A. J. BOEKELMAN

PROEFSCHEIFT TER VERKRIJGING VAN DEN
GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE
AAN DE RIJKS-UNIVERSITEIT TE UTRECHT
OP GEZAG VAN DEN RECTOR-MAGNIFICUS
Mr. J. Ph. SUYLING, HOOGLEERAAR IN DE
FACULTEIT DER RECHTSGELEERDHEID
VOLGENS BESLUIT VAN DEN SENAAT DER
UNIVERSITEIT TEGEN DE BEDENKINGEN VAN
DE FACULTEIT DER GENEESKUNDE TE VER-
DEDIGEN OP DINSDAG 29 SEPTEMBER 1025 DES
NAMIDDAGS TEN 5 URE,

N.V. A. OOSTHOEK\'8 UITGEVERS-MIJ. - UTRECHT - 1925

Hooggeleerde Magnus! Het is niet zonder opzet geweest, dat ik
aan het einde mijner studie mij juist tot U wendde met het verzoek
of Gij mijn promotor wildet zijn. Dat Gij dit verzoek hebt inge-
willigd, acht ik een groot voorrecht. Veel ben ik aan U verschuldigd,
want veel heb ik van U geleerd. Niet alleen voor de leiding bij dit
proefschrift, maar ook voor Uwe talrijke lessen in nauwkeurig obser-
veeren en kritisch denken ben ik U hoogst dankbaar, daar de waarde
hiervan niet eindigt op de laatste bladzijde van deze dissertatie.

Hooggeleerde de Josseun de Jonq, zeer erkentelijk ben ik U
voor het beschikbaarstellen en de verklaring Uwer pathologisch-
anatomische gegevens.

Zeergeleerde Le Heux en de Lind van Wijngaarden, aan U
een woord van hartelijken dank voor Uwe hulp bij mijne proef-
nemingen.

Aan U, mijn vader, draag ik mijn proefschrift op uit dankbaar-
heid voor alles, wat Gij voor mij gedaan hebt. Dat ik mij hier —
coram publico — moet beperken tot een simpel woord van dank
voor de klinische opleiding, die Gij mij gegeven hebt, en speciaal
voor Uwe hulp bij de bewerking van het tweede gedeelte mijner
dissertatie, is spijtig genoeg.

De proeven werden genomen bij het geïsoleerde hart en bij het
hart in situ. Voor de eerste werden konijnen gebruikt, voor de tweede
katten.

De konijnen werden door. nekslag gedood en uit de carotiden
verbloed. Daarna werd snel de borstkas geopend, het hart eruit
genomen en direct in Locke-Ringer\'sohe vloeistof van lichaams-
temperatuur gebracht.

Door zachten druk werd het achtergebleven bloed uit het hart
verwijderd, en het hart aan het doorstroomingsapparaat bevestigd.

Een ligatuur verbond den scheidingswand van de kamer niet een
verticale glasstaaf; in latere proeven word bovendien nog een liga-
tuur onder do basis van hot linker hartoor aangelegd om het mee-
getrokken worden ervan bij de kamerbowegingen te beletten.

Do graphische registratie van do contracties geschiedde steeds van
het linker hartoor en de voorvlakte van don scheidingswand van
de kamers zoodat de kamercontracties in de dwarso richting ge-
registreerd worden.

Als doorstroomingsvloeistof diende LocKE-ringeu\'sche vloeistof
(samenstelling: 0,9 % NaCl, 0,042 % KCl, 0,024 % CaClj, 0,02 %
NaHCOg, 0,1 % glucose).

Do oplossing word steeds vorsch bereid en hot water ervoor vorsch
in glazen vaten gedistilleerd. Allo chemicali\'Jn waren gegarandeerd
zuiver — van Kahlbaum of Meuck.

Do temperatuur werd tijdons de proeven zoo constant mogelyk
gehouden op lichaamstemperatuur.

Hot voorkamerwoolon werd opgowokt door faradisatie. Het
inductie-apparaat was geijkt volgons Kroneckeh en word door één
accumulator bodiond.

Lucas Hierbij wordt de cirkelvormige beweging van het hef-
boomeinde overgedragen op een beweegbaren schrijver, die met hulp
van een fijn oogje langs een loodrecht gespannen draad op en neer
glijdt. Op deze manier schrijft de hefboom bij stilstaand kymo-
graphion een loodrechte lijn. Bij mijn proeven werden twee lichte
aluminium hefboomen gebruikt, die op fijne assen in achatleggers
draaiden.

De schrijfeinden van beide hefboomen voor voorkamer en kamer
bewegen zich langs een en denzelfden verticalen draad. Hierdoor be-
reikt men, dat ook bij den snelsten gang van \'t kymographion gelijk-
tijdig opgeschreven punten van de kamer- en voorkamercontraoties,
steeda vertikaal boven elkander liggen.

Men kan derhalve de zoo verkregen curven even nauwlteurig uit-
meten als photographisch geregistreerde, zonder dat men genood-
zaakt is, correcties aan te brengen voor de cirkelvormige beweging
van de hefboomen en zonder dat men op de curven zelf do synchrone
punten behoeft aan te geven.

Ter ijking worden de hefboomen met trillende stemvorken ver-
bonden. Hierbij bleek, dat deze nog 1500 trillingen (mits do amplitude
klein genoeg is) per minuut konden rogistreeren. Daar het bij het
voorkamerwoolon van het konijnenhart gaat om frequenties van 500
—900, kan men op mijn curven direct do woolfroquontio uittellen.

In de eerste proevon gebruikte ik hefboomen van geringere ge-
voeligheid, dio werkelijk duidelijk woelon niot getrouw weergaven.
Ik heb daarom ook steeds met hot blooto oog gecontroleerd of na
de faradischo prikkeling tachycardie of woelen optrad. Do overgang
in woelen is namelijk zeer duidelijk to zien aan het atrium.

Als het atrium woelt, ontstaat or op hot glanzende oppervlak oen
eigenaardige golvende beweging met een karaktoristioko lichtrofloctio,
waarmee de contracties van oen zelfs storke tachycardio duidelijk
contrastoeron. Bovendien nog valt in do moeste proeven op, dat
ook in dat stadium, na ophouden van do faradisatie, hot woelen
van de voorkamer eenigo socundon, soms ook langer, blijft voort-
bestaan, wat niet het geval is, als de faradisatie alleen een tachy-
cardie geeft.

Wanneer de met de voorkamer verbonden hefboom 300—420
contracties per minuut opteekent, ziet men met het bloote oog
aan de voorkamer nog tachyeardie.

Bij duidelijk woelen worden door den voorkamerhefboom. 450—650
uitslagen per minuut opgeteekend. Bij duidelijk kamerwoeJen schrijft
de kamerhefboom gemiddeld 500 afzonderlijke contracties.

Volgens Lewis 2) bedraagt de frequentie der oscillaties bij het
woelen van het hondenhart in het voorkamer-E.C.G. gemiddeld
700 per minuut; volgens Eotiiberoer en Winterberg 3) ligt ze
bij het hondenhart tusschen 400 en 3500 per minuut; bij ophouden
van het woelen wordt de frequentie eerst steeds minder, tot „flat-
tern" optreedt en tenslotte wordt het vroegere slagtempo bereikt.
Deze overgang geschiedt langzamerhand.

Volgens Rotiiberger en Winterdero ligt de maximum-frequentie
waarbij iedere electrische trilling in het differentieel E. C. G. overeen-
komt met een duidelijken mechanisclien uitslag, tusschen 800 en 900
per minuut.

Rihl telde in den venapols 780—820 oscillaties por minuut bij het
voorkamorwoelen van hot konijnenhart.

De stroomtoevoer tot do voorkamers geschiedde door middel van
zeer fijne metalen haakjes waarvan liet ééne bevestigd wua aan
den achterwand van de rechter voorkamer, hot andere aan het rechter
hartoor.

Deze haakjes waren aan zeer fijne geisoleerdo spiraaldraden ver-
bonden, die iedere beweging van do voorkamer konden volgen.
In iodero proef werd het eerst bepaald welke stroomsterkte „het
eerste effect" op het hart Iiad (extrasystolon of geringe tachycardie).

Dan werd do stroom telkens sterker gemaakt en nagegaan wan-
neer voor het eerst woelen optrad. Bij don overgang van tachycardie
in woelen ziet men vaak een stadium waarin tusschen hot woelen
door nog enkele contracties optreden. Deze ovorgangsphaso wordt
in do proeven „partieel woelon" genoemd.

O. I) In de eerste rij prooven word het hart steeds gedurende
slechts enkele secunden gefaradisoerd, eorst met zwakko stroomen,

welke nog juist een onregelmatigheid in het rhythme („eerste effect")
veroorzaakten, dan met sterkere, tot woelen bereikt werd.

Nadat op deze manier de prikkeldrempel voor eerste effect en
woelen bepaald waren bij doorstrooming met LocKE-rinoer\'sche
oplossing, werd hetzelfde herhaald na doorstrooming met de te onder-
zoeken stof, en opnieuw eerste effect en woelen bepaald. Deze rij
proeven werd alleen met Chinidine gedaan.

a. 2) In de tweede rij proeven werd eerst bij doorstrooming
met LocKE-ringer\'sche vloeistof de drempelstroomsterkte voor
woelen bepaald en dan werd met deze stroomsterkte voortdurend
voortgefaradiseerd; het woelen bleef dan voortduren. Daarop werd
de te onderzoeken stof in oplossing door het hart geleid en nagegaan
hoe deze stof werkte op het woelen bij het voortduren van den prik-
kel, Deze methode werd gebruikt om de klinische werkelijkheid meer
nabij te komen en gemakkelijker een vergelijking te kunnen maken
tusschen de werking van de verschillende medicamenten in het
experiment en in de kliniek.

a. 3) Verder werden er nog een zestal proeven genomen op het
geisoleerde hart bij volkomen dissociatie tusschen voorkamers en
kamers, en wel met Chinidine.

Het totale hartblock werd in deze proeven verkregen door af-
klemming van den bundel van His met een spitse KocnEu\'sche
klem vanuit het rechter atrium.

In één van deze proeven weigerde het inductietoestel, zoodat
daarbij de invloed van Chinidine op de prikkelbaarheid niet kon
worden onderzocht.

v. Eomond \') zag bij intacten bloedsomloop na het ontstaan van
totaal block de voorkamers in haar eigen rhythme verder slaan. In
mijn proeven aan het geisoleerde hart bleef de voorkamerfrequentio
ook bij constante temperatuur, na het optreden van het block niet
geheel constant.

Voor deze proeven werden katten gebruikt. De dieren werden
onder een klok met aether in narcose gebracht, daarna gewogen

en op een electrisch verwarmde werktafel opgespannen. De trachea
werd opgezocht en de verdere ademhaling geschiedde, kunstmatig,
waarbij de toegevoerde lucht door aether streek om de narcose te
onderhouden.

Vervolgens werd de borstkas in de mediaanlij n opengeknipt en
de aa. manmi. onderbonden en de beide thoraxhelften door stevige
draden, die ter weerszijden aan de operatietafel werden vastgebonden,
uit elkaar getrokken tot een bepaalden afstand, zóó, dat er nog
flink opstaande randen waren.

Dan werd het pericard opengeknipt en door 4 ligaturen aan die
randen verbonden, zoodat het hart dan als op een schotel kwam te
liggen. Door juiste reguleering van de ademhalingsexcursies kan men
zorgen, dat deze de bewegingen van het hart vrijwel niet storen.
Do vena saphena werd opgezocht en een canule ingebracht, opdat
de intraveneuze instrooming van de medicamenten onvertraagd zou
kunnen geschieden.

Dan werd do operatietafel bij het kymographion geschoven,
en de haakjes, die don voorwand van do ventrikola en hot linker
hartoor mot do registreerhefboomen verbondon, ingehaakt. Ver-
volgens werden twee haakjes aangobraclit, één in den achter-
wand van do rechter voorkamer on één in liet hartoor, dio do
voorkamer mot don socundairon klos van het faradisatiotoestel
verbonden.

Allo proovon met hot hart in situ zijn genomen met permanente
faradisatie on mot do to onderzoeken stof word eerst doorstroomd,
wanneer deze faradisatio eenigen tijd geduurd had.

Wanneer men do voorkamer door permanente faradisatie aan
het woelen houdt, vertoont do kamer na oonige minuton neiging om
minder onregelmatig to gaan kloppen. Zo past zich als hot ware aan,
aan de niouwo eischon. Moostal ook worden do woolbowegingon van hot
atrium grover on wat langzamer. Uit contröleproevon, die vooraf
gescliiedden, bloek echter dat men op die manier de hartonrogol-
matigheid 1V2 2 uur kon laten voortbestaan, zonder dat er noemens-
waardige vorandoringen optraden, oen tijd, dio lang genoeg is om
het experiment to nemen.

In teen ;gedeelte van deze proeven waren van tevoren nog de nn.
vagi doorgesneden, wat ter plaatse vermeld is.

Naar aanleiding van de publicatie van Cushny en Edmunds
die somtijds bij openknippen van de thorax (sternum) bij honden
een pxilsus irr. perp. zagen optreden, en dit toeschreven aan een
reflex-inhibitie van het vaguscentrum, deelen we mede, dat wij
dit v-erschijnsel in geen enkele van onze proeven hebben waarge
nomen.

Sedert de ontdekking van chinine door Pelletier en Gaventov
in 1820 zijn er talrijke, voor ons doel minder belangrijke werken
gepubliceerd over de werking van chinine op het hart.

In 1898 verschijnt een zuiver experimfinteel onderzoek over \'de
werking van chinine en eenige derivaten op het geisoleerde kikker-
hart van de hand van Santesson die o.a. al een vergelijking
maakte tusschen de werking van conchinine Chinidine) en chi-
nine. Santksson meende, dat Chinidine zwakker werkte dan chinine
(verhouding 8 : 5 of 1 : 2), dat beide stoffen het hart verwijden,
maar chinine sterker. Na groote dosis chinine zag hij polsfrequenti«
en polsvoluinen afnemen en halveering van hot rhythmo optreden.
Bij honden en katten trad na intraveneuze injectie van een kleine
hoeveelheid chinine een stijgen van bloeddruk en polsfrequentie op,
na een grooto dosis daarentegen een daling. Vergiftiging met atropine
remde do werking der chininederivaten niet.

Eonige jaren later volgen gelijksoortige proefnemingen van Hkd-
bom ®) op het geisoleerde konijnenhart. Hedbom vond hierbij met
eon chinino-concentratie van 1 : 2000 tot 1 : 10000 een vermindering
van frequentie en contractiegrootte, somtijds na voorafgaande toe-
name en bovendien ook vaak een regulariseeren van een onregel-
matig rhythme.

In 1915 publiceerdo F. B. Hofmann ®) een onderzoek ovor de
werking van chinine op den geisoleerden Zoogdierventrikel: in een
concentratie van 0,0007 %o chinin. hydrochloric. in Looke-Hinoer\'-
sche vloeistof vond hij afname van contractiegrootte, van prikkel-
baarheid en frequentie, die reversibel is.

In 1914 uitte Wenckebach 1°), door een beroemd geworden
ziektegeval erop attent gemaakt, het vermoeden, dat chinine werk-
zaam kon zijn bij sommige arhythmieën, en deze mededeeling was
de stoot tot een hernieuwd onderzoek, nu speciaal aangaande de
werking van chinine en haar derivaten bij het voor kamer woelen.
Achtereenvolgens verschijnen de werken van Hecht en Eoth-
berger (1919) 11), ClerC en Pezzi (1919 en 1921 Schrumpf
(1921) 1^), Deschamps (1922) is) en de Boer (1922) i«).

In proeven op honden- en kattenharten vonden Hecht en Roth-
berger "), dat klinische doses chinine het overblijvende voorkamer-
fladderen niet opheffen; wel wordt het woelen grover; eerst na groo-
tere doses treedt het normale rhythme weer op. Na chinine is post-
faradisch woelen niet, of eerst bij prikkeling met sterkere stroomen
op te wekken. Bij doses, die groot genoeg zijn, treedt, trots voort-
durende faradisatie, het normale rhythme weer op.

Bij het normaal kloppende hart verlaagt chinine de frequentie,
zoowel bij intraveneuze injectie als bij locale applicatie op den
sinusknoop; daarbij worden geleidingstijd en duur der kamersystolo
langer.

Verder veroorzaakte chinino duidelijke veranderingen in hot
kamerelectrocardiogram on speciaal in den Q-R-S-uitslng.

Clerc en Pezzi i«) vonden, onafhankelijk van bovongonoemd
onderzoek, bij prooven op honden mot hydrochlorus chinini (in
doses van 2-8 centigram per KG. dier) een depressieve werking op
de hartcontracties en verzwakking van do pulsaties, vooral tor
hoogte van do hartooren; vermindering van de fruqnontio met ver-
lenging van het As-Vs interval (in een latere publicatie »>) deelon
genoemde onderzoekers mee, dat do verlenging van As-Vs niet alleen
berust op een werking van chinino op den Tawaraknoop, maur
op een werking op het geheelo goleidingssysteem, dus ook op de
intraventriculairo bundels van His); voorts een paralysoerendo
werking op de nn. vagi, bij sommige dieren compleet; een paraly-
seerendtt werking op de nii. accelerantes (proeven mot nicotini\'.

Strontiumchloride) en een negatief bathmotrope werking: onder-
drukking van het woelen en voorkomen van het nicotine-woelen;
duidelijk effect op het kamerwoelen. Bovendien door chinine nog
veranderingen in het ECG. van het normaal kloppende hart.

De drukschommehngen, die ontstaan door inspuiting van adrena-
line en die berusten op een prikkeling van het bulbaire centrum,
worden door chinine onderdrukt, reeds in een dosis van 1,5 centi-
gram per KG. dier.

Deschamps ï®) heeft het onderzoek van Clerc en Pezzi voort-
gezet, daarbij speciaal lettend op de werking van chinine op de
faradische prikkelbaarheid van den n. vagus en accelerans (gangl.
stellatum). Hij vond, dat chinine bij den hond bij intraveneuze
injectie in physiol. doses (2—3 cGr. per KG. dier) geen effect heeft
op de prikkelbaarheid van den extracardialen accelerans, maar de
prikkelbaarheid van den intracardialen sympathicus gedeeltelijk
vermindert; de toxische phase van de nicotinewerking op den n.
sympath. is nog te zien aan oen vergrooting van de amplitude der
contracties, terwijl do versnelling van het rhythme verdwenen is;
maar dit geschiedt eerst bij oen dosis van 8 cOr. per KG. dier.

De Boer i®) legt er den nadruk op, dat juist hot slechter worden
van den ,,metabolen toestand" van hot hart door de verlenging van
do rofractaire periode, het therapeutisch offoct van chinino bij hot
woelen veroorzaakt. Het zou mij te ver voeren in de theorieën over
den aard van het voorkamorwoelon, den interessanten gedachtongang
van de Boer geheel weer te geven, waar we juist besloten hebben
uitsluitend oxporimonteol-therapeutisch te werk te gaan.

Een zestal proeven (41, 42, 43, 44, 52 en 53) werden gedaan mot
hydrochloras chinini volgons de methode al, aangegeven op blz. 11
(faradisatie in groepen).

De concentratie van do in LocKE-rmoer\'sche vloeistof opgeloste
chinine bedroeg in proef 41—44 0,01 %o, in proef 52 on 53 0,003 %„.

Bij beoordeeling van frequentieverschillen vóór en na de chinine-
doorstrooming moet men in aanmerking nemen, dat bij het geisoleerde
hart bij doorstrooming met eenvoudige LocKE-EiNOER\'sche vloeistof
de frequentie ook bij constante temperatuur, langzamerhand daalt,
zooals in bijna alle proeven bleek. Meestal echter bedraagt deze
frequentie-afname niet meer dan 10—15 slagen per minuut aan het
einde van een prikkelingsserie. Alleen bij zeer langen doorstroomings-
duur is het meer. Omgekeerd ziet men soms ook een toename van
de frequentie optreden, vooral wanneer langdurig met sterken
stroom gefaradiseerd is.

In onderstaande tabel nu is aangegeven in de eerste kolom de
frequentie aan het begin van de proef, in de tweede kolom de fre-
quentie na één of meer prikkelingsseries bij doorstrooming met een-
voudige LocKE-EiNOER\'sche vloeistof; in de derde kolom vindt men
aangegeven tot hoever de frequentie gedaald is na een bepaald
aantal secunden doorstrooming met chinine zonder dat er faradisch
geprikkeld is, en eindelijk in do vierde kolom do frequentie na afloop
van de faradisatie tijdens de chininedoorstrooming.

Doorstrooming met Lockk-
Rinoer

Vóór do
farad.

We zien dus alleen in proef 43 een frequentietoename na de chinine-
doorstrooming en moeten dit waarschijnlijk toeschrijven aan het
herhaaldelijk faradiseeren met maximale stroometerkten in deze
proef en aan het onregelmatig worden van de hartsactie. Overigens
zien we na voldoend lange chininedoorstrooming een duidelijke fre-
quentiedaling, die sterker is dan de daling, die somtijds optreedt
tijdens de doorstrooming met eenvoudige LocKE-einoer\'sche op-
lossing. Zelfs in proef 52 en 53, waarin de chinineconcentratie slechts
0,003%o bedroeg, is er nog een duidelijke daling zichtbaar.

Na de chininedoorstrooming zien we do volgende veranderingen
in de contractiegrootte van de voorkamer (A) en de kamer (V) op-
treden :

In het begin ziot men dus vaak een grootor worden van do con-
tracties. Dit is analoog aan hetgeen Santesson vond bij do werking
op do scelet-spier.

Vooral de kamorcontractios worden door de chininedoorstrooming
kleiner on vertoonen niet zoo vaak de voorafgaande toename als
de voorkamercontracties.

In deze zes proeven word do invloed van chinine nagegaan op
do faradische prikkelbaarheid. Hiertoe werd het hart met steeds

sterker wordenden faradischen stroom geprikkeld en nagegaan,
wanneer het hart het eerst reageerde met onregelmatigheid: „eerste
effect" (extrasystole, tachycardie), en bij welke stroomsterkte het
eerst voorkamerwoelen optrad: woeldrempel. Daarna werd eenigen
tijd doorstroomd met chinineoplossing en dan werd eenzelfde serie
prikkelingen gedaan en wederom het eerste effect en de woeldrempel
bepaald. We vonden het volgende:

Hieruit blijkt dus, dat chinino in een concentratie van 0,01%o
in staat is het woelen tegen to houden, niet in een concentratie van

Het eerste effect, de prikkoldrempel, is ovoneens verhoogd, soms
zelfs belangrijk, na de doorstrooming mot chinino. De hoovoolheid
chinino, voor dezo werkingen benoodigd, bedraagt 4,5—7 mGr.

Het resultaat was in do 4 proeven mot eon chinineconcontratie
van 0,01%o constant; bij de concentratie van 0,003%o zion wo wol
een verschuiving van den drempel naar boven, maar dezo verschui-
ving is niet voldoende om binnen don duur der proef on mot do
gebruikte stroomsterkten (faradisatiotoestel geijkt naar KnoNECKEU,
on bediend door één accumulator) het woelen togen to houden.

In proef 42 en 43 werd na de chininodoorstrooming uitgewasschon
mot LooKE-IliNGEu\'scho vloeistof.

In proef 42 werden na 10 minuten uitwasschen de A-contracties
iets grooter; de V-contracties bleven dezelfde; de frequentie nam
in dien tijd toe van 100 p. min. tot 118 p. min. Daarna trad eerst
een pulsus alternans van den ventrikel op en daarna partieel block;
de frequentie bedroeg toen: freq. A 120 p. min.; freq. V 60 p. min.
De invloed van chinine op het geleidingssysteem deed waarschijnlijk
nog zijn werking gevoelen, zoodat een A frequentie van 120 p. min.
geblockeerd werd.

De prikkelbaarheid nam toe. Het eerste effect, dat tijdens de chi-
ninedoorstrooming gekomen was op 2000 K, daalde weer tot 1750
K. Het woelen, dat door chinine opgeheven was, was weer te bereiken
bij 2750 K; dat dit plaats vond bij een betrekkelijk lage stroom-
sterkte, is waarschijnlijk aan het opgetreden block toe te schrijven.

In proef 43 werden tijdens het uitwasschen de A-contracties
kleiner, de V-contracties bleven dezelfde; de frequentie daalde nog
van 188 p. min. tot 120 p. min. De prikkelbaarheid werd echter
grooter. Het eerste effect bleef hetzelfde, n.1. 1750 K; het woelen
dat door chinine bij maximale prikkeling niot meer to bereiken
was, kon weer opgewekt worden bij een stroomsterkte van 4000 K.

In proef 44 was de chininodoorstrooming sneller dan gewoonlijk
on nadat een chinineoplossing van 700 cc. doorgestroomd was, stond
het hart stil in diastole. Uitwasschen had geen effect meer.

In een vijftal prooven word nagegaan of chinino in staat is het
woelen op to heffen, wanneer constant word gofaradiseerd met een
stroomsterkte, dio do voorkamer juist in woelon brengt. Bij deze
stroomsterkte ging in 4 van do 5 prooven tevens do kamor woelon.

Do proevon werden zoo ingericht, dat eerst bij doorstrooming met
gewone LocKK-RiNOER\'scho vloeistof werd bepaald het eerste effect
on do wooldrempol, en met die stroomsterkte, die juist in staat was
do voorkamer aan het woelen to brengen, werd permanent verder
gofaradiseerd; dan word doorstroomd mot LocKE-EiNOEn\'scho op-
lossing, waarin chinino tot oen concentratie van 0,01 %o.

In alle vijf proeven houdt dus het woelen van voorkamer on kamer
na kortere of langere chininedoorstrooming op, al wordt do fara-
disatie ook met dezelfde sterkte doorgezet.

Wat den duur van het woelen botroft, vóór do chininedoorstroo-
ming on den tijd, gedurende welken chinino moet doorstroomen om
het woelen te kunnen opheffen, daartusschen blijkt geen evenredig-
heid to bestaan. Het aantal proeven is echter te gering om oen zekere

In eon kort overzicht van enkele prooven willen wo do rhythmo-
verandoringen nagaan, dio optreden na het ophouden van hot woolon,
terwijl do faradisatio on do chininedoorstrooming nog doorgaan:

freq. A 182 p. min. freq. V 182 p. min.
Na het begin der chininedoorstrooming zien we de frequentie van
de kamer sterk toenemen en eerst later langzamerhand weer dalen.

bij 2500 K : A woelt; V woelt,
omgesteld op chinine-LocKE-rinoeu-opIossing:
na 70 sec. doorstrooming: Freq. A 450 p. min.; V woelt,
na 210 sec. „ : Freq. A 270 p. min.; freq. V 135 p.

freq. A 120 p. min.; freq. V 120 p. min.
In deze proef kan dus do kamor de hoogo voorkamorfroquentie
niet volgen en ontstaat partieel block.

bij 3000 K : A woelt; V woelt,
omgesteld op chinine-LocKE-hinger-oplossing:
na 490 sec. doorstrooming: Freq. A 300 p. min. V afwisselend

na 540 sec.: Freq. A 180 p. min.; freq. V 90 p. min.
na 900 sec.: Freq. A 84 p. min.; freq. V 84 p. min.

ophouden met faradisatie; dan is:
na 70 sec. froq. A 126 p. min.; freq. V 126 p. min.
Na 490 sec. chininedoorstrooming ontstaat er dus oen overgangs-
stadium, waarin do kamer tracht hot voorkamerrhythme te volgen.
Door langere chininedoorstrooming wordt de As-Vs geleiding echter

nog slechter, zoodat partieel block ontstaat, en eerst wanneer de
voorkamerfrequentie tot 84 p. min. gedaald is, kan de ventrikel
geheel volgen.

Het kamerwoelen, dat in 4 van de 5 proeven tijdens de faradisatie
van het atrium opgetreden is, houdt eveneens op door chininedoor-
strooming, in twee proeven gelijktijdig met het voorkamerwoelen
in één proef later, in één proef eerder.

Bij het geisoleerde konijnenhart werden de volgende chinine-
werkingen gevonden:

2) Afname van de contractiegrootte van voorkamer en kamer,
somtijds voorafgegaan door een lichte vergrooting der contracties;

8) Sterke vermindering van de prikkelbaarheid voor faradische
stroomen, toenemend met den duur der chininedoorstrooming en
afhankelijk van de concentratie; binnen den duur der proef heft
een concentratie van 0,01%o chinine de mogelijkheid van het voor-
kamerwoelen met de sterkst gebezigde stroomen op; een concen-
tratie van chinine van 0,003 %o is daartoe niet in staat. Do totaio
hoeveelheid chinino, noodig om het volle effect te bereiken, varieerde

5) Bij permanent woelen, verkregen door onafgebroken faradi-
satie, doet chinino zoowel het voorkamer- als bet kamerwoelen
ophouden, en herstelt het normaio rhythme ten deele.

In 1833 werd Chinidine (= conchinine) ontdekt door Delondub
en Heniiy, een twintigtal jaren lator door Pasteur als hot ware

Eeeds in 1893 werd door Santesson \') een aantal proeven ver-
richt, naast chinine ook met Chinidine, en hij merkte daarbij al een
regulariseerende werking van Chinidine op. Daar Santesson en na
hem nog andere onderzoekers de werking van chinine sterker von-
den, raakte het middel in vergetelheid tot aan het verschijnen van
de klinische studie van Frey, die speciaal bij het voorkamerwoelen
een duidelijk gunstigere werking met Chinidine dan met chinine
verkreeg. Sindsdien zijn er in de pharmacologische, en meer nog in
de klinische literatuur van de laatste vijf jaren verschillende bij-
dragen verschenen aangaande de werking van Chinidine bij voor-
kamerwoelen. In dit experimenteel gedeelte willen we ons beperken
tot de pharmacologische literatuur om in het klinisch gedeelte meer
den nadruk te leggen op de publicaties over de werking van het
alcaloid bij het voorkamerwoelen bij den Mensch, voorzoover we
althans de literatuur daarover, die inmiddels belangrijk is aangegroeid,
hebben kunnen verzamelen.

De eerste experimenteele werken verschenen in Duitschland van
de hand van Schott, Hofmann en Boden en Neukirch. We ont-
leenen hieraan hot volgende:

Bij het eloctrocardiographisch onderzoek van caviaharton in situ
vond E. Schott dat do T-top onder invloed van Chinidine grooter
werd en het interval P-R steeds langer; later zag hij, dat er V-sys-
tolen uitvielen, in den beginne af en toe, later om de andere, waarbij
do afstand T-T niet precies het dubbele bedroeg. De geleidingstijd
bij den op den Vs-uitval volgenden slag wns namelijk verkort. Later
vielen er nog meer V-systolen uit (1:3; 1 : 5), maar nooit kwam
het tot ventrikelautomatie.

F. B. Hofmann onderzocht de werking van Chinidine op do
voorkamers, vooral met het oog op do vraag of het verdwijnen van
het woelen berust op een remming door extrasystolon of op een ver-
mindering van do prikkelbaarheid. Hij zag bij prooven op het go-
isoloordo hart geen vermindering van de doorstroomingssnelheid en
eon slechts geringe frequentie-afname bij constante doorstroomings-
hoeveelheid. Hot opvallendste was een afnamo van do contractie-
sterkte, van do hoogte van do atriumsystolen, die hij aan een directe

werking van het gif toeschreef, en waarbij hij oedeem van den voor-
kamerwand zag optreden. De prikkelbaarheid werd zeer sterk ver-
laagd, zoodat het tenslotte ook met de sterkste inductiestroomen
niet meer gelukte, woelen op te wekken. Een bijzonder duidelijke
remmende werking door extrasystolen kon hij in dit stadium niet
aantoonen.

Boden en Neukirch i®) vonden bij doorstrooming van geisoleerde
harten van konijnen en menschelijke foetus met chinidinum sulfu-
ricum (0,01-0,02 %o) bij „fluide afleiding":

In Amerika hadden Cohn en Levy ongeveer dezelfde resultaten
als Hofmann; bij hondenharten vonden zij na Chinidine een ver-
kleining van de voorkamercontracties, en tenslotte werd hot onmoge-
lijk het hart tot woelen to brengen. Verder vonden zij bloeddruk-
daling in de periphere arteriën, terwijl do ï-top on de geleidingstijd
slechts inconstant beinvloed werden.

Een theorie over do chinidinoworking werd door Lewis ge-
geven. Hij meent, dat or, afgezien van bijwerkingen, twoo hoofd-
workingon van Chinidine zijn: a) do verlenging van hot rofractairo
stadium; b) de verlangzaming van do prikkelgeleiding in don voor-
kamerwand zolf. Op grond van zijn thoorio van hot woolon („circu-
leerendo beweging") neemt hij aan, dat do eorstgenoemdo werking
dio beweging onderbreekt, de tweede daarentegen zo onderhoudt.
Hot hangt ervan af, welke der beide werkingen overweegt, of het
woelen ophoudt of niet. Do gevolgtrekkingen, dio Lewis on zijno
medewerkers verder uit hun fraaie proovonreoks maken, zijn de
volgende:

b) vermindert de prikkelgeleidingssnelheid in voorkamer en
kamer, en beschadigt de As-Vs geleiding;

e) verhoogt de prikkeldrempel voor rhythmische prikkeling;
verlengt de absolute refractaire periode van de voorkamer-
spier;

a, b en c zijn het gevolg van een directe werking van Chinidine
op de spier, ontstaan gelijktijdig en verdwijnen eveneens tegelijk.
De vaguswerking komt iets vroeger dan de werking op de spier,
maar het herstel der functie geschiedt bij beiden gelijktijdig.

De werking van Chinidine op de geleiding schijnt grootendeels
onafhankelijk van de frequentie; bij hoogere frequentie wordt zo
beinvloed door den „partieelen refractaire-periode-factor".

Hagen die bij gebruik van Chinidine in de kliniek tweemaal
beschadigingen van het liart zag en eenmaal cerobralo verlamming,
trachtte de werkingen van Chinidine op liet centrale zenuwstolsel
in diorproGven te verduidelijken. Hij zag daarbij verlammingon van
het heele dier, die gedeeltelijk in dood eindigden, gedeeltelijk rever-
sibel waren. Proeven op het overlevende hart toonden oen stoornis
aan van alle hartqualiteiten, echter was de uitkomst van do reactie
geheel ongelijkmatig.

Ariullaga, Guglielmetti en Waldorp zagon bij intrave-
neuze injectie van Chinidine bij den hond een daling van den artorieelon
bloeddruk optreden. Deze daling is bruusk, herhaalt zich bij iedere
volgende injectie, terwijl do bloeddruk na afloop weor stijgt tot een
iets lagor niveau dan vóór do injectie. Indien de injectie (1 : 100)
wordt voortgezet, vermindert do druk geleidelijk. In alle gevallen
treden clonischo convulsios op, dio na bepaalden tijd beginnen en
eindigen bij don dood door hartstilstand. In hot bogin is or vaak een
voorbijgaande versnelling van hot rhy thmo, gevolgd door een progres-
sievo bradycardio. Do frequentie daalt tot de helft bij don hond

Chinidine verlaagt de prikkelbaarheid sterk (proeven met bepaling
der Chronaxie bij Leptodactylus).

De faradische prikkelbaarheid van het kikkerhart of van de ge-
isoleerde hartpunt wordt door Chinidine verminderd. Daarbij ver-
grooting van de refractaire periode, waarna complete diastolische
onprikkelbaarheid.

Na injectie van Chinidine is het onmogelijk de voorkamers van het
hondenhart faradisch tot woelen te brengen. Injiceert men Chinidine
wanneer het rechter hartoor door permanente faradisatie in woelen
gehouden wordt, dan ziet men, dat het rhythme van het atrium
zich herstelt. Ook de kameronregelmatigheden zijn na Chinidine
moeilijk op te wekken.

Bij het door Chinidine sterk geïntoxiceerde kikkerhart ziet men
peristaltische contracties, auriculo-ventriculaire dissociatie, waarbij
de ventrikelfrequentie meestal geringer is, maar niet steeds.

De vagus wordt door Chinidine snel onprikkelbaar, zoowel bij den
kikker als bij den hond. Bij den kikker is er waarschijnlijk eerst
een ganglionaire paralyse, later worden ook do postganglionaire
vezels verlamd.

Do tachycardie, die ontstaat bij prikkeling van het ganglion stella-
tum wordt niet veranderd, tenzij in een vergevorderd stadium van
de intoxicatie.

Bij den hond door Chinidine geen verhooging van den bloeddruk
door adrenaline, soms wel verlaging.

Jackson, FiiiedlXndeu en Lawrence 2«) gingen do werking van
Chinidine na bij injectie daarvan alleen, of na voorafgaande ver-
giftiging met aconitino, bariumchlorido, digitoxine. Schrijvers nemen
aan, dat er bohalvo een directe werking op het hart, ook een peri-
pheer effect in aanmerking genomen moet worden, en dat do vagus-
uiteindon niet verlamd worden.

In een referaat over hot werk van bovengenoemde schrijvers wijst
Oi\'peniieimeii op do grove techniek en do hooge doseering, dio do
auteurs bij hun prooven gebruikt hebben.

E. WiEciiMANN onderzocht do giftwerking van chinine en Chini-
dine met de methode van Amsler op temporariënharten. De harten

werden eerst in einger-oplossing gebracht, dan in Ringer met
0,06 % sulfas chinidini waarin ze 20 minuten lang bleven tot ver-
lamming optrad. Door toevoeging van m/100 CaClg werd dan verre-
gaande verbetering bereikt. Dit geschiedde eveneens na toevoeging
van BaClj en SrClg, maar niet door andere meerwaardige kat-ionen.
Ook met chinine deed hij een soortgelijke reeks proeven. Hij be-
merkte daarbij, dat het herstel door toevoeging van SrClg aan de
chinine-ringer-oplossing spoedig door een hernieuwde verlamming
gevolgd wordt, wanneer men de ringer-chinine-SrCla-oplossing ver-
wisselt met zuivere rinoer-opIossing. In enkele gevallen zag hij
aan de chinine- en chinidineverlamming een prikkeling voorafgaan.
Verder vond hij, dat Chinidine belangrijk ztcakker werkt dan chinine.
Dat het Frey niet gelukt is bij hot konijn den door intraveneuze
inspuiting van lactas chinidini opgetreden hartstilstand door daarop-
volgende intraveneuze injectie van lactas calcicus op te heffen,
schrijft hij aan de doseering toe.

Vorder toonde Wiechmann, op grond van een mededeeling van
v. Bergmann aan, dat bij gezamenlijk geven van kalium en Chinidine
minder Chinidine noodig is om het kikkerhart te verlammen.

Reeds in de literatuur over chinine hebben wo molding gemaakt
van het proefschrift van Desciiamps i®) over do werking van chinine
en Chinidine op het hart. Het zou te voel ruimte vergen, do eigen
experimenten van Desciiamps in extenso te vermolden en daarom
volsta ik er meo de algemeone conclusie aan het einde van het werk
ovor te nemen. Zeer verkort weergogoven is dus hot resultaat van
do proefnemingen het volgende:

Op allo functies van het myocard heeft Chinidine een deprimooren-
do werking: negatief chronotroop, bathmotroop, inotroop on dromo-
troop. Hieronder vallen de veranderingen in do Chronaxie, gevonden
door ArrilIiAGa, Guglielmetti en Waldorp, en de werking van
chinidino op liet voorkamerwoelen, dat door ouabaïne wordt opge-
wekt, on, althans ton deele, berust op oen directe werking van ouabaï-
ne op hot myocard. Dezo proeven zullen we lator nog uitvoeriger
referoeren.

leiding, als de intra-auriculaire geleiding, waarbij auriculo-ventricu-
laire dissociatie kan optreden.

Chinidine vermindert of onderdrukt, reeds bij zeer kleine doseering,
de faradische prikkelbaarheid van den extracardialen vagus; tevens
ook die van den intracardialen (proeven met nicotine en ouabaïne).

Wat de werking op den sympathicus betreft, op den extracar-
dialen heeft Chinidine niet den minsten invloed, op den intracardialen
een partieelen (onderdrukking van de paroxysmale strontium-
tachy cardio).

Antagonisten van Chinidine zijn nicotine, pelletierine, Stron-
tiumchloride, chloroform; wat ouabaïne betreft, de invloed van deze
stof op de prikkelbaarheid van het myocard en van de nn. vagi
wordt door Chinidine geneutraliseerd, terwijl de werking op de con-
tractiliteit intact gelaten wordt.

In 18 proeven werd volgens de methode, vermeld op blz. 11 (al)
doorstroomd, eerst met eenvoudige LocKE-rinoer-oplossing, daarna
met Chinidine in een concentratie van 0,01%o in Locke-Eingeu
(Proef 6-7-8-9-10-11-1G-17-18-20-21-22-28-24-25
—26—27—29). In een latere serie van 4 proeven (Proef SO—51 —
54—55) werd een concentratie gebruikt van 0,008 %o nadat go-
bleken was, dat een concentratie van 0,001 %o niet moer werkzaam
was op de prikkelbaarheid en alleen maar in staat was een frequentie-
vermindering to geven (van 180 op 182!) on een afname van do con-
tractiegrootte na een voorafgaande lichte vergrooting van do voor-
kamorcontracties.

Het verloop van één der prooven vindt men in fig. 1 aan \'t oindo
van dit hoofdstuk.

Evenals bij de chinineproovon moeten we hier natuurlijk eveneens
in aanmerking nemen, dat de frequentie bij doorstrooming van het
geisoleerde hart met een eenvoudige Locke-rinokit-oplossing spon-

taan wat daalt (± 10—15 slagen per minuut). Verder moeten we
eraan denken, dat de doorstroomingssnelheid door Chinidine afneemt
(Hofmann), waardoor temperatuursverlaging optreedt, waardoor niet
alleen afname van frequentie en contractiegrootte, maar ook ver-
laging van den woeldrempel optreedt. We hebben daarom gezorgd
de temperatuur van de vloeistof zoo constant mogelijk te houden.

Afgezien hiervan is echter in alle proeven na doorstrooming met
Chinidine een frequentie-afname te zien, die in sommige proeven
zoo sterk is, dat ze zonder twijfel aan de Chinidine moet worden
toegeschreven. Zoo in:

Dat dé frequentie door Chinidine duidelijk verminderd wordt,
wordt bovendien bewezen door het feit, dat na uitwasschen van
Chinidine met zuivere LocKE-lliNOER-oplossing do frequentie weor
toeneemt, hoewel nooit do beginfroquentio bereikt wordt. Zoo stijgt
de frequentie in:

Dat men klinisch geen froquontioafnamo na Chinidine ziet, moet
men volgens Frey toeschrijven aan oen to geringe dosocring, waarbij
deze zich beroept op oen waarneming van Freudenberger, die
een afname van do polsfroquontie zag na een toediening van 1 — 1,5
Gram Chinidine binnen een uur tijds.

Algemeen neemt men aan, dat zoowel voorkamer- als kamercon-
tracties onder invloed van Chinidine belangrijk in grootte afnemen.
Ook in mijn proeven was dit te vinden bij voldoend langen door-
stroomingsduur. Zelfs een concentratie van 0,001 %o gaf nog duide-
lijke grootte-afname, na voorafgaande vergrooting der voorkamer-
contracties. Dit grooter worden zoowel van de voorkamer- als van
de kamercontracties bij het begin van de chinidinewerking ziet men
nogal eens optreden. In dit verband willen we nog eens wijzen op
de mededeeling van Deschamps, die we bij de behandeling van
chinine vermeld hebben (blz. 17).

Gaan we onze proeven na, waarin we vergrooting zien optreden
van de voorkamer- of kamercontracties bij het begin der chinidine-
werking, dan zien we:

XI
XVI
XLIX
L

LI
LIV

186
90
180
204

132
182

140

Ook bij het geisoleerde hart zien wo dus wol af on toe een vorgroo-
ting van do voorkamer- of kamercontracties, maar hierbij zien wo
meestal niet een froquentievormoordering. Alleen in proef XVI zien
we een toename van contractiegrootte en frequentie gelijktijdig.

In onze andere proeven hebben we niet gelet op dit verschijnsel
en Chinidine eerst eenigen tijd laten instroomen, voor we onze waar-
nemingen deden.

Maar ook in bovengenoemde proeven is de vergrooting van korten
duur en treedt snel een afname op, zoodat de contracties tenslotte
zoo klein worden, dat ze nauwelijks ïneer geregistreerd worden.

Santesson vond, dat de chininederivaten op de geisoleerde kamer-
spier juist zoo werken, als op het geheele hart en maakt hieruit
de gevolgtrekking dat het hoofdzakelijk hartspiervergiften zijn.
Volgens mededeeling van v. Bergmann vond Füll ook een invloed
van Chinidine op het gladde spierweefsel van de vaten, en verder
toonde Brody aan, dat het contractievermogen van de dwarsge-
streepte spieren (mm. gastrocnemius en sartorius van den kikker)
na Chinidine afneemt, en dat deze spieren op stroomen, die het
onvergiftigde preparaat in tetanus brengen, slechts reageeren met
enkele contracties.

In 4 proeven word bij zeer snellen gang van het kymographion
opgeteekend, hoe het hart op faradischo stroomen van steeds sterkere
intensiteit antwoordt, on hoe do overgang tot woelen plaats vindt.
Bij zwakkere stroomen, die nog juist een „eerste effect" op hot hart
uitoefenen, zien wo een lichte tachycardio optreden mot normaal
1 :1 rhythme. Bij versterking van don inductiestroom vallen dan
spoedig enkele kamercontracties uit, daar do voorkamorfroquentie
zoo toeneemt, dat do kamer niet meer volgen kan. Daarbij treedt
dikwijls een partioelo goloidingsstoornis op, op die manier, dat de
afstand As-Vs na iedere volgende contractie steeds grootor wordt
tot tenslotte eon kamorcontractio wegvalt. Later vallen or meer
kamercontracties uit en ontstaat duidelijker partieel block, waarbij
toch meestal oen zeer onregelmatig kamerrhythme optreedt. In één
der proovon (25) werd bij een stroomsterkte, dio op do grens van don
woeldrempol was, eon voorkamor-tachycardio geregistreerd mot een
frequentie tusschon 300 on 420 per minuut. Hierbij was reeds een
zeer onregelmatige kamorwerkzaamheid. Wanneer dan do inductie-

stroom zoover versterkt wordt, dat woelen optreedt, zien we de
kamercontracties in afstand en grootte zoo onregelmatig worden,
dat we zeker met een puls. irr. perp. te doen hebben.

Na het ophouden van de faradisatie treedt dan steeds een post-
faradische pauze van het atrium op, zoowel bij de lagere als bij de
hoogere stroomsterkten. De prikkeldrempel, waarbij het „eerste
effect" aan het hart optrad, wisselde in mijn proeven tusschen 80
en 900 K (K = Kronecker eenheden). De prikkelbaarheid voor
woelen varieerde tusschen 1500 en 3750 K. (alleen in proef 11 be-
droeg hij 800 K.). Daaruit volgt, dat de prikkelbaarheid van het
hart in de verschillende proeven tamelijk sterk wisselde, zelfs wan-
neer men de verschillende hgging der electroden in aanmerking
neemt.

In de 18 proeven, waarin een chinidineconcentratie van 0,01%o
gebruikt werd, trad na de chinidinedoorstrooming in 15 een stijgen
van den prikkeldrempel voor het eerste effect op. Bij 2 bleef deze
onveranderd, alleen in één proef werd do drempel verlaagd. In de
laatstgenoemde 3 gevallen is het wegblijven van de verhooging
zeker niet van de temperatuur afhankelijk geweest, misschien wel
van den te korten doorstroomingsduur van chinidine.

Bij snellen gang van het kymographion ziet men verder, dat de
kamer na de inwerking van chinidine do voorkamercontracties bij do
faradisatie veel gemakkelijker volgen kan. Bij toename van de prik-
kelsterkte volgt uitval van enkele kamerslagen eerst bij zeer voel
sterkere stroomen on eerst wanneer do voorkamerfrequontio 240 p.
min. te boven gaat, kan do kamer niet meer meekomen on ontstaat
er een regelmatig 2 : 1 rhythme (proef 24). Do verklaring hiervoor
is daarin gelegen, dat het atrium na do chinidinedoorstrooming veel
langzamer klopt. Do voorkamertachycardie is daarbij dan ook veel
regelmatiger dan vóór de chinidinedoorstrooming en do afstand der
afzonderiijko contracties blijft veel constanter. Laat mon dan nog
langer chinidine doorstroomen, dan blijft zelfs bij do faradisatie
met do sterkste stroomen het 1 :1 rhythmo behouden.

Slechts in 3 van do 18 prooven was het in bet begin van do chini-
dinedoorstrooming nog mogelijk de voorkamers tot woelen te brengen

Na längeren doorstroomingsduur blijft daarvan nog 1 over en juist
in dit geval was de hartwerkzaamheid van bet begin af zoo onregel-
matig geweest, dat we deze proef wel als abnormaal mogen uit-
sluiten. In de overige 15 proeven was na de cbinidinedoorstrooming
geen woelen meer op te wekken.

Voor het optreden van de volle chinidinewerking is een bepaalde
tijd noodig. Wanneer men de voorkamer prikkelt, nadat Chinidine
eerst korten tijd doorgestroomd is, ziet men den prikkeldrempel voor
het eerste effect en het woelen in de hoogte gaan en wel ongeveer
evenredig aan den doorstroomingstijd. Wanneer dus in mijn proeven
tenslotte met de gebezigde sterke stroomen geen woelen meer be-
reikt kon worden, zoo beteekent dat, dat de prikkelbaarheid zoo
sterk verlaagd werd, dat met de door mij gebruikte grootste stroom-
sterkten geen woelen meer te bereiken was. Misschien zou dit met
nog sterkere stroomen wel het geval geweest zijn, maar we hebben
deze niet gebruikt om een beschadiging van het hart te vermijden.

In do volgende tabel is het resultaat der 15 prooven samengevat,
waarin geen woelen meer op te wekken was. Bovendien is daarin
aangegeven het resultaat der vier proeven, waarbij een chinidine-
concentratie van 0.00S%^ gebruikt word. In 2 van deze proeven
is do drempel voor het eerste effect verhoogd, in één dezelfde go-
bleven, in één verlaagd. Do woeldrempel is in allo vier proeven
verhoogd, in drie ervan zelfs zoo sterk, dat met maximale prikkeling
(meer dan 5500 K.) geen woelen meer bereikt werd.

In de eerste twee kolommen (vóór chinidine) zijn aangegeven de
prikkeldrempel voor het eerste effect en voor het woelen; in de
volgende twee kolommen (na chinidine) de prikkeldrempel voor het
eerste effect en verder de sterkste prikkel, die gebezigd werd en die
dan geen woelen moer kon opwekken. Hot is dus wel mogelijk, dut
b.v. in proef 17 een stroom van öOOO K nog wel woelen had kunnen
opwekken, maar in ieder geval kon oen stroom van 4000 K hot niet.

In geen enkele van do 15 prooven mot oen chinidineconcentratie
van 0,01%o was de doorstroomingshoeveclheid grooter dan 1500 cc,
d.w.z. de totale hoeveelheid chinidino hooft nooit meer dan 5 niGr.
bedragen.

In de proeven met een concentratie van 0,003%o bedroeg do
hoeveelheid doorgestroomde vloeistof resp. 500—700—600 en 800 cc,

In de vier proeven met snellen gang van het kymographion kon
nagegaan worden, welken invloed Chinidine op den geleidingstijd
(As-Vs) uitoefent. Deze steeg in:

In alle vier proeven zien we dus een duidelijke toename van den
geleidingstijd. In overeenstemming hiermee is te verwachten, dat
bij langoren doorstroomingstijd van Chinidine ook blocksymptomen
optreden, zooals bv. E. Schott i\') meedeelt. Ik heb in mijn proeven
op het geisoleerde hart hiervan niets gezien. In geen enkel geval
trad block op en in oen proef, waarin in do normaal-periodo om
andere redenen partieel block was opgetreden, verdween dit weer
door (na) Chinidine on trad er weer een normaal rhythme op (proef
14). Men moet hierbij echter in aanmerking nomen, dat door Chini-
dine de frequentie verlaagd wordt, wat het ontstaan van block tegen-
werkt. Bovendien gebruikte ik Chinidine alleen in klinischo doses.

Om te bepalen of de remmende werking van Chinidine op een
prikkeling van de vagusuiteinden berust, werd in 5 proeven atropine
aan do LocKE-RiNGEii\'sche vloeistof toegevoegd in eon concentratie
van 0,01%o, waardoor de vagusuiteinden verlamd worden. Hier-
onder volgt het resultaat der 5 proeven, die we afzonderlijk ver-
molden.

Eerst wordt het goisoleerdo hart doorstroomd mot Locke-Ringeu\'-
scho oplossing waarin 0,01 sulfas atropini. Wo vinden dan:

Daarna omgesteld op Locke-Einger -f sulfas atropini (0,01 %o)
-j- hydrochloras chinidini (0,01 %o).

Eerste effect bij 3500 K; woelen niet bereikt bij 5500 K. Con-
tracties van voorkamer en kamer veel kleiner, tenslotte niet meer
te registreeren.

In proef 18, 14 en 15 werd eerst doorstroomd met Locke-Rinoer
alleen, daarna met Locke-Rinoer atropine (0,01 %o) en tenslotte
met Locke-Rinoer atropine (0,01 %o) Chinidine (0,01 %o). We
vonden hierbij:

EE (= eerste effect) by 700—800 K; woelon bij 2000 K; freq.
daalt van 144 tot 138 p. min.

EE bij 800 K; woelen bij 1000-2000 K; freq. stijgt van 138 tot
168 p. min.; coractie zeor onregelmatig geworden: A woelt partieel,
V staat stil.

EE bij 700 K; woelen bij 1500 K; contractiegrootte A eerst sterker,
dan afnemend; freq. van 168 op 160 p. min. Er ontstaat block;
eerst 2:1, later 8 :1 rbythme.

ER bij 1000 K; woelen bij 1500 K. Freq. daalt tot 144 p. min.
Contracties kleiner.

EE bij 1000 later 1500 K; woelen niet bij 1500 K. Contracties
van A en V kleiner; er treedt block op, 2 : 1 rhythme.

Hierin werd oorst doorstroomd mot Lockk-Rinoer, dan mot
Locke-Ringer -f Chinidine, tenslotto mot Lookk-Rinoer -f Chini-
dine 4" atropine:

EE bij 900 K; woelen niet bij 4250 K. Freq. daalt tot 140 p. min.
Contracties van A en V veel kleiner.

EE bij 1500 K; woelen niet bij 4250 K. Freq. daalt tot 118 p.
min. Contracties van A en V nog iets kleiner. Er is geen block opge-
treden.

In proef 18, 14 en 15 treden onregelmatigheden op: in de eerste
partieel woelen van het atrium met ventrikelstilstand, in de beide
andere block. Daar er in de vroegere chinidineproeven nooit block
optrad bij de gebezigde chinidineoplossing, kunnen we het optreden
ervan in deze proeven waarschijnlijk aan het toevoegen van de
atropine toeschrijven. Hiervoor pleit bovendien nog, dat in proef 14
(onder c) het block onder de chinidinedoorstrooming verdwijnt om
later weer opnieuw op te treden als de chinidinedoorstrooming wordt
stopgezet.

Verder is het merkwaardig, dat in proef 22 geen block optreedt;
dit is misschien ook to danken aan do langere on voorafgaande
chinidinedoorstrooming (eerst chinidino, later chinidino -{- atropine).

Wat de werking van chinidino op de prikkelbaarheid betreft, dezo
ondergaat bij het geisoleordo hart geen verandering door toevoegen
van atropine. Ook de daling van do frequentie en do afnanio van
do contractiegrootto blijven bestaan, trots do aanwezigheid van
atropine.

In aansluiting hierbij wil ik wijzen op do waarnemingen van Lewis
en zijno medewerkers bij prooven op het hondenhart: zij vonden,
dat onder bepaalde omstandigheden atropine do prikkelgoleiding
in den voorkamerwand kan vermindoren; atropine hooft geon invloed
op do geleidingssnolheid in den voorkamerwand zelf; atropine werkt
hier veeleer alleen op hot rofractairo stadium. Do prikkelfroquontio,
waarbij tusschen voorkamer en kamer block optreedt, is bij het go-

atropiniseerde hart lager dan bij het niet-geatropiniseerde hart, maw.
atropine praedisponeert voor hartblock, als de hoofdfactor, die zoo\'n
block veroorzaakt, te hooge voorkamerfrequentie is. Hiervoor is
noodig, dat de vagus geheel verlamd is. Atropine verlengt door
opheffen van den vagustonus de refractaire periode en tengevolge
daarvan worden stoornissen der intra-auriculaire prikkelgeleiding
en stoornissen in do As-Vs geleiding, welke door verhoogde pols-
frequentie veroorzaakt worden, door atropine versterkt.

Verder vonden genoemde onderzoekers dat do refractaire periode
van het prikkelgeleidingssysteem ongeveer 30 % langer is, dan die
van do voorkamerspier en daarom treedt block in het geleidings-
systeem op, wanneer de voorkamerfrequentie toeneemt.

In 4 proeven werd nagegaan of de chinidinoworking reversibel is.
In do beide laatste proeven van deze serie (13 en 14) was 0,01 %o
sulf. atropini aan de LocKE-rinoer\'sche oplossing toegevoegd.

Hieruit blijkt, dat do werking van Chinidine op de prikkelbaarheid,
althans binnen don duur der proef, slechts ten deelo reversibel is.
Ditzelfde geldt ook voor den invloed op do frequentie en do contractie-
grootte, die beide niot geheel tot haar vroegere hoogto terugkeerden.

In andere prooven werd onderzocht of calcium, zooals Boden on
Neukiroii ") moedeolon, in staat is, do chinidinewerking op to heffen.

Langendorff en Hueck Rothberger en Winterberg 2»)
toonden aan, dat calcium in kleine hoeveelheid de contracties ver-
sterkt en de frequentie verhoogt, v. Egmond ^ zag bij zijn block-
proeven bij grootere doses calcium steeds een ongunstige werking
op het geleidingssysteem, zoowel bij het intacte hart als bij harten,
waarvan van tevoren de bundel van His beschadigd was. Onder
deze omstandigheden veroorzaakte calcium het optreden of de ver-
ergering van het block. Ook in mijn proeven trad deze stoornis op.
In de normale LocKE-rinoer\'sche oplossing is calcium aanwezig
in een concentratie van 0,024 %. De beste resultaten werden bereikt
bij een totale concentratie van calcium van 0,048 %.

In" het geheel werden 6 proeven gedaan. In twee hiervan trad
block op (bij calciumconcentraties van 0,06 % en 0,054 %); in twee
proeven kwam er verhooging, in drie afname van de polsfrequentie;
in één trad geen verandering op.

In 5 proeven was er een duidelijk grooter worden van de con-
tracties, vooral van de voorkamer te zien. In één proef bleef do con-
tractiegrootte onveranderd. Al deze werkingen traden op na ver-
hooging van de calciumconcentratie en na ophouden van de cbini-
dinedoorstrooming.

Op het herstel der prikkelbaarheid voor den faradischen stroom
na Chinidine heeft calcium schijnbaar een gunstig effect, wat uit
volgende tabel blijkt:

L-R -f calcium

niet
niet
niet
niet
niet
niet

3000 K
2500 K
1750 K
2750 K
3500 K
2000 K

18
20
21
20

COO K
900 K
600 K
900 K
500 K
100 K

De proeven werden zoo genomen, dat eerst een prikkelbaarheids-
onderzoek voor het eerste effect en den woeldrempel gedaan werd
bij doorstrooming met eenvoudige LocKE-rinoer\'sche oplossing,
daarna bij doorstrooming met LocKE-rinoer-chinidine-oplossing en
nadat deze laatste een tijdlang had ingewerkt, werd omgesteld op
LqcKE-rinoer-oplossing, waarin de calciumconcentratie verhoogd
was en waarin geen chinidine meer aanwezig was.

Dat in de beide proeven (17 en 20) waarin onder invloed van cal-
cium block optrad, woelen met een lagere, resp. dezelfde prikkel-
sterkte als vóór de chinidinedoorstrooming te bereiken is, wordt
door de later mee te deelen waarneming begrijpelijk, dat bij go-
leidingsstoornissen makkelijker woelen optreedt.

Bij do beoordeeling van de reversibiliteit der chinidineworking
onder invloed van calcium mag mon echter niot vergeten, dat uit-
wasschen mot LooKK-RiNGER\'sche vloeistof alleen ook reeds de
chinidineworking vermindert. Vergelijken wo nu do tabellen op blz.
41 on blz. 42 dan vinden wo geen duidelijk vorsphil tusschen uit-
wasschon met LocKK-rinokr-oplossing alleen of met Logkr-
RiNGER-oplossing met verhoogd calciumgehalte. Bepalen wo verder
den duur dor chinidinedoorstrooming eonorzijds on den uitwaschtijd
anderzijds, dan vindon wo het volgende:

Duur ilcr chini-
dinedoor-
strooming

Uitwoscli-
tijd

mm.
min.
min.
min.

U f>

»» »»

»I M

Als men bovenstaande tabellen vergelijkt, vindt men ook bierbij
geen duidelijk onderscheid.

Bij het nagaan der curven vindt men als eenig verschil, dat de
contracties door uitwasschen met kalkrijke LocKE-RiNOEn\'sche
vloeistof grooter worden dan bij uitwasschen met eenvoudige Locke-
RiNOER\'sche vloeistof, wat van tevoren to verwachten was, daar
calcium, zooals bekond is, juist de contractiliteit van het hart ver-
betert.

In proef 26 werd gevonden, dat de geleidingstijd, dio gedurende
de chinidinedoorstrooming gestegen was tot 0,26-0,29 sec. onder
invloed van do kalkrijke LocKE-RiNOEii\'scho oplossing weer daaldo

In de proeven met een chinidinoconcontratio van 0,008 %„ werd
eveneens do reversibiliteit nagegaan. Wo vonden hierbij:

freq. 156 p. min. EE bij 1250 K. Woelen niet bij max.
na uitwasschen met Lockb-Rinoeu na 24 min.:
freq. 150 p. min. EE bij 1000 K. Woelen bij max. A- en V-
contracties kleiner.

na de chinidinedoorstrooming:
freq. 126 p. min. EE bij 1250 K. Woelen bij 5000-5500 K.
Doorstroomingshooveelheid 700 cc. in 60 min.

na doorstrooming met L—R -f- Chinidine calciumchïoride:
freq. 66 p. min. EE bij 1500, later 1750 K. Woelen bij 4500-
5000 K. later bij max. Doorstroomingshoeveelbeid 770 cc. in
70 min. A- en V-contracties grooter.

na do chinidinedoorstrooming:
freq. 156 p. min. EE bij 900 K. Woelen niet bij max. Door-
stroomingshooveelheid 600 cc. in 26 min.

na doorstrooming met L—R -f Chinidine ■{■ calciumchïoride:
freq. 132 p. min. EE bij 1250 K. Woelen niot bij max. Door-
stroomingshooveelheid 800 cc. in 36 min. A- on V-contracties
grooter.

In do beido laatste proovon (54 on 55) hebben wo dus do chini-
dinedoorstrooming voortgezet toen wo do calciumdosis vordubboldon
(dus in toto 0,048 %). Hot blijkt dan, dat in proef 54 tijdelijk eon
geringe verlaging van don woeldrompol optreedt, dio na langoren
doorstroomingsduur weer wordt opgeheven.

Do chinidinewerking wordt, wat do prikkelbaarheid betreft, door
calcium vrijwel niet tegongowerkt. Do doorstroomingshooveelheid is
door calcium iots minder geworden, maar niot belangrijk; do fre-
quontio is, trots do aanwezigheid van een grootero dosis calcium
nog vorder gedaald.

Het belangrijkste effect van do calciumvermoordoring is gowoost
oon duidelijk grootor worden van do voorkamorcontracties, iots
minder van do kamorcontracties.

Wo mogen dus wol aannonien, dat calcium in dosis, dio goon
geloidingsstüornis voroorzaakt, geon duidelijk antagonifltischo wer-
king op chinidino uitoefent (mot uitzondering van do contraotilitoit).

Het totale block in deze proeven werd verkregen door afklemmen
van den bmidel van His met een spitse KocHER\'sche klem. Van
tevoren werd eerst bepaald bij welke stroomsterkte het eerste effect
en bij welke woelen optrad. Dit werd herhaald na het optreden
van het block; daarna werd doorstroomd met chinidine en opnieuw
hetzelfde bepaald.

In het geheel zijn er-6 proeven genomen. In proef 28 weigerde
het faradisatietoestel, zoodat daarbij de prikkelbaarheid niet is
onderzocht.

In het kort willen we nagaan de veranderingen, die er optreden
in frequentie, contractiesterkte en prikkelbaarheid na de chinidine-
doorstrooming.

Ook bij totaal block vinden we na chinidine een duidelijke fre-
quentieafname, zoowel van de voorkamer als van de kamer:

In proef 27 frequentieafname

In proef 28

In proef 30

In proef 31

Als we in deze proeven het effect van chinidine nagaan op de
voorkamer en de geisoleerd slaande kamer, dan zien we, dat in alle
proeven, uitgezonderd proef 30, de werking op de kamer relatief
veel sterker is.

In proof 27 zien we na chinidine een sterke toename van do A-
contractios, tijdelijk; later afname; contractiegrootto van V blijft
dezelfde (freq. A en V direct dalend).

In proef 28: A-contractios tijdelijk iets grooter, later afnomond;
V-contractiea direct kleiner (freq. direct dalend).

In proef 30: A-contracties tijdelijk in grootto toegenomen, later
kleiner; V direct kleiner (freq. A en V direct dalend).

In proof 31: A-contracties dezelfde, V-contracties kleiner; (froq.
A on V direct dalend).

In proof 32: A-contracties tijdelijk iets grooter (froq. dezelfde),
later kleiner (froq. dalend); V-contracties direct kleiner (froq. V
Bterk dalend).

In proof 33: A- en V-contracties eerst grooter, later afnemend
(freq. direct dalend).

In 5 prooven zien we dus tijdolijk oen grootto toename der voor-
kamercontracties, in één proof ook van do kamorcontracties. Dit
grooter worden van do A-contracties treedt gelijktijdig op met do
frequontiedaling, behalve in proef 32, waarin de A-frequontio de-
üolfdo blijft.

In proef 32 frequentieafname

Wanneer we bij het normale hart zonder chinidinedoorstrooming
de prikkeldrempel voor het eerste effect en het woelen aan de voor-
kamer bepalen, en dit herhalen, wanneer er totaal block gemaakt
is, zien we, dat de prikkeldrempel voor het eerste effect ongeveer
onveranderd gebleven is, somtijds zelfs hooger geworden is; dat
echter de voorkamer door veel lagere stroomsterkten tot woelen te
brengen is. Zoo vonden we:

Dat de prikkeldrempel voor het eerste effect vaak wat verandert,
vindt zijn verklaring in het feit, dat na langere doorstrooming ook
bij normaal rhythme do prikkeldrompol omhoog gaat.

Door de doorstrooming met chinidino treedt er ook in deze prooven
verandering op in den prikkeldrempel voor het eerste effect on het
woelon. Slechts in een van do vijf blockproevon trad na de chini-
dinedoorstrooming nog woelen op, maar bij veel hoogero stroom-
sterkte en na vrij korten doorstroomingsduur. Hot resultaat dor
proeven is:

Wanneer men na het optreden van het blook de voorkamer prik-
kelt met ztet sterke inductiestroomen, zien wo, dat dezo trots het
block, een invloed uitoefenen op den ventrikel, wat toegeschreven
moet worden aan het optreden van stroomlissen. We zien dan bij
stroomsterkten, dio hooger zijn dan die, welke do voorkamers aan
het woelen brengen, plotseling een regelmatige ventrikeltachycardio
optreden, terwijl de voorkamers blijven woolon. Dit trad in 4 van
de 5 prooven op. Do prikkeldrompol, die in do blockproeven deze
ventrikeltachycardio voroorzaakt, blijft absoluut dezelfde na de
chinidinedoorstrooming, alleen do froquontio van deze tachycardie
is bij dezelfde prikkolstorkto na chinidino lager geworden:

Een afbeelding van een blockproef vindt men in fig. 2 aan
het einde van dit hoofdstuk.

Een tweede rij proeven met chinidine op het geisoleerde hart-
LANGENDORFFpreparaat werd gedaan volgens de methode, aange-
geven op blz. 12 met voortdurend faradiseeren. In het geheel werden
er 7 proeven genomen. Daarbij werd het hart bij normaal rhythme
eerst met steeds sterker wordende inductiestroomen geprikkeld tot
de voorkamers volkomen woelden. Met deze stroomsterkte werd dan
voortdurend verder gefaradiseerd en dan werd onderzocht of chini-
dine in staat is, het woelen te onderdrukken. In alle proeven gelukte
dit na korteren of längeren doorstroomingsduur.

Na het begin der chinidinedoorstrooming ziet men in de eerste
2—3 minuten de kamercontracties grooter worden. Wat later blijven
dan de kleine ruk-achtige contracties weg, die van tevoren tus-
schen de grootere kamerslagen ingelascht waren, en langzamer-
hand worden dan de kamercontracties veel regelmatiger. Daarbij
neemt de grootte der kamercontracties weer af en de frequentie
daalt belangrijk. Het voorkamerwoelen blijft echter voorloopig nog
bestaan.

De overgang van voorkamerwoelen in normaal rhythme geschiedt
steeds geleidelijk: eerst treedt voorkamertachycardie op. Als dit
stadium bereikt is, bestaat meestal nog lichte kameronregelmatig-
heid. Zelfs bij 1:1 rhythme vallen nu en dan nog enkele kamer-
contracties weg. Eerst wanneer het faradiseeren beëindigd wordt,
wordt het rhythme volkomen normaal, meestal van veel lagere
frequentie. Dit laatste komt volkomen overeen met do resultaten
van Lewis, in wiens prooven het faradiseeren oen to hooge atrium-
frequentie veroorzaakte, dio do kamers, wegens do verlenging der
refractairo periode door chinidine, niet konden volgen. Toch heb
ik in enkele gevallen door chinidine ook gedurende het faradisee-
ren der voorkamers, het kamerrhythme volkomen regelmatig zien
worden.

Wanneer men den tijd, gedurende welken de voorkamer vóór het
omstellen op de chinidineoplossing gewoeld heeft, en don tijd, welke
na het omstellen op chinidine noodig is om het woelen tot verdwijnen
te brengen, in oen schema opteekent, krijgt men bijgaande figuur:

Een zekere regelmaat is hierin niet te ontdekken en in onzo"chinine-
proeren (zie blz. 22) was deze zelfs absoluut afwezig. We hebben
dit nagegaan daar men in de kliniek meent ontdekt te hebben, dat
het woelen des to moeilijker door chinidine te onderdrukken is, naar-
mate het langer bestaan heeft.

In één proef (36) was reeds voor het faradiseeren kamerwoelon
opgetreden. Ook dit hield plotseling op, nadat chinidine gedurende
70 sec. doorgestroomd was. Na nog 70 sec. hield ook het voorkamer-
woelen op.

In alle proeven van deze serie trad na chinidine een afname op
van do kanierfrequentie bij nog aanwezig voorkainerwoelen. Vaak
treedt dan na het ophouden van het woelen weer een frequentie-
toonamo van de kamer op. Ook klinisch is dit een bekend verschijnsel
en kan tot beangstigende tachycardieën aanleiding geven. Men ver-
klaart dit meestal mot do woorden, dat do kamer „do neiging ver-
toont, het normaio rhythme weor to herstellen". Zoolang na hot
ophouden van het woelen do voorkamers nog oen sterke tachycardio
vertoonen, is dit niet to vreezon; er ontstaat dan hoogstens 2 : 1
rhythme. Daalt echter do voorkamerfroquontio nog vorder, dan
komt tenslotto oen kritisch viommt, waarop do kamer op iedero voor-
kamercontractie antwoorden kan en zoo ontstaat dan een sterke
tachycardio. Ook dit kon in mijn prooven worden aangetoond:

Afgezien van dit verschijnsel zien we in deze laatste proef (37)
reeds eerder een voorbijgaande frequentietoename (na 140 sec.), die
eveneens in proef 39, nog lang voor het ophouden van het voorkamer-
woelen aanwezig was:

Hoogstwaarschijnlijk is dit een soortgelijke positieve werking van
chinidino als die, waarop de toename in contractiegrootto berust,
die WO in het begin der chinidinewerking zagen optreden.

In 2 van de 7 proevon word hot hartrhythmo niet volkomen
normaal. Zoo in proef 35, waarin oen 2 : 1 rhythmo optrad (frequentie
150 :75 p. min), dat eerst na het ophouden met faradisoeren in een
normaal 1 : 1 rhythme overging (frequentie 66 p. min.), on in proef

39, waarin de voorkamerfrequentie 188 p. min., de kamerfrequentie
38 p. min. bedroeg, en waarbij na ophouden met de faradisatie een
2 : 1 rhythme optrad (freq. 84 : 42 p. min.).

Wanneer trots voortdurend faradiseeren, onder invloed van chini-
dine het woelen opgehouden heeft, en het inductietoestel eenigen
tijd buiten werking gesteld is, en wanneer daarna opnieuw met de-
zelfde stroomsterkte geprikkeld werd, die voor de chinidinewerking
woelen veroorzaakt had, zag ik in drie proeven geen enkele werking
meer aan het hart optreden; in 2 proeven trad voorkamertachycardie
op met partieel block, in de beide andere alleen tachycardie zonder
block. Woelen was natuurlijk nooit meer te bereiken.

Een afbeelding van één der proeven vindt men in fig. 4 aan \'t
einde van dit hoofdstuk.

De methode van deze proeven is uitvoerig beschreven op blz. 12.
In het geheel werden met chinidine eon 7-tal proeven genomen en
hiervan 3 na voorafgaande vagusdoorsnijding (B V, VI on VIII).

Het gewicht van de katten varieerde tusschen 2,42 en 8,85 KG.
In een van do proeven had do kat bij de voorbereiding tamelijk
veel bloed verloren, zoodat we hiermee bij do beoordeeling rekening
moeten houden.

Waar allo proeven uitsluitend geschied zijn met permanente fara-
disatie, is het niet mogelijk een tabellarisch overzicht te geven van
hot resultaat, daar de omstandigheden waaronder de proeven ge-
nomen wenlen uit den aard der zaak varieerden. Hot lijkt me daarom
boter de prooven afzonderlijk mede te deelen en aan het einde hier-
van eenige opmerkingen te makon aangaande enkele bijzonderheden.

In allo proeven werd langzaam intraveneus geinjiceerd eon oplos-
sing van 200 niGr. hydrocliloras chinich\'ni in 100 co. 0,9 % NaCl-
oplossing.

Kattenhart in situ; gewicht kat 8,1 KG. Nn. vagi intact.
Beginfrequentio 240 p. min. Eerste effect bij 1000 K; woelon bij

Na 220 sec. voorkamerwoelen: A woelt (freq. db 420 p. min.);
freq. V 330 p. min. Daarna intraveneus instroomen van Chinidine.

A woelt, freq. V 845 p. min.
Freq. A 445 p. min. Freq. V 830 p. min. (3 : 2)
Freq. A 875 p. min. Freq. V 315 p. min.
Even later freq. A en V 360 p. min.
Freq. A en V 320 p. min., zeer onregelmatig.
Even later freq. A en V 290 p. min., regel-
matig., dan weer onregelmatig.
Freq. A en V 270 p. min. onregelmatig.
Freq. A 360 p. min. Freq. V 240 p. min. (3 : 2)
Freq. A en V 280 p. viin.
Freq. A en V 260 p. min., enkele sino-auri-
culairo extrasystolen.
Freq. A en V 260 p. min. regelmaiig.
Freq. A en V 250 p. min., er tredon weer
sinoauriculairo extrasystolen op.
Froq. A en V 210 p. min. Nog steeds extra-
systolen; A on V-contracties l)oido in grootte
toegenomen.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,42 KG. Nn. vagi intact.
Beginfrequentio 205 p. min. Eerste effect bij 600 K; woelen bij
2500 K, versterkt tot 3000 K, waarmee permanent gefaradiseerd
wordt.

Na 850 sec. voorkamerwoelen: A woelt (freq. ± 530 p. min.);
freq. V 320 p. min. Daarna intraveneus instroomen van chinidino.

Kattenhart in aitu. Gowioht kat 8,85 KG. Nn. vagi intact.
Boginfroquontio 220 p. min. Eoreto effect bij 800 K; Woolen bij
2000 K, voraterkt tot 2500 K, waarmee permanent gofaradisoord
wordt.

Na 140 800. voorkamerwoolon: A woolt (freq. 520 p. min.); freq.
V 360 p. min. Daarna intravonouB inatroomon van chinidino.

Na ophouden der faradisatie woelt A even door. Bij hoogere
stroomsterkten woelt V eveneens.

Na 1 min. (ingestroomd 4 cc.): freq. A en V 195 p. min.: regel-
matig rhythme. Daarna geen chinidine meer terwijl de faradisatie
blijft voortduren.

Na 40 sec. blijkt dan; dat A opnieuw is gaan woelen. Freq. Y
is dan 240 p. min., onregelmatig. Daarna opnieuw chinidine:

Na 41/^ min., ingestroomd 2 cc. (in toto 6 cc.): afstellen van de
faradisatie; dan is de freq. 195 p. min., dalend tot 188 p.min.

Opnieuw faradiseeren met 2750 K: A woelt; freq. V 210 p. min.
onregelmatig. Opnieuw chinidine:

Wanneer we bovenstaande proeven nader ontleden, dan zien wo,
dat hot eerste effect voor den faradischen stroom wisselde tusschen
eon sterkte van GOO en 1000 K, en dat hot woelen verkregen en
onderhouden werd met een stroomsterkte, dio varieerde tusschen
2000 en 8000 K. Het verschil in de uitersten is dus heel wat goringor,
dan bij de prooven op het geisoleerde hart.

In aUe 4 proeven houdt spoedig na de chinidine-instrooming het
voorkamerwoelen op:

Hieruit blijkt, dat het woelen des te sneller ophoudt naarmate
de chinidine-oplossing sneller doorstroomt. De hoeveelheid Chini-
dine, die hiervoor noodig is, is in alle proeven ongeveer dezelfde
en bedraagt 81/2-4 cc. van een 0,2% oplossing of 7-8 mGr. De
duur van het woelen vóór de chinidine-instrooming heeft geen effect,
althans niet binnen de grenzen, die wij in onze proovon genomen
hebben, varieerend tusschon 140 en 850 sec.

Een plotselingen overgang van woelen in normaal rhythme zien
we in geen der proeven. Het woelen gaat altijd geleidelijk over in
een sterke voorkamertachycardie, die langzaam afneemt, evenredig
aan den duur dor chinidine-instrooming.

Wanneer we de werking van Chinidine op do kamor nagaan, nog
tijdens het woelen, dan zien wo soms do frequentie toenemen (proef
B 1), soms geleidelijk dalen (proef B II). Wanneer daarna het voor-
kamerwoelon ophoudt en plaats maakt voor oon tachysystolio, is
deze vaak zoo sterk, dat de kamer niet volgen kan. Daarbij slaat
de kamer meestal niet onafhankelijk van de voorkamer, maar er
ontstaat een rhythmisch verband in den vorm van eon partieel
block (B I, II en III). Wanneer do voorkamorfroquentie ondor in-
vloed van Chinidine nog meer afneemt, kan de kamer tenslotte wol
op iederen voorkamerslag antwoorden en ontstaat eon zuiver 1 : 1
rhythme, meestal van hoogero frequentie dan hot kamerrhythme

waa tijdens het block, In proef B I zien we dit verschijnsel tweemaal
achtereen optreden (zie blz. 53): na 514 niin. chinidine-instrooming
is de voorkamerfrequentie 375 p. min., de kamerfrequentie 315 p.
min. en even later is beider frequentie 360 p. min. Echter blijkt
de kamer niet in staat zoo\'n hooge frequentie te blijven volgen.
Merkwaardig is, dat het rhythme van beide daalt tot 270 p. min.
om 90 sec. later plaats te maken voor een 3 : 2 rhythme, waarbij
de voorkamerfrequentie stijgt tot 360 p. min.

In deze proef zien we dus 1) een frequentietoename van den ven-
trikel tijdens het woelen, oen verschijnsel dat we eveneens gezien
hebben bij het LANOENDOBKF-preparaat;

2) een frequontietoonamo (van 815—360), die moet toegeschre-
ven worden aan hot ophouden van het block;

8) een froquentietoename van de voorkamer (van 270—860), dio
waarschijnlijk to danken is aan eon vagusparalyse, die reeds in het
begin van do chinidinowerking optreedt.

Wat deze vagusparalyse betreft, verwijzen wo naar het uitvoerige
werk van DKscHAMrs "), waaruit bovendien blijkt, dat wo in dit
stadium geen werking van chinidino op den sympathicus bohooven
te verwachten.

Na 4 minuten chinidine-instrooming zien wo do voorkamerfrequontio
van 300 p. min. stijgen tot 840 p. min. terwijl het oorspronkelijk
3 :2 rhythme verandert in oen 2 : 1 rhythmo.

Gaan we in do verschillende proeven na hoe en wanneer hot
rhythme volkomen regelmatig wordt, ondanks het voortduren der

faradisatie, dan zien we, dat er eerst bij de hooge voorkamerfre-.-
quentie partieel block optreedt, dat hoe langer hoe minder wordt
tot het 1 :1 rhythme geheel bereikt is. Somtijds treden er tijdens
dit 1:1 rhythme nog sinoauriculaire extrasystolen op, die toege-
schreven moeten worden aan het faradiseeren van de voorkamer.

In proef B III duurde het regelmatig zijn van het rhythme telkens
maar deelen van een minuut.

Het volkomen regelmatige rhythme trad op in:
proef B I: na 121/2 min. en 131/^ cc. chinidine-opl. (27 mGr.).

Het block, dat we zien optreden voor het regelmatig worden van
het rhythme is dus te danken aan het feit, dat de kamer (bundel)
de hooge voorkamerfrequentie niet volgen kan.

Zetten we echter na het regelmatig worden van het rhythme de
chinidine-instrooming voort, dan zien we opnieuw block ontstaan,
dat nu te danken is aan stoornissen in het geleidingssysteem. Het
is het eerste optreden van intoxicatiesymptomen. In proof B I heb-
ben we deze niet bepaald. In de andere 3 proeven zien wo zeoptreden:
in proef B II na 18 min. en 18l^ cc. chinidine-opl. (37 mür.).

Vermelden we thans nog de dosis letalis. Deze liep in de 8 proeven
nogal uiteen; ze bedroeg:

Men bedenke echter wel, dat deze dosis bepaald is tijdens het
onafgebroken faradiseeren, waarin misschien de oorzaak gelegen is
van het verschil.

De drie proeven, die genomen zijn na voorafgaande doorsnijding
van beide nn. vagi zijn de volgende:

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,6 KG. Nn. vagi beiderzijds
doorgesneden. Tijdens het openen van de thorax heeft de kat veel
bloed verloren.

Beginfrequentie 240 p. min. Eerste effect bij 800 K; woelen bij
900 K, versterkt tot 1500 K, waarmee permanent gefaradiseerd
wordt.

Na 100 sec. voorkamerwoelen: A woelt; freq. V 340 p. min. on-
regelmatig. Daarna intraveneus instroomen van Chinidine.

Beginfrequentie 246 p. min. Eerste effect bij 600 K. Woelen bij
1750—2000 K, waarmee permanent gefaradiseerd wordt.
Na 130 sec. voorkamerwoelen: A woelt; freq. V 850 p. min.
Daarna intraveneus instroomen van chinidine.
Na min. (ingestroomd 5 cc.): A klopt freq. 290 p. min. Freq.
V 290 p. min.

Beginfrequentie 230 p. min. Eerste effect bij 800 K. Woelen bij
2500 K, waarmee permanent gefaradiseerd wordt.

Na 250 sec. voorkamerwoelen: A woelt; freq. V 810 p. min.
Daarna intraveneus instroomen van chinidine.

Vergelijken we nu deze proeven met vagusdoorsnijding met de
vorige (B I—IV), dan zien we geen verschil in de stroomsterkten,
die het eerste effect en den woeldrempel bepalen.

Ook in deze 3 proeven houdt het voorkamerwoelen op na vrij
korten doorstroomingsduur van Chinidine:

De hoeveelheid chinidino, dio noodig is om hot voorkamerwoolon
to doen ophouden, bedraagt dus 8—10 mGr., niot voel moer dus
dan in do prooven zonder vagusdoorsnijding.

In proef B V vinden wo weer terug het stijgen van do kamor-
froquontio bij het ontstaan van het 1 : 1 rhythmo.

Wat in proef B V het meest opvallend is, is de plotselinge, her-
haaldelijk optredende wisseling van do contractiegrootto van do
voorkamer ondanks do froquentiovormindering. Ook in proef B VI
zion we dit verschijnsel, dat wo in geen der proeven zonder vagus-
doorsnijding hebben zien optreden. Soms gaat dit gepaard mot
toename van do contractiegrootto van do kamor, maar niot con-
stant. Hot troodt op, nog huig voor or intoxicatiovorschijnsolon zijn.

In proef B VI ontstaat na 11 min. chinidinedoorstrooming oon
dissociatio tusHchon A on V, en wol zoodanig, dat db froquontio van
do voorkamer geringer is dan do kamorfroquontio. (Zio fig. 6 aan
\'t oindo van dit hoofdstuk). Konzolfdo verschijnsel zagon Ahhillaoa.
Guolielmktti on Wai.üoui» ") bij hot kikkerhart. Deze auteurs
«chrijven dit versohijnsol niot toe aan oon geloidingsstoornis, maar
aan verschillen in prikkolhaarhoid van do vorschillondo dooie« van
het hart. Chinidine zou nu eens sterker werken op de voorkamer,

dan weer op de kamer en aldus zou er resp. een atypische of een
typische dissociatie tusschen voorkamer en kamer optreden.

Mijns inziens moet men deze dissociatie niet verwarren met het
block, dat optreedt in het toxische stadium van de chinidinewerking.
In proef B VI trad deze atypische dissociatie op na instroomen van
10 cc. chinidine-oplossing (2 mGr.) en nog voor een regelmatig 1 :1
rhythme bereikt was. Het is zeer goed mogelijk, dat het moet worden
toegeschreven aan een negatieve werking op de prikkelbaarheid.

Merkwaardig is, dat we in geen der drie proeven met vagusdoor-
snijding na het bereiken van het normale 1 ; 1 rhythme bij het
intreden van het toxische stadium van de chinidinewerking block
zien optreden, terwijl we dit in de proeven zonder vagusdoorsnijding
constant zagen. De verklaring hiervan moet waarschijnlijk hierin
gezocht worden, dat chinidino meestal slechts eon partieele vagus-
verlamming veroorzaakt, die, zooals Lewis heeft aangetoond, veeleer
een vermindering van de auriculo-ventriculaire geleiding geeft, dan
een verlangzaming van het sinusrhythme.

In de proeven zoiider vagusdoorsnijding hebben wo dus een sum-
matie van partieele vagusparalyse en geleidingsstoornis, waardoor
we een grootero intensiteit van het block kunnen verwachten. We
verwijzen hierbij tevens naar onze proeven op het geisoleerde hart
(dus eveneens met vagusdoorsnijding) waarin ook geen block optrad.

Bovendien valt het op, dat in de proeven mot vagusdoorsnijding
de intoxicatiesymptomen veel later optreden, wat onderstaande
tabel aantoont:

Hierbij moet men in aanmerking nemen, dat in proef B VI het
proefdier veel bloed verloren had.

Ook de dosis letalis is gemiddeld iets hooger, hoewel niet belang-
rijk: deze bedroeg in de proeven zonder vagusdoorsnijding per KG.
dier 19,8 cc. 8,7 cc. en 21,8 cc.; in de proeven met vagusdoorsnijding
24,8 cc., 11,6 cc. en 25,3 cc.

Op het geisoleerde konijnenhart werden de volgende werkingen
van chinidine gevonden:

1) Frequentieafname van voorkamer en kamer, zoowel bij nor-
male prikkelgeleiding als bij totaal block.

2) Geleidelijke afname van de contractiegrootte, die bij de kamers
sterker is dan bij de voorkamers. Meestal treedt in den beginne
een geringe vergrooting der contracties op.

8) Sterke vermindering voor de gevoeligheid voor faradische
prikkels, toenemend met <len duur der chinidinewerking. Tenslotte
kjin men de voorkamers zelfs met do sterkste faradische stroomen
niot meer tot woelen brengen. (Zelfs bij totaal block, waarbij de
voorkamer overigens zeer veel gemakkelijker door faradiseeren tot
woelon te brengen is, gelukt het na chinidine niet meer, woelen op
te wokken).

4) Verlenging van don geleidingstijd. Bij do in deze proeven
gebezigde chinidinodoses trad echter geen block op.

6) Do chinidinowerking is bij uitwasschen met Locke-Rinokh\'-
Bcho oplossing slechts gedeeltelijk reversibel; verhooging van het
calciumgehalte van do LocKK-rinokii\'scho vleoistof tot eon con-
centratie, dio nog geen geloidingsstoornissen geeft, verhoogt de re-
versibiliteit niot duidelijk.

6) Wordt hot voorkamerwoelen door permanent faradiseeren
opgowokt, dan ziet mon na chinidino, roods voor het voorkamer-
woelen ophoudt, de kamorcontracties regelmatiger en kleiner worden.

7) Zet men do faradische prikkeling, dio in do normale periode
liet hart tot blijvend woelon brengt, onafgebroken voort, dan houdt

door de chinidinewerking het voorkamerwoelen op en maakt voor
een regelmatig rhythme plaats. Een totale hoeveelheid chinidine
van 1,5—2,5 mGr. is hiervoor reeds voldoende.

8) Aan het geisoleerde hart wordt de chinidinewerking door
atropine niet beinvloed.

Op het kattenhart in situ, waarvan de voorkamers door permanente
faradisatie tot voortdurend woelen gebracht waren, vonden we de
volgende werkingen van chinidine:

1) Sterke vermindering van de gevoehgheid voor faradische prik-
kels, zoodat voorkamerwoelen, veroorzaakt door permanente fara-
disatie, plaats maakt voor regelmatig rhythme.

2) Geleidelijke afname van de frequentie van voorkamer en
kamer, nadat het voorkamerwoelen opgehouden heeft; hierbij kan
er een typische of atypische dissociatie van voorkamer en kamer
optreden.

8) Geleidelijke afname van de contractiegrootte van voorkamer
en kamer. In de proeven met vagusdoorsnijding somtijds sprongs-
gewijze wisselen van de grootte van de voorkamercontracties.

4) Verlenging van den geleidingstijd en optreden van block in
het toxische stadium; dit laatste echter niet, wanneer tevoren do
nn. vagi doorgesneden zijn.

5) De hoeveelheid chinidine, die noodig is om het woelen te
onderdrukken, bedraagt in de proeven zonder vagusdoorsnijding
2,1—2,9 mGr. per KG., in de proeven met vagusdoorsnijding 8,1—8,9
mGr. per KG. en is vrijwel onafhankelijk van de instroomingssnel-
heid (gelegen tusschen 1 en 7 minuten).

6) Het optreden van intoxicatiesymptomen vindt eerder plaats,
wanneer de nn. vagi intact gelaten zijn dan bij vagusdoorsnijding.

Eucupine is het zoutzure zout vnn iso-amylhydrocupreino. Do
meeste proefnemingen hiermee zijn gedaan in verband met do
bactericide en jintiseptische werking van dit zout en slechts enkele

waarnemingen zijn er bekend omtrent de werking op de circulatie.
Wat deze laatste betreft, is het uitgebreidste onderzoek verricht
door Bijlsma die het effect van eucupine op de verschillende
organen heeft nagegaan. In verband met onze experimenten zijn de
volgende waarnemingen van belang:

Op het kikkerhart aan de straub-canule werkt eucupine bescha-
digend in een concentratie van 1 : 50,000 in Ringer; in een con-
centratie van 1 :10,000 tot 1 : 1500 geeft het diastolische hartstil-
stand. De hartspier trekt de stof uit het oplosmiddel uit. De bescha-
digingen van het kikkerhart zijn niet of weinig reversibel.

Het geisoleerde Zoogdierenhart-LANGENDORFFpreparaat komt in
een concentratie van 1 : 10000 in Ringer in systolisclien stilstand.

Oplossen van eucupine in onverdund Zoogdierenbloed vermindert
de werkzaamheid. Do beschadiging van het hart is door uitspoelen
met Ringer niet, mot bloed slechts weinig reversibel.

Eucupine verwijdt do coronairvaten (do kleinste concentratie, die
onderzocht word, was 1 : 90000).

Evenals Bijlsma vond Hofmann ") bij intraveneuze injectie bij
konijnen in kleine doses optreden: matige blooddrukdaling, pols-
verlangzaming on amplitudovorgrooting, die spoedig voorbij gingon.
Daarentegen vond hij stoods stilstand van hot hart in dinstole.
Waarschijnlijk hangt dit af van do concentratie, want ook do doodo-
lijko dosis varieert volgens Bijlsma zeor sterk on hangt o.a. af van
do wijzo van toedienen en van do concentratie.

Onzo proovon mot oucupino bij voorkamerwoelen zijn uitsluitend
verricht op hot goisoloerdo konijnenhart, volgons do methode, aan-
gegovon op blz. 11 al.

In do eerste proef word oon concentratie van 0,01 %o hydrochloras
üucupini in Ringkr\'scIio vloeistof gebruikt.

Vóór do doorstroonn\'ng hiermeo was do frequentie 108 p. min.
Hot „oorsto effect" word bereikt met 900 K; woolen mot 2500 K.

Na 150 sec. werden de kamercontracties eveneens kleiner; de fre-
quentie steeg tot 120 p. min.

We trachtten nog een serie faradische prikkelingen te doen: het
eerste effect werd weer bereikt bij een stroomsterkte van 900 K. Na
de faradisatie hiermee zagen we over de kameroppervlakte een trage
permanente, wormvormige contractie loopen, alsof de kamer in een
langzaam tempo woelde; de voorkamerfrequentie steeg tot 150 p. min.

Bij faradiseeren met hoogere stroomsterkte trad dezelfde trage
woelbeweging ook bij de voorkamer op, met een frequentie van
66 p. min. De kamer stond vrijwel stil in diastole. In het geheel was
toen doorgestroomd 400 cc. van de eucupineoplossing (4 mGr.) in
12 minuten.

Daarna werd nog getracht de eucupine uit te wasschen; de fre-
quentie van de kamerbeweging nam echter nog meer af, en nu en
dan zagen we na een pauze van 50—75 sec. nog een kleine contractie.
Na 10 min. uitwasschen steeg de frequentie weer tot 15 p. min.;
de geleidingstijd As-Vs bedroeg toen bijna 2 sec. Na een verder
half uur uitwasschen was nog geen duidelijke verbetering opgetreden.

Daar de werking van eucupine zoo sterk bleek te zijn, werd be-
sloten in de volgende proef eon 100-maal zwakkere concentratie te
gebruiken, n.1. 0,0001 %o.

De contractiegrootto bleef tijdens do doorstrooming hiermee de-
zelfde; do frequentie daalde van 156 p. min. tot 138 p. min. on wat
de gevoeligheid voor faradische prikkeling botroft, het oorsto effect
daalde van 12.50 K vóór de eucupinedoorstrooming tot 1000 K,
terwijl do woeldrempel onveranderd bleef op 3000 K.

Nadat 400 cc. van deze zwakke oucupino-RiNOERoplossing (0,04
mGr.) doorgestroomd waren in 231/^ min., word de oucupineconoon-
tratie 10-maal sterker gonomon, dus 0,001 %o, met het volgend
effect:

De contractiegrootte van de kamer nam duidelijk af, van do
voorkamer veel minder;

De prikkelbaarheid nam, wat het woelen betreft, af, zoodat
woelen niet bereikt werd met een stroomsterkte van 5500 K; wel
trad daarbij een sterke tachyeardie op. Het eerste effect bleef on-
veranderd.

De voor ons doel bruikbare concentratie was dus 0,001 %o en
deze werd in de drie volgende proeven gebruikt.

In deze drie proeven trad na do eucupinedoorstrooming oen duide-
lijke frequentie-afname op. In onze oerste proef (LVI) met een oucu-
pineóoncentratie van 0,01 %o zagon we vóór de afname oen tijdelijke
frequontietoenamo. Deze hebben we niDt gezien in deze drie prooven.

De kamercontractioa worden onder invloed van eucupine veel
kleiner en zwakker; de voorkamercontracties blijven lang dezelfde
grootto houden en nemen, in tegonstolling mot do kamorcontractios,
gedurende don proeftyd niet af.

Hot tijdolijk grooter worden dor kamorcontractios in proef LVI
2ien we thans bij een concentratie van 0,001 %o niet optreden.

Wat den invloed van eucupine op de faradischo prikkelbaarheid
betreft, daarvan geeft onderstaande tabel een overzicht:

Rekenen we proef LVII mede, dan is dus in 8 van de 4 gevallen
het woelen door eucupine onderdrukt.

Merkwaardig is echter, dat door eucupine de kamer juist veel
makkelijker door faradische prikkeling gaat woelen. (Zie fig. 7.)

In proef LIX was, nadat oucupino ± 20 min. doorgestroomd
was, de voorkamer zelfs met maximale stroomsterkten niot meer
tot woelen te brengen; daarentegen begon de kamer na de eucupine-
doorstrooming reeds bij een faradisatie van \'t atrium met 8500 K te
woelen en bleef dit doen tot aan het oindo der proef, terwijl vóór de
doorstrooming met eucupine tijdens het voorkamerwoelen bij een
stroomsterkte van 8500 K do kamer oen pulsus irr. porp. vertoonde.
In proef LXI trad een analoog verschijnsel op: vóór de oucupine-
doorstrooming zagen wo bij 8000 K woelen van do voorkamer met
eon pulsus irr. porp. van do kamer; na voldoende lango doorstroo-
ming met eucupine bij 2500 K en 8000 K tachycardio van do voor-
kamer met woelen van do kamer. En ook dit woelen bleef woer
bestaan na ophouden met faradisooron. Bij 4000 K trad er nog voor-
kamerwoelen op, dat echter ophield tegelijk met de faradisatie.

In 4 van de 5 proeven werd getracht door uitwasschen met Lockk-
RiNOEn\'sche oplossing de eucupinowerking te doen teruggaan. Dit

lukte echter niet en meestal ging dé eucupinewerking nog verder:
de frequentie daalde nog meer, de contractiegrootte veranderde,
wat de voorkamer betreft, vrijwel niet en ook in de prikkelbaarheid
kwam geen verandering.

In proef LIX waarin de kamer tijdens de eucupinedoorstrooming
onder invloed van de faradisatie was gaan woelen, bleef dit woelen
tijdens het uitwasschen voortbestaan, hoewel er niet meer gefara-
diseerd werd; na 28 min. uitwasschen bleef de voorkamer, die tot
dan toe ongeveer dezelfde contractiegrootte behouden had, na enkele
rukachtige contracties plotseling stilstaan.

In proef LXI, waarin de kamer ook was gaan woelen, houdt dit
woelen na 12 minuten uitwasschen plotseling op, om bij faradisatie
met 2000 K opnieuw terug te koeren.

Daar do eucupinewerking op hot geisoleerde hart zoo\'n ongunstige
resultaten bleek to hebben, besloten we de proovon op het hart in
situ achterwege te laten.

De therapeutische dosis van oucupino bij voorkamerwoolon was
0,001 dus driemaal minder dan do chinidinodosis in dezelfde
proovon.

Voor do kliniek van voorkamerwoolon is, voorzoover onze proevon
althans eenigo conclusie daaromtrent toelaten, oucupino niet aan te
bevolen: In do eerste plaats, omdat het veol to giftig is en de work-
ztvmo en do letale dosis in onzo proovon op het goisoloerdo hart vrij
dicht bij olkaar blijken to liggen. Maar van veol moor belang is nog,
dat oucupino do kamer veol vatbaarder maakt voor woelon. Waar
■^\'0 in do kliniek do oorzaak van hot woelen niot of slechts ton dooie
konnon on met onzo therapie wel do voorkamer onvatbaarder kun-
nen maken voor hot woelen, zonder do aanleiding zelf weg to nomen,
ia hot bost mogelijk, dat wo door oucupino do kamorspior zoo zouden
verzwakken, dat diozelfdo prikkel, dio het voorkamorwoelon hooft
veroorzaakt, nu ook offect hoeft op do kamer on kamerwoelen ver-
oorzaakt.

Waar onzo proovon met eucupine uitsluitend verricht zijn op het
geisoloerdo hart, mogen we goon conclusies trekken aangaande de

werking van eucupine in de kliniek, waar het chemo-therapeuticum
gebruikt wordt bij infectie, speciaal wondinfectie. Toch willen we
erop wijzen, dat onze proeven aantoonen, dat eucupine een depri-
meerenden invloed uitoefent op het hart en dat de mogelijkheid niet
is uitgesloten, dat ook bij den mensch het gebruik ervan, speciaal
bij voorkamerwoelen, misschien gevaarlijk kan zijn.

(De gebruikelijke klinische dosis bedraagt 100 cc. van een 0,25 %
eucupine-opl. in injecties; Leschke geeft 3 Gr. per os in dosis
van 1/2 Gr.).

1) vermindert eucupine (in concentratie van 0,001%o) de fre-
quentie belangrijk;

2) vermindert eucupine de contractiegrootte der kamers zeer
sterk, van de voorkamers minder sterk, en voert in de gebruikte
concentratie tot diastolischen hartstilstand;

8) doet eucupine de prikkelbaarheid van do voorkamer aterk
dalen, zoodat voorkamerwoelen ook bij de sterkste faradisatie, niet
meer op te wekken is, terwijl daarentegen de toestand van do kamer-
spier zooveel slechter wordt, dat deze bij faradische prikkeling op-
vallend gemakkelijk gaat woelen;

Figuurfla—l. Konijnenhart. Lan-oexdorff. LocKE-RixoER\'sche vloeistof. Bovenste rij: kamercontrncties; tweede rij:
voorkainercontracties; derde rij: tijd in sec.; vierde rij: signaal. Temp.5 constant. Bij het faradiseeren gaat liet signaal
naar bene<len. Gefaradiseenl wonlt van het rechter hartoor naar den voorkamerwand. De stroomsterkte is aangegeven in

Firj. la. Dwrst rooming met zuivere LoCKE-RiN-r.EKsche vloeistof. Bij prikkeling met K 1000: extrasystolie; bij K 12óO-
duidelijke werking (..eer>^te effet-f); bij K ir,00: tachycardie. Firj. 1 b. Verder verloop; bij K ;J()00: sterke tachycardie;
bij K :mO: voorkameruoelen; bij uittellen van de curve blijkt de voorkamer- en kamerfrequentie ongeveer l.\'ÏO p. min. te
bedragen, du.seerderfladderen dan woelen. FiV/. / c. Bij K 4000: voorkamer- en kamenvoelen; de frequentie is nu 540 p. min.

Fig Jd. Kr is juist omgesteld op Locke-Ringer Chinidin, hydrochlor. 0,(m »/„„ (bij |). Fir,. 1 e. Bij | (> min. stilstand
van het k>-mographion; daarna is de frequentie belangrijk gedaald; de voorkamercontracties zijn grooter, de kamercontracties
kleiner geworden. Bij ^ opnieuw 9 min. stilstand, waarna geringere frequentie-afname en grooter worden van de voorkamer-
contracties. Ftfi. I f. Bij K l-ITA): extrasystolie; bij K löOO: duidelijk „een^te effect", dus geringe verhooging van den
pnkkeldrempel. Fig. 1 g. B.j K ÓQOO: nog geen woelen; bij K 5500: geen woelen. Fig. 1 h. Bij maximale prikkeling
ook geen woelen. De voorkamercontracties zijn weer kleiner geworden.

Fig. 1 i. Om uit te wasschen is weer omgesteld op zuivere LocKE-Ri.noer\'sche vloeistof zonder chinidine. Van tevoren
17 mm. stilstand van het kymographion. De frequentie is dezelfde gebleven; de contracties zijn kleiner geworden. Bij K 800-
geen werking. Bij K 1000: eerste effect; de prikkeldrempel is dus weer gedaald. Bij K 1500: lichte tachycardie. FiV/.\'l k. Bij
K 4000: tachycardie; bij K 4500: tachycardie, de frequentie is ongeveer 310 p. min. Bij K 5000: tachycardie; freq. .375 p. min.
Fig. 11. Bij maximale prikkeling: fladderen, freq. 390 p. min. Bij uitwasschen is dus de prikkelbaarheid weer wat toegenomen.

Figuur 2 a-t. Blockproef. Konijnenhart. Lanoe.vdobff. Bovenste rij: kamercontracties; tweede rij: voorkamer-
contracties; derde nj: t.jd in sec.; vierde rij: signaal. Temp. 37\' constant. Eerst werd nagegaan bij welke prikkelsterkte
het eerste effect en het woelen optraden bij intacte geleiding en doorstrooming met zuivere LocKE-RiNGEii\'sche

Fiff. 2 a. Bij K 80-100: eerste effect. Fig. 2 6. Bij K 2-500: voorkamertachycardie; bij K 3000: fladderen (frequentie van de voorkamer
450 p. min., van de kamer 22.5 p. min.). Fig. 2 c. Bij K 3500: voorkamer en kamer woelen.

Fig. 2 d. Met een spitse KocHER\'sche klem is de His\'sche bundel van uit de rechter voorkamer afgeklemd. Er is totaal hartblock ontstaan: voor-
kamerfrequentie: 150 p. min.; kamerfreq. 45 p. min. De kamercontracties zijn in de voorkamercurv-e zichtbaar. Daarna wordt opnieuw een prik-
kelingssene gedaan bij doorstrooming met zuivere Locke RixGEK\'Eche vloeistof. Bij K 600: geen effect; bij K 800: voorkamertachycardie; kamer-
freq. onveranderd; eerste effect. Bij K 1000: voorkamertachycardie nog sterker. Fig. 2e. Bij K 2500: voorkamerwoelen, enkele contracties,
kamer onveranderd. Bij K 3000: plotseling sterke kamertachycardie, freq. 330 p. min., waardoor de voorkamer passief meebewogen wordt, wat
duidelijk wordt, wanneer men het meebewegen van de voorkamer verhindert (bij i)\';de voorkamer zelf woelt. Xa ophouden met faradiseeren\'is de

Fig. 2 /. Er is omgesteld op Locke-Rinceb chinidin. hydrochl. 0,01 Deze oplossing heeft 2;5 min. doorgestroomd. De voorkamerfrequentie
13 nu 90 p. mm., de kamerfreq. 14 p. min. Bij K 600: voorkamertachycardie, eerste effect: dus geen verhooging van den prikkeldrempel.
Fig. 2 g. Bij K 2500: lichte voorkamertachycardie; geen woelen; kamer onveranderd. Fi^A. 2. Bij K 3000: opnieuw plotseling kamertachycardie.
Verhooging van den woeldrempel van de voorkamer. Fig. 2 i. Bij K 5000: kamertachycardie, freq. echter slechts 100 p. min.; voorkamer-
tachycardie, geen woelen. Sterke verhooging van den woeldr empel.

Fiij. 4 a—f. Konijnpiilicrt. Lanoexdokff. Eerst wordt lepaald l)ij welke stroomsterkte met zuivere Lockk-
RiNCKR\'sche vloeistof woelen optreedt. Bovenste rij: kamercontracties; tweede rij: voorkamercontracties; derde rij:

Fig. 4 a. Bij K 2000 (tusschen 1 en 2): voorkamer sterke tachycardie, kamer onregelmatig; bij K 27,50 (bij
;)): voorkamer woelt, kamer staat eerst stil, dan zeer onregelmatig. Fig. 4 b. Met K 27.50 wordt nu permanent ge-
faradiseerd; de woelbewegingen van de voorkamer worden bij snellen gang van het kymographion bijna niet gere-
gistreerd. Sterke onregelmatigheid van de kamer. Fig. 4 e. Gedurende 200 sec. is nu chinidin. hydrochl. door-
gestroomd: de voorkamer woelt nog; de kamer klopt onregelmatig, freq. ± 120 p.min.; de kamBrcontricties zijn
veel kleiner geworden. Fig. 4 d. Xog steeds wordt voortgefaradiseard met K 2750. Het voorkamerwoelen houdt
langzamerhand op; enkele voorkamercontracties worden onder het woelen door zichtbaar. Da chinidinedoorstrooming
heeft nu 300 sec. geduurd. Fig. 4 e. Xa 360 sec. chinidinedoorstrooming; de voorkamer klopt nu blijvend, geen
woelen meer, ofschoon het faradiseeren nog onveranderd voortduurt. De voorkamsrfreq. is 210 p. min., de kamerfreq.
120 p. min. De kamer klopt veel regelmatiger. Fig. 4 f. Xa -540 sec. chinidinedoorstrooming is, trots permanente
faradisatie het 1 : 1 rhj\'thme hersteld; de frequentie is nu echter 190 p.min.; de voorkamer freq. is dus af-, de kamer-
freq. belangrijk toegenomen.

Figuur 5 a—g. Kattenhart in situ. Nn. vagi intact. Bovenste rij: voor-
kamercontracties; tweede rij: kamercontracties; derde rij: tijd in sec. Er wordt
permanent gefaradiseerd, van rechter liartoor naar den voorkamer^and met
een stroomsterkte van K 3000.

Fig. ó a. Er is gedurende :}ó0 sec. gefaradiseerd; de voorkamer woelt (freq.
530 p. min.), kamercontracties zijn onregelmatig, freq. 320 p. min. Fig. ö b.
Gedurende 100 sec. stroomt chinidin. hydrochl. (0,2 % in LoCKE-RiNOER\'sche
vloeistof) intraveneus in; er is 3,5 cc. ingestroomd. Voorkamer woelt niet meer
niettegenstaande de faradisatie voortduurt, freq. 300 p. min.: kamerfreq. 200
p. min. Er is 3:2 rhj\'thme. Fig. ó c. De voorkamercontracties zijn kleiner
geworden, freq. 340 p. min.; kamercontracties zijn eveneens kleiner, freq. 170 p.
min. Er is 4 cc. chinidine-oplossing ingestroomd in 4 min. Fig. ód. Na 6
min. chinidine-instrooming (6 cc.) zijn de voorkamer-contracties veel grooter,
freq. 204 p. min.; kamerfreq. 136 p. min.; het kamerrhythme is nog niet geheel
regelmatig. Fig. .5 e. Na 8 min. chinidine-instrooming(8 cc.) ontstaat er, hoe-
wel de faradiyatie onverzwakt voortduurt, een geheel regelmatig 1 : 1 rhythme,
freq. 145 p. min. Fig. óf. Na 17 min. chinidine-instrooming (IG cc.) is het
rhythme nog regelmatig; in de kamercur\\-e is nu duidelijk te zien dat de af-
stand A—V grooter wordt. De frequentie is 115 p. min. Fig. 5 g. Na 20
min. chinidine-instrooming (21 cc.) worden voorkamer- en kamercontracties veel
kleiner; er ontstaat partieel block: voorkamerfreq. 90 p. min.; kamerfreq. 60 p.

Figuur 6 a—c. Kattenhart in situ. Nn.
vagi doorgesneden. Bovenste rij: voorkamer-
contracties; middelste rij: kamercontracties;
onderste rij: tijd in sec. Er wordt perma-
nent gefaradiseerd met een stroomsterkte
van 2500 K. Het voorkamerwoelen heeft
reeds opgehouden onder invloed van de
intraveneuze chinidine-instrooming (0,2 %).

Fig. 6 a. Er wordt permanent gefara-
diseerd; in den loop van 11 min. is 10 cc.
chinidine-oplossing ingestroomd. De fre-
quentie van de voorkamer is 180 p. min.;
de kamerfrequentie 220 p. min. Er is dus
een atypische dissociatie. Fig. 6 b. Na 12
min. chinidine-instrooming (12 cc.) is de
voorkamerfreq. 160 p. min., de kamerfreq.
200 p. min. De atypische dissociatie houdt
nog aan. Fig. 6 c. Na 14 min. chinidine-
instrooming (12>^ cc), ontstaat, trots het
voortduren der faradisatie, plotseling een ge-
heel regelmatig 1 :1 rhythme, freq. 150 p.
min. Bij het regelmatig worden van het
rhythme worden de voorkamercontracties
grooter.

Figuur\'. Konijnenhart. L.\\nge.vdorff. LocKE-RixcERsche vloeistof hydrochl.eucupini 0,01 "/o^. Bo-
venste rij: voorkamercontracties; tweede rij: kamercontracties; derde rij: tijd in sec.; vierde rij: signaal. Bij
faradische prikkeling gaat het\'signaal naar beneden. Temp. 37°,5 constant. Gefaradiseerd wordt van rechter

Fig. 7. De 0,01 eucupine-oplossing heeft ongeveer 20 min. doorgestroomd. Bij prikkeling met een
stroomsterkte van K 2-500 zien we tachycardie van voorkamer en kamer; bij prikkeling met K 3000 :
tachyeardie van de voorkamer en onregelmatig kamerrhythme; bij K 3500; sterke tachycardie van de
voorkamer; de kamer gaat na eenige sec. faradische prikkeling woelen en blijft dit doen, ook wanneer de
faradisatie gestaakt wordt. Bij K .>000 vinden we nog tachycardie van de voorkamer, terwijl de kamer
blijft woelen. (In deze proef werd vóór de eucupine-doorstrooming voorkamerwoelen verkregen bij een stroom-
sterkte van 3500; hierbij was een onregelmatige kamerwerkzaamheid, maar geen kamerwoelen).

De klassieke opvatting over de werking van chinine en chinidine
op het hart vindt men uitvoerig beschreven in het proefschrift van
Deschamps "), en we willen hiervan alleen vermelden, dat vroeger
algemeen werd aangenomen, dat chinine veel .werkzamer was dan
chinidine. Alle oudere proeven hierover zijn genomen op het ge-
isoleerde hart en vóór de publicatie van Frey is er niets beschreven
omtrent de werkzaamheid van deze pharmaca bij voorkamerwoelen.
Eerst toen W. Frey ^s) had aangetoond, dat chinidine klinisch veel
werkzamer was bij de bestrijding van het voorkamerwoelen dan
chmine, zijn de onderzoekingen hierover aangevangen. Dit onder-
zoek is de aanleiding geweest tot alle verdere experimenten. Daarop
volgde de klinische arbeid van v. I3eromann en toen kwam het
e.xperimenteel-vergelijkend onderzoek van Arrillaga, Gugliel-
metti en Waldorp 2«) en van Deschamps i\').

Wat het experimenteele gedeelte betreft, willen we in dit verband
alleen vermelden het verschil in werking der alkaloiden, door boven-
genoemde onderzoekers gevonden bij het voorkamerwoelen.

vermindering tot de helft van de faradische prikkelbaarheid van
het hartoor bij een dosis Chinidine van 0,010 Gr. per KG. lichaams-
gewicht; totaal opheffen van de faradische prikkelbaarheid bij een
dosis Chinidine van 0,020 Gr. per KG. lichaamsgewicht.

Van sulfas chinini daarentegen was er een dosis van 0,020—0,080
Gr. per KG. lichaamsgewicht noodig om een duidelijke verlaging
van de faradische prikkelbaarheid te krijgen, terwijl totale onge-
voeligheid zelfs niet bereikt werd met een dosis van 0,060 Gr., per
KG. lichaamsgewicht.

Ook Deschamps heeft zijn proeven verricht op het honden-
hart in situ en komt tot de volgende conclusies:

Chinidine onderdrukt constant het voorkamerwoelen, dat door
nicotine wordt opgewekt, te beginnen vanaf een dosis van 0,010 Gr.
per KG. lichaamsgewicht;

chinine daarentegen heeft in een dosis van 0,010 Gr. per KG.
lichaamsgewicht in geen enkele proef eenige werking op het nicotine-
voorkamerwoelen; bij een dosis van 0,020 Gr.-per KG. lichaams-
gewicht verhindert chinine het optreden van voorkamerwoelen door
nicotine.

Deschamps weet geen verklaring voor het feit, dat vroegere onder-
zoekers als Santesson, Fredericq en Terroine de werkzaamheid
van chinine sterker vonden, tenzij misschien de verklaring daarin
gezocht moet worden, dat die onderzoekers hun proeven verricht
hebben op het geisoleerde hart. Want het is Deschamps in zijn
proeven gebleken, dat chinidine juist een veel grootere werkzaam-
heid op de prikkelbaarheid van den n. vagus heeft dan chinine.
Om deze prikkelbaarheid te onderdrukken is er namelijk een chini-
dinedosis noodig van Vi-^U centigram per KG. hchaamsgewicht,
terwijl de hiervoor benoodigde chininedosis minstens 2, soms zelfs
3 centigram per KG. lichaamsgewicht bedraagt.

Wat nu onze eigen experimenten betreft, kunnen we alleen ver-
gelijken de proeven op het geisoleerde konijnenhart. Hierbij blijkt,
dat zoowel chinine als chinidine in staat zijn de gevoehgheid van
de voorkamer voor faradische prikkeling totaal op te heffen.

Wat de doseering aangaat: met chinidine gelukt dit reeds bij een
concentratie van 0,003 %o of een totale hoeveelheid chinidine van
1,5—2,5 mGr., terwijl om hetzelfde te bereiken een chinineconcen-
tratie noodig is van 0,01 %o en een totale hoeveelheid van 4,5—7
mGr.

Deze cijfers gelden alleen voor het tegengaan van het woelen,
veroorzaakt door faradische prikkeling, want wat de werking op de
frequentie en de contractiegrootte betreft, daarop heeft een chinine-
concentratie van 0,003 %q evenveel invloed als eenzelfde concen-
tratie van chinidiné.

In onze proeven is verder de werking van chinine geheel analoog
aan die van Chinidine.

Wat dus het woelen aangaat, zien we ook aan het geisoleerde hart
een sterkere werking van Chinidine dan van chinine (verhouding
3:1) en hiervan kan de meerdere gevoeligheid van den n. vagus
voor Chinidine niet de verklaring zijn, zooala Deschamps vermoedde.
Meer reden heeft daarom zijn andere veronderstelling, dat de oor-
zaak gelegen kan zijn in de physico-ohemische eigenschappen van
Chinidine zonder dat we precies kunnen uitmaken wat het essen-
tieele hiervan is.

We willen er hier nog aan herinneren, dat al onze experimenten
genomen zijn met de chinine- en chinidine-bases en niet met het
sulfaat.

Het is ondoenlijk de literatuur te verzamelen, die er sinds de
baanbrekende beschrijving van Whithering over digitahs is ver-
schenen, en we zullen alleen citeeren wat in verband met onze eigen
proefnemingen van belang is.

In de verschillende pubHcaties over digitalisstoffen en hare wer-
kingen worden digitalis en strophanthus dooreen genoemd, sinds
gebleken is, dat de qualitatieve werking van beide stoffen vrijwel
identiek is. Toch zijn er wel eenige redenen, die het gewenacht
maken beide stoffen afzonderlijk te bespreken.

In de eerste plaats is de afkomst geheel verschillend. De digitalis-
preparaten zijn bijna alle afkomstig van de bladeren van het vinger-
hoedskruid; de strophantine wordt verkregen uit het zaad van een
van de strophantussoorten, waarvan de meest gebruikelijke zijn de
strophantus Kombe en Gratus (voor verdere literatuur verwijzen
we naar de digitalismonographie van het Rijks-Inst. v. Pharmaco-
therap. onderzoek

Verder blijkt er ook klinisch het noodige verschil te bestaan in
de indicatie voor digitalis of strophantine, terwijl ook pharmaco-
logisch de verschillende digitalispreparaten, zij het ook geringere,
afwijkingen vertoonen.

De literatuur van digitalis en strophantine gescheiden te behan-
delen, is niet mogelijk, trouwens het is niet noodig voor de werking
van deze stoffen, die we zelf op het oog hebben, n.1. de werking
bij het voorkamerwoelen. Immers Cushny heeft zijn proeven
hierover verricht zoowel met strophantine, als met digitalinum
verum, antiarine, digitaline, convallamarine, etc, en daarbij ge-
vonden, dat ze allen dezelfde werking hadden en er alleen verschil

bestond in de sterkte van de werking op de hartspier. Hij verwacht
echter groot verschil in de vasculaire werking, terwijl er ook een
onderscheid is in den relatieven graad, waarin elk werkt op het
remmingsapparaat en de spier.

In onze eigen experimenten zullen we echter de digitalis en stro-
phantine afzonderlijk behandelen, om te kunnen nagaan of er ver-
schil is in de werkzaamheid van beide stoffen bij voorkamerwoelen.

Een uitgebreid experimenteel onderzoek over de werking van
digitalisstoffen bij voorkamerwoelen is reeds verricht door CushnyS«)
en in verband met onze eigen proefnemingen is het van belang, dat
we dit werk eenigszins uitvoerig vermelden; we ontleenen er bet
volgende aan:

In het normale hart wordt er door digitalisstoffen een geleidings-
stoornis opgewekt, vroegtijdig, zuiver inhibitoir, die verdwijnt door
vagusdoorsnijding of na atropine. Een tweede phase echter van
beschadigde en tenslotte opgeheven geleiding wordt later gezien
bij toxische doses van digitalis en deze blijft bestaan na doorsnijding
van den n. vagus en na atropine en is dus afhankelijk van een directe
actie op het geleidingssysteem. Deze werking verschilt echter bij
die van den mensch: lo komt ze laat, eerst bij vergiftiging; 2« gaat
ze meestal niet gepaard mot ventriculairo verlangzaming, dus er
ontstaat niet een rhythme als na doorsnijding van don A—V bundel:
Het is een werking van digitalis op de spier.

Wanneer mon de werking van digitalis in therapeutische doses,
dus vóór het groepenstadium nagaat, kan men 2 typen onderscheiden-

Komt voor bij hot normale hart in het experiment, waarbij ver-
langzaming van hot rhythmo optreedt en slechtere geleiding, alleen
door inhibitie;

Alleen voorkomend bij voorkamerwoelen van den mensch en
waarbij de kamerfrequentie verlangzaamd is in een vroeg stadium
en onafhankelijk van het inhibitoire mechanisme, want atropine
voorkomt de verlangzaming niet; het passeeren van impulsen van

voorkamer naar kamer is dan belemmerd door directe werking op
het geleidingsweefsel.

Type 2 heeft nog een analogon in experimenten op het kikkerhart,
waar de frequentie van de kamer wel verlangzaamd wordt door
A—V block, welk verschijnsel niet op te heffen is door atropine.
CusHNY trachtte nu type 2 ook in het experiment te verkrijgen en
nam daarvoor proeven met konijnen en kattenharten, Langen-
dorpf-preparaat, met permanente faradisatie. Daarmee verkreeg
hij het beste resultaat, als vóór de doorstrooming met strophan-
tine (1 : 500000) het hart 20—30 min. doorstroomd was met
eenvoudige rinoer-oplossing, en wanneer de temperatuur ± 35"
was.

Wanneer men tracht hetzelfde effect te verkrijgen bij het door-
stroomde hart zonder voorkamerwoelen, blijkt het eveneens te ge-
lukken, mits men van te voren maar lang genoeg Locke-Ringe^-
oplossing laat doorstroomen.

Bij proeven op het hart in situ met periodiek faradiseeren, blijkt
digitalis pas invloed te hebben in het groepenstadium, niet in het
vroeg-stadium; alleen blijkt bij het faradiseeren tijdens het groepen-
stadium, dat de groepen in de kamercontracties verdwijnen (groepen
zijn afhankelijk van de A-contracties).

Het verschil tusschen het uitgenomen doorstroomde hart en het
hart in situ moet gezocht worden in een slechte voeding van het
eerste, evenals dit ook het geval is bij het voorkamerwoelen van
het hart, waarop digitalis in het beginstadium eveneens een fre-
quentie-verminderenden invloed heeft. Deze frequentie-verminde-
ring berust op een belemmeren van de A—V geleiding.

Uit bovenstaand onderzoek blijkt dus, dat we bij de werking van
digitalis op het hart in situ twee afzonderlijke invloeden op de ge-
leiding kunnen verwachten:

in het therapeutische stadium: een werking op den n. vagus en
daarmee een slechter worden van de geleiding; hierbij komt boven-
dien nog, zooals van Egmond ®) heeft aangetoond, eon directe
gunstige werking op den bundel, waardoor een verbetering van de
geleiding optreedt;

Wat het geisoleerde hart betreft hierbij treedt in het therapeutische
stadium nog op een directe werking op het slecht gevoede, verzwakte
hart, zooals uit bovengenoemd onderzoek van Cusnhy gebleken is,
waardoor eveneens frequentievermindering optreedt.

De proeven door verschillende onderzoekers met het kikkerhart
verricht, laten we liever buiten beschouwing, daar digitalis op het
kikkerhart een andere werking heeft dan op het Zoogdierenhart.

We hebben boven vermeld, dat Cushny meent, dat het klinische
effect van digitalis in het therapeutische stadium te danken is aan
een directe werking op de verzwakte ondervoede spier.

Lewis waarschuwt ervoor, de werking op het inhibitoire sys-
teem niet over het hoofd te zien.

Bij woelen van de voorkamer komt de impuls op den A—V bundel
met een frequentie van 400 per minuut bij den Mensch, met een
frequentie van 500—600 per min. bij don hond. Ergo is er een pre-
hminaire conditie voor block. De frequentie van de kamer wordt
bij block lager, wanneer de frequentie van de voorkamer toeneemt.

Verder moet men niet vergeten dat de experimenteoio dosis hooger
is dan de klinische. Bij voorkamerwoelen met hooge frequentie vond
Lewis een dosis van 0,13 mGr. soms nog werkzaam en zeker een
dosis van 0,2—0,4 mGr., bij honden van 10 KG.

De eerste werking van strophantine in de proeven is een directe
werking op de spier en bestaat uit de vergrooting van de refractaire
periode. Deze vergrooting vermindert de ,,opening" tusschen het
einde van den impuls en den volgendon impuls, en als gevolg daarvan
worden die stoornissen van do geleiding, die men ziet bij eenvoudige
versnelling van de voorkamer manifest bij oen lagere frequentie,
wanneer de spier vergiftigd is.

In de gebruikte doseering verandert strophantine niet do frequentie,
waarmee de spiervezels haar impulsen geleiden; de geleidingsstoor-
nissen, die hier bedoeld zijn, zijn van een bijzondere soort en hangen
af van de relatie van den impuls tot do voorafgaande refractaire
periode; ze zijn daarom afhankelijk, niet alleen van de strophan-

\'t Is waarschijnlijk, dat, wanneer strophantine e. a. door directe
werking op de spier de impulsen blokkeeren van een woelende voor-
kamer naar de kamer, zij dit doen, ten deele althans, door ver-
lenging van de refractiare periode van den A—V knoop.

In latere stadia van de strophantine-vergiftiging bij honden ont-
wikkelt zich een toestand van intra-auriculair block. Dit is ook
een effect van de refractaire periode.

Van belang voor onze proefnemingen op het hart in situ is de
werking van de verschillende digitalisstoffen op de bloedvaten. Onder-
staande gegevens en literatuur zijn geciteerd uit de digitalis-mono-
graphie van het Rijks-Instit. voor pharmaco-therap. onderzoek

Bij onderzoek op kikkers bleek aan Pick en Wagner, dat digi-
toxine in toxische doses vernauwend werkt op de bloedvaten van
alle organen.

Strophantine in toxische dosis verwijdt de vaten van de extre-
miteiten en hersenen, en vernauwt de vaten van nier, milt en darm.
Dit blijft bestaan na uitschakeling van het geheele centraalzenuw-
stelsel. Schakelt men echter het splanchnicusgebied geheel uit, dan
treedt er ook vernauwing op van de vaten der extremiteiten. Dit
verschijnsel berust op vaatvernauwing in het splanchnicusgebied.
Voor verdere literatuur verwijzen we nog naar de proeven van
Lauder Brunton en Tannicliffe Tigerstedt 3®) en de Heer^°).

Vast staat dat ook therapeutische doses vaatvernauwing kunnen
geven en dat na therapeutische doses de niervaten niet vernauwd
kunnen worden.

De bloedvaten van de extremiteiten zijn minder gevoelig voor
de vernauwende werking.

R. Joseph ^i) vond bij intacte konijnen en katten met strophan-
tine en digipuraat de volgende werkzaamheid:

Na uitschakeling van den n. vagus krijgen we na niet te kleine
doses digitalis bloeddrukstijging, die zelfs kan gaan tot 260—800
mM. Hg. Bij intacten vagus daarentegen veroorzaakt digitalis een
sterke vagusprikkeling in\'het therapeutische stadium, die de bloed-
drukverhooging tegenwerkt. Het resultaat is, dat de bloeddruk onge-
veer onveranderd blijft. Bovendien kan de vagusprikkeling zoo sterk
worden, dat er block optreedt, dat kan worden opgeheven door
atropine.

In het toxische stadium is de vagusprikkeling door digitalis van
geen beteekenis, daar de automatisch-tachycardische kamer onge-
voelig is voor vagusprikkeling. (De boezem behoudt zijn gevoelig-
heid wel). Do pols wordt dus frequent en de bloeddruk kan sterk
stijgen.

4 proeven zijn er genomen met permanente faradisatie (methode
a2 blz. 12) waarbij de werking van digitalis werd nagegaan.

Als preparaat hebben wij gekozen: gitaline -f digitaleïne. De be-
reiding van het preparaat geschiedde volgens de methode Meulen-

Alleen het toevoegen van den spiritus hebben we achterwege ge-
laten omdat conserveering van de oplossing gedurende längeren
tijd niet noodig was. In plaats van de 15 volumina spiritus hebben
we evenveel water toegevoegd.

De dosis letalis van dit preparaat was, volgens de onderzoekingen
van Sluyters «2) bij de kat 1,55 cc. per KG.

Van alle door Sluyters onderzochte preparaten bleek dit gitaline-
digitaleine preparaat het-sterkst te zijn.

In onze vier experimenten hebben we verschillende sterkten ge-
bruikt en daarom zullen we elke proef afzonderlijk meedeelen, daar
de werking van digitalis in de verschillende concentraties vrij sterk
uiteenloopt.

Beginfrequentie 160 p. min. Eerste effect bij 2000 K. woelen bij
3000 K. Hiermee wordt permanent gefaradiseerd, 600 sec. na het
begin der registratie.

Nu wordt doorstroomd met bovengenoemde gitaline-digitaleine-
oplossing: 4 cc. : 1000 cc. LocKE-RiNOER\'sche vloeistof,
na 120 sec. doorstrooming: A woelt; freq. V 162 p. min. onregel-
matig;

grooter geworden. Uitval van de kleine
rukachtige contracties,
na 290 sec. doorstrooming: A woelt; freq. V ± 200 p. min. kamer

na 1820 sec. doorstrooming: A woelt; freq. V ^ 108 p. min. on-
regelmatig. Kamercontracties worden
iets grooter.

Wanneer we de frequentie van de kamer in een schema weer-
geven, vinden we curve LXXIV van fig. 9.

Zoeken we naar de verklaring van dit verloop, dan lijkt mij die
ongeveer als volgt:

Bij a begint de werking van digitalis op de verzwakte onder-
voede spier (zie theorie van Cushny blz. 79); deze frequentiedaUng
zou voortduren waarschijnlijk tot c toe, indien niet bij h een fre-
quentietoename optrad, die kan worden toegeschreven aan een
verbetering in\' de A—V-geleiding, die, zooals v. Egmond heeft
aangetoond, in het beginstadium van de digitaliswerking optreedt,
en waardoor dus meer voorkamer-impulsen de kamer kunnen be-
reiken. Deze werking begint ongeveer gelijktijdig met de gunstige
werking van digitalis op de spier. Van c tot d zien we een lichte
frequentietoename, die we in de volgende proeven steeds duide-
lijker zien worden; bij d begint het toxische stadium voor den bundel,
waarin de A—V-geleiding steeds slechter wordt en waarin de kamer
langzamerhand een eigen rhythme gaat aannemen door totaal block
van den A—V bundel.

Op het woelen van de voorkamer zelf heeft digitalis geen invloed,
al worden in latere stadia de woelbewegingen kleiner.

Beginfrequentie: 160 p. min. Eerste effect bij 1500 K. woelen bij
2500 K.\'Met 8000 K. wordt permanent gefaradiseerd, 240 sec. na
het begin der registratie.

na 400 sec. woelen begint de doorstrooming met gitaline-digitaleine
6 cc. op 600 cc. LocKE-RiNGER\'sche oplossing (10 :1000).
na 180 sec. doorstrooming: A woelt freq. V ± 155 p. min. on-
regelmatig.

na 880 sec. doorstrooming: A woelt froq. V ± 120 p. min. on-
regelmatig. V contracties zijn grooter
* geworden.

na 500 sec. doorstrooming: A woelt freq.\'V ± 126 p. min. on-
regelmatig, daarna worden V contrac-
ties zeer veel grooter.
na 690 sec. doorstrooming: A woelt freq. V ± 204 p. min.
na 820 sec. doorstrooming: A Avoelt freq. V ± 228 p. min.
na 1200 sec. doorstrooming: A woelt freq. V ± 220 p. min.
na 1450 sec. doorstrooming: A woelt freq. V ± 240 p. min.
na 1640 sec. doorstrooming: A woelt freq. V 204 p. min.; er komt

alternans van de kamer,
na 2060 sec. doorstrooming: A woelt freq. V 96 p. min. de kamer-
contracties worden kleiner,
na 2100 sec. doorstrooming: A woelt freq. V 114 p. min.

Ophouden met de doorstrooming van digitalis en met de per-
manente faradisatie; dan is freq. V ± 192 p. min. voorkamer on-
regelmatig. 70 sec. na het ophouden is freq. A en V 144 p. min.

Er is in 2100 sec. doorgestroomd 600 co. gitaline-digitaleine-
RiNOEn-oplossing.

Wanneer we weer de kamerfrequentio in een curve weergeven
vinden we kromme LXXV van fig. 9.

We zien ook hier de gunstige werking op de verzwakte spier
optreden door do frequentiedaling bij b\'. De top dio in proef LXXIV
de verbetering van de A—V geleiding aangaf, ontbreekt thans.
Na c\' zien we een geweldige toename in de frequentie optreden.
De eenigst mogelijke verklaring hiervan is, dat bij c\' de toxische
werking op de spier begint (voor een gunstige werking op den bundel
komt do froquentietoename te laat: zie proef LXXIV).

Do toxische werking op don A—V bundel begint veel later, bij
d\'; dan ontstaat or block.

Do toxische werking op de spier zien wo ook in proef LXXIV
maar in veel geringeron graad, wat to verklaren is door het grooto
verschil in doseering van de digitalis. In de volgende proovon waarin
het digitalisgehalte nog grooter is, zullen we dit toxische stadium
woer eerder zien komen.

Geïsoleerd konijnenhart. LANOENDORFF-preparaat. Temperatuur
38,5—39 graden Celsius. Beginfrequentie: 195 per minuut.

Eerste effect bij 1500 K; woelen bij 2500 K, waarmee permanent
gefaradiseerd wordt, 250 sec. na het begin der registratie.

na 290 sec. woelen is frequentie V ± 204 p. min.; kamercontrac-
ties klein en zeer onregelmatig.
Omgesteld op gitaline-digitaleine 16 cc.: 1000 cc. Locke-Rinoer.

na 240 sec. doorstrooming: A woelt; freq. V 198 p. min.; kamer-
contracties duidelijk grooter.
na 370 sec. doorstrooming: A woelt; freq. V 246 p. min.
na 420 sec. doorstrooming: A woelt; freq. V ± 264 p. min.
na 520 sec. doorstrooming: A woelt; V veel regelmatiger freq. ±

na 560 sec. doorstrooming: A woelt; freq. V ± 252 p. min.
na 700 sec. doorstrooming: A woelt; freq. V ± 228 p. min.
na 850 sec. doorstrooming: A woelt; V vertoont duidelijke alter-
nans; freq. ± 270 p. min.
na 970 sec. doorstrooming: A woelt; V contracties zeer klein en

frequent (± 312 p. min.),
na 1110 sec. doorstrooming: A stilstand; V onregelmatig, freq. ±

102 p. min. Iedere contractie bestaat
uit 3 kleinere,
na 1200 sec. doorstrooming: V stilstand in systole.

Doorgestroomd is 350 cc. oplossing (5,6 cc. gitahne-digitaleine)
De frequentiecurve van de kamer in deze proef is opgeteekend
in fig. 9 LXXVL \'

We zien hierin een kortdurende periode waarin de kamerfrequentie
ongeveer dezelfde blijft, terwijl de contractiegrootte toeneemt.

Daarna stijgt de frequentie sneltot hoogere waarden en eindigt
wanneer de kamer gaat woelen.

woelen bij 3000 K, waarmee permanent gefaradiseerd wordt,
250 sec. na het begin der registratie.

na 270 sec. woelen omgesteld op gitahne-digitaleine 16 cc. op
1000 cc. LocKE-RiNGER-oplossing.

en zeer onregelmatig,
na 590 sec. doorstrooming: A woelt, freq. F ± 186 p. min. V

contracties zijn iets regelmatiger,
na 700 sec. doorstrooming: A woelt, freq. F ± 192 p. min. soms

duidelijke alternans.
na 880 sec. doorstrooming: A woelt, freq.V ± 180 p. min. V con-
tracties worden steeds kleiner,
na 1070 sec. doorstrooming: A woelt, freq. V i 168 p. min. on-
regelmatig.

Het frequentieverloop van de kamer, in een curve voorgesteld,
geeft volgende lijn: fig. 9 LXXVII.

We zien hierin geen frequentiedaling m het begin der digitalis-
werking, maar direct een toename, gevolgd door een langzame
dahng in het intoxicatiestadium.

Wanneer we nu de frequentiecurven van de vier proeven in een
schema vastleggen, krijgen we fig. 9.

Figuur 9. Curven van de frequentieverandering van de kamer van het geïsoleerde
konijnenhart tijdens permanente faradisatie van de voorkamer, onder invloed van do
doorstrooming met digitaleine-gitaline; de concentratie hiervan bedroeg in
proef LXXIV 4 cc. : 1000 cc. LocKE-RiNOEB\'sche-vloeistof.
LXXV 10 cc. : 1000 cc.
LXXVI 16 cc. : 1000 cc.
.. LXXVII 10 cc. : 1000 cc.

Hieruit zien we direct, dat de gunstigste werking (daling van de
frequentie) verkregen wordt bij de Ucinstc doseering en dat het
moment waarop het toxische stadium begint, sterk afhankelijk is
van de digitalis-concentratie.

In geen der vier proeven had digitalis eenig effect op het woelen
van de voorkamer zelf.

De methode waarop deze proeven gedaan zijn, is uitvoerig ver-
meld op blz. 12. We willen nog afzonderlijk vermelden, dat de per-
manente faradisatie eerst begon nadat van te voren een prikkelings-
serie gedaan was; de tijd die verliep van het begin der proef tot aan
de permanente faradisatie, is bij de proeven zelf aangegeven. Boven-
dien werd de faradisatie eenigen tijd voortgezet, voordat met het
instroomen van digitalis begonnen word. Dit is van belang voor
de digitahswerking. Immers, zooals Cushny heeft aangetoond (zie
bladz. 80) komt de digitahswerking in het experiment de klinische
werking meer nabij, wanneer het hart in ongunstigen voedingstoe-
stand gebracht is. Door permanente faradisatie te gebruiken, in
plaats van één prikkelingsserie te doen vóór de digitaUs-instrooming
en één erna, hebben we getracht de klinischo werkelijkheid meer
nabij te komen. Dat we het hart werkelijk in slechter toestand ge-
bracht hebben, blijkt wel uit de dosis letalis in onze proeven. Wo
gebruikten als digitaHspreparaat ^ % digitalis-infuus on lieten dit
zeer langzaam (ongeveer 1 cc. per min.) in do vona saphena instroo-
men. De gewono dosis letaHs hiervan is 21 cc. per Kilogram hchaams-
gewicht.

Wo willen oerst do prooven afzonderlijk vermelden en daarna
het resultaat vergelijken.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,7 KG. Kunstmatige adem-
haling met aothornarcoso. Bij openknippen van hot pericard is in
het rechter hartoor goknipt; dit is terstond gohocht.

Eerste effect bij 1000 K; woelen bij 2500 K, waarmee permanent
gefaradiseerd wordt, 840 sec. na het begin der registratie.

Na 180 sec. woelen is de frequentie V ± 810 p. min. zeer onregel-
matig. Daarna intraveneus instroomen van ^ % digitalis-infuus.

Daarna worden V-contracties veel kleiner en tenslotte stilstand
van A en V na 1540 sec. en 80 cc. infuus.

In deze proef moeten we bij de beoordeeling rekening bouden
met het bloedverlies bij de proefopstelling. We zien een geleidelijke
daling van de kamerfrequentie, maar deze is bij lange niet zoo sterk,
dat de beginfrequentie bereikt wordt. De voorkamer is van woelen
in fladderen overgegaan, tijdelijk, want na langere digitahsdoor-
strooming treedt het woelen opnieuw op, in het toxische stadium.

Kattenhart in situ. Gewicht kat, 1,25 KG. Kunstmatige adem-
haling — aethernarcose.

Permanente faradisatie met 2250 K, later met 2500 K, 900 sec.
na het begin der registratie.

Na 120 sec. woelen is freq. V gemiddeld 216 p. min. zeer onregel-
matig. Daarna intraveneus instroomen van ^ % digitalis-infuus.

De instrooming van het infuus was in deze proef langzamer dan
in de vorige. We zien in het begin een kolossale frequentiedaUng
optreden, gevolgd door een belangrijke toename. De daling gaat nu
ver beneden do beginfrequentie. Gelijktijdig hiermee treedt voorka-
mer fladderen op.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 8,15 KG. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose.

bij 2750—3000 K, waarmee permanent gefaradiseerd wordt, 410 sec.
na het begin der registratie.

Na 330 sec. voorkamerwoelen is freq. V ± 270 p. min.
Intraveneus instroomen van digitalisinfuus.

quentieafname optreden, die tot beneden de beginfrequentie gaat.
De afname gaat echter veel geleidelijker en treedt later op dan in
proef A Xlla.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,25 KG. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose. Nn. vagi doorgesneden. Daarna is de
frequentie 220 p. min.

Eerste effect bij 1000 K. Wc^en bij 1750 K, waarmee permanent
gefaradiseerd wordt, 590 sec. na het begin der registratie.

Na 170 sec. voorkamerwoelen is freq. V 312 p. min. De voor-
kamer woelt partieel met contracties ertusschen door.

Het woelen in den aanvang van deze proef was slechts partieel,
reeds na 3 cc. digitalisinfuus hield het woelen geheel op en was er
4 : 3 rhythme, dat spoedig overging in een zeer onregelmatig 1 :1
rhythme. Na 19 cc. infuus is het rhythme geheel regelmatig; spoedig
daarop begint reeds het intoxicatiestadium, het eerst van de voor-
kamer, daarop volgt dat van den bundel, waarbij er dissociatie is
tusschen voorkamer en kamer en tenslotte stilstand van voorkamer
en kamer in systole.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,8 KG. Kunstmatige ademhaling
met aethernarcose. Nn. vagi doorgesneden. Daarna is de frequentie
230 p. min.

Eerste effect bij 1000 K. Woelen bij 1500 K, versterkt tot 1750 K,
waarmee permanent gefaradiseerd wordt, 200 sec. na het begin der
registratie.

In deze proef zien we het voorkamerwoelen vrij spoedig ophouden
en plaats maken voor een tachycardie. Een regelmatig 1 :1 rhythme
wordt niet bereikt; wel wordt het kamerrhythme na 25 cc. infuus
geheel regelmatig, maar dan slaat de kamer in haar eigen rhythme.

De dosis letalis van het infuus was 21 cc. per KG. lich. gew. In
onze proeven zonder vagusdoorsnijding was deze resp. 11,1 cc.,
14 cc. en 10,8 cc. en in de proeven met vagusdoorsnijding 15,5 cc.
en 11,6 cc., ergo belangrijk minder. Hieruit blijkt, dat het hart door
de permanente faradisatie belangrijk geleden heeft.

Vergelijken we de verandering in de kamerfrequentie tijdens het
woelen onder invloed van digitalis in deproevenzonderen met vagus-
doorsnijding, (zie fig. 12), dan zien we in alle proeven zonder vagus-
doorsnijding direct een frequentie-afname optreden, die we aan een
werking op het vaguscentrum moeten toeschrijven en aan een wer-
king op de door faradisatie verzwakte spier. De afname kan zeer
belangrijk zijn, zooals in proef A Xlla of geringer, als in proef A
XIII; dit hangt geheel af van de omstandigheden, waarin het hart
verkeert, van de meerdere of mindere kracht van de spier, de werking
op de geleiding, etc.

Figuur 12. Curven van de frequentieverandering van de kamer van hot katten-
hart in situ tijdens permanente faradisatie van de voorkamer, onder invloed van de
intraveneuze instrooming van 14 % digitalisinfuus.

Men lette op de frequentietoename in het begin van de instrooming in de proeven
met vagusdoorsnijding (A XVIa en A XVII).

De frequentie-afname kan zoo te danken zijn aan een werking
op den n. vagus, een locale werking op den sinus, een werking op
de spier (contractiliteit);in latere stadia komt hier nog een blockeering
van de A—V geleiding bij.

In de proeven met vagusdoorsnijding zien we eerst een lichte fre-
quentietoename, die we aan een verbetering van de geleiding kun-
nen toeschrijven, welke nu niet door de werking op het vaguscentrum
gemaskeerd wordt. Daarna volgt een geleidelijke afname van de

frequentie. Deze frequentiedaling kan niet toegeschreven worden
aan een hoogeren graad van block tengevolge van de frequentie-
vermeerdering van de woelbewegingen, daar de voorkamers in onze
beide proeven met vagusdoorsnijding ophouden te woelen. De daling
is dus toe te schrijven aan een werking op de spier of aan een werking
op den A—V bundel of aan beide. De werking op de spier is zoo
manifest, doordat deze door de permanente faradisatie verzwakt is.
Cushny 36) zag in zijn proeven eveneens frequentiedaling na uit-
schakeling van den n. vagus met atropine.

De totale toxische werking op den bundel komt in onze proeven
veel later voor den dag en heeft een stijgen van de kamerfrequentie
tengevolge door de verhoogde prikkelbaarheid van de tertiaire
centra. Bovendien kan dezo frequentiestijging nog haar oorzaak vin-
den in een bloeddrukstijging, die nu niet door de vaguswerking
geremd wordt.

Merkwaardig is, dat in do proeven met vagusdoorsnijding het
voorkamerwoelen ophoudt, terwijl dit in de proeven zonder vagus-
doorsnijding niet het geval was, en waarbij hoogstens (althans in
het therapeutische stadium) boezemfladderen bereikt werd. Do ver-
klaring hiervan is waarschijnlijk to zookon in de vagusdoorsnijding.
Immers wanneer de vagus niet doorgesneden is, komt hot in het
begin van do digitahswerking tot een prikkohng daarvan, waardoor
de A—V geleiding ongunstig wordt beinvloed, tengevolge waarvan
liet woolon blijft bestaan.

Een afbeelding van een digitalisproef op het kattenhart in situ
zonder en met vagusdoorsnijding vindt men resp. in fig. 10 en 11
aan \'t einde van hoofdstuk IV.

In dezo proeven werd gebruik gemaakt, van een gekristalliseerd
g-strophantino (ïhoms) in locke-rinoeirsche vloeistof. De con-
centratie wisselde nogal in do verschillende proeven en we zullen
haar daarom afzonderlijk vermelden.

Er werden twee series proeven genomen en wel één serie proeven
met periodieke prikkeling (methode a 1 blz. 11) en één serie met
permanente^faradisatie (methode a 2 blz. 12).

De eerste serie bestond uit 6 proeven. De concentratie g-strophan-
tine bedroeg in deze proeven:

Wanneer we het resultaat van de strophantinewerking kort
samenvatten, krijgen we het volgende overzicht:

„ 1000 cc.
„ 1000 cc.
„ 1000 cc.
„ 1000 cc.
„ 1000 cc.
van de strophantinewerking

Evenals bij alle proeven op het geisoleerde hart moeten we ook
hier ermee rekening houden, dat de frequentie in het verloop van
de proef daalt. Daarom is in onderstaande tabel de beginfrequentie
aangegeven, daarna de frequentie na de faradische prikkeling; in
de derde kolom is vermeld de tijd gedurende welken de strophantine-
oplossing is ingestroomd zonder dat er gefaradiseerd werd en in de
vierde kolom is aangegeven de frequentie na dien instroomingsduur.

Wanneer we deze getallen vergelijken, moeten we concludeeren,
dat — zoo er eenige frequentiedaling na de strophantine-instrooming

optreedt, deze in ieder geval zeer gering is en met eenige waarschijn-
lijkheid alleen te verklaren is door den duur van de proef. Dit komt
des te meer uit, wanneer we die daling vergelijken met de frequentie-
afname die we in onze chinidineproeven vonden, waar een frequentie-
vermindering van 50—60 slagen per minuut werd waargenomen.

Wanneer we het effect van strophantine op de contractiegrootte
nagaan, moeten we erop letten in welk stadium van de werking
we deze bepalen. In het voor deze onderzoekingen alleen in aanmer-
king komende therapeutische stadium zien we in onze proeven de
contractiegrootte:

in proef LXII: van A iets, van V sterk toegenomen.
LXIII: van A on V sterk toegenomen.
LXIV: van A iets, van V sterk toegenomen.
LXV: van A en V sterk toegenomen.
LXVI: van A en V toegenomen.
LXXI: van A en V toegenomen.
In al onzo prooven is er dus een toename van do contractiegrootto,
dio aan de kamer meestal sterker tot uiting komt dan aan do voor-
kamer.

Evenals in de chinidineproeven, hebben we ook in deze proovon
bepaald de stroomsterkte (uitgedrukt in Kronecker eenheden),
waarbij het eerste effect optrad (extrasystolon of tachycardie) on
die, waarbij hot woolen verkregen werd; vervolgens werd hetzelfde
gedaan nadat strophantine korter of langer tijd had doorgestroomd.
In sommige gevallen hebben wo nog een prikkelingssorio gedaan
in het toxische stadium van do strophantinoworking. In proef LXIV
waarin do strophantinoconcentratio zeor hoog was, word het toxische
stadium bereikt, nog voordat wo oen prikkolingsserio haddon kunnen
nomen, zoodat wo in dio proef alleen de prikkelbaarheid in hot
toxische stadium hebben kunnen nagaan. We vonden:

In alle proeven zien -we dus, dat het woelen bereikt wordt, zoowel
in het toxische als in het therapeutische stadium met ongeveer de-
zelfde stroomsterkte, waarmee voor de strophantinedoorstrooming
de voorkamer tot woelen gebracht werd. Ook de prikkeldrempel
voor het eerste effect verandert nagenoeg niet, en is alleen in het
toxische stadium iets lager, wat misschien berust op geleidings-
stoornissen in den A—V bundel.

De invloed van strophantine op de geleiding wordt pas merkbaar
in een zeer laat stadium. In de proeven waarin het toxische stadium
bereikt werd, trad totaal of partieel block op. Bij de beoordeehng
hiervan moeten we voorzichtig zijn, want er kan eon dissociatie
tusschen voorkamer en kamer optreden, voordat er sprake is van
een beschadiging van den bundel. (Zie v. Egmond

In de verdere stadia van de strophantinewerking vonden we
eveneens alle bekende intoxicatieverschijnselen als groepvorming,
tachycardie, stilstand van voorkamer of kamer, die echter hier buiten
beschouwing gelaten worden. Alleen willen we erop wijzon, dat in
een onzer proeven (LXIV) de groepvorming verdween tijdens de
faradisatie en plaats maakte voor een tachycardie. Een analoog ver-
schijnsel is door Cushny beschreven bij het hart in situ.

De dosis strophantine waarmee in onze proeven tenslotte hart-
stilstand werd verkregen, bedroeg in proef LXIII 0,8 mGr., in proef
LXIV 0,4 mGr., in proef LXV 0,6 mGr., in proef LXVI 0,8 mGr.

Een viertal proeven op het geisoleerde konijnenhart werd geno-
men om de werking van strophantine na te gaan bij permanente
faradisatie, nadat vooraf bepaald waren het eerste effect voor de
faradisatie en de woeldrempel. Een kort verslag van elk der proeven
volgt hieronder; een afbeelding vindt men in fig. 18.

Geisoleerd konijnenhart-LANOENDORFFpreparaat. Temp. door-
stroomingsvloeistof 84—36° C.

Beginfrequentie 120 p. min. Eerste effect bij 2000 K. Woelen bij
4000 K., waarmee permanent gefaradiseerd wordt. De kamerfre-
quentie is tijdens het voorkamerwoelen ± 144 p. min.

daarna vertoont de kamer groote
contracties, afgewisseld door vele
kleine; gemiddelde frequentie 144 p.
min.

Na 610 sec. doorstrooming is er 480 cc. strophantinooplossing
doorgestroomd. Dan wordt uitgewasschen met LocKE-RiNOER\'sche
vloeistof.

Geisoleerd konijnenhart-LANOENDORFFpreparaat. Temp. door-
stroomingsvloeistof 86—37° C.

Daarna uitwasschen met LocKE-EiNOER\'sche vloeistof, terwijl de
faradisatie voortduurt. De voorkamer begint na 120 sec. te woelen;
de kamer begint na 980 sec. plotseling te kloppen, onregelmatig.

Na 1200 sec. uitwasschen wordt de faradisatie gestaakt. Er komt
dan 1 : 1 rhythme, freq. 126 p. min., langzaam dalend tot 108 p.min.

Vervolgens wordt opnieuw een prikkelingsserie gemaakt: eerste
effect bij 1500 K; woelen bij 3000 K, hierbij onregelmatige kamer-
werking.

Opnieuw omgesteld op g-strophantine: er ontstaat spoedig block.
A- en V-contracties worden belangrijk grooter en onregelmatig.
Eerste effect.dan bij 1000 K; woelen bij 2000 K; tijdens het woelen
klopt V regelmatig, langzaam.

Opnieuw stilstand van V in systole na 840 sec. doorstrooming
(doorgestroomd 250 cc. strophantine-oplossing).

Geisoleerd konijnenhart-LANOENDORFFpreparaat. Temp. door-
stroomingsvloeistof constant 86,5° C.

Beginfrequentie 160 p. min. Eerste effect bij 2000 K. Woelen bij
2500 K. Met 3000 K wordt permanent gefaradiseerd.

Daarna wordt de strophantine uitgewasschen met Lockb-Ringer\'-
sche vloeistof, terwijl er niet gefaradiseerd wordt.

Nu wordt opnieuw een prikkelingsserie gemaakt tijdens de door-
strooming van eenvoudige LocKE-RiNOER\'sche vloeistof.

Eerste effect bij 1000 K. Woelen bij 2500 K. De kamer klopt
hierbij zeer onregelmatig. Frequentie daarna 110 p. min. Vervolgens
opnieuw doorstroomen van de strophantine-oplossing:

Na 90 sec. doorstrooming zijn A- en V-contracties veel grooter,
frequentie 95 p. min.

Eerste effect bij 1000 K. Woelen bij 2500 K, hierbij kamerwerking
zeer onregelmatig.

Geisoleerd konijnehart-LANOENDORFFpreparaat. Temp. door-
stroomingsvloeistof 36\'\',5—37° C.

Na 440 sec. voorkamerwoelen wordt doorstroomd met g-strophan-
tine (0,8 mGr. op 600 cc. L—R).

Wanneer wo het resultaat van dezo vier prooven nagaan, dan
zien we dat het voorkamerwoelen blijft bestaan tijdons de strophan-
tine-doorstrooming. Alleen in proof LXIX treedt tijdelijk eon tachy-
systolie van voorkamer on kamer op in oon stadium van de strophan-
tinewerking, dat grenst aan hot begin van het toxische, immers 60
sec. lator troodt roods de kamoralternans op.

De onregelmatige kamerwerkzaamheid blijft eveneens gedurende
liet therapeutische stadium bestaan, al worden de kamorcontracties
in alle prooven voel regolmatigor. Wol zien wo in proef LXIX do
kamer de voorkamertachysystolio volgen en worden de kamor-

contracties in proef LXX regelmatig na 460 sec. strophantinedoor-
strooming, maar in beide gevallen zijn we op de grens van het thera-
peutische en het toxische stadium, op een oogenblik dus, waarop
de toxische werking van strophantine op de automatie tot uiting
komt; dan zien we volledige regularisatie van het kamerrhythme
optreden.

Wanneer we, evenals we voor digitalis gedaan hebben, de kamer-
frequentie tijdens het voorkamerwoelen en de strophantinewerking
in de vier proeven in een curve vastleggen, krijgen we onderstaande
figuur.

proef LXVII 0,6 mGr.
LXIX 0,8 mGr.

LXX 0,8 mGr.
LXXIII 0,8 mGr. : 600 cc.

Figuur 14. Curven van de frequentieverandering van de kamer van het ge-
isoleerde konijnenhart tijdens permanente faradisatie van de voorkamer onder
invloed van de doorstrooming met g-strophantine. De concentratie hiervan
bedraagt in:

We zien hierbij in 8 van de 4 proeven een verhooging van de
frequentie in het begin van de strophantine-inwerking. Deze ver-
hooging is waarschijnlijk toe te schrijven aan een verbetering van
de A—V geleiding.

Daarna treedt in alle proeven een sterke frequentiedaling op.
Deze is van des te meer beteekenis, waar we gezien hebben, dat de
kamerfrequentie bij normaal rhythme van het geisoleerde hart onder
invloed van strophantine practisch niet verminderde. Bovendien is
de dahng vrij aanzienlijk en gaat in alle proeven zelfs verder dan
de beginfrequentie. De verklaring van deze frequentie-afname moet
gezocht worden in het feit, dat de digitalislichamen speciaal op het
verzwakte hart werken, zooals ook door Cushny is aangetoond
(zie blz. 79). De permanente faradisatie in onze proeven blijkt het
hart voldoende te verzwakken om dit therapeutisch effect van
strophantine te demonstreeren.

In onze proeven duurt het therapeutisch stadium slechts kort,
daar we een hooge strophantine-concentratie gebruikten. Het op-
treden van het toxische stadium manifesteert zich in alle proevon
door een sterke frequontiotoename, die gepaard gaat mot een kleiner
worden van de contracties en dikwijls met oen kameralternans. De
kamerfrequontie neemt tenslotte zoo toe, dat or woelen optreedt,
gevolgd door kamerstilstand.

In 8 prooven hebben we getracht de strophantine weer uit to
wasschen. Dit blijkt zeer makkelijk to gaan, zelfs wanneer de faradi-
satie met dezelfde sterkte wordt voortgezet.

In proef LXVII blijkt, dat na uitwasschen van de strophantine
en ophouden met do faradisatie, de frequentie dezelfde is als aan het
begin der proef.

In proef LXIX is dit niot hot geval on is do frequentie belangrijk
lager, evenals in proof LXX. Bovendien blijkt het hart nog veol
gevoeliger to zijn voor strophantine, want or ontstaat spoedig block.
Aan het optreden van block in proof LXIX is het to danken, dat er
bij de hernieuwde faradischo prikkelingsserie een lagere waarde voor
bot eerste effect en voor den wooldrempol gevonden wordt dan vóór
de herhaalde strophantino-doorstrooming; daarbij zien we in proef

LXIX tijdens het voorkamerwoelen tenslotte weer een regelmatige
kamerwerkzaamheid optreden; in proef LXX vinden we geen thera-
peutisch effect meer.

In beide laatstgenoemde proeven zien we de contractiegrootte bij
de hernieuwde strophantine-doorstrooming opnieuw sterk toenemen.

Voor de methode, waarop we deze proeven gedaan hebben ver-
wijzen we naar blz. 12.

Er zijn 5 proeven verricht (A III—A VII); in proef A III hebben
we 0,1 mGr. g-strophantine in 55 sec. intraveneus ingespoten. In
de andere proeven hebben we de strophantine opgelost in 45 cc.
physiol. NaCl-opIossing en deze langzaam laten instroomen, ongeveer
1 cc. per minuut.

De hoeveelheid strophantine wisselde naar het gewicht van de
kat: er werd 0,14 mGr. strophantine per KG. lichaamsgewicht in
45 cc. physiologische NaCl-oplossing opgelost.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,57 KG. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose.

Beginfrequentie 244 p. min. Eerste effect bij 1500 K. Woelen bij
2750 K., waarmee permanent gefaradiseerd wordt. De faradisatie
wordt zeer lang voortgezet. Daarbij blijft de kamerfrequentie schom-
melen gedurende langen tijd tusschen 260 en 240 p. min. Tenslotte
wordt het voorkamerwoelen zeer klein en daalt de kamerfrequentie
tot 190 p. min.

Na 4170 sec. woelen Avordt 0,1 mGr. strophantine intraveneus
ingespoten in 55 sec.

V 126 p. min. De ventriculaire extra-
systolen blijven bestaan maar zijn min-
der talrijk dan tijdens de faradisatie.

In deze proef zien we bij het inspuiten van een groote dosis stro-
phantine ineens, het voorkamerwoelen ophouden. De kamerfrequentie
daalt zeer sterk. De contracties worden grooter.

Het verdere verloop van de strophantinewerking hebben we uit-
voerig vermeld, omdat in dezo proef de toxische werking op het
geleidingssysteem zoo scherp tot uiting komt in de volgorde, waarin
dat systeem aangetast wordt. Na 190 sec. immers zien we do voor-
kamerfrequentie van 240 p. min. vallen op 120 p. min. Do verklaring
hiervan ligt in het optreden van sino-aurioulair block.

Na 800 sec. verliest de voorkamer do prioriteit en ontstaat er
Tawara-rhythme, waarbij van do 4 kamorcontracties or 3 naar de
voorkamer geleid worden, terwijl na 660 sec. ventriculaire extrasys-
tolen optreden, dio niet naar de voorkamer worden voortgeleid,
omdat zo buiten het geleidingssysteem vallen, terwijl de andore
kamercontracties wel door een voorkamercontractie gevolgd worden.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,6 KG. Kunstmatige ademhahng
met aethernarcose.

Na 1120 sec. voorkamerwoelen intraveneus instroomen van g-stro-
phantine (0,86 mGr. op 45 cc. physiol. NaCl-opl.).

In deze proef zien we het voorkamerwoelen ophouden ongeveer
gelijktijdig met het regelmatig worden van de kamer. Er ontstaat
eerst partieel woelen, later zelfs 1 : 1 rhythme, maar dan is het
toxische stadium bereikt. Het regelmatig worden van de kamor na
1250 sec. instrooming is waarschijnlijk niet afhankelijk van geleidings-
stoornis in den bundel, wel van een automatie van de kamor; hier-
voor pleit, dat er in dat stadium wel voorkamercontracties zijn,
die echter onregelmatig optreden, terwijl later na 2280 sec. een regel-
matig 1 ; 1 rhythme optreedt. Waarschijnlijk moet dit rliythme
berusten op een prioriteit van do kamer, zoodat het atrium antwoordt
op de ventrikolcontracties, die door den bundel in omgekeerde
richting geleid worden. We zijn dan in het toxische stadium van
de strophantinewerking.

De contractiegrootte van voorkamer en kamer verandert in het
therapeutische stadium vrijwel niet.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 1,85 KG. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose.

Met 3250 K. wordt permanent gefaradiseerd.
Na 520 sec. voorkamerwoelen is freq. V ± 220 p. min. (de woel-
freq. van A is ± 440 p. min.).

Daarna intraveneus instroomen van g-strophantine (0,26 mGr. op
45 cc. physiol. NaCl-opL).

Bij het faradiseeren met een stroomsterkte van 3250 K wordt
het woelen niet geheel bereikt, maar ontstaat er een tachysystolie
van een zeer hooge frequentie, die de kamer met een 2 : 1 rhythme
kan volgen; Avel zijn de kamercontracties niet regelmatig.

IS echter het begin van het toxische stadium bereikt, wat bhjkt
mt de toename in frequentie van de kamer en het optreden van
voorkamerwoelen. We zien, dat strophantine in het therapeutische
stadium de tachysystolie niet doet overgaan in voorkamerwoelen
en evenmin in staat is een geheel normaal rhythme te bewerken,
ofschoon een regularisatie wel duidelijk is.

Gedurende het geheele therapeutische stadium blijft de contractie-
grootte van de kamer onveranderd.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,2 KG. Kunstmatige ademhaling
met aethernarcose.

Na 760 sec. voorkamerwoelen: intraveneus instroomen vang-stro-
Phantine (0,31 mGr. op 45 cc. physiol. NaCl-opl.).

Bij het begin van de proef is er duidelijk voorkamerwoelen. Dit
houdt langzamerhand op onder invloed van strophantine. Na 1380
sec. is het kamerrhythme regelmatig, terwijl de voorkamer nog on-
regelmatig is. Ook in deze proef krijgen we het 1 : 1 rhythme, even-
als in proef A IV, in het begin van het toxische stadium, waarbij
de mogelijkheid niet is uitgesloten, dat de kamer de leiding heeft.
Direct daarop wordt het toxische stadium veel duidelijker door do
zeer markante groepvorming van de voorkamer.

De grootte der kamercontracties blijft in het therapeutische
stadium nagenoeg onveranderd.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 1,5 KG. Kunstmatige ademhaling
met aethernarcose.

In deze proef zien we spoedig de woelbewegingen van de voor-
kamer trager en langzamer worden; tot een gecoördineerde contractie
komt het niet. De kamerwerkzaamheid wordt regelmatig wanneer
or nodaal-rhythme ontstaat.

De contractiegrootto van de kamer blijft langen tijd dezelfde, ook
nadat de kamerwerkzaamheid regelmatig geworden is. De toxische
werking op do kamer komt laat tot uiting, nadat de voorkamer
stilstaat. In alle proeven zien we stilstand of woelen van de voor-
kamer eerder optreden dan van de kamer.

Wanneer we het resultaat van de strophantinewerking in deze
vijf proeven nagaan (in proef A III werd 0,1 mGr. strophantine
ineens geinjiceerd) dan zien we hot voorkamerwoelen duidelijk op-
houden in proef A III en proef A VI; in proef A V blijft de tachy-
systolie lang bestaan en gaat in het begin van het toxische stadium
over in woolen; in proof A IV en A VII worden de woelbewegingen
"Wel trager, maar blijven bestaan tot aan het stadium, waarin de
voorkamer de leiding verliest.

In alle proeven zien we de kamerwerkzaamheid regelmatig worden
en wel op een moment, waarop de voorkamer nog onregelmatig
klopt, maar tevens aan de grens van het toxische stadium. Het
regelmatig worden van de kamer benist dus daarop, dat de kamer
onafhankelijk van de voorkamerimpulsen klopt. Soms treedt hierbij
nodaalrhythme op, soms volgens de atriumcontracties na de kamer-
contracties.

Wanneer we de kamerfrequentie in deze proeven in een schema
vastleggen, krijgen we onderstaande figuur:

Figuur 16. Curven van de frequentieverandering van de kamer van het katten-
hart in situ bij permanente faradisatio van de voorkamer onder invloed van do intra-
veneuze instrooming van g-strophantine.

In proef A IV, A V, A Vlen A VII bedroeg de concentratie van de strophantine
0,14 mGr. per KG. lich. gew., opgelost in 45 cc. physiol. NaCl-opl. Van deze oplossing
stroomde ongeveer 1 cc. per minuut in.

In alle proeven is constant aanwezig een belangrijke frequentie-
daling, lang voor het optreden van het toxische stadium. Deze
daling geschiedt des te sneller, naarmate er een grooter hoeveelheid
strophantine per tijdseenheid instroomt: in proef A III, waarin
Ojl m.Gr. strophantine ineens geinjiceerd werd, is derhalve de
daling het sterkst.

Verder zien we in proef A IV, A VI en A VII in het begin der
strophantinewerking een lichte frequentietoename, die misschien aan
een verbetering van de geleiding te danken is.

In proef A III daarentegen is de frequentietoename afhankelijk
van het optreden van kamerautomatie.

Het toxische stadium treedt ongemerkt op en gaat meestal samen
met een lichte frequentietoename; alleen in proef A V is deze toe-
name belangrijk en uitsluitend te danken aan een werking van stro-
phantine op de automatisch slaande kamer, want het voorkamer-
woelen heeft geen invloed meer, wat blijkt uit de regelmatige kamer-
werkzaamheid; evenmin is het optreden van ventriculaire extra-
systolen de oorzaak.

Een der proeven met strophantine op het kattenhart in situ
met intacte nn. vagi is afgebeeld in fig. 15 aan \'t einde van
dit hoofdstuk.

In een proef werd (A VIII) na het doorsnijden van de nn. vagi
tevens mGr. atropine intraveneus ingespoten. Het bleek echter,
<lat dan het hart in situ de permanente faradisatie zeer slecht ver-
draagt; het dier kroeg door onvoldoende circulatie spoedig verstik-
kingskrampen. Daarom hebben we in alle volgende proeven de
atropine-injectie achterwege gelaten en alleen de nn. vagi door-
gesneden.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 1,62 KG. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose. Nn. vagi doorgesneden.

Na 540 eec. woelen is freq. V ± 210 p. min., onregelmatig.
Intraveneus instroomen van g-strophantine (0,276 mGr. op 45
cc. NaCl-opl.).

Onder invloed van strophantine houdt het voorkamerwoelen op;
tevens ontstaan dan zeer groote contracties van de kamer, waarin
de voorkamerfrequentie kenhaar is. ^

geheel regelmatig, maar is er duidelijk een van elkaar onafhankelijke
werking. Dit wordt duidelijker nog, wanneer na 1400 sec. de voor-
kamer partieel gaat woelen; hiervan ondergaat de kamer niet het
minste effect. Echter worden daarna de kamercontracties merkbaar
in de voorkamer-curve. Er ontstaat partieel nodaal-rhythme.

De contractiegrootte van de kamer wordt bij het optreden van
de trage groepvormige contracties zeer groot; wanneer de kamer
na 820 sec. in eigen rhythme gaat kloppen, blijft de groottetoename
bestaan.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 4 KG. Kunstmatige ademhaling
met aethernarcose. Nn. vagi doorgesneden.

Daarna intraveneus instroomen van g-strophantine 0,66 mGr. op
45 cc. physiol. NaCl-opl.

lijkmatige frequentiedaUng. Het voorkamerwoelen maakt tijdelijk
plaats voor tachysystolie, om in het toxische stadium opnieuw
te beginnen. De kamer wordt regelmatig in den aanvang van het
toxische stadium. Een regelmatig 1 : 1 rhythme treedt ook hier
niet op, evenmin als in de vorige proef.

Kattenhart is situ. Gewicht kat 1,57 KG. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose. Nn. vagi doorgesneden.

woelt
woelt
woelt
woelt

woelt

180
300
480
660

Na 1000 sec. ophouden met faradisatie: A woelt en V woelt.
In deze proef is hot hart dus zeer gevoeUg voor strophantme.
De faradisatie was zeer sterk, maar vergelijken we deze met proef
A VII, dan verklaart dit niet bevredigend het vroegtijdig optreden

heid heeft strophantine niet den minsten invloed gehad. Alleen de
frequentie is belangrijk gedaald. Het optreden van een onregelmatiger
karaerwerking na 180 sec. instrooming kan te danken zijn aan een
verbetering van de A—V geleiding in het begin der strophantine-
werking.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 1,57 KG. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose. Nn. vagi doorgesneden.

Na 120 sec. voorkamerwoelen is freq. V ± 280 p. min. zeor on-
regelmatig. Daarna intraveneus instroomen van g-strophantine
(0,22 mGr. op 45 cc. physiol. NaCl-opl.).

In 21/^ minuut stroomt 27 cc. van de strophantineoplossing in
(in totaal dus 0,18 mGr.).

GO sec. lator is freq. V ± 260 p. min. voorkamerwoelbewegingon
zijn zeer klein.

Na 150 sec. stilstand van do strophantino-instrooming; er is dan
27 cc. ingestroomd.

Na 60 sec. stilstand (dus 210 sec. na het begin dor strophantino-
instrooming): A woolt; froq. V 265 p. min.; kamer slaat regelmatig.

Na 210 sec. stilstand van de strophantine-instrooming: A woelt;
froq. V ± 200 p. min. V rogolmatig.

Na 380 sec. opnieuw instroomen van strophantine (dus 480 sec.
na het begin dor eerste strophantine-instrooming.).

De contractiegrootte van de kamer is in deze proef in het thera-
peutische stadium niet veranderd.

Het resultaat van de werking van strophantine in deze proefreeks
op de onregelmatig slaande kamer is in onderstaande curve weer-
gegeven:

We zien in twee van deze proeven in het begin weer een lichte
frequentietoename, in alle proeven echter spoedig een sterke, snel
optredende frequentiedaling.

Het toxische stadium treedt haast ongemerkt op; somtijds blijft
de kamerfrequentie daarbij onveranderd, somtijds treedt nog een
daling op (proef A X). Een alternans is in deze proeven niet waar-
genomen.

Merkwaardig is de geringe verandering in de contractiegrootte;
alleen als de frequentie zeer sterk daalt (proef A IX) neemt de con-
tractiegrootte toe; in alle andere proeven nooit.

We willen nu eerst vergelijken het resultaat van de strophantine-
proeven zonder en met vagusdoorsnijding:

Het voorkamerwoelen hield op in 2 van de 5 proeven zonder
vagusdoorsnijding, in 2 van de 4 proeven met vagusdoorsnijding.

In alle proeven met intacte vagi wordt de kamerwerkzaamheid
regelmatig op de grens van het toxische stadium; in 2 proeven
vinden we zelfs een 1 : 1 rhythme, maar dit rhythme berust op eei)
retrograde geleiding door den bundel.

In 8 van do 4 proeven met vagusdoorsnijding wordt het kamer-
rhythme regelmatig; echter zien we nooit 1 : I rhythmo.

Gaan we na op welk tijdstip de kamer rogolmatig klopt en ver-
gelijken we de proeven, dio hiervoor in aanmerking komen, dan zien
wo:

Voor zoover wo uit dit geringe aantal prooven oen conclusie mogen
trekken, zien we geen verschil in de totale hoeveelheid strophan-

In de proeven met intacte vagi is een verrassend constant zijn
van deze dosis; in een van de twee proeven met doorgesneden vagi
vinden we dezelfde dosis. A priori zou, volgens de tot nu toe heer-
schende opvatting, te verwachten zijn, dat het rhythme in de proeven
zonder vagusdoorsnijding spoediger regelmatig zou zijn, daar de
vagusprikkeling een slechter worden van de geleiding en daarmee
een spoediger optreden van block veroorzaakt. Men moet echter
niet vergeten, dat het regelmatig worden van het kamerrhythme
onder invloed van strophantine niet zoozeer berust op een block
van den bundel als wel op het overnemen van de automatie door
een lager gelegen centrum.

Wanneer we de letale dosis in de verschillende proeven nagaan,
en aannemen, dat deze voor het normale hart in situ 0,14 mGr.
per KG. lichaamsgewicht bedraagt, vinden we:

De letale dosis in de proeven zonder vagusdoorsnijding is dus
vrij constant en gelijk aan die van het normale hart; daarentegen
is de letale dosis bij vagusdoorsnijding zeer wisselend, zelfs als we
proef A X uitschakelen wegens overgevoeligheid van het hart. Uit
andere ondervinding is bekend, dat bij de helft van de letale dosis
het toxische stadium optreedt; dit klopt dus met do dosis die we
vinden bij het regelmatig worden van de kamerwerking in onze
proeven.

Bij een vergelijking van de curven der frequentiedaling (blz. 118
en blz. 124) zien we, dat deze daling in de proeven met vagusdoor-
enijding veel spoediger komt; de oorzaak is gelegen waarschijnlijk

Figuur 8 a—k. Konijnenhart. L.\\xgesdorff. Doorstrooming met LocKE-RixoKR\'sche vloeistof. Bo-
venste rij: voorkamercontracties; tweede rij: kamercontracties; derde rij: tijd in sec. Temp. 37° constant.
Gedurende de geheele proef wordt permanent gefaradiseerd van rechter hartoor naar den voorkamerwand,

i!l-\'i|l.lilf! f

iyjjwi»

HéMéé«

Fig. 8 a.

mÊÉÊÊÊÊt

Fig. 8 e.

\'flJMIffff hf^i
JdÜiilJjJiiuJIüj

stijgend, door verbetering van de A- V .eïei^T^ l^tlTl ""\'^«elmat.g, freq. 200 p. min., dus weer

kamer zeer onregelmatig; de frequentif is belangrijk ;\'daa d to^ 99 p min XT\'"\'
op de verzwakte kamerspier. Fig. 8f. Xa sec

woelt; de kamerwerkzaamheid is onregelmatig, de frequentfe is 120 n rnfn ï\' voorkamer

kamer zeer veel regelmatiger, frequentie 93 n nl d^ - t . - ^f^\'^troommg: voorkamer woelt,

p. min. Door toenemende werking van digitaL op de T-vTJe^JZ Zd. b f" \'\'
.amer. Een geheel regelmatig kamerrh^ is i^n de. pLf^

Figuur 10a —h. Kattenhart in situ. Nn. vagi intact. Bovenste rij:
voorkamercontracties: tweede rij: kamercontracties; derde rij: tijd in sec.
Permanente faradisatie van rechter hartoor naar voorkamerwand met
een stroomsterkte van K 2500, gedurende het gelieele verloop der proef.

Fig. JOh. Fig. 10 c.

Fiij. 10 tl. Door d(« faradisHti«\' w«)(«ll (l(> voorkamer; do kamer klopt zwr
onregelmatig, friu]. 21(i p. min. Fiij. 10 h. \\\'n% digitulisinfuuH stroomt in-
traveneus in. Na 220 sec. in.strooming (2 cc.): voorkamer woelt grover; th»
kamer klopt onrcgolmutig, frec]. 150 p. min.; er is dus een belangrijke, spoedig
oittrodcnde freciuentiedaling, die aan een werking op den u. vagus te danken
is en aan een werking o]» de doi>r de pcrm-uicnte faratlisatie^ verzwakte spier.
Fi(j. 10 c. Na :H)() sec. cc.): voorkamer fladdert; kamerfnvi, 105 p. luin.
nog onregelmatig. Fig. 10 d. Na 120 sec. (1 cc.); voorkamer fladdert; ka-
merfre<i. 110 j). min., veel regelmatiger. Fig. 10 e. Na 7H() sec. (8.:l cc.):
voorkamer woelt; de kamer slaat onregelmatig, frecj. 1H(! p. niin.; dus belang-
rijke stijging van de kamcrfreepientie. Fiij. 10 j. Na !)()() sec. (11 ec.): voor-
kamer woelt; kamerwerkzaandieid veel regelmatiger, frefj. 15(5 p. min. Fig.
10 g. Na 1 110 sec. (lü cc.): voorkamerstilstand; de kamer kloi>t bijna gehwl
regelmatig. fre<|. 150 p. min. Het toxische stadium van de digitaliswerking
is begonnen. Fig. 10 h. Na 15r)() sec. Voorkamer pulseert, onregelmatig,
groepvorming fretj. 204 p. min.; kamerfre(|. 150 j). min. We zijn thans in liet
toxische stadium van de digitaliswerking. (Jedurende het therapeutische stadiunj
echter blijft het voorkamerwoelen i)estaan, gepaard met een onregelmatige

Figuur 11 a — e. Kattenhart in situ. Nn. vagi doorgesneden. Bovenste rij: voorkamercontracties; tweede rij: ka-
mercontracties; derde rij; tijd in sec. Permanente faradisatie van rechter hartoor naar den voorkamerwand met een
stroomsterkte van K 1750 gedurende het geheele verloop der proef.

Fig. 11 a. Kr is 170 sec. gefaradiseerd: de voorkamer woelt partieel; er is een zeer onregelmatige kamerwerking,
freq. 312 p. min. Fig. 11 b. Yï % digitalisinfuus stroomt intraveneus in. Na 300 sec. (9 cc.) instrooming: sterke
tachycardie van voorkamer en kamer, freq. 330 p. min., zeer onregelmatig. De frequentietoename van de kamer (na een
aanvankelijke, voorafgaande daling tot 288 p. min.) is toe te schrijven aan een gimstige werking van digitalis op de
geleiding, die nu niet door de vaguswerking gemaskeerd wordt. Het voorkamerwoelen is geheel verdwenen (in tegen-
stelling met de proeven zonder vagusdoorsnijding). Fig. 11 c. Na 570 sec. (15 cc.): voorkamer- en kamercontracties
grooter; frequentie van l)eide 280 j). min., onregelmatig. Fig. 11 d. Na 855 sec. (19 cc.): voorkamer en kamer
puLseeren regelmatig, freq. 2ó0 p. min. De contracties van beide zijn veel grooter geworden. We zijn op de grens van
het therapeutische en toxische stadium. Fig. 11 e. Na 1080 sec. (24 cc.): Duidelijke groepvorming van de voor-
kamercontracties; frequentie van voorkamer en kamer 210 p. min.; de contracties van beide worden kleiner.

Ftguur 13 a—C. Konijnenhart. Langekdobff. Doorstrooming met LocKE-RixGER\'sche vloeistof. Bo-
venste rij: voorkamercontracties; tweede rij: kamercontracties;derde rij: tijd in sec. Temp. 36°,5 constant.
Permanente faradisatie met K 3000 gedurende het geheele verloop van de proef.

i\' -\'i r - : ; \' V

Fig. 13 a. Na 320 sec. permanente faradisatie: voorkamer woelt, kamer zeer onregelmatig, freq. ± 126
p. min. Fig. 13 b. Er is omgesteld op g-strophantine (0,8 mGr.: 600 cc." LocKE-RixoER\'-sche vloeistof).
De doorstrooming heeft 300 sec. geduurd: voorkamer woelt; kamer is veel regelmatiger, freq. 96 p. min.;
kamercontracties grooter. Fig. 13 c. Na 530 sec. doorstrooming: voorkamer woelt, kamer is regelmatig,
freq. 174 p. min. De grens van het therapeutische en toxische stadium is bereikt, want 40 sec. later begint

r-T^\'\' ^«ei B^voasto rij: voorkamercontracfios; tweede rij kaTnerconfract.es-

denle nj: t.jd .„ .ec. Lr wonlt pem>ane„. gefaradiseerd va,, rechter hartoor naar .!en voorkarnenvand „,et eon It" ol

l uj De ,ntray,.nouze in>trooming van g-strophantine (O.:}« .„Cr. : -15 pc. XaCI-opl.) in juist hi CO sec-

.fl. b Na 400 seo. .ns.roommg voorkamer woelt; kamer klopt nog onregehn ,tig. freq. 2!)() p. „in (\'iuh iets

ge. ege„ do„r verhetenng van .Ie A-V geleiding „„.Ier invloed van strophantine). F,,"/.; .. L V,u\\ se,-. (H .-c v. lm
n„. dert overgang ...t ta.-hyeard.e; kamer onregelmatig, freq. 24., p. n.in. Fi,. N. ,S40 sec. (12.2 . .■.): voork r

achyc-anhe. frc-.,. : 10 p. mu,.; kamer onregelmatig, freq. 220 p. n.in. Fir,. ló e. Na 1030 .se.-. (16 ec): vo. rkam r.achy U
.Jo p. nnn.; ka„.en..rkzaamhei.l regelmatiger, freq. 180 p. n.in. Fü, Hf. Na 1250 se.-\' (20,4 .-o.): freq. va,

ÏTt i l «»^"P»\'«"\'\'"-- I\'-J- J-U. -Va 1510 sec. (25.2 .-c); voorkamer klopt ..nregelmati.

met voelen; kamer regelmat.g. freq. ir.5 p. min.; kamer slaat onan.ankelijk van de voorkamer. Fir,. 7.7 l. Na 2^) sec\'

ent™ „nwaar de .mpuLs wordt voortgelei.1 naar de voorkamer. Onder invloed van .Ie stropha;.ti..e-in.stro.,nung zien we dus
het rhythme regeln.at.g worden, wat «.e/ l.n.t op het optreden van A-V block, maar op ee.. prikkeling .Ie lagere

in een wat snellere instrooming van de strophantine. De frequentie-
daling van de kamer is in beide proefreeksen ongeveer even groot.
Hieruit valt dus te concludeeren, dat bij het voorkamerwoelen de
werking van strophantine op den n. vagus niet het essentieele is.

In onze proeven op het hart in situ zien we, dat het vooral de
werking van strophantine op de prikkelbaarheid van de lagere
centra (Tawaraknoop of tertiaire centra) is, die het kamerrhythme
regelmatig maakt, en niet de werking op de A—V geleiding.

Wanneer we de werking van digitalis en strophantine in onze
proeven op het geisoleerde konijnenhart vergelijken zien we, dat
beide stoffen in het begin van haar therapeutische werking een fre-
quentietoename van de kamer veroorzaken, die toegeschreven moet
worden aan een gunstige werking op den A—V bundel. In beide
proefreeksen is dit verschijnsel niet constant aanwezig, wat voor
een deel zeker van de doseering afhankelijk is. Bij hoogere digitalis-
doseering zien we namelijk deze frequentietoename niet optreden.

Na deze frequentietoename, en, wanneer deze ontbreekt, direct
bij het begin der doorstrooming met digitalis en strophantine, treedt
een sterke frequentiedaling van de kamer op, dieindedigitalisproeven
40—100, in de strophantineproeven 40—55 slagen per minuut be-
draagt.

Op deze daling volgt in beide proefreeksen een hernieuwde stijging
van de frequentie. In de strophantineproeven gaat deze stijging in
het toxische stadium steeds verder tot kamerwoelen of kamerstilstand
optreedt. Daarentegen volgt in de digitalisproeven op die stijging
in het verdere verloop van het toxische stadium opnieuw een fre-
quentievermindering van do kamer. Deze laatste kan alleen berusten
op een slechter worden van de geleiding. We willen hierbij tevena
op de waarneming van Lewis wijzen, dat de frequentie van de
kamer bij (partieel) block lager wordt, wanneer de voorkamerfre-
quentie toeneemt. Volgens Lbwis kan zoo de kamerfrequentie bij
voorkamerwoelen eveneens lager werden, wanneer de oscillatie-
frequentie van de voorkamer hooger wordt. De frequentieverminde-
ring van de kamer in het toxische stadium van digitalis zou volgens

deze hypothese dus kunnen berusten op een verhoogde oscillatie-
frequentie, maar dit blijft veronderstelling.

VeriTielden we nog, dat de contractiegrootte van de kamer tijdens
het voorkamerwoelen, zoowel in het begin van de digitaHswerking
als ia het begin van de strophantinewerking toeneemt.

In onze proeven op het geisoleerde konijnenhart met permanente
faradisatie is er dus alleen verschil in werking tusschen digitalis
en strophantine in het toxische stadium: door digitalis daalt dan
namelijk de kamerfrequentie, door strophantine stijgt ze. De ver-
klaring hiervan is, dat digitalis meer op de geleiding werkt, strophan-
tine daarentegen op de prikkelbaarheid van de lager gelegen centra.
Een bevestiging hiervan is gelegen in het feit, dat in het begin van
het toxische stadium de kamer in fie digitalisproeven onregelmatig
klopt, dus geen eigen rhythme heeft, terwijl in de strophantine-
proeven de kamerwerkzaamheid wel regelmatig wordt (proef LXIX,
LXX).

In de drie digitalisproeven zien we het voorkamerwoelen blijven
bestaan gedurende het geheele therapeutische stadium, terwijl de
kamer in dat stadium onregelmatig blijft (proof A XII, A Xlla en
A XIII). In het toxische stadium van de digitalisworking blijft het
voorkamerwoelen bestaan in éón proef (A XII); in één proef (A Xlla)
zien we, dat de voorkamer onregelmatig gaat kloppen, terwijl in
proef A XIII stilstand van de voorkamer optreedt. Het is van belang,
dat juist in deze laatste proef alleen do kanierwerkzaamheid in het.
toxische stadium regelmatig wordt.

Wat de strophantineproeven betreft: in het therapeutische stadium
houdt het voorkamerwoelen op in drio van de vijf prooven; in het
toxische stadium houdt het voorkamerwoelen op in vier van de vijf
prooven, terwijl in één proef hot woolen, dat in hot therapeutische
stadium verdwenen was, opnieuw begint. In alle prooven wordt de
kamerwerkzaamheid regelmatig op do grons van het toxische stadium.

De verklaring van dit markante verschil moet weer gezocht
worden in een grootere gevoeUgheid van het geleidingssysteem voor
digitalis. Door digitalis wordt de A—V geleiding (via n. vagus) be-
moeilijkt (dit is volgens onze proeven zeker één van de factoren,
die het woelen in de hand werken), waardoor het voorkamerwoelen
blijft bestaan; gevolg is een onregelmatige kamerwerkzaamheid:
wordt door een toxische digitaUsdosis tenslotte de woelende voor-
kamer tot stilstand gebracht, dan gaat de kamer in een eigen, regel-
matig rhythme kloppen (proef A XIII).

In de strophantineproeven daarentegen treedt het regelmatige
kamerrhythme vèel eerder op, namelijk op de grens van het thera-
peutische en toxische stadium; dit is daaraan te danken, dat stro-
phantine prikkelend werkt op de lager gelegen centra en dezen de
leiding geeft.

Verder willen we er nog attent op maken, dat in de strophantine-
proeven in het eerste begin van het therapeutische stadium een
kleine frequentietoename optreedt, die we aan een verbetering van
de geleiding hebben toegeschreven. Deze frequentietoename ont-
breekt in de digitalisproeven. Ook dit is weer met bovenstaande
theorie te verklaren: door de sterkere prikkelende werking van digi-
talis op den n. vagus wordt de gunstige directe werking op de gelei-
ding gemaskeerd.

We kunnen dus concludeeren, dat digitalis sterker werkt op de
geleiding, bij de proeven op het hart in situ door vagusprikkeling,
bij de proeven op het geisoleerde hart (in het toxische stadium) door
directe werking; dat daarentegen bij strophantine de prikkelende
werking op de lager gelegen centra meer op den voorgrond treedt.

In overeenstemming met bovengenoemde veronderstelling, dat
het de prikkelende werking van digitahs op den n. vagus was, die
de oorzaak was, dat het voorkamerwoelen bleef bestaan en dat de
frequentietoename (door directe verbetering van de geleiding) in
het begin van het therapeutische stadium ontbrak, zijn onze proeven
7net vagusdoorsnijding: immers in deze proeven zien we wèl het

voorkamerwoelen ophouden en zien we eveneens genoemde frequen-
tietoename optreden.

Eveneens is hiermee geheel in overeenstemming het feit, dat in
deze digitalisproeven het kamerrhythme wèl regelmatig wordt op
de grens van het therapeutische en het toxische stadium. De prik-
kelende werking van digitalis op den n. vagus en het daarmee
slechter worden van de A—V geleiding valt nu weg, en dan komt
de prikkelende werking op de lager gelegen centra tevoorschijn.

Zooals te verwachten was, wordt ook in de strophantineproeven
met vagusdoorsnijding het kamerrhythme regelmatig (in één geval,
waarin het hart overgevoehg was, trad bij een kleine dosis strophan-
tine kamerwoelen op).

In schijnbare tegenspraak hiermee is, dat in de proeven op het
geisoleerde hart geen regelmatig kamerrhythme bij de digitalisdoor-
strooming te bereiken was en wèl bij de strophantinedoorstrooming,
terwijl hier toch ook de prikkelende werking van digitalis op den
n. vagus ontbreekt. De verklaring hiervan moet gezocht worden in
het feit, dat het hart in situ met vagusdoorsnijding in heel andere
omstandigheden verkeert als het geisoleerde hart; immers bij het
hart in situ kan na de vagusdoorsnijding de n. accelerans zijn ge-
leiding-verbeterenden invloed doen gelden en daarmee het slechter
worden van de geleiding door een directe werking van digitalis op
den A—V bundel maskeeren. Ook kan het verschil nog te danken
zijn aan de omstandigheid, dat we bij de proeven op het geisoleerde
hart het konijnenhart gebruikten, in de proeven op het hart in situ
daarentegen het kattenhart. Dat de diersoort waarmee geëxperimen-
teerd wordt, van grooten invloed is, leert het onderzoek van IIichaud
die bij het konijnenhart reeds verschil in werking vond tusschen
strophantine en ouabaïne, wolk verschil bij het hondenhart niet
aanwezig was.

In een 6-tal proeven op het kattenhart in situ is de gecomhineerde
werking van chinidine en strophantine nagegaan om te zien of er
experimenteel redenen te vinden zijn, waarom het gelijktijdig geven
van beide medicamenten is af te raden. De juiste doseering hebben
we geleidelijk moeten zoeken, zoodat de gebruikte hoeveelheden in
de verschillende proeven nogal wisselen.

In proef C I hebben we genomen de volle dosis van beide medi-
camenten (200 mGr. chinidine op 100 cc. NaCl-opl. en 0,14 mGr.
strophantine per KG. lichaamsgewicht op 45 cc.). Het lichaams-
gewicht van de kat was 2,1 KG.; we dachten ongeveer 90 cc. noodig
te hebben en hebben dus een oplossing gemaakt van 180 mGr.
chinidine en 0,59 mGr. strophantine in 90 cc. NaCl opl. Deze oplos-
sing werd weer langzaam intraveneus geïnjiceerd. Van tevoren heb-
ben we eerst bepaald:

Het voorkamerwoelen houdt in dezo proef spoedig op en maak\'
plaats voor een tachycardie, die zeer snel in frequentie afneemt. Na
840 sec. zien wo de voorkamer regelmatig worden; de kamer is dan
nog onregelmatig; er is dan 3 : 2 rhythme. Na 1020 sec. is het 1:1
rhythme bereikt, echter niet geheel, want een enkele voorkamer-
slag wordt nog niet door eon kamercontractie gevolgd. Na 1290 sec.
zien we het frequentieverschil tusschen voorkamer en kamer weer
grooter worden; tevens wordt het voorkamerrhythme onregelmatig;

deze onregelmatigheid moet toegeschreven worden aan de strophan-
tinewerking: er treedt groepvorming op. Na 1680 sec. wordt het
kamerrhythme regelmatig: de kamer slaat dan in eigen tempo. Na
2580 sec. wordt ook de kamerwerkzaamheid onregelmatig.

Na 3840 sec. is er stilstand van voorkamer en kamer; er is dan
ingestroomd 124 mGr. chinidine en 0,41 mGr. strophantine, of per
KG. lichaamsgewicht: 59 mGr. chinidine en 0,20 mGr. strophantine;
dit is van elk der beide medicamenten belangrijk meer dan in de
proeven met ieder medicament afzonderlijk gevonden is. Wat dus
de letale dosis betreft, deze is in deze proef voor de combinatie
hooger.

Het kamerrhythme wordt regelmatig nadat de kamer in eigen
tempo gaat kloppen, en langen tijd nadat het voorkamerrhythme
regelmatig geworden is. We zien hier dus een overwicht van de
strophantinewerking. Chinidine is bij aanwezigheid van de volle
dosis strophantine niet in staat voor het toxische stadium de kamer-
werkzaamheid regelmatig te maken en evenmin een volkomen 1 : 1
rhythme tot stand te brengen. Wat dus het regulariseeren van het
rhythme betreft, dit wordt door een combineeren van chinidine en
strophantine niet in de hand gewerkt. Het kamerrhythme wordt
regelmatig na het instroomen van 22 cc. oplossing, d.i. na 0,14 mGr.
strophantine; deze dosis is ongeveer dezelfde als die, welke we ge-
vonden hebben in de proeven met strophantine alleen. We mogen
hieruit concludeeren, dat beide medicamenten in deze proef geen
summatie gegeven hebben wat betreft do werking op het geleidings-
systeem.

De contractiegrootte van do kamer neemt aanvankelijk iets toe,
blijft dan langen tijd dezelfde, om pas in het toxische stadium
kleiner te worden.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,58 KG. Kunstmatige ademhaling
met aethernarcose.

Met 3000 K wordt permanent gefaradiseerd.
Na 210 sec. voorkamerwoelen is\'freq. V ± 250 p. min., onregel-
matig.

In deze proef stroomde intraveneus in: chinidine 90 mGr. en stro-
phantine 0,36 mGr, op 90 cc. NaCl-oplossing (dus halve sterkte van
de oplossing in de vorige proef)i

Het voorkamerwoelen zien we zeer spoedig ophouden, wat we aan
de chinidine moeten toeschrijven. Veel spoediger dan in de vorige
proef treedt een 1 : 1 rhythme op, dat echter nooit geheel regel-
matig wordt. Gelijktijdig zien we een frequentietoename. Deze kan
berusten op een betere geleiding door strophantine of op een positief
effect van chinidine. De contractiegrootte van voorkamer en kamer
neemt zeer toe. Na 1020 sec. bereiken de voorkamercontracties haar
grootste hoogte. Vanaf dat moment treedt een gelijkmatige daling
op van de frequentie, die echter lang zoo sterk niet is als in de
voorafgaande proef. Na 1500 sec. begint het toxische effect op het
geleidingssysteem en gaan voorkamer en kamer onafhankelijk van
Elkaar slaan.

De letale dosis bedroeg in deze proef 55 cc. dus 55 mGr. chinidine
en 0,22 mGr. strophantine, of per KG. Hchaamsgewicht 17,5 mGr.
chinidine en 0,09 mGr. strophantine. Deze doses geven de minimum-
waarden aan, die we voor elk der stoffen afzonderlijk gevonden
hebben.

We willen er alleen nog op attent maken, dat de grootte van voor-
kamer- en kamercontracties, maar vooral van de eerste, gedurende
het geheele verloop van de proef sterk wisselende was.

Daar we in deze proef nog geen regelmatig 1 : 1 rhythme verkregen
hadden, besloten we in de volgende proef het chinidinegehalte hooger
te nemen. In proef C III—C VI hebben we derhalve gebruikt de volle
dosis chinidino (180 mGr.: 90 cc. NaCl) en Va van de letale dosis
strophantine (0,14 mGr. per KG. lichaamsgewicht op 45 cc. NaCl-
opl.), dus 2/3 X 0,14 X aantal KG. lich. gew. op 90 cc. Onze oplos-
sing werd dus: 180 mGr. chinidino 2/3 X 0,14 x P mGr. strophan-
tine (P = lich. gew. in KG.) op 90 cc. physiol. NaCl.-opl.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,1 KG. Kunstmatige ademhaling
met aethernarcose.

Met 2000 K wordt permanent gefaradiseerd.
Na 100 sec. voorkamerwoelen is freq. V ± 340 p. min.
Daarna intraveneus instroomen van 180 mGr. chinidine en 0,2
mGr. strophantine op 90 cc. physiol. NaCl-oplossing.

Ook in deze proef zien we een kortdurende frequentievermeerde-
ring van de kamer in het begin van de proef. Zeer spoedig houdt
het voorkamerwoelen op en gaat over in fladderen en tachycardie.

De regelmatige kamertachycardie duurt slechts korten tijd: na
600 sec. worden A- en V-contracties plotseling veel grooter en on-
regelmatig. Op dit moment begint waarschijnlijk de strophantine-
werking zich te doen gevoelen. De voorkamer- en de kamerfrequentie
dalen zeer snel en na 730 sec. zien we ineens volkomen regelmatig
1 : 1 rhythme, dat tijdelijk onderbroken wordt door enkele extra-

De chinidine schijnt in deze proef geheel de overhand te hebben;
alleen in het begin werkt de strophantine storend op het regelmatig
worden van het rhythme, maar gelijktijdig treedt op frequentie-
daling (van 290 p. min. op 180 p. min. in 40 sec.) en toename van
de contractiegrootte. Deze laatste is te verklaren door het langzamere
rhythme.

De frequentiedaling berust op een slechter worden van de geleiding
door chinidine en tevens op een centrale prikkeling van den n. vagus
door strophantine. Daarnaast kan er nog zijn een locale werking
op den sinus en een werking op de contractiliteit van de spier.

De letale dosis bedraagt in deze proef 75 cc., dus 150 mGr. chmi-
dine en 0,17 mGr. strophantine; dit is per KG. lichaamsgewicht
71 mGr. chinidine en 0,08 mGr. strophantine. Deze chinidmedosis
is dus belangrijk hooger dan in de proeven, waarin chinidine alleen
gegeven werd.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 8,1 KG. Kunstmatige ademhaling
met aethernarcose.

Met 1500 K wordt permanent gefaradiseerd.
Na 130 sec. voorkamerwoelen: V zeer onregelmatig, freq. 130 p.
min.

Na 135 sec. intraveneus instroomen van chinidine 180 mGr.
en strophantine 0,29 mGr. op 90 cc. physiol. NaCl-oplossing.

De contractiegrootte van de kamer is in deze proef ongeveer
gelijk gebleven tot aan het regelmatig worden van de kamer.

In het begin van de instrooming treedt een sterke frequentie-
vermeerdering van de kamer op en houdt het voorkamerwoelen
op; door versterking van de faradisatie begint het voorkamerwoelen
opnieuw;de frequentie van de kamer daalt, na een kortstondige
sterke tachysystolie. Bij voortzetting van de chinidine-strophantine-
doorstrooming is er een hernieuwde frequentiestijging en daarna een
langzame geleidelijke dahng.

In het therapeutische stadium blijven voorkamer en kamer on-
regelmatig, hoewel het woelen zeer spoedig ophoudt. Eerst in het
begin van het toxische stadium zien we een kortstondig 1 : 1 rhythme,
waarbij nog een uitvallen van kamerslagen. De contracties van de
voorkamer worden enorm groot zoodra er A—V dissociatie is.

De letale dosis in deze proef is grooter dan 80 cc., dus grooter
dan 160 mGr., Chinidine en 0,26 mGr. strophantine per KG. dier.
Deze hoeveelheid is voor beide stoffen veel hooger dan de letale
dosis van ieder der medicamenten afzonderlijk.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 8,18 KG. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose.

Beginfrequentie 215 p. min. Eerste effect bij 600 K. Woelen bij
1500 K. waarmee permanent gefaradiseerd wordt.

Daarna intraveneus instroomen van chinidine 180 mGr. en stro-
phantine 0,3 mGr. op 90 cc. physiol. NaCl-oplossing.

Het voorkamerwoelen houdt na 150 sec. instrooming reeds op;
gelijktijdig met het voorkamerfladderen bereikt de kamer haar
hoogste frequentie, maar vertoont geen regelmatige tachysystolie
maar nog den onregelmatigen pols. Wanneer de kamer tracht het 1 : 1
rhythme te herstellen zien we een nieuwe frequentiestijging, die ons
uit de vroegere chinidineproeven bekend is. Na 980 sec. echter
treedt opnieuw een frequentievermeerdering op, die gepaard gaat
met een verkleining van voorkamer en kamercontracties, die zeer
belangrijk is, maar spontaan weer voorbijgaat; reeds na 80 sec.
worden A- en V-contracties plotseling weer even groot als voor de
frequentietoename, terwijl de frequentie zelf weer tot haar vroegere
waarde terugkeert en vanaf dat moment geregeld verder daalt,
ongeveer evenredig met de hoeveelheid instroomende vloeistof.

Het afwisselend grooter en kleiner worden van de contracties,
vooral van die der voorkamer, is karakteristiek in al onze proeven
met de combinatie chinidine-strophantine. Het lijkt dan alsof ge-
durende het geheele verloop der proef de tegenstrijdigheid blijft
bestaan. In deze proef treedt het alleen bij periodes op, in de andere
zien we de contractiegrootte voortdurend schommelen en zijn er
vrijwel geen twee opeenvolgende contracties van gelijke grootte.

De dosis letahs in deze proef is per KG. lich. gew. 40 mGr. chinidine
en 0,063 mGr. strophantine. Deze dosis chinidine geeft ongeveer

de max. dosis aan, die we in onze proeven met chinidine alleen ge-
vonden hebben.

Zelfs in deze proef, waarin zoo\'n sterke frequentiedaling van de
kamer optrad, zien we geen spoor van block, vóór de volkomen
dissociatie van voorkamer en kamer optreedt (afgezien van het
block in het beginstadium, wat te danken is aan de hooge voor-
kamerfrequentie) .

Een afbeelding van deze proef vindt men in fig. 18 aan het
einde van dit hoofdstuk.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,87 KG. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose.

Daarna intraveneus instroomen van chinidine 180 mGr. en stro-
phantine 0,27 mGr. op 90 cc. physiol. NaCl-oplossing.

Het begin van deze proef verloopt als een gewone chinidinepróef.
Eerst daarna, na 720 sec. instrooming komt de strophantinewerking
tot uiting in het voortdurend verhinderen van het optreden van een
normaal rhythme. Telkens opnieuw wordt een hoogere graad van
block veroorzaakt, wat zich in de kamercurve uit als een frequentie-
verlaging.

Veel later treedt een sterk effect van strophantine op, wanneer
het normale rhythme bereikt is. We zien dan de voorkamercon-
tracties kolossaal in grootte toenemen; de kamercontracties daaren-
tegen behouden haar bereikte grootte voortdurend. De vergrooting
van de voorkamercontracties blijft bestaan tot het letale einde toe.

De dosis letalis in deze proef bedraagt per KG. Hch. gew. 67 mGr.
chinidine en 0,088 mGr. strophantine.

Figuur 19. Curven vnn de verandering in froc|ucntie vnn de kamer van hot katten-
hart in situ bij permanente faradisatie van de voorkamer tijdens de intraveneuze
instrooming van chinidine-strophantine-oplossing. De concentratie bedraagt in proef:
C I 180 mGr. chinidine -f 0,59 mGr. stropliantine. Gew. kat 2,1 KG.
C II 90 mGr. ,. 0,36 mGr. „ „ „ 2,58 KG.

0,2 mGr.
0,29 mGr.
0,3 mGr.
-f 0,27 mGr.

2,1 KG.
3,1 KG.
3,18 KG.
2,87 KG.

Om een overzicht te geven aangaande de werking van de combi-
natie chinidine-strophantine op de onregelmatig slaande kamer,
hebben we de kamerfrequentie in de verschillende proeven in een
schema vastgelegd:

irmtî-ijfc.

Behalve in proef C VI treedt in alle proeven in het begin van de
intraveneuze instrooming een frequentietoename op. Deze hebben
we in de chinidineproeven somtijds, in de strophantineproeven ge-
regeld zien optreden. Daarna begint een geleidelijke daling der curve,
die somtijds nog onderbroken wordt door een of meerdere toppen,
die we aan de strophantinewerking of aan het wegvallen van block
moeten toeschrijven. De frequentiedaling houdt aan in het toxische
stadium, dat vaak ongemerkt bereikt wordt.

In alle proeven was de letale dosis voor de combinatie chinidine-
strophantine hooger dan voor chinidine alleen. Dit was te verwachten,
daar bekend is, dat ook de digitahsHchamen en chinine eikaars
toxische werking verzwakken.

Het voorkamerwoelen zien we in alle proeven ophouden, na resp.
8 mGr., 3 mGr., 12 mGr., 4 mGr., 12 mGr., en 10 mGr. chinidine.
In onze chinidineproeven bedroeg de hiervoor benoodigde hoeveel-
heid chinidine 7—8 mGr.

Een regelmatig 1 :1 rhythme werd bereikt in 3 van de 6 proeven;
in de andere proeven duurde de regelmatigheid meestal slechts
enkele secunden en bestond er bovendien nog uitval van V-slagen.
Het geheel regelmatig worden van het rhythme geschiedde in proef
C III na 24 mGr., in proef C V na 29 mGr., en in proef C VI na 60
mGr. chinidine. In de chinidineproeven hebben we hiervoor waarden
gevonden van 27,16 en 30 mGr. We mogen hieruit dus wel conclu-
deeren, dat het gelijktijdig geven van chinidine en strophantine in
onze proeven het regelmatig worden van het rhythme tegenwerkt.

In onze chinidineproeven op het kattenhart in situ zagen wo ge-
regeld in het toxische stadium blocksymptomen optreden. In deze
proefreeks echter ontstaat er wol een dissociatie tusschen voorkamer
en kamer, maar in geen der proeven hebben we een partieel block
gezien, dat later in totaal block overging. De dissociatio A—V
behoeft niet to berusten op totaal block .Bovendien treedt de disso-
ciatie tusschen A en V pas op in het laatst van het toxische stadium.
Een summatie van de werking van beide stoffen op do geleiding
wordt dus door onze proeven geenszins bewezen.

proeven gedurende het gehjktijdig instroomen van beide medica-
menten sterk van grootte wisselden, soms periodiek, soms voort-
durend.

Bovendien zien we dikwijls als het rhythme regelmatig wordt een
buitengewoon sterke toename van de grootte der voorkamercon-
tracties, die we eveneens aan de aanwezigheid van strophantine
moeten toeschrijven

Het is wel van belang deze proefnemingen te vergelijken met die
van Deschamps, welke onder geheel andere omstandigheden ge-
nomen zijn en het is daarom, dat we een uitgebreid overzicht geven
van dit gedeelte van het werk van genoemden schrijver.

Bij het nagaan van de werking van chinidine op de ouabaïne-
intoxicatie ging Deschamps ") als volgt te werk:

Bij honden werd geinjiceerd 7/100 mGr. ouabaïne per KG.; eonige
minuten later opnieuw dezelfde hoeveelheid of minder. Bij een totale
hoeveelheid van (maximaal) 1,5 mGr. (soms nog veel minder) werd
steeds de arhythmie verkregen. In de meeste proeven werd eerst
ouabaïne ingespoten en daarna het effect van chinidine daarop na-
gegaan.

In twee gevallen, waarin de ouabaine-intoxicatie zoover gevorderd
was, dat voorkamerwoelen opgetreden was, ontstond door daarop
volgende physiologische chinidine-injectie onmiddellijk hartcollaps.

In drie gevallen, waarin do ouabaïnevergiftiging gekomen was in
het stadium van de extrasystolie, werd door chinidine het rhythme
geregulariseerd; word de chinidinedosis te zwak gekozen om on-
middellijk een regelmatig rhythme to gevon, dan ontstond er als
het ware een strijd tusschon de beide medicamenten, die zich vnl.
uitto in eon afwisselend grooter on kleiner worden van de contracties.

In een proof werd eerst chinidine ingespoten en daarna ouabaïne
in oen dosis, die bij het normale dier zeker voorkamerwoelen zou
veroorzaken; deze dosis had geen effect; eon tweede, even sterke
injectie gaf, zonder voorafgaand stadium van extrasystolie of kamer-
onregelmatigheid, plotseling voorkamerwoelen, gevolgd door hart-
stilstand in systole.

bereikt; dan werd atropine ingespoten; gevolg: onmiddellijk regel-
matig worden van het rhythme met versnelling en vergrooting van
de contracties (volgens Deschamps overwegen van den sympathicus);
daarna plotseling door verdere ouabaïne-inwerking auriculaire fibril-
latie, in één proef direct gevolgd door kamerwoelen, terwijl in de
andere proef een injectie van chinidine onmiddellijk gevolgd werd
door hartstilstand in diastole.

In een proef werd eerst atropine ingespoten, daarna ouabaïne in
een dosis, die zeker onregelmatigheden bij het normale dier zou
veroorzaken: deze had geen effect, tot plotseling voorkamerwoelen
optrad, gevolgd door kamerwoelen en stilstand van het hart in
systole.

De ouabaïnewerking vertoont volgens Deschamps drie stadia:
1) het therapeutische stadium; 2) een stadium van extrasystolie,
dissociatie, etc.; 8) het stadium van woelen, eerst van de voor-
kamer, dan van de kamer.

Het 2e stadium berust op een overprikkeling, het verschijnen van
heterotope prikkelingscentra in den kamerwand; dit stadium berust
niet op een stoornis in de geleiding.

Volgens Deschamps, die zich beroept op het werk van Tiffeneau,
berust het 2e stadium van de strophantinewerking (extrasystolie)
op een vagusprikkeling (wordt door atropine opgeheven); het fibril-
latiestadium daarentegen is, minstens voor een deel, te danken aan
een directe werking van ouabaïne op de prikkelbaarheid van de
hartspier.

Wat nu chinidine betreft, deze onderdrukt het extrasystolen-
stadium, werkt dus op de prikkelbaarheid van den vagus. Komt
echter het voorkamerwoelen voor er chinidino gegeven is, dan kan
chinidine niet tegenhouden, dat onder invloed van ouabaïne kamer-
woelen volgt.

Daarentegen kan chinidine wel, tot een bepaald punt, het woelen
tegenhouden; waarschijnlijk werkt chinidine op het woelen dus deels
door verlamming van den vagus, deels door vermindering van de
prikkelbaarheid van het myocard.

Figuur 18a-o. Kattenhart in situ. Xn. vagi intact. Bovenste rij: voorkamercontracties; tweede rij: kamercontracties;
derde rij: tijd in sec. Er wordt permanent gefaradiseerd van rechter liartoor naar den, voorkamerwand met een stroomsterkte

Fig. 78 a. Na 100 sec. faradisatie: voorkamer woelt (freq. 460 p. min.); kamer klopt zeer
onregelmatig, freq. 290 p. min. Fig. 18 b. Gedurende 1;>0sec. stroomt in een oplossing van chini-
dine 180 mGr. -f- stropliantine 0,3 mGr. op 90 cc. physiol. NaCl.-opl. Er is 3 cc. ingestroomd:
voorkamer fladdert, freq. 400 p. min.; kamercontracties klein en onregelmatig, freq. 320 p. min.;
de kamerfreq. is toegenomen. Fig. 18 c. Na 240 sec. (6 cc.): voorkamertachycardie, freq\'.
350 p. min. kamer onregelmatig, freq. 290 p. min.; contracties van voorkamer en kamer veel
grooter. Fig. 18 d. Na 350 sec. (8 cc.): voorkamertachycardie, freq. 350 p. min. kamercon-
tracties grooter en regelmatiger, freq. 250 p. min. (3 : 2 en 4 : 3 rhythme). Fig. 18 e. Na 430
sec. (9 cc.): duidelijk 3:2 rhythme (freq. 360:240). Fig. 18 f. Na 720 sec. (12 cc.): voor-
kamer en kamer tijdelijk regelmatig, freq. 29.> p. min., later weer onregelmatig. De kamer-
freq. is toegenomen, de voorkamerfreq. afgenomen. Fig. 18 g. Na 780 sec. (13 cc.); sterke
wisseling in contractie-grootte, speciaal van de voorkamer, en \\\\-isseling in frequentie; later
wordt het rhythme regelmatig; voorkamer- en kamercontracties zijn grooter. Fig. 18 h. Na
810 sec.: rhythme regelmatig, 240 p. min.; contractiegrootte van de voorkamer nog \\^^sselend.
Fig. 18 i. Na 9:W sec. (14,5 cc.): kamer en voorkamer spontaan veel kleiner; tevens toename van
de frequentie tot 270 p. min.; overigens regelmatig rhythme. Fig. 18 k. Na 960 sec. (15,5
cc.): kamer en voorkamer plotseling weer grooter; regelmatig rhythme, freq. 235 p. min. Fig.
181. Het regelmatig rhythme blijft bestaan; de voorkamercontracties worden geleidelijk kleiner,
de kamercontracties iets grooter. Na 1380 sec. (22 cc.); is de freq. 220 p. min. Fig. 18 m. Na\'
2220 sec. (36 cc.): voorkamer- en kamercontracties veel kleiner, freq. 148 p. min. Fig. 18 n.
Na 2430 sec. (40 cc.): voorkamer en kamer onregelmatig. Fig. 18 o. Na 3300 sec. (55 cc.):
het rhythme is weer regelmatig, maar veel langzamer, freq. 70 p. min. Er is geen block opgetre-
den. ilen lette op de sterke wisseling in contractiegrootte, speciaal van de voorkamer en op de

Figuur Cl — e. Kattenhart in -situ. Nn. vagi intact. Bovenste rij: voorkamercontracties*
tweede rij: kaïnercontracties; tierde rij: tijd in sec.

mfm

•1 r " i

Fig. 20 a. Fig. 20 1).

Fif/. ÜO u. !<> wordt gofaradisecrd (gedurende ir)() hcc.) mot een strooinsl.Tkln van K H.\'JO; daarl.ij
^oelt d«. voorkamer; de kaïiierwerkzaaniheid is zeer onregehimlig, frer]. 2S() p. min. Fir/. 20 {,.

faradisati.\' is onafgcliroken voortgezet; gedurende IH min. stroomt ver/.adigdo kaïnfer-HiN.iiiu.opl!
i\'itraveneus in (IS cc.): de voorkamer l.lijft woelen; do kamer klopt onregtOmatig. fn-c]. :tt)(» j). min.
^\'Hh 20 c. Na r)() min. kamfcnloorHtrooming (.10 i-c.): de voorkamer woelt nog .steeds.de kamer klopt
onregelmatige frei]. p. min. Hij I ophonden met f.iradisatie; liet voorkamerwoelen houdt d.in
\'\'<»8 2 sec. a\'Ui; daaran regelmatig 1 :1 rliythme, freq. 170 p. min. Fig. 20 d. Hij j opnieuw
»«radisatie met de minimum stroomsterkte. die vóór de knmferinstrooming voorkamerwoelen ver-
«orzaakte (K\' n.W): direct l)egint liet voorkamerwoelen we(>r. Fig. 20 r. Na 12 sec. voor-
kamerwoelen wordt «Ie faradisatie geUaakt (bij |): de voorkamer woelt door M nee.)
Het optreden van voorkamerwoelen door faradisatie en liet na-woelen wordt door kamfer <ius niet.

moeten we twee factoren niet vergeten: 1) dat we in onze proef-
nemmgen voortdurend gefaradiseerd hebben met een stroomsterkte,
die bij het normale hart voorkamerwoelen veroorzaakt; 2) dat wé
de combinatie chinidine-strophantine vervolgd hebben vanaf het
het allereerste begin van beider werking en niet, nadat eerst een
van beide medicamenten haar volle toxische werking had laten
gelden.

We zien in al onze proeven het voorkamerwoelen ophouden; deze
werking is in hoofdzaak aan de chinidine te danken, immers in de
strophantineproeven werd - zoo al het voorkamerwoelen ophield -
het fibrilleeren tot staan gebracht na längeren doorstroomingsduur.

Het ophouden van het woelen moet toegeschreven worden aan
een verlenging van de refractaire periode door de chinidine.

Het regelmatig worden van het rhythme komt later dan in de
proeven met Chinidine alleen; dit kan berusten op een antagonistische
werking van Chinidine en strophantine; hiervoor pleit, dat we in
onze proeven de strophantinedosis relatief lager hebben moeten
nemen, om hot rhythme regelmatig to kunnen maken.

Dat bij het geven van chinidine en strophantine gelijktijdig, de
letale dosis voor beide hoogor wordt, komt overeen mot do proeven
van Deschamps.

Daarentegen kan Chinidine in onze proeven het 2e stadium van
de strophantinewerking (atypische dissociatie) niet geheel tegengaan.
In hoeverre hieraan de permanonto faradisatie schuldig is, kan ik
uit mijn prooven niet afleiden.

Evenals Dehchamps kan ook ik in mijn prooven het wisselen der
contractiegrootto, speciaal van do voorkamer, terugvinden. Echter
moeten wo hierbij opmerken, dat we hetzelfde gevonden bobben in
de prooven met uitsluitend chinidinodoorstrooming, waarbij van te-
voren do nn. vagi doorgesneden waren.

Vorder zien we, ovenals DEscifAMPa, dat Chinidine geen effect
heeft op do werking van strophantine op do contractilitoit; deze
werking blijft volkomen intact.

Bij het nagaan van de hteratuur, die er over de werking van
kamfer bij het onregelmatig slaande hart verschenen is, vinden we,
dat er geen proefnemingen nog gedaan zijn, voorzoover althans ons
bekend is, over de werking van dit medicament bij het voorkamer-
woelen, dat met een pulsus irregularis van de kamer gepaard gaat.
Daarentegen zijn er verschillende pubUcaties verschenen, die den
invloed van dit medicament trachtten te analyseeren, deels op het
normale hart, deels op het door medicamenten of op andere wijze
verzwakte, zoogenaamde „hypodyname" hart, deels eindelijk op
het woelen van de kamer. We willen deze mededeeUngen, althans
die we hebben kunnen bereiken, nader vermelden en nagaan, wat
we van tevoren kunnen verwachten in onze eigen proeven bij het
voorkamerwoelen. Als uitgangspunt hebben we gekozen een publicatie
van E. Gottlieb ,,Zur Herzwirkung des Camphors". Na vooraf
vermeld te hebben dat Winterberg geen werking van kamfer kon
constateeren op het geisoleerde zoogdierenhart en dat Seligmann
in sommige (niet alle) proeven een versterking vond van de contrac-
ties van het geisoleerde kattenhart en bijna constant een opheffen
van het woelen van het overlevende kattenhart, komt Gottlieb
in eigen proeven tot de conclusie dat het hondenhart in situ, dat
— eenmaal aan het woelen gebracht — blijft woelen tot het afsterven
toe, dit niet meer doet wanneer van tevoren kamfer is ingespoten,
maar ophoudt met woelen, zoodra de faradisatio geeindigd is. Dit
resultaat bereikte hij met kamferdoses, die niet toxisch waren, maar
veeleer nog beneden de krampdosis lagen (2—3 cc. van 1 % kamfer
in 40 % alcohol).

Winterberg kwam hiertegen op. Hij meende, dat een con-
stante en duidehjke werking van kamfer op het overlevende, spontaan
of kunstmatig tot woelen gebrachte hart, niet aan te toonen is en
dat enkele positieve uitkomsten konden berusten op individueele
verschillen in resistentie ten opzichte van faradische stroomen. Het
met kamfer voorbehandelde hondenhart woelt steeds voort tot aan
het afsterven, ook wanneer het met den minimumprikkel tot woelen
gebracht is.

Een gunstig beïnvloeden van het rhythmische kloppende hart door
kamfer werd in geen enkel geval waargenomen.

Daarentegen had Böhme reeds vroeger gevonden, dat het door
chloralhydraat sterk verlangzaamde kikkerhart (in situ, zoowel als
kunstmatig gevoed) door kamfer tot snellere werkzaamheid en tegelijk
tot vermeerderde arbeidsprestatie werd aangezet; het opnieuw be-
ginnen der pulsaties na den chloralhydraatstilstand onder invloed
van kamfer schreef Böhme toe aan een werking van kamfer op de
prikkelvorming.

Na de kritiek van Winterberg heeft Gottlieb zijn eigen
proeven en die van Seligmann herhaald met denzelfden uitslag als
de eerste proefreeks.

Klemperer vond bij geisoleerde honden- en kattenharten dat
het woelen door kamfer niet makkelijk opgeheven wordt, daaren-
tegen het optreden van woelen bemoeilijkt wordt. Het hart wordt
minder gevoelig voor de prikkehng met den inductiestroom.

O. Loewi zag bij katten- en konijnenharten, dat kamfer de
vaguswerking verzwakt, zoowel bij het normale dier als na chloral-
hydraat.

Fröhlich en Groszmann gingen de werking van kamfer na
op het door strophantine vergiftigde kikkerhart (aan het Williams-
apparaat). Zij zagen door kamfer weder regularisatie van het rhythme,
herstel van den normalen geleidingstijd en van de uitgangsfrequentie.

Ook de volgens Stannius geisoleerde ventrikel gaat sneller klop-
pen. De toediening van kamfer geschiedde epicardiaal.

In een proef werd getracht door applicatie van kamfer-IliNGER
(1 : 1000) op de door strophantine juist tot stilstand gekomen voor-

kamer, deze weer tot kloppen te brengen. Dit mislukte, terwijl in-
dompelen van de stilstaande kamer in dezelfde oplossing de ventrikel-
werkzaamheid direct aan den gang bracht.

Schrijver concludeerde, dat het hoofdaangrijpingspunt van de
prikkelende werking van kamfer in den ventrikel gelegen is.

In aansluiting aan de waarnemingen van Harnack en Witkowski
die den muscarinestilstand van de kamer van het kikkerhart konden
opheffen door epicardiale inwerking van kamferdamp, echter niet
door de inwerking op de voorkamer (die eerst door atropine weer
tot kloppen te brengen was), besluiten Fröhlich en Groszmann,
dat ook bij de strophantinevergiftiging die verhooging van den
vagustonus van de voorkamer een zeer belangrijke is, zoodat de
op de voorkamer alleen uitgeoefende kamferprikkel geen effect heeft.

Boruttau 102) vond, dat het overlevende kattenhart, dat door een
wisselstroom (80 M.A.) tot woelen gebracht is, door verzadigde-
kamfer-einger-opIossing weder rhythmisch aan het kloppen te
brengen is, het overlevende hondenhart, wanneer tevens met een
nog sterkeren stroom (100 M.A.) geprikkeld wordt.

Eenige jaren later verschijnen de kamferstudiën van A. Fröhlich
en L. Pollak op het rattenhart-LANOENDORFFpreparaat. De
korte inhoud van deze studiën is de volgende:

Het rattenhart, dat beschadigd is door doorstrooming met koude
ringer-oplossing (24°), door phosphor, strophantine, convallamarine,
extr.-adonis, wordt door kamfer zoodanig beinvloed dat de brady-
cardie verdwijnt en het rhythme regelmatiger wordt (ook na atro-
pine); dit geschiedt door het inlasschen van extrasystolen. Een
positief inotrope werking is niet gezien, veeleer een positief tonotrope
werking; de contractiegrootte in de proeven is meestal kleiner door
tonustoename. Verder maakt kamfer het hart resistenter tegen
chloroform, strophantine, yohimbine.

Het is te verwachten, dat kamfer nl. daar zal werken, waar de
prikkelvorming geleden heeft (agone, hartzwakte in narcose); waar
teveel prikkelvorming is, is geen gunstige werking te verwachten.
Kamfer verwijdt de coronairvaten (toename druppelgetal) bij het
onvergiftigde zoowel als bij het vergiftigde hart. Hart- en vaat-

werking van de kamfer gaan echter niet constant parallel. Kamfer
tesamen met coffeine werkt sterker dan kamfer of coffeine alleen.
Dit zou kunnen berusten op een summatie van de perifere sympathi-
cuswerking, maar papaverine (dat de sympath. niet prikkelt, maar
wel verwijdering van de coronairvaten geeft) met kamfer tesamen
werkt eveneens sterker dan kamfer alleen, vooral als papaverine
na de kamfer gegeven wordt.

v. Egmond zag in 35 proeven met partieel block (konijnenhart-
Langendorff preparaat) — in 7 gevallen een ongunstig, in 15
gevallen geen effect op de geleiding, terwijl slechts in 2 gevallen een
gunstige uitwerking door kamfer werd gezien. Bij de proefopstelling
volgens Gottlieb en Magnus kon hij bij een concentratie van
kamfer 1 : 85000000 in de helft der gevallen een vergrooting der
kamercontracties aantoonen.

Fröhlich en Groszmann onderzochten de kamferwerking op
het kikkerhart volgens de methode, die de Boer had aangegeven
n.1. om met één kortdurenden prikkel, direct na afloop van de refrac-
taire periode kamerwoelen op te wekken. Dit woelen zou volgens
de Boer op dat moment ontstaan, omdat dan de „metabole toe-
stand" van de kamer nog slecht is. Na epicardiale apphcatie van
kamfer ontstaat er door een even sterken prikkel geen woelen maar
alleen een extrasystole. Daaruit besluiten genoemde autoren dat
kamfer metabohsch-gunstig zou werken, temeer waar ook door
temp.-verhooging alleen dit „kamferachtig" effect te bereiken is.

De Boer ") zelf haalt in zijn beschrijving van het hartwoelen
deze publicatie aan en brengt ze in overeenstemming met het onder-
zoek van Wieland "), die de werking van kamfer toeschrijft aan
een adsorptieve verdringing van stofwissehngsproducten en ver-
moeienisstoffen door de oppervlakte-activiteit van kamfer. Door
wegnemen van deze stoffen zou, volgens de Boer, kamfer den
metabolen toestand van de kamer verbeteren en zoo het woelen
opheffen.

Volledigheidshalve willen we nog vermelden, dat Lutembacher
meedeelt, dat Cushny en Edmunds onder invloed van kamfer een
terugkeer tot het normale rhythme zagen bij voorkamerwoelen. Dit

Waar er in de literatuur zooveel tegenstrijdigheid is, wat de
kamferwerking op het hart betreft, besloten we alleen enkele proeven
te doen op het kattenhart in situ, daar de proeven op het geisoleerde
hart zeer veel zorg vereischten, wat de opstelling betreft. Onze
verwachtingen aangaande de kamferwerking bij het voorkamer-
woelen waren niet hoog gespannen. Wanneer men de hierboven ge-
noemde literatuur nagaat en erop let, in hoeverre het woelen dat
door faradisatie wordt opgewekt, door kamfer gestuit wordt, dan
blijkt, dat sommige onderzoekers in het geheel geen werking konden
vinden, terwijl anderen vonden, dat het woelen door faradiseeren
wel bleef, maar alleen zoolang de faradisatie duurde. Alle onder-
zoekingen zijn gedaan aan het woelende hart; bij voorkamerwoelen
is de werking onderzocht door Cushny en Edmunds. Alleen willen
we nog extra vermelden, dat Fröhlich en Groszmann in één
proef vonden, dat epicardiale applicatie van kamfer op het door
strophantine tot stilstand gekomen hart, geen effect had wanneer
die appUcatie op de voorkamer geschiedde, daarentegen wél, wanneer
de kamer het aangrijpingspunt was.

In onze verschillende proefreeksen bij het hart in situ hebben
we ons ertoe bepaald de werking der onderzochte pharmaca na te
gaan bij het hart, welks voorkamer door permanente faradisatio
voortdurend woelde. Waar de werking van kamfer op het woelende
hart tijdens faradisatie volgens bovengenoemde onderzoekers al heel
gering is, en bovendien de werking op de voorkamer nog geringer
is, is het niet te verwonderen, dat we geen succes verwachtten van
«en kamfertherapie bij onze proefvoorwaarden.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,8 KG. Kunstmatige ademhaling
met aethernarcose.

Beginfrequentie 235 p. min. Eerste effect bij 400 K. Woelen bij
2500 K., waarmee permanent gefaradiseerd wordt.

Daarna intraveneus instroomen van kamferoplossing (1 cc. ver-
zadigde kamfer-RiNGERoplossing op 100 cc. physiol. NaCl-oplossing).

Na instroomen van 33 cc. oplossing in 33 min. blijkt, dat de voor-
kamer onveranderd blijft woelen; de kamerfrequentie wisselde ge-
durende het geheele verloop tusschen 310 en 280 p. min. De con-
tractiegrootte van de kamer bleef ongeveer constant.

Daarna werd de doorstrooming voortgezet met een sterkere
kamferconcentratie (10 cc. verzadigde kamfer-RiNOEn op 100 cc.
physiol. NaCl opl.).

Na instroomen van 35 cc. van deze oplossing in 25^ min. is de
frequentie van de kamer gedaald tot 250 p. min.; de voorkamer
blijft woelen in een wat minder snel tempo. De contractiegrootte
van de kamer is dezelfde gebleven.

Opnieuw werd de kamferconcentratie versterkt en nu word zuivere
verzadigde kamfor-EiNOERoplossing gebruikt.

Na instroomen van 10 cc. van deze oplossing in (5^ min. bedroeg
de kamerfrequentie 230 p. min. De voorkamer bleef woelen; de
contractiegrootte van de kamer was iets afgenomen.

De faradisatio werd nu gestaakt. Er ontstond onmiddellijk een
1 : 1 rhythme met een frequentie van 150 p. min., alleen waren er
enkele auriculairo extrasystolen.

Eesumeorend vinden avo dus, dat gedurende 66 min. het voor-
kamerwoelen onveranderd blijft bestaan; de frequentie van de kamer
daalt wohswaar, maar deze daling kan wegens den langen duur der
proef niet aan een kamferworking worden toegeschreven. De con-
tractiegrootte van de kamer neemt slechts zeer weinig af.

Kattonhart in situ. Gewicht kat 2,67 KG.-Kunstmatige adem-
hahng met aethernarcose.

Beginfrequentie 245 p. min. Eerste effect bij 600 K. Woelen bij
1000 K. Met 1500 K. wordt permanent gefaradiseerd.
Na 220 sec. voorkamerwoelen is de freq. V ± 330 p. min.
Daarna intraveneus instroomen van verzadigde kamfer-RiNGER-
oplossing.

Na 12 min. — ingestroomd 10 cc. — A woelt; freq. V ± 340 p. min.
Na 18 min. — ingestroomd 15 cc. — er is afwisselend 4 : 3 en
3 : 3 rhythme; freq. A 370 p. min.; freq. V 330 p. min.
Na 25 min. — ingestroomd 19 cc. — A woelt; freq. V 320 p. min.
Na 30 min. — ingestroomd 29 cc. — A woelt; freq. V 320 p. min.
Na 361/^ min. — ingestroomd 35 cc. — A woelt; freq. V 310 p. min.
Na 51 min. — ingestroomd 51 cc. — A woelt; freq. V 300 p. min.
Na 54 min. — ingestroomd 55 cc. — A woelt; freq. V 810 p. min.

Geen kamfer meer en ophouden met de faradisatie: dan eerst na
80 sec. herstel van het 1 : 1 rhythme, frequentie 158 p. min.

Een oogenblik zien we in deze proef het woelen van de voorkamer
voorbij gaan en plaats maken voor een 4 : 3 rhythme; dit duurt
slechts kort en direct daarop gaat het woelen van de voorkamer
verder. Dit bewijst dus, dat het woelen — zelfs al houdt het even
op — toch tijdens de faradisatie met onveranderde stroomsterkte
ondanks de kamferdoorstrooming makkelijk blijft bestaan.

Na het instroomen van 55 cc. begint de kamer partieel te woelen,
en dit neemt voortdurend toe.

en wel tot aan het stadium waarin de kamer partieel gaat woelen.
Dit woelen hoeft niet afhankelijk te zijn van de kamfer, want de
kamer heeft al bijna één uur met een zeer onregelmatige slag
moeten werken, zoodat de oorzaak best daarin gelegen kan zijn, dat
de kamer uitgeput is, en dat juist de kamfer het is, die zorgt, dat
het definitief woelen nog 20 min. lang wegblijft, wat een opmerkelijk
lange tijd is.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 2,35 K.G. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose.

Beginfrequentie 190 p. min. Eerste effect bij 400 K; woelen bij
1750 K., waarmee permanent gefaradiseerd wordt.

Daarna intraveneus instroomen van verzadigde kamfer-EiNOER-
oplossing, 1 cc. p. min.

Gedurende het geheele verdere verloop van de proef blijft de
voorkamer onveranderd doorwoelen; daarbij is de kamerwerkzaam-
heid zeer onregelmatig; de kamerfrequentie schommelt tusschen 240
en 300 p. min. zonder eenige regelmaat; de contractiegrootte van
de kamer blijft steeds dezelfde.

Na 50 min. — ingestroomd 50 cc. — voorkamer woelt; kamer
onregelmatig; frequentie gemiddeld 255 p. min.

Daarna wordt de faradisatie gestaakt; 2 sec. later ontstaat er 1 :1
rhythme met een frequentie van 170 p. min. Wanneer 30 sec. later
opnieuw gefaradiseerd wordt met 1750 K. treedt opnieuw voorkamer-
woelen op, terwijl de kamer weer even onregelmatig klopt als te-
voren. Na 12 sec. woelen wordt opnieuw opgehouden met de faradi-
satie; het blijkt dan dat de voorkamer nog 14 sec. lang blijft door-
woelen vóór het 1 :1 rhythme weer hersteld wordt.

Ook hier zien we dus geen effect van kamfer op het voorkamer-
woelen. De kamerwerkzaamheid blijft onveranderd en even onregel-
matig; de contractiegrootte verandert niet. Na afloop van de per-
manente faradisatie treedt er bij herhaalde faradisatie met dezelfde

Op het kattenhart in situ, waarvan de voorkamer door perma-
nente faradisatie in voortdurend woelen gebracht is, werd gevonden:
dat verzadigde kamfer-RiNGER-oplossing dit voorkamerwoelen niet
kan opheffen, maar langen tijd onveranderd laat voortbestaan; dat
de frequentie en de contractiegrootte van de kamer tijdens dit
voorkamerwoelen onder invloed van de kamferdoorstrooming niet
veranderen; dat echter wel de indruk verkregen wordt, dat door
de kamfertoediening de kamer langer haar kracht behoudt dan
zonder kamfer het geval geweest zou zijn;

dat na langdurige kamferdoorstrooming (en permanente faradi-
satie) de prikkelbaarheid van de voorkamer voor den faradischen
stroom niet is afgenomen.

Hedbom ®) vond na instroomen van coffeine-bloedoplossing in de
aa. coronariae van het geisoleerde Zoogdierenhart een polsversnel-
ling en een vergrooting van de amplitude der contracties.

Volgens Bock die de werking van Coffeine en theobromine op
het geisoleerde konijnenhart naging, veroorzaken genoemde stoffen
een prikkeling van de hartganglia, waardoor de frequentie verhoogd
wordt; de prikkelende werking en de verhooging van de frequentie
stijgt met de dosis. Bovendien vond Bock een werking op de hart-
musculatuur, welker elasticiteit geringer wordt, waardoor het pols-
volumen van het hart afneemt. Van de doseering hangt het af,
wanneer dit optreedt, waarbij tevens de bloeddruk daalt.

De vermindering van de polsfrequentie, die men na kleine dosis
Coffeine bij konijnen ziet, berust op een prikkeling van het vagus-
centrum. Deze werking verklaart tevens, waarom men bij voort-
gezette injecties van Coffeine geen regelmatig stijgen van de pols-
frequentie na iedere injectie waarneemt.

Het stijgen van den bloeddruk na coffeine-injecties, zelfs bij ver-
minderd minutenvolumen, berust op een prikkeling van het vaso-
motorisch centrum; in grootere dosis treedt constant een bloeddruk-
daling op door de verminderde hartwerking.

Een meer systematisch onderzoek is verricht door Cushny en
van Naten ") op hondenharten in situ, waarbij zij een warme 2 %
coffeine-oplossing in de vena saphena lieten instroomen. Hierbij
werden achtereenvolgens de volgende werkingen van Coffeine gezien:

1. Versnelling van het rhythme zonder meer, waarschijnlijk be-
rustend op prikkeling van het excito-motore systeem;

2. Verkorting van de bewegingen (amplitude), beginnend bij de
voorkamer en overgaand op de kamer; dit verschijnsel is deels

3. Auriculo-ventriculaire arhythmie, eindigend in fibrilleeren,
eerst van de voorkamer, daarna van de kamer; dit berust op een
verhooging van de kamerprikkelbaarheid.

De geheele coffeinewerking kan verklaard worden met het aan-
nemen van een directe werking op de spier, waarbij een werking
op de hartzenuwen buiten beschouwing gelaten kan worden.

Kakowski ging de werking van coffeine na op geisoleerde
kikkerharten aan het toestel van Williams: in middelmatige con-
centratie bleek coffeine geen werking te hebben; in sterkere con-
centratie trad een toename van de doorstroomingshoeveelheid op
door de versterkte systole van de kamer; in zeer sterke concentratie
ontstond er een zeer schadelijke werking op het motorische systeem
(zwakte, arhythmie, stilstand).

Daarnaast vermeldt Kakowski een proefreeks op geisoleerde
harten van katten en konijnen, waarin hij bij verzwakte harten
geen duidelijk positief resultaat kon verkrijgen met coffeine.

In kolossale dosis kan coffeine regulariseerend werken, soms de
hartwerkzaamheid versterken, wat meestal gepaard gaat met fre-
quentietoename, en bovendien versterkt het dan de doorstrooming
van de coronairvaten, maar de doseering is dan zoo hoog, dat ze
voor therapeutische doeleinden bij den Mensch niet meer geschikt is.

Tenslotte willen we nog vermelden, dat Klemperer bij een
proef op een kat, die van tevoren intraveneus met 0,2 Gr. coffeine
ingespoten was, geen afname vond voor de prikkelbaarheid bij
faradisatie en geen verhooging van den woeldrempel.

De proeven geschiedden op het kattenhart in situ, volgens de
methode vermeld op blz. 12 bij permanente faradisatie. Als preparaat
werd gebruikt Coffeinum natrio-benzoicum in physiologische NaCl-
oplossing. Alleen in proef E II werd een concentratie gebruikt van
2 : 100, in de vier andere van 1 : 100.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 1,6 KG. Kunstmatige adem-
hahng met aethernarcose.

In deze proef blijft het voorkamerwoelen bij de permanente fara-
disatie onafgebroken voortbestaan; alleen worden de woelbewe-
gingen wat kleiner. De contractiegrootte van de kamer blijft geheel

onveranderd; de kamerwerkzaamheid hhjft onregelmatig, ook dan,
wanneer er blijkbaar geen verband meer bestaat tusschen voorkamer
en kamer. De kamerfrequentie wisselt onder invloed van Coffeine
tijdens het woelen vrij sterk en zonder eenige regelmaat.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 3,11 KG. Kunstmatige adem-
haling met aethernarcose.

Beginfrequentie 165 p. min. Eerste effect bij 600 K. woelen bij
1000 K. Na afloop der faradisatie blijft de voorkamer doorwoelen
en dit houdt eerst op na hernieuwde faradisatie met 1750 K.

Met 2250 K. wordt permanent gefaradiseerd, waarbij voorkamer-
woelen en onregelmatige kamerwerking; freq. V 270 p. min.

Na 140 sec. woelen intraveneus instroomen van Coffeinum natrio-
benzoicum 2 cc.: 100 cc. physiol. NaCl-oplossing.

Na 120 sec., waarin 2 cc. zijn ingestroomd; woelbewegingen van
A veel kleiner geworden; freq. V i 270 p. min.

Na 300 sec.: ingestroomd 5 cc.: A woelt, freq. V ± 280 p. min.;
V onregelmatig.

Na 420 sec.: ingestroomd 7 cc.: A woelt, V woelt plotseling en
staat daarna definitief stil.

We hebben hier dus te doen gehad met een hart, wat zeer gemak-
kelijk tot woelen te brengen is en dit woelen langen tijd onveranderd
blijft behouden, wanneer er niet meer gefaradiseerd wordt.

Het optreden van kamerwoelen na zoo\'n korten doorstroomings-
duur is dus niet alleen aan de Coffeine te wijten, temeer waar de
stroomsterkte waarmee gefaradiseerd werd, ver boven den woel-
drempel gelegen was. De eenige conclusie, die we mogen maken is,
dat Coffeine het optreden van kamerwoelen niet heeft kunnen tegen-
houden.

Kattenhart in situ. Gewicht kat 1,9 KG. Kunstmatige ademhaling
met aethernarcose. Beginfrequentie 190 p. min. Eerste effect bij 600 K.
Woelen bij 2000 K. Met 2500 K. wordt permanent gefaradiseerd.

Na 200 sec. voorkamerwoelen is freq. V ± 300 p. min., onregel-
matig. Daarna intraveneus instroomen van Coffeinum natrioben-
zoicum 1 : 100 cc. NaCl-oplossing.

We zien dus in den aanvang van het toxische stadium een tachy-
systohe van de voorkamer optreden, die weer spoedig plaats maakt
voor partieel woelen en later stilstand van de voorkamer.

De kamerwerkzaamheid wordt in het toxische stadium regelmatig,
waarbij een dissociatie optreedt tusschen voorkamer en kamer, waar-
door het kamerrhythme veel langzamer wordt. Aan een optreden
van block mogen we deze verlangzaming zeker niet toeschrijven,
zooals uit de proeven van v. Egmond gebleken is. Coffeine had
daarin geen werking op het geleidingssysteem.

De contractiegrootte van de kamer blijft gedurende het thera-
peutische stadium van de coffeinewerking onveranderd.

Beginfrequentie 210 p. min. Eerste effect bij 800 K. Woelen bij
2000 K. Met 2500 K. wordt permanent gefaradiseerd.

Na 160 sec. voorkamerwoelen is de freq. V ± 300 p. min. Daarna
intraveneus instroomen van coffeinum natriobenzoicum 1 : 100 cc.
physiol. NaCl-oplossing.

In deze proef zien we het voorkamerwoelen ophouden en er ont-
staat een tachysystolie. Een normaal 1 : 1 rhythme wordt niet ver-
kregen. Waar A en V geheel regelmatig slaan zonder dat er block
aan te toonen is, kunnen we besluiten, dat er totale dissociatie tus-
schen voorkamer en kamer bestaat. Deze moet reeds aanwezig zijn
bij het optreden van de tachysystolie, want anders hadden we
een frequentieteename van de kamer er bij moeten zien op-
treden.

Het optreden van de voorkamertachystolie bij voortduren van
de faradische prikkeling kan samenhangen met een betere door-
strooming door de coronairvaten, en zoo een — zij het dan ook
geringe — verbetering brengen in den toestand van de hartspier.
In verband hiermee verwijzen we naar de waarnemingen van Fröh-
lich en Pollak aangaande een gecombineerde kamfer-coffeine-
werking (zie blz. 158).

Wanneer we het resultaat van deze coffeineproeven nagaan, vinden
we, dat het voorkamerwoelen blijft bestaan in 2 van de 4 proeven,
terwijl in de beide andere een tachysystolie optreedt na de coffeine-
instrooming , die in proef E III van zeer korten duur is.

De kamerfrequentie neemt in alle proeven tijdens het voorkamor-
woelen in het begin der coffeinewerking wat toe, maar niet belangrijk.
Wel blijft de frequentie van de kamer gedurende langen tijd zeer
hoog en onregelmatig. In proef E II, waarin we de dubbele dosis
Coffeine gebruikten, kwam het spoedig tot kamerwoelen.

In 2 van de 4 proeven zien we tenslotte een regelmatig kamer-
rhythme optreden; dit geschiedt in proef E III na instroomen van
0,860 Gr. Coffeine, in proef E IV na 0,500 Gr. of per KG. lichaams-
gewicht na resp. 0,190 Gr. en 0,200 Gr. In proef E IV zijn we dan
nog ver van het letale einde verwijderd, in proef E III echter vlak

er bij. Dit regelmatig worden van de kamer berust op het optreden
van een idioventriculair rhythme.

De kamercontracties worden in het beginstadium niet grooter,
in het toxische stadium steeds kleiner.

Fic/uur 21 a — e. Kat.t.enliart. in situ. Nn. vagi intact. Bovenste rij: voorka-\'
mercontracties; tweede rij: kamercontraoties; derde rij: tijd in sec. Permanente
faradisatie van de voorkamer met een stroomsterkte van K 1750 gedurende het
, geheele verloop der proef.

Fi(f. 21a. Na 220 sec. faradisatie: voorkamer woelt (frecj. in de curve 4()0 j).
"iui.); kamer klopt zeer onregelmatig, freq. 270 p. min. Fic/. 21 b. Na instroo-
nung van 8" cc. coffeine-opl. (I : 100) ni 8 min.: voorkamer woelt; kamer zeer
onregelmatig, freq. 255 p. min. Füj. 21 c. Na 840 sec. instrooming (14 cc.):
voorkamer woelt, kamerwerkzaamheid nog zeer onregelmatig, freq. 285 ]). min.
l\'^i;/. 21 cl. Na 2580 sec. instrooiinng (4;5 cc.): woelbewegingen van de voorkamer
worden kleiner; de kamer blijft onregelmatig kloppen, freq. ± 240 p. min. Fi(j.

e. Na iJiJOO sec. instrocmiing (55 cc.): voorkamer staat hijna stil; kamerc(m-
tracties regelmatiger en Ideiner, freq. 200 p. min.

THEORETISCHE BESCHOUWING OVER DE WERKING VAN
GENEESMIDDELEN BIJ VOORKAMERWOELEN.

Wanneer we de werking van de hierboven onderzochte genees-
middelen op het voorkamerwoelen willen verklaren, is het noodig
in het kort te bespreken wat hot wezen van het woelen is en welke
factoren bij het ontstaan en het onderhouden van het woelen een
rol spelen.

Wat het wezen van hot woelen betreft, daarover bestaan verschil-
lende uiteenloopende hypothesen: voor do oudere meeningen ver-
wijzen wo naar de bekende literatuur (zie dk Boer on alleen
de nieuwere opvattingen willen wo in het kort nader modedoelen.
Van een kritiek hierop zullen we ons onthouden, daar we geon oigon
e.xporimenton over dit onderworp gedaan hebben.

Vervolgens zullen we stilstaan bij de factoren, dio bij hot ontstaan
en het onderhouden van het woelen moeworkon, daar het juist deze
factoren zijn, waarop de therapie gericht is.

Allereerst dus de nieuwere theorieën aangaande hot wezen van het
woelen; wio uitvoeriger literatuur hierover wenscht to raadplegen,
kan het uitgebreide werk van de Boek naslaan, waaraan onder-
staande gogovons ten deelo zijn ontleend.

In 1915 publiceerden Hothdeugeu on WiNXEnBEUO ^ oon oloc-
trocardiographisch onderzoek ovor voorkamorwoolon on voorkamer-
fladderen, waarvan wo de bolangrijksto conclusies moedeolon:

„Hot difforontieol E. C. G. in de vorschillondo stadia van woelen
bestaat uit oscillaties van verschillenden vorm en richting, die in het
begin van het woolon zoor snel zijn (3000—8500 p. min.) on welker
frequentie langzaam afneemt.

Het grove woelen is identiek met fladderen bij don Monsch. Fladde-
ren on woelen zijn vorschillondo graden van eenzelfde proces en

gekarakteriseerd door verschillenden graad van auriculaire tachysysU>-
lie Fladderen, wordt door zwakke acceleransprikkehng met bem-
vloed, door sterkere prikkels, die klinisch niet voorkomen, worden
de fladderbewegingen versterkt en wordt het aantal oscillaties vaak
niet onbelangrijk, maar steeds binnen enge grenzen(!), verhoogd,
waarbij de rechter accelerans vaak werkzamer is dan de linker.
Het aantal kamerslagen wordt door beide accelerantes verhoogd.
De werking op de atria bestaat uit een directe versnelling van hun
contracties, die op de kamers berust op een verbetering van de

De vagi verminderen door remming der geleiding het aanUl
kamerslagen. Al naar de sterkte van den remmingsprikkel stijgt
tevens de oscillatiefrequentie tot de hoogste graden.

De laatste oorzaak van het woelen ligt waarschijnlijk in een sterke
verkorting van de refractaire periode, die bij gelijktijdige prikkeling
van de verschillende prikkelvormende apparaten door het tetani-
seeren een maximaal aantal contracties mogelijk maakt, waarbij
haar mechanisch effect minimaal wordt. De toename der oscillatie-
frequentie, de overgang van fladderen in woelen en het langer duren
van het woelen door electrische, mechanische (vagusdruk) of toxische
(muscarine, physostigmine) vagusprikkeling, berust eveneens op
verkorting van de refractaire periode.

Het aantal oscillaties in het diff. E.C.G. stemt overeen met het
aantal spiercontracties en is een maat voor de frequentie der woel-
beweging. Haar vaak volkomen gelijkmatigheid en regelmatigheid
pleiten althans tijdelijk, voor een enkelen prikkeloorsprong en tegen
de beteekenis van multiple prikkelvorming voor de pathogenese

Of de tachysystolie van een enkel punt mtgaat of van meerdere,
daarover laten Rothberger en Winterberg zich vaag uit; m elk

geval vinden zij het waarschijnlijker, dat ze in één punt .haar oor-
sprong vindt.

In een latere publicatie wijzen Rothberger en Winterberg
er op, dat noch de polytopie, noch de arhythmie, maar alleen de
frequentie van de \'prikkelvorming het wezen van het woelen uitmaakt.
Wel nemen zij aan, dat de prikkeling van één punt kan uitgaan.

Deze theorie van een enkel heterotoop prikkelingscentrum was
voorafgegaan door de reeds jaren bestaande meening, dat er multiple
centra zouden zijn, die onafhankelijk tot gedeeltelijke en interferee-
rende contracties aanleiding zouden geven. (Hering, Rothberger,
Lewis).

Tegenover deze beide theorieën staan eenige andere hypothesen,
die in een of meerdere circuleercnde contractieprikkels het wezen
van het woelen veronderstellen, nl. die van Garrey en Mines, van
de Boer en van Lewis.

Garrey kwam door proefnemingen met woelende ringen hart-
spierweefsel en door wegsnijden en laten staan van bepaalde hoeveel-
heden hartweefsel bij het woelon van een hartsegment tot do volgende
conclusies:

Do musculatuur van do kamor contraheert zich oogonschijnlijk
als oon geheel, maar in werkelijkheid als een groep goisoloerdo
segmenten, waarvan elk den impuls ontvangt van een verschillenden
tak van het goleidingsweefsol. Wanneer echter do prikkels op do
spier direct aangrijpen als bij het opwekken van woelen, dan is de
overbrenging van spiervezel op spiervezel, en is er oen bepaald
tijdsinterval tusschen do contracties van de vorschillondo deelen
van het weefsel. Vanuit hot geprikkoldo punt kunnen de impulsen
zich in allo richtingen uitbreiden, terwijl hun voortgang alleen beperkt
wordt door de pro-oxistentio of het ontstaan van golocaliseord block
in do weofselmassa. Is dit golocaliBoordo block niet meer refractair
dan kan de prikkel hierop overgaan. Zoo ontstaan er verschillende
circuleorendo impulsen, on hoe grooter de spiermassa is, des to grooter
is ook hot aantal on do lengte dor circuleorendo bewegingen.

Ook Mines ") komt door eigen exporimenton tot dezelfde hypo-
these als Garrey: „tn een enkele hartafdeeling meerdere prikkelgolven

gelijktijdig". Bovendien vond hij, dat woelen ontstaat onder omstan-
digheden, waarin de prikkelgeleiding verlangzaamd en de refractaire
periode verkort is.

De Boer ^ag bij het door digitalis vergiftigde kikkerhart ge-
fractioneerde kamersystolen optreden en kwam tot de conclusie,
dat zoo een prikkel in de kamerspier rukachtig een omloop kan
volbrengen. Dit kan alleen, wanneer de „metabole toestand" van
de kamer slechter geworden is, waardoor een verlengd latent stadium
locaal optreedt.

In latere proeven zag de Boer dat een bepaalden tijd na
het ontbloeden van het kikkerhart door een enkelen inductieslag
kamerwoelen optrad, wanneer deze prikkel direct na afloop van
het refractaire stadium geappliceerd werd. Dit gelukte steeds ge-
durende een bepaald stadium na het ontbloeden, latei» niet meer.
De verklaring hiervan was, dat direct na het refractaire stadium
de kamer zich nog slecht hersteld heeft; daardoor wordt de prikkel
langzaam voortgeleid; het eerste deel van de kamerspier kan zich
contraheeren, de rest is nog refractair; voor het einde van de con-
tractie is dan eon tweede deel niet meer refractair en de contractie
gaat daarop over, enz. en zoo kan de prikkel blijven rondgaan,
tenzij hij op refractair gebied stoot.

Het woelen van de voorkamer berust op hetzelfde. Iedere kleine
contractie is dus slechts een gedeeltelijke contractie, en het woelen
is dus een aaneenschakeling van gedeeltelijke contracties door don
rukachtig circuleerenden prikkel. Is het aantal gedeeltelijke contrac-
ties klein, dan ontstaat grover woelen.

Verder legt de Boer er den nadruk op, dat do metabole toestand
tot een bepaalden graad slechter geworden moot zijn, wil woelen
kunnen optreden; wordt de toestand nog slechter, dan gelukt dit
niet meer.

Verlangzaamde prikkelgeleiding en afname van de contraotilitoit
(van het refractaire stadium) zijn de vereischten waaronder woelen
optreedt.

Lewis en zijn medewerkers nomen aan, dat tijdens het
fladderen de impuls eon gesloten ring doorloopt, waarvandaan

impulsen in alle richtingen kunnen gaan; bij het woelen volgt de
impuls echter een veel onregelmatiger weg, die tevens veel langer
is; maar daar de diameter van de ringbaan kleiner wordt, kan de
geheele baan sneller doorloopen worden. Bij fladderen is er volgens
Lewis een centrale golf, waarvandaan centrifugale golven naar de
verder afgelegen deelen van de spier gaan. De weg is constant en
de heele voorkamerspier is betrokken bij iederen cyclus; de golven
zijn geheel regelmatig, komen dus ook regelmatig op den A—V
knoop en dus is Jb kamerwerkzaamheid eveneens regelmatig.

Bij woelen daarentegen is de weg grof-bochtig en varieerend, al
is de omgang zelf waarschijnlijk van korter diameter. Daardoor
komt de golf niet steeds op dezelfde plaats terug en dit verklaart
de onregelmatigheden in de oscillaties van het ECG. Eveneens
zijn de naar de buiten den kringloop liggende spier uitgezonden
golven onregelmatig en komen ze op ongeregelde tijden op den A--V
knoop, waardoor onregelmatige kamerwerkzaamheid.

Voor het onderhouden van do circuleerende golf zijn 3 factoren
van beteekenis, nl. de lengte van den spierweg, dio gevolgd wordt,
de frequentie van voortgeleiding van punt tot punt, en de duur
van de effectieve refractaire periode.

Bij fladderen en woolen is de refractaire periode van de boogsto
beteekenis; do lengte ervan en speciaal do lengte en hot karakter
van haar „partieele pliase" zijn niet alleen verantwoordelijk voor
hot onderhouden van circuleerende golven, maar ook voor den
bijzonderon vorm van ongeordende beweging van de voorkamer.

In het kort herhaald bestaan er dus 5 theorieën aangaande het
wezon van bet woelen:

1) het woelen bestaat uit godeeltolijko en interforooronde con-
tracties, dio haar oorsprong vinden in heterotope multiple prikkol-
vormendo centra;

2) het woelen is oen zoor sterke auriculaire tachysystolie, die
mogelijk is door een sterke verkorting van do refractairo
periode;

circuleerende impulsen, die kunnen optreden door het ontstaan van
areas van gelocaliseerd block;

4) bij het woelen doorloopt een enkele circuleerende golf achter-
eenvolgens rukachtig de telkens juist niet meer refractaire spier-
gedeelten en geeft zoo aanleiding tot een aaneenschakeling van
gedeeltelijke contracties;

5) bij het woelen bestaat er een circuleerende prikkelgolf, die een
bepaalden ringvormigen baan (op onregelmatige wijze) doorloopt,
vanwaar uit (eveneens onregelmatig) prikkels naar de peripherie
worden uitgezonden.

Semerau maakt er opmerkzaam op, dat zoowel in het dier-
experiment als in de kliniek het voorkamerwoelen in hoofdzaak
afhankelijk is van 2 prikkel-factoren, waarvan er een locaal werkt
op de voorkamer zelf, en een van nerveuzen oorsprong is en gewoon-
lijk zich uit in een vagusprikkeling. Bij het klinische voorkamer-
woelen zijn het vnl. pathologische processen (lymphocytenop-
hoopingen, fibreuze ontaarding, thrombose, oedeem, pericarditische
vergroeiingen) die de voorkamermusculatuur in een bepaalden toe-
stand brengen, die het optreden van het woelen begunstigt.

Volgens de theorie van de Boeh zouden deze veranderingen
dus een slechter worden van den ,,metabolen toestand" van de
voorkamerspier veroorzaken.

Wat nu den vagusprikkel betreft, dezen zoekt Semerau in een a-
sphyxie, die een locale prikkeling van de vagusuiteinden zou ver-
oorzaken. Deze vagusprikkeling zou dan (evenals de electrische en
toxische prikkeling) leiden tot een verkorting van do refractaire
periode, een factor, die vereischt is om het woelen in stand to houden.
Dat vagusprikkeling een verkorting van de refractaire periodo geeft,
volgt, volgens Semerau, uit de onderzoekingen van Eouget, Wal-
ther, O Frank, Samojloff.

refractaire periode van de voorkamerspier, waardoor het woelen in
de hand gewerkt wordt (lewis 21); daarnaast wordt de geleiding
door den A—V bundel door de vagusprikkehng vertraagd, wat
eveneens het woelen bevordert; daarentegen verhoogt de vagus-
prikkehng volgens Lewis de intra-auriculaire geleiding, waardoor
het woelen dus wordt tegengewerkt.

De verkorting van do refractaire periode is het, die voor het in
«tand houden van het woelen vereischt is. Door verlenging van de
refractaire periode is het mogelijk het woelen to doen ophouden.

Verbetering van de contractiliteit van het hart heeft als gevolg
oen verbetering van de algemeene circulatie, daarmee ook van de
doorbloeding van hot hart; daardoor wordt de asphyxie van het
hart (Semekau) opgeheven, of, volgens de Boeu, de metabole toe-
stand van het hart verbeterd, wat het woelen dus tegengaat.

Vermindering van de contractiliteit werkt dus het woelen in de
hand; is echter de toestand van de hartspier al verzwakt, zoodat
woelen is opgetreden, dan zal een nog ongunstiger maken van den
metabolen toestand eveneens het woelen kunnen tegengaan (de Boer)

Hierbij moeten wo onderscheid maken tusschon do intra-auricu-
lairo geleiding on do geleiding in het vorbindingssystoem. Afname
van het intra-aurionlairo geleidingsvermogen bevordert het woolon
<Lewis); afname van het geleidingsvermogen in den bundel bevor-
dert eveneens het woolon (eigen waarnemingen).

Thans willen we in het kort de werking van do vorschillondo
pharmaca in onze proovon aan de hand van bovenstaande gegevens
nagaan:

Deze beide stoffen zullen we gezamenlijk behandelen, daar de
werking van beide alleen een \'gradueel verschil vertoont.

Wanneer we onze proeven nagaan, dan zien we, dat zoowel in
de proeven op het geisoleerde konijnenhart als in de proeven op
het kattenhart in situ met of zonder vagusdoorsnijding het voor-
kamerwoelen ophoudt, wanneer een voldoende hoeveelheid van een
der medicamenten is ingestroomd. De eerste oorzaak hiervan is
dus te zoeken in het hart zelf en wel in een vermindering van de
prikkelbaarheid van het myocard en een verlenging van de refrac-
taire periode.

Verklaart men het voorkamerwoelen door een extreme tachysys-
tolie van de voorkamer aan te nemen, dan kan het ophouden van
het woelen onder invloed van de chininedoorstrooming dus te danken
zijn aan een geleidelijke afname van de prikkelbaarheid.

Nemen we aan, dat het woelen te danken is aan een circuleerende
prikkelgolf en dat de mogelijkheid van een dergelijke circuleerende
golf afhankelijk is van een verkorting van de refractaire periode,
dan is het begrijpelijk, dat het voorkamerwoelen ophoudt, doordat
chinine de refractaire periode verlengt.

Maar zoo eenvoudig is de chininewerking toch niet. In de eerste
plaats immers zien we, dat door chinine do A—V geleiding direct
verlangzaamd wordt, en deze verlangzaming heeft invloed op het
voortbestaan van het woelen .We hebben namelijk in onze proeven
met totaal block gevonden, dat het voorkamerwoelen na afklemmen
van den His\'schen bundel opvallend voel makkelijker te bereiken
is, en maken hieruit de gevolgtrekking, dat processen, die de A—V
geleiding bemoeilijken, het voorkamerwoelen in do hand zullen
werken. (We hebben dit o.a. kunnen constateeren in de prooven
met uitwasschen met kalkrijke LocKE-RiNOEii\'sche vloeistof waarin
block optrad, en zullen er bij de bespreking van de digitaliswerking
eveneens op kunnen wijzen). Door de directe werking van chinine op do

In de tweede plaats zien we in onze proeven, dat de ohina-alka-
loiden de contractiliteit van de hartspier verminderen. Hierdoor
wordt dus de algemeene circulatietoestand en de toestand van het
hart ongunstiger. Dit kan het optreden van het woelen begunstigen,
echter ook tegengaan. In dit opzicht is de theorie van de Boer
van veel belang. Immers de Boer meent, dat het woelen mogelijk
is bij een bepaalden ongunstigen ,,metabolen toestand", maar ver-
dwijnt óf doordat deze toestand verbetert, óf doordat hij nog slechter
wordt. Neemt men de contractiliteit alleen als maatstaf voor den
,,metabolen toestand", dan zouden onze proeven niet voor de theorie
van de Boer kunnen pleiten. We hebben nl. in de proeven op het
kattenhart in situ gezien, dat reeds door een zeer kleine dosis chini-
dine het voorkamerwoelen wordt opgeheven en daarbij hebben we
nog geen verandering in de contractiegrootte zien optreden. Men
zou dus moeten aannemen, dat die kleine hoeveelheden chinidine
de andere metabole processen van de spier ongunstig beinvloeden,
wat moeilijk is to controleeren.

Vervolgens is er nog een directe werking van chinine op hot myo-
card, waardoor do intra-auriculairo geleiding verlangzaamd wordt
(lewis Ook door deze werking wordt hot voorkamerwoolon be-
stendigd.

In do ])roeven op het hart in situ komt bier nog bij een werking
van chinino op don n. vagus. De vagusverlamrnondo werking van
chini(di)no heeft tweeërlei uitwerking. Volgens Lewis wordt door
vagusverlammingdeintra-auriculairogeleiding verlangzaamd on daar-
mee hot voorkamerwoelen dus bevorderd (daar do twoo factoren,
waardoor, volgons de theorie der circuleoronde beweging het woelen
in stand gehouden wordt, zijn: verkorting van do refractaire periodo
en verlangzaming van do geleiding). Aan den andoren kant echter
wordt door do vagusverlamming do A—V geleiding vorbotord en
hiermee wordt het woelon van do voorkamer tegengegaan. Dozo
beide vaguswerkingen werken olkaar dus togon. Dit verklaart mis-
schien het feit, waarom in onzo prooven de verlammendo werking
van chinidino op don n. vagus maar zwak tot uiting komt.

De arhythmie van de kamer kan op de volgende manieren tegen-
gegaan worden: in de eerste plaats natuurlijk doordat de oorzaak
van de arhythmie, het voorkamerwoelen, wordt opgeheven; in de
tweede plaats, door te zorgen dat de voorkamerimpulsen de kamer
niet meer kunnen bereiken. Dit kan geschieden, doordat er totaal
block optreedt, m.a.w. een geleidingsstoornis in den bundel van
His, maar ook, doordat de prikkelbaarheid van de lagere centra
zoo t

In proef:	Contractiegrootto van:
41	A on V dezelfde.
42	A eerst grooter, V dezelfde; later A en V kleiner.
43	A grootor, V dezelfde.
44	A on V eerst grooter, lator V kleiner.
52	A on V kleiner.
53	A en V eorst grooter; later A en V kleiner.

	Locko-Ringor	Locke-Ringer (ev. -H ntropine) chinidino	Locko-Ringor (ev. 4- atropine)
Proef	Eorsto effect
Woelen	Eerste effect	Woclon	ICcrsto effect	Woelen
G 11 13 M	1000 K COOK 700 K 700 K	1750 K 800 K 1000 K 1600 K	1500 K 1500 K GOO-700 K 1000 K	8000 K (partieel) niet bereiict 1500 K (partieel) niet bereikt	1000 K 1000 K 1000 K 1000 K	2500 K •1000 K 2000 K (totnal) 1500 K (partieel)

Proef	Voor chinidino	na chinidino
\'27	Fre<i. V 12; bij 3500 K freq. V 55.	niet hepnnid.
	bij 1000 K fre(\|. V 150.
ao	Fro(i. V 33; hij 2500 K fro<i. V 150.	Frecj. V 21; hij 2500 K freq. V 104.
	Freq. V 72; bij 4000 K fretj. V 168.	Freq. V 18-22; bij 4000 K freq. V 90.
33	Freri. V 34; l)ij 3000 K freq. V 240.	Freq. V 12; l)ij 3000 K freq. V 120.

				/
				/
	/	—.	—
	/			Sri
<r	j

Na ... inin.	Ingestroomd	Opmerkingen.
10 sec.	?		A woelt (freq. 500 p. m.); froq. V 270 p. min.
100 sec.	31/2	cc.	Freq. A 300 p. min.; freq. V 200 p. min. (3 : 2)
4 min.	4	cc.	Freq. A 340 p. min.; freq. V 170 p. min. (2 : 1)
			A contracties spontaan zeer klein.
5 min.	5	cc.	Freq. A 300 p. min.; freq. V 150 p. min. (2 : 1)
			A contracties grooter; V contracties kleiner.
6 min.	6	cc.	Freq. A 204 p. min.; freq. V 136 p. min. (3 : 2)
7 min.	7	cc.	Freq. A 160 p. min.; freq. V 150 p. min.
			Er vallen V slagen uit.
8 min.	8	cc.	Freq. A eti V 145 p. min., regelmatig.
			A contracties veel grooter; V dezelfde.
17 min.	16	cc.	Freq. A on V 115 p. min. regelmatig.
			Afstand As-Vs grooter.
18 min.	18^2	co.	Freq. A en V 105 p. min. Er valt oon V-slag
			uit. A on V contracties kleiner.
20 min.	21	co.	Froq. A 90 p. min.; froq. V 60 p. min. (3 :2)
26 min.	35	co.	Froq. A 69 p. min.; froq. V 23 p. min. (8 :1)
			A contracties zeer kloin.
31 min.	48	cc..	Stilstand A on V in diastole.
Proef D III.

Proef	Voor chinine	Na chinine	Hoev. doorgestr. chinine	concentr. chinine.
Eerste effect	Woelen	Eerste effect	Woelen
41	1500 K	3000 K	1750 K	niet bij max.	700 cc.	O.Ol\'/oo
42	1000 K	2000 K	2000 K	niet bij max.	600 cc.	O-OI\'/oo
43	900 K	2500 K	1750 K	niet bij max.	425 co.	O.Ol\'/oo
44	900-1500 K	3250 K	1000 K	niet bij max.	700 cc.	O.Ol\'/oo
52	800- 900 K	1500-2500 K	1000-1250 K	3500 K	600 cc.	0,0030/^
53	1500 K	3500 K	1000-1500 K	4000 K	600 co.	0,0030/^

Proef	Voor chinine	Effect:	Omge- steld op chinine na	Ophouden van woe- len van A na	Ophouden van woelen van V na
E. E.	Woelen
45	800 K	3500 K	A woelt		450 sec.
		Freq.V. 198 p.m.	240 sec.
46	800 K	2500 K	A woelt
	V woelt	190 sec.	70 sec.	200 sec. (2 :1) •
47	700-	3500 K	A woelt			1770 sec.
800 K		V woelt partieel	200 sec.	1770 sec.
48	900 K	3000 K	A woelt			490 sec.
	V woelt	220 sec.	490 sec.
58	800 K	3000 K	A woelt			170 sec.
	V woelt	375 sec.	810 sec.

	Voor chinidine	Na chinidine
					Chinidine-
Proef	Eerste	Woelen	Eerste	Woelen niet	concen-
	effect	bereikt bij	effect	bereikt bij	tratie.
17	900 K	2500 K	2000 K	4000 K	0,01%o
18	600 K	1750 K	1500 K	4000 K	0,01%o
20	900 K	2750 K	1250 K	4000 K	0,01%o
21	500 K	8500 K	600 K	4000 K	0,01%o
22	500 K	8500 K	900 K	4250 K	0,01%o
28	700 K	8000 K	800 K	4250 K	0,01%o
24	80 K	2250-8000 K	600 K	4000 K	0,01%o
25	700 K	8000 K	600 K	4000 K	0,01%o
26	100 K	2000-2500 K	600 K	4000 K	0,01o/oo
27	400 K	2000 K	800 K	4500 K	0.01%o
29	100 K	8750 K	600 K	5500 K	0.01%o
50	1250 K	8500 K	1250 K	niet bij K max.	0,008%o
51	900 K	4000 K	1750 K	niet bij K max.	0.008%o
54	1500 K	8000 K	1250 K	5000-5500 K	0,008%o
55	900 K	2500 K	1000 K	niet bij K max.	0,003%o

Proef	Met Locke-Kinger calcium
Duur der chini- dinedoor- strooming	Uitwasch- tijd
16	44 min.	35	min.	dan woelen bij 5000 K.(partieel)
17	22 min.	41	min.	»»	5>	„ 2000 K.{block)
18	17 min.	13	min.	geen	>>	„ 4000 K.
	\'■v^U if"	83	min.	dan	}>	„ 2750 K.
20	r 17 min.	10	min.	>>	tt	„ 8000 K.{hlock)
21	21 min.	14	min.		>>	„ 3000 K.(partieel)
26	21 min.	211/2	min.	>>		„ 8000 K.

In proef	Vóór het block	Tijdens het block
Eerste effect	Woelen bij	Eerste effect	Woelen bij
27	400 K	4500 K	400 K	1000 K
30	200 K	3500 K	600 K	1500-2000 K
81	250 K	4000 K	500 K	1750 K
82	800 K	8000 K	800 K	2000 K
33	150 K	3500 K	400-800 K	2000 K

... min.	Ingestroomd
2	2	cc.
4V4	4	cc.
51/2	5	cc.
61/2	8	cc.
	9	cc.
9	10	cc.
10	11	cc.
11	12	cc.
12	181/2	cc.
14	15 "	cc.
19	20	cc.

Nn ... min.	IngMtrooind	Opmorkingen.
1	2 cc.	A overgang tot tachycardie; froq. A 440 p.
		min. Froq. V 320 p. min.; onregelmatig.

Na ... min.	Ingestroomd	Opmerkingen.
21/2	31/2	cc.	Freq. A 360 p. min.; freq. V 280 p. min.
4	4,4	cc.	Freq. A 336 p. min.; freq. V 280 p. min.
5	7	cc.	Freq. A 280 p. min.; freq. V 210 p. min. (4 : 3)
51/2	8	cc.	Freq. A 250 p. min.; freq. V 200 p. min. (5 : 4)
7	10	cc.	Freq. AenV 210 p. min.; 1 :1 rhythme; tijde- lijk regelmatig; contracties A en V kleiner.
8	11	cc.	Freq. A 200 p. min.; freq. V 160 p. min., onregelmatig.
10	18	cc.	Freq. A en V 165 p. min., regelmatig. Later vallen er V slagen weg (5 : 4 rhythme).
12	14	cc.	Freq. A en V 150 p. min., tijdelijk regelmatig. A contracties veel kleiner.
14	16	cc.	Freq. A 150 p. min.; freq. V 120 p. min. Er vallen V contracties weg.
I8I/2	20	cc.	A stilstand; freq. V 60 p. min. Later vallen V-slageo weg.
29	29	cc.	A en V stilstand in diastole.

Proef	Gewicht kat	Ophouden van het woelen na	In dien tijd is ingestroomd een hoev. chinidine-opl. van
B I	8,1 KG.	41/4 niin.	4 CC.
B II	2,42 KG.	min.	81/2 CC.
B III	8,85 KG.	21/^ min.	SYz cc.
B IV	8,05 KG.	1 min.	4 co.

In \|)ro<*f	DobIh lotiilia	OoHiH IkIuIïh \|M<r KO. «lifr
B II B 111 B IV	48 cc ( 9G mGr.) in 81 min. 29 cc ( 58 mGr.) in 29 min. 65 cc (130 mGr.) in 65 min.	19,8 CC (89,0 mGr.) 8,7 cc (17,4 mGr.) 21,8 cc (42,6 mGr.)

Proef	Zonder vBgiisdoorBnijding. Into- xicatie«ympt. na:	Proef	Met vogiiRdoorenijding. Into- xicatieflympl. na:
B II	lö min. en 18 Vi cc chinidino-	B V	58 min. en 62 cc chinidino-
	oplotsing		oploBtiing
B III	14 min. en 16 cc „	B VI	24 min. en 22 cc „
B IV	19 min. on 21 cc „	B VIII	40 min. on 42 cc „

V
liMlijl	,\|M\|\|M,niij\| jnl

A
	.\'.•.\'.-V.\'.-VV-\'.\'.V./.V^-VVl^.
	2750

	<«								fM.
							r	1
							HHn-i
				r		f
>		\\	, i		f	{LX.	V
/			i	s
/				\\	/
/	\\		j			XKj
		/		/			WlJ
V	N		/	/	/
\\	s..		/ /		—i

								*
H		>1? A	c *	V s		>0 è	>0 ->	\'t.

Ni\\... min.	Ingofltroomd	Opmerkingen.
81/2	in toto	Froq. A 880 p. min. Froq. V 190 p. min.
	81/2 cc.
4\'/2	4 cc.	Froq. A 360 p. min. Froq. V 180 p. min.
5	41/2 co.	Freq. A 820 p. min. Froq. V 180 p. min.
6	5 co.	Froq. A 820 p. min. Freq. V 160 p. min.
ey.		Froq. A 280 p. min. Froq. V 200 p. min.
	«>nri>({t>Iiii.
7	614 co.	A-contniotio8 plotseling veol kloiner;
		Freq. V 240 p. min. (1 : 1 rhythmo).
9	9 cc.	Froq. A en V 220 p. min. A-contracties wor-
		den weer grooter.
11	10 co.	Er ontstaat dissociatie tusschen A en V:
		Froq. A 180 p. vihi. Froq. V 220 p. min.
12	12 co.	Freq. A 160 p. min. Freq. V 200 p. min.

Nft ... min.	Ingestroomd	Opmerkingen
	in toto
4	6,2 cc.	Freq. A 890 p. min. Freq. V 820 p. min.,
		onregelmatig.

Proef	Gewicht kat:	Ophouden van het woelen na	In dien tijd doorgestroomd een lioev. chinidine-opl. van
B V	3,1 KG.	min.	5 CC.
B VI	2,6 KG.	min.	4 CO.
B VIII	2,57 KG.	7 min.	5 CC.

	Vóór eucupine	Na eucupme	hoev. doorgestroomde eucupine-oplossing.
Proef	Eerste effect	Woelen	Eerste effect	Woelen
LIX LX LXI	2000 K 1500 K 1000 K	3500 K 4000 K 3000 K	2000 K 2000 K 1500 K	niet bij K max. niet bij 5500 K 4000 K	550 cc. in 26 min. 380 cc. in 24 y, min. ? 25 min.

Na ... sec. doorstroo- ming	Doorge- stroomd	Freq. A.	Freq, V,	Opmerkingen.
70 sec.	2 cc.	woelt	310 p.min.	V contract, iets grooter.
130 sec.	4 cc.	woelt	290 p.min.	onregelmatig.
230 sec.	6 cc.	480 p.min.	288 p.min.	V zeer onregelmatig.
270 sec.	—	480 p.min.	280 p.min.	A fladderen.
340 sec.	8 cc.	430 p.min.	270 p.min.	V kleine contracties.
600 sec.	11,5 cc.	400 p.min.	270 p.min.	A fladderen.
730 sec.	_	420 p.min.	270 p.min.	V-contracties veel grooter
				en regelmatiger.
740 sec.	—	woelt	300 p.min.	V kleiner, toenemende dia-
				stole.
770 sec.	—	woelt	370 p.min.	V-contracties kleiner.
800 sec.	13 cc	woelt	250 p.min.	V-contracties zeer klein, on-
				regelmatig.
840 sec.		woelen en	170 p.min.	V-contracties zeer klein.
		enkele con-
		tracties (30
		p. m.)
990 sec.	17 cc.	85 p.min.	100 p.min.

Na ... sec. doorstroo- ming.	Doorge- stroomd	Freq. A.	Freq. V.	Opmerkingen.
90 sec.	1,5 cc.	woelt	±205 p.m.	freq. V afwisselend 170 en
				240 p. m.
220 sec.	2 co.	woelt	±150 p.m.	V zeer onregelmatig.
360 sec.	3 co.	woelt	105 p.min.	V onregelm. voork. fladdert.
420 sec.	4 cc.	woelt	110 p.min.	V onregelm. voork. fladdert.
630 sec.	5,5 cc.	woelt	180 p.min.	V onregelm. voork. woelt.
720 sec.	7 cc.	woelt	184 p.min.	V onregelm.
780 sec.	8,3 co.	woelt	186 p.min.	kamer veel regelmatiger.
900 sec.	11 cc.	woelt	156 p.min.	kamer bijna regelm. enkele
				extrasystolen.
1020 sec.	12 co.	woelt	150 p.min.	kamer iets onregelmatig.
1440 sec.	13 co.	stilstand	150 p.min.	V bijna geheel regelmatig.
1560 sec.	—	±204 p.m.	150 p.min.	A afwisselend groepen van
				groote en kleine contracties.
1710 sec.	—	zeer kleine	150 p.min.	V onregelmatig kleiner.
		contracties
1740	17,5 co.	stilstand	V nog enkele kleine contr.

Na ... sec. instroomen	Ingestroomd	Freq. A.	Freq. V.	Opmerkingen.
120	2	cc.	woelt	260 p.min.	V onregelmatig.
225	4	cc.	woelt	240 p.min.	V onregelmatig.
300	6.4	cc.	woelt	250 p.min.	Woelbewegingen van A klei-
420	8,5	cc.	woelt	250 p.min.	iici • V veel regelmatiger.
540	10	cc.	woelt	250 p.rain.	V weer onregelmatiger, woel-
					bewegingen van A grooter.
720	13	cc.	woelt	210 p.min.	V veel regelmatiger.
900	17	co.	woelt	180 p.min.	V enkele extrasystolen.
1000	19	cc.	woelt	170 p.min.	V enkele extrasystolen.
1140	23	cc.	woelen en	185 p.min.	V enkele extrasystolen.
			stilstand
1280	24	cc.	stilstand	220 p.min.
1380	26,6	cc.	stilstand	200 p.min.	V-contracties veel kleiner en
					onregelmatig.
1530	27,2	cc.	stilstand	200 p.min.	Enkele extrasystolen.
1620	29,4	cc.	stilstand	200 p.min.	V regelmatig.
1680	30,2	cc.	stilstand	200 p.min.	V regelmatig.
1800	31.4	cc.	stilstand	200 p.min.	V regelmatig, contracties
					steeds kleiner.
1890	32,4	cc.	stilstand	180 p.min.	V zeer onregelmatig, klein.
1980	33	cc.	stilstand	190 p.min.	V regelmatig, maar contrac-
					tiegrootte wisselend.
2100	34	cc.	stilstand	stilstand	Toenemende systole.

Na ... sec. instroomen	Ingestroomd	Freq. A	Freq. V	Opmerkingen.
1880	25 cc.	264 p.min.	240 p.min.	V geheel regelmatig.
1680	80 cc.	320 p.min.	240 p.min.	A afwisselend 480 en 240 p.
				min.
1740	31 co.	240 p.min.	280 p.min.	A en V afwisselend tachy-
				cardie en langzaam rhythme
				niet gelijktijdig.
1880	82,5 cc.	stilstand.	stilstand.	Toenemende systole.

Proef	Beginfreq.	Freq. na een prikkelingsserie	Instroomings- duur van stro- phantine	Freq. na strophantine.
LXII	195 p.min.	180 p.min.	1600 sec.	165 p.min.
LXIII	96 p.min.	96 p,min.	1200 sec.	75 p.min.
LXIV	120 p.min.	108 p.min.	100 sec.
LXV	150 p.min.	160 p.min.	140 sec.	140 p.min.
LXVI	150 p.min.	160 p.min.	?	160 p.min.
LXXI	125 p.min.	100 p.min.	950 sec.	72 p.min.

	Voor strophantine	Na strophantine
Proef	Eerste	Woelen	Therapeutisch stadium	Toxisch stadium
	effect	Eerste effect	Woelen	Eerste effect	Woelen
LXII	3500 K	5000 K	3500 K	4500 K
LXIII	1000 K	3000 K	1000 K	3000 K	800 K	3000 K
LXIV	2000 K	8000 K			1500 K	3000 K
LXV	1000 K	2500 K	1250 K	2500 K- 3000 K	1500 K	2500 K
LXVI	1500 K	3000 K	1500 K	3500 K	_	_
LXXI	2000 K	2250 K	1750 K	2500 K	1500 K	2500 K

... sec. instroomen	ingestroomd	Freq. A.	PVeq. V.	Opmerkingen.
210	2 co.	woelt	360 p.min.	Woelbewegingen van A veel kleiner.
870	4 cc.	woelt	800 p.min.	A fladdert.
430	6 cc.	360 p.min.	260 p.min.	A fladdert met zeer groote
650				contracties.
9,5 co.	340 p.min.	265 p.min.	V onregelmatig.
790	11,5 cc.	310 p.min.	270 p.min.	A en V onaflmnkelijk van
1170				elkaar.
15 cc.	310 p.min.	235 p.min.	V zeer onregelmatig, groep- vormig; A-contracties zeer
1880				groot.
19 cc.	270 p.min.	210 p.min.	V regelmatig; A zeer onregel- matig.

Na ... sec. instroomen.	Ingestroomd	Freq. A.	Freq. V.	Opmerkingen.
70	_	400 p.min.	32Ö p.min.	A woelt.
170	5 cc.	410 p.min.	300 p.min.	A woelt trager.
;Jio	7 cc.	360 p.min.	285 p.min.	A tachysystolie.
500	12 cc.	330 p.min.	240 p.min.
COO	M cc. j	300 p.min.	204 p.min.	A groote en kleine contrac-
				ties in groepen; V rhythme
770	17,4 cc.			regelmatig.
woelt	204 p.min.	A woelt partieel; V regel-
880				matig.
20,2 cc.	woelt	216 p.min.	V-contracties iets kleiner.
iiao	24 cc.	woelt	200 p.min.	V even onregelmatig.
1190	24,8 cc.	stilstand.	stilstand.	Later toenemende contrac-
				timr.
In het begin van deze proef ontstaat onder invloed van strophan- tine een geringe frequentietoename, spoedig gevolgd door een ge-

Proef	Zonder vagusdoorsnijding	Proef	Mot vagusdoorsnijding
V regel- matig na	Ingestroomd por KG. lich. gewicht.	V regel- matig na	Ingestroomd per KG. lich. gewicht.
A IV	1250 sec.	0,0(5 mGr.	A IX	1150 sec.	0,074 mGr.
A V	1390 sec.	0,07 mGr.	A IXa	GOO sec.	0,04 mGr.
A VI	1380 800.	0,00 mGr.
A VII	1200 sec.	0,0fi mGr.

Na ... sec. instroomen	ingestroomd.	Freq. A.	Freq. V.	Opmerkingen
120	1,5 cc.	woelt	210 p.min.	V-contr. en woelbewegingen
				A grooter.
180	2,5 cc.	woelt	210 p.min.
800	4 cc.	820 p.min.	210 p.min.	A overgang in tachycardie;
				V onregelmatig.
420	5,5 cc.	250 p.min.	240 p.min.	A en V onregelmatig, con-
	<			tracties iets kleiner.

			woelt	1 340	p.min.
180	3	cc.	woelt	160 p.min.	V zeer groote, groepvonnige
						contracties.
240	4	co.	woelt	280	p.min.
300	5	cc.	320 p.min.	280	p.min.	A overgang tot tachycardie.
360	6	cc.	280-480	260	p.min.	A dan weer woelen, dan weer
			p.min.			tachycardie.
450	7,5 cc.	300 p.min.	260	p.min.	V regelmatiger.
600	10	co.	400 p.min.	260	p.min.
720	12	cc.	400 p.min.	250	p.min.
930	15,5 co.	360 p.min.	200	p.min.	A en V onregelmatig.
1200	20	co.	360 p.min.	200	p.min.
1500	25	co.	320 p.min.	180	p.min.	A veel regelmatiger.
1740	29	cc.	300 p.min.	160	p.min.	V onregelmatig.
2100	35	co.	260 p.min.	160	p.min.
2520	42	cc.	260 p.min.	160	p.min.	A en V onregelmatig.
3000	50	cc.	260 p.min.	150	p.min.
3240	54	cc.	250 p.min.	150	p.min.	A en V onregelmatig (block)
4020	67	cc.	200 p.min.	150 p.min.

Na ... sec. instroomen	j ingestroomd	Freq. A.	Freq. B.	Opmerkingen.
1080	18	cc.	168 p.min.	144 p.min.	6 : 5 en 2 :1 rhythme.
1140	19	cc.	162 p.min.	138 p.min.	7 : 6 en 3 : 2 rhytlime.
1200	20	cc.	H5 p.min.	145 p.min.	A en V licht onregelmatig.
1320	22	cc.	140 p.min.	140 p.min.	Contractiegrootte A en V
					wisselend.
1500	25	cc.	130 p.min.	130 p.min.
1680	28	cc.	120 p.min.	120 p.min.
1800	30	cc.	110 p.min.	110 p.min.	A en V geheel regelmatig;
1880					A-contracties grooter.
30,5 cc.	120 p.min.	120 p.min.	A contracties plotseling
1920					tweemaal zoo groot.
32	cc.	110 p.min.	110 p.min.	Enkele A-extrasystolen.
2220	37	cc.	100 p.min.	100 p.min.	A-contracties weer iets klei-
2400	40	cc.	96 p.min.	96 p.min.	ner. A -contracties weer grooter.
3000	50	cc.	90 p.min.	90 p.min.
3600	60	co.	85 p.min.	85 p.min.
4200	70	cc.	73 p.min.	73 p.min.	A-contracties nog zeer groot;
4500					A en V regelmatig.
75	cc.	72 p.min.	72 p.min.
4800	80	cc.	40 p.min.	40 p.min.	A en V plotseling veel kleiner
4920	82	cc.	DOSIS LETALIS.

Na ... sec. instrooming	Ingestroomd	Freq. A.	Freq. V.	Opmerkingen.
60	1	cc.	woelt	300	p.min.
120	2	cc.	woelt	255	p.min.	woelbewegingen A grooter.
180	3	cc.	woelt	240	p.min.
240	4	cc.	woelt	270	p.min.
860	6	cc.	woelt	255	p.min.
480	8	cc.	woelt	255	p.min.
600	10	cc.	woelt	800	p.min.	woelbewegingen A woer klei- ner.
720	12	cc.	woelt	285	p.min.
840	14	cc.	woelt	285	p.min.
1020	17	cc.	woelt	270	p.min.
1820	22	cc.	woelt	800	p.min.	woelbew. A zeer onregel-
1620	27	cc.	woelt	240	p.min.	matig en trager.
2100	85	cc.	woelt	220	p.min.
2400	40	cc.	woelt	200	p.min.	A deels woelen, deels stil- stand.
2580	43	cc.	woelt	240	p.min.	V regelmatiger.
8000	50	cc.	woelt	220	p.min.
8300	55	cc.	woelt	200	p.min.	A woelen en stilstand.
8600	60	cc.	woelt	?	V zeer klein onregelmatig.
3900	65	cc.	woelt	partieel woelen
4500	75	cc.	stilstand	stilstand	stilstand in matige diastole

Na ... sec. ingstroomd	Ingestroomd	Freq. A.	Freq. V.	Opmerkingen.
120	2 cc.	woelt	285 p.min.
240	4 cc.	woelt	300 p.min.	woelbewegingen van A
480	8 cc.	woelt	315 p.min.	worden steeds kleiner.
600	10 cc.	woelt	315 p.min.
1020	17 cc.	woelt	300 p.min.
1380	22 cc.	300 p.7nin.	270 p.min.	A tachysystolie, V onregel-
				matig.
1500	26 cc.	woelt	?	A woelt opnieuw met con-
				tracties ertusschen door.
1740	29 cc.	w c	300 p.min.	A woelt partieel.
1980	33 cc.	w -f c	210 p.min.	V veel regelmatiger, onaf-
				hankelijk van A.
2160	30 cc.	woelt	180 p.min.	A woelt geheel, V regelmatig
2400	40 cc.	stilstand	195 p.min.	V onregelmatig, extrasysto-
				len.
2760	46 cc.	stilstand	woelt	V woelt met frequentie van
				330 p.min. daarna stilstand.