GENETISCHE EN KLINISCHE BESCHOUWINGEN NAAR AANLEIDING VAN BLOEDERSZIEKTE EN KLEURENBLINDHEID IN DEZELFDE FAMILIE

GENETISCHE EN KLINISCHE BESCHOUWINGEN NAAR AANLEIDING VAN BLOEDERSZIEKTE ENnbsp;KLEURENBLINDHEID IN DEZELFDE FAMILIE

GENETISCHE EN KLINISCHE BESCHOUWINGEN NAAR AANLEIDING VAN BLOEDERSZIEKTE EN KLEURENBLINDHEID IN DEZELFDE FAMILIE

PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDEnbsp;AAN DE RIJKSUNIVERSITEIT TE UTRECHT,

OP GEZAG VAN DEN WAARNEMENDEN RECTOR MAGNIFICUS L. VAN VUUREN, HOOG-LEERAAR IN DE FACULTEIT DER LETTEREN ' EN WIJSBEGEERTE, VOLGENS BESLUIT VANnbsp;DEN SENAAT DER UNIVERSITEIT, IN HETnbsp;OPENBAAR TE VERDEDIGEN OP DINSDAGnbsp;7 JULI 1942, DES NAMIDDAGS TE 2 UUR

BASTIAAN HOOGVLIET

Bij het verschijnen van dit proefschrift wil ik mijn moeder en de nagedachtenis van mijn vader eeren door mijn dank uit tenbsp;spreken voor hetgeen zij hebben gedaan om mij een academischenbsp;opleiding te doen geven.

Hooggeleerde van der Hoeve, U dank ik daarvoor, dat Ge het mij toevertrouwd hebt om het in deze dissertatie aan de ordenbsp;gestelde onderwerp te behandelen. Het was voor mij en naar iknbsp;weet, ook voor U een teleurstelling, dat Ge niet als mijn promotornbsp;hebt kunnen optreden. Hoezeer ik de gastvrijheid der Utrecht-sche Universiteit ook waardeer, meen ik aan mijn dankbaarheidnbsp;daarvoor niets te kort te doen, wanneer ik verklaar, dat het voornbsp;mij een weemoedige gedachte is niet aan Leiden�s Universiteit,nbsp;welke ik zooveel verschuldigd ben, te kunnen promo veer en.

Hooggeleerde Weve, hooggeachte Promotor, voor het feit, dat Ge onmiddellijk bereid waart in deze omstandigheden de functienbsp;van Prof. v. D. Hoeve over te nemen, breng ik U mijn oprechtennbsp;dank.

Zeer geleerde Waardenburg, ik dank U, dat ik mijn werk onder Uw speciale toezicht heb mogen voltooien. Tijdens dennbsp;arbeid heb ik steeds het gemis gevoeld, dat er aan geen enkelenbsp;Universiteit een centrum van medisch erfelijkheidsonderzoek tenbsp;vinden is. Sterker nog heb ik dit gemis leeren beseffen tijdens denbsp;besprekingen, die ik met U mocht voeren; deze hebben mij veelnbsp;vergoed. Uw belangstelling en liefde voor de genetica hebben mijnbsp;aangevuurd en zullen ook anderen zeker aansporen om hun aandacht te wijden aan dezen in academisch verband stiefmoederlijknbsp;bedeelden tak van het medisch onderzoek.

Ten slotte is het mij een behoefte allen te danken, die mij op de een of andere wijze bij het tot stand komen van dit proefschriftnbsp;behulpzaam zijn geweest.

GENETISCHE EN KLINISCHE BESCHOUWINGEN NAAR AANLEIDING VAN BLOEDERSZIEKTE EN KLEURENBLINDHEID IN DEZELFDE FAMILIE

Het chromosoom, dat wij kennen als de drager van de erfelijke eigenschappen, is gepaard aanwezig in alle celkernen, behalve dienbsp;der rijpe geslachtscellen (gameten). Bij den man en de vrouw zijnnbsp;die paren van chromosomen gelijkvormig, z.g. ,,autosomen�, op ��nnbsp;uitzondering na, het z.g. X-chromosoom, dat bij de vrouw w�l,nbsp;bij den man niet gepaard aanwezig is, maar een genetisch waarschijnlijk weinig belangrijk Y-chromosoom naast zich heeft.

Indien wij genetisch verder willen doordringen in onze kennis van het chromosoom bij den mensch, (vnl. wat de topografie betreft),nbsp;zullen wij naar analogie van Morgan�s chromosomenonderzoek bij denbsp;fruitvlieg. Drosophila melanogaster, uit dienen te gaan van datnbsp;chromosoom, waarvan ons reeds het meest bekend is, het X-chromosoom. Voor processen als mutatie en ,,crossing over� hebben �nbsp;de biologen reeds zooveel aanwijzingen, dat het zeker is, dat deze ooknbsp;bij den mensch voor moeten komen.

E''?enals de wetten van Mendel, die het allereerst in het plantenrijk bleken geldig te zijn, ook voor den mensch golden, zullen mutatie en ,,crossing over� ook bij den mensch voorkomen. Om te weten, of deze processen bij den mensch optreden, zullen wij dienen te beginnen met de bestudeering van die factoren en eigenschappen, dienbsp;in het X-chromosoom bekend zijn.

Alle genetici zijn het erover eens, dat de bloedersziekte (haemophi-lie) en de roodgroenkleurenblindheid afwijkingen zijn, die aan het X-chromosoom zijn gebonden.

In dit proefschrift zullen wij families bespreken, waarbij beide aandoeningen in dezelfde familie voorkomen, terwijl wij er vooral opnbsp;zullen letten, of er ook aanwijzingen zijn, die ervoor pleiten, dat mutatie of ,,Crossing over� is opgetreden.

In het buitenland zijn 8 van deze families beschreven, waarbij er ��n is, waarin met zekerheid ,,crossing over� is opgetreden. Door mijnbsp;zijn 9 van deze families in Nederland gevonden, terwijl ��n familie,nbsp;die reeds bekend was, verder door mij is bewerkt.

De bloedersziekte en de roodgroenblindheid staan elkaar uit erfe-lijkheidsoogpunt zeer na; pathologisch beschouwd is dit allerminst het geval; in dit opzicht zijn zij zelfs elkaar�s antipoden.

De erfelijke roodgroenblindheid is geen ziekte, maar een aangeboren afwijking, die door den betroffen persoon vaak niet of nauwelijks bemerkt wordt. De verschijnselen ervan zijn vanaf de prille jeugd,nbsp;quot;waarschijnlijk reeds vanaf de geboorte, aanwezig. Zij veranderen gedurende het geheele leven niet meer en worden praktisch niet � innbsp;tegenstelling met de verworven stoornissen van den kleurzin �, doornbsp;uitwendige omstandigheden be�nvloed. De validiteit wordt daarbijnbsp;slechts in geringe mate verminderd.

Haemophilie daarentegen, is een aangeboren afwijking, die beschouwd moet worden als een ziekte, waarvan de verschijnselen eerst optreden onder invloed van uitwendige omstandigheden, voornamelijk van verwondingen van lichteren of zwaarderen aard. Wanneernbsp;men lijders aan deze ziekte geheel tegen traumata (zelfs geringe) zounbsp;kunnen beschutten, dan zouden velen hunner waarschijnlijk nooitnbsp;de verschijnselen van haemophilie vertoonen, behalve diegenen, dienbsp;spontane bloedingen in gewrichten of ingewanden krijgen. De validiteit is bij deze ziekte meestal in hooge mate verminderd.

Twee X-chromosomale afwijkingen kunnen evenals andere erfelijke gebreken tezamen binnen ��nzelfde familieverband voorkomen, en wel �p twee manieren. De daaraan ten grondslag liggende erffactoren kunnen over beide X-chromosomen � bij vrouwen dus �nbsp;verdeeld zijn �f zij kunnen samen in ��n X-chromosoom liggen. Ditnbsp;zal consequenties hebben voor de erfelijkheid.

Wanneer kleurenblindheid en haemophilie geen bijzonderen invloed op elkaar uitoefenen, is het te verwachten, dat het procent-getal kleurenblinden onder de bloeders even groot zal zijn als het procentgetal kleurenblinden onder andere personen. Aangezien hetnbsp;percentage kleurenblinde mannen 8 a 9 is, mogen wij dus ook bij denbsp;bloeders ditzelfde percentage verwachten.

Wij hebben nu getracht zooveel mogelijk bloedersfamilies op den kleurzin te onderzoeken en gepoogd ons bij elke familienbsp;afzonderlijk een voorstelling te vormen over de wijze van overerving. Wij zullen achtereenvolgens bespreken:

Reeds Mendel stelde zich voor, dat de overerving van bepaalde eigenschappen tot stand komt door een �iets� in de voortplantings-cellen (gameten). Dat �iets� wordt in de moderne erfelijkheidsleernbsp;een �factor� of �gen� genoemd. Die factoren liggen in een groot aantal in de chromosomen bijeen. Het chromosoom is dan de drager vannbsp;de erfelijke eigenschappen en bestaat dus uit een complex van genen.nbsp;Elk individu bevat in al zijn kernen een vast aantal van die chromosomen, dat typisch is voor zijn soort.

Voor iedere eigenschap krijgt een individu ��n of meer erffactoren van vader�s zijde en ��n of meer van moeder�s kant. De erfformulenbsp;bestaat dus steeds uit paren erffactoren. Deze paren erffactorennbsp;worden ,,allelomorphe genen�, of kortweg �,,allelen� genoemd.

De wijze, waarop de door beide factoren beheerschte of gecontroleerde processen op elkaar in werken, bepaalt, hoe de eigenschap zich zal manifesteeren.

Neemt men als voorbeeld de kleur van de iris en krijgt een individu van vader�s zijde den factor bruin, van moeder�s zijde den factornbsp;blauw, dan is de erfformule Br.Bl.

Is van deze beide de bruine factor het sterkst, dan zal de iriskleur van het phaenotype bruin zijn; men noemt dan de bruine kleurnbsp;dominant, de blauwe recessief. Het is bij de vele andere tinten dernbsp;iriskleur denkbaar, maar niet bewezen, dat geen van beide kleurennbsp;der ouders totaal overheerscht, maar dat de erfformule aan het phaenotype der kinderen een gemengde tusschenkleur geeft. Dezenbsp;overerving noemt men de intermediaire. Bij kleureigenschappen vannbsp;plant en dier is dit een bekend verschijnsel.

In elke gameet ligt dus een stoffelijk iets, een gen, dat verantwoordelijk gesteld kan worden voor het tot stand komen van een bepaalde eigenschap. Bij de bevruchting zullen in de bevruchte eicel (,,zygote�)nbsp;een paar allele genen gevormd worden. Wanneer deze twee alRlennbsp;onderling volkomen gelijk zijn, dan is zoo�n zygote in dit opzicht eennbsp;homozygote; zijn deze twee niet gelijk aan elkaar, maar verschillen de

Behalve dat slechts ��n paar erffactoren in staat is een bepaalde eigenschap bij het phaenotype te be�nvloeden, komt het vaak voor,nbsp;dat meerdere allele paren daartoe samenwerk�n. Deze allele parennbsp;kunnen in hetzelfde of ook in ��n der andere chromosomen gelegennbsp;zijn. Dit verschijnsel, dat meerdere factorenparen in gelijke richtingnbsp;werken, staat bekend als ,,polymerie�. Hebben alle allele parennbsp;gelijke uitwerking, dan wordt gesproken van ,,isomerie'�; is de uitwerking onderling niet gelijk, dan wordt deze vorm van polymericnbsp;,,anisomerie� genoemd.

Echter is ook bekend, dat van ��n gen niet twee, maar verscheidene ,,varianten� voorkomen, die alle op dezelfde ,,locus� gelegen zijn.nbsp;Een dergelijke reeks van genen, welke steeds twee aan twee in ��nnbsp;individu voorkomen (maar nooit meer), staat bekend als ,,multipele�nbsp;allelen of polyallelen. Van een rij genen Ai, A2, A3, A4 enz. kunnennbsp;bij polyallelie Ai en A2, Ai en A3, Ai en A4 of ook A2 en A3, A2 en A4nbsp;enz. een allel paar genen vormen, dat op dezelfde locus gelegen is.

Bij de fruitvlieg zijn voor de oogkleur een rij van elf varianten van allelen bekend, die kleurschakeeringen geven van wit tot donkerrood.nbsp;Ook voor erfelijke eigenschappen bij den mensch heeft men reden omnbsp;multipele allelie aan te nemen (haarkleur, albinisme). Met zekerheidnbsp;is dit zoo ten opzichte van het agglutinatie vermogen van het bloed.

Volgens onderzoekingen van Bernstein zijn de bloedgroepen A en B allelen tegenover elkaar en tegenover bloedgroep O, waarbijnbsp;zoowel A als B over O domineert. Oorspronkelijk nam men ook nognbsp;aan, dat B over A domineert, en stelde men dus een drie-allelen-serienbsp;Bgt; Agt; O op, die door Thomsen later nog tot eenvier-allelen-serie B gt; Ai gt; A2 gt; O werd uitgebreid.

Waardenburg heeft in 1936 in een aanvulling op een artikel van Dr. M. VAN Herwerden (Praeventieve Geneeskunde Deel I, blz.nbsp;797) er echter opmerkzaam op gemaakt, dat het feit, dat uien tot eennbsp;AB groep behooren kan, bewijst, dat B eigenlijk niet over A domineert. AB stelt meer een moza�kbastaard voor.

Onafhankelijk van hem heeft Lenz in 1938 (Erbarzt No. 7, S. 83) er opnieuw de aandacht op gevestigd. Dit feit verandert echter nietsnbsp;aan de polyallelentheorie voor den aanleg der bloedgroepen, dienbsp;evenmin valt door het feit, dat men de hoofdgroepen weer in verschillende ondergroepen kan verdeden.

Van de pathologische erfelijke eigenschappen geven de roodgroen-kleurzinstoornissen een voorbeeld, dat ook hieronder multipele allelie optreedt (Just). In twee groepen zijn deze kleurzinstoornissennbsp;te scheiden, een ,,protogroep�, waarbij de stoornis meer in het roodenbsp;dan in het groene deel, en een ,,deuterogroep�, waarbij de stoornisnbsp;meer in het groene dan in het roode deel van het spectrum ligt.

Van elke groep zijn drie varianten bekend, de ,,protanomalie� (overwegend roodzwakte), de ,,extreme protanomalie� (extremenbsp;overwegend roodzwakte) en de ,'protanopie� (overwegend roodblindheid); zoo eveneens de ,,deuteranomalie� (overwegend groen-zwakte), de ,,extreme deuteranomalie� (extreme overwegend groen-zwakte) en de ,,deuteranopic� (overwegend groenblindheid).

In genetisch opzicht is de normale kleurzin dominant gebleken over de anomalie en deze weer dominant over de anopie. Dit is aldusnbsp;voor te stellen:

normaal gt; protanomalie gt; protanopie. normaal gt; deuteranomalie gt; deuteranopic.

Er bestaat meeningsverschil over, of er ��n afzonderlijke locus of twee loei in het chromosoom aansprakelijk te stellen zijn voornbsp;deze kleurzinstoornissen.

Lenz neemt ��n locus aan, waarbij dan quantitatieve mutaties in verschillende richtingen zijn opgetreden; Fleischer, Waaler ennbsp;Waardenburg zijn van meening, dat er twee afzonderlijke loei voornbsp;de beide groepen zijn.

Komen bij een individu uit de reeks van multipele allelen twee varianten als allelen voor, b.v. deuteranomalie en deuteranopic, dannbsp;noemen we dit individu ,,samengesteld heterozygoot (,,compound�)�nbsp;voor deze eigenschap. Het phaenotype zal zich in dit geval manifes-teeren als deuteranomaal.

Iedere cel bevat dus een dubbel garnituur chromosomen. De voortplantingscellen vormen hierop echter uitzonderingen; zij herbergen het halve aantal. Mannelijke en vrouwelijke cellen onderscheiden zich ten opzichte van ��n chromosoom fundamenteel van elkaar.nbsp;Dit chromosoom, het X- of geslachtschromosoom, komt in de natuurnbsp;bij het eene geslacht gepaard voor, dus XX, bij het andere geslachtnbsp;enkelvoudig �f er staat, zooals o.a. bij den mensch een ander chromosoom tegenover, het Y-chromosoom.

Heterozygotie ten aanzien van het geslacht treffen we aan bij de mannelijke individu�n van de zoogdieren, muggen, vliegen, kevers,nbsp;spoelwormen, e.a. Hierbij is het mannelijk geslacht XY, het vrouwelijk XX. Bij vlinders en vogels en sommige insecten daarentegen, zijnnbsp;de mannelijke individu�n homozygoot, de vrouwelijke heterozygoot.nbsp;De X-chromosomen zijn als genencomplexen gelijk. Van het Y-chro-mosoom is veel minder bekend. Ten aanzien van het Y-chromosoomnbsp;van Drosophila heeft Morgan langen tijd gemeend, dat het geen factoren bezat. Echter is deze opvatting onjuist gebleken; er zijn tochnbsp;enkele genen aangetoond kunnen worden in het Y-chromosoom.

Waarschijnlijk is, dat bij den algemeen aanwezigen bisexueelen aanleg ��n geslacht den doorslag krijgt, en dat ��n van de vele genen,nbsp;aan het X-chromosoom gekoppeld, aansprakelijk is te stellen voor hetnbsp;geslacht, waarbij dan bij den mensch, evenals bij de zoogdieren, denbsp;homozygote aanwezigheid van dit gen het vrouwelijk phaenotype,nbsp;de heterozygote het mannelijk phaenotype teweegbrengt.

XX, XY, XX, XY, dus de helft mannelijke, de helft vrouwelijke individu�n. Dit half om half wordt in de menschen- en dierenwereldnbsp;vrij goed benaderd; kleinere of grootere afwijkingen in de getalverhou-dingen, evenals het feit, dat over de geheele wereld meer jongens dannbsp;meisjes geboren worden, kunnen met hulphypothesen worden verklaard, waarvan nog geen enkele volkomen af doende is. Zij weerleggen echter de op een aantal zeer goede gronden berustende opvatting niet.

De X-chromosomen zijn wegens hun gepaard of ongepaard voorkomen bij de verschillende geslachten wel het best bekend. Alle re-cessieve factoren aan dit chromosoom gebonden, zuUen zich steeds manifesteeren bij het mannelijk individu, terwijl bij het vrouwelijknbsp;individu deze factoren zich alleen zullen manifesteeren, indien ernbsp;homozygotie voor dezen factor bestaat, hetgeen veel z�ldzamer zalnbsp;voorkomen.

Men kent tegenwoordig bij den mensch een vrij groot aantal reces-sieve aan het X-chromosoom gebonden aandoeningen, waartoe o.a. de haemophilie en de roodgroenkleurenblindheid behooren. In dennbsp;laatsten tijd raakte men ook bekend met intermediaire en dominantenbsp;verhoudingen bij het X-chromosoom.

Noemen we het chromosoom met het aangetaste gen X', dan is een zoon met XY gezond en een dochter met X'X is draagster vannbsp;de afwijking; is genoemd gen recessief, dan zal de dochter een hetero-zygote zijn, die phaenotypisch normaal is. Van haar kinderen kunnennbsp;50% der zoons het normale gen X en 50% het aangetaste gen X'nbsp;erven, dat dan met het Y-gen van vader�s zijde naast zich als X'Ynbsp;de afwijking in de 2e generatie tot uiting zal doen komen. De dochters in de 2e generatie zullen, wanneer zij het X'-gen meedragen weernbsp;als conductor gaan optreden, als de vader normaal was. Nooit gaat bijnbsp;N-chromosomale erfelijkheid de afwijking van vader op zoon over.

Huwt een roodgroenkleurenblinde een normale vrouw (I), dan zullen hun zoons allen vrij zijn (XY), terwijl hun dochters allennbsp;geleidsters (,,conductoren�) moeten zijn (X'X).

Onafhankelijk van het feit, of er in dit huwelijk jongens worden geboren, zal de kleurenblindheid in geen geval manifest worden; denbsp;vrouwen kunnen echter altijd haar afwijkenden aanleg blijven overdragen. Dit kan, (bij weinig mannelijke nakomelingen), generatiesnbsp;lang zoo doorgaan, totdat plotseling in de descendentie de afwijkingnbsp;weer te voorschijn treedt.

Huwt een geleidster een niet-kleurenblinden man (II), dan zal de helft van haar dochters geleidster, de helft van haar zonen kleurenblind zijn. Huwt een kleurenblinde een geleidster (III), dan zal denbsp;helft van de dochters X'X' homozygoot zijn voor de afwijking (zijnbsp;zijn dus manifest kleurenblind), terwijl de helft van de jongens eveneens kleurenblind is. Deze hebben het dus niet van den vader, dochnbsp;van de moeder ge�rfd.

Het is bij dieren bekend, dat aan het X-chromosoom gebonden pathologische eigenschappen voorkomen, die nooit te voorschijnnbsp;treden als homozygoten. Zulke zygoten zijn niet levensvatbaar en nanbsp;hun ontstaan uit de gameten gestorven. Factoren, die een zoodanigenbsp;uitwerking hebben, worden ,,letale� factoren genoemd.

Morphologisch houdt men het chromosoom voor een amorphe substantie, waardoor een spiraalvormig gewonden draad loopt met verdikkingen, �t geen we ons kunnen voorstellen als een touw met dunne of dikkere knoopen (SiRKs).

In het stadium van rust is er weinig zichtbaar van het chromosoom; echter in het stadium, dat voorafgaat aan de rijpings- of reductiedeeling, ontstaat een duidelijker teekening van het chromosoom, waarbij tevens een lineaire rangschikking van de vaderlijke ennbsp;moederlijke elementen optreedt. Tijdens deze prophase der reductiedeeling, synapsis genoemd, kan verkleving en versmelting op ��nnbsp;of meer punten van de beide ketens van factoren optreden. Bij hetnbsp;daaropvolgende uiteenwijken van de beide ketens kunnen stukken uitgewisseld worden en zoodoende 2 chromosomen ontstaan van nieuwenbsp;samenstelling, bijv. aldus:

Zeer frequent is deze overkruising van factorencomplexen reeds in de natuur waargenomen en Morgan heeft bij zijn onderzoek met

Drosophila veel nut gehad van dit verschijnsel ter bepaling van de locus van het allele paar in het chromosoom.

Het verschijnsel van overkruising is bij den mensch voor het eerst in 1938 zeer waarschijnlijk gemaakt in een familie, waarin haemophi-lie en kleurenblindheid voorkomt (Rath, v. VERSCHUERj.Ook is eennbsp;familie bekend met kleurenblindheid en nachtblindheid (Hemeralo-pie) van White, die Haldane in zijn voordracht te Groningen heeftnbsp;besproken en waarin het aantal overkruisingen schommelt tusschennbsp;de 5 en 7 maal.

Over de wijze, waarop veranderingen en variaties in de natuur ontstaan, is een groote strijd gevoerd, die zeker nog niet is uitgestreden, maar die naar een ander terrein is verplaatst. Het vroegere standpunt, dat veranderingen in het phaenotype teweeggebracht, in dennbsp;loop van opeenvolgende generaties, een blijvende verandering vannbsp;het genotype tengevolge zou hebben, is door de moderne erfelijkheidsleer weerlegd. Zulke veranderingen blijven beperkt tot het individu en worden ,,modificaties� of ,,para variaties� genoemd. Blijvennbsp;in bepaalde gevallen eenige generaties lang de veranderingen in afnemende mate aanwezig, dan spreekt men van ,,Dauermodifikatio-nen�.

Het is van groot belang dit begrip ,,Dauermodifikation� scherp te scheiden van het begrip ,,mutatie� of ,,idiovariatie�. Onder mutatienbsp;verstaan we de veranderingen in het genotype van het individu.

Experimenteel zijn door middel van bestraling, hooge temperaturen e.a. mutaties bij zeer jonge planten en dieren veroorzaakt. Men heeft hierbij twee vormen van mutatie zien optreden:

a. nbsp;nbsp;nbsp;genenmutatie, waarbij door verandering in de genen zelf de erfelijke factoren van aard gewijzigd worden.

b. nbsp;nbsp;nbsp;chromosomenmutatie, waarbij de genen zelf niet aangetast worden, maar de chromosomen worden in haar geheel getroffen ennbsp;ondergaan veranderingen als verdubbeling (,,duplication�) vannbsp;onderdeden, het geheel verloren gaan van chromosomen of stukken van chromosomen (,,elimination�), het niet-uiteengaan bij denbsp;reductiedeeling (,,non-disjunction�), omlegging van een stukjenbsp;chromosoom, dat afgebroken en in omgekeerde ligging weer aannbsp;het andere segment wordt vastgehecht (,,inversion�), omschakeling van een stukje chromosoom van het eene naar het anderenbsp;chromosoom (,,translocation�), enz.

Aan deze chromosomenmutatie heeft men tot nog toe nauwelijks aandacht gewijd bij den mensch; genenmutaties daarentegen, wordennbsp;wel verondersteld, maar het is nog steeds niet vaststaand bewezen,nbsp;dat dit de eenige of zelfs de meest voorkomende vorm van mutatienbsp;zou zijn.

De bloedersziekte wordt klinisch gekenmerkt door de neiging tot veelvuldige en niet te stelpen bloedingen op de meest verschillendenbsp;plaatsen in het lichaam. Deze bloedingen kunnen na letsels of poknbsp;�spontaan� optreden.

De aanleg voor de bloedersziekte openbaart zich meestal in de jeugd; deze is recessief erfelijk aan het X-chromosoom gebonden.nbsp;Alleen de mannelijke individu�n vertoonen het typische ziektebeeld,nbsp;terwijl de uiterlijk gezonde vrouwen als geleidsters van de ziektenbsp;optreden.

Behalve den erfelijken vorm van deze ziekte, kennen we een zoo-genaamden ,,sporadischen�, welke waarschijnlijk door een nieuwe mutatie ontstaat.

De meest opvallende afwijking^ die bij het bloedonderzoek te voorschijn komt, is de verlangzaamde stolling.

Het ziektebeeld onderscheidt zich zoo essentieel van de andere vormen der haemorrhagische diathesen, dat het moeilijk valt hetnbsp;daarin een plaats te geven. Bij de indeeling hiervan is het dan o.ok hetnbsp;minst verwarrend om de haemophilie geheel afzonderlijk te plaatsennbsp;(SCHLOESZMANN, VAN HeES).

De bloedersziekte zou door haar indrukwekkende symptomen reeds vroeg de belangstelling van de medische en niet-medischenbsp;wereld gewekt moeten hebben en zou daarom in de oudheid reedsnbsp;als omschreven ziektebeeld geboekstaafd moeten zijn. Toch is ditnbsp;niet het geval.

De vroegste vermeldingen van een aandoening, die op haemophilie zou kunnen wijzen, zijn door Rotbschild gevonden in de Talmud

babli 1), een geschrift, in de vijfde eeuw na Christus in Babylon uitgegeven. In deze Talmud babli wordt een dispensatie op de besnijdeniswet gevonden (Tractat. Jebamoth, pag. 466) die als volgt luidt:

,,Wanneer een vrouw haar eersten zoon heeft laten besnijden en hij is gestorven, een tweeden en hij is gestorven, zoo zal zij den derden niet latennbsp;besnijden.�

Dat hier geduid wordt op den dood door verbloeding is op te maken uit de toevoeging, waarop deze bepaling gegrond is en die luidt: ,,Ten aanzien van de besnijdenis zijn er families, van wie het bloednbsp;licht is (d.w.z. gemakkelijk vloeit) en andere, van wie het bloednbsp;hard is.�

Dat hier niet de gewone verbloedingsdood door eventueele kunst-fouten bedoeld wordt, is op te maken uit de toevoeging, dat dit betrekking heeft op families, bij welke meermalen achtereenvolgens de verbloeding optreedt.

Daar op de bovenvermelde plaats gesproken wordt van een vrouw, die laat besnijden, terwijl dit volgens de Moza�sche wetten de plichtnbsp;van den man is, zou volgens ��n der grootste Joodsche Talmud-exegeten, Maimonides (1135-1214), met het woord �vrouw� tot uitdrukking worden gebracht, dat slechts ,,een jongen, van wie tweenbsp;broers van moeder�s kant� (hoewel deze van verschillende vadersnbsp;kunnen afstammen) bij de besnijdenis gestorven zijn, niet besnedennbsp;mag worden.� Dus een nalaten van de besnijdenis, wanneer er tweenbsp;jongens van ��n moeder reeds bij dezen ingreep zijn overleden, ongeacht het feit of ze van ��n of meer vaders zijn. Dit zou erop kunnennbsp;wijzen, dat het bekend was, dat deze ziekte door de moeder werd overgebracht.

Ook een andere plaats, die Rothschild aanhaalt, zou hierop kunnen wijzen (Tractat. Jebamoth, pag. 64):

,,Vier zusters waren in Cipporah; de eene liet haar kind besnijden en het stierf, de tweede evenzoo en ook de derde; de vierde kwam tot Rabbinbsp;Simon ben Gamaliel. Hij zei tot haar: laat het kind niet besnijden.**

1) ,,De Talmud, een offici�ele commentaar op de Thora, de schriftelijke leer, dient niet zoozeer om de zuivere leer te benaderen, maar om der willenbsp;van het leven, waar de Thora onvoldoende daarin voorziet.� (Miskotte: Hetnbsp;wezen der Joodsche religie).

philie voorkomt, dat bij een zoo onschuldigen ingreep als de besnijdenis, een doodelijke verbloeding optreedt en wel in ��n familie bij de zonen van drie zusters, moet Rothschild�s veronderstelling, nl. dat hier sprake is van haemophilie, wel zeer waarschijnlijk worden geacht.

Ongeveer een eeuw later wordt wederom een beschrijving gevonden van een ziekte, die op haemophilie wijst; deze beschrijving gold lang als de oudste vermelding. Wij danken deze kennis aan Nasse,nbsp;die in 1820 in zijn bekend artikel ,,Von einer erblichen Neigung zunbsp;t�dtlichen Blutungen�, deze vermelding voor het eerst publiceert.nbsp;Hij vond haar in een der werken van een Arabisch arts, Albucasinnbsp;Khalaf Ebn-Abbas Alsaharavi, (ook wel Albucasis genoemd),nbsp;die in Cordova geboren is en in 1013 overleed. Van diens geschriftennbsp;heeft Paul Ricius een Latijnsche vertaling het licht doen zien, (uitgegeven in Augsburg in 1519). In deze vertaling staat het volgendenbsp;vermeld (fol. 144, cap. 15):

Ik heb in verschillende plaatsen een zeker geval gezien ,,Alkiria�; het betrof menschen, die mij vertelden, dat, wanneer hnn lichaam zwaar verwond wordt, het bloed uit deze verwonding zonder ophouden stroomt, totnbsp;dat zij stierven. Zij vertelden daarover van hun kinderen, dat bij hen, wanneer zij met de hand langs hun tandvleesch wreven, het bloed daaruit begon te stroomen, totdat het betreffende kind stierf.

Een andere persoon was door een aderlater een ader gelaten, en het bloed hield niet op te vloeien, totdat hij stierf. En algemeen volgde hun dood opnbsp;deze manier.

Dit is het geval, dat ik nooit en nergens gezien heb behalve het bovengenoemde, en ik heb daarover ook niets in vroegere vermeldingen gevonden en ik ken ook de oorzaak niet en weet ook niets van zijn genezing, zooalsnbsp;het mij toeschijnt, terwijl wel ieder, die het overkwam, de wond vlug uitbrandde, tot het bloed tot stand kwam. Ik heb echter geen enkele pogingnbsp;daartoe gedaan en voor mij is het een zeer zeldzaam geval '),

1) ,,De passione fluxus sanguinis a quocunque locorum. Vidi in quibusdam regionibus casale quoddam, dictum alkiria, viros, qui narraverunt mihi, quo-niam cum accidit in corporibus ipsorum aliquod vulnus magnum, indesinen-ter sanguis fluit ex vulnere, quosque moritur; et recitaverunt mihi super hoenbsp;quod quibusdam es pueris suis cum fricajet manu gingivas, cepit sanguisnbsp;fluere ex illis, donee mortuus est. Alius vero flebotomatus a minutore sanguinis non cessavit ex eo emariare, donee periit. Et uhiversaliter eorum mors utnbsp;in pluribus contigit in hunc modum.

Haec est res, quam nunquam et nusquam vidi nisi in casali praedicto, nee reperii hoe accidens ab aliquo antiquorum memorantium, nee scio eius eau-

Hoewel deze beschrijving niet onaanvechtbaar is, wordt hier van een neiging tot onstelpbare wond- en slijmvliesbloedingen gesproken,nbsp;die bij ouders en kinderen voorkomt, welke beschrijving betrekkingnbsp;kan hebben op haemophilie.

Weer gaan enkele eeuwen voorbij, voordat een volgende vermelding te vinden is, die op haemophilie kan duiden. Rothschild heeft ook deze gevonden en wel in een Joodsch werk ,,Sepher Haagubha�,nbsp;geschreven door Rabbi Alexander Suszlin (1571), en gedrukt innbsp;Krakau. Deze Suszlin was in de 14e eeuw rabbijn in Frankfurt a. M.nbsp;Het citaat is als volgt:

,,Es gelangte an mich Anfrage wegen eines Mannes, dem zwei S�hne dutch die Beschneidung gestorben waren. Spater war auch seine Frau ge-storben; er ehelichte eine andere, und sie hatte ihm wieder geboren

Ich entschied nun: Dass dieser Knabe beschnitten werde, weil es (in den oben angef�hrten Talmudstellen in der Erzahlung des Rabbi Nathan)heisst:

Hamapeleth der Ansicht ist, dass das Blut im Menschen von der Mutter stammt. Der Mann handelte so (nach meiner Entscheidung), liess seinnbsp;Kind beschneiden, und es blieb am Leben.�

Een mededeeling in 1539 door Alexander B�nedictus gepubliceerd, die stellig niet bewijzend is voor haemophilie, is de volgende:

(Omnium a vertice ad calcem morborum signa, causae indicationes etc., Basileae 1539,'Liber 30, capit. 4, pag. 203);

.... Toen een Venetiaansche kapper hinderlijke haren in de neus met een schaar wilde verwijderen, raakte hij door onvoorzichtigheid een kleinnbsp;bloedvat, waarop terstond een hevige bloeding volgde, die door meerderenbsp;artsen niet kon gestelpt worden. De man stierf.

Eveneens de mededeeling van Fabricius Hildanus uit zijn ,,Opera Omnia� over een geval van doodelijke bloeding is twijfelachtig ten opzichte van haemophilie. Deze mededeeling luidt als volgt:nbsp;(Opera omnia, pag. 603, centur. �VI, 1629).

sam, et quod mihi videtur de curatione eius est, quod ille, cui hoe accidit, celeriter cauterizet locum, donee sanguis restringatur, et ego minime probavinbsp;hoe, et est apud me monstrum.� ^

.... Venetiis tonsor quidem cum in naribus pilos incommodos forcipe concederet, venulam in caute secuit, tantoque impetu sanguis erupit, utnbsp;sistendi modum medici plurimi non adinvenirent, et ille misere vitamnbsp;finivit.�

.... Bij dezen man, daar moet men wel op letten, is het bloed niet zoo zeer met kracht uit de neus te voorschijn gekomen, als wel uit het tand-vleesch, uit het gezonde en ongeschondene, uitgezweten ; zoo, dat het bloednbsp;niet alleen uitgeperst, maar ook hiervandaan bij het tandvleesch, ondernbsp;de tong en tusschen de tanden, samengeklonterd wordt; met de vingersnbsp;kan het er uitgetrokken worden .... ¹).

Een volgende vermelding, die meer pleit voor haemophilie, is door Virchow gepubliceerd in 1863 en afkomstig van Joh. Philipp.nbsp;H�chstetter te Augsbitrg, uit een werk geschreven in 1627.

(Observationum medicinalium Decades sex, pag. 170, Dec. II. Casus 9.)

Een geval van een tot den navel beperkte bloeding bij een pasgeborene en zijn neiging tot neusbloeden als volwassene.

Een pasgeboren jongen bloedde hevig uit zijn niet goed afgebonden na-velstomp: toen de moeder na verwijdering van het verband het kind met bloed overstroomd zag, was zij zoo geschrokken, dat zij van koorts en verstandsverbijstering stierf; de jongen echter was er niet bijzonder slechtnbsp;aan toe.

Toen hij ouder werd, kreeg hij zeer vaak gevaarlijke neusbloedingen; op zijn 10e jaar werd het zoo erg, dat de omstanders ervan schrokken.

Nadat hem koude omslagen en bloedstelpende middelen waren toegediend, kwam de neusbloeding tot stilstand; maar de ontlasting wees op geronnen bloed en er traden sugillaties op; op verschillende plaatsen in de huid, in het gezicht, op de borst, op den rug en aan de gewrichten kwamennbsp;roode vlekken te voorschijn, die later geel werden en dan verdwenen. Toennbsp;in den loop van het volgend jaar weer een dergelijke bloeding met bloeduitstorting plaats had, volgde daar scabies op: terwijl deze met bloedzuive-rings- en purgeermiddelen behandeld werd, hield de bloeding langer aan.

.... Huic autem Viro, quod diligenter notandum, sanguiSnon tantum ex naribus cum impetu promanabat, verum etiam ex gingivis, et quidemnbsp;sanis ex incontaminatis, exsudabat; ita, ut sanguinem non solum exspueret,nbsp;sed et hinc inde circa gingivas, sub linguam, et intra dentes, in grumosnbsp;concretum cogeretur digitis extrahere....�

2) Nati modo sanguinem fundens largius umbilicus et adulti ad hae-morrhagiam pronae nares cum suggilatione.

Puer quidam sanguinem ob non rite ligatum umbilicum recens natum co-piosum fudit: mater remotis fasciis infantem commaculatum videns, per-territa in febrem et phrenesim incidens vitam morti cessit; puer non dete-rius habens; haemorrhagiae narium dum adolescit maxime fit obnoxius;

Wickham Legg (Londen 1872) geeft in zijn werk ,,A Treatise on Haemophilia� een beschrijving van een geval uit 1743 van de handnbsp;van een zekeren Dr. Banyer. Deze beschrijft een jongen, die na hetnbsp;zich stooten aan een roestigen spijker een levensgevaarlijke bloedingnbsp;krijgt. Legg schrijft hierover:

,,In the month of January 1729 Daniel Goddard, a gardener, about the age of twenty-four years, at Wisbech in the Isle of Ely, Cambridgeshire,nbsp;happened of a slight puncture from a rusty nail in the sole of his right foot.nbsp;And, notwithstanding, there was not wounded any tendon, or bloodvessel,nbsp;larger than small branches of veins, the whol� foot was immediately swellednbsp;to a very unusual degree, without any fever, or other apparent cause for it.nbsp;It was'also attended with great pain, and an extraordinary pulsation uponnbsp;the part, as in the wounds of arteries; and so distended as if the bloodnbsp;would burst out of his vessels.

Accordingly after two days, upon opening a superficial sinus, to inlarge the wound, there rushed out immediately such an obstinate flux of blood,nbsp;as would not yield to any styptic means, longer, than the bandage wasnbsp;holden on by some .strong hand. And, although by this incision, no vesselsnbsp;were wounded, but capillary veins; yet this haemorrhage continued tonbsp;shew itself as violent as at first, for six days successively, whenever thenbsp;necessary means were relaxed. Upon which, for the sake of revulsion, thenbsp;patient had a vein opened on the arm of the opposite side; and it had suchnbsp;a sudden and surprizing effect, that the flux of blood in the foot instantlynbsp;ceased, and the wound healed very soon without any further trouble; butnbsp;the flux of blood, consequent upon venesection, became equally as difficult to restrain, as that in the foot, for the space of four days; all whichnbsp;time it would have continued to flow most violently without the strictestnbsp;bandage, as the same care of the hand, as before. Perhaps the period ofnbsp;this haemorrhage might have been much longer, if I had not suffered thenbsp;ligature on the arm to be loosened now-and-then, as j udged the redundancynbsp;of blood required; for the sake of some evacuation, at each time. After thenbsp;bleeding, he soon recovered his strength so as to do his business in thenbsp;gardens; and continued very well till the month.of March 1730. About thenbsp;middle of this month, he complained of sleepiness, and a particular

aetatis nono copiosa fuit, ut adstantibus terror! esset. Ideoque adhibitis refrigerantibus et sanguinem sistentibus medicinis, narium stilla desiit, atnbsp;feces cum sanguine fluent! et concreto prodiere mixtae, sugillataque seunbsp;maculae sanguineae rubrae, post caeruleae per cutim passim effloruere, innbsp;facie, pectore, dorso, artubus, quae tandem flavae factae disparuere. Se-quentibus annis, cum similis haemorrhagia ac sugillatio adessent, sequebaturnbsp;scabies: quae dum curabatur mundantibus sanguinem et purgantibus corpus. prorr evetur haemorrhagia. Quare undecimo anno aetatis venam adperuinbsp;commode, teneram haud metuens aetatem.�

heaviness all over his body; which was followed in three days time, by a violent haemorrhage from the nose. This flux, in spite of all means beingnbsp;tried, except venesection continued seven days, and could never be totallynbsp;stopped, all this time, for one hour together. He recovered again in a verynbsp;short time, and was able to work in the summerseason, without any complaints, till October following. Then the haemorrhage returned again atnbsp;the nose as before, with all the same circumstances, and in defiance of allnbsp;endeavours, continued the period of seven days. Thus it returned in likenbsp;manner of bleeding, by stools, in the middle of March 1731, and continuednbsp;to discharge this way, great quantities of blood, in one motion, and sometimes two motions every day for seven days together, in opposition to thenbsp;most efficacious restringents. Also it made its regular return by vast profusions of blood from the intestines, in the beginning of October following,nbsp;to the end of the first period, of seven days, without grippings, or any suchnbsp;uneasy sensations. Thus, again, it kept as orderly returns about the vernalnbsp;and autumnal equinoxes of the years 1732, 1733, with vast profusion ofnbsp;blood by stool, for the usual term of seven days, agreeing in all circumstances with the preceding years. Likewise at, or very near these two grandnbsp;seasons, in the years 1734, 1735, this habitude haemorrhage broke awaynbsp;by the kidneys and urinary passage; and still constantly, for these twonbsp;years, kept its old stated time of seven days, without any other variation.

This young man was seized in Dec. 1735, with the small-pox, of the distinct kind, which produced such a change in his constitution, that henbsp;escaped those periodical haemorrhages, or any other spontaneous evacuations equivalent thereto, for the two seasons of the year 1736; and remained in very good health till Christmas following, being above thirteennbsp;months free from any symptoms of his old eruption. But, upon Decembernbsp;the 27th, without any previous notice of heaviness and sleepiness, the haemorrhage returned by the urinary passages; but much more favourably,nbsp;and continued only three days. Again on May the 13th following, 1737, henbsp;then felt the previous warnings, and bled again by urine to the 20th of thenbsp;same month; with this difference, that for three days the urine was onlynbsp;coffeecoloured, but afterwards, for four days longer, every dischargenbsp;resembled an effusion of blood from a vein just opened. He presentlynbsp;recovered his strength, even although the air was exceeding warm at thisnbsp;time; and I saw him five months after very robust and healthy, and, as henbsp;told me himself, was free from all kinds of tendency towards his old complaint. But he had always the appearance of too much fullness, though Inbsp;am of opinion, that his constitution did not suffer so much as might reasonably be imagined, from such prodigous haemorrhages. Of my own knowledge, he had no return of his bleeding, or anything like it, the ensuingnbsp;autumn; but remained perfectly well all the following winter season. Afterwards I had no opportunity of making further personal inquiries, but wasnbsp;informed by an intelligent man, that in March 1738, this unfortunatenbsp;person got a slight wound again, somewhere upon one of his legs, which

proved equally as difficult, with respect to the flux of blood, as the first puncture in his foot. And, whether from too strict a restraint of the haemorrhage, or for want of venesection, he fell into very violent convulsionsnbsp;for four or five days, and died in a manner like suffocation, from too muchnbsp;redundancy of blood.�

Een eveneens door Legg beschreven geval uit 1729, gevonden in Heberden�s Commentarien, (Londen 1802, caput. 78, pag. 302),. isnbsp;minder bewijzend:

Een jongen had dezen aanleg, dat als men hem slechts met den vinger licht op de huid drukte, er dan onophoudelijk bloed uit de in de buurt zijnde bloedvaten stroomde; er ontstond dan een sugillatie, zooals na eennbsp;harden stoot. Tegelijk met deze vlekken heb ik zwellingen aan de onderstenbsp;extremiteiten waargenomen van dezelfde kleur als het overige van de huid.nbsp;Zij deden alleen pijn, wanneer men het lid bewoog.

Deze zwellingen zijn na 10 dagen teruggegaan; er bleven echter nog eenige dagen roodachtige litteekens te zien.

De penis was zoo sterk gezwollen, dat de urine slechts met moeite kon geloosd worden.

Bovendien kreeg hij op zekere tijden ook kramp en dan zag men tegelijkertijd ontlasting met bloederige strepen; in de urine was ook bloed. Door hevige pijn kon de zieke de beenen niet bewegen en kort na dezenbsp;pijnen kwamen er roodachtige puntjes te voorschijn. Na een onderbrekingnbsp;van enkele dagen waren de zwellingen en puntjes doorgaans verdwenen.nbsp;De jongen is door dit lijden zeer verzwakt. Lichte purgeermiddelen schenen een korten tijd te helpen i)-

Dat de kennis van abnormale bloedingsneigingen reeds in het midden der 18e eeuw vrij algemeen was, blijkt uit een door Sommerlad

1) ,,In quodam puero sic affecto, simodo digitus leviter cuti imprimeretur, continuo sanguis ex vasis vicinis effundebatur, et sugillatio, tanquam in col-lisis, fiebat. Simul cum his maculis vidi tumores in artubus inferioribus oririnbsp;eiusdem coloris ac reliquae cutis et sine dolore nisi cum membrum movere-tur. Hi tumores post 10 dies subsederunt, at notae purpureae paucos adhucnbsp;dies superfuerun't. Puerum quinquennium huius modi tumores et doloresnbsp;pessime habuerunt. Penis adeo intumuerat, ut urina aegre reddi posset. Adnbsp;haec, tormina interdum aderant, et simul stercora lineis cruentis notabantur,nbsp;urina quoque sanguine colorabatur. Dolore crura occupante aeger non pote-rat ingredi, et brevi post doloris accessum crura punctiusculis cruentisnbsp;referta erant. Post intermissiones paucorum dierum tumores et notae cruen-tae reverti solebant. Haec malas diu puerum fatigabant. Quae alvum leniternbsp;moverunt, videbantur aliquantulum juvare. In decocto cort. peruvianinbsp;parum aut nihil erat auxilii.�

geciteerde bijdrage uit de �Elementa Physiologiae� van Albrecht V, Haller (1708-1777), verschenen in 1757 te Lausanne. Hierinnbsp;staat:

.... Door brakingen bleef de menstruatie weg zonder bezwaren te veroorzaken. Periodieke bloedingen uit het darmkanaal zijn reeds bekend. Bij deze ziekte stroomde het bloed uit bijna alle lichaamsopeningen, zooalsnbsp;Valisnerius meldt; nl. nit het tandvleesch, de oogen, de neus, de ooren, uitnbsp;urine- en darmwegen, zonder ongunstigen afloop.

Bij een jongen man, die aan langdurige ziekten leed, stroomde het bloed door de nieren, door de longen, door de maag, en de darmen.... i).

Het is pas aan het eind van de 18e en het begin van de 19e eeuw, dat het uit verschillende publicaties, vnl. van Engelsche en Ameri-kaansche artsen, blijkt, dat de haemophilie een reeds langer bestaande, omschreven ziekte is.

Fordyce beschrijft in zijn in 1784 verschenen werk �Fragmenta chirurgica et medica� een familiair optreden van abnormale bloedingen. Hij maakt melding van een man, die evenals al zijn kinderennbsp;bijna dagelijks neusbloedingen had. E�n van zijn dochters was er zoonbsp;door aangegrepen, dat zij aan die neusbloedingen stierf. Zoo geeft hijnbsp;meerdere voorbeelden, die echter niet bewijzend zijn voor haemophilie, of er zelfs tegen pleiten.

De volgende beschrijving, waarin de haemophilie voor �t eerst duidelijk te herkennen is, verscheen in de ,,Medische Ephemeriden�,nbsp;van de hand van G. W. Chr. Consbruch, uitgegeven te Chemnitz innbsp;1793 (volgens Nasse). Uit de beschrijving blijkt,dat alleen de mannennbsp;getroffen zijn, terwijl voor 't eerst wordt vastgesteld, dat de vrouwennbsp;zonder eenig verschijnsel zijn:

.,Am 4en November wurde ich �ber Land zu einem 1 Ijahrigen Knaben geholt, der sich vor 2 Tagen leicht in den Daumen geschnitten hatte, und,nbsp;ohne dass man durch alle m�gliche Mittel im Stande war, das Blut zu hemmen, schon ehe ich zur Stelle kam, sich todt geblutet hatte. Ein Brudernbsp;dieses Knabens hatte sich vor mehreren Jahren ebenfalls an einer leichten

') .... Menses per vomitum absque incommode reject! sunt. Periodicam per anum et per urinam haemorrhagiam iam notavimus. In aegroto per omnianbsp;fere corporis excernicula sanguis fluxit, de quo Valisnerius scripsit (Tom. III.nbsp;Op. omn. P. 305), ex gingivis nempe, oculis, naso, auribus, per urinam al-vumque, non infelici eventu. In iuvene, diuturno morbo adfecto, alternisnbsp;vicibus sanguis per renes, pulmones, ventriculum, intestina erumpebat (Alberti, Kl. Schriften, P. 580).. ..�

Wunde todt geblutet, und mehrere Br�der der Mutter waren gleichfalls bey sehr geringen Wunden auf eben diese Art gestorben. Alle weibliche Personen in dieser Familie sind, soviel ich weis, von dieser traurigen Idiosyn-krasie irey. Die Geschwister und Kinder der Mutter, sowie die Mutternbsp;selbst, haben eine sehr feine weisse Haut, stark durchscheinende Blutge-fasse, und rabenschwarzes Haar. Die Frauenzimmer menstruieren ordent-lich, und sind v�llig gesund. Die Mannspersonen sind zu Nasenbluten ge-neigt, welches dann leicht �bermassig wird, und ihnen allemal Todes-schrecken einjagt. An der That ein sonderbarer f�r die Physiologie undnbsp;Pathologie sehr interessanter Umstand, den ich mir noch nicht recht deut-lich erklaren kann,�

Ten slotte maakt Rave in 1798 nog melding van een geval van een bloedersfamilie in Westfalen.

De stodt tot diepere studie der haemophilie wordt gegeven door de publicatie van John C. Otto uit Philadelphia in het jaar 1803 ,,annbsp;Account of an Hemorrhagic Disposition Existing in certain Families�nbsp;over de familie Smith-Sheppard, die hij terugvoert tot een 70-jarigenbsp;stammoeder uit Plymouth, New Hampshire. Deze publicatie, die metnbsp;recht klassiek mag genoemd worden voor de haemophilie, luidt alsnbsp;volgt:

,,About seventy or eighty years ago, a woman by the name of Smith, settled in the vicinity of Plymouth, New Hampshire, and transmitted thenbsp;following idiosyncrasy to her descendants. It is one, she observed, to whichnbsp;her family is unfortunately subject, and has been the source not only ofnbsp;great solicitude, but frequently the cause of death. If the least scratch isnbsp;made on the skin of some of them, as mortal a hemorrhage will eventuallynbsp;ensue as if the largest wound is inflicted. The divided parts, in some instances, have had the appearance of uniting, and have shown a kind disposition to heal; and, in others, cicatrization has almost been perfect, when,nbsp;generally about a week from the injury, an hemorrhage takes place fromnbsp;the whole surface of the wound, and continues several days, and is thennbsp;succeeded by effusions of serous fluid; the strength and spirits of the person become rapidly prostrate; the countenance assumes a pale and ghastlynbsp;appearance; the pulse loses its force, and is increased in frequency; andnbsp;death, from mere debility, then soon closes the scene. Dr. Rogers attendednbsp;a lad, who had a slight cut on his foot, whose pulse ,,was full and frequent�nbsp;in the commencement of the complaint, and whose blood ,,seemed to be innbsp;a high state of effervescence�. So assured are the members of this family ofnbsp;the terrible consequences of the least wound, that they will not suffer themselves to be bled on any consideration, having lost a relation by not beingnbsp;able to stop the discharge occasioned by this operation.

Various remedies have been employed to restrain the hemorrhages � the bark, astringents used topically and internally, strong styptics, opia-

tes.and, in fact, all those means that experience has found serviceable, have been tried in vain. Physicians of acknowledged merit have been consulted, but have not been able to direct anything of utility. Those familiesnbsp;that are subject to certain complaints are occasionally relieved by medicines that are inefficacious when applied to others; and family receipts arenbsp;often of greater advantage in restoring them, than all the drugs the materia medica offers for that purpose. A few years since the sulphate of sodanbsp;was accidentally found to be completely curative of the, hemorrhages Inbsp;have described. An ordinary purging dose, administered two or three daysnbsp;in succession, generally stops them; and, by a more frequent repetition, isnbsp;certain of producing this effect. The cases in which the most powerful, andnbsp;apparently the most appropriate remedies have been used in vain, andnbsp;those in which this mode of treatment has been attended with success, arenbsp;so numerous, that no doubt can exist of the efficacy of this prescription.nbsp;The persons who are subject to this hemorrhagic idiosyncrasy, speak of itnbsp;with the greatest confidence. Deceptions may take place from accidentalnbsp;coincidence; but when a complaint has often occurred, and been almostnbsp;uniformly fatal without the administration of a certain medicine, and hasnbsp;constantly yielded when it has been given, scepticism should be silent withnbsp;regard to its utility. Nor should our inability to account for the fact, uponnbsp;the theory and principles we have adopted, be conceived a sufficient reason for disbelieving it. An attempt to explain the mode of operation of thisnbsp;valuable remedy might give birth to much speculation. As the affectionnbsp;has been attended with mortality, and there is generally a disposition tonbsp;give relief as early as possible, experiments have not been made with thenbsp;other neutral salts to learn their comparative effect; nor have medicinesnbsp;been tried whose operation might be supposed to be similar. The prescription being known to the whole family, application is rarely made to a physician, and when it is, it is rather with a view of directing him how to proceed, than of permitting him to make a series of trials and observationsnbsp;which might be at the hazard of the life of the patient. The utility of thenbsp;sulphate of soda cannot arise from its debilitating effects, since it has beennbsp;found serviceable when the previous depletion has been great, the strengthnbsp;much exhausted, and the system has evidenced symptoms of direct debility. Perhaps time will elucidate its mode of operation, and some generalnbsp;principles may be developed that may be applied to advantage in restraining ordinary hemorrhages; but reasoning upon what has been discoverednbsp;to be useful in idiosyncracies, and applying it to the general constitution ofnbsp;human nature, must certainly be vague and productive of occasional evil.nbsp;In every case, however, a doubtful-remedy is preferable to leaving thenbsp;patient to his fate. The sulphate of soda has constantly succeeded whennbsp;administered ; but the prescription being in the possession of the Sheppardnbsp;family the descendants of Smith, and the cases that have been attended bynbsp;physicians not being very numerous, it is impossible to ascertain the various states of the system in which it has been given, or to form any correct conclusions respecting its manner of acting. No experiments have

It is a surprising circumstance that the males only are subject to this strange affection, and that all of them are not liable to it. Some persons,nbsp;who are curious, suppose they can distinguish the bleeders (for this is thenbsp;name given to them) even in infancy; but as yet the characteristic marksnbsp;are not ascertained sufficiently definite. Although the females are exempt,nbsp;they are still capable of transmitting it to their male children, as is evidenced by its introduction, and other instances, an account of which Inbsp;have received from the Hon. Judge Livermore, who was polite enough tonbsp;communicate to me many particulars about this subject. This fact is confirmed by Drs. Rogers and Porter, gentlemen of character residing in thenbsp;neighbourhood, to whom I am indebted for some information upon thisnbsp;curious disposition. When the cases shall become more numerous, it maynbsp;perhaps be found that the female sex is not entirely exempt, but, as far asnbsp;my knowledge extends, there has not been an instance of their beingnbsp;attacked.

The persons subject to this hemorrhagic disposition are remarkably healthy, and, when indisposed, they do not differ in their complaints, except in this particular, from their neighbours. No age is exempt, nor doesnbsp;anyone appear to be particularly liable to it. The situation of their residence is not favourable to scorbutic affections or disease in general. Theynbsp;live, like the inhabitants of the country, upon solid and nutritious food,nbsp;and when arrived to manhood, are athletic, or florid complexions, andnbsp;extremely irascible.

Dr. Rush has informed me, he has been consulted twice in the course of his practice upon this disease. The first time, by a family in York, and thenbsp;second, by one in Northampton county, in this state. He likewise favourednbsp;me with the following account, which he received some years since fromnbsp;Mr. Boardly, of a family in Maryland, afflicted with this idiosyncrasy.

,,A.B. of the State of Maryland, has had six children, four of whom have died of a loss of blood from the most trifling scratches or bruises. A smallnbsp;pebble fell on the nail of a forefinger of the last of them, when at play,nbsp;being a year or two old: in a short time the blood issued from the end ofnbsp;that finger, until he bled to death. The physicians could not stop the bleeding, Two of the brothers still living are going in the same way; they bleed_nbsp;greatly upon the slightest scratch, and the father looks every day for annbsp;accident which will destroy them. Their surviving sister shows not thenbsp;least disposition to that disorder, although scratched and wounded. Thenbsp;father gave me this account two days since, but I was not inquisitivenbsp;enough for particulars.�

Behalve Otto, geyen andere Amerikanen eveneens mededeelingen over bloeders (Boardly, E. H. Smith, Bull amp; Hay).

Terzelfder tijd verschijnen enkele casu�stische mededeelingen uit Engeland (Blayden, Murray, Osborn, Allan, Clay). Nadat in

Duitschland enkele kleinere mededeelingen over de ziekte gepubliceerd werden, verschijnt in 1820 het reeds genoemde artikel van Nasse, ,,Von einer erblichen Neigung zu t�dtlichen Blutungen�, datnbsp;zeer zeker het fundament voor de haemophiliestudie geworden is.

Behalve een kritisch overzicht over hetgeen er tot dien tijd gepubliceerd was, geeft hij een vrij volledige beschrijving van het ziektebeeld, waarbij hij den naam ,,bloeder�, door Otto gegeven, overneemt. Hij stelt vast, dat alle berichtgevers het erover eens zijn, dat de bloeders steeds personen van het mannelijk geslacht zijn, terwijlnbsp;hij de overerving vastlegt in een definitie, die een eeuw lang, ondanksnbsp;vele andere pogingen, het meest de werkelijkheid nabij komt;

,,Die Frauen aus jenen Familien �bertragen von ihren Vatern her, auch wenn sie an Manner aus anderen, mit jener Neigung nicht behaftetennbsp;Familien verheiratet sind, ihren Kindern die Neigung: an ihnen selbst,nbsp;und �berhaupt an einer weiblichen Person jener Familien ausserte sichnbsp;eine solche Neigung niemals. Wenn die mannlichen Personen schon annbsp;geringen Verletzungen verbluten, so verhalten sich dagegen die weiblichennbsp;gegen Wunden wie andere Menschen.�

Op Nasse volgen Sch�nlein en zijn leerlingen, wier belangstelling voor de haemophilie zeer vruchtbaar is geweest. De naam ,,haemo-philie� is door Sch�nlein gegeven; verscheidene dissertaties over ditnbsp;onderwerp zijn onder zijn leiding tot stand gekomen,

In Duitschland is het daarna Grandidier, wiens monographie�n over de haemophilie van groote waarde geweest zijn (hij werd zelfsnbsp;de ,,vader der haemophilie� genoemd); Wachsmuth�s uitvoerigenbsp;monographic is merkwaardig door de beschrijving van de ziektebeelden van zijn eigen familie.

Lossen brengt in 1877 de bloedersfamilie Mampel bij Heidelberg ter sprake; hij concludeert uit dezen stamboom een wijze van-overerving, die tientallen jaren als een klassieke wet gegolden heeft, nl.nbsp;dat de bloedersaanleg alleen door de vrouwen zou worden overgebracht en dat de mannen niet in staat zouden zijn om de ziekte overnbsp;te brengen. Klug heeft in 1926 de familie verder onderzocht. Innbsp;1926 bedroeg het aantal bloeders in deze familie 27.

Fischer beschrijft in zijn dissertatie van 1889 een stam van C a 1 m b a c h-H � f e n ,in W�rttemberg. Deze stam is doornbsp;�ScHLOESZMANN in 1912 verder nagegaan en Studt werkte hem innbsp;1937 tot dien datum bij. Deze familie is bekend vanaf 1614. Zij omvat

54 mannelijke personen, die met zekerheid als bloeders zijn te beschouwen. Opvallend in deze familie is, dat er geen gewrichtsbloedin-gen voorkomen. De geleidsters vertonnen vrij regelmatig een verhoogde bloedingsneiging, die zich echter quantitatief duidelijk laat onderscheiden van die der mannelijke lijders. Nog nooit is een vrouwnbsp;aan haar bloedingen overleden. In de getroffen gezinnen valt hier opnbsp;te merken, dat het aantal zieke zoons over het algemeen grooter isnbsp;dan het aantal gezonde. Een opvallende kinderrijkdom is hier zekernbsp;niet aanwezig.

In Zwitserland beschrijft Vieli in 1846 voor het eerst het beroemde geslacht van de ,,bloeders van T e n n a� in Graub�nden, verder uitgewerkt door A. Hoessly in 1885. Daarna heeft zijn schoondochternbsp;G. T. Hoessly-Haerly dezen stamboom bijgewerkt (1930). Dezenbsp;familie van Tenna is bekend vanaf 1669. Tot 1929 komen er in dezenbsp;familie 48 bloeders voor, waarvan er 30 aan hun bloedingen zijnnbsp;overleden, vier van deze zelfs nog na hun 50ste jaar. Het is G. T.nbsp;Hoessly-Haerly opgevallen, dat, wat ontogenetisch bij het enkelenbsp;individu met haemophilie zich voordoet � dat zijn ziekte mindernbsp;ernstig wordt bij het ouder worden �, ook phylogenetisch waar tenbsp;nemen valt ten opzichte van het gedrag van de ziekte, nl. dat de ernstnbsp;van de aandoening in de geslachten allengs afneemt. Een zestal gevallen zouden niet als bloeders beschouwd kunnen worden, als zij nietnbsp;tot het geslacht van Tenna behoorden.

Echte haemophilie bij de vrouwen is evenmin in dezen stamboom waargenomen, alhoewel er acht vrouwen worden beschreven, die eennbsp;verhoogde neiging tot bloedingen vertoonden, van wie er drie aannbsp;haar bloedingen bij de bevalling zijn overleden. De meening vannbsp;ScHLOESZMANN, dat er geen gewrichtsbloedingen bij de bloeders vannbsp;Tenna zouden voorkomen, heeft Hoessly-Haerly kunnen weerleggen door verschillende gevallen te beschrijven, waarbij deze wel zijnnbsp;voorgekomen. De kinderrijkdom in dit geslacht is hier boven hetnbsp;gemiddelde.

In 1880 wordt door Stahel het bloedersgeslacht van ,,W aid� bij Z�rich beschreven en in 1934 door Pfenninger bijgewerkt. Dezenbsp;familie uit Wald (Z�richer Oberland) is vanaf 1550 bekend. Het aantal bloeders, dat in de tot 1934 beschreven 13 generaties voorkomt,nbsp;is 33. Het bloeder-conductor-huwelijk, dat door Stahel en Schloesz- 'nbsp;MANN is gepubliceerd, bestaat volgens Pfenninger niet, aangezien

de man zeker geen bloeder was. Vrouwen met verhoogde neiging tot bloedingen zijn door hem niet gevonden.

Van jongeren datum is de familie van Wiebelskirchen in het Saargebied, door R. G�NDER in 1938 beschreven, met 26 bloeders.nbsp;De leeftijd, waarop de aandoening zich manifesteert, is verschillend.nbsp;Sommige lijders hebben in hun eerste jaren niet gebloed, ��n daarvannbsp;heeft zelfs een breukoperatie ondergaan.

De haemophilie toont ten deele een familiair type, zich voornamelijk uitend in overeenkomstige stollingsafwijkingen; verder in hardnekkige bloedingen na tandextracties en in nabloedingen, die optreden, nadat gedurende een pauze van 1 tot 9 etmalen de bij het letsel opgetreden bloeding aanvankelijk tot stilstand was geweest. Echternbsp;zijn de gewrichtsbloedingen bij den eenen lijder w�l, bij den anderennbsp;niet aanwezig, terwijl bij dezen laatsten neusbloedingen weer zeer frequent optreden.

Enkele geleidsters hebben een verhoogde bloedingsneiging, hoewel het grootste gedeelte dezer vrouwen geen enkel spoor daarvan vertoont. Er bestaat geen verband tusschen de groot ere verlenging vannbsp;den stollingstijd en den ernst van het lijden. Een drietal bloeders heeftnbsp;zelfs een vrijwel normalen stollingstijd. Merkwaardig is, dat in dezennbsp;stamboom een vrouwelijke tweeling voorkomt; beide vrouwen blijken conductor te zijn.

De door J. Muir in 1906 en 1928 gepubliceerde Zuid-Afrikaansche familie is bekend vanaf ongeveer 1626. De stamouders kwamen uitnbsp;Holland en Frankrijk; 46 �bloeimense� zijn in dezen stamboomnbsp;bekend.

Hoewel er zeer veel huwelijken tusschen bloedverwanten voorkomen, is er geen bloeder-conductor-huwelijk aan te toonen. Slechts 3 van de 46 lijders zijn gehuwd geweest. Uit hun afstammelingennbsp;blijkt, dat de oyerervingswijze beantwoordt aan den regel vannbsp;Nasse. Nagenoeg alle bloeders overleden op zeer jeugdigen leeftijdnbsp;aan bloedingen na traumata, een tweetal van deze overleed na hetnbsp;openen van een ,,absces�'. De bloedingen duurden meestal 10 dagen.nbsp;De ziekte droeg dus vrij zeker familiair een zeer ernstig karakter. Bijnbsp;��n bloeder waren bij de geboorte de onderste lichaamshelft en vooralnbsp;de genitali�n bedekt met subcutane bloedingen. De dood trad na 24nbsp;uur reeds in. Gewrichtsbloedingen traden in deze familie op, hetgeennbsp;geconcludeerd moet worden uit de volgende opmerking van den

schrijver: �Apart from haemophilia and associated arthritis the general health is excellent� en de opmerking, die gemaakt wordt bijnbsp;een drietal lijders, die kreupel zijn door hun aangedane gewrichten.

Het aantal bloeders in de gezinnen van dezen stamboom is grooter dan dat der gezonde broers. De conductoren vertoonen geen sterkerenbsp;neiging tot bloedingen dan normale vrouwen. Stollingsbepalingennbsp;zijn in geen enkel geval gedaan.

Omstreeks het begin van deze eeuw maakte Sahli in zijn publicaties het belangrijke symptoom van de stollingsverlangzaming bekend; waardeert dit zelfs direct als het belangrijkste differentieel diagnosticum ten opzichte van de overige haemorrhagische diathesen. Deze publicaties zijn in 1905 en 1910 verschenen in het ,,Deutschenbsp;Archiv f�r klinische Medizin�.

Het directe gevolg van deze ontdekking is, dat een groot aantal van de meest bekende bloedphysiologen zich met het vraagstuk dernbsp;bloedstoiling gaat bezighouden, waardoor er vele belangrijke publicaties zijn verschenen, o.a. van Morawitz en Lossen (1908 en 1912),nbsp;Weil, Nolf, Herry, Fonio (1915-1928), Klinger (1918), W�h-LiscH (1925/26), Opitz. Het hoogtepunt van deze studies vindt mennbsp;ten slotte in de groote monographic van Schloeszmann, getiteldnbsp;,,Die Hamophilie�, uitgegeven in 1930 als Band 47 der ,,Neue Deutsche Chirurgie�.

Het is ook pas in deze eeuw, dat de erfelijkheids vragen betreffende de haemophilie meer aan de orde komen, waardoor in het laatstenbsp;decennium de groote beteekenis van de haemophilie met het oog opnbsp;het erfelijkheidsonderzoek bij den mensch bekend is geworden.

Bullock amp; Fildes, die in hun verzamelwerk (uitgegeven door het Galton Institute te Londen) de geheele wereldliteratuur over de haemophilie bestrijken, nemen op grond van hun bevindingen den regelnbsp;van Lossen aan. In alle elf stamboomen, waarbij een overerving vannbsp;een grootvader of vader schijnt te bestaan, zijn zij de meening toegedaan, dat een niet bekend geleidsterschap van de bijbehoorendenbsp;echtgenoote als verklaring aangenomen dient te worden voor dit afwijkende gedrag van den regel van Lossen. Pas in 1922 stelt K. H.nbsp;Bauer de juiste overervingswijze vast, nadat Lenz dit in 1912 reedsnbsp;als hoogstwaarschijnlijk verondersteld had, nl. de aan hef X-chro-mosoom. gebonden recessieve. Nadien kon dit herhaaldelijk als on-omstootelijk vaststaand aangetoond worden.

De oudste vermelding in Nederland van abnormale bloedingen, hoewel niet bewijzend voor de haemophilie, vindt men opgeteekendnbsp;in ,,Naaukeurige en uitvoerige beschrijving van de Kaap de Goedenbsp;Hoop�, door Peter Kolbe, uitgegeven bij Balthazar Lakeman tenbsp;Amsterdam, 1727, blz. 406:

,,Ik heb twee brave mannen gekent, die beide myne goede vrienden waren, welke ongemeen sterk uit de neus bloedden, waarvan de eene reeds overleden, en de ander nog in leven is. De eerste was genaamt Willem Coef-fenaar, die verscheide ampten bekleedde, en ten laatste winkelier in dienstnbsp;van de Illustre Compagnie was; een man, die waarlijk goed natuurlijk verstand had, en in alle zyne verrichtingen een ongemenen yver en trouwnbsp;deed blyken, hoewel de Heer Gouverneur Willem Adriaan van der Steilnbsp;menigmaal zeer hard met hem heeft geleeft, terwyl hy geen schuld, maarnbsp;die zich zelven te wyten had.

Het gantsche geval zal ik hier niet aanhalen, maar alleenlijk nog zeggen, dat deze eerlyke en onschuldige man, daar door met zodanige schrik wierdnbsp;bevangen, dat het bloed eerst uit de neus, en aldaar geen ontlasting genoegnbsp;vindende, door den mond, ooren en oogen zoo menigvuldig uitberste, datnbsp;men 't zelve lang niet heeft konnen stempen; en ben ik vastelyk van gevoelen, dat wanneer �t bloed geen doortocht gevonden had, de man opstaandenbsp;voet dood gebleven zou zyn. Edog dit zy hoe 't zy, niet lang na dit ver-vaarlyk bloeden, �t welk verscheide malen weerom quam, wierd deszelfsnbsp;toestand nog veel droeviger, vermids hy byna blind, en daardoor gedwongen wierd, om zyne bediening neer te leggen, die hy by de Justitie alsnbsp;Secretaris roemwaardig mede bekleedde, zo dat hy de Winkeliers-fonctienbsp;maar alleen aanhield, waar in zyne getrouwe huisvrouw hem zeer veel by-stand, en treffelyk de behulpzame hand bieden konde.

Hy heeft wel geen kosten gespaart, om zich te laten genezen, ook geen pyn ontzien, maar alles gedaan, wat mogelyk was, om zyn gezicht weeromnbsp;te bekomen, hebbende niet alleen een haire draad door den nek laten trekken, maar ook veel andere pyn uitgestaan, maar alles vergeefs; hy wasnbsp;blind, en bleef blind, totdat hy eindelyk na een langdurige ziekte 't jaarnbsp;1709 overleed.

De twede, die nog leeft, insgelyks een wys en verstandig man, genaamt Pieter de Meyer, als nu Secretaris van den Heer Gouverneur en van dennbsp;Raad van Policy, die daarenboven meer bequaamheid heeft, dan een van denbsp;andere my bekende Leden van den Raad, voelt nog voor of na, en zelfs nietnbsp;zoo lang als 't bloeden uit de neus duurt, eenige de minste pyn, weshalvennbsp;hy ook niet kan zeggen, waar dit ongemak vandaan komt; en weet ooknbsp;niet, wanneer het weder zal komen, tenzy hy ziet en bespeurt, dat hy eenignbsp;bloed spuuwt. Want de ondervinding heeft hem als nu zoo veel geleert, datnbsp;wanneer onder 't spog geronne bloed vermengt is, onfeilbaar daar op �tnbsp;bloeden uit de neus zal volgen, �t welk dan ook 2 of 3 uuren na 't gemelde

teken met zodanig geweld begint, dat men niet anders zoude denken, dan dat er een ader in de neus geborsten, of iets anders in 't lichaam aan stukken was.

Doorgaans echter komt �t bloed zo menigvuldig dat het niet ras genoeg t�zamen uit de neus kennende, en den weg daar te naauw vindende, ook tenbsp;gelyk den mond met hele stralen uitloopt, zodanig als of en in de neus en innbsp;den mond aders geopent waren. En zulks duurt zoo lang, tot dat byna eennbsp;spoelkommetje vol is, wanneer �t een weinig begint te bedaren en �t maarnbsp;droppelswys komt. Waar na hy voor ditmaal niet meer uit de neus bloed,nbsp;behalven dat hy nog 2, 3, of 4 dagen geronne bloed spuuwt.

Dit bloed-spuuwen is de wegwyzer, waar na hy altyd ontrent deze heftige bloedstorting moet op zyne hoede zyn; en moet hy derhalven naauw op �t spog letten, ten einde hy niet overhoeds overvallen werde; want bynbsp;aldien hy het geronne bloed bespeurt, zoo heeft hy als nu door �t'dikwylsnbsp;weerkomen van dit toeval, uit de ondervinding geleert, dat hy hetzelvenbsp;door hulp van een aderlating voorkomen kan, wanneer hy zich namelyknbsp;eene ader laat openen; zoo dra hy 't eerste beginzel van bloedspuuwen gewaar word, aangezien 't bloed alsdan door deze gemaakte opening, in netter order gehouden word, en niet weder ten neuze of mond uitloopt. Of nunbsp;zulks van de bloedrykheid van dien gemelden wakkeren man van daannbsp;komt, zulks zal ik den Lezer laten onderzoeken. Wat my aanbelangt, iknbsp;weet, dat hy van gevoelen is, dat zulks door �t sterk wyn drinken word veroorzaakt, waarvan hy achtervolgens zyne eige belydenis voor dezen, en eernbsp;hy getrouwt was, een groot liefhebber geweest is, niet tegenstaande ik hemnbsp;nooit dronken gezien heb. Hy heeft ook deswegen na dien tyd geen wynnbsp;meer nog over tafel of ander willen drinken, ten ware hy sterk wierd verzocht, wanneer hy om te gehoorzamen, ten hoogsten een klein glaasje totnbsp;zich nam, en voor �t overige zyn dorst altyd met een warm kopje thee ofnbsp;koffy, of met zuikerbier alhier, gelescht heeft, waar van ik op een andernbsp;tyd bericht geven zal.

Van myne kant wenschte ik van herten, dat ik niet alleen de oorzaak van dit groot en ook misschien gevaarlyk ongemak wist, maar ook diennbsp;eerlyken oprechten vriend een zodanig middel konde aan de hand geven,nbsp;dat hy t�eene maal daar van bevryd wierd, of dat ik hem ten minsten zoonbsp;veel helpen konde, waar door hy eenige verlichting van de zoo menigmali-ge wederkomst van �t bloed gewaar wierd, �t welk ofschoon zonder pyn geschied, nogtans zoo veel ongemak veroorzaakt, dat hy menigmaal verschelde dagen zyn ampt niet waarnemen kon.�

In 1829 verschijnt in Nederland de dissertatie van Tamme Beth, getiteld: ,,Historia Haemorrhagiae insolitae e Digitis Dextrae ma-nus et simul. Hereditaria�, waarin een geval van erfelijke bloedingnbsp;vermeld staat. Dit betreft een maagd van 17 jaar, die door den schrijver gedurende enkele jaren voor hardnekkige bloedingen behandeldnbsp;wordt. In hoeverre zij voordien reeds neiging tot bloeding bezat.

wordt niet vermeld. Met betrekking tot haar familie-anamnese, wijst hij op de beide ouders, die lijdende waren aan sterke neusbloedingen ; een broer van haar moeder was ziek en leed aan haemopto� �nnbsp;epistaxen, terwijl zij twee broers had, die dikwijls leden aan haemor-rhagi�n uit de neus, waarvan de jongste door deze oorzaak ook stierf.nbsp;Al deze gegevens zijn echter niet voldoende om hier haemophilie aannbsp;te nemen. Evenmin kan de aangegeven erfelijkheidswijze ons eenignbsp;inzicht geven, van welken aard deze ziekte was.

In 1843 wordt in een dissertatie van Joannes Camphuis (,,casum Diathesis Haemorrhagicae, cum epicrisi�), de geschiedenis van eennbsp;28-jarige maagd meegedeeld, waarbij vermeld wordt, dat zij lijdendenbsp;was aan zenuwkoortsen,- pleuritis, haemopphtysis en haematemesis.nbsp;Ook deze symptomen, vooral omdat zij bij een maagd optreden en ernbsp;verder geen erfelijkheid wordt vermeld, wijzen zeer waarschijnlijknbsp;niet op een geval van haemophilie.

Vervolgens verschijnt in 1850 de dissertatie van van der Scheer ,,Haematophilia�. Deze is volkomen op de hoogte van zijn tijd ennbsp;geeft blijk van een juist inzicht in de ziekte. Hij vermeldt daarin hetnbsp;bekende bericht van Alsaharavi. Hij houdt het niet voor zeker, datnbsp;dit geval op haemophilie wijst, hoewel hierin alleen sprake is vannbsp;bloedingen bij de mannelijke sexe. Echter wordt daar niet gesprokennbsp;van spontane bloedingen, sugillaties of ecchymosen.

V. d. Scheer noemt de haemophilie een aparte ziekte, die voor het eerst op �t eind der 18e eeuw ontdekt zou zijn. Bij een staatje vannbsp;Lange betreffende de geografische verbreiding, waarin Nederlandnbsp;met ��n familie vermeld wordt, teekent hij in een noot aan, dat hijnbsp;persoonlijk reeds 4 gevallen in vier verschillende families kent.

Bij de symptomatologie noemt hij navelstrengbloedingen, bloedvlekken door het geboortetrauma, zwellingen van de gewrichten (moeilijk van gewrichtsrheuma te onderscheiden) en ook spontanenbsp;bloedingen of die, welke veroorzaakt zijn door zeer lichte laesies.

Bij de therapie vermeldt hij reeds de bloedtransfusie, daarbij opmerkende, dat deze alleen symptomatisch werkt.

In deze dissertatie neemt hij drie families op. In de eerste familie zijn twee jongens lijdende en ��n is er aan zijn bloedingen overleden.nbsp;Behalve de abnormaal verhoogde neiging tot bloedingen, vermeldtnbsp;hij gewrichtsaandoenjngen; het ontstaan van de bloedingen is v��rnbsp;de puberteit. De beide meisjes zijn geheel vrij van bloedingen.

Van het tweede geval, een 30-jarigen man, vermeldt hij heftige bloedingen (die reeds in de jeugd ontstaan) na geringe letsels, voorts ge-wrichtszwellingen reeds op het 10e jaar. Aangezien dit voor rheuma-tisme wordt gehouden, worden vier bloedzuigers gezet, waarop zulk een hevige bloeding ontstaat, dat men de grootste moeite heeft haarnbsp;tot staan te brengen. Verder maakt hij melding van verscheidenenbsp;aanvallen van haematurie. Ten slotte overlijdt deze patient aan hae-matomyelie. Zijn beide kinderen, meisjes, zijn vroeg gestorven, zonder verschijnselen van haemophilie vertoond te hebben. Omtrentnbsp;het voorkomen van haemophilie in de familie is den schrijver nietsnbsp;bekend geworden.

De derde lijder vertoont van af het eerste levensjaar neusbloedingen in hevige mate; op 2-|--jarigen leeftijd ontstaan zwarte vlekjes aan de vingers en vele andere ecchymosen over de geheele oppervlaktenbsp;van het lichaam. Bij een kinkhoest op 7-jarigen leeftijd treden diffuusnbsp;ecchymosen op de geheele huid op. Op 8-jarigen leeftijd sterft de jongen aan cholera. Gewrichtszwellingen worden niet vermeld, evenminnbsp;erfelijkheid. De zwarte vlekjes aan de vingers en de ecchymosennbsp;over het geheele lichaam en' het niet vermelden van erfelijkheidnbsp;doen twijfelen aan de diagnose haemophilie en zouden meer op denbsp;ziekte van Werlhof wijzen, hoewel ook hiervoor de gegevens onvoldoende zijn.

In de Ned. Lancet van 1840 wordt melding gemaakt van een geval van haemophilie, door Lane waargenomen en in ,,the Lancet� gepubliceerd. Dit is van een jongen, die wegens scheelzien wordt geopereerd. Hoewel bij de operatie het bloedverlies aanzienlijk is, kan denbsp;bloeding gestelpt worden. Thuis gekomen begint de bloeding opnieuw. Deze duurt 6 dagen en 5 nachten en kan door een bloedtransfusie tot stilstand gebracht worden.

Het was bekend, dat het trekken van een tand, sneden in de vingers en het zetten van bloedzuigers den jongen in levensgevaar had gebracht. De beschrijving doet denken aan een geval van haemophilie,nbsp;hoewel verschillende typische kentcekenen, w.o. de erfelijkheid van denbsp;aandoening, ontbreken.

N. B. Donkersloot publiceert een artikel in de, Ned. Lancet van 1849-1850 over ,,Erfehjke bloedingen�. (Uit het oogpunt der gerech-telijke geneeskunde en geneeskundige Policie).

Hij vermeldt daar van een familie uit Utrecht, dat een zoon van 20 jaar aan een traumatische neusbloeding doodbloedt. Bij een jongerennbsp;broer, wonend te Groot-Zundert, wordt een aderlating gedaan ter bestrijding eener pleuritis. De gemaakte wonde is niet te sluiten; ondernbsp;het drukverband ontwikkelt zich een uitgebreid haematoom, waardoor de arm necrotisch wordt. Op de amputatie daarvan volgt denbsp;dood door verbloeding. Hij merkt op, dat styptica geheel werkeloosnbsp;zijn. Glauberzout, bitterzout, ijzerverbindingen, acetas plumb., seca-le cornutum, ratanhia, cascarilla, kreosoot, en andere adstringentianbsp;waren niet in staat de bloedingen te stillen, waaraan de lijders tennbsp;prooi waren. Ook zegt hij, dat Sch�nlein, Eschneuch, Marcyn-KOWSKi en Schneider daarin met elkaar overeenkomen, dat ,,denbsp;bloedovertapping hier wellicht het meest schijnt aangewezen te zijn.�

Hij bepleit vrijstelling van den dienstplicht in eenigerlei vorm en neemt stelling tegen de door de rechtbank zoo vaak gevolgde gedragslijn, dat de gevolgen de maatstaf zijn voor de toe te kennen straf, aangezien juist een geringe oorzaak, b.v. een schram, bij den lijder aannbsp;haemophilie den dood ten gevolge kan hebben.

In 1862 verschijnt een dissertatie van M. Wijmans. Deze beschrijft daarin twee families uit Leiden, waarin hij verscheidene gevallennbsp;meent te mogen aannemen. Vooral ook, omdat uit deze gevallennbsp;blijkt, dat er erfelijkheid aanwezig is, (de ziekte is van moeder's zijdenbsp;gekomen) de meisjes vrij zijn en er tevens gewrichtszwellingen aanwezig zijn, is de diagnose haemophilie zeer waarschijnlijk.

In 1866 verschijnt een dissertatie van G. W. Bruinsma, waarin eveneens een ziektegeval vermeld wordt. Het betreft een man, van wien twee zuster�s kinderen aan verbloeding zijn overleden, die zelf vannbsp;jongsaf bloedingen heeft gehad, ,,rheumatische aandoeningen� vannbsp;gewrichten en ellebogen, en op zijn 2Iste jaar een haematurie.

Ten slotte verschijnt in 1879 nog een Ned. dissertatie te Groningen over haemophilie van J. W. Sytsma. Hierin worden twee gevallennbsp;vermeld van jongens van resp. 11 en 12 jaar oud, waarbij van jongsafnbsp;aan bloedingen zijn opgetreden, ook gewrichtszwellingen bij beiden.nbsp;Van erfelijkheid geeft hij geen overtuigende aanwijzingen. Voortsnbsp;vermeldt hij nog een geval v�,n een meisje van 32 jaar, die vaak bloedingen in allerlei vorm heeft gehad en waarvan 3 broers zijn overledennbsp;aan darmbloedingen. In de familie zijn geen bloeders in ascendeeren-de lijn. De waarschijnlijkheid van haemophilie is dus niet groot.

Langelaan publiceert in het Ned. Tijdschr. v. Gen. van 1875 een ziektegeval, dat hij houdt voor een geval van haemophilie met letalennbsp;afloop. Het betreft een 16-jarig meisje, wier zusters en broeders allennbsp;gezond zijn. Ook bij haar familieleden noch van vader�s- noch vannbsp;moeder�s zijde is deze ziekte voorgekomen. Van haar jeugd af aannbsp;had pati�nte de hevigste neusbloedingen; ten slotte krijgt zij sterkenbsp;uterusbloedingen en slijmvliesbloedingen uit de neus, de mond en hetnbsp;oog. Aangezien hierbij erfelijkheid niet aanwezig is, en het een vrouwnbsp;betreft, die zeker niet homozygoot voor haemophilie kan zijn, moetnbsp;deze ziekte onder een andere haemorrhagische diathese gerangschiktnbsp;worden.

De Nederlandsche publicaties beperken zich verder tot kleine casu�stische mededeelingen in de verschillende tijdschriften.

De laatste jaren verschijnen er verhandelingen van landgenooten, die voornamelijk op het proces der bloedstolling betrekking hebbennbsp;(van Creveld, Bendien, Hecht).

Groote publieke bekendheid heeft de haemophilie gekregen, doordat deze voorkwam in verscheidene vorstenhuizen van Europa.

Uit de publicaties van M. Fischer is bekend geworden, dat de eerste bekende conductor Koningin Victoria van Engeland is geweest, van waaruit de ziekte zich verbreid heeft over de vorstenhuizen vannbsp;Pruisen, Hessen, Teek, Battenberg, Rusland en Spanje.'(Zie blz. 220).

Zeer waarschijnlijk heeft een oom van Koningin Victoria, Ernst I van S.C., ook aan haemophilie geleden, zoodat de eerste bekende conductor de grootmoeder van Koningin Victoria, Augustine v. Reuss-Lobenstein-Ebersdorf, die gehuwd was met Francis van Saxen-Coburg, moet geweest zijn.

Uit deze familie blijkt heel duidelijk de overerving volgens den regel van Nasse.

Er treden gewrichtsbloedingen in deze' familie op; de eenige zoon van den Russischen Czaar, Alexis, had herhaaldelijk kniegewrichts-bloedingen. Zijn ziektegeschiedenis wordt geloofwaardig beschrevennbsp;door zijn goeverneur Gilliard (,,le tragique destirede Nic. II et de sanbsp;familie�) en door Wladimir Poliakoff (,,Trag�die einer Kaiserin�).

Poliakoff geeft nog een vaag bericht over Karei IX, koning van Frankrijk, zoon van Catherina de Medici, waaruit vermoed zou kunnen worden, dat deze aan de bloedersziekte leed, daar hij in 1574 opnbsp;20-jarigen leeftijd aan een doodelijke bloeding zou zijn overleden.

, In die gezinnen, waarin haemophilie voorkomt, is het aantal bloeders onder de zoons gelijk aan dat van de gezonde. De oudstenbsp;dochter van Victoria, die uit haar huwelijk met Keizer Frederik IIInbsp;4 zoons gekregen heeft, is vrij zeker geen conductor geweest. Tweenbsp;van haar zoons, Sigismund en Waldemar, zijn op jeugdigen leeftijdnbsp;overleden. Haar oudste zoon, Keizer Wilhelm II, heeft aan Waardenburg op zijn navraag meegedeeld, dat deze broers niet aan haemophilie zijn overleden.

Hoewel de ,,erfelijke� vorm dezer ziekte de meest voorkomende is, kennen we ook een ,,sporadischen� vorm, waarbij in de ascendentienbsp;geen famihaire aanleg te ontdekken valt. De ziektebeelden komennbsp;echter zoo overeen, dat er geen onderscheid tusschen deze twee vormen gemaakt behoeft te worden.

Tot het meest opvallende symptoom behoort het gemakkelijk en veelvuldig optreden van bloedingen, die zeer slecht tot staan komen,nbsp;ja zelfs den verbloedingsdood ten gevolge kunnen hebben. Dezenbsp;bloedingen kunnen d��r, maar ook z�nder uitwendige oorzaaknbsp;ontstaan. Aangezien de ziekte zich reeds direct na de geboorte mani-festeeren kan, kunnen reeds de physiologische traumata van den kinderleeftijd oorzaak van levensgevaarlijk bloedingen zijn. Hiertoenbsp;behooren de bloedingen bij het afvallen van de navelstreng en bijnbsp;de dentitie.

Elk trauma, �t zij scherp of stomp, kan bij dezen lijder een levensgevaarlijke bloeding geven. De parenchymateuze bloedingen in mond- en neusholte zijn vooral zeer gevaarlijk, omdat het uiterstnbsp;moeilijk is deze te stelpen. Bij intact blijven van de huid kunnen sub-cutane bloedingen (suffusies en suggillaties) vnl. aan de strekzijdenbsp;van de extremiteiten, een zoo hevigen graad bereiken, dat zij groote

pijnlijkheid geven en verlammingen kunnen doen optreden. Andere bloedingen kunnen levensgevaarlijke druk verschijnselen veroorzaken, b.v. intracrani�el, op de trachea in het mediastinum. Ook kannbsp;Usuur van het bot ontstaan door recidiveerend optreden van sub-periostale bloedingen.

Het optreden van spontane bloedingen is langen tijd een twistvraag geweest. Schloeszmann heeft bij zijn groot aantal waargenomen gevallen met zekerheid bloedingen vastgesteld, die door geen enkel trauma waren veroorzaakt (o.a. neusbloedingen, nier- en blaas-bloedingen, maag- en darmbloedingen, gewrichtsbloedingen, bloedingen in de ileopsoasloge).'

Nasse reeds opmerkten. Terwijl normaliter bij een bloeding deze langzamerhand in sterkte afneemt om ten slotte tot stilstand te komen, gebeurt bij den lijder aan haemophilie in het begin hetzelfde;nbsp;echter wanneer de bloeding geheel, (soms na een pauze van 2 X 24nbsp;uur), of nagenoeg geheel tot stilstand is gekomen, begint deze opnieuw. Bruinsma schrijft: ,,het bloed vloeit eigenlijk niet, maar sijpelt door, als uit een spons�, hetgeen dagen achtereen kan voortgaan,nbsp;zonder dat dit te be�nvloeden is.

Het komt voor, dat zoo�n bloeding pas tot stilstand geraakt, wanneer de patient in collapstoestand is gekomen, waarmee dan uiteindelijk het leven van den getroffene nog gered kan worden.

Een gebonden zijn der bloedingen aan bepaalde j aargetijden, is door � schrijvers uit de vorige eeuw vermoed, (Grandidier en v. d. Scheer)nbsp;maar Schloeszmann vindt deze meening onjuist. Wel heeft hij bijnbsp;sommige lijders kunnen vaststellen, dat zij individueel in bepaaldenbsp;tijden meer spontane bloedingen kregen; bij de een �s winters, bij eennbsp;ander in het voorjaar. Fonio heeft dit bij zijn bloeder� niet waargenomen.

In het algemeen zijn bepaalde leeftijden bijzonder gevaarlijk voor de haemophilie. Zoo geldt het tijdperk van de eerste dentitie en vooral ook dat der puberteit (Bruinsma, Sytsma, Schloeszmann e.a.)nbsp;als het gevaarlijkste. Bij het ouder worden, ongeveer na het 22e, 23enbsp;jaar, nemen de symptomen in hevigheid af, maar zonder gevaar zijnnbsp;de bloedingen van een lijder aan haemophilie nooit; zelfs tot op zeernbsp;hoogen leeftijd zijn verbloedingen voorgekomen (Otto, Hoessly-Haerly).

De vraag of een bepaald constitutioneel type meer bij de haemo-philie zou voorkomen, beantwoordt Schloeszmann, in tegenstelling met Grandidier en K. H. Bauer, ontkennend. Evenals bloedingennbsp;bij den lijder traag tot stilstand komen, genezen ook wonden slecht.nbsp;Een slap, hypertrophisch granulatieweefsel wordt gevormd, dat bijnbsp;de genezing weer ernstige gevaren met zich brengt (Schloeszmann).nbsp;Van bijzondere beteekenis is nog het symptoom van de intra-articu-laire bloedingen, omdat deze leiden tot een karakteristieke gewrichts-verandering (,,bloedersgewricht�). Reeds vroeg waren deze veranderingen aan de gewrichten bekend, maar zij werden aan een bijkomstige rheumatische aandoening toegeschreven (v. D. Scheer, Grandidier). Eerst tegen het einde van de vorige eeuw werd de ware oorzaak herkend. Deze gewrichtsbloedingen kunnen vroegtijdig beginnen. Zij komen in de eerste levensjaren of soms pas bij de puberteitnbsp;te voorschijn. Door een gering, vaak slechts physiologisch traumanbsp;kunnen deze ontstaan en zich zoo dikwijls herhalen, dat de zwaarstenbsp;misvormingen hiervan het gevolg kunnen zijn. Door K�nig wordennbsp;drie stadi�n onderscheiden:

3. nbsp;nbsp;nbsp;dat der regressie, waarbij deformaties en contracturen kunnennbsp;optreden. Zoowel patholoog-anatomisch als r�ntgenologisch zijn typische veranderingen hierdoor het gevolg.

Hoewel de gewrichtsverschijnselen als een fundamenteel symptoom bij de diagnose haemophilie moeten worden beschouwd, komen deze niet bij alle lijders voor. Het is zelfs zoo, dat het verschijnsel bijnbsp;bepaalde families zeer veelvuldig voorkomt, terwijl het bij andere geslachten in het geheel niet gevonden wordt, o.a. bij de bloeders vannbsp;Calmbach, waarbij Schloeszmann in 7 van zijn 23 W�rttembergschenbsp;families geen gewrichtsbloedingen vond.

Het haematoom kan bijzonder gevaarlijke complicaties veroorzaken ; door druk op zenuwen kunnen b.v. sensibiliteits- en mobiliteits-stoornissen optreden, waarbij spieratrofie, contractuurverschijnse-len, ja zelfs gangreen van een extremiteit is waargenomen.

Bloedingen in de ileopsoasloge geven het ileo-psoassyndroom; hypaesthesie en verlamming van de n. femoralis, flexiestand vannbsp;het bovenbeen, verlamming van de quadriceps.

een locale peritonitis (appendicitis) doen denken. Zelfs zonder dat operatief ingegrepen wordt, kan de lijder hieraan doodbloedennbsp;(ScHLOESZMANN geeft daarvan verscheidene voorbeelden). Hersenbloedingen kunnen halfzijdige verlammingen geven, terwijl somtijdsnbsp;epilepsie ontstaat.

Bijzonder gevaarlijk zijn voor den bloeder nog de spontane perforatie en de infectie van het haematoom, waardoor in beide gevallen de bloedingen weer opnieuw kunnen optreden (Schloeszmann) .

Ten slotte komt nog het bloedonderzoek ter sprake. Bloedanalysen bij de haemophilie hadden in de vorige eeuw reeds aan het licht gebracht, dat aan de quantiteit en de samenstelling van de bekendenbsp;vormelementen geen afwijkingen te vinden zijn (Wachsmuth).

Sahli stelde in 1905 de voornaamste afwijking ,,de verlangzaamde bloedstolling� in het middelpunt van de belangstelling, een symptoom van groote waarde voor de differentieel diagnose ten opzichtenbsp;van andere haemorrhagische diathesen.

Begint bij normaal bloed de stolling na 10 min., om na 15 min. volledig te zijn, zoo begint de stolling van het bloed van den bloeder pas na 20 of 30 min., terwijl de volledige stolling soms pas na uren optreedt. Ook is de hoedanigheid van het stollingsproduct zeer minderwaardig (Fonio, Schloeszmann).

Hoewel de verlangzaming van de bloedstolling geen absolute maatstaf is ter beoordeeling van den ernst van het lijden, kan dit verschijnsel vooral in de minder zware vormen zeer zeker als maatstaf gebruikt worden (Schloeszmann). Ook is de stollingstijd in elk afzonderlijk geval niet een vaste waarde; deze is aan groote periodiekenbsp;veranderingen onderhevig. Waarop de oorzaak van de stollingsver-langzaming berust, is nog slechts ten deele duidelijk.

Volgens de fermentatieve theorie over de bloedstolling, (door Schmidt en Morawitz opgesteld), welke als schema nog gebruiktnbsp;wordt, heeft de stolling als volgt plaats; het in het bloedplasma zichnbsp;bevindende thrombinogeen (prothrombine of serozym) wordt ondernbsp;invloed van de uit de thrombocyten vrijkomende thrombokinasenbsp;(thrombozym-cytozym-een �phospholipid of the nature of cephahne�nbsp;Howell) bij aanweziglieid van calcium-ionen omgezet in thrombine.

Deze thrombine vormt met het in het plasma aanwezige fibrino-geen de fibrine. Is de stolling afgeloopen, dan wordt de aanwezige thrombine omgezet in een onwerkzame metathrombine.

Hoewel er veel verschil van meening is over de voorstadia van de thrombine, zijn nagenoeg alle onderzoekers het erover eens, dat denbsp;stollingsanomalie bij de haemophilie niet gelegen is in een quantita-tieve oorzaak, maar in een functioneele, die ligt hetzij in het bloedplasma, hetzij in de bloedcellen.

De plasmatische theorie zoekt de oorzaak meer in de voorstadia van de thrombine, die.in het plasma aanwezig is, terwijl de cellulairenbsp;theorie deze daarentegen zoekt in de thrombozym- of thrombokinase-leverende bloedcellen. (Sahli en Fonio).

Sahli vond, dat toediening van normale bloedcellen de stolling van het haemophiele bloed sterk bevordert, terwijl toevoeging vannbsp;haemophiele bloedcellen dit slechts in zeer geringe mate doet. Foni�nbsp;heeft deze onderzoekingen voortgezet en de thrombocyten ge�soleerd.

Hij nam waar, dat de haemophiele plaatjes een verhoogde resistentie toonden (o.a. ten opzichte van aq.dest.), waardoor er moeilijker en langzamer afgifte plaats vond van de thrombokinase. Ook Minot,nbsp;Glanzmann, Addis en W�hlisch zijn deze meening toegedaan.

Wordt een lysis van de haemophiele plaatjes veroorzaakt door bevriezing, door toevoeging van aq.dest. of van hypertonische zoutoplossing, (Govaerts en Gratia) , dan blijkt, dat deze plaatjes de stolling van het haemophiele bloed binnen normale grenzen doen verloopen.

Door de abnormale stabiliteit geven dus de thrombocyten de thrombokinase vertraagd af, waardoor de thrombinevorming slechtsnbsp;langzaam geschiedt. Het gevolg is, dat de omzetting van het fibrino-g�en in fibrine gefractioneerd plaats heeft, afhankelijk van de telkensnbsp;gevormde hoeveelheden thrombine.

Het feit, dat spontane bloedingen en bloedingen na een gering trauma bij haemophilie voorkomen, heeft het vermoeden doen rijzen, dat er misschien toch een vaatfactor mede aansprakelijk is te stellen voornbsp;de bloedingen.

Tot voor korten tijd waren echter nimmer afwijkingen aan de vaten gevonden; het symptoom van Rumpel-Leede was nooit positief, zoodat zoowel Schloeszmann als Fonio den vaatfactor afwijzen.nbsp;Hecht heeft echter herhaalde malen in perioden van sterk verhoogde 'nbsp;bloedingsneiging een positieve Rumpel-Leede en een verlengdennbsp;bloedingstijd gevonden. Deze meent dan ook vaatafwijkingen te kunnen waarnemen.

rijk diagnosticum is ter herkenning van de haemophilie, zijn hierop wel uitzonderingen bekend. Zelfs zijn er gevallen beschreven, waarbijnbsp;de verlengde stollingstijd met een normaal aantal thrombocytennbsp;af wisselt met perioden van normalen stollingstijd en verminderd aantal thrombocyten (Pickering, Minot en Lee).

E�n der door mij beschreven gevallen vertoont deze eigenaardigheid. (Familie E).

Ook bij de conductoren zijn langere stollingstijden dan normaal gevonden; dit is echter zeker niet bij allen het geval. Fonio heeft bijnbsp;hen waargenomen, dat er soms bij den verlengden stollingstijd g��n,nbsp;bij normalen stollingstijd, w�l klinische symptomen aanwezig waren.

Verlengde stollingstijd en neiging tot bloedingen zijn ook bekend bij een tekort aan vitamine K in het bloed. Dit veroorzaakt een tekortnbsp;aan prothrombine. Deze aandoening laat zich prompt genezen doornbsp;toediening van vitamine K; bij haemophilie heeft het echter geennbsp;enkel gunstig effect.

Hoewel de haemophilie een scherp omschreven ziekte is en men na nauwkeurig algemeen onderzoek verschillende oorzaken voor hae-morrhagische diathesen zooals leucaemie�n, splenomegalie, leverde-generaties, infectieziekten, purpuravormen en avitaminosen kan uitsluiten, zijn er desalniettemin een aantal ziektebeelden, waarvan denbsp;differentiatie moeilijkheden kan geven.

Tot deze groep van ziektebeelden behooren: de morbus maculosis Werlhofii.nbsp;de'hereditaire thrombasthenie van Glanzmann.nbsp;de constitutioneele thrombopathie van Willebrandt.nbsp;de erfelijke teleangiectasie�n van Rendu-Osler.

De ziekte van Werlhof is een niet-familiaire of niet-hereditaire haemorrhagische diathese, voorkomende bij mannen en vrouwen.

welke uitsluitend gekenmerkt wordt door het spontane optreden van huid- en slijmvliesbloedingen zonder symptomen van een anderenbsp;ziekte, die oorzaak der bloedingen zou kunnen zijn. Bij het bloedonderzoek wordt bijna steeds een vermindering van het aantal throm-bocyten, een normale stollingstijd, een verlengde bloedingstijd, ehnbsp;een onvoldoende retractie van de bloedkoek gevonden (van Andel) .

De hereditaire thrombasthenie (Glanzmann) komt zoowel bij mannen als vronwen voor. De neiging tot bloedingen vertoont sterke overeenkomst met die van den lijder aan de ziekte van Werlhof. Denbsp;bloedingstijd is verlengd, de stollingstijd normaal. Het aantal bloed-plaatjes is normaal; morphologisch en physiologisch vertoonen zijnbsp;veranderingen.

De constitutioneele thrombopathie (Willebrandt) is eveneens een hereditaire ziekte, voorkomend bij mannen en vrouwen. De neiging tot bloedingen is hier ook aanwezig. De bloedingstijd is verlengd; stollingstijd en aantal bloedplaatjes normaal. Deze ziekte lijktnbsp;veel op die van Glanzmann. Misschien wordt door beide onderzoekers dezelfde ziekte bedoeld (Goudsmit).

Bij de hereditaire teleangiectasie�n, die zoowel bij mannen als vrouwen voorkomen, worden in mond, neus en aangezicht uitgezettenbsp;vaatjes gevonden, die doOr weinig stennweefsel zijn omgeven. Hieruitnbsp;kunnen veelvuldig bloedingen optreden (meestal na het 8e jaar).nbsp;Bloedingen op andere plaatsen komen niet voor. De aandoening isnbsp;dominant erfelijk.

Hoewel met de beschrijving van enkele groote families, die van T e n n a (door Hoessly en Hoessly-Haerly), die uit W a 1 dnbsp;(door Stahel, Pfenninger), die van C a 1 m b a c h (door Schloesz-MANN en Studt) etc., zeer waardevol studiemateriaal bekend is geworden over de wijze van overerving, waren er reeds vroege nauwkeurige waarnemingen van beperkter omvang, die tot juiste gevolgtrekkingen geleid hebben.

De oudste Isra�lietische geschriften vermeldden reeds, dat wanneer twee broers van moeder�s zijde gestorven waren aap verbloeding bij de besnijdenis, de derde niet besneden mocht worden, terwijl de

halfbroers uit een tweede huwelijk van den vader weer wel besneden mochten worden.

,,a surprising circumstance that the males only are subject to this strange affection�, en ,,although the females are exempt, they are stillnbsp;capable of transmitting it to their male children,�

,,Die Frauen aus jenen Familien iibertragen von ihren Vatern her, auch wenn sie an Mannern aus anderen mit jener Neigung nicht behaftete Familie verheiratet sind, ihren Kindern die Neigung. An ihnen selbst undnbsp;�berhaupt an einer weiblichen Person einer solchen Familie aussert sichnbsp;eine solche Neigung niemals.�

Deze regel van Nasse zou vermoedelijk onbeperkt geldig zijn gebleven, zoo niet Lossen bij zijn studie over de bloeders van Kirch-heim bij Heidelberg (familie Mampel) tot de volgende stelling gekomen was:

,,die Anlage zu Blutungen werden nur durch Frauen �bertragen, die selbst keine Bluter sind; nur Manner sind Bluter, vererben aber wenn sienbsp;Frauen aus gesunder Familie heiraten, die Bluteranlage nicht.�

In de eerste publicatie van Lossen (1876) is deze stelling niet gemaakt, terwijl hij in zijn tweede grootere publicatie onvoldoende bewijzen ervoor heeft, daar in zijn stamboommateriaal weinig kleinzoons van bloeders voorkomen.

Toch heeft deze stelling langen tijd als een zoo vaststaande gegolden, dat K. H. Balee ze de ,,empirische Vererbungsregel der Hamo-philie� noemde.

ScHLOESZMANN en Hoessly hebben met hun stamboommateriaal bewezen, dat de regel van Lossen voor de haemophilie niet opgaat,nbsp;zoodat het nu zeker is, dat de regel van N.a.sse juist is, nl. dat ooknbsp;zieke mannen de ziekte via hun dochters op hun kleinkinderen kunnen overdragen.

Bij vier van de bloedersfamilies, door mijzelf waargenomen, is het eveneens duidelijk, dat de mannen via hun dochters de ziekte kunnennbsp;overdragen op hun kleinzoons, terwijl ook de stamboom van denbsp;Europeesche vorstenhuizen er een voorbeeld van is.

Haemophilie bij de vrouw, waaronder we dan moeten verstaan een ziektebeeld gelijkwaardig aan dat van den man (met doodelijke bloedingen, gewrichtsbloedingen, enz.), is tot nog toe niet met zekerheidnbsp;gevonden.

Otto vermeldt reeds in 1803, dat ,,females are free�, en Nasse schrijft in 1820 ,,an ihnen (die Frauen) selbst und �berhaupt an einernbsp;weiblichen Person jener Familie aussert sich eine solche Neigung zurnbsp;t�dtlichen Blutungen niemals.� Onderzoekers als Lossen, Naegeli,nbsp;Bullock en Fildes, Schloeszmann, Hoessly-Haerly, e.a. nemennbsp;ook aan, dat echte haemophilie bij de vrouw niet voorkomt.

In de door mijzelf onderzochte families bleek er bij navraag geen enkel geval van bloeding met een gevaarlijk karakter bij de geleidsters bekend te zijn.

De ziekte is echter in ge�soleerde streken, zooals Tenna in Graub�n-den, Wald in kanton Z�rich, Kirchheim bij Heidelberg (fam. Mam-pel), Calmbach-H�fen in W�rttemberg, Wiebelskirchen bij Neunkir-ch�h in het Saargebied) zeer frequent voorgekomen; daar het huwen van verwanten onderling wel moet hebben plaats gehad,nbsp;en bovendien de huwelijkskansen van een lijder buiten zijn familiekring veel minder gemakkelijk geweest moeten zijn, is het onwaarschijnlijk, dat een bloeder-conductor-huwelijk nooit zou zijn geslotennbsp;geweest, al is ons dit niet bekend. Voor het feit, dat er nimmer eennbsp;vrouwelijke lijderes aan haemophilie bekend is geworden, heeft K. Hnbsp;Bauer als verklaring aangenomen, dat het gen voor haemophilie alsnbsp;een recessieve letaalfactor te beschouwen zou zijn.

Komt dus bij een vrouwelijke lijderes'X'X' deze factor in dubbele dosis voor, dan zou het leven voor dat individu onmogelijk zijn.

Het blijft echter vaststaan, dat nog nooit met zekerheid een bloeder-conductor-huwelijk aangetoond is kunnen worden, zoodat het practische bewijs ten eenenmale ontbreekt.

In de geschiedenis zijn twee bloeder-conductor-huwelijken verondersteld. Het eerste is dat uit de familie Mampel, die Lossen in 1877 beschreven heeft, waarbij Klug heeft moeten vaststellen, dat de genoemde vader in dat huwelijk in werkelijkheid geen bloeder was.

Verder heeft men langen tijd gemeend (o.a. Schloeszmann), dat in het geslacht van Wald een bloeder-conductor-huwelijk zou zijn voorgekomen, maar Pfenninger heeft kunnen vaststellen dat de vadernbsp;geen lijder aan haemophilie is geweest.

Hoewel dus door de meeste onderzoekers haemophilie bij de vrouw niet aangenomen wordt, blijft de heterozygote vrouwelijke conductornbsp;zich somtijds daardoor kenmerken,dat zich bij haar lichte symptomennbsp;manifesteeren, zooals heviger bloedingen bij menstruatie en partus,nbsp;abnormale mond- en neusslijmvliesbloedingen en subcutane bloedingen, terwijl ook wel lichte bloedstollingsafwijkingen waargenomennbsp;zijn. Deze afwijkingen toonen dus een zeer verzwakt haemophielnbsp;karakter. Volgens Schloeszmann komt er bij meer dan de helft dernbsp;conductoren geen enkele afwijking voor. Ook bij de door G�ndernbsp;onderzochte conductoren werden bij het meerendeel geen afwijkingennbsp;gevonden. Studt merkt bij de meeste zijner onderzochte conductorennbsp;(27) lichte afwijkingen op.

Van de 34 conductoren, die Schloeszmann beschrijft, zijn er 16 met bloedingsneiging en van de 15, door Fonio beschreven, komen ernbsp;6 met bloedingsneiging voor.

De vermoedelijke verklaring van het verschijnsel van de vrouwelijke ,,bloeder� is het waarschijnlijk onvoldoende domineeren van den normalen factor; wij kunnen dit dus rekenen tot het verschijnsel vannbsp;intermediaire overerving.

Schloeszmann neemt als verklaring aan (in navolging van Siemens), dat gedeeltelijke dominantiewisseling (,,manifestations-schwankung�) de oorzaak is voor de afwijkingen bij de heterozygote vrouw. In deze gevallen domineert niet, zooals gewoonlijk, het gezonde X-chromosoom volledig, maar het erfelijk-belaste X-chromosoomnbsp;domineert gedeeltelijk.

Uit het feit, dat bepaalde symptomen in de eene familie veel, in de andere familie in het geheel niet voorkomen (b.v. het bloedersge-wricht, neusbloedingen, maag-, darm- en nier bloedingen), dat verdernbsp;de ernst' van de ziekte in de eene familie grooter is dan in de andere,nbsp;dat er symptoomrijke en symptoomarme families zijn, ja ook, dat de

stoUingsafwijkingen in een bepaalde familie overeenkomst hebben, meent Schloeszmann een familiair type voor haemophilie te mogennbsp;aannemen.

Schloeszmann zoekt de verklaring hierin, dat er verschillende allelen van het gen voor haemophilie hiervoor aansprakelijk te stellennbsp;zijn.

Hij neemt dus multipele allelie aan, wat ook Just bij haemophilie verondersteld had.

G�nder heeft eveneens bij zijn bloeders dit familiaire type opgemerkt. Fonio echter niet; deze vond wel enkele stammen met zware, andere met lichtere symptomen. Er waren echter ook uitzonderingen..

Lenz heeft een andere verklaring hieromtrent (zie R. G�nder) en meent, dat het verschillend familiebeeld berust op medewerking vannbsp;nevengenen. Dit zou analoog zijn aan hetgeen Nilsson-Ehle gevonden heeft voor de nuances van de zwarte kleur van het kaf der wintertarwe, die tot stand komen door de samenwerking van een hoofd-gennbsp;met verschillende andere genen, die als bijwerking ook de zwartenbsp;kleur van het kaf be�nvloeden. Deze heeft hierop in 1909 zijn poly-merietheorie opgesteld.

Het pathogene haemophilie-gen zou bij alle lijders gelijk zijn, maar de nevengenen zouden het karakteristieke familiaire beeld bepalen,nbsp;zooals deze ook normaliter de onderlinge verschillen bepalen.

Wanneer b.v. een haemophilie-gen tezamen met een aanleg voor een gevoelige huid optreedt, dan zouden in deze familie de huidbloe-dingen frequenter zijn.

Zou er een aanleg aanwezig zijn voor teleangiectasie�n, dan zouden meer de neus-, nier- of darmbloedingen het beeld beheerschen. Dezenbsp;theorie is echter niet waarschijnlijk, daar die nevengenen intrafami-liair niet steeds meegaan, tenzij ook weer verondersteld moet worden,nbsp;dat zij gekoppeld in hetzelfde chromosoom voorkomen.

Het feit, dat er steeds weer bloeders opduiken, waarbij in het geheel geen erfelijke samenhang met een bloedersfamilie te vinden is, is vooral van genetisch standpunt van het allergrootste belang. In hetnbsp;medische spraakgebruik worden deze gevallen betiteld met het woord

�sporadisch�, waarbij dan voorondersteld wordt, dat er geen erfelijke samenhang te vinden zou zijn.

Klinisch zijn de ziektebeelden bij dezen vorm precies dezelfde als bij den erfelijken; bijna altijd treden gewrichtsbloedingen op en denbsp;stollingsverlangzaming is bijzonder sterk (Schloeszmann). Een opvallend verschijnsel is, dat het ziektebeeld ernstiger is.

Wij moeten bij eiken sporadischen bloeder de mogelijkheid voor oogen houden, dat hij via moeder, grootmoeder, enz. toch af te leidennbsp;is van een erfelijke generatie. Er zijn echter te veelvuldig nauwkeurignbsp;bestudeerde gevallen beschreven (Schloeszmann en Eonio), waaruitnbsp;� met zekerheid een nieuw ontstaan der haemophilie moet worden geconcludeerd. Mannen, lijdende aan haemophilie, nemen in het algemeen slechts in geringe mate aan de voortplanting deel; dientengevolge zou de haemophilie spoedig moeten uitsterven. Uit de mij bekende 50 stamboomen blijkt dit duidelijk; ook de groote stamboomnbsp;uit Z.-Afr., die van Tenna en de Japansche stamboomen zijn ernbsp;duidelijke voorbeelden van. In de practijk is dit niet het geval, hetgeen pleit voor een nieuw ontstaan van haemophilie. Haldane neemtnbsp;aan, dat hiervoor een mutatie aansprakelijk is te stellen.

Van de 10 stammen, die Eonio beschreven heeft, moet hij er 3 tot de sporadische haemophilie rekenen. Deze onderscheiden zich nochnbsp;klinisch noch ten opzichte van de stollingsafwijking van den heredi-tairen vorm.

Eonio neemt het bestaan van een latente haemophilie aan. Het is hem nl. gebleken, dat twee broers van een bloeder (die zeer uitgesproken klinische en haematologische afwijkingen bezat), dezelfdenbsp;haematologische afwijkingen vertoonden, d.w.z. abnormale resistentie van hun thrombocyten en verlenging van den stollingstijd, zondernbsp;dat zij overigens de bloedersneiging bezaten. Hij geeft geen uitleg vannbsp;dit voor een verklaring zeer moeilijke biologische probleem. Denbsp;lijder IH12 uit de familie J (zie blz. 194) doet denken aan eennbsp;geval van latente haemophilie.

Zoowel Tabitha Hoessly-Haerly als Bauer namen bij de bloeders een grooter aantal geboorten waar dan bij de niet-bloeders. Ook Fonio zag in Bern, waar over het geheel genomen het kinderaantal groot is, bij de lijders aan haemophilie een nog grooter aantal.nbsp;Bauer maakt zelfs de veronderstelling, dat dit veroorzaakt wordtnbsp;door het feit, dat er koppeling zou bestaan tusschen den factor voornbsp;haemophilie en een eventueelen vruchtbaarheidsfactor.

Schloeszmann en Fonio wijzen dit af en zoeken de verklaring in het feit dat, waar de kans op het verlies van kinderen grooter is, denbsp;ouders dit bewust ^ onbewust compenseeren door meer kinderen tenbsp;verwekken.

In een voorafgaand hoofdstuk is reeds vermeld, dat mutatie als oorzaak aangenomen moet worden. Haldane is zelfs de meening toegedaan, dat de haemophilie op natuurlijke wijze door selectie welnbsp;spoedig zou moeten verdwijnen, indien niet telkens opnieuw de ziektenbsp;door mutatie te voorschijn kwam.

Hij maakt een berekening van de frequentie hiervan voor de bevolking van Londen en komt tot de conclusie, dat op ongeveer ��n van de 50.000 levens een mutatie van haemophilie moet optreden. Tevensnbsp;meent hij, dat er zelfs twee allelomorphen voor haemophilie op dezelfde locus door mutatie ontstaan, en wel een ernstige en een mindernbsp;ernstige vorm, waarbij hem opgevallen is, dat de ernstige vorm ,,major haemophilics� vaker door mutatie ontstaat dan de minder ernstige ,,minor'haemophilics�. Dat het eene type door mutatie meernbsp;optreedt dan het andere, is o.a. ook bekend bij de mutatie van de oogkleuren van Drosophila, waarbij de mutatie van de witte kleur frequenter is dan die van al de andere allelomorphe kleuren tezamen.

Volgens zijn berekening zouden zelfs bij den mensch frequenter spontane mutaties optreden dan bij Drosophila melanogaster. Sirksnbsp;acht de hypothese van Haldane onvoldoende gefundeerd.

afwijkingen voorkomt, zelfs bij afwijkingen, die gewoonlijk dominant overerven, is de mutatie wel zeer waarschijnlijk.

Een andere mogelijkheid voor het constant blijven van het aantal lijders aan haemophilie (ondanks het feit, dat de mannen minder aannbsp;de voortplanting zullen kunnen deelnemen door sterfte op jeugdigennbsp;leeftijd), zou g�legen kunnen zijn in de sterkere vruchtbaarheid vannbsp;de conductor en de overgebleven mannelijke haemophilielijders; dit isnbsp;ook vaak verondersteld o.a. door Lossen, Grandidier, Bullock amp;nbsp;Fildes, Hoessly-Haerly, K. H. Bauer.

Dit laatste is waarschijnlijk onjuist, aangezien bij elk erfelijkheids-onderzoek het gevaar bestaat de bijzonder sprekende gevallen met grooten kinderrijkdom wel te vermelden, daar^tegen de gevallennbsp;met weinig kinderen geheel weg te laten, terwijl deze voor de statistiek toch van even groot belang zijn. Davenport en Lenz wijzennbsp;hier eveneens op.

Ten slotte is de vraag ,,hoe ontstaat haemophilie ?� slechts verlegd. Over het probleem ,,hoe ontstaan mutaties�, eventueel ,,crossingnbsp;over�, is nog weinig met zekerheid bekend. Wij weten mutaties doornbsp;bestraling te verwekken, maar om nu de,,kosmische stralen� ervoornbsp;aansprakelijk te stellen, schijnt wel al te gemakkelijk.

De eventueele mutatie kan zijn opgetreden bij de conductor (Bogg, Fonio, V. Senduk), maar eveneens is het mogelijk, dat dit reeds bijnbsp;de grootmoeder is geschied.

Het is bekend, dat waarschijnlijk haemophilie in Noord-Europa frequenter optreedt dan in Zuid-Europa. Dat haemophilie bijnbsp;Joden vaker zou voorkomen dan bij niet-Joden, is te betwijfelen.nbsp;Dit berust waarschijnlijk op de besnijdenis. Evenmin lijkt het mijnbsp;juist om op grond van het feit, dat de eerste vermeldingen van Jood-schen kant zijn, te veronderstellen, dat zich daar de ziekte het eerstnbsp;geopenbaard zou hebben.

Behalve het vrij frequent voorkomen bij deze blanke rassen komt haemophilie ook bij het gele ras in Japan voor.

Tot nog toe hebben alle therapeutische maatregelen slechts matig voldaan, hetgeen wel blijkt uit het zeer groote aantal, dat beproefd

1. nbsp;nbsp;nbsp;behandeling van de bloeding, hetzij door locale, hetzij door meernbsp;algemeene maatregelen.

a. nbsp;nbsp;nbsp;mechanische behandeling. Hiertoe behoort de algemeene wond-behandeling met drukverband, waarvoor bij alveolairbloedingennbsp;een speciaal kurkdrukverband nog te noemen valt. Wanneer denbsp;wondranden scherp zijn en de wond geheel af te klemmen is, isnbsp;hiervan eenig nut te verwachten.

b. nbsp;nbsp;nbsp;Cauterisatie. Volgens Schloeszmann is deze behandeling niet geheel onbruikbaar, volgens Grandidier twijfelachtig. Zij geeftnbsp;vaak nabloedingen na afstooting van de korst.

c. nbsp;nbsp;nbsp;plaatselijke stelping door stollingsbevorderende middelen, gede-fibrineerd bloed, serum (Weil), weefselextracten zooals struma-extract (Schloeszmann), coaguleen (10%), door Fonio uitnbsp;thrombocyten bereid, claudeen (2^%) door Fischl uit de longnbsp;verkregen, cephalin (Howell), yivokoll (runderbloedplasma),nbsp;citraat bloed, stryphnon gaas (een synthetisch adrenalin-praepa-raat, dat vaatvernauwing geeft). Bij de haemophiele bloedingennbsp;zijn deze middelen door enkele onderzoekers met resultaat toegepast, door andere zonder eenig resultaat. Sahli meende succesnbsp;te zien van 2% gelatine drukverbanden.

colostrum is minder werkzaam; de moedermelk, nadat de lactatie 14�30 dagen aan den gang is, werkt volgens Sol� het beste; na moedermelk is van de dieren schapenmelk het meestnbsp;werkzaam.

g. pectinepraeparaten als Sangostop zijn volgens sommige publicaties met succes, in andere zonder succes toegepast.

In het algemeen wordt een met het middel ge�mpregneerde tampon onder drukverband op de wond aangebracht, waarna men genezingnbsp;onder de korst tracht te bewerkstelligen.

Als het beste en meest doeltreffende middel moet de bloedtransfusie genoemd worden, (Schloeszmann, Fonio, Jones en Tocantins) innbsp;hoeveelheden van 100�300 cc. Verder wordt als zeer werkzaam bevonden intramusculaire injecties van bloed 20 cc., met goed gevolgnbsp;door Jones en Tocantins aangewend. Dan zijn er nog de volgendenbsp;middelen:

Plaatjeshoudend bloedplasma, vrij van erytrocyten en leucocyten, door Fonio gebruikt.

Serum. (Weil) 15 cc. intraveneus en subcutaan tot 30 cc. Citraatplasma (Feissly, Payne, Frank, Hartman).

A.T. 10, waardoor langdurige stijging van den kalkspiegel in het bloed wordt verkregen. Dit middel is door Pfenninger aangewend.nbsp;R�ntgenbestraling van de milt (Schloeszmann, Stephan).nbsp;Congorood (Waldorp en Alvarez) 2% oplossing intraveneus 0,5 cc.nbsp;Citras natricus (Kreiner amp; Schurer)'.

Hormonale therapie: corpus luteumhormoon intramusculair, ovarium extract (Koesis Hasskoo), folliculine.

Ter behandeling van de algemeene bloedingsneiging zijn jaren achtereen kleine aderlatingen van 100�200 cc. toegepast (Weil,nbsp;Lawson amp; Graybeal).

In ons land is momenteel bij veel lijders een door Hecht samengesteld haemostypticum in gebruik, dat subcutaan wordt toegediend. Het bleek bij mijn navraag door veel bloeders met succes gebruikt tenbsp;worden, aangezien het hun bloedingen zeer bekortte.

Dit haemostypticum is een eiwitvrij praeparaat uit planten bereid. De chemische constitutie ervan is onbekend (Hecht). Het praeparaat kan zoowel subcutaan als intraveneus worden toegediend. Het mag echter in geen geval intramusculair worden aangewend.

daar dit bloedingen kan veroorzaken. Zelfs operaties zijn na voorafgegane toediening van dit praeparaat bij bloeders mogelijk gebleken.

Ook zou bij regelmatige toediening de algemeene bloedingsneiging van de pati�nten afnemen (Hulst) .

Geschiedenis

De oudste vermelding is volgens Polack een geval van totale kleurenblindheid, dat door Daub�ny in 1684 is gepubliceerd.

De eerste mededeeling van parti�ele kleurenblindheid komt van Engelsche zijde. We vinden haar in een brief van Mr. Joseph Hud-dart aan zijn vriend Rev. Joseph Priestley, welke is opgenomen innbsp;de ,,Philosophical Transactions of the Royal Society of London, Vol.nbsp;42, 1777.

Daarin wordt beschreven de kleurenblindheid van een zekeren Harris, die met twee broers kleurenblind was, terwijl dit gezin verdernbsp;nog bestond uit twee broers en een zuster, die deze afwijking nietnbsp;bezaten. Deze brief luidt als volgt;

When I had the pleasure of waiting on you last winter, I had hopes before now of giving you a more perfect account of the peculiarity of vision whichnbsp;I then mentioned to you, in a person my acquaintance in the North: however, if I give you now the best I am able, I persuade myself you willnbsp;pardon the delay.

I promised to procure you a written account from the person himself, but this I was unfortunately disappointed in, by his dying suddenly of anbsp;pleurisy a short time after my return to the country.

You will recollect I told you that this person lived at Maryport in Cumberland, near which place, viz. at Allonby, I myself live, and having known him about ten years have had frequent opportunities of conversing withnbsp;him. His name was Harris, by trade a shoe-maker. I had often heard fromnbsp;others that he could discern the form and magnitude of all objects verynbsp;distinctly, but could not distinguish colours. This report having excited mynbsp;curiosity, I conversed with him frequently on the subject. The account henbsp;gave was this: That he had reason to believe other persons saw something

in objects which he could not see; that their language seemed to mark qualities with confidence and precision, which he could only guess at withnbsp;hesitation, and frequently with error. His first suspicion of this arose whennbsp;he was about four years old. Having by accident found in the street anbsp;child�s stocking, he carried it to a neighbouring house to inquire for thenbsp;owner: he observed the people called it a red stocking, though he did notnbsp;understand why they gave it that denomination, as he himself thought itnbsp;completely described by being called a stocking. The circumstance, however, remained in his memory, and together with subsequent observations led him to the knowledge of his defect. As the idea of colours isnbsp;among the first that enters the mind,it may perhaps seem extraordinarynbsp;that he did not observe his want of it still earlier. This, however, may innbsp;some measure be accounted for from the circumstance of his family beingnbsp;quakers, among whom a general uniformity of colours is known to prevail.

He observed also that, when young, other children could discern cherries on a tree by some pretended difference of colour, though he could onlynbsp;distinguish them from the leaves by their difference of size and shape. Henbsp;observed also, that by means of this difference of colour they could see thenbsp;cherries at a greater distance than he could, though he could see othernbsp;objects at as great a distance as they; that is, where the sight was notnbsp;assisted by the colour. Large objects he could see as well as other persons;nbsp;and even the smaller ones if they were not enveloped in other things, as innbsp;the case of cherries among the leaves.

I believe he could never do more than guess the name of any colour; yet he could distinguish white from black, or black from any light or brightnbsp;colour. Dove or strawcolour he called white, and different colours he frequently called by the same name: yet he could discern a difference betweennbsp;them when placed together. In general, colours of an equal degree ofnbsp;brightness, however they might otherwise differ, he frequently confoundednbsp;together. Yet a striped ribbon he could distinguish from a plain one; butnbsp;he could not tell what the colours were with any tolerable exactness. Darknbsp;colours in general he often mistook for black, but never imagined white tonbsp;be a dark colour, nor a dark to be a white colour.

He was an intelligent man, and very desirous of understanding the nature of light and colours, for which end he had attended a course of lectures in natural philosophy.

He had two brothers in the same circumstances as to sight; and two other brothers and sisters who, as well as their parents, had nothing of thisnbsp;defect.

One of the first mentioned brothers, who is now living, is master of a trading vessel belonging to Maryport. I met with him in December 1776,nbsp;at Dublin, and took the opportunity of conversing with him. I'wished tonbsp;try his capacity to distinguish the colours in a prism, but not having onenbsp;by me, I asked him. Whether he had ever seen a rainbow? He replied, Henbsp;had often, and could distinguish the different colours; meaning only, thatnbsp;it was composed of different colours, for he could not tell what they were.

I then procured and shewed him a piece of ribbon: he immediately, without any difficulty, pronounced it a striped and not a plain ribbon. Henbsp;then attempted to name the different stripes: the several stripes of whitenbsp;he uniformly, and without hesitation, called white: the four black stripesnbsp;he was deceived in, for three of them he thought brown, though they werenbsp;exactly of the same shade with the other, which he properly called blacknbsp;He spoke, however, with diffidence as to all those stripes; and it must benbsp;owned, the black was not very distinct: the light green he called yellow;nbsp;but he was not very positive: he said, ,,I think this is what you call yellow.�nbsp;The middle stripe, which had a slight tinge of red, he called a fort of blue.nbsp;But he was most of all deceived by the orange colour; of this he spoke verynbsp;confidently, saying, ,,This is the colour of grass; this is green.� I alsonbsp;shewed him a great variety of ribbons, the colour of which he sometimesnbsp;named rightly, and sometimes as differently as possible from the truenbsp;colours.

I asked him, Whether he imagined it possible for all the various colours he saw, to be mere difference of light and shade; whether he thought theynbsp;could be various degrees between white and black; and that all coloursnbsp;could be composed of these two mixtures only ? With some hesitation henbsp;replied, No, he did imagine there was some other difference.

I could not conveniently procure from this person an account in writing; but I have given his own words, having set them down in writing immediately. Besides, as this conversation happened only the 10th of last month,nbsp;it is still fresh in my memory. I have endeavoured to give a faithful account of this matter, and not to render it more wonderful than it really is.nbsp;It is proper to add, that the experiment of the striped ribbon was made innbsp;the day-time, and in good a light.�

dat hij roode en zwarte kousen niet van elkaar kon onderscheiden, dat hij kersen niet door hun kleur tusschen de bladeren van de hoornen kon opmerken, maar het hem alleen door den vorm mogelijk was,nbsp;dat hij lichtgroen geel noemde,

dat hij een lichtroode tint voor donkerblauw hield, dat hij oranje vond overeen komen met de kleur van gras.nbsp;Dezelfde afwijkingen, die van Harris hier genoemd worden, vermeldt Dalton bij zijn uitvoerige beschrijving van kleurenblindheid.nbsp;Bovendien heeft Dalton in 1794 zijn kleurzin vergeleken met eennbsp;van de nog levende broers van dezen Harris, waarbij bleek, dat beiden dezelfde fouten maakten.

Deze beschrijving van den kleurenblinden Harris wordt ten onrechte heden ten dage nog aangehaald als een der eerste vermeldingen van totale kleurenblindheid. (Hembold-Polack). Waarschijnlijk vindt dit zijn reden in het feit, dat SeebecK in zijn uitvoerige verhandeling over den kleurzin in ,,Poggendorff�s Annalen der Physik�nbsp;meent, dat in dit geval een totaal onvermogen bestaat tot het waarnemen van kleuren en dit achromatopsie noemt, terwijl dit in werkelijkheid niet het geval is, aangezien Harris een onderscheid waarnam,nbsp;wanneer hij de kleuren naast elkaar zag. De beschrijving is wat minder volledig dan Dalton van zijn eigen afwijking geeft.

Een jaar na deze publicatie verschijnt eveneens in de Phil.'Transactions of the Royal Society van 1778 een brief van Scott aan Mr. Whisson, die uitgegeven wordt door Lort. Deze luidt:

I received your favour in due time. I should have g'iven you my answer sooner, but have been greatly afflicted with the gout. I am very willing tonbsp;inform you (and take your inquiry as a favour) of my inability concerningnbsp;colours, as far as I am able from my own common observation.

It is a family failing: my father has exactly the same impediment: my mother and one of my sisters were perfect in all colours: my other sisternbsp;and myself alike imperfect: my last mentioned sister has two sons bothnbsp;imperfect; but she has a daughter who is very perfect; I have a son andnbsp;daughter, who both know all colours without exception; and so did theirnbsp;mother; my mother�s own brother had the like impediment with me,nbsp;though my mother, as mentioned above, knew all colours very well.

Now I will inform you what colours I have the least knowledge of. I do not know any green in the world; a pink colour and a pale blue are alike, Inbsp;do not know one from the other. A full red and a full green the same, Inbsp;have often thought them a good match; but yellows (light, dark, andnbsp;middle) and all degrees of blue, except those very pale commonly callednbsp;sky, I know perfectly well, and can discern a deficiency, in any of thosenbsp;colours, to a particular nicety: a full purple and deep blue sometimes bafflenbsp;me. I married my daughter to a genteel, worthy man a few years ago; thenbsp;day before the marriage he came to my house, dressed in a new suit of finenbsp;cloth cloaths. I was much displeased that he should come (as I supposed)nbsp;in black: said. He should go back to change his colour. But my daughternbsp;said. No, no; the colour is very genteel; that it was my eyes that deceivednbsp;me. He was a gentleman of the law, in a fine rich claret-coloured dress,nbsp;which is as much a black to my eyes as any black that ever was dyed. Shenbsp;has been married several years no child living, and my son is unmarried;nbsp;so how this impediment may descend from me is unknown.

see objects at a distance when I am on travel with an acquaintance, and can distinguish the size, figure, or space, equal to most, and I believe asnbsp;quick, colour excepted.

My business was behind a counter many years where I had to do with variety of colours. I often, when alone, met with a difficulty; but I commonly had a servant in the way to attend me, who made up my deficiency.nbsp;I have been now seven years from trade. My eyes, thank God, are verynbsp;good at discerning men and things.

If your learned Society can search out the cause of this very extraordinary infirmity, and find a method for an amendment, you will be so obliging to acquaint me.�

Als groote bijzonderheid kan hier worden opgemerkt, dat Scott een kleurenblinde zuster heeft. Dit is zeer wel mogelijk, aangeziennbsp;zijn vader kleurenblind, en zijn moeder waarschijnlijk conductor voornbsp;kleurenblindheid was; een broer van zijn moeder had dezelfde afwijking als hijzelf. Ook klopt dit met het feit, dat beide zoons van dienbsp;dochter kleurenblind waren.

Hij kon eveneens hel-rood niet van hel-groen onderscheiden. Voorts is voor hem rose dezelfde kleur als lichtblauw, en een helroodnbsp;gewaad schijnt hem donkerzwart toe.

Na deze publicatie volgt in 1794 de meest klassieke beschrijving van de kleurenblindheid door Dalton :

,,It has been observed, that our ideas of colours, sounds, tastes, etc. excited by the same object may be very different in themselves, without our being aware of it; and that we may nevertheless converse intelligibly concerning such objects, as if we were certain the impressions made by themnbsp;on our minds were exactly similar. All, indeed, that is required for thisnbsp;purpose, is, that the same object should uniformly make the same impression on each mind; and that objects which appear different to one shouldnbsp;be equally so to others. It will, however, scarcely be supposed, that anynbsp;two objects, which are every day before us, should appear hardly distinguishable to one person, and very different to another, without the circumstance immediately suggesting a difference in their faculties of vision; yetnbsp;such is the fact, not only with regard to myself, but to many others also, asnbsp;will appear in the following account.

several colours were injudiciously named. The term pink, in reference to the flower of that name, seemed proper enough; but when the term rednbsp;was substituted for pink, I thought it highly improper; it should have beennbsp;blue, in my apprehension, as pink and blue appear to me very nearly alliednbsp;whilst pink and red have scarcely any relation.

In the course of my application to the sciences, that of optics necessarily claimed attention; and I became pretty well acquainted with the theory ofnbsp;light and colours before I was apprized of any peculiarity in my vision. Inbsp;had not, however, attended much to the practical discrimination of coloursnbsp;owing, in some degree, to what I conceived to be a perplexity in theirnbsp;nomenclature. Since the year 1790, the occasional study of botany obligednbsp;me to attend more to colours than before. With respect to colours thatnbsp;were white, yellow, or green, I readily assented to the appropriate term.nbsp;Blue, purple, pink, and crimson appeared rather less distinguishable;nbsp;being, according to my idea, all referable to blue. I have often seriouslynbsp;asked a person whether a flower was blue or pink, but was generally considered to be in jest. Notwithstanding this, I was never convinced of anbsp;peculiarity in my vision, till I accidentally observed the colour of thenbsp;flower of the Geranium zonale by candle-light, in the Autumn of 1792. Thenbsp;flower was pink, but it appeared to me almost an exact sky-blue by day;nbsp;in candle-light however, it was astonishingly changed, not having then anynbsp;blue in it, but being what I called red, a colour which forms a striking contrast to blue. Not then doubting but that the change of colour would benbsp;equal to all, I requested some of my friends to observe the phaenomenon;nbsp;when I was surprised to find they all agreed, that the colour was notnbsp;materially different from what it was by day-light, except my brother whonbsp;saw it in the same light as myself. This observation clearly proved, thatnbsp;my vision was not like that of other persons; � and, at the same time,nbsp;that the difference between day-light and candle-light, on some colours,nbsp;was indefinitely more perceptible to me than to others. It was nearly twonbsp;years after that time, when I entered upon an investigation of, the subject,nbsp;having procured the assistance of a friend, who, to his acquaintance withnbsp;the theory of colours, joins a practical knowledge of their names and constitutions. I shall now proceed to state the facts ascertained under thenbsp;three following heads:

It may be proper to observe, that I am shortsighted. Concave glasses of about five inches focus suit me best. I can see distinctly at a proper distance ; and am seldom hurt by too much or too little light; nor yet with longnbsp;application.

persons in general distinguish six kinds of colour in the solar image; namely, red, orange, yellow, green, blue and purple. Newton, indeed, divides the purple into indigo and violet; but the difference between him andnbsp;others is merely nominal. To me it is quite otherwise; � I see only two ornbsp;at most three distinctions. These I should call yellow and blue; or yellow,nbsp;blue and purple. My yellow comprehends the red, orange, yellow, and greennbsp;of others; and my blue and purple coincide with theirs. That part of thenbsp;image which others call red, appears to me little more than a shade, ornbsp;defect of light; after that the orange, yellow, and green seem one colour,nbsp;which descends pretty uniformly from an intense to a rare yellow, makingnbsp;what I should call different shades of yellow. The difference between the.nbsp;green part and the blue part is very striking to my eye: they seem to benbsp;strongly contrasted. That between the blue and purple is much less so.nbsp;The purple appears to be blue much darkened and condensed. In viewingnbsp;the flame of a candle by night through the prism, the appearances arenbsp;pretty much the Same, except that the red extremity of the image appearsnbsp;more vivid than that of the solar image.

I now proceed to state the results of my observations on the colours of bodies in general, whether natural or artificial, both by day-light andnbsp;candle-light. I mostly used ribbands for the artificial colours.�nbsp;etc.

1. nbsp;nbsp;nbsp;In �t spectrum neemt hij slechts 2, hoogstens 3 tinten waar, geel,nbsp;blauw, en purper, waarvan slechts de eerste 2 tinten duidelijk doornbsp;hem van elkaar te onderscheiden zijn.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Het spectrum wordt door hem korter gezien dan door een normale ; een deel van het rood neemt hij niet als kleur waar.

5. nbsp;nbsp;nbsp;De kleur van bloed komt voor hem overeen met de kleur van fles-schengroen.

6. nbsp;nbsp;nbsp;Van zijn 2 broers en ��n zuster is ��n broer kleurenblind.

7. nbsp;nbsp;nbsp;Nooit heeft hij gehoord, dat ook vrouwen kleurenblind waren.nbsp;Als gevolg van deze beschrijving wordt deze vorm van kleurenblindheid op grond van practische overweging, vnl. door de Franschen,nbsp;Daltonisme genoemd, een naam, die tot op heden nog wordt gebruikt. (Polack).

Whitlock Nicholl beschrijft in 1816 een roodgroenkleuren-blinde, waarbij deze reeds opmerkte, dat: nbsp;nbsp;nbsp;^

in whom however it does not, exist. Her father, has this imperfection of vision.

Seebeck publiceert in 1837 in de �Annalen der Physik und Chemie� 42, S. 177-234 een belangrijke verhandeling ��ber den bei man-chen Personen vorkommenden Mangel an Farbensinn�.

Hierin beschrijft hij zijn resultaten na een onderzoek van 14 kleurenblinden. Hij merkt op, dat deze stoornis veelvuldiger voorkomt dan men gewoonlijk denkt; de aandoening is aangeboren en nietnbsp;zelden erfelijk.

Van een groepje van 40 gymnasiasten waren er 5, die de afwijking bezaten. ,,Niet zelden, zoo zegt hij, bemerkt noch de omgeving nochnbsp;de persoon zelf iets van hun stoornis.�

Bij het onderzoek bedient hij zich van een 300 gekleurde papieren en van gekleurde glazen.

Als eerste maakt hij de juiste gevolgtrekking, dat er twee duidelijk te onderscheiden groepen zijn. Van de eene groep zegt hij:

.... ,,Sie haben einen sehr mangelhaften Sinn f�r den specifischen Ein-druck aller Farben �berhaupt; am unvollkommensten ist er f�r das Roth und, was damit nothwendig zusammenhangt, f�r das complementarenbsp;Gr�n, indem sie diese beiden Farben vom Grau wenig oder gar nicht unter-scheiden; n�chstdem f�r das Blau, das sie auch vom Grau ziemlich unvoll-kommen unterscheiden; am meisten ausgebildet pflegt ihr Sinn f�r dasnbsp;Eigenth�mliche des Gelb zu seyn, doch ist ihnen auch diese Farbe vielnbsp;weniger vom Farblosen verschieden, als diess beim normalen Auge dernbsp;Fall ist.

Van de tweede groep merkt hij op, dat er veel gelijkenis bestaat met de eerste groep. Hij zegt ervan;

.... Auch sie erkennen Gelb noch am besten; sie unterscheiden Roth etwas besser, Blau etwas weniger vom Farblosen, vorz�glich aber Rothnbsp;von Blau viel unvollkommener, als die erste Klasse.

.... Sie haben, was bei der ersten Klasse nicht der Fall ist, nur eine ge-schwachte Empfindung von den wenigst brechbaren Strahlen. En op pag. 223: .... Das mit diesen beiden Hauptklassen alle m�glicherweise vorkommenden Falie ersch�pft seyen, kann nat�rlich nicht behauptet werden, und es ware sehr wohl denkbar, dass es z.B. Individuen g�be, welchenbsp;das Gelb eben so wenig vom Farblosen zu unterscheiden vermochten, alsnbsp;die hier beschriebenen das Roth. Indess muss ich bemerken, dass unternbsp;allen den von anderen Beobachtern angef�hrten Fallen �hnlicher Gesichts-zusl^nde, welche ich habe vergleichen k�nnen, kaum einige wenige sichnbsp;befinden, bei welchen etwas dieser Art stattzufinden scheint, und welche

nicht unter eine der beiden genannten Klassen gerechnet werden k�nnten, nur dass zuweilen eine Verwechselung von Gr�n und Blau in h�heren Gradenbsp;statt zu finden scheint, als mir eine solche vorgekommen ist.�

In een naschrift beschrijft hij ook een vrouw met deze stoornis, waarbij hij opmerkt, dat deze slechts sporadisch voorkomt, en dat innbsp;een familie, waar verscheidene jongens deze afwijking bezitten, denbsp;meisjes er meestal van verschoond zijn.

In 1839 beschrijft Florent CuNiER in de ,,Annales d�Oculistique� een familie, waarin bij enkele generaties kleurenblindheid optreedt.

In dezen stam zijn voornamelijk de meisjes getroffen, terwijl juist de mannelijke leden vrij zijn van de afwijking. De beschrijving echternbsp;is zeer vaag, zoodat hier zeker geen parti�ele kleurenblindheid kannbsp;worden aangenomen.

In Amerika verschijnt een verhandeling van Pliny Earle in 1845: ,,On the Inability to distinguish Colours�, waarin een 10-tal mannelijke personen vermeld worden, die kleurenblind zijn.

Tevens publiceert de schrijver een stamboom van 5 generaties, waarin echter een groot aantal onwaarschijnlijkheden voorkomt.

Een uitgebreide monografie, de eerste in de wereldliteratuur, verschijnt in 1855, in Engeland, van de hand van George Wilson, hoogleeraar te Edinburgh. (Naar aanleiding van de fouten, die zijnnbsp;leerlingen maakten bij het beoordeelen van de kleuren van de chemische neerslagen, ging hij zich interesseeren voor de kleurenblindheid.)nbsp;Van een groot aantal mannen en enkele vrouwen beschrijft hij daarnbsp;zijn uitvoerig onderzoek. Ook onderzocht hij groepen van studentennbsp;en soldaten tot een aantal van 1154, waarbij bleek, dat hiervan 65nbsp;kleurenblind waren of wel ongeveer 5,6%.

Zijn onderzoek is belangrijk, omdat hij als eerste aantoont, dat het percentage kleurenblinden veel grooter is dan men tot nog toe vermoedde, en voorts, omdat hij duidelijk inzag welke gevaren deze afwijking met zich meebracht, voornamelijk bij den dienst der spoorwegen en der marine. In een supplement wijst hij op ,,the danger attending the present system of railway and marine coloured signals�,nbsp;en hij stelt voor om of een kleurenblinde voor deze diensten af tenbsp;keuren en de groene en roode signalen te behouden, �f om gebruiknbsp;te maken van andere teekens dan alleen die der kleur, nl. een signaalsysteem in te voeren, dat gebaseerd is op vorm, beweging en getal.

Ondanks zijn uitvoerig onderzoek en zijn uitgebreide publicaties (waarvan een groot aantal verschenen is in de �Edinburgh Monthly-Medical Journal of Science�), waardoor hij zeer zeker de algemeenenbsp;belangstelling getrokken moet hebben, heeft men toch de gevarennbsp;van kleurenblindheid voor de spoorwegen en de zeevaart niet ingezien. Het heeft 20 jaar geduurd, voordat in Zweden door de studiesnbsp;van Holmgren voor het eerst uitgebreide maatregelen genomennbsp;zijn om het gevaar van kleurenblindheid te voorkomen.

Het eenige resultaat van Wilson is geweest, dat ��n der directeuren van ,,the Great Northern Railway Company�, het gevaar van deze aandoening inzag en geen personeel meer in dienst nam metnbsp;deze anomalie.

In Frankrijk werd door Favre in 1872 een uitgebreid onderzoek gedaan bij het spoorwegpersoneel, bij soldaten en scholieren. Zelfsnbsp;vond deze bij een groep van 1050 oudmilitairen van 18�30 jaarnbsp;9,33% kleurenblinden.

Enkele jareil later in 1875 gebeurde in Lagerlund (Zweden) een groot spoorwegongeluk, waarbij bleek, dat dit te wijten was aannbsp;kleurenblindheid van den machinist. Door dit feit werd de publiekenbsp;belangstelling in het gevaar van de kleurenblindheid betrokken.

Holmgren bracht dit op de gedachte om een uitgebreid onderzoek in te stellen en hij verkreeg hierbij direct de medewerking van denbsp;spoorwegen. Hij vond bij 266 spoorwegbeambten er 4,8% kleurenblind, terwijl hij bij een onderzoek van 2220 soldaten er 2,7%nbsp;kleurenblind vond. Het gelukte hem in een jaar tijd in Zweden keuring op kleurenblindheid bij alle employ�s van de spoorwegen in tenbsp;voeren, een maatregel, die sindsdien in de meeste Europeesche landennbsp;ingang heeft gevonden. De uitgebreide monographie door hem overnbsp;dit onderwerp geschreven (en in het Zweedsch, Fransch en Duitschnbsp;vertaald), heeft er zeer toe bijgedragen de belangstelling voor hetnbsp;vraagstuk te doen toenemen.

Dat de kleurenblindheid van spoorwegpersoneel groote gevaren met zich brengt, blijkt later uit het ernstige spoorwegongeluk bijnbsp;Dresden in 1918. Hess heeft bij het onderzoek van den 28 jaar innbsp;dienst zijnden machinist, die om de 5 jaar met kleurkaarten was onderzocht, aangetoond, dat deze toch deuteranoop of extreem deu-teranomaal was.

Holmgren maakt duidelijk scheiding tusschen d� totale en de par-ti�ele kleurenblindheid, welke laatste hij weer onderverdeelt in volledig- en gedeeltelijk parti�ele kleurenblindheid.

In navolging van hem onderzocht Krohn in Finland 1200 spoorwegbeambten, waarbij hij 60 kleurenblinden vond; dit is 5%.

Zooals reeds vooraf vermeld is, bleek uit de eerste publicaties het familiair voorkomen en de overerving van geslacht op geslachtnbsp;(Huddart, Lort, Dalton).

Verschillende stamboomen zijn in den loop der vorige eeuw gepubliceerd o.a. door Cunier 1838, Pliny Earle 1845, e.a., waaruit echter van een X-chromosomale overervingswijze niets blijkt.

Horner stelde in 1876, (aan de hand van twee voor zijn tijd zeer uitvoerige stamboomen, die over 4 resp. 8 generaties hepen), vast,nbsp;dat d� kleurenblindheid op dezelfde wijze werd overgedragen alsnbsp;Nasse in 1820 reeds had aangenomen voor de haemophilie. De vrouwen dragen dus zonder zelf aan de aandoening te lijden de stoornisnbsp;van hun vaders op hun mannelijke kinderen over.

Tevens merkte hij reeds op, dat schijnbaar de aandoening van vader op zoon overgedragen kon worden, wanneer de vader met eennbsp;conductor gehuwd was. Hij wees ook op de mogelijkheid, dat denbsp;stoornis verscheidene generaties latent kan blij ven,doordat via dochternbsp;op kleindochter de aandoening kan worden overgedragen zonder totnbsp;manifestatie te komen. De X-chromosomale overervingswijze, doornbsp;E. B. Wilson het eerst vermoed (1911), is dus dezelfde als reeds bijnbsp;de haemophilie is besproken. Maar bij de kleurenblindheid komt het,nbsp;in onderscheid met de haemophilie, frequenter voor, dat een kleurenblinde man een conductor huwt. Zelfs spreken de oudste vermeldingen, n.1. die van Lort, reeds van een kleurenblinde vrouw.

Sedertdien hebben G�thlin, Vogt en Klainguti, zelfs een familie kunnen publiceeren, waarin een kleurenblind echtpaar voorkwam;nbsp;elk X-chromosoom droeg dus denzelfden factor voor kleurenblindheidnbsp;bij zich, zoodat noodzakelijkerwijs alle kinderen kleurenblind moesten zijn. Dat de kleurenblindheid van generatie op generatie overgebracht wordt volgens de recessieve X-chromosomale overervingswijze is sindsdien aan de hand van zeer veel stamboomen geblekennbsp;(D�derlein, G�thlin, Schi�tz, Nettleship, Usher, Waaler,nbsp;Brunner, Wikland, e.a.). Van deze laatsten zijn het in het bijzondernbsp;D�derlein en Schi�tz geweest, die alle stamboomen, die niet aan

den eisch van de X-chromosomale overervingswijze voldeden, kritisch hebben nagegaan en ontzenuwd.

Van de vele theorie�n over den kleurzin zijn er twee, welke het meest op den voorgrond worden geplaatst, n.1. die van Hering en dienbsp;van Young-Helmholtz.

Hering gaat voor de verklaring van de licht- en kleurgewaarwor-ding van dezen grondslag uit: datgene, wat ons als kleur�tot bewustzijn komt, is het psychische aequivalent van de stofwisseling in de zenuwelementen van het gezichtszintuig. Deze elementen omvattennbsp;een drietal substanties, n.1. een wit-zwarte, een rood-groene en eennbsp;geel-blauwe substantie. Zij zijn evenals alle andere lichamelijke processen onderhevig aan een dissimilatie en een assimilatie. Witte,nbsp;roode en gele stralen geven een dissimilatie in die substantie, terwijlnbsp;de gewaarwording van zwart, groen en blauw de assimilatie weernbsp;bewerkt. Wegens dit antagonisme van rood-groen en geel-blauwnbsp;worden zij ,,Gegenfarben� genoemd en Hering�s theorie de �Theorienbsp;der Gegenfarben�. Naast deze staat die van Helmholtz, steunend opnbsp;de hypothese van Young.

Deze theorie gaat uit van het verschijnsel van het trichromatisch-. zien van het normale oog, d.w.z. dat uit de menging van drie kleurennbsp;van het spectrum van bepaalde golflengte elke willekeurige kleur-gewaarwording is te voorschijn te roepen. Deze drie kleuren, funda-menteele of primaire genaamd, zijn rood, groen en violet. Helmholtznbsp;neemt voor deze drie kleuren overeenkomende zenuwelementen in denbsp;retina aan. Deze drie elementen worden door alle stralen van hetnbsp;spectrum geprikkeld, maar in verschillenden graad; het eerste reageert hoofdzakelijk op licht van lange golflengte, het tweede op datnbsp;van het middelste deel van het spectrum en het derde op licht vannbsp;korte golflengte. Als resultaat wordt verkregen de rood-, groen- ennbsp;violetgewaarwording.

Volgens Trendelenburg worden aanhangers van de theorie van Hering het meest gevonden onder de psychologen en oogartsen,nbsp;terwijl de theorie van Helmholtz meer aangenomen wordt doornbsp;physici en physiologen.

sluiten zich het beste aan bij de hypothese van Helmholtz. Volgens de drie-componenten-theorie is de kleurzin van personen normaal tenbsp;noemen, wanneer drie bepaalde kleuren van het spectrum bij menging in staat zijn alle andere kleuren te vormen. Deze personen hebben den naam van trichromaten gekregen. Zij kunnen onderlingnbsp;wel een klein verschil in hun kleurwaarneming toonen; dit berustnbsp;echter op het meer of minder pigment, dat zich in de macula bevindt,nbsp;welk pigment ook bij de schakeeringen der aangeboren kleurzinstoor-nissen een rol kan spelen.

Van de erfelijke kleurzinafwijkingen is.de totale kleurenblindheid of monochromasie de meest ernstige stoornis. Bij dezen vorm van kleurenblindheid ontbreken (naar de hypothese van Helmholtz) tweenbsp;componenten. Alle spectraalkleuren geven een werking alsof zij vannbsp;��n golflengte waren. De resteerende zenuwelementen onderscheidennbsp;slechts helderheidsvariaties.

Tusschen de normale trichromaten en de monochromaten staan de dichromaten. Bij hen zijn slechts twee componenten aanwezig naar denbsp;hypothese van Helmholtz. Menging van twee kleuren is dus voldoende om hun volledige kleurgewaarwording te voorschijn te roepen. Men zpu volgens de theorie van Helmholtz moeten onderscheiden:

de protanopie of roodblindheid, de deuteranopie of groenblindheid, de tritanopie of blauwblindheid.

Maar de zaak blijkt in de praktijk veel ingewikkelder te zijn dan in dit schema is uitgedrukt. Want het is tegenwoordig bekend, dat denbsp;roodblinden tegelijk voor groen, en de groenblinden ook voor roodnbsp;gestoord zijn, zoodat men dus de protanopen en de deuteranopennbsp;moet beschrijven als resp. overwegend rood- en overwegend groenge-stoorden. En evenals de roodgroenblinden twee groepen omvatten,nbsp;blijkt de derde groep (die ter tritanopie) de blauwgeelblinden te omvatten, waarvan wij nog niet weten, of deze onderverdeeld moet worden in een tritanopie (blauwblindheid) en teteranopie (geelblindheid)nbsp;of omgekeerd.

Naast deze twee vormen van gestoorden kleurzin valt nog een groep met zekerheid te onderscheiden, nl. die van de anomale trichromaten, waarbij men zich voorstelt, dat ��n component gedeeltelijknbsp;ontbreekt of gebrekkig functioneert. Ook hierbij onderscheidt mennbsp;(al naar mate het ontbreken van den betreffenden component) een

Overgangstoestanden treden bij geen van deze vormen op, uitgezonderd bij de protanomalen. De dichromaten laten zich scherp van elkaar en van de normale trichromaten scheiden, terwijl men eveneens de deuteronomalen en verreweg het meerendeel der protanomalen scherp van de normalen kan af grenzen.

Ten slotte is er nog als laatste groep te onderscheiden die der extreme anomalen. Hiertoe rekent men die anomale kleurenblinden,nbsp;welke zich in ,,rusttoestand� gedragen als de anomale trichromaten,nbsp;terwijl zij zich bij ,,vermoeidheid� van hun kleurzin manifesteeren alsnbsp;dichromaten. Deze staat van vermoeidheid (wel te onderscheidennbsp;van geestelijke vermoeidheid), wordt verkregen, wanneer het oognbsp;langer dan enkele seconden met een kleurwaarneming bezig is; denbsp;staat van rust wordt weer bereikt door het oog i 30 seconden op eennbsp;niet hel verlicht wit vlak te richten. Trendelenburg noemt dezennbsp;laatsten toestand ,,neutralgestimmt�, den toestand van vermoeidheid ,,umgestimmt� (een overschakeling op een andere prikkelbaarheid).

Ook hier zijn te onderscheiden een proto- en een deuterovorm; van een eventueelen tritovorm is niets bekend.

Soortgelijke �Umstimmung� is ook bij de normale trichromaten bekend geworden (Hartung, I. Schmidt). Engelking en Hartungnbsp;noemen dit verschijnsel ,,kleurenasthenopie�. Hierbij zijn zelfs drienbsp;groepen af te grenzen: de middelmatige, de sterkere en de zeer sterkenbsp;kleurenasthenopen. Het percentage, waarin deze groepen afzonderlijk onder de normale trichromaten voorkomen, is 2�3%. Schmidtnbsp;spreekt van voorwaardelijk en on voorwaardelijk normale trichromaten.

In de reeks van polyallelen, door Just in 1925 opgesteld en door Waardenburg overgenomen, wordt als een afzonderlijk allel, datnbsp;voor de extreem-anomale trichromaten, opgenomen. Dit laatste kannbsp;niet tegelijkertijd juist zijn met de eveneens door Waardenburg innbsp;zijn verzamelreferaat uiteengezette hypothese van Trendelenburgnbsp;en Schmidt, dat de extreme anomalen evenals sommige normalennbsp;hun ,,vermoeibaarheid� of overschakeling op andere prikkelbaarheidnbsp;aan een afzonderlijken erffactor als toegift danken.

dat zoowel bij normalen als anomalen het verschijnsel in een deel der gevallen kan optreden.

dat in hetzelfde gezin tot nog toe naast normale broers alleen anomale en extreem-anomale broers van dezelfde groep zijn voorgekomen.

dat in de gezinnen er intrafamiliair anomalen naast half- en vol extreme anomalen-zijn aangetroffen.

Om hieromtrent zekerheid te krijgen, zouden in families niet alleen alle anomalen, maar ook alle normalen op het hun eventueel toegevoegde vermoeienisverschijnsel moeten worden onderzocht. Wanneernbsp;men het bij beiden w�l en niet aantreft binnen eenzelfde familieverband, pleit dit zeer voor een afzonderlijken erffactor. De eeneiigenbsp;tweelingen kunnen hieromtrent geen uitsluitsel geven, daar zij voornbsp;alle genen gelijk zijn. Trendelenburg heeft bij hen dan ook volkomen overeenstemming gevonden: eens waren beiden vol extreem-protanomaai, terwijl een broer half extreem-protanomaal was; eensnbsp;waren beiden deuteranomaal, tweemaal waren beiden protanoop i).

Na onderlinge bespreking zijn wij derhalve tot de slotsom gekomen, dat het voorzichtiger is d� extreme anomalen voorloopig nog niet alsnbsp;allel tusschen de anomalen en de anopen in de reeks in te voegen,nbsp;maar haar aldus aan te geven:

normaal gt; protanomalie gt; protanopie normaal gt; deuteranomalie gt; deuteranopie.

on voorwaardelijk normale kleurzin of onvoorw. norm. trichomasie voorwaardelijk �nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;of voorw. norm. trichomasie

anomale trichromasie, te verdeden in: a. protanomalienbsp;h. deuteranomalienbsp;c. tritanomalie

1) Andere volkomen overeenstemmende eeneiige tweelingen met kleurzinstoornissen zijn gevonden door Schi�tz (dtn eeneiige drieling), van Ver-schuer-Glatsel (extr. deuteranomaal), Waardenburg (protanoop volgens persoonlijke mededeeling) en Hanhart. Discordante tweeeiige of hoogstwaarschijnlijk tweeei�ge mannelijke tweelingen zijn gevonden door Wendellnbsp;Reber, Brunner (2 gevallen van protanopie bij ��n van beiden).

Voor zoover bekend, zijn vrijwel altijd beide oogen door de kleur-zinstoornis getroffen. Een klein aantal malen is ��nzijdige kleurenblindheid beschreven; de meest zekere mededeelingen zijn die van V. Hippel en Trendelenburg. Of de frequentie van de ��nzijdigenbsp;kleurenblindheid zoo gering is als uit de weinige mededeelingen daarover blijkt, zal pas aan het licht komen, wanneer bij een zeer grootnbsp;aantal personen de oogen afzonderlijk worden onderzocht op kleurenblindheid. Tevens zal dan over de erfelijkheid van dit verschijnsel,nbsp;die een eigen probleem zou vormen, iets meer bekend kunnen worden.

De totale kleurenblindheid, die recessief autosomaal erfelijk is en gekenmerkt wordt door een sterke lichtschuwheid, nystagmus (dienbsp;zelden ontbreekt) en een vermindering van de centrale gezichtsscherp-te, zal hier verder buiten bespreking blijven.

Van de dichromaten vormen de protanopen en de deuteranopen een eenheid, waarin onderling weer verschillen zijn, die echter veel minder zijn dan de Hollandsche benamingen roodblindheid en groenblindheid zouden suggereeren. Hoe ze beiden de kleuren zien, is nietnbsp;met zekerheid te zeggen. Bij beiden ontbreekt de gewaarwording voornbsp;rood en groen. Zeker is het niet zoo, dat de een de gewaarwordingnbsp;voor rood, de 'ander die voor groen mist.

Allereerst is voor beiden het spectrum verkort, d.w.z. terwijl voor normalen aan de beide uiteinden van het spectrum een klein gebiednbsp;is, waarbij de bonte tint en de verzadiging dezelfde blijft, terwijl in

h�lderheid de kleuren zich alleen van elkaar onderscheiden, zijn die gebieden bij de dichromaten veel grooter. Dit gebied ligt voor normalen in het rood boven 650 [xfi. en in het violet beneden 430 (ifi,, voornbsp;de dichromaten ligt dit reeds boven 540 nfj, en beneden 465 ii[i, zoodatnbsp;zij slechts voor ongeveer de helft van het spectrum een specifiekenbsp;kleuronderscheiding bezitten.

In het gebied tusschen de 540 en 465 [xp, schijnen hun de kleuren geel en blauw toe. Naar het midden toe neemt de verzadiging voornbsp;hen steeds meer af, tot ten slotte een gebied grauwwit voor hennbsp;is. Hierin ligt de neutrale lijn voor beide groepen, die voor normalennbsp;in het blauwgroen ligt. Voor beide groepen ligt deze lijn tusschen 486nbsp;pp en 494 pp, voor de deuteranopen dichter bij 499 pp dan voor denbsp;protanopen.

(Deze geringe verschillen worden door de individueel-vari�erende maculapigmentaties verdoezeld, zoodat dit verschil geen duidelijknbsp;differenti�el-diagnosticum is tusschen de prot- en de deuteranopen).nbsp;Naar boven in het gedeelte van de lange golflengte (z.g. warme kleuren van Donders) nemen zij de kleuren als geel waar, naar benedennbsp;in het gedeelte van de kortere golflengte als blauw (z.g. koude kleuren).

Voor Dalton geleek de bloedkleur op de kleur van flesschengroen, en oranje op geel, maar ook kon hij geel en groen verwarren. Harrisnbsp;onderscheidde kersen niet tusschen de bladeren van den boom ennbsp;oranje deed hem aan als de kleur van gras. Sgott kende de kleurnbsp;groen niet. Fel rood en hard groen waren voor hem hetzelfde; geel ennbsp;blauw kon hij in aUe graden onderscheiden, terwijl hij zich in purpernbsp;en diepblauw kon vergissen.

De dichromaten onderscheiden zich verder van de trichromaten, doordat hun helderheidsmaximum op een andere plaats in het spectrum ligt. De protanopen en de deuteranopen onderscheiden zich ooknbsp;duidelijk van elkaar.

Terwijl voor den normalen trichromaat de helderste plaats in het spectrum ligt in het geel bij 580 pp, ligt dit voor de protanopen in hetnbsp;groengeel bij 570 pp en voor de deuteranopen in het oranje bij 600 pp.nbsp;Voor den protanooop is de kurve van de helderheidsverdeeling verschoven naar het geelgroen, voor den deuteranoop naar het oranje.

Verder zien wij ook, dat het geheele spectrum voor den protanoop verkort is; hij zal bij een bepaalde golflengte in het warme gedeelte

van het spectrum geen kleur daarboven meer herkennen, de deutera-noop daarentegen, ziet het spectrum even ver uitgebreid als een normaal persoon.

Wanneer de protanoop rood van wisselende helderheid gelijk moet maken aan geel, dan gebruikt hij daarvoor een veel sterker rood dannbsp;de deuteranoop.

De anomale trichromaten onderscheiden de kleuren van het spectrum in het gebied tusschen rood en groen minder dan normale trichromaten ; hun afwijkingen zijn eehter veel geringer dan die van de dichromaten. Indien men een mengsel maakt van rood (671 ennbsp;groen (536 pp) in een bepaalde verhouding, dan krijgt men dezelfdenbsp;gewaarwording als van het tusschenliggende geel (589 pp). De normale maakt deze vergelijking (de vergelijking van Rayleigh) bij eennbsp;bepaalde helderheid evenals de anomale.

Echter is de helderheidsgraad voor den normale en cien anomale verschillend, terwijl dit eveneens verschillend is voor den protano-male en den deuteronamale. Deze laatsten laten zich hierdoor strengnbsp;van elkaar onderscheiden. Ook de deuteranomale is hierdoor duidelijknbsp;van den normale te differenti�eren. Er bestaan echter w�l overgangennbsp;tusschen de protanomalen en de normalen, waardoor deze mindernbsp;scherp van elkaar te scheiden zijn (Trendelenburg). Bij de vergelijking van Rayleigh (die voor den normale geldt), zal de protanoma-le het mengsel te groen, de deuteranomale het te rood qualificeeren.nbsp;De protanomale zal dus voor deze vergelijking meer rood, de deuteranomale meer groen nemen.

De anomale trichromaten hebben ook meer moeite met hun Rayleigh-vergelijking; zij wisselen vaker en sommigen geven nooit nauwkeurig dezelfde waarde aan. Zij twijfelen gemakkelijker bij afneming van de lichtsterkte aan het onderscheid van kleuren, terwijl zij veelnbsp;meer tijd noodig hebben om een kleur te herkennen. Zoowel hun maxima voor kleuronderscheidingsvermogen als voor de helderheid liggennbsp;bij de anomalen op een andere plaats dan bij de normalen. Een opvallend verschijnsel is bij hen het verhoogde simultane contrast, zoodatnbsp;het Na geel tegenover Li rood hun groen, terwijl ditzelfde geel tegenover Tl groen hun rood toeschijnt.

De eindz�nes van onveranderlijke tint zijn voor de deuteranomalen niet vergroot, zooals bij de dichromaten; zij onderscheiden dus nietnbsp;veel minder tinten dan een normaal persoon. Daarentegen zijn deze

eindz�nes bij de protanomalen wel vergroot. De protanomalen maken in het dagelijksch leven veel meer fouten dan de deuteranomalen, zoo-dat ook hieruit een duidelijk verschil tusschen de beide vormen blijkt.

De tritovormen (�blauw-geel kleurzinstoornissen�), waarbij verondersteld wordt, dat �f de derde fundamenteele kleur ontbreekt (tritanopie) �f insufficient is (tritanomalie), zijn veel minder vaaknbsp;beschreven (Engelking, Hartung, Oloff, Trendelenburg). Dezenbsp;vormen komen zeer waarschijnlijk weinig voor; demogelijkheid omnbsp;dezen vorm te diagnostiseeren is veel geringer. Met de meest gebruikelijke kleuronderzoekingsmethoden (die van Ishihara en Stilling)nbsp;zijn ze niet met zekerheid te herkennen, terwijl ook de anomaloscoopnbsp;hiervoor niet te gebruiken is. Deze vormen zijn te weinig bekend, omnbsp;hieruit conclusies te kunnen trekken.

De roodgroenkleurzinstoornissen, zoowel de dichromasie als de anomale trichromasie, behooren tot de aan het X-chromosoom gebonden erfelijke afwijkingen. De aandoening is recessief, zoodat zijnbsp;zich alleen bij den man zal manifesteeren, wanneer zijn X-chromosoom het gen voor kleurenblindheid draagt. De vrouw zal de aandoening phaenotypisch niet vertoonen, wanneer slechts ��n van de X-chromosomen den aanleg bevat, omdat het gezonde gen over hetnbsp;andere X-chromosoom zal domineeren. Wel zal deze vrouw als geleidster de afwijking aan haar zoons kunnen overdragen.

Hoewel E. B. Wilson pas in 1911 voor het eerst de aandacht erop heeft gevestigd, dat de aanleg aan het X-chromosoom gekoppeld is,nbsp;had Horner reeds in 1876 aan zijn stamboomen waargenomen, datnbsp;de regel van Nasse ook voor de kleurenblindheid gold. Nadien zijnnbsp;een groot aantal families beschreven door W�llflin, G�thlin, D�-derlein, Schi�tz, Waaler en Brunner; uit deze gegevens bleek denbsp;juistheid van Wilson�s veronderstelling. Tevens is mede aan hetnbsp;licht gekomen, dat er homozygotie voor deze aandoening voorkomt,nbsp;waardoor de vrouwelijke dragers zich als kleurenblinden manifesteeren. Reeds was door Lort in 1778 een vrouwelijke kleurenblinde beschreven.

Heeft h�t eene X-chromosoom den aanleg voor deuteranopie, het andere dien voor deuteranomalie ge�rfd, dan wordt zoo�n draagsternbsp;een �samengesteld heterozygote� of ,,compound� genoemd. D�der-LEiN beschreef in 1921 het eerst een dergelijk geval.

Het staat nog niet geheel vast, of er twee loei in het chromosoom, ��n voor de proto- en ��n voor de deuterogroep, aanwezig zijn, of ��nnbsp;afzonderlijke loens met quantitatieve mutaties in beide richtingen.nbsp;Dit ware aldus voor te stellen:

Treffen we bij een vrouw ��n aanleg uit de protoreeks aan en ��n nit de deuteroreeks, dan is deze samengesteld heterozygote phaeno-typisch normaal. Haar zoons zullen dan half om half kleurenblindnbsp;zijn volgens den proto- of den deuterovorm, terwijl geen van hen eennbsp;normalen kleurzin zal hebben.

De beide genen zijn �f recessief tegenover het normale gen in het andere X-chromosoom, als men 2 loei voor kleurenblindheid veronderstelt, �f zij heffen elkaar�s werking op, als men ��n locus aanneemt.

De volgende samenstellingen van genen: protanopie�deuteranopie, protanopie�extr. deuteranomalie, protanopie�deuteranomalie,, extr. protanomalie�deuteranopie, extr. protanomalie�extr. deuteranomalie, extr. protanomalie�deuteranomalie, protanomalie�nbsp;deuteranopie, protanomalie�extr. deuteranomalie, protanomalie�nbsp;deuteranomalie, zullen phaenotypisch normalen kleurzin geven. Bekend zijn conductoren, waar naast elkaar deuteranopie en protanopienbsp;(G�thlin 1924), extr. deuteranomalie en protanomalie (Brunnernbsp;1930), extr. deuteranomalie en protanopie (Kondo 1932), deuteranomalie en protanopie (Trendelenburg �35) voorkomen, en die dusnbsp;allen phaenotypisch normaal zijn.

Het aantal kleurenblinde vrouwen zal daarom ook geringer moeten zijn dan het te berekenen aantal, hetgeen uit de onderzoekingen vannbsp;Waaler en van Planta o.a. is gebleken.

Indien de boven-ontvouwde theoretische veronderstellingen juist zijn, mogen wij verwachten, dat vrouwen slechts op de navolgendenbsp;wijze kleurenblind kunnen zijn:

a) nbsp;nbsp;nbsp;wanneer zij homozygoten zijn voor een bepaalde kleurzinstoornis,

b) nbsp;nbsp;nbsp;wanneer zij heterozygoten zij,n voor twee allelomorphen uit dezelfde reeks.

Het sub a) genoemde is overtuigend met tallooze voorbeelden bewezen in stamboomen van Brunner, Franceschetti, G�thlin,

Jerchel, Lort, von Neipperg, Nettleship, Sachs, Schi�tz (No. 2, 3, 9), Trendelenburg, Vogt amp; Klainguti, Waardenburg).

Verschillende malen werd het bewijs geleverd, doordat een kleurenblinde man een nicht huwde, die geleidster was. Ook klopt dit met de theorie, dat de zoons van dergelijke kleurenblinde vrouwen steedsnbsp;allen kleurenblind zijn, hoe groot hun aantal ook is (tot 5 toe bijnbsp;Waardenburg). Behalve bij de genoemde schrijvers was dit laatstenbsp;nog het geval bij Schaeler (4 zoons) en Nagel (3 zoons). De vadersnbsp;van kleurenblinde vrouwen moeten natuurlijk steeds gestoord geweest zijn, hetgeen in alle genoemde gevallen uitkwam.

De sub h) genoemde gevallen zijn zeldzamer, doch ook gevonden door D�derlein, Brunner (No. 41, 42, 43, 44), Franceschetti,nbsp;G�thlin.

In de praktijk is nu gebleken, dat vrouwen bij uitzondering nog op een derde wijze manifest kleurenblind kunnen zijn en wel c) als hete-rozygoten, bij wie de gezonde factor dan recessief is tegenover den afwijkenden.

Door Siemens is in 1926 het eerst een familie, waarin dit laatste voorkomt, beschreven. Een deuteranope vrouw uit zijn stam heeltnbsp;een normalen zoon. De moeder moet heterozygote zijn, wil zij eennbsp;normalen zoon krijgen. Siemens neemt als verklaring hiervoor aan,nbsp;dat er dominantiewisseling is opgetreden bij de moeder, waardoor innbsp;dit geval de deuteranope factor de domineerende is. Terugmutatie innbsp;den normalen toestand bij den zoon acht hij onwaarschijnlijk.

Hij acht het ook onwaarschijnlijk, dat de zoon toch den aanleg van de moeder genotypisch zou bezitten, maar dat de manifestatie ervannbsp;door een ontwikkelingsstoornis achterwege zou zijn gebleven.

Verschillende gevallen zijn nadien nog bekend geworden, waarbij een vrouw kleurenblind was, zonder dat de vader dit was (Brunnernbsp;No. 37 en 38, Kawakami) of waarbij de zoons normaal waren (Ka-WAKAMi). In een geval v.an Nettleship was van een eeneiige vrouwelijke tweeling de oudste normaal en de jongste kleurenblind evenalsnbsp;de vader. Uit het feit, dat de oudste normaal was, wordt bewezen,nbsp;dat beide tweelingen heterozygotisch moeten geweest zijn, maar datnbsp;door onbekende reden bij een van beiden de dominantie is omgekeerd.nbsp;Waardenburg heeft er opmerkzaam op gemaakt, dat dit feit indenzelfden stamboom reeds eenmaal was voorgekomen: de grootmoedernbsp;van den vader der tweelingen had een phaenotypisch normale zuster.

die met een normalen man een kleurenblinde dochter kreeg, die op haar beurt drie als normaal aangegeven vroeg gestorven zoons had. Innbsp;een ander door Nettleship beschreven geval was een vrouwelijke,nbsp;waarschijnlijk twee-ei�ge tweeling discordant voor een stoornis vannbsp;den kleurzin. De grootvader van moeder�s zijde was zeker en de vadernbsp;waarschijnlijk kleurenblind, zoodat van deze tweeling de een waarschijnlijk homozygote was evenals twee harer overige drie zusters.nbsp;Hier doet zich dus geen onregelmatigheid voor.

Conductoren voor kleurenblindheid zijn o.a. onderzocht door Schmidt en Wieland. Met de Ishiharaproef was geen enkele afwijking te vinden; anomaloscopisch bleek er ook geen duidelijk verschilnbsp;met normale personen te zijn. De kleine verschillen door hen bij dezenbsp;conductoren gevonden, zooals geringe afwijkingen in de drempelwaarde voor rood en groen en een lichte verschuiving van hun helder-heidsmaximum, zijn niet voldoende om met zekerheid te voren denbsp;conductoren te diagnostiseeren. De vraag, of op grond van deze kleine verschillen conductoren met zekerheid te herkennen zouden zijn,nbsp;wordt door geen der schrijvers voldoende beantwoord.

De blauw-geel kleurzinstoornis is, eveneens wat de wijze van overerving betreft, zeer slecht bekend. Uit een geval van Hartung zou op te maken zijn, dat deze afwijking ook aan het X-chromosoom gebonden is.

De frequentie van de kleurenblindheid is vooral bekend geworden door uitgebreide onderzoekingen van Waaler in Oslo en van v. Plan-TA en Wi�LAND in Basel. Alle scholieren van Oslo en Basel zijn doornbsp;hen het eerst met de Ishiharamethode onderzocht; daarna zijn degenen met afwijkingen verder anomaloscopisch nagegaan. Zij vonden;

Onderzochten Frequentie

9049	8,01%
2000	7,95%
9072	0,44%
3000	0,43%

78 = 3,90% deuteranomaal 7 = 0,35% extr. deuteranomaalnbsp;30 = 1,50% deuteranoopnbsp;9 = 0,45% protanomaalnbsp;3 = 0,15% extr. protanomaalnbsp;32 = 1,60% protanoop

Van de 13 kleurenblinde meisjes (0,43%) waren er 9 = 0,30% deuteranomaalnbsp;1 = 0,03% extr. deuteranomaalnbsp;3 = 0,10% protanoop

� protanopen dichromatennbsp;nbsp;nbsp;nbsp;gt;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;,

t deuteranopen

, nbsp;nbsp;nbsp;, .nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;(nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;protanomalen

anomale tri- nbsp;nbsp;nbsp;I

, nbsp;nbsp;nbsp;�!nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;deuteranoma-

chromaten nbsp;nbsp;nbsp;I

( len

Bij de kleurenblindheid wordt in de erfelijkheidsliteratuur nooit gesproken van een sporadischen vorm, zooals bij de haemophilie,nbsp;waarbij dan verstaan wordt een geval, waarvan men den oorsprongnbsp;niet kent. Het optreden van nieuwe vormen door mutaties wordt weinig verondersteld.

Misschien zal bij grootere getallenreeksen de frequentie van protanopen en deuteranopen weinig uiteenloopen.

Echter blijft het onverklaarbaar, waarom de deuteranomale vorm zoo veel frequenter voorkomt dan de protanomale.

Crooks vond onder 2279 onderzochte mannelijke negers 3,75% kl.bl. Later vond hij dhder 2741 onderzochte mannelijke negersnbsp;3,91% kl.bl. Garth en Clements vonden onder negers 3,9 resp.nbsp;3,72% kleurenblind, bij 562 Indianen vonden zij 2,5% kleurenblind.

Bij de Chineezen vonden Chang en Kilborn 6,9% kl.bl. op 1164 mannelijke Chineezen, die zij onderzochten.

Volgens Magnus en Cohn zou de frequentie der kleurenblindheid grooter zijn door inteelt.

Uit alle cijfers moeten echter slechts met voorzichtigheid conclusies getrokken worden.

Van Planta laat uit zijn statistieken zien, dat een onderzoek van slechts 100-500 mannelijke personen nog een aanzienlijke afwijkingnbsp;van het percentage ten opzichte van de geheele bevolking kan geven.

En t.o.v. een onderzoek naar kleurenblinde vrouwen, toont hij aan, dat daar eenige duizenden noodzakelijk voor onderzocht moeten worden, wil het percentage eenige zekerheid geven. Ook de methode vannbsp;onderzoek is van groote beteekenis, en vast moet staan, dat er niemand met anomalen kleurzin doorglipt.

Van Planta heeft een uitgebreid onderzoek gedaan met alle kleu-renproeven om uit te maken, welke methode de beste is.

Zijn conclusie betreffende de pseudo-isochromatische methode (Stilling, Nagel, Rabkin, Ishihara) was de volgende: de bestenbsp;kleurenproef is die van Ishihara. Hiermee blijft vrijwel geen abnormale onopgemerkt (Waaler, van Planta).

Van deze methode geeft plaat 4, waar normalen het cijfer 5, abnor-malen 2 lezen, de meeste zekerheid om kl�urenblindheid te onderkennen. Hij vond kleurenblinden, die hier alleen een fout maakten en anomaloscopisch deuteranomaal bleken te zijn.

5 lezen, de meeste waarborg om kleurenblindheid te ontdekken. Plaat 5, waar normalen 74 en kleurenblinden 21 moeten lezen, wordt hetnbsp;vaakst door niet-kleurenblinden foutief gelezen.

Een juiste onderscheiding van de verschillende vormen van kleurenblindheid is ook met de Ishihara-kleurenproef niet mogelijk.

De eenige onderscheiding, die er te maken valt, is die tusschen de deuter- en protanopen met plaat 12 en 13, waar de deuteranoop hetnbsp;eene cijfer, de protanoop het andere cijfer leest, terwijl de normalennbsp;en de anomaal-kleurenblinden beide cijfers lezen. Deze differentiatienbsp;geldt echter lang niet voor alle gevallen (zie ook Waaler) .

De blauwgeelblindheid is tot nog toe zeer slecht te diagnostiseeren. Bij de kleurenproef van Stilling-Hertel dienen de laatste platennbsp;om de trito-gevallen te differenti�eren. Deze platen hebben echternbsp;het bezwaar, dat zoowel normale als anomale trichromaten hiermeenbsp;vaak fouten maken.

De spectroscoop stelt ons in staat het kleurenzien volledig te onderzoeken. De door Nagel gemodificeerde spectroscoop van Donders stelt ons in de practijk in staat den roodgroenkleurzin in zijn gradaties te differenti�eren, maar geeft vergeleken met de grootenbsp;spectraalapparaten slechts beperkte mogelijkheden.

De waarnemer ziet door een buis een rond veldje, waarvan de onderste helft met homogeen geel (natriumlijn) verlicht kan worden,nbsp;terwijl de bovenste helft met �f groen (thalliumlijn) �f rood (lithium-lijn) �f een mengsel van deze verlicht kan worden. Met een schroef,nbsp;die zich links aan het toestel bevindt, kan de menging van het roodgroen bewerkstellligd worden, terwijl met de rechterschroef de helderheid van het geel geregeld wordt.

De vergelijking van een roodgroenmengsel (vergelijking van Rayleigh) met een homogeen geel is voor een persoon met normalen kleur-zin een min of meer constant getal.

De variaties van deze waarde zijn heel gering en worden voornamelijk veroorzaakt door de verschillen in maculapigmentatie.

De protanomale vindt de normale menging te groen; hij heeft meer rood noodig. De deuteranomale daarentegen, vindt deze vergelijkingnbsp;te rood; hij heeft meer groen noodig. Om eenige vergelijking tusschennbsp;de gevonden waarden mogelijk te maken, is het raadzaam deze in een.nbsp;quoti�nt uit te drukken (v. Kries, G�thlin, Trendelenburg). Ditnbsp;quoti�nt wordt aldus uit de instelling van den anomaloscoop afgeleid:

waarbij N de schaal-aflezing is voor den gemiddeld-normale, A die voor den anomale. E is de stand van de schaal, wanneer de groen-spleet gesloten is.

Hierbij is gebruikt het type anomaloscoop van Schmidt en Haensch; de belichtingslamp (Nitralamp van 100 Watt) moet vannbsp;helder glas zijn met een matglas voor den lampehouder, waarbij denbsp;instelling voor den gemiddeld-normale met de linker-mengschroefnbsp;op de waarde 60 ligt.

De dichromaten kunnen voor elk willekeurig mengsel van rood en groen een geel vinden, dat daaraan gelijk is. Ook kunnen zij bij zuivernbsp;rood of zuiver groen een bijpassend geel vinden. Naar de mate vannbsp;helderheid van dat geel zijn de twee typen te onderscheiden.

De protanopen kiezen voor de rood-geelvergelijkingen een donkerder geel, voor de groen-geelvergelijkingen een helderder geel dan de deuteranopen.

De dichromaten maken wel ongeveer dezelfde Rayleigh-vergelijking als de normale trichromaten.

Bij het onderzoek dient er pp gelet te worden, dat er geen ,,Um-stimmung� kan optreden door vermoeidheid van het oog.

De gebruikelijke anomaloscoop maakt het niet mogelijk de trito-gevallen te ontdekken.

Trendelenburg heeft een verandering in den anomaloscoop aangebracht, die het mogelijk maakt de tritanomalen wel te diagnostisee-ren.

De eerste familie, waarbij haemophilie en. kleurenblindheid is voorgekomen, is door Madlener in 1928 beschreven:

^ nbsp;nbsp;nbsp;mannelijke kleurenblinde

� nbsp;nbsp;nbsp;kleurenblinde bloeder

^ nbsp;nbsp;nbsp;kl. bl. vrouw

0 nbsp;nbsp;nbsp;geleidster v. d. bloedersziekte

@ nbsp;nbsp;nbsp;geleidster v. kleurenblindheid

^ nbsp;nbsp;nbsp;geleidster van kl. bl. amp; haemo

philie

. II3 en 5 en III3 zijn lijdende aan hae-

In deze familie zien wij de haemophilie en de kleurenblindheid telkens gezamenlijk bij enkele mannelijke personen optreden. De beide* aandoeningen zijn aan hetzelfde X-chromosoom gekoppeld. Ook tweenbsp;onmiskenbare conductoren Ig en II2 moeten dus voor beide aandoeningen conductor zijn geweest. Volgens mededeelingen van II2 warennbsp;He en III2 normaal ten opzichte van het kleurenzien. II3 en II5 zijnnbsp;onderzocht. Er wordt niet vermeld tot welk onderdeel van de rood-groen-kleurenblindheid de lijders behooren. Als bijzonderheid wordtnbsp;door Madlener Ii als vrouwelijke lijderes aan haemophilie beschreven. Hoewel Madlener zelf deze vrouw niet heeft bestudeerd, meentnbsp;hij zeker te mogen zijn van zijn diagnose. Schloeszmann kan echternbsp;deze pati�nte niet als een lijderes aan haemophilie aanvaarden.

Op welke wijze de beide defecten in ��n chromosoom komen, is onbekend. Zijn de defecten door mutatie opgetreden, dan moet in een dergelijk geval �f een mutatie voor twee afwijkingen gelijktijdig, �fnbsp;achtereenvolgens hebben plaatsgevonden. Het is ook mogelijk, dat innbsp;elk der beide X-chromosomen van een willekeurige conductor eennbsp;mutatie voor ��n defect is opgetreden, en dat door overkruising beidenbsp;genen in ��n X-chromosoom zijn gekomen. Deze zijn in de volgendenbsp;geslachten gebleven. Hoe deze mutaties ontstaan, is onbekend.

In 1930 publiceert Davenport namens Green over deze familie de volgende bijzonderheden;

De moeder III2 van het jongste gezin heeft 4 broers, waarvan geen enkele normaal is; ze zijn �f kleurenblind �f ze lijden aan haemophilie.

Van haar zoons zijn er twee haemophiel, terwijl de derde normaal is. De defecte aanleg moet dus over de beide chromosomen van denbsp;grootmoeder verdeeld zijn geweest. Hierdoor heeft deze twee typennbsp;van kinderen gekregen, nl. kleurenblinde en haemophiele jongens, ennbsp;meisjes die geleidster zijn voor haemophilie of voor kleurenblindheid.nbsp;Dat de grootmoeder geleidster was voor kleurenblindheid is zeker,nbsp;want zij had een kleurenblinden broer en eveneens kleurenblindenbsp;ooms en neven. Haar tweede broer was echter geheel normaal, even-zoo ook alle andere neven en ooms van haar moeder�s zijde.

De herkomst van de haemophilie is duister.nbsp;Haar met haemophilie belaste X-chromosoom zounbsp;afkomstig kunnen zijn vannbsp;haar vader, van wien nietnbsp;bekend was, of hij aannbsp;de bloedersziekte lijdendenbsp;was.

Dat haar moeder een tweede met bloedersaanlegnbsp;belast X-chromosoom zounbsp;gehad hebben, is onwaarschijnlijk, want zij had een zoon zonder eenige afwijking. Is de vadernbsp;geen bloeder geweest, dan moet hier verondersteld worden, dat denbsp;haemophilie door mutatie in het niet-defecte X-chromosoom vannbsp;de moeder is ontstaan.

Bell en Haldane�s stammen zijn pati�nten van Macfarlane, waarbij Wright kleurenblindheid, deuteranopie, heeft ontdekt.

In deze familie zijn 4 lijders aan haemophilie bekend, II4, ^ en n en III7. Drie daarvan, II4 en s en III7 zijn op jeugdigen leeftijd overleden; van den vierden IIn is komen vas^ te staan, dat hij lijdende

is aan haemophilie en kleurenblindheid. Van een broer van IIn en wel II2 is wel bekend, dat hij geen bloeder is, maar er is niet nagegaannbsp;kunnen worden, of hij kleurenblind is. Waarschijnlijk is dit niet, aangezien de twee zusters IIs en 10 beiden een normalen zoon hebben,nbsp;zoodat hieruit blijkt, dat deze in ieder geval ��n normaal X-chromo-soom herbergen.

De haemophilie is slechts bekend in dezen ��neri familietak, nl. bij de afstammeling van I3.

Aangezien Iln beide aandoeningen in het X-chromosoom gekoppeld heeft, moet dit chromosoom dus afkomstig zijn van ��n van de twee X-chromosomen van de moeder. In dit geval zullen ook alle drienbsp;andere lijders aan haemophilie II4 en e en III7 kleurenblind moetennbsp;geweest zijn. Hier moet dan de haemophilie in de onrijpe eicellen zijnnbsp;opgetreden in het reeds belaste X-chromosoom, dat van de moedernbsp;P2 afkomstig is geweest. Zouden ��n of meer van deze vroeg-overledennbsp;haemophilici niet kleurenblind zijn geweest, dan moet verondersteldnbsp;worden, dat hier ,,crossing over� heeft plaats gehad. In dit geval zijnnbsp;er 3 typen van zoons opgetreden.

Dat I3 de haemophilie van vader�s zijde zou hebben meegekregen (en daarbij dus door,,crossing over� IIn beide aandoeningen heeft gekregen), is onwaarschijnlijk, aangezien IIs in dat geval �f conductornbsp;voor haemophilie, �f voor kleurenblindheid moet zijn. Dit is echternbsp;niet zoo, daar haar zoon III5 geheel normaal is.

stam is ook afkomstig van Macfarlane. In deze familie komen ge-wrichtsbloedingen voor, en de bloedingen zijn hevig. De vorm van kleurenblindheid, die er voorkomt, is deuteranopie.

In dezen stam zijn 13 lijders aan haemophilie bekend, terwijl alle waargenomen pati�nten (III24, IV14, Vi en 2) tevens deuteranoopnbsp;zijn. Vier waargenomen niet-haemophiele broers hebben een normalen kleur zin.

IV12 stierf jeugdig aan verbloeding ten gevolge van zijn haemophilie. Vfi overleed eveneens op jeugdigen leeftijd aan een bloeding nanbsp;een circumcisie.

IIIi overleed op 32-jarigen leeftijd. Hij had in ernstige mate ge-wrichtsafwijkingen ten gevolge van haemophilie.

Ook in deze familie zien wij bij alle waargenomen gevallen kleurenblindheid en haemophilie samengaan, zoodat dus zeer waarschijnlijk bij alle reeds overleden lijders aan haemophilie deze beide aandoeningen gekoppeld zijn opgetreden.

In deze familie is traditioneel bekend, dat diegenen, die lijden aan haemophilie vrij zijn van kleurenblindheid, en dat degenen, die kleurenblind zijn, niet lijden aan haemophilie. IIi en II3 zijn door Dr.nbsp;Birch waargenomen, waarbij inderdaad bleek, dat de eerste aan hae-

mophilie leed, terwijl de laatste kleurenblind was. Volgens de familie gold dit ook voor II2 en II4.

Het is dus vrijwel zeker, dat I2 met haar eene X-chromosoom conductor is voor haemophilie en met haar andere conductor voor kleurenblindheid.nbsp;Haar dochters II5, e en 7 moeten dus allennbsp;conductor zijn, hetzij voor haemophilie,nbsp;hetzij voor kleurenblindheid. Van II7 isnbsp;het zeker, dat zij conductor is voor haemophilie, hetgeen hieruit blijkt, dat haar zoonsnbsp;nil en 2 lijdende waren aan haemophilienbsp;terwijl zij waarschijnlijk niet kleurenblindnbsp;waren (vroeggestorven), terwijl haar derdenbsp;zoon III4, vrij is zoowel van kleurenblindheid als van haemophilie.

In 1937 publiceert Riddell een stamboom, waarin beide aandoeningen aanwezig zijn.

In deze familie waren van 5 broers er vier lijdende aan haemophilie ; drie van deze laatstenbsp;vier II5, 6, 7 zijn jonggestorven,nbsp;zonder dat zij op kleurenblindheid onderzocht zijn. II9 is echter kleurenblind en lijdende aannbsp;haemophilie. Hij heeft ge-wrichtsbloedingen, levensgevaarlijke bloedingen na tand-extracties, terwijl ook herhaaldelijk zware onderhuidsbloedingen optreden. De oudste broer IIi is kleurenblind en heeft geen haemophilie.

12, 5, 6, 2, 21, �, �, �, �, 5, 2, �, �.

Hoe de beide aandoeningen in de familie zijn gekomen, is niet verder bekend. Met den anomaloscoop is geen nadere differentiatienbsp;gedaan.

dende is aan haemophilie en kleurenblindheid, de ander alleen aan kleurenblindheid, is op de volgende wijzen verklaarbaar;

' Allereerst kan de moeder I5 in haar ��ne X-chromosoom den factor voor haemophilie en kleurenblindheid bezitten, terwijl in het anderenbsp;X-chromosoom eveneens een factor voor kleurenblindheid aanwezignbsp;is. Zij is dan samengesteld heterozygote voor kleurenblindheid, ennbsp;daar zij phaenotypisch normaal is, moet ��n van de factoren uit denbsp;deutero- en ��n uit de protoreeks zijn. Haar zoons zijn dan �f alleennbsp;kleurenblind, �f kleurenblinde bloeders, maar de kleurenblindheidnbsp;moet dan van verschillend karakter zijn, en haar vader zou Ook kleurenblind moeten geweest zijn, wat niet bekend is.

Voorts is het mogelijk, dat de moeder twee voor haemophilie en kleurenblindheid verschillend belaste X-chromosomen heeft. Haarnbsp;zoons zullen dan �f den bloedersaanleg �f de kleurzinstoornis vertoo-nen, terwijl bij haar jongsten zoon beide aandoeningen door ,,crossing'nbsp;over� zullen zijn opgetreden. Ook dan zou de vader ��n van beidenbsp;aandoeningen moeten hebben bezeten.

Ook kan de moeder in ��n chromosoom beide aandoeningen gekoppeld hebben. Haar zoons zullen dan �f normaal zijn �f dubbel belast voor beide defecten. Bij den oudsten zoon zou in dit geval ,,over-kruising� zijn opgetreden. De vader kan dan normaal geweest zijn.

Ten slotte kan de moeder alleen geleidster zijn geweest voor de kleurzinstoornis, maar later kan bij haar, (in dit reeds belaste X-chromosoom), de haemophiele aanleg zijn opgetreden, zoodat hetnbsp;chromosoom dubbel belast is geworden. (Haldane).

Het aantal verklaringsmogelijkheden is zelfs nog uit te breiden, maar steeds moeten veranderingen als mutatie en overkruising, innbsp;het genencomplex worden verondersteld; zij zijn uiterst zeldzaam innbsp;de menschelijke genetica vastgesteld. Nader onderzoek is hier zeernbsp;noodzakelijk, omdat het resultaat van de Ishiharatest van IH jen 9nbsp;niet bevredigt.

De merkwaardigste familie, waarbij haemophilie en kleurenblindheid optreden, is ongetwijfeld de familie, door Rath beschreven.

In opdracht van v. Verschuer heeft deze alle takken van de familie Bott-Barth op kleurenblindheid onderzocht, om hierbij na ta gaan, in hoeverre er mogelijkerwijs kleurenblinde bloeders voorkwa-

men. Het is hem inderdaad gelukt om in dezen grooten stam uit Calm-bach kleurenblinde bloeders te vinden, ja zelfs ,,crossing over� te ontdekken.

Deze familie, die zeer uitvoerig bestudeerd is door Fischer (1889), vervolgens door Schloeszmann (1920-1930) en ten slotte door Studtnbsp;(1937, ,,die Bluter v. Calmbach�) is nagegaan kunnen worden tot 1614 toe.

Een phaenotypisch-gezonde vrouw I4 heeft 4 zoons waarvan de beide oudstennbsp;bloeders zijn, terwijl de jongsten te diennbsp;opzichte gezond zijn. Bij onderzoek op kleurenblindheid bleken er twee kleurenblind tenbsp;zijn. III en 5; de andere twee niet. Waar hiernbsp;de kleurenblindheid vandaan komt, is nietnbsp;ontdekt kunnen worden. In deze zeer grootenbsp;familie treedt verder geen kleurenblindheid op.

De kleurenblindheid is anomaloscopisch nagegaan en bleek deute-anomalie te zijn.

Wij vinden bij deze vier zoons (van ��n vrouw, die vrij zeker conductor zoowel voor haemophilie als voor kleurenblindheid is geweest) er ��n lijdende aan beide aandoeningen, ��n alleen aan haemophilie, ��n alleen aan kleurenblindheid, en ��n aan geen van beide aandoeningen.

1. nbsp;nbsp;nbsp;Dat de aanleg voor haemophilie en kleurenblindheid in ��n chromosoom gekoppeld aanwezig is geweest, terwijl het andere dan vrijnbsp;moet zijn geweest van eenigen ziekteaanleg. In dit geval zou de helftnbsp;van haar zoons aan haemophilie en kleurenblindheid gezamenlijknbsp;moeten geleden hebben, terwijl de andere helft vrij moet zijn geweestnbsp;van eenige erfelijke afwijking. IIi en e zijn hiermede verklaard.

De beide andere zoons zijn alleen te verklaren door aan te nemen, dat er ,,crossing over� is opgetreden bij de reductiedeeling in de vrouwelijke gameten, waardoor in de eene gameet alleen het gen voor haemophilie en in de andere alleen het gen voor kleurenblindheid is gekomen, waardoor de zoons �f het gen voor kleurenblindheid �f datnbsp;voor haemophilie hebben meegekregen van hun moeder.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Dat de moeder in het eene X-chromosoom den aanleg voor haemophilie, in het andere den aanleg voor kleurenblindheid heeft beze-

ten. Hiermede is het ontstaan van II3 en 5 begrijpelijk te achten. Voor het ontstaan van IIi en e moet dan �crossing over� worden aangenomen. Hierbij zijn de genen zoo verplaatst, dat in het ��ne chromosoomnbsp;beide factoren opgetreden zijn, in het andere de beide normalenbsp;allelen.

In ieder geval moet voor beide mogelijkheden ,,crossing over� worden aangenomen, waarmede dit voor het eerst in de menschelijke genetica waarschijnlijk is geworden.

De stammoeder P2 komt uit een familie, waar kleurenblindheid ennbsp;wel deuteranopic voorkomt. Uibhaarnbsp;huwelijk met een gezonden mannbsp;wordt een zoon geboren, die deutera-noop is, waaruit tegelijk blijkt, datnbsp;zij conductor is voor deuteranopic.nbsp;Haar tweede huwelijk is met eennbsp;man, die bloeder is. Van dezen mannbsp;zijn drie neven lijdende aan haemo-philie, terwijl ook een zuster van hem conductor is voor dezenbsp;ziekte, hetgeen hieruit blijkt, dat haar eenige zoon een bloeder is.

Van de 3 zoons van Ig is er ��n bloeder, terwijl de eenige zoon van Iio deuteranoop is. Ig is dus heterozygoot voor haemophilie, terwijl Iionbsp;heterozygoot is voor kleurenblindheid.

De derde mogelijkheid, dat ��n der zusters I7 of Is heterozygote is voor beide aandoeningen, kan niet worden vastgesteld, aangeziennbsp;deze niet gehuwd zijn.

Nies beschrijft in 1938 een familie, waarbij behalve haemophilie ook roodgroenblindheid optreedt; echter komen de beide aandoeningen in verschillende takken van den stam voor, zoodat nimmer haemophilie en roodgroenblindheid gezamenlijk in ��n familie zijn opgetreden.

In deze reeds beschreven families komen dus bij een tweetal de beide aandoeningen gekoppeld voor (Bell amp; Haldane Stam B en Madlener).

Bij vier families vinden wij waarschijnlijk twee typen van broers, terwijl bij ��n familie vier typen van broers voorkomen.

Mutatie is bij ��n familie (Green) te veronderstellen, bij twee families (Bell amp; Haldane Stam A en Riddell) mutatie of overkruising.

In de familie van Rath is met groote waarschijnlijkheid meer dau eens ,,crossing over� van factoren opgetreden.

In Nederland was reeds een familie bekend met haemophilie en kleurenblindheid. Door van Dijk is deze familie beschreven in hetnbsp;N.T.v.G. Aangezien over dit belangrijke geslacht weinig bekend en hetnbsp;kleurenblindheidsonderzoek zeer onvolledig was, heb ik getracht overnbsp;deze familie zooveel mogelijk alle noodige gegevens te verzamelen.

Vervolgens heb ik, uitgaande van de groote frequentie van kleurenblindheid onder de mannen (bijna 10%), bij aUe mij bekende bloe-dersfamilies een onderzoek naar den kleurzin jngesteld. Van de verschillende universiteiten en van Dr. Hecht heb ik veel namen en adressen van bloeders gekregen.

Bij 50 bloedersfamilies heb ik van de mannelijke personen (waarbij dit mogelijk was), den kleurzin onderzocht. Van de 75 lijders aan haemophilie waren er 9 kleurenblind; van hun mannelijke, niet haemo-phiele familieleden waren er 5 kleurenblind, terwijl ook eenmaal eennbsp;vrouwelijke kleurenblinde werd gevonden.

Dit kleurzinonderzoek werd door mij gedaan met de Ishihara-test; werden hierbij afwijkingen opgemerkt, dan werd, voor zoover mogelijk, de kleurzin hader gedifferentieerd met behulp van den anoma-loscoop. Bij dit anomaloscopisch onderzoek is door mij het schema vannbsp;K�llner gevolgd en rekening gehouden met de aanwijzingen vannbsp;Trendelenburg.

Bij het onderzoek werd gebruikt een anomalpscoop van Nagel (van het fabrikaat Schmidt en Haensch), belicht door een Nitra-pro-jectielamp van 100 Watt, van helder glas, met v��r den lampe-houder een matglas plaat.

Het onderzoek van deze families moet steeds voortgezet worden. In de descendentie zijn enkele jongens nog te jong om een kleurzinonderzoek te ondergaan; in de ascendentie is het farrtilieonderzoeknbsp;ook vaak niet volledig geweest door gebrek aan medewerking.

Bovendien wordt de methode van onderzoek met den anomalo-scoop, die in Nederland veel gebruikt wordt, niet algemeen gevolgd, zoodat, indien er een meer definitieve methode is vastgelegd, hetnbsp;onderzoek zal moeten worden herhaald.

IIIi. Haar oudste broer is altijd ziek geweest. Wanneer het lijden begonnen is, weet zij niet precies. Geen bloedingen bij het afvallen vannbsp;de navelstreng, hetgeen voor zoover zij weet, bij geen van de 8 bloedersnbsp;van deze familie is voorgekomen. Voortdurend had hij blauwe plekken en hij bloedde ook langdurig uit wondjes. Ook bij het krijgen vannbsp;tanden en kiezen traden herhaaldelijk kleine bloedinkjes op. Ge-wrichtsbloedingen zijn zeer vroeg reeds begonnen, het meest in knie�n elleboogsgewrichten. Op ISjarigen leeftijd was hem het loopen onmogelijk door zijn stijve knie�n. Zevenmaal is hij in het ziekenhuisnbsp;opgenomen geweest. Nierbloedingen kwamen bij hem niet vaaknbsp;voor. Ten slotte is hij op 33jarigen leeftijd overleden aan een bloeding hoog in de trachea, waarvoor men zelfs tracheotomie heeftnbsp;moeten verrichten.

IIIi3. Deze was ook zeker een bloeder en is overleden, toen hij 12 maanden oud was.

Illifi. Eveneens beslist een bloeder, die ook ongeveer een jaar oud is geworden.

III17. Haar jongste broer was minder ernstig lijdend dan haar oudste. Hij had ook op jeugdigen leeftijd voortdurend builen en blauwe plekken. Schoolgaan is hem wel mogelijk geweest. Nierbloedingen hadnbsp;hij frequent. Tenslotte is hij op 19-jarigen leeftijd overleden, nadatnbsp;hij met de buik op het stuur van zijn fiets gevallen was., Het gevolgnbsp;was een intra-abdominale verbloeding, die hem tot den dood voerde.

IVii. Geboren 19-10�18. Vanaf den kinderstoel had deze jongen alsubcutane bloeduitstortingen. Dit ging vrijwel constant door; alsnbsp;de eene over was, kwam de andere weer. Opzijn3e jaar had hij voornbsp;het eerst gewrichtsbloedingen, die zich sindsdien veelvuldig herhaaldnbsp;hebben, zeker maandelijks. Voornamelijk is getroffen het rechter-kniegewricht, hoewel ook de andere gewrichten niet vrij geblevennbsp;zijn. Het rechterkniegewricht is veel dikker gebleven, maar de func-

tie is steeds weer goed geworden. Tot zijn 15e jaarishij practised geen dag vrij geweest van de een of andere bloeding. Ook had hij veel neusbloedingen. Na zijn 15e jaarishij wel zeer verbeterd. Nierbloedingennbsp;kwamen reeds op den schoolleeftijd voor en recidiveeren nog herhaaldelijk. Vijfmaal heeft hij een bloeduitstorting in de hersenen gehad, waarvan hij weer geheel herstelde. Deze bloeduitstortingen ontstonden soms, als hij voor een haemarthros te bed lag, dus vrijwelnbsp;spontaan. Hij heeft ook vaak stuipen gehad, waarna soms verlammingsverschijnselen optraden.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'

Op 11-jarigen leeftijd had hij een gehemeltebloeding, die 14 dagen geduurd heeft; ook uitwendige verwondingen bloedden altijd zeernbsp;lang. Nooit heeft de moeder opgemerkt, dat de wonden op een abnormale wijze tot genezing kwamen. Voor een hevige maagbloedingnbsp;is hij in het ziekenhuis geweest. Deze maagbloeding kreeg hij, nadatnbsp;hij 8 dagen tevoren wat maagpijn had gehad.

Hoewel zijn toestand minder slecht is dan v��r zijn 15e jaar, heeft hij toch steeds de een of andere inwendige bloeding en hij is nooitnbsp;lange perioden vrij van klachten.

IVis. De derde zoon, geboren 22-10-�24, (van beroep kleermaker) had plotseling op den leeftijd van 6 maanden blauwe plekken. Daarnanbsp;merkte de moeder een maand later een groot haematoom aan hetnbsp;voorhoofd. Reeds vrij jong traden gewrichtsbloedingen op, voornamelijk in de rechterknie. Gedurende zijn schoolleeftijd had hij hiervannbsp;weinig last. Toen ik hem onderzocht, had hij veel hinder van schou-dergewrichtsbloedingen, die spontaan optraden, in ieder geval zonder �enig uitwendig trauma.

IVi7. Deze jongen is 12 maanden oud geworden. Toen hij 14 dagen oud was, bemerkte de moeder, dat hij een bloeder was. Op den leeftijdnbsp;van 6 maanden bloedde hij uit een krabbel van een nagel, welke bloeding enkele dagen aanhield. Hij stierf aan een ondefini�erbare aandoening, waarbij hij bewusteloos werd, zonder eerst ziek te zijn geweest.

IVi9. 'De jongste is 16 maanden oud geworden. Deze was ook een bloeder en stierf aan verbloeding uit een wondje aan de lip; ditnbsp;wondje ontstond, doordat bij een val zijn tand de lip even geraakt

Bij de moeder noch bij haar zusters en evenmin bij haar dochters is een verhoogde neiging tot bloeding aanwezig. De echtgenoot van IIDnbsp;is kleurenblind en wel deuteranoop. Hij stamt uit een familie, waarinnbsp;de kleurenblindheid veelvuldig voorkomt (zie stamboom).

Het kleurenblindheidsonderzoek van de kinderen van Illg met de Ishihara-figuren gedaan, wees uit, dat de beide bloeders IVu en IV15nbsp;en eveneens de dochter IV12 parti�el kleurenblind waren.

Anomaloscopisch bleken zij allen tot dezelfde groep te behooren, nl. de extreme deuteranomalie en wel als volgt:

IVii extr. deuteranomalie ... Q = 2,55 IV12 �nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;... Q = 2,�

IV15 � nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;. . . . Q = 2,7

Alle drie bezaten een verhoogd simultaancontrast en zagen bij de rood-geelvergelijking het geel als groen en bij de groen-geelvergelij-king het geel als fraise of oranje.

Bij mijn eerste onderzoek van deze drie familieleden, toen ik nog onvoldoende op de hoogte was van het ,,Umstimmungs�-verschijnselnbsp;kwam ik bij IVu tot de diagnose deuteranomalie. Nadat mij dit verschijnsel beter bekend was en ik hen gezamenlijk nogmaals aan eennbsp;onderzoek onderwierp, bleken zij een volkomen overeenkomendenbsp;kleurzinafwijking te bezitten, die hun de kleuren ,,neutralgestimmt�nbsp;anders deed zien dan ,,umgestimmt�. Aangezien Brunner eveneensnbsp;anomale naast extreem-anomale broers gevonden heeft, en hij hetnbsp;�Umstimmungs�verschijnsel niet zoo exact bestudeerd heeft alsnbsp;Trendelenburg ,is het niet onmogelijk, dat hij in dit opzicht ooknbsp;vergissingen gemaakt heeft, waardoor zijn veronderstelling van eennbsp;terugmutatie niet behoeft te worden gemaakt.

De kleurenblindheid in deze familie is op deze wijze verklaarbaar te maken; de jongens, die haemophiel zijn en tevens kleurenblind,nbsp;hebben deze beide defecten van hun moeder, bij wie vermoedelijknbsp;aan ��n van haar X-chromosomen beide aandoeningen gekoppeldnbsp;aanwezig zijn. Haar vier broers en haar twee overleden zoontjes zullennbsp;waarschijnlijk dan allen deze beide X-chromosomale afwijkingen bezeten hebben. De dochters IVio, 12, n, le en is hebben allen het X-chro-mosoom van hun deuteranopen vader ge�rfd; zij zullen dus zeker con-

ductor zijn voor deuteranopie. Bovendien heeft IVu het X-chromo-soom van haar moeder, waaraan de factor voor haemophilie en kleurenblindheid gekoppeld aanwezig is, ge�rfd. Aangezien het bekend is, dat de deuteranomalie domineert over de meer ernstige kleurzinstoor-nis, de deuteranopie, zal zij zich als deuteranomale manifesteeren. Zijnbsp;is dus een ,,compound heterozygote� voor kleurenblindheid en zalnbsp;zeer zeker ook conductor zijn voor haemophilie.

De andere meisjes zullen naar alle waarschijnlijkheid, behoudens ,,Crossing over�, van hun moeder het normale X-chromosoom ge�rfdnbsp;hebben. Zij zullen dus geen geleidsters zijn voor haemophilie, hetgeennbsp;bij een eventueel eugenetisch advies van nut kan zijn.

De phaenotypisch normale moeder Illg heeft 4 haemophiele broers gehad; of haar vader II2 en deze broers kleurzinstoornissen hadden,nbsp;is onbekend.

Er bestaat nog de mogelijkheid, dat haar vader extreem deutera-nomaal wbs en zij de haemophilie in het andere X-chromosoom van haar moeder ge�rfd had. Dan zou bij haar beide zoons de kleurenblindheid en de haemophilie door �crossing over� ontstaan zijn en haarnbsp;eene dochter zou kleurenblind zijn (in het eene chromosoom extreemnbsp;deuteranomaal, in het andere deuteranoop) zonder de haemophilie-neiging te bezitten. Er pleit echter weer tegen, dat haar beide zustersnbsp;III2 en 8 conductor zouden moeten zijn voor extr. deuteranomalie,nbsp;hetgeen echter bij geen van haar acht zonen IVi, 2,3. 4.5. 20,21.23 isnbsp;te voorschijn gekomen.

De vader, de dochter en de beide zoons geven met de Ishiharafigu-ren dezelfde cijfers aan, terwijl er anomaloscopisch duidelijke verschillen zijn.

Alle andere- kinderen en eveneens de moeder zijn anomaloscopisch normaal, en geven bij de normale Rayleigh vergelijking slechts twee deelstrepen verschil met de normale instelling. We zien hiernbsp;tevens (hetgeen v. Planta heeft geconstateerd), dat no, 5 vaak foutief wordt gelezen (door 35% van de normale jongens en 52% van denbsp;normale meisjes) en dat ook andere nummers hier en daar door normalen fout worden gelezen; dat echter met No. 4 (hetgeen volgens hemnbsp;de meeste zekerheid geeft om kleurenblindheid te ontdekken), nooitnbsp;een fout wordt gemaakt door normalen.

De diagnose haemophilie staat in deze familie wel vast. De typische neiging tot bloedingen, de gewrichtsafwijkingen, de overervings-wijze en het bloedonderzoek zijn bewijzend hiervoor. Of de haemophilie in de familie reeds meer voorgekomen is, is ondanks uitgebreid familieonderzoek en navraag bij het oudste nog levende familielid II22nbsp;niet vast komen te staan. De mogelijkheid is niet uitgesloten, dat denbsp;beide defecten gelijktijdig in ��n der stammoeders zijn ontstaan.

De familie van den vader III57 is door mij nader op kleurenblindheid onderzocht.

Zijn broer Illga en zijn achterneven Iligs, ge. 89 en 95 zijn groenblind. Anomaloscopisch zijn zij allen deuteranoop. De overige nog levende familieleden vertoonen geen afwijkingen.

'De geboorte verliep normaal en ook bij het af vallen van de navelstreng zijn geen bloedingen opgemerkt. Toen deze jongen 3 maanden oud was, merkten de ouders voor het eerst blauwe plekken op; dezenbsp;kwamen sindsdien voortdurend terug. Bij het doorkomen van tandennbsp;en kiezen traden ook geregeld bloedingen op, die langen tijd aan hielden. Toen hij I-|- jaar oud was, kreeg hij een groot haematoom in denbsp;wang. Op 2-jarigen leeftijd kreeg hij na het knellen van een vingernbsp;ook een bloeding, die dagen duurde. Hiervoor is hij opgenomen innbsp;Utrecht, waar een normale bloedingstijd (3|- min.), normaal aantal

thrombocyten (385.330), Rumpel-Leede negatief en een verlengde stollingstijd van 28 min. gevonden werd.

Na deze opname is hij nog driemaal in het ziekenhuis geweest in een tijdsverloop van ongeveer een half jaar. ��nmaal voor een wond

je aan de tong, waaruit hij 8 dagen langzaam bloedde (druppelsgewijs). Vervolgens voor een zeer lang aanhoudende bloedneus, en ten slotte voor een klein wondje aan het oor, waaruit hij 5 dagen langnbsp;heftig heeft gebloed; bij de laatste opname was de bloedingstijdnbsp;Ij min., het aantal thrombocyten 135.660 en de stollingstijd 24 min.

Op 3-jarigen leeftijd heeft hij ook voor het eerst gewrichtsbloedin-gen gehad in beide kniegewrichten en ook af en toe in het elleboogs-gewricht, de enkel en de beide polsgewrichten. Een geweldige dij-beenbloeding uit dien tijd (hij was 2 maanden volkomen invalide), en waarbij het been het model had van �een halve kaas�, heeft als gevolg gehad, dat dit been dunner en korter gebleven is.

V��r zijn vierde jaar heeft hij de meeste bloedingen gehad en de ouders meenen, dat zijn toestand iets verbeterd is. Hij heeft nog voornamelijk neus- en gewrichtsbloedingen (vooral in de linkerknie),nbsp;waardoor deze gewrichten nooit normaal geworden zijn.

Eenmaal heeft hij bloed ge�rineerd, hetgeen echter niet lang duurde. Schoolgaan is mogelijk, doch met veel verzuim. De meeste bloedingen heeft hij in het voorjaar en in den winter, maar zelden in den zomer. De neus- en gewrichtsbloedingen zouden soms ,,spontaan�nbsp;ontstaan.

nog in leven zijnde broer van de grootmoeder weet zich geen enkel geval te herinneren.

De diagnose haemophilie is gegrond op de neiging tot herhaalde moeilijk te stelpen bloedingen, die na soms geringe traumata of zelfsnbsp;spontaan ontstaan. Voorts op de gewrichtsbloedingen en gewrichts-afwijkingen, terwijl er geen verdere bloedafwijkingen zijn, wel eennbsp;verlengde stollingstijd.

De kleurenhlindheid heeft hij gemeen met zijn neefje IVio. Ook zijn grootvader II9 is kleurenblind. Zij lezen alle drie de Ishiharafigurennbsp;op dezelfde wijze foutief. Anomaloscopisch varieeren hun instellingennbsp;weinig en zij blijken extreem-deuteranomaal te zijn. Daar ik bij dezenbsp;familie een anderen anomaloscoop gebruikt heb, zal ik hun anomalienbsp;niet in een quotient uitdrukken. De kleurenblindheid van de tweenbsp;neefjes is zeer begrijpelijk. Dit is door den grootvader, die extreemnbsp;deuteranomaal is, op zijn twee kleinzoons overgedragen.

Hoe komt IV2 echter aan het gen voor haemophilie in zijn X-chromosoom? Hiervoor zijn 2 veronderstellingen:

Of de moeder is in haar ��ne X-chromosoom belast met het kleur-zindefect. Het andere X-chromosoom zou belast geweest zijn met den bloedersaanleg en door ,,crossing over� zouden beide defecten in ��nnbsp;X-chromosoom zijn gekomen. Echter had de moeder geen broernbsp;of neef, die bloeder was; bij de kinderen van nichten kwam ooknbsp;nooit haemophilie voor.

Of in het eene reeds belaste chromosoom is ook het tweede defect ontstaan, nl. dat voor haemophilie.

III7. geboren 1915. Bij dit kind is geen bloeding uit de navelstreng voorgekomen. Toen hij 10 maanden oud was, kreeg hij een grootenbsp;bloeding in de wang. Al lang had hij blauwe plekken en builen.nbsp;,,�t Was net een regenboog, zoo vol zat hij zoo nu en dan.� Na een valnbsp;met het tandje door de tong, heeft hij 4 dagen gebloed. Nog niet hersteld zijnde hiervan, kreeg hij een ,,bronchitis�, waaraan hij is overleden.

Ook bij dit kind is geen bloeding uit de navelstreng voorgekomen. Na enkele maanden merkte de moeder de bloedersneiging. Na eennbsp;val van een trap heeft deze jongen 4 dagen gebloed. Noch bij het

tandenkrijgen noch bij het wisselen heeft hij eenige stoornis ondervonden, doch op 4-jarigen leeftijd is hij al gaan sukkelen met armen en beenen, vooral ook met de knie�n. Uit wondjes bloeddenbsp;hij meestal niet zoo heel lang. Op 9-jarigen leeftijd heeft hij

een hersenbloeding gehad, waarna een rechtszijdige verlamming opgetreden is, die nog eenige sporen heeft achtergelaten. �Als hij het eene heeft, komt er altijd wat anders bij.� Nierbloedingen zijn op hetnbsp;tiende jaar begonnen, ongeveer 4 �. 5 maal per jaar. Hij urineerde eensnbsp;3 a 4 weken bloed. Toen ik hem onderzocht, bloedde hij uit een slechtenbsp;kies al eenige maanden.

Toen deze jongen 3 weken oud was, had hij al blauwe vingertjes, en later,, bij de doorbraak van tanden en kiezen bloedde hij herhaaldelijk; zoo ook bij het wisselen ervan. Uit wonden bloedde hijnbsp;maar weinig. Gewrichtsbloedingen zijn op zijn 10e jaar begonnen;nbsp;het elleboogsgewricht heeft hem veel last veroorzaakt. Ook in denbsp;knie�n had hij vaak bloedingen; de functie is echter goed gebleven.nbsp;In 1939 heeft hij een maagbloeding gehad. Nierbloedingen kreeg hijnbsp;pas op zijn 17e jdar, hoewel in niet zoo hevige mate als zijn broer.nbsp;Momenteel heeft hij weinig hinder.

Bij beide broers hebben seruminjecties, sangostop, kalk, gelatine, weinig geholpen.

Zijn kleurzin is volgens de Ishiharafiguren abnormaal. Anomalo-scopisch is hij deuteranoop.

1. nbsp;nbsp;nbsp;Doordat de factor voor kleurenblindheid is opgetreden in het X-chromosoom, dat reeds het defect voor haemophilie bevatte.

2. nbsp;nbsp;nbsp;Het zou mogelijk zijn, dat de moeder door haar eene X-chromo-soom heterozygoot is voor haemophilie en door haar andere he-terozygoot voor deuteranopic. Door ,,crossingo ver� van de chromosomen, die den kleurzin bepalen, kunnen in het eene X-chro-mosoom beide defecten gekomen zijn.

De moeder zou den kleurenblindheidsfactor dan van haar vader ge�rfd hebben moeten.

De vader van de moeder was, voor zoover bekend, niet kleurenblind. Vier mannelijke leden II33, III35, 36 en 37 van deze familie, die ik kon bereiken, waren evenmin kleurenblind. G��n van de dochtersnbsp;is kleurenblind, zoodat zij in ieder geval niet samengesteld hetero-zygotisch voor kleurenblindheid zijn. Mocht het X-chromosoom, datnbsp;de moeder van haar vader�s kant gekregen heeft, inderdaad belast zijnnbsp;geweest met kleurenblindheid, dan hebben g��n van beide dochtersnbsp;Ille en 8 dit chromosoom ge�rfd, maar dat met haemophilie belastenbsp;X-chromosoom. Beiden zouden, als deze veronderstelling juist is,nbsp;samengesteld heterozygoot zijn; in het eene X-chromosoom haemophilie, in het andere extreme deuteranomalie.

In I zijn drie zusters conductor voor haemophilie zonder kleurenblindheid. Hun moeder echter kan in ��n chromosoom haemophilie en in ��n kleurenblindheid gehad hebben, welke laatste toevallig nietnbsp;op twee der dochters is overgegaan. Door overkruising kreeg de eerstenbsp;dochter de combinatie gekoppeld. Zij droeg het gekoppeld op IIIio ennbsp;misschien III7 over, terwijl III9 door nieuwe overkruising alleen haemophilie kreeg.

De vader II2 van de jongens is anomalosc�pisch nagegaan, nl. ex-treem-deuteranomaal. Ook de eenige broer van den vader Hi is ano-maloscopisch extreem-deuteranomaal. De vader is wel kleurenblind, maar ten eerste is de kleurenblindheid van een ander type en tennbsp;tweede heeft de zoon zijn X-chromosoom met het haemophiele defectnbsp;van de moeder ge�rfd, zoodat hier zeker geen geval van non-disj unction is opgetreden.

II19 een niet-kleurenblinde bloeder. De laatste 6 jaren heeft hij weinig last van bloedingen. Van zijn 10e tot 20e jaar kwamen bloe-

Vijf broers en vier zusters van hem zijn jong gestorven. (Of er bloeders bij waren, is hem niet bekend).

III24. Op zijn 21e jaar overleden aan een nierbloeding. Deze jongen heeft enkele dagen na zijn geboorte gedurende een nacht een navel-strengbloeding gehad.

II3, III2 en III19 een sterkere neiging tot bloedingen dan normaal. De laatste heeft o.a. 24 uur gebloed na een tandextractie.

In deze familie is, voor zoover het de moeder bekend is, haemophi-lie in het geheel niet voorgekomen.

IIs is 20 jaar oud geworden. Hij had van jongsaf subcutane bloedingen. Bij het wisselen van tanden en kiezen eveneens langdurige bloedingen. Van de gewrichtsbloedingen had hij de veelvuldigste innbsp;het linkerkniegewricht. Eenmaal had patient een haematurie. Tennbsp;slotte is hij jong overleden aan een apoplexie. Of hij kleurenblind isnbsp;geweest, is niet bekend.

Ilg is 12 jaar oud gew�rden. Deze jongen had voor het eerst een zeer hevige bloeding uit een hoofdwond na een val uit een kinderstoel. Deze bloeding duurde zeer lang; het kind is hiervoor 4 maandennbsp;in het ziekenhuis geweest. Hij had zeer gauw en frequent subcutanenbsp;bloedingen. Verder weet de moeder zich te herinneren, dat hij altijdnbsp;een dikke knie had, waarin hij soms een bloeding kreeg, zonder datnbsp;hij de knie had gestooten. Ten slotte is hij overleden aan een intra-abdominale bloeding. Van kleurenblindheid is niets bekend.

, II7 is 2-J jaar oud geworden. De moeder weet zich van dezennbsp;jongen niet veel tenbsp;herinneren. Hij was ooknbsp;een bloeder, hetgeen zijnbsp;opgemaakt heeft uit denbsp;vele blauwe plekken, die hij had. Op 2|^-jarigen leeftijd is hij overleden, doordat hij een complete anurie kreeg, waarvan de oorzaaknbsp;de moeder onbekend is.

1110. nbsp;nbsp;nbsp;Dit kind is 6 maanden oud, overleden aan ,,stuipen�. Of hijnbsp;ook haemophilie had, wist de moeder niet zeker.

1111. nbsp;nbsp;nbsp;Is jaar oud geworden. De oorzaak van zijn sterven is aan denbsp;moeder niet bekend. Haemophilie is vrij waarschijnlijk, volgens haarnbsp;zeggen.

De geboorte verliep normaal. Ook het af vallen van de navelstreng veroorzaakte geen bloeding. Wanneer er voor het eerst subcutanenbsp;bloedingen optraden, weet de moeder niet precies te zeggen. Het tan-denkrijgen veroorzaakte geen bloedingen, wel ging het wisselen metnbsp;langdurige bloedingen gepaard. In de jeugd bloedde hij uit snij-wondjes en dan soms dagen achtereen. Nu op ouderen leeftijd veelnbsp;minder lang. In den schoolleeftijd had hij veelvuldig bloedingen in denbsp;gewrichten, voornamelijk in de enkels en weinig in de kniegewrich-ten. De eerste nierbloeding had.hij na een val van een schommel, toennbsp;hij 9 jaar oud was. Hiervoor is hij opgenomen geweest in de Chir.nbsp;Kliniek te Utrecht. In het ziekteverslag staan geen bijzonderheden.

Op 12-jarigen leeftijd is patient daar weer opgenomen wegens een bloeding uit een kies, die hij er zelf had uitgetrokken. Hieruitnbsp;bloedde hij 4 dagen lang. Op 14-jarigen leeftijd is hij nogmaals opgenomen voor een stijve knie, die hij 3 maanden tevoren gekregen hadnbsp;na een val er op. De knie is sindsdien minder bewegelijk gebleven. Alle andere gewrichten, waarin hij bloedingen gehad heeft, zijnnbsp;functioneel weer geheel normaal geworden. De laatste jaren gaat hetnbsp;hem aanzienlijk beter; de nierbloedingen, die hij verscheidene malen �s jaars had, zijn weggebleven, sinds hij het fietsen gestaaktnbsp;heeft. Voor kleine traumata behoeft hij het werk niet meer te onderbreken, alhoewel hij, toen ik hem onderzocht, weer te bed lag wegensnbsp;een groot haematoom in de linkerdij, dat hij gekregen had na hetnbsp;stoeten tegen een tafel en waarbij hij eerst enkele dagen geprobeerdnbsp;had om toch door te werken.

De moeder van deze kinderen had sterke menstrueele bloedingen. Na tandextracties bloedt zij echter niet lang, evenmin na bevallingen.

Het was probandus niet bekend, dat hij kleurenblind was. De Is-hiharafiguren leest hij, zooals de overwegend groenblinden ze ge-

woonlijk lezen. Bij anomaloscopisch onderzoek blijkt hij extreem-deuteranomaal te zijn. Quotient is 4,0.

De broer van patient, die niet haemophiel is, leest de Ishihara-figuren normaal.

Indien inderdaad geen van beide defecten verder in de familie voorkomt, is er waarschijnlijk vroeg bij de moeder door onbekendenbsp;oorzaak een mutatie voor beide defecten opgetreden, omdat de eerstenbsp;zoons allen behept waren, �f bij de grootmoeder in de eene rijpe eicel,nbsp;waaruit de moeder ontstond.

Deze jongen heeft bij de geboorte geen navelstrengbloeding gehad. Wel kreeg hij op den leeftijd van 6 maanden een groot haematoom opnbsp;zijn glutaei, terwijl hij overalnbsp;bloeduitstortingen had. De inenting, die op den leeftijd vannbsp;ongeveer 10 maanden is ge- Jnbsp;schied, heeft geen verwikkelingen gegeven. Toen hij gingnbsp;loopen, kreeg hij bloedingen-in �nbsp;de knie�n of in de enkels; in de ellebogen niet vaak. Met het tanden-wisselen heeft hij dikwijs zeer lang gebloed en na een klein ongelukjenbsp;heeft hij in dien tijd eens 5 dagen lang gebloed. Op zijn 8e jaar bloedde hij na het trekken van een tand 7 dagen lang, terwijl hij op zijn 9enbsp;jaar eenmaal bloed ge�rineerd heeft. Voor een maagbloeding op zijnnbsp;12e j aar is een bloedtransfusie noodig geweest. De j ongen werd 6 maalnbsp;in een ziekenhuis opgenomen. Poliklinisch is bij hem zeer vaak bloedonderzoek gedaan. De bloedingstijd, die in 1931 7 maal is opgenomen,nbsp;was steeds normaal. De stollingstijd was bijzonder lang, ongeveer eennbsp;halve dag. Op het eind van 1931, toen hij zeer weinig bloedingen had,nbsp;was de stollingstijd ongeveer een uur. In 1934 vermeldt het poliklinisch bloedonderzoek:

bloedingstijd normaal, stollingstijd 38 min., retractie van de bloedkoek normaal, thrombocyten 85.000.

In een andere kliniek 21-3-�36: stollingstijd 8 min., bloedingstijd 1 uur, thrombocyten 740.000.

De j ongen kan momenteel de school bezoeken, als hij gebruik maakt van een fiets. In Juli 1941 heeft hij weer eenige weken te bed gelegennbsp;wegens een groot haematoom op de linkerdij. Loopen kan hij moeilijk;nbsp;het geeft hem gauw gewrichtsbloedingen. De stollingstijd, nagegaan op 7 September 1941 (volgens Fonio), was 90 min.

De vele en vaak moeilijk te stelpen bloedingen, die na geringe traumata of soms spontaan ontstaan, en ook de gewrichtsbloedingen, maken de diagnose haemophilie het meest waarschijnlijk.

Er blijken hier groote wisselingen te zijn in de bloedafwijkingen. De stollingstijd, die in de jeugd zeer verlengd was, blijkt op laterennbsp;leeftijd te zijn afgenomen, terwijl het met den bloedingstijd juist andersom'was. Niettegenstaande dit zijn de klinische symptomen vrijwel dezelfde gebleven.

De kleurenblindheid, door mij anomaloscopisch nagegaan, bleek deuteranomalie te zijn. Aangezien de gebruikte anomaloscoop andersnbsp;geijkt was, zal ik dit niet in een quoti�nt uitdrukken. In de familienbsp;was geen haemophilie bekend. Verdere familieleden heb ik niet opnbsp;kleurenblindheid kunnen nagaan. Het zou dus mogelijk zijn, dat beide afwijkingen in het eene chromosoom gelijktijdig bij moeder ofnbsp;grootmoeder ontstaan zijn.

Bij dezen jongen heeft de moeder van de jeugd af aan altijd blauwe plekken waargenomen. Bij de beide andere broers kwamen deze nietnbsp;voor. Drie maanden oud zijnde, kreeg hij een zeer sterk gezwollennbsp;duim na een onbeduidend trauma. Toen hij 14 maanden oud was.

kreeg hij, na op zijn tong gebeten te hebben, een tongbloeding, die 4 dagen aanhield. Hiervoor moest hij in het ziekenhuis worden opgenomen. Op zijn tweede jaar was weer opname in het ziekenhuis noodignbsp;wegens een lang-aanhoudende gehemeltebloeding.

Bij het tandenkrijgen en wisselen traden ook geregeld bloedingen op. De eerste ge-wrichtsbloeding kreeg hij, toen hij elfnbsp;maanden oud was en wel in het schoudergewricht. Tijdens de kruipperiode had hijnbsp;herhaaldelijk schouder- en elleboogbloe-dingen; toen hij daarna ging loopen, traden overwegend knie- en enkelbloedingennbsp;op.

Zijn linkerknie is ankylotisch vanaf zijn derde jaar en staat nog steeds in abnormalen stand. De eerstenbsp;nierbloeding kreeg hij op zijn vierde jaar; deze herhaalde zich,- toennbsp;hij negen jaar was.

Toen ik hem onderzocht, lag hij reeds vier weken te bed wegens een enkelbloeding. Tijdens zijn bedrust ontstond weer een nierbloeding,nbsp;die 14 dagen aanhield.

De stollingstijd van het bloed (volgens Fonio) is 3 uur; het aantal thrombocyten , eveneens volgens Fonio, bedraagt 225.000, de bloedingstijd is 2^ minuut.

Op grond van den verlengden stollingstijd, de sterke neiging tot langdurige bloedingen, die na gering trauma optreden, en ook de ge-wrichtsbloedingen, is de diagnose haemophilie vrij zeker.

De kleurenblindheid van dezen jongen bleek anomaloscopisch deu-teranomalie te zijn.

Informaties over eventueel meerdere gevallen van bloeders in de familie zijn door mij ingewonnen bij de 80-jarige grootmoeder en denbsp;oudooms van pati�nt. Hun is echter geen enkel geval van een bloedernbsp;bekend. Hun overleden vier broers waren geen bloeders, de broersnbsp;van de moeder evenmin. De beide broers van dezen pati�nt vertoo-'nbsp;nen geen abnormale bloedingen. De Ishiharafiguren lezen zij zooalsnbsp;personen met normalen kleurzin. Ook de oudooms van moeder�s zijdenbsp;zijn niet kleurenblind.

I3, 6 en 8 hebben een normalen kleurzin evenals de broer van de moeder III; en de echtgenoot II4.

Voor het ontstaan van deze beide defecten is de meest waarschijnlijke veronderstelling, dat er een mutatie in een X-chromosoom van de moeder is opgetreden voor beide defecten gelijktijdig. De beidenbsp;broers hebben van hun moeder het andere X-chromosoorn gekregen,nbsp;waarin geen mutatie heeft plaats gehad. ;

IIi6. Blauwe plekken werden bij dezen jongen door de moeder reeds in de wieg opgemerkt, toen hij zich wat meer ging bewegen. Opnbsp;2-jarigen leeftijd kreeg hij voor het eerst neusbloedingen, die zichnbsp;steeds herhaalden en die zonder oorzaak ontstonden. Hij bloedde dannbsp;soms,tot hij bewusteloos raakte. Dikwijls had hij ook in zijn jeugdnbsp;een dikke knie, waarmee hij lang thuis zat. Op zijn 14e jaar kreeg hijnbsp;een nierbloeding, waarbij zijn urine er dagenlang als bloed uitzag. Opnbsp;16-jarigen leeftijd moest hij voor een ,,blindedarmontsteking� geopereerd worden en is toen onmiddellijk doodgebloed.

II21. Deze had bij zijn geboorte een blauwe plek op het armpje. Toen hij 10 maanden oud was, kreeg hij zijn eerste bloeding. Ook'hadnbsp;hij herhaaldelijk neusbloedingen. Eens kreeg hij een wondje aan hetnbsp;tandvleesch, dat bijna niet te helen was. Twee en een half jaar oudnbsp;zijnde, kreeg hij een �soort slijmhoest� en is door bloedverlies uit zijnnbsp;neusje z�� verzwakt, dat hij na drie weken is gestorven.

Hl8- Ook bij dezen pati�nt werden door de moeder reeds in de wieg blauwe plekken en builen ontdekt. Op zijn 4e jaar kreeg hij eennbsp;wondje aan de tong, doordat hij van een stoel viel, met de tong tus-schen de tanden. Dagenlang heeft dit wondje gebloed. Bij het tanden-wisselen ontstonden telkens bloedingen, zoo hevig zelfs, dat voortdu-

rend bloedtransfusie noodig was om een stelping tot stand te brengen. 7 �f 8 maal heeft hij hiervoor in het ziekenhuis gelegen.

Op zijn 9e jaar kreeg hij een maag- of darmbloeding, waarvoor hij wederom werd opgenomen en waarbij ook bloedtransfusie werd toegepast. Op zijn 12e jaar kreeg hij na een val een neusbloeding, waarvoor weer bloedtransfusie noodig was. Het gebeurde herhaaldelijk,nbsp;dat hij enkele dagen, soms weken moest thuis blijven, omdat hij pijnnbsp;aan knie of voet had, waar dan later blauwe plekken kwamen. Opnbsp;zijn 14e jaar weer een darmbloeding, op zijn 16e een bloeding hoog innbsp;het linkerdijbeen. Het bloed hoopte zich op in de buikholte. Opnamenbsp;en herhaalde malen bloedtransfusie waren noodzakelijk.

Eenmaal is bij dezen jongen poliklinisch bloedonderzoek gedaan (Aug. �41) waarbij geen enkele afwijking werd gevonden.

Bij alle 3 beschreven pati�nten komen dus voor: herhaalde moeilijk te stelpen bloedingen, veel haematomen, soms spontaan ontstane. Bij de beide oudste jongens herhaalde gewrichtsbloedingen.

Alleen de jongens vertonnen deze bloedingsneiging. De ziekte, waaraan deze jongens leden en ��n ervan nog lijdt, is hoogstwaarschijnlijk haemophilie.

De kleurenblindheid van den laatst beschreven pati�nt (anoma-loscopisch door Dr. H. F. Dubois nagegaan), bleek deuteranopic te zijn.

Het meest waarschijnlijk is, dat de andere broers ook beide erfelijke afwijkingen bezeten hebben, hoewel het nooit is nagegaan. De beide defecten zijn mogelijk gelijktijdig ontstaan. In de familie isnbsp;niets van deze afwijkingen bekend; bij de kinderen van deze moedernbsp;is de haemophilie voor het eerst voorgekomen.

De moeder van dezen pati�nt had twee broers, die gezond waren; zusters had zij niet. Ook had de moeder geen neven, die bloeders waren. Voor zoover de moeder wist, kwam de ziekte niet voor in de familie. Ook de grootmoeder wist niets van een geval van haemophilienbsp;mee te deelen. De broer van dezen bloeder is overleden aan een verbloeding na de besnijdenis.

Hijzelf heeft ook een zeer ernstige bloeding na de besnijdenis gehad en is er met moeite bovenop gekomen.

Blauwe plekken en builen had hij van jongsaf aan, terwijl hij altijd heel lang nabloedde na een verwonding. Reeds zeer vroeg had hij ge-wrichtsbloedingen, die zich sindsdien veelvuldig herhaald hebben en

die nu zelfs de meest op den voorgrond tredende verschijnselen van zijn ziekte zijn. De gewrichten, dienbsp;bloedingen vertoonden, waren denbsp;pols-, schouder-, knie- en voetgewrichten. Van de gewrichten is hetnbsp;linkerkniegewricht nooit functioneelnbsp;in orde gekomen.

Het schoolgaan is ongeregeld geweest. Vaak moest hij wegens zijn kwaal verzuimen. Voor zichzelf heeft hij het gevoel, dat de bloedingen kunnen ontstaan zonder dat er eenig trauma aan is voorafgegaan.nbsp;Noch de zusters van dezen pati�nt, noch de moeder, vertoonen verhoogde neiging tot bloeding. Op grond van de ziekte is aan de kinderennbsp;van de zusters dispensatie verleend inzake de besnijdenis.

Het poliklinische in 1939 eenmaal gedane bloedonderzoek gaf geen duidelijke afwijkingen.

Hier is dus aanwezig de neiging tot veelvuldige, moeilijk te stelpen bloedingen (die spontaan kunnen ontstaan), daarbij gewrichtsbloe-dingen met blijvende gewrichtsafwijkingen, terwijl een broertje aannbsp;de bloeding is overleden. Dit maakt de diagnose haemophilie zeernbsp;waarschijnlijk. In de familie is haemophilie niet bekend.

De kleurenblindheid, die met de Ishiharaproeven groenblindheid uitwees, is niet anomaloscopisch nagegaan kunnen worden, aangeziennbsp;deze patient er niet toe te brengen was zich daarop te laten onderzoeken.

Uit de gegevens van deze familie zou te' veronderstellen zijn, dat de moeder conductor is geweest voor de beide aandoeningen, die gezeteldnbsp;zijn geweest in ��n van haar X-chromosomen.

IIio geboren 1880, heeft van zijn jeugd af aan blauwe plekken en builen gehad, en ook bloedde hij altijd zeer lang (dagen achtereen),nbsp;uit wonden. Zeer typisch geeft hij aan, dat de bloedingen ten slotte

genazen, alsof er een framboos op de wondjes kwam. Gewrichtsbloe-dingen had hij van jongsaf aan om de twee a drie weken, voornamelijk aan knie�n en ellebogen. Nooit had hij neusbloedingen en maar zelden tandvleeschbloedingen. Haematurie heeft hij enkele malen gehad. Vier- a vijfmaal een maagbloeding. Een jaar v��r ik hem onderzocht, heeft hij nog een longbloeding gehad, een halfjaar daarvoornbsp;kreeg hij een collumfractuur. Operatief ingrijpen werd hem geadviseerd, doch dit heeft hij steeds geweigerd. Hoewel in abnormalennbsp;stand, is de heup toch genezen en weet hij zich nog voort te bewegen.

Serumtherapie noch sangostop hebben iets gebaat. Na zijn 30ste jaar zijn de verschijnselen wat verminderd, terwijl hij denkt, dat denbsp;laatste jaren zijn kwaal weer verergert.

Oorspronkelijk zag men bij dezen pati�nt de ziekte op 4-jarigen leeftijd voor rheuma aan. Van zijn 6e tot 12e jaar had hij vrijwel omnbsp;de andere week een bloeding in de rechterknie. Dit kniegewricht wasnbsp;zoodanig krom gaan staan, dat het op 14-jarigen leeftijd moest worden rechtgezet, opdat het nog eenigszins te gebruiken zou zijn. Dezenbsp;knie is langen tijd geheel stijf geweest, later weer eenigszins beweegbaar. In het tijdperk van algeheele stijfheid heeft hij geen �spontane� bloedingen gehad in dat gewricht.

Op 7-jarigen leeftijd heeft hij tengevolge van het stukbijten van een drinkglas 3 weken uit de tong gebloed. Na zijn 14e jaar volgtnbsp;een periode, waarin hij behalve dagelijksche neusbloedingen en in-

wendige bloedingen na een trauma weinig verschijnselen had. Na zijn 20ste jaar begon hij weer meer gewrichtsbloedingen te krijgen, vnl. innbsp;de linkerknie. Pati�nt heeft een haematurie gehad, die 3 weken duurde en ook een, die 3 maanden aanhield. Eveneens heeft hij een bloeding gehad in de rechtermiddenhand, met het gevolg, dat deze handnbsp;gevoelloos en voor geruimten tijd lam werd. Door een bloeding in denbsp;keel is pati�nt eens bijna gestikt.

Nate�ne in groote hoeveelheid gebruikt, heeft geen verbetering gegeven; evenmin ascorbinezuurtabletten.

Op 5-jarigen leeftijd zouden bij dezen jongen de eerste verschijnselen zijn waargenomen. Langdurige bloedingen traden op bij het wisselen der tanden. Hij had ook al vanaf dezen leeftijd regelmatig terug-keerende gewrichtsbloedingen, voornamelijk in de knie�n. Ook aan de ellebogenhad hij bloedingen, waardoor zelfs de linkerelleboog niet geheel te strekken was. Later kreeg hij er herhaaldelijk nier bloedingennbsp;bij. Op 28-jarigen leeftijd is hij aan een ,,spontane� intra-abdomi-nale bloeding overleden. Hij nam in dien tijd juist nate�netablettennbsp;en was langen tijd verblijdend goed geweest. Op kleurenblindheid isnbsp;hij nooit onderzocht.

In dezen stam is een broer van den bloeder ILo nl. Hu, vrij van haemophilie; deze is echter parti�el kleurenblind.

Anomaloscopisch onderzoek wijst uit, dat hij deuteranomaal is. Quoti�nt is 3,0.

Waarschijnlijk zal dus de moeder van IIio in elk van haar beide X-chromosomen een erfelijke afwijking geherbergd hebben. In hetnbsp;eene het defect voor haemophilie en in het andere dat voor deuter-anomalie.

III 12. Deze pati�nt is 19 jaar oud. Pas op lateren leeftijd heeft de bloedingsneiging zich bij hem geopenbaard. Wel bloedde hij altijdnbsp;vrij lang, maar toch nooit zoo, dat het ongerustheid baarde. Bij eennbsp;operatie tegen het scheelzien op zijn 11e jaar heeft hij niet abnormaalnbsp;gebloed. Op zijn 13e jaar kreeg hij een maagbloeding, zonder ooitnbsp;maagklachten te hebben gehad. Dit herhaalde zich op zijn 14e en 15enbsp;jaar, en wel steeds heviger. Hij is daarvoor geopereerd, waarbij in het

eerst alles normaal verliep. Een halve dag na de operatie begon hij echter uit de wond te bloeden, zonder dat dit op de gewone wijze tenbsp;stelpen was. Ten slotte deed een bloedtransfusie de bloeding ophouden. Een maand voor ik hem onderzocht heeft pati�nt een kies latennbsp;trekken. Dit gaf een nabloeding, die minstens 7 dagen duurde, ondanks het feit, dat hem een injectie te voren wa5 toegediend metnbsp;het haemostypticum van Hecht. Nadat hem nog een injectienbsp;werd gegeven, kwam de bloeding vrijwel vanaf dat oogenblik totnbsp;staan. Gewrichtsbloedingen heeft hij niet. Wel gaf een verstuikingnbsp;van een enkel hem een bijzonder groot haematoom.

III14. Deze pati�nt is geboren 1926. Hij heeft veel meer last van zijn ziekte dan zijn oudere broer, hoewel hij de aandoening niet innbsp;zeer hevigen graad heeft.

Hij had altijd meer blauwe plekken dan een andere jongen, maar pas op zijn 6e jaar kreeg hij een groote wond aan het hoofd, die 14nbsp;maanden lang open bleef en als eenig symptoom het voortdurendnbsp;bloeden gaf. Nadien merkte de moeder wel op, dat hij bij verwondingen veel langer bloedde dan normaal, (o.a. stootte hij op zijn 8e jaarnbsp;bij het bellen blazen zijn gehemelte met de pijpesteel; het ontstanenbsp;wondje bleef 12 uur lang bloeden). Hij heeft na een kiesextractie innbsp;1939 dagen gebloed en ten slotte kreeg hij een bloedtransfusienbsp;om de bloeding te doen stelpen. Evenals zijn broer heeft hij ooknbsp;nooit gewrichtsbloedingen gehad, ook geen nierbloeding en niet gebloed bij de dentitie.

III13. De middelste broer heeft geen enkel verschijnsel van een verhoogde neiging tot bloedingen. Deze is echter kleurenblind en welnbsp;deuteranoop, terwijl de beide broers in dat opzicht normaal zijn.

III12 . III13 IIIl4

stollingstijd (volgen Fonio) .... nbsp;nbsp;nbsp;25 min.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;11 min.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;30 min.

Rumpel Leede..........negatief nbsp;nbsp;nbsp;negatiefnbsp;nbsp;nbsp;nbsp;negatief

thrombocyten (Fonio)...... 200.000 nbsp;nbsp;nbsp;190.000nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;260.000

De kleurenblindheid zal vermoedelijk aan het eene X-chromosoom van de moeder verbonden zijn geweest en het defect voor haemophi-lie aan het andere X-chromsoom. Van de verdere familieleden, die innbsp;Drenthe woonachtig zijn, heb ik geen enkel gegeven kunnen krijgen.

Er zijn nu tien families in Nederland beschreven, waarin de X-chromosomale erfelijke afwijkingen; haemophilie en kleurenblindheid voorkomen.

Bij zps daarvan komen de haemophilie en de kleurzinstoornis gekoppeld aan ��n chromosoom voor. Waarschijnlijk is in deze families slechts ��n type van broers opgetreden, die allen beide afwijkingennbsp;bezitten, terwijl daarnaast geheel normale broers zijn voorgekomen.

Bij vier van deze families zijn reeds jongens aan haemophilie overleden, zonder dat bij hen een kleurzinonderzoek was gedaan. Het staat dus niet vast, of bij hen de beide defecten gekoppeld warennbsp;opgetreden.

In ��n familie (die door van Dijk werd beschreven) is de vader kleurenblind. Tevens is ��n der dochters kleurenblind, doordat zij samengesteld heterozygote is voor roodgroenstoornissen. Het defectnbsp;van haar moeder domineert over dat van haar vader; dit is volkomennbsp;in overeenstemming met de door Just opgestelde reeks van multipelenbsp;allelomorphen voor kleurenblindheid. Daar bij haar broers beide aandoeningen gekoppeld voorkomen, is in dit geval met vrij groote zekerheid te veronderstellen, dat zij zoowel voor kleurenblindheid alsnbsp;voor haemophilie geleidster is. Bij een eventueel eugenetisch adviesnbsp;dient men hiermee te rekenen, want al haar zoons zullen kleurenblindnbsp;en de helft van haar zoons zullen.tevens bloeder zijn.

aan te geven; er is reden om te veronderstellen, dat beide aandoeningen door mutatie gelijktijdig zijn opgetreden.

In twee families komen twee typen van broers voor; of ze zijn bloeder �f kleurenblind.

Bij twee families komen enkele bijzonderheden voor, die nog niet eerder werden waargenomen. In ��n van deze, nl. B, is de kleurenblindheid bij twee neven naar alle waarschijnlijkheid afkomstig vannbsp;hun grootvader via hun moeder.

1. nbsp;nbsp;nbsp;het defect voor haemophilie is opgetreden in het moederlijke chromosoom, dat alreeds met kleurenblindheid belast was.

2. nbsp;nbsp;nbsp;,,crossing over� is opgetreden met het gen voor haemophilie, datnbsp;de moeder van haar grootmoeder zou hebben ontvangen.

Dit is niet waarschijnlijk, aangezien de bloedersziekte in die familie niet bekend is; ook haar tweede zoon en haar neefje van zuster�s zijdenbsp;zijn geen bloeders (helaas konden zij niet op kleurenblindheid wordennbsp;onderzocht, omdat zij nog te jong waren).

De eerste veronderstelling, dat door onbekende oorzaak mutatie van de haemophilie in het reeds met kleurenblindheid belaste X-chromosoom is opgetreden, is wel de meest waarschijnlijke.

In de andere familie, nl. C, komt een kleurenblinde bloeder naast een niet-kleurenblinden bloeder voor. In de familie van de moeder isnbsp;kleurenbhndheid niet opgetreden. Een nog in leven zijnde haemo-phiele neef is niet kleurenblind.

Mutatie van kleurenblindheid in het reeds met haemophilie belaste X-chromosoom is ook hier opgetreden, waarmee echter al evenminnbsp;de oorzaak is verklaard.

Het veelvuldig optreden van haemophilie zonder erfelijken samenhang in de familie zou Haldane�s veronderstelling, dat mutatie voor de bloedersziekte frequent is, bevestigen.

Indien de mutatie voor haemophilie en kleurenblindheid gelijktijdig voorkomt (zooals wij verondersteld hebben), dan zal naar alle waarschijnlijkheid ook een mutatie voor kleurenblindheid afzonderlijk voorkomen.

Alle tot nog toe beschreven families, die anomaloscopisch zijn onderzocht (waarvan 9 van mijn eigen families en 6 uit de literatuur), blijken te behooren tot de deutero-typen.

Als de vorm van kleurzinstoornis, die samen met de haemophilie voorkomt; steeds tot de deuterogroep gerekend moet worden, en ditnbsp;ook in de toekomst zou blijken zoo te zijn, dan zou dit meer zekerheidnbsp;geven aan de veronderstelling, dat de twee loci-theorie juist is.

De locus voor de deuterotypen zou dan dichter gelegen moeten zijn bij die voor haemophilie dan de locus voor de prototypen. Bij eennbsp;mutatie-proces zal een gelijktijdige mutatie van een deuterovorm ennbsp;haemophilie gemakkelijker ontstaan dan een gelijktijdige mutatienbsp;van een protovorm en haemophili�.

Als de mutatie tot haemophilie geheel onafhankelijk verloopt van die tot afwijkingen in de proto- en de deuteroreeks, zou men ondernbsp;kleurenblinde bloeders de kleurzinstoornissen in dezelfde verhoudingnbsp;moeten aantreffen als die welke in het algemeen gevonden wordt. Hetnbsp;veelvuldig samengaan van deuteranomalie en haemophilie zou dannbsp;begrijpelijk zijn. Maar het zou bevreemden, dat de combinatie metnbsp;protanopie niet minstens even vaak voorkomt als die met deuteranopic. Het lijkt derhalve waarschijnlijk, dat die met deuteranopic daarom nagenoeg even vaak als die met deuteranomalie tot stand komt,nbsp;omdat het bloedstollings- en het deuterogen in elkanders nabijheidnbsp;liggen.

Waar als bewezen mag aangenomen worden, dat een overkruising der chromosomen tusschen beide genen in kan plaats hebben, moetnbsp;er een zekere afstand tusschen hen bestaan. Voor de bepaling van dennbsp;afstand van het bloedstollingsgen tot een eventueel deuterogen ennbsp;een eventueel afzonderlijk protogen, kunnen wij niet gebruik makennbsp;van een verschil in frequentie der overkruising. In de school vannbsp;Morgan heeft men kunnen aantoonen, dat het aantal overkruisingennbsp;grooter was, naarmate de afstand der genen toenam, wat voor denbsp;hand ligt. Nu wij de combinatie van haemophilie en een protoafwij-king, die natuurlijk ook wel eens zal moeten voorkomen, hetzij doornbsp;twee mutaties in eenzelfde chromosoom, hetzij na overkruising vannbsp;homologe chromosomen, die ieder ��n der mutaties herbergden, nognbsp;niet eens kennen en wij pas de eerste aanwijzingen van overkruisingnbsp;tusschen het bloedstollings- en' het deuterogen vonden, laat denbsp;methode der overkruisingsfrequentie voor de plaatsbepaling dernbsp;genen geheel in den steek.

Wat ons verleidt een nabuurschap van het deutero- en het bloed-stollingsgen te veronderstellen, is uitsluitend het feit, dat het lijkt alsof zij gaarne tegelijk door mutatie tot stand komen. Deze gedachtenbsp;voert ons dan verder � in overeenstemming met de nieuwste gegevens der chromosomenleer �� tot de weliswaar nog aarzelend gestelde, maar toch niet gewaagde werkhypothese, dat het overkruisings-mechanisme een voorkeur zou kunnen hebben voor deze plaats en datnbsp;de breuk van het chromosoom af en toe gepaard zou kunnen gaannbsp;met onregelmatigheden, zooals wij die door het werk van Sturte-VANT, Bridges, Brink, Sokolow, Dobzhansky e.a. hebben leerennbsp;kennen. De cytologisch-genetische studi�n brachten daarbij aan hetnbsp;licht schee ve overkrnising met gen verdubbeling in ��n, genverlies innbsp;het andere chromosoom,kleine inversies en translocaties,misschien ooknbsp;beschadiging van genen of factormutaties in de buurt van de breuk ennbsp;in ieder geval gepaard gaande met gewijzigde rangschikking der genen,nbsp;die zich in een phaenotypische verandering kan uiten, wat bekendnbsp;staat onder den naam van ,,positie-effect�' der genen (Sturtevant).

Volgens den bekenden cytogeneticus H. J. Muller zou een dubbele mutatie als hierboven verondersteld, de uitdrukking kunnen zijn van een dergelijk positie-effect aan beide uiteinden van de breuk ofnbsp;op korten afstand daarvan. Zoolang het materiaal nog zoo schaarschnbsp;is en dit cytologisch gebied nog nauwelijks ontgonnen, willen wij ernbsp;ons niet aan wagen hier teveel in details te treden, maar des te meernbsp;den wensch uitspreken, dat deze vraagstukken in de toekomst metnbsp;behulp van meer en betere gegevens zullen kunnen worden opgelost.

Overzien wij den huidigen stand van het haemophilie- en kleuren-blindheidsvraagstuk, dan zijn de volgende opmerkingen te maken:

Het aantal families met haemophilie is veel grooter dan in het algemeen vermoed wordt; in Nederland zal dit zeker eenige honderden bedragen.

De diagnose wordt nog steeds op dezelfde wijze als een eeuw geleden gesteld. De verlengde stollingstijd geeft zeer zeker een grooten steun ter bevestiging van de diagnose. Het haemolytisch onderzoeknbsp;is echter nog lang niet volledig.

Allereerst is het nog onbekend, waarop de afwijking in de stolling berust. Voorts zijn de schommelingen in den stollingstijd en het aantal thrombocyten bij ��nzelfden lijder nog onvoldoende nagegaan.nbsp;Het is dan van belang te onderzoeken, of ook bij normale personen denbsp;stollingstijden wisselen. Hiervoor is noodzakelijk, dat men een vastenbsp;methode ter bepaling van den stollingstijd aanneemt, waardoor denbsp;gegevens onderling vergelijkbaar worden.

In het algemeen wordt de stollingstijd nagegaan in een tijd, dat een lijder in de kliniek wordt opgenomen wegens de een of andere levensgevaarlijke bloeding; het is echter even noodzakelijk den stollingstijdnbsp;te bepalen, wanneer hij geen bloedingen heeft.

Een regelmatige poliklinische observatie gedurende het geheele leven van den patient is beslist noodig, om met zekerheid te kunnennbsp;vaststellen, of de neiging tot bloedingen, die in bepaalde tijden vannbsp;het jaar, evenals in een bepaalden tijd van het leven van den lijdernbsp;zooveel sterker is, soms ook samengaat met een langeren stollingstijd.

Van de voorwaardelijk normale trichromaten is nog niet voldoende nagegaan, hoe hoog daarvan-het percentage is; evenmin of deze afwijking ook erfelijk bepaald is.

Er is geen enkel uitgebreid onderzoek ingesteld naar het voorkomen van z.g. blauwblinden, ja zelfs is er geen methode om deze groep op eenvoudige wijze te diagnostiseeren.

Voorts is voor het anomaloscopisch onderzoek van de roodgroen-kleurzinstoornissen nog geen methode vastgelegd en erkend, waardoor de kleurzinafwijking in getallen is uit te drukken en waardoor

tevens met zekerheid alle vormen van kleurenblindheid zijn te diffe-renti�eren. Trendelenburg heeft de eerste stappen in deze richting ondernomen.

Ten eerste moet er stelselmatig worden nagegaan, of er naast ,,sporadische gevallen van haemophilie� ook ,,sporadische kleurenblinden� voorkomen en in hoeverre voor het ontstaan hiervan eennbsp;verklaring is te geven.

Eveneens is het noodig te weten, of er gevallen van kleurenblindheid aan ��n oog voorkomen.

Eugenetisch zou het vooral van belang zijn, wanneer wij de geleidsters van de bloedersziekte konden herkennen, aangezien hierover nog te weinig bekend is.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'

Van de geleidsters der bloedersziekte wordt aangenomen, dat sommigen een verhoogde neiging tot bloeding vertonnen, zonder dat de stollingstijd verlengd is, terwijl bij anderen een verlengde stollingstijdnbsp;aanwezig is, zonder dat zij een verhoogde bloedingsneiging bezitten.

De vraag komt allereetst op: is er voldoende bekend aangaande de wisselingen in den stollingstijd van normale vrouwen ? Vervolgens:nbsp;zijn er geen andere oorzaken voor die verhoogde neiging tot bloedingen dan alleen het geleidster-zijn? Het is zeer opmerkelijk, dat conductoren (b.v. bij menstruatie en partus) niet aan hun bloedingennbsp;overlijden.

Om tot eugenetische adviezen op grond van het onderzoek der geleidsters over te gaan, is men op het oogenblik nog niet gerechtigd.

De geleidsters voor de kleurzinstoornissen vertoonen met de gebruikelijke onderzoekingstabellen geen afwijkingen, die voor haar specifiek zijn. Of zij anomaloscopisch afwijkingen hebben, is nog nietnbsp;voldoende nagegaan. Zij zullen daartoe vergeleken moeten wordennbsp;met haar vrouwelijke familieleden, die geen geleidsters zijn.

Ten slotte is de belangrijkste vraag: ,,hoe ontstaan de beide stoornissen?� nog allerminst opgelost. Met het aannemen van mutatie is het verschijnsel w�l met een in biologisch opzicht inhoudsrijk begrip gedefinieerd, maar de diepere grond voor deze gebeurtenis ligtnbsp;voorloopig nog in het duister.

Since the occurrence of the two �sex-linked� hereditary anomalies haemophilia and colour-blindness in one and the same family hasnbsp;led to very important suppositions we have attempted in this worknbsp;to collect and study a large number of those families in which Bothnbsp;affections occur.

* We have succeeded in adding ten new cases to the eight already described in the literature. In order to find these we have examinednbsp;systematically 50 families of bleeders with Ishihara�s pseudo-iso-chromatic colour-tests. Those who by this method showed a disturbance of the colour-vision we have tested with the anomaloscope.

a division of the disturbances in the colour-vision with a rendering of the characteristics of the various forms and their mode of transmission, while finally all the reported cases ofnbsp;the concurrence of the above-mentioned deviations havenbsp;been discussed.

In the history of haemophilia the classic description especially has been brought out, which Otto published in Philadelphia in 1803:nbsp;�An Account of a Hemorrhagic Disposition Existing in Certainnbsp;Families.�

Subsequently attention is called to the important article by Nasse (published in 1820) entitled: �Von einer erblichen Neigung zu t�dtli-chen Blutungen� �.

The disease whose inheritance is so typically recessive through the X-chromosome has as its principal characteristic the hemorrhages,nbsp;severe and difficult to check, which may arise after a slight injury,nbsp;but also spontaneously on the different limbs and usually into thenbsp;joints also. Almost the only characteristic anomaly in the blood is thenbsp;delayed coagulation.

Although haemophilia as a disease stands very much alone it may be confused with a few other known hemorrhagic diatheses.

Haemophilia in women has never been observed. This was already established by Otto and by Nasse and their opinion has not beennbsp;revised since. It may depend on the fact that women never receivednbsp;the tendency homozygotically. But this is very improbable. Consequently K. H. Bauer supposes that the gene for haemophilia carriesnbsp;a recessive lethal character so that the survival of a female homozygote is impossible. However since a bleeder-conductor-marriage hasnbsp;never been ascertained the proof is missing. There have indeed beennbsp;observed symptoms of a slight degree in certain heterozygous femalenbsp;conductors. These might depend on the insufficient dominance of thenbsp;normal factor. Although in some conductors of haemophilia a some-,nbsp;what stronger tendency to hemorrhage and a delayed coagulationnbsp;are observed it cannot be established with certainty which woman isnbsp;a conductor and which not.

Besides the hereditary form of haemophilia there is also a sporadic form clinically indistinguishable.

The greater fertility which has been observed among bleeders of the white race probably does not depend on a hereditary factor. There isnbsp;the impression that more haemophilic sons than normal ones arenbsp;born pro family; this would be in agreement with Waardenburg�snbsp;experience of colour-blindness and numerous other X-chromosomalnbsp;deviations and can only be ascertained on the basis of extensivenbsp;statistical material.

How haemophilia arises is not known; to explain it by a mutation is to accept a very well-known biological fact with various implications. What causes this fact in man and how it comes about is stillnbsp;uncertain.

The therapy of haemophilia has so far failed. Bloodtransfusion is still the most effective. In the Netherlands of recent years a haemo-

stypticum prepared from herbs has been applied on a rather large scale by Hecht with some success.

In the history of colour-blindness the English publications by Huddart and Scott are mentioned; the latter has already describednbsp;a pedigree with a colour-blind woman which fits into the presentnbsp;known outline. Chief emphasis is placed on the treatise by DalTonnbsp;(1794) asdhe most classic description. The first monograph on colourblindness, namely Wilson�s in 1855, also comes from the Englishnbsp;side.

On the continent of Europe it is Seebeck and Holmgren among others who have greatly promoted the classification of the colourblind. The clinical contrasts between the groups agree with thenbsp;genetic findings. The extreme-deuteranomalous form, a groupnbsp;genetically not yet fully explained.

The extreme-anomalous are those, whose sense-organ tires quickly by which they begin to resemble dichromats. They make the comparisons Li red = Na yellow or T1 green = Na yellow, yes evennbsp;Li = Tl.

The tritotypes, in whom it is supposed that the third fundamental colour is lacking (tritanopia) or is insufficient (tritanomalia) arenbsp;more difficult to diagnose; they probably occur more rarely.

All forms are X-chromosomal recessive, while one particular form is constant in one family. Colour-blind women have been knownnbsp;since Lort in 1778 described his cases. These women are homozygousnbsp;for the disturbance of the colour-vision or compound heterozygousnbsp;according to v/hether both their X-chromosomes carry the same or anbsp;different type. In the compound heterozygotes it has appeared thatnbsp;just as the normal gene dominates over the one carrying colour-vision disturbances, the anomalie gene dominates over the anopicnbsp;gene. Thus it is here a matter of multiple allelomorphia. It is probablenbsp;that we have here two loci for both types in the chromosome. Thenbsp;compound heterozygotes for a type in the proto and in the deuteronbsp;series appear to be phenotypically normal. Their sons are all colourblind, one half with the proto, the other half with the deutero form.nbsp;Both genes are either recessive for the opposite normal genes or theynbsp;neutralize each others action, in case one should care to accept thenbsp;one-locus theory. The number of colour-blind women will for thisnbsp;reason be smaller than might be expected.

The frequency of colour-blindness appears from an appended table and is about 8%.

The most used method of examination at present is the one with the pseudo-isochromatic tests of Stilling, Nagel, Rabkin andnbsp;ISHiHARA. Ishihara�s are the easiest to use and the most reliable.nbsp;Sharper differentiation of the different groups must however benbsp;made with the aid of the anomaloscope. All these methods remainnbsp;subjective, while the values are very much dependent on thenbsp;instrument used. The following investigators have reported cases innbsp;which both hereditary affections occur: Madlener, Green, Bellnbsp;and Haldane (family A and B), Birch, Riddell (family A and-B)nbsp;and Rath.

In the family of Madlener and Bei,l amp; Haldane (A and B) both defects occur coupled; in the one of Green and Birch two typesnbsp;of brothers occur, haemophilic or colour-blind. Also in Riddell'snbsp;family (B) there are two types present. In Riddell�s family (A)nbsp;one colour-blind son occurs along with one who is a colourblind bleeder.

The family of Rath is particularly important because there four types appear, namely one colour-blind bleeder, one not colour-blindnbsp;bleeder, one colour-blind and one normal son.

Regarding the origin of these deviations in the families described it is supposed that either mutation or crossing over must have takennbsp;place. Rath considers crossing over the best explanation in thenbsp;family he described.

Our own investigation extended over fifty families of bleeders in which 75 still living haemophilic patients and their non-haemophilicnbsp;male relatives could be examined for colour-blindness.

In this investigation ten families were found in which haemophilia and colour-blindness occur. The examination for colour-blindnessnbsp;was made by the Ishihara test and the colour-blind cases found innbsp;this way were more closely differentiated with Nagel�s anomaloscopenbsp;according to K�llner�s diagram.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'

In Case A IVn en 15 are colour-blind bleeders; they are both ex-treme-deuteranomalous. IV14 is an entirely normal son, whereas IV12 is a colour-blind woman and actually extreme-deuteranomalous.nbsp;The father of these children, IH57 is with his relatives llUz, ss, 86,

89 and 95 also colour-blind, namely deuteranopic. The brothers IVu and 15 inherited both affections coupled from their mother. That thenbsp;daughter manifests extreme-deuteranomalia is because she is anbsp;compound for colour-blindness. She has in her one X-chromosomenbsp;the gene for deuteranojiia from her father and probably in the othernbsp;the coupled genes for haemophilia and extreme-deuteranomalianbsp;from her mother. Since the less serious disturbance dominates overnbsp;the more serious she will manifest extreme-deuteranomalia. In thatnbsp;case she will be a conductor for haemophilia, which may be usefulnbsp;in giving eugenic advice.

A bleeder IV2, who is colour-blind, has th� latter affection in common with his cousin IVio and his grandfather II9. They are allnbsp;three extreme-deuteranomalous. The coupled' occurrence of thenbsp;gene for haemophilia and colour-blindness might have arisen fromnbsp;the fact the mother in her second X-chromosome might havenbsp;harboured the gene for haemophilia, that by crossing over enterednbsp;her other X-chromosome, or because haemophilia appeared bynbsp;mutation in her X-chromosome which was already loaded withnbsp;colour-blindness.

In this family one haemophilic brother III9 has-normal colour-vision, the other is deuteranopic. One still living haemophilic relative II19 is not at all colour-blind. How the colour-blindness in IIIjonbsp;originated remains a puzzle even if we were to suppose it to be a casenbsp;of mutation.

Out of seven brothers, of whom three or perhaps five died of haemophilia without having been examined for colour-blindness,nbsp;II9 is a colour-blind bleeder, the other is entirely normal. The colourblindness is extreme-deuteranomalia. In all the rest of the familynbsp;there is no haemophilia so that probably a mutation for both defectsnbsp;occurred early from some unknown cause in the X-chromosome ofnbsp;the mother.

deuteranomalous bleeder. I was not able to examine the other members of the family for colour-blindness, so that it is not knownnbsp;if colour-blindness had already occurred.

Subject III2 is a deuteranomalous bleeder. In this family haemophilia had never occurred. The members I3, g and s and IIj are not colour-blind nor are the two brothers IIIi and 3- It is supposed that anbsp;mutation caused the two defects to appear simultaneously.

Also in this family in which IIis is a deuteranopic bleeder, haemophilia is not known in any other branch. Two brothers succumbed from the disease without having been examined for colour-blindness.nbsp;It is possible that here also both defects arose simultaneously andnbsp;that the two deceased brothers were also deuteranopic.

Here a colour-blind bleeder appears alongside of two entirely normal brothers, while one baby brother bled to death when he wasnbsp;circumcised. Anomaloscopic examination could not be made.

In this family IIio, IHio and 12 are bleeders with no disturbance of the colour-vision. The brother of one of them II12 is deuteranomalous. Probably the mother of II12 was compound heterozygous fornbsp;haemophilia in one of her X-chromosomes and for deuteranomalianbsp;in the other.

Out of three brothers two have haemophilia while one is deuteranopic. Probably here also the mother was a compound heterozygote for haemophilia and deuteranopia. The mother does not know of anynbsp;further cases of haemophilia in her branch of the family.

In the ten families described above both defects probably occur coupled in one chromosome in A, D, E, F, G and H. Only two typesnbsp;of brothers are present.

In two of the families peculiarities occur which have never been observed before. In family B, where colour-blindness occurs innbsp;various members, haemophilia appears in one member, probablynbsp;because from some unknown cause a mutation for haemophilia tooknbsp;place in the already loaded maternal X-chromosome.

In the other family, C, colour-blindness appeared in one male suffering from haemophilia while his haemophilic brother has normalnbsp;colour-vision. Here also the most probable explanatory hypothesis isnbsp;that a mutation took place in the already loaded X-chromosome ofnbsp;the mother.

The frequent appearance of haemophilia without any cases being known in the ascendance would confirm Haldane�s supposition thatnbsp;mutation for haemophilia often occurs.

From the repeated appearance of a simultaneous mutation for both defects it might be supposed that the genes for colour-blindnessnbsp;and haemophilia lie close together in the X-chromosome. From thenbsp;fact that the disturbances of the colour-vision in all the familiesnbsp;known at present belong to the deuterogroup it is supposed that thenbsp;locus for the deuterogroup lies closer to the locus for haemophilianbsp;than the locus for the protogroup. If the supposition is correct that anbsp;mutation for haemophilia and colour-blindness at the same timenbsp;occurs then in all probability a mutation for colour-blindness alonenbsp;will also occur.

1. nbsp;nbsp;nbsp;The number of families with haemophilia is much greater than isnbsp;generally suspected.

2. nbsp;nbsp;nbsp;The diagnosis is still made in the same way as a century ago; thenbsp;delayed coagulation however is of great assistance in confirmingnbsp;it.

3. nbsp;nbsp;nbsp;For measuring the duration of coagulation a standardised international method should be used to make comparison possible.

4. nbsp;nbsp;nbsp;The usual methods of examining colour-vision are too subjective;nbsp;even with an anomaloscope values are obtained which varynbsp;according to the instrument used.

5. nbsp;nbsp;nbsp;There is still very little known about the conditionally normalnbsp;trichromats; it is also not known if this deviation is X-chromo-somal recessive.

6. nbsp;nbsp;nbsp;There are still no reliable colour-tests for the examination of thenbsp;so-called blue-blind.

7. nbsp;nbsp;nbsp;The investigation of the female conductors of haemophilianbsp;and colour-blindness is not yet so advanced that these can benbsp;recognized with certainty.

8. nbsp;nbsp;nbsp;It is very probable that mutation and crossing over occur in mannbsp;although it is still unknown what causes may provoke them.

9. nbsp;nbsp;nbsp;On the ground of the consistent concurrence of a green colour-vision disturbance with haemophilia and probably also simultaneous mutating into both conditions it is supposed that the locusnbsp;for this group lies closer to that for haemophilia than does thenbsp;locus for the protogroup.

Albukasin Khalaf, Liber theoreticae neb non practicae Alsaharavii, Augsburg 1519.

Bauer, K. H., Zur Vererbungs- und Konstitutionspathologie der Hamophi-lie. Deutsche Zeitschr. f. Chir. 1922, Bd. 176, S. 109.

Bauer, Jul., Praktische Folgerungen aus der Vererbungslehre, Med. Klin. 1925, Heft 1.

Bauer, Hertha und Joseph Meller, Zur Frage der weiblichen Hamophi-lie, Z. f. Klin. Med. 1936, S. 444.

Bauer und Meller, Weibliche Hamophilie und Thrombopenie, Med. Klin. 1937, S. 268.

Baum, Der Wert der Serumbehandlung bei Hamophilie auf Grund experi-menteller und klinischer Untersuchungen. Grenzgeb. d. Med. und Chir. 1909, Bd. 20, S. 1.

Baum, �ber die Erfolge der Serumtherapie bei der Hamophilie. M�nch. Med. Woch. 1909, S. 834.

Baur, Fischer, Lenz, Menschliche Erblichkeitslehre 1940. I. F, Lehmann, M�nchen.

Bell and Haldane, The Linkage between the Genes for Colour-Blindness . and Haemophilia in Man. Proceedings of the Royal Soc. of London,nbsp;Serie B, Biolog. Science, Vol. CXXIII, 1937.

Bernuth, V., �ber das Verhalten von Kapillaren bei Blutungs�beln. Klin. Woch. 1925, S. 830.

Bernuth, v., �ber Kapillarbeobachtungen bei Hamophilie usw. Arch. f. Klin. Med. 1926, Bd. 152.

Beth Tamme, Specimen med. inaugurale exhib. historicum haemorrhagiaes insolitae e dig. dextrae manus et simul. haeredit. Groningen 1829.nbsp;Bienwald, Ein Fall von Hamophilie. Deutsche med. Woch. 1897, S 28.nbsp;Birkholz, Ein Fall von sicherer intravenoser Wirkung des Klaudens beinbsp;schwerer hamophiler Blutung. Med. Klin. 1924, S. 1836.

Boggs, Beeinflussung der Gerinnungszeit des Blutes. Arch. f. klin. Med. 1903, S. 539.

Boggs, Beitrage zur Kenntnis der Blutgerinnung. Arch. f. klin. Med. 1904, S. 432.nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;I

Boggs, Spontaneous Haemophilia Report of Six Cases in brothers. Amer. Journ. of Med. Sc. 1934, pag. 111.

Brunner, W., �ber den Vererbungsmodus der versch. Typen der angebore-nen Rotgr�nblindheit. Graefes Arch. Ophth., Bd. 124, S. 1. 1930.

Crooks, K, B. M., Notes on Colour-Blindness among Negroes. Am. J, of Phys. Antropol. Bd. 19, pag. 453, 1934.

Creveld, S. V., Bloedstollingsfactoren bij den pasgeborene. N. T. v. G. 1940, biz. 3446.

Cunier, Fl., Observ. d�Achrom. h�r�ditaire depuis 5 g�n�rations. Ann. d�Oc. et de Gyn. 1839, pag. 417 en 488.

Dalton, J., Extraordinary Facts relating to the Vision of Colours. Mem. of the Lit. and Phil. Soc. of Manchester, Vol. 5, p. 28, 1798.

Dienst, Ursache f�r die Gerinnungsfahigkeit des Blutes bei der Menstruation. M�nch. med. Woch. 1912, Nr. 51.

DOderlein, G., �ber die Vererbung v. Farbensinnst�rungen. Arch f. Au-genh. Bd. 90. S. 42, 1922.

Donkersloot, N. B,, Erfelijke bloedingen. Bloedersziekte uit het oogpunt der gerechtelijke geneeskunde en geneeskundige politie. Ned. Lancetnbsp;1849.

Dijk, H. C. J. M. v.. Een familie met twee geslachtsgebonden erfelijke afwijkingen. N. T. V. G. 1939, blz. 4076.

Engelking, E., Die Pr�fung des Farbensinnes, XlIIe Cong. Int. 1929, Amsterdam-La Haye.

Earle Pliny, On the Inability to distinguish Colours. Am. J. of the med. Sc. 1845, p. 346.

Feissly und Fried, Die Blutplattchen des hamophilen Blutes. Klin. Woch. 1924, S. 831.

Fischer, M,, Hamophilie und Blutsverwandschaft. Zeitschr. f. Konst.Lehre, Bd. 16, S. 502, 1932.

Fischer, M., Erbbiologie und Eugenik der IJluterkrankheit. Arztl. Sach-verst, Zeitung, 1936, S. 185.

Fischer, M., Der Begriff der erbl. Belastung am Beispiel der Bluterkrank-heit. �ff. Gesundheitsdienst 1935, S. 504.

Fischer, M., Bluterkrankheit und Verwandtenehen. �ff. Gesundheitsdienst 1935, S. 265.

Fonio, A., �ber die Wirkungen der intraven�sen und subkutanen Injektion von Koagulen Kocher-Fonio im Tierversuch usw. Grenzgeb. d. Med. u.nbsp;Chir. 1914, S. 642.

Fonio, A., Zur Behandlung der hamorrhag. Diathesen und der Hamophilie durch das Koagulen. Deutsch. med. Woch. 1916, Nr. 44; 1917, Nr. 16.nbsp;Fonio, A., Einige kritische Bemerkungen zu den Klingerschen Studi�n �bernbsp;Hamophilie. Zeitschr. f. klin. Med. 1920, S. 77.

Fonio, A., Weiterer Beitrag zur Methodik der Blutgerinnung. Schweiz, med. Woch. 1921, Nr. 7.

Fonio, A,, Neuere Untersuchungen �ber Blutgerinnung. Schweiz, med. Woch. 1923, S. 36.

Fonio, A., Die Hamophilie. Ergebnisse der Inn. Med. und Kinderheilkunde Bd. 51, S. 443, 1936.

Fonio, A., Der gegenw�rtige Stand der Hamophiliefrage. Med. Welt. Jahrg. 12, S. 513 u. 586, 1938.

Franceschetti, A., Die Vererbung von Augenleiden. Schieck und Bruckner, Kurzes Handb. der Ophth. Bd, 1, S. 757, 1930.

Franceschetti, A., Die Bedeutung der Einstellungsbreite am Anomaloscop f. d. Diagnose der einz. Typen der Farbensinnst�rungen. Schw. med. W.nbsp;Nr. 52, S. 1273,. 1928.

Frank, E., Bemerkungen zu der Arb. R. Klingers u.s.w. Zeitschr. f. klin. Med. 1919, S, 24.

Fued, Zur Behandlung der hamorrh. Diath. und der H. durch Koagulen. Deutsche med. Woch. 1916, Nr. 44.

Glanzmann, Hered. hamorrh. Thrombasthenie. Jahrb. f. Kinderheilkunde, 1918. S. 1 und 113.

G�thlin, G. F., Congenital redgreen-abnormality in colourvision and congenital total colour-blindness, etc. Acta ophthalmologica, 1924, II, pag. 15.

G�thlin, G. F., Die diagn. Untersuchung des Farbensinns mit dem Polarisa-tionsanomaloskop. Handb. der biol. Arb. methoden v. Abderhalten, 1926, Abt. V, Teil 6, S. 903.

Grandidier, L., Bericht �ber die neuen Beobachtungen und Deist, im Ge-biete der H. Sqhmitt Jahrb. 1863.

Grandidier, L., Die neuen Leistungen im Geb. der H. Schmitt Jahrb. Bd. 173, 174, 1877.

Grandidier, L., De dispositione ad haemorrhagias letalis hered. Inaug. Diss. Marburg, 1832.

Grandidier, L., Die Hamophilie oder Bluterkrankheit nach eigenen und fremden Beobachtnngen monogr. bearbeitet, Leipzig 1855.nbsp;Grandidier, L., Die Hamophilie. Leipzig 1877.

Gressot, Gerinnungslehre von der Hamophilie. Zeitschr. f. klin. Med. 1908. Gressot, Zur Lehre v. d. Hamophilie. Zeitschr. f. klin. Med. 1912, S. 194.nbsp;G�nder, R., Mitteilungen �ber neue Blutersippen. Arch. f. Rassen u. Ge-sellsch. Biol. 1939.

G�nder, R., Beitr. zur Frage der Pseudo-Hamophilie. Arch. f. R. u. Ges. Biol. 1939.

G�nther, H., �ber Lamungen bei Hamophilie. Mon. f. Psych, und. Neur., Bd. 91. S. 33, 1935.

G�tt, R�din, Ruttke, Zur Verh�tungerbkranken Nachwuchses. Lehmanns Verlag. M�nchen, 1934.

' Hahn, �ber die erfolgreiche Behandlung der hamophilen Blutungen mittels des Thermokauters. M�nch. med. Woch. 1913, S. 971.

Haldane, J. B. S., The location of the Gene for Haemophilia. Genetica 1938, D. XX, afl. 5/6, blz, 423.

Haldane, J. B. S., The rate of spontaneous mutation of a Human gene. Genetics 1935, No. 31, pag. 317.

Haldane, J. B. S., Cytological abnormality in Man. J. of Gen. XXVI, 1932, pag. 341.

Haldane and Philip, The daughters and sisters of Haemophilics. J. of Gen. 1939, vol. 38. No. 2.

Hanhart, �ber die Bedeutung der Erforschung von Inzuchtsgebieten an Hand von Ergebnissen bei Sippen mit hered. Ataxie usw. Schw. M. W.nbsp;1924, Nr. 50.

Hartmann, Zur Frage der Blutgerinnungszeit. M. M. W. 1909, Nr. 16. Hartmann, �ber das Wesen und die Beseitigung der St�rung der Blutgerinnung beim Hamophilen, D. M. W. 1926, S. 1709.

Hartung, H., Untersuchungen �ber Farbenasthenopie. Kl. Mon. Augenh. 94, 1935, S. 21.

Hartung, H., �ber 3 familiare Falie von Tritanomalie. Kl. M. A. 76, 1926, S. 229.

Hecht, E., Haemophilie, Aanwinsten op diagn. en therap. gebied, 12e Bun-del 1941, blz. 581.

Helmbold, Der Farbensinn, K. Handb. der Ophth. v. Schieck-Br�ckner, Bd. 2, S. 295-349.

Herwerden, M. A. v., Erfel. afwijkingen en Eugenetica. Praev. Gen., deel I, blz. 787, 1936.

Hirschberg, Seebeck und die Geschichte der Farbenblindheit. Graefe-Sae-misch Handb. der Ges. Augenheilk. Bd. 15, No. 1, S. 31.

HirschfelP, L. und Klinger, �ber die phys. Grundl. der Blutstillung u.s.w. M. M. W. 1915, S. 1542.

Hoeszly, L., Geschichte und Stammbaum der Bluter von Tenna. Inaug. Diss. Basel, 1885. Ref. Z. f. KI. M. 1889.

Hoeszly-Haerly, G. F., Der Stammbaum der Bluter v. Tenna. Arch. Julius Klaus Stiftung, Z�rich 1930, Bd. V, H. 3/4.

Hoeve, J. v, d.. Geslachtsgebonden, geslachtgebonden, geslacht-gebonden overerving. N. T. v. G. No. 85, 1941, blz. 844.

Hulst, D. L., De behandeling van Haemophilie met haemostypticum Hecht. N. T. v. G. 85, 1941, blz. 2189.

Jacob, H., �ber die Nateina behandlung der Hamophilie. I. D. Heidelberg, 1933.

Just, G., Multiple Allelie und menschliche Erblehre. Erg. der Biologie 1935, B. 72, S. 221.

Kehrer, Die Hamophilie'beim weibl. Geschlecht. Arch. f. Gyn. 1876, Bd. 10, S. 201.

Klinger, Studi�n �ber Hamophilie. Zeitschr.. f, Klin. Med. 1918, Bd. 85,� S. 335.

Koehler, Koppelung und Austausch v. Erbfakt. auch bei Menschen. D. /M-W. 1938, S. 1841 u. 1874.

K�nig, Die Gelenkerkrankungen bei Blutern, usw. Volksmanns Samml. Kl. Vortrage 1892, Heft 36.

K�nig und Dieterici, Die Grundempfindungen und ihre Intensitatsver-theilung in Spectrum. Abh. d. Preuz. Akad. 1886, S. 805.

Kottmann, Beitr. z. Hamophilie mit spez. Ber�cks. der Gerinnungsver-haltnisse des Blutes. M. M. W. 1910, S. 13.

Landois-Rosemann, Lehrbuch der Phys. des Menschen. 1923, aufl. 18. Lane, Haemorrhagic diathesis etc. The Lancet, London 1841, pag. 185.nbsp;Langelaan, Een geval van Haemophilie met doodelijken afloop. N. T. v G.nbsp;1875, blz. 177 en 183.

Lawson and Graybeal, H. treated by venesection. J. Am. m. Ass. 1938. Leder, Beitr. zur Kenntnis der tryp. Subst. im Blutserum bei Hkmophilie.nbsp;M. M. W. 1928, S. 562.

Legg, W., A treatise on haem. etc. London 1872. Ref.: Schmidts Jahrb. 1872, S. 162.

Leichtentritt, Die Bedeutung der tryp. Serumk�rper in der Kinderheil-kunde. KI. W. 1925, S. 1899.

Lenz, Noch einmal die Erbl. der H. und Verwandtes. Arch. f. R. u. Ges. Biol. 1913, Heft 3.

Lenz, Menschl. Erblichkeitslehre in Baur, Fischer, Lenz. Lehmann, M�nchen 1939.

L�fgren, S., �ber Konduktoren, Bestimmung und Blutgruppenverteilung beiH. KI. W. 1937, S. 1782.

Lossen, W., �ber Vererbung fam. Merkmale, spez. den Vererbungsmodus der Bluterkrankheit, usw. D. Z. f. Chir. 1914, S. 282.

Marchesani, o., Partielle Farbenblindheit. Handb. der Erbkrankheiten, Bd. 5, 1938, S. 163.

Marle, F. G. V., Praktische waarde van eenige methoden v. onderzoek naar kleurenblindheid. Diss. 1904.

Mendel, G., Versuche �ber Pflanzenhybriden. Verh. naturf. Ver. Brunn, 1865, Oswalds klass. Nr. 121, 1901. '

Mol, Onderzoek op kleurenblindheid. Ned. T. voor Geneesk. 1875, bl. 89. M�ller Ladekarl, �ber Farbendistinktion bei Normalen u. Farbenblin-den. Kopenhagen 1934.

Morawitz, Blutungs- und Gerinnungszeit, usw. M. KI. 1920, S. 1285. Morawitz, Mechanismen der Blutstillung. D. M. W. 1926, S. 1371.nbsp;Morawitz, �ber die Differentialdiagnosen der hamorrh. Diathesen. M. KI.nbsp;1923, S. 71.

Morgan, Th. K., The Physical Basis of Heredity, Phil, and London. Mono-grafs on Exp. Biology, 1920.

Muir, John, Heredity in Haemophilia in South-Africa. J. of med. Ass. of S.A. 1928, pag. 599.

M�ller, Untersuchungen fiber Reizkorperwirkungen als Folge des Zell-zerfalles nach R�ntgenbestrahlungen usw. Bruns Beitr., Bd. 125, S. 414.

Ragel, W., Die dichr. Farbensysteme, Handb. der Phys. des Menschen, Bd. Ill, S. 149.

Neipperg, E. G. V., Beitrag zum Studium der Vererbung der Rot-Grfin. Far-benblindheit. M. M. W. 1932.

Niekau, Hamophilie und ihre erfolgr. Beh. mit Nateina Llopis. Kl. W. 1928, S. 590.

Opitz und Frei, �ber eine neue Form der Pseudohamophilie. Jahrb. f. Kin-derheilk. 1921, Bd. 94, Heft 6.

Otto, J. C., An Account of an Haemorrhagic Disposition Existing in Certain Families. The Med. Rep. New York, 1803, Vol. VI, no. 1, pag. 1.

Packman, H. in Negroes. J. Pediatr. 10, 1917, pag. 809; Kongr. centr.bl. f. Inn. Med. 1937, pag. 318.

Pfenninger, H., Der Stammbaum der Bluter v. Wald. Arch. Julius Klaus-stiftung, Band IX, H. I.

Pfenninger, H., Zur Behandlung der H. mit A. T. 10, D. Z. f. Chir. 1935, S. 242.

Planta, P. V., Die Haufigkeit der angeb. Farbensinnstorungen bei Knaben u. Madchen usw. Graefe�s Arch. f. Ophth. 1928, Bd. 120, S. 253.

Polack, A., A propos de la m�thode de Holmgren. Ann. d�Ocul. T. 170, pag. 513, 1933.

Polack, A,, La vision des couleurs et ses anomalies. Ann. d�Ocul. T. CLXXI, p. 289, 1934.

Rath, B., Rotgrfinblindheit in der Calmbacher Blutersippe, Arch. f. R. u. Ges. Biol., Band 32, Heft 5.

Richter, M., Grundrisz der Farbenlehre der Gegenwart. Wissensch. For-schungsberichte 1940, Bd. 51.

Riddell, W. J. B., A haemophilic and colour-blind Pedegree. J. of Gen., Vol. 36, 1938.

Riddell, W. J. B., Haemophilia and Colour-blindness occurring in the same family. Brit. J. of Ophth., Vol. XXI, pag, 113, 1939.

Sahli, �ber das Wesen der Hamophilie. Z.f. klin. Med. 1905, Bd. 56, S. 264 -315.

Sahli, Weitere Beitr. zur Lehre v, d. H. D. Arch. f. kl. Med. 1910, Bd, 99, S. 518.

Scheer, v. d., 3 gevallen v. bloedersziekte enz. Nieuw prakt, tijdschr. voor de geneesk. Gron. 1850, Bd. 2, blz. 414.

ScHi�TZ, I., Rotgr�nblindheit als Erbeigenschaft. Kl. Mon. f. Augenh. 1922, B. 68, S. 499.

ScHi�TZ, I., The Inheritance of Colour-Blindness in Man. The Br. J. of Oph-thalm. 1920, pag. 345 and 393.

ScHLOESZMANN, Studi�n zum Wesen und zur Behandlung der H. Bruns. Beitr. 1912, Bd. 79, S. 477.

Schloeszmann, Welchen prakt, Wert haben Blutgerinnungsbestimmungen f�r die Chir. ? Arch. f. kl. Chir. 1913, Bd. 102.

Schloeszmann, Die H. in W�rttemberg. Med. Naturw. Verein. T�bingen, 1918; M. M, W. 1918, S. 1063.

Schloeszmann, Neuere Forschungsergebnisse �ber H. Arch. f. kl. Chir. 1924, Bd. 133, S. 686.

Schloeszmann, Die H. in W�rttemberg, geneal. erbbiol. und klin. Unter-suchungen an 24 Bluterfamilien. Arch. f. R. u. Ges. Biol. 1925, Bd. 16, S. 29, 129, 276, 353.

Schloeszmann, Die H. in ihrer Bedeutung als Erbkrankheit. Z. f. Chir. 1935, S. 1540.

Schmidt, I., �ber ,,Erm�dbarkeit'� des Farbensystems bei normalen Tri-chromaten. Kl. M. f. A. 94, 1935, S. 433.

Schultz, W., Pathogenese und Therapie der Blutungen bei hamophilen Dia-thesen. Kl. Woch. 1922, S. 2002.

ScoTT, J., An account of a remarkable Imperfection of Sight. Phil. Transact, of the R. S. of London, Vol. 68, 1778, pag, 611.

Seebeck, �ber den bei manchen Personen vorkommenden Mangel an Far-bensinn. Poggend. Ann. der Physik, Bd. 42, S. 177, 1837.

Siemens, H. W., Hoofdlijnen der Erfelijkheidsleer, Rashygi�ne en Bevolkingspolitiek, 1931.

Siemens, H. W., Einf�hrung in die allg. Konst- und Vererbungspathologie.. Berlin 1923, He Auflage.

Siemens, H. W., Eine prinz. wichtige Beobachtung �ber die Vererb. der Far-benblindheit. KI. Mon. f. A. 1926, S.,769.

SiRKS, M. J., De grondslagen der erfelijkheid. Geneeskunde en Erfelijkheid 1941, blz. 17.

SiRKS, M. J., Haemophilia as a proof for mutation in Man. Genetica 1937, blz. 417, D. XIX, afl. 4/5.

Snellen, La d�termination quantitative du Sens chron. Ned. T. voor Ge-neesk, 1897.

Steiner, O., �ber die Hamophilie und die Blutergelenke. Inaug. Diss. W�rzburg 1912.

Stomps, De mutatietheorie in haar beteekenis voor onze samenleving. Amsterdam 1935.

Suzuki-Kimura and Ohta, Contribution to the Problem of Haemophilia. Tohoku J. of Exper. Med. Vol. 30, pag. 389, 1936/37.

Trendelenburg, W., Zur Kenntnis des abnormen Farbensinns und seiner Vererbung. Abh. Preuss. Ak. 1941.

Trendelenburg, W., Ein einfaches Verfahren zur Festst. der Formen von Farbenfehlsichtigkeit usw. Abh. Preuss. Ak. 1939.

Trendelenburg, W., Zur Diagnostik des abnormen Farbensinns, Kl. M. f. Augenheilk., Bd. 83, S. 721, 1929.

feln f�r dieNorm und f�r die einzelnen Formen der Farbenfehlsichtig-keit. KI. Mon. f. A. 1941, Bd. 107, S. 12.

Trendelenburg und Schmidt, Untersuchung �ber Vererbung von angebo-rener Farbenfehlsichtigkeit. Sitz.ber. Preuss. Ak. 1935.

Tujii-Omoshi, Studi�n �ber Hamophilie. Jap. J. med. Sc. 1936, VIII, Int. Med. 4, S. 71-183.

Tureen, Note of ineffective use of theelin in a case of haemophilia. Am. J. of Med. Sc. 1937, pag. 216.

Velden, van den, Die stomachale und intraven, Behandl. innerer Blutun-gen mit Kochsalz. M. M. W. 1909, S. 197.

Velden, van den, Klinisch-experimentelle Untersuchungen �ber Hamophilie. D. Arch. f. kl. Med. 1914, Bd. 114, S. 249.

Vogel, Beitrag zur Kenntnis der Hamophilie und der Blutgerinnung. Z. f. kl. Med. 1910, Bd. 71, S. 224.

Vogt, Erfahrungen mit Koagulen (Kocher-Fonio). D. M. W. 1914, Nr. 26. Vogt-Wagner-Schlapper, Rotgr�nblindheit. Handb. der Erbbiol. desnbsp;Menschen, Teil JII, S. 609.

Waaler, G. H. M., �ber die Erblichkeitsverhaltnisse der versch. Arten von angeb. Rotgriinblindh. Z. f. Ind. Abst.- u. Vererbungslehre, 1927, S.nbsp;279, Bd. 45.

Waardknburg, P. J., Over de erfelijkheid van kleurenblindheid. N. T. v. G. 1914, biz. 1633.

Waardenburg, P. J., Das menschl. Auge und seineErbanlagen. 1932. Waardenburg, P. J., Vererbungsergebnisse und -Probleme am menschl.

Waardeneurg, P. J., Vererbungsforschung in der Augenheilkunde. Fort-schr. der Erbpathol. Rassenhygiene, 2. Jahrg. 1938, S. 1-29 u. 162-193. Waardeneurg, P. J., Onopgehelderde punten op het gebied der aangeborennbsp;kleurenstoornissen. Ned. T. voor Geneesk. 82, I, 1, blz. 113, 1938.nbsp;Waardenburg, P. J., Heredity in Eye diseases. Modern Trends in Ophth.nbsp;London 1940, pag. 101�121.

Waardenburg, P. J., Erfelijke kenmerken van het gezichtsorgaan. Geneeskunde en Erfelijkheid 1941, blz. 201-251.

Weil, E., Les interventions chir. chez les h�mophilis. Pr. med. 1931, no. 54. Weisfelt, Een nieuwe vorm van thrombasthenie. N. T. v. G. 1941, blz.nbsp;2423.

Weyde, V. D., Methodisch onderzoek der kleurstelsels v. kleurblinden. 1882. WiBAUT, F., De beteekenis der erfelijkheid voor de geneeskunde. Amsterdam 1940.

Willeb RANDT und J�rgens, �ber ein neues vererbbares Blutungs�bel: Die Konst. Thrombopathie. D. Arch. f. klin. Med. 1933, Bd. 175, Nr. 4.nbsp;Wilson, G., Researches on Colour-Blindness. Edinburgh, 1855.

WiTTKOWER, Ein Beitrag zur Hamophilie. KI. Woch. 1926, S. 2167. W�HLISCH, Beitrag zum Hamophilieproblem. M. M. W. 1921, S. 941 undnbsp;1382.

STELLINGEN

De opvatting van Lenz, dat er voor de twee groepen van partieel kleurenblinden slechts ��n locus in het X-chromosoomnbsp;aanwezig is, kan niet worden aanvaard.

De sterilisatie van geleidsters voor haemophilie, door M. Fischer en R. G�nder verlangd, dient te worden afgewezen.

III

Wieland�s veronderstelling, dat het foutief lezen van de Ishi-harafiguren IV en V eenige aanwijzing zou kunnen geven voor het geleidster-zijn van rood- en groenblindheid, is onjuist.

De chemotherapeutische behandeling van de otitis media heeft de operatie-frequentie van de mastoiditis zoodanig doen afnemen,nbsp;dat de huisarts, hoewel rekening houdend met de gevaren eraannbsp;verbonden, deze therapie zoo spoedig mogelijk na het stellen dernbsp;diagnose dient toe te passen.

In het belang van de praenatale zorg behoort gestreefd te worden naar bloedonderzoek op lu�s bij de vrouw in de eerste maandennbsp;van de zwangerschap.

Voor het onderzoek naar het voorkomen van lu�s bij bepaalde groepen van de bevolking verdient de reactie van Ch�diak aanbeveling.

VII

Bij iedere recidiveerende neuritis ischiadica is een myelografie, met het oog op een prolaps van den discus intervertebralis, ge�ndiceerd.

Een operatie in ��n tempo ter behandeling van het carcinoom van de papilla Vateri en den pancreaskop is aanbevelenswaardig.

Bij een normaal verloopende pneumonie kan een te hooge bloedbezinking de eenige aanwijzing voor een longabsces zijn.

Na de geboorte kunnen zich bij kinderen verschijnselen voordoen, die congruent zijn aan het in de heelkunde bekende beeld compressie thoracis.

De ontwikkeling der geneeskunde in praeventieve en sociale richting dwingt tot herbezinning op de medische ethiek en haarnbsp;grondgedachten.

Bij de medische opleiding kan een philosophische en religieuze scholing niet ontbreken. De medische wetenschap mag niet buitennbsp;de encyclopaedie der wetenschappen komen te staan.

XIV

:■.:-:.-quot;e^!kEX:v' ,,\^v*w;r-;.:-Ëv. - ■; 'He;--quot;'E;

.;'tvJgt;:Mwv-v.;::'.. :'v ƒ e; nbsp;nbsp;nbsp;v.,^ -

' nbsp;nbsp;nbsp;■■nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;•■-■-■ ' V.-. '-•-. V‘. ■.-:.•■.■■■■;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;■•'nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;•'-nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;'5

' gt; nbsp;nbsp;nbsp;‘'i ^ ^ t-*nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;•nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;•?lt;» ■•'’ -.

;ss

E',;;.:' -E- ■ee''?e;‘-::Ee-;5:Ev:.e*SV,

, nbsp;nbsp;nbsp;' rv	''/■■l-M M ‘l
Mr	■ '■ -'e'	E'Ee'êé
E:%E		?:[;e'E'
E'-'E.	M\-
'.•'E	'''--r-''.

Mm

*1 ::'j'

-y

BASTIAAN HOOGVLIET

I'

fe;:\

.T

„Ai^

Een volgende vermelding, die meer pleit voor haemophilie, is door Virchow gepubliceerd in 1863 en afkomstig van Joh. Philipp.nbsp;H�chstetter te Augsbitrg, uit een werk geschreven in 1627.

(Observationum medicinalium Decades sex, pag. 170, Dec. II. Casus 9.)

Een eveneens door Legg beschreven geval uit 1729, gevonden in Heberden�s Commentarien, (Londen 1802, caput. 78, pag. 302),. isnbsp;minder bewijzend:

Dat de kennis van abnormale bloedingsneigingen reeds in het midden der 18e eeuw vrij algemeen was, blijkt uit een door Sommerlad

Behalve Otto, geyen andere Amerikanen eveneens mededeelingen over bloeders (Boardly, E. H. Smith, Bull amp; Hay).

Terzelfder tijd verschijnen enkele casu�stische mededeelingen uit Engeland (Blayden, Murray, Osborn, Allan, Clay). Nadat in

Blz. 124

in

17-8-24

20-4-36 nbsp;nbsp;nbsp;5-6-37

30-7-36

5-1-38

6-3-39

3-10-41.

Haemophilie in de Eur. vorstenhuizen.

■^:* -

:■;. v-’-Vo./

. :

Geschiedenis

%1

12, 5, 6, 2, 21, �, �, �, �, 5, 2, �, �.

. it-

IV15 � nbsp;nbsp;nbsp;�nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;. . . . Q = 2,7

III12 . III13 IIIl4

STELLINGEN

II

III

IV

V

VII

IX

XIV

;ss

E',;;.:' -E- ■ee''?e;‘-::Ee-;5:Ev:.e*SV,

/i

n-..

MS