagie�n onderhouden. Aanvankelijknbsp;werden door een gynaecologische behandeling de bloedingen bedwongen en met behulp van ijzerpreparaten de anaemie vrijwel genezen.nbsp;De laatste bevalling echter, weer gevolgd door vermeerderde men-strueele bloedingen, heeft opnieuw een bloedarmoede doen ontstaan.nbsp;Bij deze vrouw zal bovendien stellig de achylie van het maagsap denbsp;resorptie van het ijzer uit de voeding en de preparaten hebbennbsp;belemmerd,

De derde pati�nte vertoonde sinds eenige jaren, waarschijnlijk in verband met de menopauze, profuse uterusbloedingen, waardoor zijnbsp;zeer anaemisch werd. Zij werd langdurig zonder succes met ijzerpreparaten behandeld. Een resorptiecurve echter toonde aan, datnbsp;ferrochloride, zelfs in combinatie gegeven met 250 cc normaal maagsap,nbsp;niet door den darm werd opgenomen. Helaas zijn de maagzuurwaardennbsp;niet bekend. Misschien was de reactie van den maaginhoud alcalischnbsp;(zie blz. 71), misschien ook was de totaal inactieve toestand, waarinnbsp;het beenmerg was gekomen, de oorzaak van de ontbrekende resorptienbsp;(zie blz. 72). Door de intraveneuze toediening van 20 mg ijzer alsnbsp;cacodylas ferricus per dag ontstond echter, na een reticulocytenstootnbsp;tot 60 o,/oogt; in een maand een vermeerdering van het haemoglobine-gehalte tot 35 %. Door de zich steeds herhalende uterusbloedingennbsp;ging weer een deel van dit effect verloren, waarna tot het verrichtennbsp;van curettage werd besloten. Pati�nte is hierbij, tijdens de narcose,nbsp;overleden.

Hb = haemoglobinegehalte Sahli, normaal S 100, ? 90; Er. = aantal erythrocyten in millioenen. Maag zuur waarden: hoogste cijfers van �fractional test�� na havermoutpap.nbsp;Serumijzergehalten uitgedrukt in y O/o: alleen nuchter bepaald indien belasting volgde.

Reeds Trousseau wees in 1877 op de vaak gunstige werking van het ijzer bij chronische bloedingen, vooral bij de profuse menstruatie in de puberteit, hetgeen nog voor kort door S c h i a s s inbsp;werd bevestigd. Het verdient dan ook zeker aanbeveling om vakernbsp;het effect van een krachtige ijzertherapie te beproeven bij anaemischenbsp;vrouwen, die aan overvloedige uterusbloedingen lijden en bij wie geennbsp;plaatselijke afwijkingen zijn te vinden. Wellicht is het hierbij aangewezen om het ijzer zoowel per os als parenteraal toe te dienennbsp;alvorens men tot gynaecologische ingrepen of zelfs r�ntgencastratienbsp;overgaat.

Ook de beide volgende pati�nten, No. 5 en 6, lijdende aan een ernstige colitis, vertoonen een duidelijke anaemie door ijzertekort.nbsp;Hiervan zullen, behalve het bloedverlies met de ontlasting, ook denbsp;ontstekingsfactoren de oorzaak zijn.

Zeer veelvuldig zijn steeds de gevallen, waarbij een maag- of duodenumzweer tot een verbloedingsanaemie heeft geleid (pat. 6�H).nbsp;Ook hier werken doorgaans meerdere factoren tot het ontstaan vannbsp;een asiderose samen. Niet alleen kan het bloedverlies zeer groot ofnbsp;zeer chronisch zijn, doch bovendien is het dieet, dat deze menschen,nbsp;hetzij spontaan, hetzij volgens voorschrift gebruiken, bijna steeds zeernbsp;ijzerarm. Zij eten weinig vleesch of groenten, doch veel melk- ennbsp;meelgerechten. De aanvulling uit het voedsel van het ijzertekort zalnbsp;dus gering zijn. Het is niet bekend of de ontsteking van het duodenum,nbsp;de plaats waar immers in hoofdzaak de resorptie geschiedt, nognbsp;daarenboven de opneming belemmert. Onze curven (tabel 15) makennbsp;dit onwaarschijnlijk. In ieder geval is het raadzaam om bij die �ulcus-pati�nten�, waar zich een ijzergebrek heeft ontwikkeld, spoedig metnbsp;het per os toedienen van ijzerpreparaten te beginnen. Temeer daarnbsp;immers waarschijnlijk de asiderose de neiging tot bloeden verergert.

Bij de overige pati�nten (H�22) is, behalve het bloedverlies, ook een maligne tumor van de maag of den darm de oorzaak van hetnbsp;ijzerdeficit. Zooals reeds werd genoemd, schijnen de maligne gezwellennbsp;een fixatie van ijzer in de weefsels (en in de tumor?) te veroorzaken,nbsp;waardoor het beenmerg onvoldoende ijzer ontvangt voor een normalenbsp;haemoglobineproductie. Bovendien heerschen bij deze pati�nten ongunstige omstandigheden voor de resorptie van het voedselijzer. Nietnbsp;alleen is de hoeveelheid voedsel, die zij gebruiken, klein, doch vooralnbsp;zal daaruit bij den lijder aan een maagcarcinoom door het achylischenbsp;^ maagsap zeer weinig ijzer kunnen worden vrijgemaakt. Ook bij dezenbsp;pati�nten kan men dikwijls door ijzertherapie nog een verbetering vannbsp;het haemoglobinegehalte waarnemen.

De resorptie bij de verbloedingsanaemie bleek in onze gevallen sterk vermeerderd te zijn. Zooals wij in het vorige hoofdstuk beschreven,nbsp;konden wij bij deze toestanden van ijzergebrek ook in lagere deelennbsp;van het darmkanaal een duidelijke opneming van het ijzer aantoonennbsp;(blz. 84).

Terwijl wij na het toedienen van 100 mg FeCl2 (= 44 mg Fe) bij normale proefpersonen een gemiddelde stijging van den serumijzer-spiegel vonden van 74y %, vertoonden 4 pati�nten met verbloedingsanaemie (No. 5, 8, 9 en 10) reeds 2 uur na hetzelfde ijzergebruiknbsp;gemiddeld een vermeerdering van 127 y %. De serumijzerconcentratienbsp;is daarna waarschijnlijk nog hooger gestegen, doch niet bepaald.

Na het toedienen van 1 gram ferr. red. (= 960 mg Fe) zagen wij bij de pati�nten 6, 7 en 13 stijgingen van 3�400 y %, die dus eveneensnbsp;de normale reactie (lt;100y%) verre overtreffen. Bovendien blijktnbsp;in deze gevallen het hoogste punt van de curve pas na 6 uur of nognbsp;later bereikt te worden, terwijl dit normaliter reeds na ongeveer 4 uurnbsp;wordt gevonden.

Ledererii zag sterke stijgingen van het serumijzer bij dergelijke j pati�nten na het toedienen van 225 mg ferrochloride (= 100 mg Fe):nbsp;n.1. in 4 gevallen gemiddeld 3^yj% (normaal 89 y%).

Wanneer we deze (weinige) gegevens vergelijken, dan blijkt de serumijzerstijging door het gebruik van 1 gr ferrum reductum bij dezenbsp;pati�nten overeen te komen met de vermeerdering na het toedienennbsp;van een 10 maal kleinere hoeveelheid ijzer in den vorm van een ferro-zout. Hetzelfde verschijnsel werd ook bij normale proefpersonen waargenomen (blz. 67) en wordt veroorzaakt door de omstandigheid, datnbsp;het ijzer slechts in den vorm van ferro-ionen wordt geresorbeerd, dienbsp;uit het ferr. red. eerst in de maag bereid moeten worden.

Bij pati�nt 12 werd het ferrum reductum niet opgenomen, waarschijnlijk t.g.v. een achloorhydrie. Althans werd 2 dagen later door het toevoegen van zoutzuur aan het ijzerpreparaat reeds na 2 uur eennbsp;sterke serumijzervermeerdering verkregen.

-Bij meerdere van onze pati�nten (5, 6, 11 en 13) bleek ook bij een daling van het aantal erythrocyten beneden 3 millioen hetnbsp;maagsap nog vrij zuur te bevatten. Dit in tegenstelling met de doornbsp;A p p e r 1 y 40 gestelde grens.

hypochrome anaemie bij lijders aan achylia gastrica. Later verscheen van de hand van Nolen die van chlorosis tarda cum achylia gastricanbsp;sprak, een fraaie verhandeling over deze ziekte. Hierin voert hij denbsp;anaemie, zoowel als de achylie, terug tot incretorische functiestoornissennbsp;en wordt de stofwisseling van het ijzer, ondanks het therapeutisch effectnbsp;van dit metaal, nog buiten beschouwing gelaten. Daarna is zeer veelnbsp;aandacht aan dit lijden geschonken en is er een groote reeks van publicaties over verschenen, waarvan wij er enkele op blz. 100 noemden.nbsp;Vele auteurs hebben dezen vorm van bloedarmoede van een nieuwennbsp;naam voorzien, waarin zij tot uitdrukking wilden brengen wat hen innbsp;symptomatologisch of pathogenetisch opzicht het belangrijkst voorkwam.nbsp;Hierdoor komt deze ziekte onder niet minder dan 30 namen in de literatuur voor.

Een uitgebreid overzicht werd door Lundholm^s gegeven, naar aanleiding van zijn studie over _ ruim 300 gevallen van deze anaemie.nbsp;Hij kon daarbij het bestaan van een erfelijke praedispositie aantoonen,nbsp;die reeds door vele andere auteurs op grond van losse waarnemingennbsp;werd vermoed. L u n d h o 1 m concludeert uit zijn gegevens, dat denbsp;praedispositie voor het ontstaan van dit ziektebeeld dominant zou zijn.nbsp;Uit dezelfde gegevens meent echter de Groot^3 te mogen afleiden,nbsp;dat dit kenmerk op een regressieve eigenschap berust en vindt daarinnbsp;een punt van overeenkomst met een ziekte van het rund, de ,,gladdenbsp;tong�, die in meerdere opzichten gelijkt op het hier beschreven ziektebeeld bij den mensch.

Een belangrijke uiting van de bedoelde praedispositie is zeker de achylia gastrica, die door de verschillende onderzoekers in 60 tot 100 %nbsp;der gevallen is waargenomen. In het vorig hoofdstuk hebben wij uitvoerignbsp;besproken hoe hierdoor de resorptie van het voedsel-ijzer in sterke matenbsp;wordt belemmerd (blz. 60). Door het samenbrengen van voedingsmiddelen en maagsap is, zoowel in vitro als. in een door pylorusstenosenbsp;afgesloten maag, gebleken, dat het vrijmaken van de ijzerionen in eennbsp;voor resorptie toegankelijken vorm zeer afhankelijk is van den zuurgraadnbsp;van het maagsap en van het gehalte aan fermenten. De balansproevennbsp;bij achylische pati�nten toonden dan ook een slechts geringe resorptienbsp;van het voedingsijzer aan. LedererU vond, dat juist bij chlorosisnbsp;tarda een diepgaande stoornis in de maagsecretie bestaat. Door dit sapnbsp;worden zelfs na aanzuren vrijwel geen ferroionen uit het eidooier,nbsp;waarmee hij zijn proeven deed, gevormd.

Niet alleen de resorptie van ijzer uit de voeding, doch ook van dat uit ijzerpreparaten wordt door achylie belemmerd (blz. 70). Met behulp

van ijzerbelastingscurven werd dit het eerst door H e i I m e y e r e.m. 2 4 aangetoond, die na het gebruik van 1 gram ferrum reductum bij dezenbsp;pati�nten geen of een geringe stijging van het serumijzerniveau zagen,nbsp;in tegenstelling tot de duidelijke verhooging, die men bij normale proefpersonen kan waarnemen. Heilmeyer en Koch44 concludeerennbsp;hieruit, dat de lijders aan chlorosis tarda het vermogen tot ijzeropnemingnbsp;verloren hebben. Dit is onjuist, gezien het therapeutisch effect van hetnbsp;per os toegediende ijzer en blijkens de fraaie resorptiecurven, die na hetnbsp;toedienen van ferrozouten worden verkregen (W aldenstrom^,nbsp;Lcdererii). Het is alleen de vorming van de ferroionen, die gestoordnbsp;is en niet het vermogen deze ionen op te nemen.

De groote beteekenis, die de inwerking van het maagsecreet op de voeding heeft voor de ijzerstofwisseling, wordt bovendien duidelijk belichtnbsp;door een waarneming, die men zoowel bij proefdieren als bij den menschnbsp;heeft kunnen doen. Na het wegnemen van een deel der maag ontstaatnbsp;n.1. eveneens bloedarmoede door ijzergebrek, de agastrische anaemie, dienbsp;wij in dit hoofdstuk nog zullen bespreken.

Door enkele auteurs wordt de achylia gastrica soms als een gevolg van de asiderose beschouwd. Bij de chlorosis tarda echter blijft hetnbsp;verschijnsel ook na herstel van het ijzergebrek bestaan en kan het dusnbsp;als oorzaak van deze anaemie worden opgevat. Daar we het volledigenbsp;ziektebeeld echter ook kunnen waarnemen zonder achylie en bovendiennbsp;lang niet elke achylie tot een anaemie voert, zullen meestal ook nog anderenbsp;factoren tot het ontstaan van de chlorosis tarda meewerken.

Het vrijwel uitsluitend voorkomen van de chlorosis tarda bij vrouwen in de geslachtsrijpe periode wijst er op, dat het voortdurende ijzerverliesnbsp;door menstruaties en graviditeiten een belangrijke rol moet spelen.nbsp;Bovendien kan men, indien de ziekte optreedt bij een man of bij eennbsp;oudere vrouw, doorgaans een bloedverlies aantoonen, b.v, uit een zweernbsp;of gezwel van het maag-darmkanaal. L u n d h o 1 m vond dan ook innbsp;79 % van zijn materiaal een ijzerverlies aanwezig en zag een recidiefnbsp;van de ziekte ook vrijwel uitsluitend bij deze pati�nten. Toch blijven ernbsp;gevallen over waarbij geen ,,lek� in de ijzerstofwisseling aantoonbaar is;nbsp;of dan het bestaan van de achylie all��n als de oorzaak mag wordennbsp;beschouwd, of dat nog andere factoren in het spel zijn (infecties, vitaminen, ijzerarme voeding), is niet bekend.

Zooals wij tevoren uiteenzetten (zie blz. 61), kan uit een normale voeding, die omstreeks 15 mg ijzer per dag bevat, door de normale maagnbsp;ongeveer 5 mg ijzer voor resorptie worden vrijgemaakt. Het is nietnbsp;waarschijnlijk, dat bij een ijzerarme voeding de hoeveelheid zoodanig

kan verminderen, dat alleen door deze factor een ijzergebrek in het volwassen organisme kan ontstaan. Zeker echter zal bij het bestaan vannbsp;een achloorhydrie door de ijzerarme voeding eerder de grens bereiktnbsp;worden waarbeneden de aanvulling van het physiologische ijzerverliesnbsp;tekort schiet. Bovendien bestaat bij deze pati�nten, zooals T h i e 1 e 27nbsp;aantoonde, een versnelde passage van de spijsbrij door het duodenum,nbsp;de plaats waar de ijzeropneming bij uitstek geschiedt.

In de geslachtsrijpe periode kan de gezonde vrouw door een extra-resorptie van 1 a 2 mg ijzer per dag het ijzerverlies dekken (blz. 94). Wanneer zich bij haar een chlorosis tarda heeft ontwikkeld, is zij daartoenbsp;blijkbaar niet in staat geweest en wel door een samenwerking van denbsp;besproken factoren: achylie, snelle passage en eventueel een ijzerarmenbsp;voeding. Vaak echter zijn er factoren aan te wijzen, die een extranbsp;belasting van de ijzerhuishouding hebben veroorzaakt (zie eigen waarnemingen ).

Evenals bij de chronische verbloedingsanaemie uit zich het ijzergebrek van het lichaam ook hier in een geringe concentratie van het serumijzer,nbsp;zooals door Heilmeyer^, Moore e.m. 45^ W aldenstrom�nbsp;en L e d e r e r 11 werd beschreven.

Onze gegevens van 17 vrouwelijke pati�nten, lijdende aan chlorosis tarda, hebben wij verzameld in tabel 16, waarin het voorkomen vannbsp;de belangrijkste symptomen is aangegeven. De nagelafwijkingen, dienbsp;bij 13 van deze pati�nten werden gezien, bestonden soms in de typischenbsp;vormverandering (lepeltjesnagels), soms in het brokkelig en gegroefdnbsp;zijn van de nagelsubstantie. In 11 gevallen namen wij rhagaden aannbsp;de mondhoeken waar. De tong vertoonde soms het bekende gladdenbsp;aspect door het ontbreken van de papillen, soms een pijnlijke roodheidnbsp;(glossitis), tezamen in 12 van de 17 pati�nten. Duidelijke slikklachtennbsp;werden ons in 11 gevallen door de pati�nte aangegeven. Niet vaak,nbsp;slechts 4 maal, vermeldt de anamnese het voorkomen van versterktenbsp;menstruaties.

Bij 14 pati�nten werden de maagzuurwaarden bepaald door ge-fractioneerde beveling na het gebruik van een havermoutpap. Hiervan werden steeds de hoogste waarden vermeld. In 12 gevallen bleek geennbsp;vrij zoutzuur te worden afgescheiden, terwijl de overige 2 een sterkenbsp;hypochloorhydrie vertoonden. Bij 11 van de pati�nten met achloorhydrienbsp;werd ook na subcutane toediening van histamine het maagsap onderzocht. Door deze sterke prikkel ontstond slechts in 2 gevallen eennbsp;zuurhoudend maagsecreet. Bij alle pati�nten waren ook de waarden

voor het totale zuurgehalte zeer laag, zoodat de zuurgraad van het maagsap steeds zeer gering moet zijn geweest.

In de anamnese van vele van onze pati�nten kwam tot uitdrukking, dat de anaemische klachten (moeheid, duizeligheid, hartbezwaren, enz.)nbsp;zijn opgetreden in aansluiting aan gebeurtenissen, waarvan wij weten,nbsp;dat ze hooge eischen stellen aan de ijzerstofwisseling. Hoewel hieropnbsp;bij het opnemen van de voorgeschiedenissen vaak niet speciaal is gelet,nbsp;komt toch in de statussen van de gevallen 1, 4. 5, 6, 8 en 9 duidelijknbsp;naar voren, dat een doorgemaakte zwangerschap de klachten heeftnbsp;doen ontstaan of verergeren. Soms ging de partus met een grootnbsp;bloedverlies gepaard. Ook bij de pati�nten 7, 15 en 17 zullen stellignbsp;de frequente bevallingen een slechten invloed op de ijzerstofwisselingnbsp;hebben gehad. Elke graviditeit beteekent immers een verlies van ruimnbsp;500 mg ijzer voor de vrouw, een hoeveelheid, die zij door resorptie uitnbsp;het voedsel moet trachten aan te vullen. In sommige gevallen (1, 6, 7nbsp;en 15) werkten bovendien nog de menorrhagie�n het ontstaan van eennbsp;ijzertekort in de hand.

Zooals beschreven, voeren ook koortsende ziekten tot een vermindering van het circuleerend ijzer en tot bloedarmoede door een (relatief) ijzergebrek. De chronische koortsverwekkende aandoeningennbsp;van de luchtwegen, galblaas en gewrichten, waaraan de pati�nten 2,nbsp;10 en 12 leden, zullen zeker tot het ontstaan van de chlorosis tardanbsp;hebben kunnen bijdragen. In geval 14 schijnt een doorgemaakte ernstigenbsp;griep van beteekenis te zijn geweest. Alleen in de ziektegeschiedenissennbsp;van 3 en 11 hebben wij een duidelijken begunstigenden factor voor hetnbsp;ontstaan van de asiderose niet kunnen vaststellen.

Resorptieproeven. Bij de eerste 6 pati�nten bleek ons door het toedienen van 1 gr ferrum reductum geen duidelijke verhooging vannbsp;den serumijzerspiegel op te treden. In al deze gevallen was de pati�ntenbsp;niet, of gedurende geruimen tijd niet met ijzer preparaten behandeldnbsp;geworden. Wanneer deze behandeling werd ingezet en eenige dagennbsp;(10�24) later dezelfde belastingproef werd herhaald, bleek daarentegen een matige, doch duidelijke stijging van de serumijzercurve tenbsp;ontstaan (geval 1, 2 en 3). In dit stadium was de haemopo�se geactiveerd, kenbaar aan de vermeerdering van het aantal reticulocyten.nbsp;In het v�rig hoofdstuk hebben wij reeds naar aanleiding van deze gegevens (tabel 11) verondersteld dat het resorptievermogen van dennbsp;anaemischen pati�nt vermeerdert tegelijk met de activiteit van de bloed-bereidende organen. Zoo is ook bij pati�nt 4 de serumijzerstijging innbsp;2 uur door 75 mg ferrochloride tijdens den reticulocytenstoot grooternbsp;dan door 225 mg voor de behandeling.

Het ferrochloride gaf in alle gevallen waarin wij het hebben beproefd, een duidelijke verhooging van het serumijzer (1 tot en met 12). Dit ten bewijze, dat de pati�nten met chlorosis tarda het ijzer w�lnbsp;kunnen opnemen, doch de vorming van de ferro-ionen uit het metallische ijzer gebrekkig is. Gemeten naar de waarnemingen, die bijnbsp;normale proefpersonen zijn gedaan (zie vorig hoofdstuk), was denbsp;serumijzerstijging bij deze pati�nten soms normaal (gevallen 2, 7, 9nbsp;en 11), soms hooger dan normaal (1, 3, 4 en 12) en soms mindernbsp;dan normaal (6, 8 en 10). Dezelfde wisselende uitkomsten vondnbsp;Waldenstr� m 9 met een ander ferrozout: het ferrolactaat.

Zooals uit tabel 16 blijkt, geeft zelfs 75 mg ferro-chloride (=30 mg ijzer) een duidelijke verhooging van de serumijzerconcentratie (gev. 2,nbsp;3 en 4), terwijl 960 mg ijzer als ferrum reductum dit niet doet. Het zalnbsp;dan ook in vele gevallen noodig blijken te zijn als therapeutisch preparaat een ferrozout te gebruiken in plaats van die ijzerverbindingen,nbsp;waaruit in de maag de ferro-ionen nog gevormd moeten worden.

Therapie. Door de algemeene bekendheid van het ziektebeeld van de chlorosis tarda en het therapeutisch effect van het ijzer worden doorgaans deze pati�nten door den huisarts behandeld met een ijzerpre-paraat en wel tegenwoordig veelal met het ferrum reductum. In velenbsp;gevallen wordt hierop uitstekend gereageerd. Er zijn echter meerderenbsp;pati�nten bij wie geen herstel van de anaemie optreedt door deze behandeling. Misschien zijn dit de gevallen, waarin de zuurgraad van hetnbsp;maagsap zeer laag is of de activiteit van het beenmerg zoo beperkt,nbsp;dat een flinke serumijzerstijging na het therapeuticura noodig is om denbsp;haemopo�se in gang te zetten. In ieder geval zijn dit juist de pati�nten,nbsp;die voor deze ziekte in de kliniek worden opgenomen en vertoontnbsp;waarschijnlijk daardoor ons materiaal een zoo groot aantal malen eennbsp;histamine-refractaire achylie en een zoo groot aantal vrouwen, die thuisnbsp;tevergeefs met ferrum reductum zijn behandeld. Wij hebben deze laatstnbsp;bedoelde pati�nten in tabel 17 verzameld en daarin de haemoglobine-stijging in zeker tijdsverloop door de toediening van een ferrozout aangegeven. Wij zagen n.1. na het gebruik van 3 maal daags 75 mg ferrochloride in al deze gevallen w�l een genezing van de bloedarmoede ennbsp;de overige verschijnselen. Na ongeveer 5 tot 10 dagen volgde eennbsp;vermeerdering van het aantal reticulocyten en een stijging van hetnbsp;haemoglobinegehalte van omstreeks Yi�^ streepje (Sahli) per dag.nbsp;De belastingscurve vertoonde bij deze vrouwen na het toedienen vannbsp;ferrochloride een stijging, die normaal of sterker dan normaal uitviel.nbsp;De pati�nten 3 en 4 kregen tijdens de behandeling bovendien bijna

dagelijks 5 mg ijzercacodylaat ingespoten, waardoor echter de haemo-globineproductie niet duidelijk sneller ging.

In sommige gevallen moesten wij met de toediening lang voortgaan alvorens een duidelijk resultaat werd verkregen. Pati�nte H was hiervan een voorbeeld. Ook in geval 16 werd eerst na 3 maanden een vermeerdering van het bloedkleurstofgehalte van ^^/go bereikt, waar aannbsp;het ferrozout bovendien nog zoutzuur en ascorbinezuur werd toegevoegd,

In geval 8 waren 10 weken noodig voor een stijging van ^^/ggl wellicht was de vlakke resorptiecurve hiervoor reeds een aanwijzingnbsp;(tabel 16).

Pati�nte 6 reageerde in het geheel niet op de behandeling per os, hetgeen door de uitblijvende serumijzerstijging na belasting kan wordennbsp;verklaard. Daarna werd bovendien parenteraal ijzer toegediend. Denbsp;behandeling is echter door omstandigheden niet regelmatig, dochnbsp;onderbroken doorgevoerd. Eerst na een half jaar was het haemo-globinegehalte tot ^^jgo (dus metnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;gestegen.

Van de overige gevallen (5, 9, 10, 13 en 15) hebben wij het effect van de therapie niet kunnen vervolgen, daar de pati�nte niet langernbsp;kon worden geobserveerd.

In het vorig hoofdstuk beschreven wij uitvoerig de groote beteekenis. die de zuren en fermenten van het maagsap hebben voor het ioniseerennbsp;van het ijzer uit de voeding en uit die preparaten, die het ijzer niet in

den vorm van ferro-ionen bevatten. Daar dit metaal immers uitsluitend als Z-waardige ionen door den darmwand kan worden opgenomen, is denbsp;vorming daarvan een vereischte voor een goede resorptie. Wij zagennbsp;dan ook, dat bij het bestaan van een achylie de aanvulling van een ijzer-verlies in het organisme in gebreke bleef en daardoor juist bij de vrouwnbsp;in de geslachtsrijpe periode een zoo groote kans bestaat op het ontstaannbsp;van een asiderose. Het spreekt vanzelf, dat ook na het operatief verwijderen van een groot deel van de maag, hetgeen doorgaans eennbsp;achylia gastrica tengevolge heeft, de omstandigheden gunstig zijn voornbsp;de ontwikkeling van een ijzertekort met anaemie.

Wellicht het grootste onderzoek hierover is dat van D e d i c h e n 46. Van 107 pati�nten waren er nog slechts 4, die na de operatie vrij zuurnbsp;in het maagsap afscheidden. Dedichen vervolgde het bloedbeeld vannbsp;164 pati�nten en vond in de helft van de gevallen cenigen tijd na denbsp;maagresectie een duidelijke hypochrome anaemie. Ook hier waren weernbsp;de vrouwelijke pati�nten sterk in de meerderheid; van de vrouwennbsp;beneden 40 jaar vertoonde er slechts 1 g��n bloedarmoede. Het ijzer-verlies door menstruaties en graviditeit blijkt dus ook in dit materiaalnbsp;weer een voorname oorzaak te zijn van de asiderose.

Ook experimenteel heeft men de belangrijke rol, die de maag voor de ijzerstofwisseling speelt, kunnen vaststellen. Zoowel bij hondennbsp;(Font�s, Kunlin en T h i v o 11 e 47. Kellog, Mettier ennbsp;Purviance 48, enz.) als bij ratten (Bussabarger en Jung 49)nbsp;en varkens (Bence^o) heeft men na gastrectomie een anaemie ziennbsp;ontstaan en werd de slechte resorptie van het ijzer aangetoond.

B e n c e 56 nam waar, dat de hypochrome anaemie bij de varkens in het verloop van 1 a 2 jaar overging in een hyperchrome. Ook bij dennbsp;mensch kan zich deze vorm van bloedarmoede ontwikkelen, hoewelnbsp;minder frequent en veel minder snel dan de anaemie door ijzergebrek.nbsp;De pati�nt vertoont dan het beeld van de pernicieuze anaemie, hetgeennbsp;het eerst door Hartman 5i werd beschreven. De reactie op de lever-therapie en ook het gedrag van het serumijzergehalte was daarbij in hetnbsp;geval van Ledererii geheel gelijk als bij de �spontane� pernicieuzenbsp;anaemie. Wellicht moet men zich dus voorstellen, dat door het wegnemennbsp;van een deel van de maag de afscheiding van de z.g. ,,intrinsic factor�nbsp;vermindert, waardoor zich op den duur een tekort aan het leverprincipenbsp;doet gelden en het beeld van de pernicieuze anaemie ontstaat.

Op geheel analoge wijze ontwikkelt zich dus door een gebrek aan zuur en fermenten de asiderose, die zich geheel onder het beeld van de chlorosisnbsp;tarda kan voordoen.

Wij waren in de gelegenheid bij 3 pati�nten, bij wie zich na een maag-resectie een hypochrome anaemie had ontwikkeld, de ijzerstofwisseling te bestudeeren.

Pati�nt 1, 9319D, man, 50 jaar oud. Bij dezen man werd in December 1940 een resectie uitgevoerd wegens jarenlang bestaande maagklachten. In Mei �41 had hijnbsp;een melaena, waarvan hij zich niet herstelde. Wij zagen pati�nt in Juli �41, dusnbsp;7 maanden na de operatie. Hij had anaemische klachten. De ontlasting bevattenbsp;geen bloed.

Het serumijzergehalte was nuchter laag: 66 y %. Na het gebruik van 150 mg ferrochloride steeg het in 2 uur tot slechts 120 y % en was na 4 uur reeds gedaaldnbsp;tot 75 y %.

Reactie op de therapie. Met het oog op de vlakke resorptiecurve werd pati�nt behandeld met niet alleen 3 maal daags 75 mg FeCb per os, doch eveneens metnbsp;bijna dagelijks 5 mg ijzergluconaat intramusculair. In 45 dagen steeg het haemo-globinegehalte met 18 %. Daarna werd alleen het ijzer per os toegediend en vermeerderde het haemoglobine in 40 dagen met nog 15 %. De stijging bedroeg dusnbsp;minder dan Yl % P^r dag en was dus langzaam.

Pati�nte 2, 7656D, vrouw, 29 jaar oud. Wegens jarenlang bestaande maagklachten werd 3 jaar geleden, na een haematemesis, de resectie verricht. Pati�nte is sindsdien moe en slap gebleven. De ontlasting bevat geen bloed. De menstruatie isnbsp;niet overvloedig. Het gebit moest 1 jaar geleden door een prothese worden vervangen. Herhaaldelijk en ook thans, ontstonden perl�ches. De tong is vrij glad.

Na het toedienen van 1 gr ferrum reductum trad geen stijging op: nuchter 30, na 3 uur 31 en na 6 uur 29 y %. Werd hieraan bovendien 200 cc 1/10 N zoutzuurnbsp;toegevoegd, dan waren deze waarden als volgt: nuchter 28, na 3 uur 40 en na 6 uurnbsp;32 y % en vertoonden dus misschien een kleine stijging.

Met 225 mg ferrochloride werd echter een duidelijke verhooging van het serum-ijzerniveau verkregen, waarvan het hoogtepunt opvallend vroeg, reeds na 1 uur optrad. Wij vonden: nuchter 17, na 1 uur 113 en na 3 uur 37 y %. Toevoeging vannbsp;zoutzuur had hierop geen invloed.

Reactie op de therapie. Na het gebruik van 3 maal daags 75 mg FeCh ontstond een vermeerdering van de reticulocyten tot 34�/oo, dus een duidelijke prikkeling vannbsp;het beenmerg. Toch moest ruim 6 maanden met de genoemde therapie wordennbsp;voortgegaan om het bloedkleurstofgehalte op 80/90 te brengen.

Pati�nte 3. 8675C, vrouw, 60 jaar oud. Bijna 4 jaar geleden werd een maag-resectie verricht wegens het bestaan van een bloedend, stenoseerend ulcus. Daarna beeft zij zich geruimen tijd redelijk goed gevoeld. Het laatste half jaar ontstondennbsp;echter anaemische klachten. De ontlasting bevat geen occult bloed.

Het serumijzergehalte was nuchter laag: 44 y %. Door het gebruik van 1 gr. ferrum reductum steeg het niet (na 2 uur 39, na 4 uur 44 en na 6 uur 47y %). Hetnbsp;effect van de toediening van 225 mg FeCb werd nagegaan toen het beenmerg alnbsp;door de therapie was geactiveerd. De serumijzerspiegel steeg in 2 uur van 56 totnbsp;121 y %. Ondanks de activiteit van het beenmerg (reticulocyten tot 60 �/oo) ontstond dus een stijging, die subnormaal genoemd moet worden.

Reactie op de therapie. Ook deze pati�nte werd met 3 maal daags 75 mg FeCla behandeld. In 25 dagen vermeerderde de bloedkleurstof met slechts 6 %. Toen werdnbsp;bovendien bijna dagelijks 10 mg ijzercacodylaat intraveneus ingespoten, waarbijnbsp;in 30 dagen een stijging van 13 % volgde. Ook hier geschiedde dus het herstelnbsp;van het haemoglobinegehalte zeer langzaam en wel met ongeveer 1/3 % per dag.

Deze pati�nten vertoonen een anaemie met de kenmerken van een bestaand ijzertekort. Het ontstaan van deze asiderose is alleszins tenbsp;begrijpen. Door het wegnemen van een groot deel van de maag wordennbsp;de zuurgraad en de hoeveelheid van het maagsap belangrijk verminderd, waardoor uit de voeding het ijzer niet wordt vrijgemaakt. Denbsp;resorptiecurven met ferrum reductum, waaruit immers ook de ferro-ionen moeten worden gevormd, geven hiervan een duidelijk beeld. Nanbsp;het gebruik van 1 gr stijgt de serumijzerspiegel n.1. niet (geval 2 en 3).

Toch hebben deze pati�nten het vermogen tot opneming van het ijzer niet verloren, hetgeen blijkt uit de duidelijke stijging van het serumijzernbsp;na toediening van een ferrozout. Deze resorptie moet plaats vinden innbsp;het eerste deel van de aangehechte dunne darmlis, waar de reactie vannbsp;den inhoud nog niet alcalisch is. Wat lager worden de ferro-ionennbsp;omgezet in het ferri-hydroxyde, hetgeen niet kan worden opgenomen.nbsp;De passage van het voedsel door de maagrest en het begin van dennbsp;dunnen darm is snel, zooals bij het r�ntgenonderzoek steeds is te zien.nbsp;De gelegenheid tot resorptie zal dus kortdurend zijn. Bij het maken vannbsp;de belastingcurven met ferrochloride kwam dit bij onze pati�nten totnbsp;uitdrukking. In geval 2 vonden wij het hoogtepunt der curve reeds nanbsp;1 uur, terwijl na 3 en 4 uur het uitgangsniveau weer bijna was teruggekeerd (geval 1 en 2). Bij de pati�nten 1 en 3 werd helaas niet nanbsp;1 uur het serumijzer bepaald, dat misschien hooger was dan na 2 uur.

De matige en kortdurende stijging van het serumijzer wijst op een beperkte opneming van het toegediende ijzer. Hierdoor kan men denbsp;vaak zoo geringe reactie op de ijzertherapie van deze pati�nten verklaren. Ook in onze gevallen was de stijging van het haemoglobinegehalte na het dagelijksch gebruik van een ferrozout slechts geringnbsp;(34�% dag). Er zijn daarom vaak vele maanden noodig voornbsp;een volledig herstel van de anaemie.

3 een rol van beteekenis heeft gespeeld voor de vorming van de bloed-kleurstof blijkt niet duidelijk uit het verloop.

Het therapeutisch effect van het ijzer berust zoowel op de substituee-rende werking als op een prikkelenden invloed op het beenmerg. Voor het slagen van de therapie is het natuurlijk een eerste vereischte, dat hetnbsp;ijzer in het organisme doordringt. De problemen van de ijzerbehandelingnbsp;kunnen dan ook in hoofdzaak worden teruggevoerd tot de vraagstukken,nbsp;die wij in het hoofdstuk over de resorptie hebben beschreven. Daarbijnbsp;bleek voornamelijk, dat het ijzer uitsluitend in den vorm van ferro-ionennbsp;kan worden opgenomen en daardoor alleen van een zuur milieu uit.nbsp;Hieruit volgt, dat men van de ferrozouten de krachtigste therapeutischenbsp;werking (grootste retentie en utilisatie) kan verwachten, hetgeen klinischnbsp;is bevestigd. Uit alle andere preparaten moeten immers evenals uit denbsp;voeding, de ferro-ionen in de maag gevormd worden, hetgeen afhankelijknbsp;is van den zuurgraad van het maagsap en een overmaat van het preparaatnbsp;vereischt. Bovendien is het bekend, dat de resorptie belangrijk wordtnbsp;versterkt, indien in het organisme een ijzerbehoefte bestaat. Het mechanisme van deze regeling is onverklaard, doch verloopt naar onze meeningnbsp;parallel aan de activiteit van het beenmerg.

Bezien wij thans de resultaten van onze belastingsproeven in vergelijking met het therapeutisch effect van de behandeling, dan blijkt het volgende.

De resorptiecurven bij 7 pati�nten met een verbloedingsanaemie en zuurhoudend maagsap toonden zoowel na ferrum reductum als nanbsp;ferrochloride een stijging, die hooger en langduriger was dan normaal.nbsp;De therapeutische werking van beide preparaten was zeer goed, d.w.z.nbsp;het haemoglobinegehalte steeg met omstreeks 1 % (minstens Yi %)nbsp;per dag.

Bij 6 pati�nten met chlorosis tarda en achylie, die zonder succes met ferrum reductum werden behandeld, gaf 1 gr van dit metaal geennbsp;vermeerdering van het serumijzergehalte. Toen echter de bloedvormingnbsp;door ferrochloride op gang was gebracht, trad met het ferrum reductumnbsp;w�l een stijging op (no. 1, 2 en 3, tabel 16). Parallel met de activiteitnbsp;van het beenmerg was dus de resorptie toegenomen, hetgeen ook bijnbsp;pati�nte 4 (tabel 16) met ferrochloride tot uitdrukking kwam.

een sterke stijging van het serumijzer, die in 4 gevallen hooger dan normaal is te noemen. Voorzoover wij in de gelegenheid waren hetnbsp;therapeutisch effect van het ferrozout bij deze pati�nten te vervolgen,nbsp;was dit goed.

Bij een pati�nte met chlorosis tarda (no. 8, tabel 16) was de serum-ijzerreactie op het ferrochloride subnormaal en bij de 3 pati�nten met agastrische anaemie bovendien kortdurend: deze gevallen vertoondennbsp;onder de behandeling met ferrochloride een langzame vermeerderingnbsp;van het haemoglobinegehalte (minder dan Yi % daags).

In 2 gevallen (No. 3, tabel 15, No. 6 tabel 16) werd de serumijzer-spiegel na het gebruik van ferrochloride niet, of nauwelijks hooger. Wat hier de oorzaak van deze totale blokkade voor het ijzer vormde,nbsp;is niet bekend. Deze pati�nten reageerden in het geheel niet op hetnbsp;langdurig toedienen van het ferrozout, zoodat wij gedwongen warennbsp;het ijzer parenteraal te appliceeren, waarop inderdaad verbeteringnbsp;volgde.

Zoo blijkt er dns in onze gevallen een duidelijk verband te bestaan tusschen het verloop van de belastingcurve en het effect van de therapie.nbsp;Alleen wanneer n.1. na het toedienen van een ijzerpreparaat een sterkenbsp;serumijzerstijging optrad, volgde door de behandeling met dat preparaatnbsp;een vlot herstel van de hoeveelheid bloedkleurstof. Indien het maagsapnbsp;van den pati�nt vrij zuur bevatte, werkte zoowel een ferrozout alsnbsp;het ferrum reductum, hoewel in overmaat, goed. Bij de chronischenbsp;anaemie�n met achylie echter is de activiteit van het beenmerg ennbsp;daarmede de neiging tot resorptie, vaak gering en zoo zagen wijnbsp;meerdere gevallen, waarbij uit 1 gr ferrum reductum (en hiermedenbsp;zijn de andere preparaten, waaruit de ferro-ionen gevormd moetennbsp;worden, gelijk te schakelen) niet voldoende ijzerionen werden vrijgemaakt en opgenomen om een stijging van de serumijzercurve ennbsp;een herstel van de bloedarmoede te doen ontstaan. Doorgaans werdnbsp;dit dan met ferrochloride w�l bereikt, zoodat bij het bestaan van eennbsp;achylie het gebruik van een ferrozout de voorkeur verdient. In enkelenbsp;gevallen was de serumijzerreactie ook na het ferrochloride matig, n.1.nbsp;minder hoog dan bij een normaal proefpersoon; hierbij verliep hetnbsp;herstel van de anaemie langzaam. Bij 2 pati�nten had de behandelingnbsp;in het geheel geen succes en bleef de belastingscurve na ferrochloridenbsp;dan ook totaal vlak.

De waarnemingen, die in dit hoofdstuk werden beschreven, hebben ons overtuigd van het nut om bij de ijzertherapie van een ferrozoutnbsp;gebruik te maken, waardoor men het darmkanaal niet met een groote

overmaat van ijzer behoeft te belasten en ook bij het bestaan van een achylia gastrica, bijna in ieder geval een aanzienlijke hoeveelheid ijzernbsp;in het organisme doet binnendringen.

Wij behandelden de beschreven pati�nten steeds met ferrochloride in een doseering van 3 maal daags 75 mg met goed resultaat. In enkelenbsp;gevallen echter, waar de stijging van de belastingscurve na het gebruiknbsp;van 225 mg ferrochloride duidelijk minder dan normaal (90 y %) uit-viel en/of zeer kortdurend was, vermeerderde het haemoglobinegehaltenbsp;van den pati�nt slechts langzaam, In deze gevallen zouden wij voortaannbsp;de therapeutische doseering willen verdubbelen. Slechts zelden vertoonde de genoemde resorptiecurve in het geheel geen stijging en hadnbsp;de ijzertoediening per os geen resultaat. Dan zal men tot parenteralenbsp;ijzertherapie moeten overgaan.

Wij gebruikten het ferrochloride volgens onderstaand recept bereid. Om het oxydeeren te voorkomen wordt dit zout opgelost in een zure,nbsp;suikerhoudende vloeistof en in het licht staande bewaard.

Het ideale ijzerpreparaat moet nog worden gevonden. Ook deze wijze van toedienen is niet geheel aangenaam van smaak, veroorzaaktnbsp;soms zwart worden der tanden en een enkele maal klachten van maagnbsp;of darm. Het is echter onze ervaring, dat het vrijwel steeds zondernbsp;veel bezwaren langdurig kan worden ingenomen en men slechts zeldennbsp;door braken of diarrhoea genoodzaakt is de toediening te staken. Innbsp;deze gevallen en ook als het gebruik van de suikeroplossing gecon-tra�ndiceerd is, kan men het ferrochloride voorschrijven in een doornbsp;vetten gestabiliseerde en in drag�es verwerkten vorm, n.1. als Ferro-stabiel van Schering. Deze drag�es bevatten 50 mg FeCl2 per stuk.nbsp;Ook in de (versch bereide!) pillen volgens Blaud bevindt zich 50 mgnbsp;van een 2-waardig ijzerzout en wel het ferrocarbonaat. Daar de omstandigheden voor de resorptie van het ijzer in dezen vasten vormnbsp;minder gunstig zijn, zal men de doseering ervan hooger moeten kiezen,nbsp;b.v. 3 of 4 maal daags 100 mg.

Deze therapie wordt reeds vele jaren in de literatuur genoemd, doch slechts op bescheiden schaal toegepast (overzicht bij Led er er n).nbsp;Van verschillende zijden is het nut ervan betwijfeld geworden en hetnbsp;gebruik verworpen op grond van de onaangename complicaties, die bijnbsp;een gedurende vele weken lang door te voeren behandeling zeker vannbsp;gewicht zijn. Onlangs echter hebben vooral Hoet en Lederer^s iinbsp;weer voor de ijzertherapie per injectionem een lans gebroken.

Door de intraveneuze, subcutane of intramusculaire toediening van het ijzer ontstaat een zeer sterke stijging van het serumijzer, waardoor denbsp;bloedbereidende organen tot groote actie worden aangezet en vrijwel alnbsp;het ingespoten ijzer tot haemoglobine opbouwen, onverschillig in welkenbsp;verbinding het metaal wordt aangewend. Vaak zelfs is het nuttig effectnbsp;grooter dan 100 %, blijkbaar doordat dan uit het organisme ijzer wordtnbsp;gemobiliseerd, dat bij een geringe activiteit van het beenmerg onbereikbaar blijft, hetgeen Heilmeyer^ van �Reizeisen� deed spreken.

Zoo konden de genoemde Belgische auteurs bij enkele pati�nten aan-toonen, dat door een dagelijksche intraveneuze injectie van 10 mg ijzer de vorming van de bloedkleurstof duidelijk versneld wordt. Zij beschreven eveneens een pati�nte, bij wie het haemoglobinegehalte alleennbsp;verbeterde en in stand bleef indien de therapie per os gesteund werdnbsp;door eenzelfde injectie 2 maal per week.

Hiermede in overeenstemming zijn onze bevindingen bij een tweetal pati�nten, die wij reeds beschreven en waarvan de eerste (tabel 15,nbsp;No. 3) aan een ernstige verbloedingsanaemie leed door menorrhagie�nnbsp;(haemoglobinegehalte 25/90). Zij resorbeerde het ferrochloride niet,nbsp;blijkens de geheel vlakke belastingscurve en het uitblijven van eennbsp;reactie op de behandeling met dit preparaat. Toen echter bovendiennbsp;dagelijks 20 mg ijzer (in den vorm van ijzercacodylaat) werd ingespoten, ontstond een reticulocytenstoot tot 60 o/qq en vermeerderdenbsp;het haemoglobinegehalte in 25 dagen met 10 %, ondanks voortdurendnbsp;bloedverlies uit den uterus. W^egens het optreden van koorts na denbsp;injecties werden deze gestaakt en is later tot curettage besloten. Bij denbsp;narcose stierf pati�nte.

De tweede pati�nte (tabel 16, No. 6) had een anaemie, die zich ontwikkelde sinds haar graviditeiten, gevolgd door versterkte menses,nbsp;onder het beeld van een chlorosis tarda. Het haemoglobinegehaltenbsp;bedroeg 40/90 en steeg in 3 maanden niet door een behandeling metnbsp;ferrochloride, hetgeen overeenstemde met de zeer vlakke resorptiecurve

na belasting daarmee. Toen werd gedurende 2 maanden bovendien 20 mg ijzergluconaat intramusculair toegediend, 2 of 3 maal per week.nbsp;Daarna werd alleen de therapie per os voortgezet en zagen wij haarnbsp;na 3 maanden terug, in welken tijd het haemoglobinegehalte wasnbsp;gestegen tot 65 %. Merkwaardigerwijze vertoonde zij thans een goedenbsp;resorptie van het ferrochloride (nuchter 46y %, na 2 uur 241 y %).

In deze gevallen, waar het chloretum ferrosi blijkens de resorptie-curve niet wordt opgenomen, is de parenterale ijzermethode zeker aangewezen en een onmisbaar hulpmiddel voor het bereiken van eennbsp;genezing van de bloedarmoede. Het is zeer wel mogelijk, zelfs waarschijnlijk, dat tengevolge van de ijzerinjecties, parallel met het toenemennbsp;van de activiteit van het beenmerg, ook de opneming van het per osnbsp;toegediende ijzer wordt mogelijk gemaakt. Het verloop van het hierboven beschreven 2e geval wijst reeds daarop. Het is dan ook zeernbsp;zeker noodig bij de parenterale therapie de ijzertoediening per os tenbsp;handhaven.

Zooals reeds gezegd, wordt voor een vermeerdering van het haemoglobinegehalte van 1 % omstreeks 25 mg ijzer verbruikt. De onaangename bijverschijnselen van de ijzerinjecties maken het echter zelden wenschelijk een doseering boven 10 mg te gebruiken. Misschien zijnnbsp;deze verschijnselen eenigszins afhankelijk van de verbinding waarinnbsp;het ijzer wordt ingespoten. Toch gaat ook L e d e r e r n, die beschrijftnbsp;van het ijzercacodylaat geen complicaties te zien, niet boven dezenbsp;hoeveelheid. Wij hebben meerdere pati�nten hiermede intraveneusnbsp;behandeld, doch namen herhaaldelijk, ondanks zeer langzaam inspuiten,nbsp;onaangename bijwerkingen waar. Deze bestaan uit een congestie vannbsp;het gelaat, dyspnoe, soms angineuze pijn en een enkel maal zelfsnbsp;een collaps met braken. Daar dit preparaat bovendien veel arsenicumnbsp;bevat, hebben wij het ijzergluconaat beproefd, doch ook hiervan kregennbsp;de pati�nten soms de genoemde verschijnselen. Zij zijn ook na intra-musculaire toediening beschreven, hetgeen wij echter met 20 mg ijzergluconaat niet bemerkten. Wel waren deze injecties, vooral bij loopendenbsp;pati�nten, vaak zeer pijnlijk, hetgeen door bijvoeging van 2 cc novo-ca�ne 2 % kon worden verminderd. Zeer vaak echter zagen wij nanbsp;de injecties, zoowel intraveneus als intramusculair, het optreden vannbsp;koorts, soms zelfs met een koude rilling gepaard gaande.

Wij meenen dan ook de parenterale ijzertherapie te moeten beperken tot die gevallen, waar ze strikt aangewezen is. Dit zijn:

Ie. de overigens zelden voorkomende pati�nten, die het ferrochloride niet resorbeeren, kenbaar aan een zeer vlakke resorptiecurve.

de pati�nten, die een adaequate doseering van een ferrozout in geen enkelen vorm verdragen,

de zeer anaemische pati�nten, lijdende aan een voortdurend bloedverlies, waarbij men door middel van een kunstmatige verhooging van het serumijzergehalte de ,,styptische werking� van het ijzernbsp;wil beproeven.

In dit hoofdstuk werden verschillende vormen van ferriprive anaemie�n besproken en daarbij de oorzaken van het ontstaan van een asiderosenbsp;naar voren gebracht. Wij zagen, dat bij elk langdurig bestaand ijzer-tekort in het organisme het ,,ectodermale syndroom� zich kan ontwikkelen,nbsp;hetgeen, misschien aan een erfelijke dispositie gebonden, toch (voor-loopig) alleen aan het ijzergebrek kan worden toegeschreven.

Door een pathologisch acuut of chronisch bloedverlies ontstaat een ijzertekort, dat de verbloedingsanaemie veroorzaakt. Maar ook eennbsp;physiologisch ijzerverlies door menstruaties en graviditeiten kan bij eennbsp;achylie van het maagsap tot anaemie voeren: de chlorosis tarda. Sindsnbsp;wij weten, dat ook hier ijzergebrek de oorzaak is, kunnen benamingennbsp;als idiopathische, eenvoudige, essentieele en primaire anaemie vervallen.

De grenzen tusschen beide vormen van ferriprive bloedarmoede zijn echter niet scherp. Indien n.1. een chronische verbloedingsanaemie metnbsp;achylie gepaard gaat en/of zich �ectodermale� symptomen ontwikkelen,nbsp;zou men van een chlorosis tarda kunnen spreken. Als anderzijds bij eennbsp;chlorosis tarda de achylie niet volledig is en/of de anamnese een partusnbsp;met een groot bloedverlies of versterkte menstruaties vermeldt, zou mennbsp;een verbloedingsanaemie kunnen diagnostiseeren. De indeeling is dannbsp;ook vaak min of meer willekeurig en men kan beter alleen van ferriprivenbsp;anaemie of asiderose spreken.

Wij zagen hoe een achylie de ionisatie van het ijzer in de maag beperkt en daardoor een aanvulling van elk ijzerverlies in den weg staat.

Ook na een maagresectie, doorgaans gevolgd door achylie, beschreven wij het frequent voorkomen van de ferriprive anaemie, vooral indien voornbsp;of na de operatie een ijzerverlies is opgetreden. Ook hier is het dusnbsp;vooral weer de vrouw in de geslachtsrijpe periode, die hieraan bloot staat.

Een ijzerarme voeding, die evenals de meeste factoren niet op zichzelf tot een asiderose kan leiden, zal echter wel steeds de mogelijkheid totnbsp;resorptie verminderen.

waarvan de aanvulling een dagelijksche extra-resorptie van ongeveer 2 mg vereischt. Bij frequente zwangerschappen, bij het bestaan van eennbsp;achylie (waartoe de zwangere neigt), bij een ijzerarme voeding en bijnbsp;braken en slechten eetlust bestaat een groote kans op de ontwikkelingnbsp;van een ijzertekort. De zwangerschapsanaemie wordt dan ook in hetnbsp;bijzonder onder het armere deel van de bevolking waargenomen (overzicht Ledererii, Albers ^2). Ook voor het ontstaan van het beeldnbsp;der chlorosis tarda speelt de graviditeit een belangrijke rol.

De inwerking van infecties, tumoren en nierziekten op de ijzerstof-wisseling, waardoor voor het beenmerg een ijzergebrek ontstaat, is eveneens in dit hoofdstuk genoemd.

Evenals bij de meeste andere deficientieziekten geldt ook voor de asiderose: ��n oorzaak voert zelden tot ijzertekort, meestal is hiervoornbsp;een combinatie van oorzaken noodig:

een pathologisch bloedverlies voert vooral bij een bestaande achylie tot een chronische verbloedingsanaemie;

de achylie en snelle darmpassage met chronisch ijzerverlies door (soms overvloedige) menses en (vaak frequente) zwangerschappennbsp;leidt, vooral bij een eenzijdigen en geringen eetlust, tot het beeld vannbsp;de chlorosis tarda en de agastrische anaemie;

koortsende ziekten (rheuma, t.b.c., endocarditis enz.), tumoren (ook lymphogranuloom enz.) en nierziekten veroorzaken een fixatie ofnbsp;verhoogd verbruik van het ijzer in de weefsels en een verminderingnbsp;van den eetlust en het resorptievermogen, waardoor een ijzertekortnbsp;ontstaat, hetgeen bovendien door bloedverlies kan worden verergerdnbsp;(colitis, maag-darmcarcinoom, nephritis, enz.).

Ook geldt deze regel voor toestanden van ijzergebrek, die wij nog niet hebben genoemd:

een ijzerarme voeding, sterke groei van het organisme en bloedverlies door de eerste menses veroorzaken de chlorosis bij de jonge meisjes;nbsp;een geringe ijzerreserve van de zuigeling door vroeggeboorte, twee-ling-zwangerschap of ijzerarmoede der moeder voert bij den groeinbsp;in het Ie levensjaar, vooral bij uitsluitende melkvoeding (ijzerarm!),nbsp;tot de zuigelingenanaemie (overzicht bij L e d e r e r n, A 1 b e r s 54).

Door het nieuwe inzicht, dat ijzergebrek aan al deze anaemie�n ten grondslag ligt, is veel wat vroeger onduidelijk scheen, opgehelderd ennbsp;verklaart, dat al deze toestanden door ijzertoediening genezen, mits ditnbsp;metaal in gunstigen vorm en hoeveelheid wordt toegediend en door hetnbsp;zieke organisme wordt opgenomen en gebruikt.

een sterke vermindering van het serumijzergehalte, die als een nieuw kenmerk van de ferriprive anaemie en als een indicatie tot ijzertherapienbsp;mag worden beschouwd.

Bij vele van onze pati�nten hebben wij belastingscurven na het gebruik van ferrum reductum en/of ferrochloride vervaardigd. Voor-zoover onze ervaring thans reikt, schijnt het verloop van deze curvennbsp;iets over het effect van de therapie te kunnen voorspellen. Wij zagennbsp;n.1. alleen dan een snel herstel van het haemoglobinegehalte (metnbsp;Y2�1 % Sahli per dag) optreden, indien het gebruikte ijzerpreparaatnbsp;bij het vervaardigen van een belastingscurve een serumijzerstijgingnbsp;veroorzaakte, die even groot of grooter was dan bij normale proefpersonen (deze is voor 1 gr ferr. red.: 20�80 y % en voor 225 mgnbsp;FeCl2: � 90 y%).

Bij vele pati�nten met een chronische anaemie en achylie bleek het ferr. red. geen effect te hebben, noch op het serumijzer, noch op hetnbsp;haemoglobinegehalte; daarentegen het ferrochloride w�l. In de ferro-zouten bezitten wij dan ook een ijzerbron, die vrijwel steeds door hetnbsp;organisme gebruikt kan worden. In enkele van deze gevallen verliepnbsp;het herstel van de anaemie door middel van 3 maal daags 75 mg FeCl2nbsp;zeer langzaam (minder dan }/2 % Sahli per dag); hierbij was de stijgingnbsp;van de belastingscurve subnormaal. Bij deze pati�nten moet men dusnbsp;enkele maanden met de ijzertoediening voortgaan alvorens een genezing is bereikt en verdient het wellicht aanbeveling de doseeringnbsp;te verdubbelen.

Slechts bij 2 pati�nten verkregen wij met het ferrochloride g��n stijging van den serumijzerspiegel en parallel daarmede ook geen therapeutisch effect.

In deze gevallen is men genoodzaakt het ijzer parenteraal toe te dienen. Daar deze behandeling vaak met onaangename bijwerkingennbsp;gepaard gaat, meenen wij dat zij tot de genoemde (zeldzame) gevallennbsp;beperkt moet blijven en nog slechts in aanmerking komt bij die pati�nten, die een ferrozout per os in geen enkelen vorm verdragen of waarnbsp;men een voortdurend bloedverlies door middel van een kunstmatigenbsp;verhooging van het serumijzerniveau wil bestrijden.

Wanneer een volgens deze richtlijnen doorgevoerde ijzertherapie geen succes heeft, zal men moeten bedenken of niet een occultenbsp;bloeding, een infectiehaard of een neoplasma de ijzerstofwisseling ongunstig be�nvloedt.

15 18

20 21nbsp;22

25 28

35 38

135

Plummer, Mayo Clin. 1914, geref. door Vinson Vinson, Minnesota Med. 5 (1922), 107.

Kaznelson, Reimann und Weiner, Klin. Wscbr. 8 (1929), 1071. Naegeli, Blutkr. und Blutdiagn. Springer, Berlin 1931.

Waldenstrom und Hallen, Acta med. Scand. suppl. 90 (1938), 380. Lundbolm, Acta med. Scand. suppl. 52 (1939).

Sebrell and Butler, Publ. Health Rep. (Am) 53 (1938), 2282. Meulengracbt und B i c h e 1, Klin. Wscbr. (1941), 831.

Van Damme, geref. door L e d e r e r Font�s et Thivolle, Le Sang 10 (1936), 144.

136

Font�s, Kunlin et Thivolle, C.r. Soc. med. 120 (1935), 1294. Kellog, Mettier and Purviance, J. clin. Invest. 15 (1936), 241.nbsp;Bussabarger and J u n g, Amer. J. Phys. 117 (1936), 59.

WAARNEMINGEN OVER HET SERUMIJZERGEHALTE BIJ PERNICIEUZE ANAEMIE.

Deze vorm van bloedarmoede, die in 1855 door Addison en in 1872 door Bi er m er is beschreven, werd steeds beschouwd als eennbsp;haemolytische anaemie. Meestal werd de toxisch-haemolytisch werkendenbsp;pathogene bacteri�nflora, die zich door de wel bijna steeds aanwezigenbsp;achylie in maag en darm zou kunnen ontwikkelen, als de oorzaak vannbsp;deze ziekte naar voren gebracht. Deze hypothese is echter door hetnbsp;invoeren van de levertherapie door Minot en Murphy in 1926nbsp;onwaarschijnlijk geworden en geheel verlaten na de bekende fundamen-teele onderzoekingen van Castle en zijn medewerkers in 1928 ennbsp;1929. Deze Amerikaansche onderzoekers konden n.1. aantoonen, dat denbsp;oorzaak van de ziekte is gelegen in de gebrekkige secretie van eennbsp;,.intrinsic factor� door den maagwand. Deze factor vormt met een bestanddeel uit de voeding (de ,.extrinsic factor�) een stof (het ,,anti-pernicieuze principe�), die in de lever kan worden opgestapeld en noodignbsp;is voor een normale haemopo�se.

Hierdoor is het zwaartepunt van de pathogenetische beschouwingen geheel verlegd naar de stoornis in den aanmaak van het bloed. Tochnbsp;zijn ook de verschijnselen van een verhoogde bloedafbraak onmiskenbaar: de vermeerderingen van het bilirubinegehalte in het bloed en vannbsp;het urobilinegehalte van faeces en urine zijn immers, evenals de ijzer-afzetting in lever en milt, bewijzen voor een versterkte haemolyse. Hierbijnbsp;voegt zich thans een waarneming, die in de laatste jaren herhaaldelijknbsp;is bevestigd, n.1. een vermeerdering van het serumijzergehalte.

Reeds Er bent (1900) en Fowells (1912) besloten tot het bestaan van een stijging van het niet-haemoglobineijzer in het bloednbsp;bij deze ziekte. Hun uitkomsten zijn echter door een grove technieknbsp;zeker niet in overeenstemming met de werkelijkheid. Na 1930, toen

nauwkeurige methoden voor de meting van het serumijzer in gebruik waren, vindt men de waarneming beschreven door R i e c k e rnbsp;Lockenbsp;nbsp;nbsp;nbsp;Marlow e.m. 5, Moore e.m. Heilmeyer

e.m.W a 1 k e r 8, Hemmeler^, v. Goidsenhoven e.m. lo, Ledererii, W a I d e n s t r � m 12, enz.

In tabel 18 werden de gegevens, die wij bij 16 pati�nten met pernicieuze anaemie v��r de behandeling verkregen, verzameld. Denbsp;serumijzerconcentratie ligt doorgaans tusschen 200 en 250 y%, dochnbsp;is vaak nog hooger en soms lager, zoodat ook vrijwel normale waardennbsp;gevonden kunnen worden. Het ijzergehalte schommelt van dag tot dagnbsp;en de verhooging is geenszins parallel aan den ernst van de anaemienbsp;of de hyperbilirubinaemie, doch is afhankelijk van de mate waarin opnbsp;een bepaald moment de bloedafbraak het ijzerverbruik door de bloed-bereiding overtreft.

Op welke wijze de verhoogde haemolyse ontstaat is onbekend. Sommige waarnemingen wijzen op een verminderden weerstand van de roode cellennbsp;of op de aanwezigheid van haemolyseerende stoffen, terwijl ook denbsp;mogelijkheid van een verhoogde activiteit van de bloedafbrekendenbsp;weefsels niet is uitgesloten. Er zijn ook auteurs, die meenen, dat nietnbsp;de erythrocyten zelf, doch de in het beenmerg gevormde en door eennbsp;gebrek aan stroma overschietende bloedkleurstof wordt afgebroken, zoo-

dat volgens deze (onbewezen) theorie hierdoor de verschijnselen van haemolyse worden nagebootst. Deze verschijnselen zijn echter zoo sterk,nbsp;dat men dan bovendien genoodzaakt is een abnormaal sterke productienbsp;van haemoglobine aan te nemen. Al deze vraagstukken zijn nog onopgelost. Het is echter wel zeker, dat het tekort aan de z.g. haemopo�tischenbsp;stof niet alleen een verandering van den bloedaanmaak veroorzaakt, dochnbsp;bovendien een stoornis in de bloedafbraak en in nog vele andere functiesnbsp;van het organisme, evenals een ijzergebrek niet slechts een anaemie,nbsp;doch het geheele syndroom van asiderose verwekt.

Wanneer men b.v. ziet, hoe door de behandeling met lever een verbetering van het algemeen welzijn, een teruggang van de mondslijmvlies-verschijnselen, een normaal worden van de temperatuur en vetstofwis-seling, enz. optreedt, nog v��r men een toeneming van het aantal roode cellen kan vaststellen, dan moet men toch wel tot de conclusie komen,nbsp;dat het anti-pernicieuze principe niet uitsluitend op het beenmerg inwerkt (de Langen 13).

Ook de verschijnselen van de versterkte haemolyse verdwijnen snel na het begin van de behandeling. Zoo zag de Langen jn enkelenbsp;gevallen de urobiline-uitscheiding binnen twee dagen normaal worden.nbsp;Daar het echter meestal 2�3 weken duurt v��r het lichaam al het innbsp;de weefsels opgehoopte bilirubine weer uitgescheiden heeft (tabel 18,nbsp;Kamerling 14) en het urobiline uit bilirubine gevormd wordt, isnbsp;het geen wonder, dat de verhoogde urobiline-uitscheiding in den regelnbsp;langer dan twee dagen duurt.

Een goeden indruk van de zeer snelle veranderingen, die in het zieke organisme tengevolge van de leverbehandeling optreden, krijgt mennbsp;echter bij het vervolgen van het serumijzerniveau.

Alle onderzoekers, die het gedrag van den serumijzerspiegel tijdens de behandeling met leverpreparaten hebben vervolgd, beschrijven, datnbsp;het verhoogde ijzergehalte reeds na eenige dagen gedaald is tot waarden,nbsp;die onder het normale niveau zijn gelegen (4 6 7 s 9 lo ii 12).

Wij hebben deze daling bestudeerd bij 14 van de in tabel 18 genoemde pati�nten en wel na het inspuiten van 2 cc leverextractnbsp;(pernaemon forte. Organon). Het bleek �ns, dat verreweg het grootstenbsp;deel van den serumijzerval plaats vindt in de eerste 24 uur. Wijnbsp;vonden in dien tijd een daling van 43�69 % (gemiddeld 54 %) van

de uitgangswaarde (tabel 19, figuur 6, 7 en 8), ��k als het serum-ijzergehalte tevoren vrijwel normaal was (geval 3, 7 en 9).

Bij 2 pati�nten hebben wij 8 uur na de toediening van het lever-extract een bepaling verricht; in dezen tijd was nog geen daling opgetreden (fig. 6, geval 4 en 5),

Tabel 19. Daling van het serumijzergehalte bij pernicieuze anaemie na toediening van leverextract (zie tekst en fig. 6, 7 en 8).

Door een intramusculaire injectie van 2 cc leverextract wordt dus in ��n dag de versterkte bloedafbraak geremd en de vorming vannbsp;nieuwe cellen en bloedkleurstof door het beenmerg zoodanig geactiveerd, dat de verhoogde serumijzerspiegel tot een waarde daalt,nbsp;die doorgaans onder de normale is gelegen. In denzelfden tijd kannbsp;men ook meestal reeds een vermeerdering van het aantal reticulocytennbsp;in het bloed en van de normoblasten in het beenmerg vaststellennbsp;(S c h u 11 e n 15)^ verschijnselen, die eveneens op de snelle activeeringnbsp;van de haemopo�se wijzen.

Wij hebben de hierboven beschreven serumijzerdalingen (tabel 19) steeds bewerkt door middel van een leverpreparaat, waarvan de goedenbsp;therapeutische werking vaststond en meenen dan ook, dat de snellenbsp;val van de ijzerconcentratie in het serum specifiek is voor de anaemie,nbsp;die door een tekort aan het anti-pernicieuze principe wordt veroorzaakt.

Bovendien bleek deze daling te ontbreken bij eenige pati�nten, die niet aan pern, anaemie leden (tabel 20). Ook hierbij bepaalden wijnbsp;het serumijzer v��r en 24 uur na een injectie met 2 cc pernaemon fortenbsp;en vonden in sommige gevallen een daling en in andere een stijging.nbsp;De grootste vermindering bedroeg 35 % van de uitgangswaarde. Dezenbsp;veranderingen van het serumijzerniveau moeten waarschijnlijk gerekendnbsp;worden tot de spontane schommelingen, die men bij eiken proefpersoonnbsp;kan waarnemen (Hoofdstuk I, blz. 20).

De steile daling van het serumijzerniveau, die in een etmaal door 2 cc van een leverextract wordt veroorzaakt, wijst dus met zekerheidnbsp;op het bestaan van een tekort aan de �haemopo�tische stof�. Mennbsp;kan dit symptoom als een diagnosticum gebruiken en zoodoende opnbsp;snelle wijze een dergelijk gebrek aantoonen, hetgeen van nut is bijnbsp;elke hyperchrome anaemie, die men aantreft bij een pati�nt met vet-diarrhee (spruw, Gee-Herter enz.), met neurologische afwijkingennbsp;(strengdegeneratie), met lever- en nierziekten of bij pati�nten in denbsp;graviditeit of in het senium enz. Moge hiervan een enkel voorbeeldnbsp;volgen.

Bij een 61-jarige vrouw, lijdende aan een chronische nephritis, ontwikkelden zich een hypertensie, uraemie en anaemie. Deze vorm van bloedarmoede heeft, zooalsnbsp;wij beschreven op blz. 81 meestal de kenmerken van een ferriprive anaemie ennbsp;gaat dan met een lagen serumijzerspiegel gepaard. In dit geval echter bestond eennbsp;licht hyperchroom bloedbeeld (haemoglob. 65/90, erythr. 2.650.000) en was hetnbsp;serumijzergehalte relatief hoog, n.1. 129 y%. Door toediening van 2 cc pernaemonnbsp;daalde het in 24 uur tot 75 Y %, dus met 42 %. Blijkbaar had zich hier een tekort

aan het leverprincipe gevormd, vermoedelijk t.g.v. een stoornis in de maag op soortgelijke wijze als wij dit voor het ijzergebrek beschreven. Door behandelingnbsp;met pernaemon verbeterde de anaemie.

Een 66'jarige man had sinds eenige jaren de verschijnselen van een gecombineerde strengdegeneratie. De neuroloog overwoog als aetiologisch moment arteriosclerosenbsp;of pernicieuze anaemie. De periphere vaten waren hard en geslingerd, de aortanbsp;diffuus verwijd. Het bloed vertoonde een zeer lichte anaemie, die in geringe matenbsp;hyperchroom was.' Het bloedbeeld werd 3 maal onderzocht en gaf het volgendenbsp;beeld: baemoglobinegehalte 80 (85)nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(80) '%, aantal roode cellen respectievelijk

3,39 (4,37) (3,81) millioen. Het bilirubinegehalte van het bloed was normaal (0,6 E). In het maagsap bestond een histamine-refractaire achylie. Het serumijzerniveau wasnbsp;echter duidelijk verhoogd, n.1. tot 200 y % en daalde in 24 uur door 2 cc pernaemonnbsp;forte tot 79 y %, dus met 60 %. Het bestaan van een tekort aan de �haemopo�tischenbsp;stof� kon dus worden aangenomen. Door behandeling met pernaemon verbeterdennbsp;de afwijkingen, zoodat pati�nt na een half jaar weer kon loopen.

De serumijzerdaling als ijkingsmcthode van Icvcrextracten.

Onze ervaring, volgens welke een goed werkend leverextract bij de pern, anaemie in 24 uur tijds een sterke daling van den serumijzerspiegelnbsp;veroorzaakt, opent de mogelijkheid deze daling als een maatstaf voor denbsp;sterkte van een leverpreparaat te gebruiken. Dr. M. T a u s k (Directeurnbsp;van de N.V. Organon) vestigde onze aandacht op het feit, dat ooknbsp;W a 1 d e n s t r � m |12 deze mogelijkheid heeft geopperd, hoewel dezenbsp;onderzoeker niet de zoo snelle daling in het eerste etmaal na de injectienbsp;van een leverextract heeft geobserveerd.

Sedert de invoering van de levertherapie bestaat de moeilijkheid de werkzaamheid in getallen aan te duiden, voornamelijk tengevolge vannbsp;het feit, dat voor het anti-anaemische principe een betrouwbare quanti-tatieve bepalingsmethode ontbreekt. Hoewel voor de meeste anderenbsp;biologisch actieve therapeutica een min of meer bevredigende ijkings-methode op dieren of zelfs een chemische of physische bepaling konnbsp;worden gevonden, is men voor de ijking van leverpreparaten aangewezen op de bestudeering van het therapeutisch effect bij lijders aannbsp;pernicieuse anaemie, welke echter het aantoonen van een matig verschilnbsp;in sterkte tusschen de preparaten tot dusverre nog niet veroorlooft. Eennbsp;overzicht van de pogingen tot standaardiseering en ijking van de anti-anaemische stof, werd onlangs in Het Hormoon 46 gegeven. Wijnbsp;ontkenen hieraan het volgende.

Het belang van een ijkingsmetbode is zonder meer duidelijk. De fabrikant, die er op uit is de leverextracten van ballaststoffen te bevrijden, moet kunnen beschikkennbsp;over een methode, die hem in staat stelt de bij de zuivering optredende verliezen aannbsp;werkzame stof te bepalen. Maar bovenal zou een quantitatieve bepaling van beteekenis

zijn voor het vaststellen van een internationaal erkende eenheid van werking. De mededeeling, van hoeveel gram lever bij de bereiding van 1 ampulle werd uitgegaan,nbsp;zegt evenmin iets over de sterkte als de aanduiding �klinisch geijkt�, zoolang mennbsp;niet een unanieme wijze van ijking naar vaststaande criteria heeft gevonden.

De pogingen om uit den invloed, die de haemopo�tische stof heeft op het aantal reticulocyten bij proefdieren en op den groei van beenmergcultures van caviae, eennbsp;ijkingsmethode op te bouwen, zijn tot dusverre onvruchtbaar gebleven.

Reeds kort na de ontdekking van de levertherapie viel het op, dat bij de behandeling van perniciosa-pati�nten de toeneming der reticulocyten in omgekeerde verhoudingnbsp;staat tot het aantal erythrocyten v��r de behandeling. Verschillende onderzoekersnbsp;hebben deze relatie in een empirische formule uitgedrukt, uitgaande van de ervaringennbsp;bij een aantal �voldoendequot; behandelde pati�nten. Zij stelden zoodoende de hoogtenbsp;van den reticulocytenstoot als maat voor de sterkte van een te onderzoeken preparaat.nbsp;Hiertegen zijn verschillende bezwaren gerezen. In de eerste plaats is de reticulocytosenbsp;niet specifiek; deze kan n.1. ook na de toediening van congorood, geconcentreerdnbsp;maagsap, ruwe orgaanextracten enz. optreden, zonder dat een verder doorzettendenbsp;stijging van het aantal roode cellen volgt. Bedenkelijker is echter de veelvuldig opgedane ervaring, die leerde, dat er weinig verband bestaat tusschen de reticulocyten-vermeerdering eenerzijds en de toegediende dosis van het preparaat en de regeneratie-snelheid van de erythrocyten anderzijds.

Murphy heeft toen voorgesteld de vermeerdering der roode bloedlichaampjes als criterium te gebruiken. Het bleek spoedig, dat bij eenzelfde behandeling steedsnbsp;dezelfde tijd noodig was voor het bereiken van een normaal aantal erythrocyten,nbsp;onafhankelijk van het aanvangspeil daarvan. De toeneming per dag is m.a.w. des tenbsp;grooter naarmate het aanvangspeil lager is. Ook dit verband tusschen de toenemingnbsp;van de roode bloedcellen in zekere tijdseenheid en het aanvangspeil, werd door meerderenbsp;onderzoekers in een formule vastgelegd. Vooral Riddle bewerkte een zeer grootnbsp;materiaal en kon de gemiddelde verhouding bij 349 ,.voldoende� behandelde gevallennbsp;uitdrukken in de vergelijking:

waarin I de gemiddelde wekelijksche toeneming der erythrocyten gedurende de eerste twee weken voorstelt en Eo het aantal erythrocyten bij het begin der behandeling.nbsp;Deze formule geldt voor de intramusculaire toediening en wijst op een herstel vannbsp;de anaemie in 6�8 weken.

Door de medewerkers van de N.V. Organon, Oss (Bollegraaf, Lens en T a u s k) wordt deze standaard van Riddle als ijkingsmethode gebruikt. Doornbsp;controle van het bloedbeeld gedurende enkele dagen v��r het begin van de behandeling,nbsp;wordt een spontane remissie uitgesloten. Dan worden 4 cc en den volgenden dag 2 ccnbsp;van een preparaat ingespoten en de stijging vn de erythrocyten in 2 weken bepaald.nbsp;Dit aantal, gedeeld door 2, is dus de gezochte index I. Deze wordt dan gedeeldnbsp;door den volgens de formule van Riddle te verwachten index en geeft een quotient Q,nbsp;dat aangeeft of het onderzochte preparaat beter of slechter werkt dan het gemiddeldenbsp;der door Riddle deugdelijk bevonden preparaten.

strooiing gevonden van 0,7 tot 1,8. Zeer vele ijkingen zullen dus nog moeten worden verricht om de strooiing te leeren kennen. Dan pas zal men kunnen uitmaken welkenbsp;verschillen in sterkte men klinisch nog kan aantoonen en hoeveel ijkingen daarvoornbsp;tenminste moeten worden gedaan.

Wanneer we thans onze gegevens, die in tabel 19 zijn neergelegd, overzien, moeten we de pati�nten in drie groepen verdeelen.

In den aanvang van onze studie over de serumijzerdaling door het inspuiten van een leverextract, hebben wij deze pati�nten 2 cc vannbsp;verschillende in de kliniek gebruikte pernaemon forte-preparaten toegediend. De daling bedroeg:

in de eerste 24 uur gemiddeld 105 7 % (55% van de aanvangs-waarde). Daarna werd weer 2 cc van hetzelfde preparaat ingespoten. De daling bedroeg:

Het leek ons daarna raadzaam om het effect van de eerste injectie niet 24, doch 48 uur te observeeren, om eventueel te kunnen waarnemen of een minder werkzaam praeparaat sneller uitgewerkt is, hetgeen zich zou kunnen uiten in een weer stijgen van de serumijzer-concentratie in het tweede etmaal. Wij hebben daarom verder hetnbsp;volgende ijkingsschema gekozen.

Ie dag: Serumijzerbepaling op zekeren tijd, gevolgd door injectie van 2 cc van het preparaat.

3e dag: Serumijzerbepaling op denzelfden tijd, gevolgd door injectie van 2 cc van het praeparaat.

Dank zij de medewerking van Dr. M. T a u s k verkregen wij van de N.V. Organon de beschikking over een aantal gelijk bereide ennbsp;klinisch geijkte ampulles pernaemon forte en over een hoeveelheidnbsp;van een preparaat, waarin de concentratie van de werkzame stofnbsp;tien maal kleiner is dan in het eerstgenoemde.

Bij deze pati�nten werd geijkt met steeds hetzelfde preparaat: pernaemon forte (charge 410 B 2/2). De daling bedroeg:

Hierbij werd de ijking verricht met pernaemon (charge R 158), waarvan het gehalte aan haemopo�tische stof tien maal kleiner is dannbsp;in het preparaat, dat bij de pati�nten van groep 2 werd gebruikt.nbsp;De daling bedroeg:

Belangrijk is nu de uitkomsten te vergelijken van groep 2 en groep 3, die immers verkregen werden met preparaten, waarvan de concentratie zich verhield als 10:1,

Dr. J, Lens was zoo vriendelijk ons een statistische bewerking ter beschikking te stellen van de gegevens van de pati�nten 6, 7, 9nbsp;en 10 (uit groep 2) en 13, 14, 15 en 16 (groep 3). Aan zijn conclusiesnbsp;ontleenen wij het volgende.

1. nbsp;nbsp;nbsp;Er is geen significant verschil tusschen de dalingen in de eerste 24 uur vannbsp;de groepen 2 en 3.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Er is geen significant verschil tusschen de integralen van de dalingen overnbsp;de periode 0�48 uur.

3. nbsp;nbsp;nbsp;Er bestaat een sterke correlatie tusschen de aanvangswaarde van het serum-ijzer en de grootte van de daling na 24 uur. De correlatie-co�ffici�nt bedraagtnbsp;0,903, d.w.z. de kans dat deze correlatie op toeval berust is lt; 1 %.

4. nbsp;nbsp;nbsp;De regressie-co�ffici�nt tusschen aanvangswaarde en waarde na 24 uur werdnbsp;berekend. Ze is 3/4. Met behulp van deze co�ffici�nt kan men de dalingen omrekenen op dezelfde aanvangswaarde van serumijzer. Voor deze standaardwaardenbsp;werd genomen 200 Y %. De omrekening geschiedt als volgt: bij een aanvangswaarde A bedraagt de daling B. Bij een aanvangswaarde 200 zou de daling Binbsp;geweest zijn B � 3/4 (A � 200).

Wanneer men in het onderhavige geval de dalingen op deze wijze corrigeert, blijkt een significant verschil te bestaan;

Het verschil is 27. De standaardafwijking van het gemiddelde bedraagt 9,2. Daar we voor dit soort biologische reacties beteekenis toekennen aan een verschil,nbsp;dat gelijk is aan of grooter dan 1,5 maal de standaarddeviatie (hetgeen beteekent,nbsp;dat in 87 % van de gevallen dit verschil niet op toeval berust), kunnen we bijnbsp;deze gegevens een dalingsverschil van 15 7 % nog significant noemen. Bij eennbsp;lineair verloop van de concentratiewerkingskromme beteekent dit, dat we een dosis-verschil van 1 : 5 nog kunnen aantonnen.

5. Het verschil in serumijzer tusschen 24 en 48 uur is ook significant. De daling bedraagt voor groep 2 gemiddeld 16 en voor groep 3 gemiddeld �32,5. Hetnbsp;verschil is dus 48,5, terwijl de standaarddeviatie 21 bedraagt.

De serumijzerdaling na het inspuiten van een leverextract blijkt des te grooter te zijn, naarmate de aanvangswaarde hooger is. De correlatienbsp;tusschen deze grootheden is zoo sterk, dat bij iedere ijking de dalingnbsp;omgerekend kan worden, met behulp van een co�ffici�nt, tot de dalingnbsp;van een standaardaanvangswaarde, om zoodoende een vergelijkbaarnbsp;gegeven te verkrijgen. Op deze wijze gecorrigeerd, vertoonden onzenbsp;pati�nten van groep 2 en groep 3 een zoodanig verschil in daling,nbsp;dat een dosisverschil van 500 % kan worden aangetoond.

In het 2e etmaal volgde in groep 2 nog een geringe daling, terwijl bij de met het 10 maal verdunde preparaat behandelde pati�nten innbsp;dezen tijd een duidelijke stijging van het serumijzergehalte optrad. Ooknbsp;hierdoor ontstond een significant verschil.

De serumijzerval is dus geringer en korter van duur, naarmate het leverpreparaat zwakker is.

Indien het aantal waarnemingen grooter had kunnen zijn, hetgeen door gebrek aan daartoe geschikte pati�nten niet het geval is, zou denbsp;standaarddeviatie wellicht kleiner en nauwkeuriger zijn geworden ennbsp;evenredig daarmede ook het nog aantoonbaar dosisverschil tusschennbsp;2 preparaten, dat thans nog vrij groot is. Door het verrichten vannbsp;meer bepalingen met kortere tusschenpoozen bij eiken pati�nt zounbsp;bovendien een betere indruk van de maximale daling kunnen wordennbsp;verkregen, een gegeven, dat mogelijk ook de gevoeligheid van denbsp;methode kan verhoogen.

De hierboven genoemde veronderstelling, dat de concentratiewerkingskromme rechtlijnig verloopt, zal moeten worden bevestigd door thans waarnemingen te doen bij een aantal pati�nten met eennbsp;preparaat van een bekende, nog sterkere verdunning.

de ijzerdaling in de eerste dagen te observeeren, doch ook deze pati�nten met hetzelfde preparaat op de gewone wijze door te behandelen, om zoodoende de serumijzerreactie te leeren kennen vannbsp;het zwakste preparaat, dat bij de behandeling in de meeste gevallennbsp;nog juist een voldoende therapeutische werking heeft.

De �gewone behandeling� zal dan volgens een bepaald schema moeten geschieden, b.v. gedurende 1 week een injectie om den dag, daarna eens per week, tot hetnbsp;bloedbeeld normaal is geworden. Twee weken na het begin van de leverbehandelingnbsp;behoort ook een ijzerpreparaat toegediend te worden, b.v. 3 maal daags 75 mgnbsp;ferrochloride, opdat de genezing niet door een ijzergebrek vertraagd wordt.

Onder �voldoende werking� van het leverpreparaat kan worden verstaan een regeneratie van de anaemie in omstreeks 6 weken tijds.

Naar de serumijzerreactie van het genoemde ,,zwakste preparaat� zouden dan de nieuw bereide leverextracten kunnen worden geijkt.nbsp;Deze ijking voldoet aan den eisch specifiek te zijn en kan in eennbsp;getal worden uitgedrukt. In tegenstelling met de thans gebruiktenbsp;methode, waarvoor elke pati�nt ongeveer 1 maand klinisch behoortnbsp;te worden geobserveerd, heeft de serumijzerreactie het groote voordeelnbsp;in enkele dagen en desnoods ambulant doorgevoerd te kunnen worden.nbsp;Hierdoor zal met medewerking van de huisartsen een grooter aantalnbsp;pati�nten beschikbaar kunnen worden gesteld. De ijkingen kunnennbsp;dan ook in meerdere klinieken en ziekenhuizen plaats vinden, dochnbsp;volgens de aanwijzingen en met gebruikmaking van de preparaten,nbsp;die vanuit een centraal punt worden verstrekt.

Door verschillende onderzoekers zijn de veranderingen van het serum-ijzergehalte bij de pernicieuze anaemie tijdens de verdere leverbehandeling vervolgd (Moore e.m. Heilmeyer e.m.Hemmeler^,nbsp;L e d e r e r 11, W a 1 d e n s t r � m 12 e.a.). De laagste waarde wordtnbsp;meestal bereikt als het ijzerverbruik door het beenmerg het grootst is,nbsp;n.1. tijdens het hoogtepunt van den reticulocytenstoot. Dikwijls stijgt daarna het serumijzerniveau langzamerhand, om zich na volledige regeneratienbsp;van de bloedkleurstof en -cellen weer op een normaal niveau in te stellen.

Het is echter een bekende ervaring, dat door de levertherapie bij vele lijders aan pern, anaemie het haemoglobinegehalte niet hooger stijgtnbsp;dan tot 60 a 70 % Sahli. Daar het aantal erythrocyten voortdurend blijftnbsp;toenemen, ontwikkelt zich dan tenslotte een /ii/pochrome anaemie. In

deze gevallen wordt de serumijzerspiegel niet genormaliseerd, doch blijft zeer lage waarden vertoonen. Er is dan dus een bloedarmoede ontstaan,nbsp;die alle kenmerken heeft van een ferriprive anaemie. Wanneer men nunbsp;bovendien ijzer toedient, wordt het haemoglobinegehalte, na een kleinennbsp;reticulocytenstoot (LedererU) spoedig normaal. En wanneer tenslotte de ijzerdep�ts weer gevuld zijn, bereikt ook het serumijzergehaltenbsp;weer een normaal niveau.

Het is dan ook herhaaldelijk aangetoond, o.a. door Beebe en L e w i s en door M u rp h y dat men vaak een snellere en vollediger remissie van de pern, anaemie kan bewerken door de lever-therapie met ijzertoediening te combineeren.

Het hier beschreven verloop vonden wij o.a. bij pati�nte 2 en is in figuur 9 grafisch voorgesteld.

Tijdens de leverbehandeling van de pern, anaemie openbaart zich dus bij vele pati�nten het bestaan van een ijzertekort in het organisme.nbsp;Ongetwijfeld zal de voornaamste oorzaak van dit verschijnsel de sterknbsp;gestoorde ijzerresorptie zijn, die bij deze zieken v��r de behandelingnbsp;kan worden aangetoond (zie hierna). Bovendien zijn er waarnemingennbsp;gedaan, die er op wijzen, dat bij lijders aan een haemolytische anaemie

meer ijzer dan normaal in faeces en urine verloren gaat (Hoofdstuk III), hetgeen bij de verhoogde ijzerconcentratie in het bloedserum zeer wel denkbaar is. Verder bestaat nog de mogelijkheid, dat hetnbsp;bij de haemolyse vrijgekomen en in de organen neergeslagen ijzer bijnbsp;sommige pati�nten niet goed gemobiliseerd kan worden.

Het ijzergebrek, dat bij vele pati�nten met pern, anaemie blijkt te bestaan, berust zeker in hoofdzaak op een stoornis in de resorptie vannbsp;het ijzer, waardoor tijdens de geheele ontwikkeling van het ziektebeeldnbsp;het physiologische ijzerverlies niet voldoende wordt aangevuld. Dezenbsp;vorm van bloedarmoede gaat immers vrijwel steeds met een histamine-refractaire achylie gepaard. Ook de waarden voor het totale zuurgehalte,nbsp;getitreerd met loog t.o.v. phenolphtale�ne, worden steeds zeer laag gevonden, en wel doorgaans tusschen 5 en 20 cc per 100 cc maagsap.nbsp;De aciditeit van het sap moet dus gering zijn. Daar hiermede de ionisatienbsp;van het ijzer uit de voeding parallel verloopt (zie hoofdstuk III), zullennbsp;dus slechts zeer weinig ferro-ionen in de maag gevormd kunnen worden.

Er bestaat bij deze pati�nten echter niet alleen het onvermogen om het ijzer uit de voeding voor opneming geschikt te maken, zij zijn bovendien niet in staat om uit een toegediende hoeveelheid van dit metaalnbsp;in den ferro-vorm het ijzer normaal op te nemen. Terwijl dan n.1. bijnbsp;eiken proefpersoon een duidelijke stijging van het serumijzergehalte optreedt, vertoont de pati�nt met pern, anaemie g��n of een zeer geringenbsp;verhooging van den serumijzerspiegel. Dit verschijnsel werd doornbsp;meerdere onderzoekers, zooals Moore e.m, L e d e r c r m ennbsp;W aldenstr�mi2 vastgesteld.

Zij toonden eveneens aan, dat het vermogen tot resorptie zich door het instellen van de levertherapie herstelt. De belastingscurve laat dannbsp;een duidelijke stijging zien, die in sommige gevallen zelfs grooter is dannbsp;normaal, hetgeen als een uiting van de sterke ijzerbehoefte mag wordennbsp;beschouwd. Hiermede in overeenstemming zijn de bevindingen, die bijnbsp;balansproeven zijn gedaan. Gibson en Howard 20 vonden reedsnbsp;v��r het bekend zijn van de levertherapie, dat bij het toedienen van eennbsp;ijzerrijke voeding een duidelijk positieve balans optrad, indien de pati�ntnbsp;zich in een spontane remissie van zijn ziekte bevond. Later toondennbsp;Fowler en Barer2(1 aan, dat tijdens de leverbehandeling de ijzer-retentie in het darmkanaal sterk verhoogd is, zelfs van de orde zooalsnbsp;men bij verbloedingsanaemie�n kan vinden.

151

Het onvermogen van de lijders aan pernicieuze anaemie om uit een overmaat van toegediende ferro-ionen het ijzer op te nemen, is eennbsp;merkwaardig verschijnsel. Over de oorzaak hiervan heeft men verschillende veronderstellingen geuit.

a. nbsp;nbsp;nbsp;Sommige onderzoekers meenen, dat de verhoogde ijzerconcentratienbsp;in het bloedserum van deze zieken de verdere opneming van ijzer zounbsp;belemmeren en bovendien de ijzerbehoefte maskeeren.

b. nbsp;nbsp;nbsp;Doorgaans echter worden de slijmvliesveranderingen van maag ennbsp;duodenum als een barri�re voor de ijzerresorptie beschouwd, die, hetzijnbsp;door de leverbehandeling snel verdwijnt, hetzij door de dan optredendenbsp;ijzerbehoefte wordt doorbroken. Deze hypothese verklaart echter nietnbsp;de waarneming van W a 1 d e n s t r � m 12^ die ook na intramusculairenbsp;toediening van ijzer v��r de leverbehandeling g��n en erna w�l eennbsp;sterke verhooging van het serumijzer vond.

c. nbsp;nbsp;nbsp;W aldenstr�m meent de oorzaak in de leverfunctie te moetennbsp;zoeken, die bij deze ziekte zoodanig zou zijn gestoord, dat geen ijzernbsp;door de lever wordt doorgelaten.

In verband met eigen waarnemingen komen wij hieronder nogmaals op de oorzaak van de gestoorde resorptie bij de pernicieuze anaemie terug.

Allereerst konden wij het bestaan van de genoemde resorptiestoornis bevestigen. Na het toedienen van 225 mg ferrochloride, waardoor bijnbsp;een normaal proefpersoon steeds een serumijzerstijging van omstreeksnbsp;90 y % ontstaat, zagen wij bij de onbehandelde pati�nten met pern,nbsp;anaemie g��n (No. 2, 3, 4, 5 en 3) of een subnormale vermeerderingnbsp;volgen (No. 7 en 8), waarvan de uitkomsten in figuur 10 zijnnbsp;voorgesteld.

Toen door het inspuiten van een leverextract de bloedvorming in gang was gebracht, vertoonden de thans vervaardigde belastingscurvennbsp;een zeer duidelijke stijging van den ijzerspiegel (No. 1, 2, 3, 4 en 5,nbsp;figuur 11). Deze pati�nten waren respectievelijk 26, 42, 13, 5 ennbsp;8 dagen met pernaemon forte behandeld. In die gevallen, waar hetnbsp;serumijzergehalte zeer laag was (No. 1, 2 en 3), verliep de krommenbsp;zelfs zeer steil, als uiting van de groote ijzerbehoefte en activiteit vannbsp;het beenmerg. Zie figuur 11.

Bij ��n der behandelde pati�nten (No. 3) hebben wij na toediening van het ijzer door een sonde ook resorptie in een lager darmdeel kunnennbsp;aantoonen, dat bij normale personen ontbrak (Hoofdstuk III, figuur 5,nbsp;No. 5). Ook konden wij tijdens de leverbehandeling door middel vannbsp;1 g ferrum reductum, ondanks de achylie, een verhooging van het

serumijzer bewerken (No. 1 en 2), waarvan de uitkomsten reeds in tabel 12 werden vermeld. Dit zijn dus alles verschijnselen van denbsp;groote neiging van het organisme om het ijzer voor de snelle haemo-globinevorming op te nemen en sluiten aan bij de uitkomsten van denbsp;reeds besproken balansproeven.

Komen wij thans terug op de hierboven genoemde oorzaken van de gestoorde resorptie bij onbehandelde pati�nten met pern, anaemie.

ad a. De veronderstelling, dat de hooge serumijzerconcentratie de verdere opneming van het ijzer belet, konden wij weerleggen door aannbsp;te toonen, dat ook in de eerste dagen na het begin van de behandeling,nbsp;ondanks een zeer lagen serumijzerspiegel en sterke ijzerbehoefte, g��nnbsp;resorptie waarneembaar is. Wij vonden dan n.1. bij de pati�nten 2, 3nbsp;en 5 een volkomen vlakke curve (figuur 10); zij waren respectievelijknbsp;3, 6 en 5 dagen behandeld.

ad b. Het bestaan van een barri�re voor de ijzerresorptie door slijmvliesveranderingen, die tijdens de leverbehandeling in enkele dagennbsp;zouden genezen of worden doorbroken, klinkt onwaarschijnlijk. Denbsp;waarneming van W a 1 d e n s t r � m volgens welke ook de intra-musculaire ijzerresorptie zou zijn gestoord, wijst op het bestaan vannbsp;een meer algemeene oorzaak. Deze onderzoeker vond bij 8 pati�ntennbsp;tijdens de leverbehandeling een sterke serumijzerstijging na de injectienbsp;van 10 mg ijzer, die v��r de behandeling in 5 gevallen ontbrak.

Wij konden deze bevinding bevestigen; van 3 pati�nten vertoonden er 2 vrijwel g��n resorptie van het intramusculair toegediende ijzernbsp;voor dat met de levertherapie was begonnen (tabel 21).

dat organische slijmvliesveranderingen bij de pern, anaemie de ijzer-resorptie storen.

ad c. Deze waarneming pleit eveneens tegen de hypothese van Waldenstrom, volgens welke het ijzer w�l wordt opgenomen,nbsp;doch in het bloed gekomen onmiddellijk door de lever wordt vastgehouden, om eerst na behandeling met het anti-pernicieuze principenbsp;weer te worden vrijgegeven. Wij vonden n.1. bij 2 vrouwen, die wegensnbsp;vage buikklachten in de kliniek geobserveerd werden en zeker geennbsp;pern, anaemie hadden, eveneens een volkomen vlakke belastingscurvenbsp;na 225 mg FeCl2 (tabel 10). Bij deze pati�nten bleek echter hetnbsp;maagsap een alcalische reactie te vertoonen.

Wij meenen, dat ook bij de lijders aan pern, anaemie de oorzaak van de gestoorde ijzerresorptie in een verandering van het zuur-base-evenwicht van het organisme kan zijn gelegen. Het maagsap van dezenbsp;zieken vertoont immers een zeer geringe aciditeit, getitreerd met loognbsp;en phenolphtale�ne. Deze indicator slaat eerst van kleur om, indien eennbsp;pH van 8 is bereikt en wanneer daartoe zeer weinig loog noodig is,nbsp;zooals dus bij dit maagsap, bestaat de mogelijkheid, dat het sap reedsnbsp;tevoren een pH gt; 7 bezat, en dus reeds alcalisch was.

Bij 3 onbehandelde pati�nten, die geen stijging van de resorptiecurve vertoonden, bepaalden wij met de glaselectrode de waterstofionen-concentratie in het nuchtere maagsap en vonden bij pati�nt 3 een pHnbsp;van 7,8. bij pati�nt 4 pH 7,4 en bij pati�nt 5 eveneens 7,4. Het maagsapnbsp;vertoonde dus in deze gevallen een zwak alcalische reactie, waarbij,nbsp;zooals bekend (Halvarsen en Starkey 22), geen ferro-ionennbsp;kunnen bestaan. Deze worden dan omgezet in ferrihydroxyde, datnbsp;niet door den darmwand wordt opgenomen.

Bij de gevallen 7 en 8, die het ijzer in geringe mate resorbeerden (figuur 10), vonden wij een pH van 6,5 en 6,4.

De genoemde pati�nten met alcalisch maagsap bleken, zooals beschreven, nadat zij respectievelijk 13, 5 en 8 dagen met een lever-extract waren behandeld, het ferrochloride zeer goed op te nemen. Wij hebben toen nogmaals den nuchteren maaginhoud verzameld, dienbsp;thans in grootere hoeveelheid werd afgescheiden en minder slijm-houdend was. De reactie was nu zwak zuur geworden: wij vondennbsp;een pH van 7, resp. 6,7 en 6,8. De omstandigheden voor het blijvennbsp;bestaan van de toegediende ferro-ionen waren nu dus gunstiger geworden en deze werden, dank zij de groote activiteit van het beenmerg,nbsp;gretig geresorbeerd.

anaemie, evenals steeds, de ijzerresorptie wordt beheerscht door het samenspel van den zuurgraad van de maag en de activiteit van hetnbsp;beenmerg (de ijzerbehoefte).

Mogelijk wordt ook de intramusculaire opneming van het ijzer door den zuurgraad van de weefsels be�nvloed; hierover is ons echter nietsnbsp;bekend. Dit probleem vergt een verder onderzoek.

De pernicieuze anaemie is een deficientieziekte, die op den bodem van een stoornis in het maag-darmkanaal ontstaat. Hierdoor ontwikkelt zichnbsp;niet alleen een verandering van de normale bloedvorming, doch ook velenbsp;andere regulaties van het organisme zijn ontwricht. Zoo weten wij o.a.,nbsp;dat de bloedafbraak pathologisch vermeerderd is, waardoor het serum-ijzergehalte toeneemt. Maar ook de stoornissen van de vetstofwisselingnbsp;en van de lichaamstemperatuur en de alteraties van de slijmvliezen vannbsp;mond, maag en darm en van het zenuwstelsel zijn bekend. Bovendiennbsp;heeft men in de laatste jaren ook het onvermogen van deze pati�ntennbsp;om het ijzer te resorbeeren ontdekt.

Wij zouden dit verschijnsel in de eerste plaats willen toeschrijven aan de sterk gestoorde zuurafscheiding door het maagslijmvlies, waardoor de maaginhoud zelfs alcalisch kan reageeren. Mogelijk is dit eennbsp;uiting van een algemeene verstoring van het zuur-base-evenwicht innbsp;het zieke organisme. Niet alleen wordt hierdoor de vorming van ferro-ionen uit het voedingsijzer onmogelijk gemaakt, doch ook in overmaatnbsp;toegediende ijzer-ionen kunnen bij deze reactie niet bestaan en dusnbsp;niet worden opgenomen.

Door de levertherapie dienen wij een aantal stoffen toe, die in zeer korten tijd vele van de functiestoornissen doen verdwijnen. Door ��nnbsp;enkele injectie van een leverextract wordt de bloedafbraak geremd ennbsp;de aanmaak geactiveerd. Het verloop van het serumijzergehalte geeftnbsp;hiervan een goeden indruk. Wij zagen, dat in 24 uur de aanvankelijknbsp;hooge serumijzerspiegel met omstreeks 55 % van de waarde daalt ennbsp;daardoor meestal beneden het normale niveau komt te liggen. Dezenbsp;daling is zoo constant, dat wij het verschijnsel zouden willen aanbevelen Ie als een differentiaal-diagnostisch hulpmiddel, 2e als eennbsp;methode voor een snelle ijking van leverpreparaten en 3e om in bijnbsp;experimenteele onderzoekingen verkregen materiaal de haemopo�tischenbsp;stof aan te toonen.

tijdens de leverbehandeling minder snel. Zoo konden wij de ijzer-resorptie, kenbaar aan een serumijzerstijging na het toedienen van een ferrozout, eerst na ongeveer 5 dagen weer aantonnen. Wij vondennbsp;(bij 3 pati�nten) in het maagsap dan een zwak zure reactie, waardoornbsp;de ferro-ionen onveranderd het duodenum kunnen bereiken. Het verloop van de resorptiecurve is in deze periode dikwijls zeer steil, hetgeennbsp;evenals de groote retentie van het ijzer bij balansproeven, op eennbsp;levendige ijzerresorptie wijst, zooals steeds bij een groote activiteitnbsp;van het beenmerg wordt gevonden.

Bij vele pati�nten blijft de serumijzerspiegel tijdens de levertherapie laag en ontwikkelt zich een hypochrome anaemie, die door ijzer-toediening geneest. In deze gevallen bestaat dus een ijzertekort vannbsp;het organisme, hetwelk in hoofdzaak door de ontbrekende ijzeropnemingnbsp;tijdens de ziekte kan worden verklaard. Voor een snelle en volledigenbsp;regeneratie van de pern, anaemie is het dus vaak noodig naast denbsp;leverbehandeling ook een ijzerpreparaat toe te dienen.

i:l

15 19

20 21nbsp;22

G o i d s e n h o V e n, Hoet en Lederer, Rev. beige Sci. m�d. 10 (1938), 177. Led er er, Physiopathologie du fer, Louvain 1940.

W a 1 d e n s t r|� m, Nord. Med. Tskr. 41 (1940), 1708. de Langen, Klin. Wschr. 41 (1940), 1049.

Kamerling, Proeven naar aanl. v. d. theorie v. Castle, Utrecht Schuiten, Die Sternalpunktion, Leipzig 1937.

Hoofdstuk I.

Wij verwijzen voor een meer uitgebreid overzicht naar de samenvattende beschouwingen aan het einde van ieder hoofdstuk.

1. nbsp;nbsp;nbsp;Bij de door ons gebruikte methode om het serumijzer te bepalennbsp;(uitgewerkt door Heilmeyer en Pl�tner en gewijzigd doornbsp;Lederer en de Maesschalck), bleek 0,05 � 0,25 ccnbsp;(1 druppel) extra-zwavelzuur te moeten worden toegevoegd, omnbsp;in de vloeistof een zuurgraad te verkrijgen, waarbij de vorming vannbsp;het ijzerphenantrolinecomplex optimaal is.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Bij 12 duplo-bepalingen vonden wij een gemiddeld verschil vannbsp;2,9 %, terwijl het grootste verschil tusschen twee bepalingen 5,6 %nbsp;bedroeg.

3. nbsp;nbsp;nbsp;Bij tien gezonde mannen bevatte het serum gemiddeld 132 y % ijzernbsp;en bij evenveel vrouwen 113 y %. Deze waarden stemmen overeennbsp;met de door andere onderzoekers gevonden uitkomsten bij normalenbsp;proefpersonen.

Hoofdstuk 11.

4. nbsp;nbsp;nbsp;Bij de bestudeering van de in de literatuur vermelde gegevens, afkomstig van gezonde proefpersonen, over het serumijzer, haemo-globine (ijzer) en reserveijzer in de organen, blijkt er een parallelismenbsp;te bestaan tusschen deze fracties, in dien zin, dat de hoeveelhedennbsp;ervan bij het jonge kind (2 a 3 jaar) zeer gering zijn, daarna langzaam vermeerderen, om eerst op volwassen leeftijd een constantnbsp;niveau te bereiken, dat bij de vrouw iets lager ligt dan bij den man.

5. nbsp;nbsp;nbsp;Dit physiologische verschijnsel doet ons vermoeden, dat het dep�t-ijzer niet uitsluitend als een reserve mag worden beschouwd, dochnbsp;voor een groot deel voortdurend bij den opbouw en de afbraaknbsp;van het haemoglobine is betrokken, hetgeen temeer waarschijnlijknbsp;is, daar de cyclus van het ijzer in de bloedkleurstof langer is dannbsp;de levensduur van de roode bloedcellen.

6. nbsp;nbsp;nbsp;De door Heubner, op grond van dierexperimenten, verkregennbsp;overtuiging, volgens welke het ijzer in den vorm van ferro-ionennbsp;door den darmwand wordt geresorbeerd, konden wij bevestigennbsp;door aan te toonen, dat de stijging van de resorptiecurve na hetnbsp;gebruik van 1 gram ferrum reductum wordt vermeerderd door hetnbsp;toevoegen van 200 cc HCl N/10 en verminderd door het drinkennbsp;van een oplossing van 10 mg phenantrolinc.

7. nbsp;nbsp;nbsp;De resultaten van de belastingscurven, die wij verkregen na hetnbsp;toedienen van 1 gram ferrum reductum bij pati�nten met achylienbsp;en verschillende vormen van anaemie in verschillende stadia vannbsp;beenmergactiviteit, wijzen er op, dat het resorptievermogen van hetnbsp;lichaam toeneemt in evenredigheid met de activiteit van de haemo-po�se en niet met den graad van de asiderose.

8. nbsp;nbsp;nbsp;Bij eenige pati�nten met hypophysaire insufficientie, intestinaal infantilisme, nephritis en panmyelophthise, vonden wij een verlaagdnbsp;serumijzerniveau en een geringe of ontbrekende ijzerresorptie, ondanks een zuurhoudend maagsap en het bestaan van een anaemie.nbsp;Factoren, buiten het maagdarmkanaal gelegen, kunnen dus de ijzer-opneming be�nvloeden (7 en 8).

9. nbsp;nbsp;nbsp;Door rectale toediening bij normale proefpersonen van ferrochloridenbsp;als clysma zagen wij geen duidelijke stijging van den serumijzer-spiegel.

10. nbsp;nbsp;nbsp;Door een vergelijking van de resorptiecurven, die ontstonden na hetnbsp;toedienen van 100 mg FeCl2 (= 44 mg Fe) per os, per sonde innbsp;het begin van het duodenum en per sonde ongeveer 50 cm voorbijnbsp;den pylorus, bleek de opneming van het ijzer bij normale personennbsp;voornamelijk in het duodenum plaats te vinden. Bij anaemischenbsp;pati�nten (met actieve haemopo�se) was echter ook resorptie vannbsp;het jejunum uit aantoonbaar.

11. nbsp;nbsp;nbsp;Door een uitvoerige literatuurstudie komen wij tot de conclusie, datnbsp;de ijzervoorraad bij den mensch wordt beheerscht door een in zekerenbsp;mate reguleerbare resorptie en door de functie van de dep�ts. Eennbsp;ijzeruitscheiding bestaat niet, wel een dagelijksch verlies van omstreeks 1 mg.

De exogene ijzerstofwisseling beperkt zich dus bij den man tot een quantum van 1 mg. De vrouw moet in de geslachtsrijpe periodenbsp;dagelijks 1 a 2 mg m��r resorbeeren.

Hoofdstuk IV. nbsp;nbsp;nbsp;\

12. nbsp;nbsp;nbsp;Het zoogenaamde �epitheliale syndroom� kan zich bij eiken, langdurig bestaanden vorm van asiderose ontwikkelen en is een recht-streeksch gevolg van het ijzertekort. Soortgelijke verschijnselen bijnbsp;andere deficientieziekten zijn daaraan niet homoloog.

13. nbsp;nbsp;nbsp;Bij 22 pati�nten, lijdende aan een verbloedingsanaemie, vonden wijnbsp;serumijzerwaarden van 10�57 y % (1 maal 82 y%). De dalingnbsp;was niet evenredig met de vermindering van het haemoglobine-gehalte.

14. nbsp;nbsp;nbsp;Bij 17 vrouwen, lijdende aan chlorosis tarda, vertoonde het serum-ijzerniveau waarden, die tusschen 15 en 68 y % (1 maal 837%)nbsp;gelegen waren. Bij 15 van deze pati�nten konden wij in de voorgeschiedenis begunstigende factoren voor het ontstaan van denbsp;asiderose terugvinden (frequente, of met groot bloedverlies gepaardnbsp;gaande bevallingen, overvloedige menses en chronische infecties).

15. nbsp;nbsp;nbsp;Bij 3 pati�nten met een hypochrome agastrische anaemie bedroegnbsp;het serumijzer 14�66 y%.

16. nbsp;nbsp;nbsp;Het verloop van de belastingscurven, die wij met ferrum reductumnbsp;en met ferrochloride bij vele van de genoemde pati�nten (13, 14nbsp;en 15) konden vervaardigen, liet een verband zien met het resultaatnbsp;van de therapeutische werking. Indien n.1. de serumijzerstijging nanbsp;het gebruik van een preparaat normaal of grooter dan normaalnbsp;uitviel, was het therapeutisch effect van hetzelfde preparaat goed;nbsp;was de stijging subnormaal, dan steeg het haemoglobine door denbsp;behandeling langzaam (lt; M % Sahli per dag) en indien de stijgingnbsp;uitbleef, had het ijzerpreparaat ook geen genezend effect.

17. nbsp;nbsp;nbsp;Bij vele pati�nten met een chronische anaemie en achloorhydrie konnbsp;door het ferrum reductum geen stijging van het serumijzerniveau,nbsp;noch een vermeerdering van het haemoglobinegehalte worden verkregen; met het ferrochloride daarentegen bijna steeds wel. Denbsp;ferrozouten moeten dan ook als souvereine ijzerpreparaten wordennbsp;beschouwd.

18. nbsp;nbsp;nbsp;De parenterale ijzertherapie moet wegens de dikwijls optredendenbsp;onaangename bijwerkingen beperkt blijven tot de (overigens zeldzame) pati�nten, die de ferrozouten niet resorbeeren of in geennbsp;enkelen vorm per os verdragen en die gevallen, bij welke men eennbsp;chronisch bloedverlies door een kunstmatige verhooging van hetnbsp;serumijzerniveau wil trachten te bestrijden.

19. nbsp;nbsp;nbsp;Bij 16 pati�nten, lijdende aan pernicieuze anaemie, vonden wij eennbsp;vermeerdering van het serumijzergehalte, varieerende van 123�nbsp;308 y %. Deze vermeerdering vertoonde geen verband met den ernstnbsp;van de anaemie.

20. nbsp;nbsp;nbsp;Door een injectie met 2 cc van een leverextract konden wij reedsnbsp;in 24 uur tijds een daling van het serumijzerniveau waarnemen vannbsp;gemiddeld 54 % van de uitgangswaarde. Deze daling geeft eennbsp;goeden indruk van de snel optredende veranderingen in de haemo-globinestofwisseling en trad niet op bij 12 pati�nten, die aan verschillende andere ziekten leden. De serumijzerval was geringer ennbsp;korter van duur, naarmate het ingespoten leverextract zwakker was.

21. nbsp;nbsp;nbsp;Wij konden de snelle serumijzerdaling, die tengevolge van de injectienbsp;met een leverpreparaat in 1 etmaal optreedt, aanbevelen Ie als eennbsp;diagnostisch hulpmiddel voor het aantoonen van een bestaand tekortnbsp;aan het leverprincipe, 2e als een snelle methode voor het ijken vannbsp;een leverextract en 3e als een reactie voor het aantoonen van dennbsp;haemopo�tischen factor in experimenteel verkregen materiaal.

22. nbsp;nbsp;nbsp;Evenals andere onderzoekers konden wij vaststellen, dat bij lijdersnbsp;aan pernicieuze anaemie het vermogen tot resorptie van het ijzer,nbsp;hetgeen per os of intramusculair wordt toegediend, ernstig is gestoord, doch zich herstelt door de leverb'handeling.

Wij konden echter bovendien waarnemen, Ie dat in de eerste dagen na het instellen van de levertherapie, ondanks het bestaan van eennbsp;zeer laag serumijzerniveau, de resorptie ook van ferrochloride nognbsp;niet optreedt; 2e dat bij de onbehandelde pati�nten in het maagsapnbsp;een alcalische reactie bestaat (gemeten met behulp van een glas-electrode), die, indien zich de resorptie tijdens de levermcdicatienbsp;had hersteld, zwak zuur bleek te zijn geworden: 3e dat ook bijnbsp;gezonde personen met een alcalisch maagsap het ferrochloride nietnbsp;wordt opgenomen. Bij de pern, anaemie, evenals steeds, wordt denbsp;ijzerresorptie o.i. dan ook beheerscht eenerzijds door den zuurgraadnbsp;van het maagsap, anderzijds door de activiteit van de haemopo�se.

De sterke en snel optredende daling van het serumijzergehalte, die door de injectie van een leverextract optreedt in het bloednbsp;van den lijder aan pernicieuze anaemie, is een nieuw hulpmiddelnbsp;voor het vaststellen van een tekort aan het ,,anti-pernicieuze principe� bij een pati�nt en het quantitatief aantoonen van deze stofnbsp;in een orgaanpreparaat.

11.

De resorptie van verschillende voedingsbestanddeelen door het maag-darmkanaal wordt be�nvloed door factoren, die buiten hetnbsp;spijsverteringskanaal zijn gelegen en waarbij vooral de behoeftenbsp;van het organisme aan deze stoffen een groote rol speelt.

Gezien de nog geringe kennis over de werking van de geslachtshormonen bij de vrouw, behandele men menstruatiestoornissen alleen bij uitzondering en dan na een minitieus onderzoek metnbsp;hormoonpreparaten.

Het klinische beeld van het ulcus ventriculi kan door typische aanvallen van angina pectoris worden beheerscht.

Het in het electromyogram waar te nemen �Piper-rhythme� berust niet op een synchrone activiteit van de motorische voor-hoorncellen.

Bij den lijder aan carcinoma papillae Vateri zij men niet tevreden met een slechts palliatieve operatie.

Indien na een geslaagde dacryo-cysto-rhinostomie epiphora blijft bestaan, dan probeere men een voorzichtig gedoseerde R�ntgen-bestraling van de traanklieren.

De mogelijkheid van interhumane besmetting met het bovine type van den tuberkelbacil moet als bewezen worden beschouwd.

De ,,bloedaanpassing�, die gedurende de eerste weken van het leven bij pasgeborenen wordt waargenomen, kan worden verklaardnbsp;door een vermindering van den bloedaanmaak.

Als operatieve behandeling van jonge pati�nten met trigeminus-neuralgie kieze men de worteldoorsnijding volgens Frasier of Dandy.

Het is van belang de pati�nten, die een koolmonoxyde-vergiftiging hebben doorgemaakt, herhaaldelijk electrocardiographisch te con-troleeren en hen bij bestaande afwijkingen absolute rust te latennbsp;houden.

De operatieve behandeling van otosclerose is nog in een stadium V van proefneming en ongeschikt voor de praktijk.

Bij familiair alcoholisme is de invloed van het milieu grooter dan van den erfelijken aanleg.

Onderzoeker(s) en	Aan-	mannen		vrouwen		verschil
literatuurnummer	tal	strooiing	gemidd.	strooiing	gemidd.	vrouwen
Moore e.m. '*)....	15	94�194	121,5	58-142	97,6	23,9
Br�chner, Mortensen en Olsennbsp;nbsp;nbsp;nbsp;.....	20	90-194	131,9	79�191	127,0	4,9
Heilmeyer en Pl�tner *)	25	81 � 162	126,2	64-128	88,5	37,7
Skouge nbsp;nbsp;nbsp;......	50	79-162	117,7	66-164	104,4	13,3
Vahlquist �).....	50	68-263	142,0	53�210	123,0	19,0
Tezamen......	160	68-263	128,8	53-210	109,9	18,9

Preparaat (en literatuurnummer)	Dagdosis in gr of cc	IJzergeh. in mg	Utilisatie in 0/0
Metallisch-
Flt;�rr rpH 28 34 35 37	1,5-6	1200-5000	0,5�2
Ferro-
Ferrochloride 21 27 33 ss 39.....	0,25-0,5	100-200	12,5-25
Ferrosulfaat nbsp;nbsp;nbsp;..........	0,6	180	14
Ferrolactaat nbsp;nbsp;nbsp;..........	1,5	300	8
Pil. ferrocarb. (Blaud) nbsp;nbsp;nbsp;. . . .	3-4	300�400	6-8
Ferri-
Liq. ferri perchlor. **.......	8	gt;400	6
Ferricitraat nbsp;nbsp;nbsp;...........	2	400	6
Idozan (ferrihydrox.) .......	30-45	1500-2250	1,4
Oplosb. ferrioxyde nbsp;nbsp;nbsp;......	35	1000	2,5
Complex ferri-
IJzer-ammon. citr. � nbsp;nbsp;nbsp;3! 33 ss .	4-8	800-1600	1,5-3

Belasting met FeCh	Gemidd. stijging	Spreiding	Aantal curven	Onderzoeker
100 mg	74 y o/o	67� 80	3	blz. 84
225 mg	89 y o/o	60�120	6	Cosijns
750 mg	190 r o/o	170-210	3	Moore

No.	Status Leeftijd	Anamnese enz.	c o m a '1 J5 % D5 (Q 2	U CU	u (0 Ui 05 a 0 h	c w (Q 1	1 w SS
1	7249 D	sinds jaren anaemische klachten, vnl. na
	37	laatste graviditeit					-h
		na 24 dagen ijzerbeh.
2	4442 A	sinds jaren bronchiectasen met ontsteking.
	62	periodiek anaem. klachten		�		�	O
		na 10 dagen ijzerbeh. retic. 25 %o
		na 28 dagen ijzerbeh. retic. 39 quot;^oo
3	7504 D	sinds 12 jaar anaem. klachten, periodiek
	40	slikbezwaren	�		�		n
		na 10 dagen ijzerbeh.
		na 24 dagen ijzerbeh.
4	7376 D	sinds 7 jaar anaem. klachten, verergerend
	44	bij eiken partus					n
		na 11 dagen ijzerbeh. retic. 38 Voo
5	V. C-L	sinds maanden slikklachten; 2 kinderen					D
	31

No.	Status Leeftijd	Anamnese enz.	�3 05 C f quot;oJ 05 m	o u tm 04	M O vgt; gt; 05 O 0 h	c u J5 2	ca 3 g
6	9912 D	sinds 7 jaren, na een partus, anaem.
	34	klachten					-4-
7	8658 D	sinds jaren wisselende anaem. klachten,
	44	8 kinderen		�		�
8	9705 D	sinds Ie partus, 10 jaar, anaem. klachten
	31	4 kinderen		�		�	n
		na 10 weken beh. met FeCL
9	8551 D	sinds partus, 10 jaar geleden anaem.
	43	klachten; thans cardiacarc.					n
10	D-St.	sinds jaren buikklachten met vaak koorts.
	50	wsch. cholecystitis	�	�			o
11	9760 D	sedert 14 jaar anaem. klachten
	38		�		�		n
12	9814 D	sinds 4 jaar rheuma en anaemie					n
	52
13	9590 D	sinds 15 jaar periodiek anaem. klachten
	37	en slikbezwaren					l�

14	M. V. E.	anaem. klachten sinds een griep, 1 jaar
	24	geleden				�	n
15	Zw�St.	sinds jaren anaem. klachten, 10 misk..
	54	6 kinderen					-f
16	H-Bol
	47	sinds 5 jaar anaem. klachten
17	K-de V	sinds lang anaem. klachten, menorrh..
	46	3 mnd geleden r�ntgencastr., 6 kind.				�	o

colitis gravis, anaemie		Nuchter	2 uur	4 uur	6 uur	Stijging
en achloorhydrie	Fe red.	33	123	304	399	366

4-gt; c -Si 1c CU	Serum-ijzer in y �/o	Serumijzer 24 uur nanbsp;pernae-monin-jectie	Serumijzer 48 uur nanbsp;pernae-monin-jectie(s)	Serumijzer 72 uur nanbsp;pernae-monin-jectie(s)	Serumijzerdaling in Ie 24 uur		Serumijzerdaling in 2e 24 uur
4-gt; c -Si 1c CU	Serum-ijzer in y �/o	Serumijzer 24 uur nanbsp;pernae-monin-jectie	Serumijzer 48 uur nanbsp;pernae-monin-jectie(s)	Serumijzer 72 uur nanbsp;pernae-monin-jectie(s)	in y o/q	in o/o van uitgangsw.	in y o/o	in o/o van uitgangsw.
3	123	49	33		74	60	16	13
4	180	81	54	�	99	55	27	15
5	272	125	96	--	147	55	29	11
6	280	107	60	42	173	62	47	15
7	140	53	46		87	62	7	5
8	220	123		�	97	44	--	�
9	142	81	60	45	61	43	21	15
10	208	65	76	56	143	69	-11	- 5
11	217	111	129	103	106	49	- 18	- 8
12	197	96	81	�	101	51	15	8
13	210	106	91		104	50	15	7
14	222	96	180	110	126	57	-84	-38
15	242	128	156	81	114	47	-28	-12
16	308	133	166	160	175	57	-33	-11

,-tr4

■^1

'Mi-

DE IJZERSTOFWISSELING - KLINISCHE WAARNEMINGEN OVER HET SERUMIJZER

PROEFSCHRIFT

MARIUS FORTUYN DE RAADT

INHOUD.

INLEIDING.

HOOFDSTUK I.

De chemie van het serumijzer.

(K,X V,-KbXVb)X

20 n200

15 -

150-

,10 i

I 1

�i5

r D-J

1DD -

50 -I

z -

ino-*

gevonden, met het verschillend niveau bij mannen en vrouwen, schijnen dus pas na het 15e levensjaar bereikt te worden.

Een samenvatting van het groote aantal normale proefpersonen, van verschillende leeftijden, dat V a h 1 q u i s t heeft onderzocht, is in Fig. 1nbsp;grafisch voorgesteld.

Het weefsel ij ze r.

28

29

De ijzerhuishouding van den neonatus en het jonge kind.

31

32

Behoudens in de periode van de bloedaanpassing van de zuigeling, bestaat er dus een duidelijk quantitatief verband tusschen de ijzerfractiesnbsp;in het organisme.

Het �leicht abspaltbare Bluteisen�.

50

86

88

HOOFDSTUK IV.

WAARNEMINGEN OVER HET SERUMIJZERGEHALTE BIJ FERRIPRIVE ANAEMIE�N.

De pathogenese van het S5mdroom.

103

A. Anaemie door bloedverlies.

De acute verbloedingsanaemie.

no

12

20

21

22

Ill

10

22

Wij waren in de gelegenheid bij 3 pati�nten, bij wie zich na een maag-resectie een hypochrome anaemie had ontwikkeld, de ijzerstofwisseling te bestudeeren.

135

WAARNEMINGEN OVER HET SERUMIJZERGEHALTE BIJ PERNICIEUZE ANAEMIE.

De serumijzerdaling als ijkingsmcthode van Icvcrextracten.

H6

151

Hoofdstuk I.

Hoofdstuk 11.

Hoofdstuk IV. nbsp;nbsp;nbsp;\

1.

11.